CN114702414B - 一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物及其制备方法和应用。根据其来源及在米草资源化利用中的作用，命名为米草素A系列和C系列。所述的一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure DDA0003619646430000011
其中R1为C1‑C6的烷基，R2为H或者甲氧基。本发明所述化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，可以用于制备治疗和/或预防高尿酸血症的药物。本发明所述化合物的上游制备原料对香豆酸或阿魏酸可使用天然提取法获得，有利于实现互花米草的资源化利用。

Description

一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
对香豆酸是一类重要的药物前体分子，被报道具有抗氧化、抗菌和治疗心血管疾病等活性。对香豆酸类衍生物的药物活性开发，对治疗高尿酸血症和痛风具有重要意义。由于化学合成法易造成生态环境污染，生物转化法受限于发酵原料性状的稳定性，天然提取法是目前最为符合环保和质控需求的技术手段。
基于南京大学盐生植物实验室的科研工作，在海岸带植物互花米草的资源化利用过程中，可以通过天然提取法得到黄酮、多酚等原料，其中也包括对香豆酸。目前，互花米草提取物的可食用性已得到验证(卫生部新资源食品，卫新食准字94第06号)，进一步的药物开发能够在修复生态环境的同时带来巨大的经济效益。
现有技术对互花米草中的各种活性成分进行了研究，并利用化学手段对活性成分进行了结构改造，试图获得活性更高的衍生物。中国专利文献CN110627690 A公开了一类对香豆酸磺酸酯衍生物，中国专利文献CN 110590615 A公开了一类阿魏酸磺酸酯衍生物，但是发明人对其进一步的研究发现，该类衍生物毒性较大，不适合进一步开发成药。
发明内容
本发明针对现有技术不足，在对香豆酸磺酸酯衍生物和阿魏酸磺酸酯衍生物结构的基础上对其进行了结构修饰，获得一类含正丁基磺酸酯结构的新型苯丙烯酰酸酯衍生物。
本发明的技术方案如下：
一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物，其结构式如式(I)所示：
Figure GDA0004036764210000011
其中R1为C1-C6的烷基，R2为H或者甲氧基，优选R1为甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，更优选R1为乙基。
本发明还提供了所述苯丙烯酰酸酯衍生物的制备方法，将正丁基磺酰对香豆酸酯或正丁基磺酰阿魏酸磺酸酯溶于有机溶剂中，加入C1-C6的脂肪醇，在催化剂存在下，反应得到正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物。
反应式如下所示：
Figure GDA0004036764210000021
其中，R1为C1-C6的烷基，R2为H或者甲氧基。
正丁基磺酰对香豆酸酯可参照中国专利文献CN110627690 A公开的方法制备得到。正丁基磺酰阿魏酸酯可参照中国专利文献CN110590615 A公开的方法制备得到。
优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选的，所述催化剂选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑。
优选的，所述的正丁基磺酰对香豆酸酯或正丁基磺酰阿魏酸酯、C1-C6的脂肪醇、催化剂的摩尔比为1：10：1.5：0.5。
优选的，所述的正丁基磺酰对香豆酸酯或正丁基磺酰阿魏酸酯与有机溶剂摩尔体积比为1mmol：10mL。
优选的，所述反应在室温反应4-12h。
进一步的，所述制备方法还包括反应结束后将产物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂的步骤。
优选的，所述的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选的，所述的饱和氯化钠溶液的洗涤次数为3次以上。
一个具体的示例，包括如下步骤：
将正丁基磺酰对香豆酸酯或正丁基磺酰阿魏酸酯溶于二氯甲烷中，加入C1-C6的脂肪醇，冰浴条件下搅拌20-40min，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用萃取剂萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸馏除去有机溶剂，制得含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物。
本发明另一目的在于提供本发明所述的含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物在制备治疗和/或预防高尿酸血症或者由高尿酸血症引起的疾病药物中的应用。所述由高尿酸血症引起的疾病选自痛风、关节炎或心力衰竭疾病。
本发明所述的含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物，根据其来源及在米草资源化利用中的作用，命名为米草素A系列和米草素C系列。
有益效果：
(1)本发明针对现有技术对香豆酸磺酸酯以及阿魏酸磺酸酯衍生物毒性大的缺点，对其结构进行了进一步的修饰，在已经引入磺酸酯结构的基础上，将羧酸改造成酯，获得了米草素A系列和米草素C系列，在保持其生物活性的前提下，降低了对香豆酸磺酸酯衍生物和阿魏酸磺酸酯衍生物的毒性。
(2)本发明中的上游制备原料对香豆酸可从互花米草中通过天然提取法获得，能够推动实现互花米草的资源化利用。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，这些实施例是本发明的阐释和举例，并不以任何形式限制本发明的范围。
实施例1
甲基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000031
称为米草素A1。
将正丁基磺酰对香豆酸酯(1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入甲醇(10mmol)，冰浴条件下搅拌20-40min，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.5mmol)和1-羟基苯并三氮唑(0.5mmol)，移至室温下搅拌4-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用乙酸乙酯萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤3次，减压蒸馏除去有机溶剂，制得终产物。
终产物为白色固体，产率62.5％，熔点38-39℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝16.1Hz,1H,＝CH-),7.37(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.68(d,J＝16.1Hz,1H,-CO-CH＝),3.74(s,3H,-OCH3),3.57-3.52(m,2H,-CH2-),1.85-1.76(m,2H,-CH2-),1.48-1.42(m,2H,-CH2-),0.91(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.97,150.59,143.53,133.54,130.63,123.10,119.26,52.02,50.15,25.57,21.06,13.82.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C14H19O5S 299.0953,Found 299.0953。
