CN113527309A - 一种维格列汀二酮哌嗪及其制备方法 - Google Patents
一种维格列汀二酮哌嗪及其制备方法 Download PDFInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维格列汀杂质即维格列汀二酮哌嗪及其制备方法，其制备方法包括以下步骤：(1)L‑脯氨酸溶解后和氯乙酰氯混合，反应生成化合物1；(2)化合物1和3‑氨基‑1‑金刚烷醇在碱性条件下经取代反应生成化合物2；(3)化合物2在碱性条件下环合即得维格列汀二酮哌嗪。本发明提供的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，以L‑脯氨酸为原料，依次经氯乙酰化、取代、脱水3步反应合成，该合成方法简单，反应条件温和易控，原料价廉，有效降低了合成成本，且产品纯度达98.0％以上，符合中国药品生物制品检定所的规定，可作为质量控制的杂质对照品。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种维格列汀杂质即维格列汀二酮哌嗪及其制备方法。
背景技术
维格列汀(结构如式Ⅰ所示)，是诺华公司开发的一种可逆性、竞争性、选择性的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，于2007年获得欧盟批准上市，2011年CFDA正式批准其在中国上市。临床上，维格列汀主要用于口服治疗2型糖尿病，单独使用或与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类等药物联合使用具有显著的降糖效果，其主要降糖机制是：葡萄糖依赖性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和促胰岛素多肽(GIP)是人体两种重要的肠促胰岛素激素，但人体内的GLP-1及GIP在几分钟内就会被DPP-4水解，失去促胰岛素分泌活性，而维格列汀能够与DPP-4结合形成复合物从而抑制其活性，延长内源性GLP-1的半衰期，从而间接地促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，最终稳定血糖。与传统的口服降