实施例2
乙基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000041
称为米草素A2。
制备方法参考实施例1，脂肪醇为乙醇。
终产物为无色液体，产率58.7％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.68(d,J＝16.1Hz,1H,＝CH-),7.37(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.67(d,J＝16.1Hz,1H,-CO-CH＝),4.20(q,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),3.63-3.50(m,2H,-CH2-),1.83-1.78(m,2H,-CH2-),1.45(dt,J＝14.8,7.4Hz,2H,-CH2-),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3),1.00-0.89(m,3H,-CH3).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.50,150.56,143.35,133.57,130.60,123.08,119.60,60.60,50.16,25.57,21.07,14.64,13.81.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.forC15H21O5S 313.1110,Found 313.1106。
实施例3
异丁基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000042
称为米草素A3。
制备方法参考实施例1，脂肪醇为异丁醇。
终产物为白色固体，产率64.3％，熔点44-45℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.69(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.37(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.69(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),3.95(d,J＝6.6Hz,2H,-CH2-),3.68-3.49(m,2H,-CH2-),1.98-1.93(m,1H,-CHR2),1.83-1.78(m,2H,-CH2-),1.48-1.42(m,2H,-CH2-),0.96-0.89(m,9H,-(CH3)3).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.56,150.56,143.43,133.56,130.64,123.07,119.53,70.42,50.16,27.82,25.57,21.07,19.38,13.82.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C17H25O5S341.1422,Found 341.1425。
实施例4
甲基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000043
称为米草素C1。
将正丁基磺酰阿魏酸酯(1mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入甲醇(10mmol)，冰浴条件下搅拌30-60min，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.5mmol)和1-羟基苯并三氮唑(0.5mmol)，移至室温下搅拌5-12h，薄层层析跟踪反应，反应结束后将沉淀物过滤，滤液使用乙酸乙酯萃取，使用饱和氯化钠溶液洗涤3次，减压蒸馏除去有机溶剂，制得终产物。
终产物为白色固体，产率67.2％，熔点80-81℃,1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.59(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.45-7.27(m,2H,ArH),6.76(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),3.89(s,3H,-OCH3),3.74(s,3H,-OCH3),3.56-3.41(m,2H,-CH2-),1.84-1.79(m,2H,-CH2-),1.48-1.42(m,2H,-CH2-),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ167.03,152.10,143.95,139.56,134.59,124.65,121.93,119.44,113.22,56.69,52.02,51.12,25.69,21.13,13.87.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.forC15H21O6S 329.1059,Found 329.1061。
实施例5
乙基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000051
称为米草素C2。
制备方法参考实施例4，脂肪醇为乙醇。
终产物为白色固体，产率58.3％，熔点51-52℃，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.60(s,1H,ArH),7.42-7.17(m,2H,ArH),6.75(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),4.20(q,J＝7.1Hz,2H,-OCH2-),3.90(s,3H,-OCH3),3.56-3.45(m,2H,-CH2-),1.83-1.81(m,2H,-CH2-),1.47-1.43(m,2H,-CH2-),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.56,152.10,143.77,139.53,134.63,124.63,121.95,119.78,113.13,60.58,56.69,51.12,25.70,21.13,14.65,13.87.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C16H23O6S 343.1215,Found 343.1223。
实施例6
丙基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000061
称为米草素C3。
制备方法参考实施例4，脂肪醇为正丙醇。
终产物为白色固体，产率62.6％，熔点59-60℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.61(s,1H,ArH),7.39-7.25(m,2H,ArH),6.76(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),4.12(t,J＝6.7Hz,2H,-OCH2-),3.90(s,3H,-OCH3),3.58-3.46(m,2H,-CH2-),1.85-1.80(m,2H,-CH2-),1.69-1.64(m,2H,-CH2-),1.48-1.42(m,2H,-CH2-),0.93(dt,J＝14.4,7.4Hz,6H,-(CH3)2).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.65,152.10,143.80,139.54,134.63,124.62,121.99,119.73,113.11,66.06,56.69,51.12,25.70,22.08,21.14,13.86,10.78.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C17H25O6S 357.1374,Found 357.1378。
实施例7
丁基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000062
称为米草素C4。
制备方法参考实施例4，脂肪醇为正丁醇。
终产物为白色固体，产率65.7％，熔点58-59℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.60(s,1H,ArH),7.42-7.23(m,2H,ArH),6.75(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),4.16(t,J＝6.6Hz,2H,-OCH2-),3.90(s,3H,-OCH3),3.54-3.46(m,2H,-CH2-),1.84-1.79(m,2H,-CH2-),1.66-1.61(m,2H,-CH2-),1.48-1.42(m,2H,-CH2-),1.41-1.36(m,2H,-CH2-),0.94-0.90(m,6H,-(CH3)2).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.65,152.10,143.80,139.54,134.63,124.62,122.00,119.74,113.11,64.28,56.69,51.12,30.74,25.70,21.13,19.14,14.04,13.86.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C18H27O6S 371.1528,Found 371.1527。
实施例8
异丁基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000063
称为米草素C5。
制备方法参考实施例5，脂肪醇为异丁醇。
终产物为白色固体，产率70.2％，熔点37-38℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝16.0Hz,1H,＝CH-),7.61(s,1H,ArH),7.37-7.30(m,2H,ArH),6.77(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),3.96(d,J＝6.6Hz,2H,-OCH2-),3.90(s,3H,-OCH3),3.53-3.46(m,2H,-CH2-),1.98-1.94(m,1H,-CHR2),1.85-1.79(m,2H,-CH2-),1.47-1.43(m,2H,-CH2-),0.96-0.91(m,9H,-(CH3)3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ166.64,152.10,143.85,139.55,134.62,124.61,122.03,119.70,113.12,70.42,56.70,51.12,27.83,25.70,21.13,19.40,13.87.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C18H27O6S 371.1528,Found 371.1534。
实施例9
叔丁基-3-(4-((丁基磺酰基)氧)-3-甲氧基苯基)丙烯酸酯
Figure GDA0004036764210000071
称为米草素C6。
制备方法参考实施例4，脂肪醇为叔丁醇。
终产物为白色固体，产率58.4％，熔点73-74℃.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H,＝CH-),7.55(d,J＝16.0Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝0.9Hz,2H,ArH),6.63(d,J＝16.0Hz,1H,-CO-CH＝),3.89(s,3H),3.54-3.43(m,2H,-OCH2-),1.84-1.79(m,2H,-CH2-),1.49(s,9H,-(CH3)3),1.47-1.42(m,2H,-CH2-),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ165.90,152.08,142.98,139.40,134.74,124.58,121.91,121.48,112.92,80.55,56.68,51.13,28.30,25.70,21.13,13.87.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M+H]+Calcd.for C18H27O6S371.1528,Found371.1511。
实施例10本发明所述米草素A1-A3和米草素C1-C6的细胞毒性试验。
将人正常肝细胞L02加入到96孔板上，每个孔中大约有5×105个细胞，然后分别加入不同浓度的受试物(米草素A1-A3，米草素C1-C6)，在37℃，5％ CO2下孵育48h。孵育结束前4h在每个孔中加入20μL 5mg/mL MTT，1200rcf离心5min，吸去上清液，每个孔中各加入200μLDMSO。在酶标仪上测定波长为490nm下的吸光度。每个浓度设三个重复，每次测定三次，计算细胞半数致死浓度CC50值。由表1可知，除了化合物C2的毒性改善不明显，米草素A1-A3对人正常肝细胞L02的细胞毒性均明显低于正丁基磺酰对香豆酸酯，米草素C1、C3-C6对人正常肝细胞L02的细胞毒性明显低于正丁基磺酰阿魏酸酯。
表1：米草素A1-A3和米草素C1-C6对人正常肝细胞L02细胞毒性试验结果。
Figure GDA0004036764210000081
实施例5本发明所述米草素A1-A3和米草素C1-C6的黄嘌呤氧化酶活性抑制试验。
使用黄嘌呤氧化酶活性试剂盒进行测试，反应时间15min，报告信号为反应前后290nm处吸光值的变化，即尿酸的产生量。计算受试物在10μM浓度时对黄嘌呤氧化酶的抑制率。由表2可知，米草素A1-A3对黄嘌呤氧化酶的抑制效果与正丁基磺酰对香豆酸酯的效果相比有所下降，但是其安全性有显著的提高。米草素C2-C6对黄嘌呤氧化酶的抑制效果与正丁基磺酰阿魏酸酯相比显著提高。
表2：米草素A1-A3和米草素C1-C6的黄嘌呤氧化酶活性抑制试验结果。
Figure GDA0004036764210000082
Figure GDA0004036764210000091
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (3)

1.一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物，其特征在于具有如下结构：
Figure 692654DEST_PATH_IMAGE002
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
2.权利要求1所述的一类含正丁基磺酸酯结构的苯丙烯酰酸酯衍生物在制备治疗和/或预防高尿酸血症或者由高尿酸血症引起的疾病药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于所述由高尿酸血症引起的疾病选自痛风、关节炎或心力衰竭疾病。
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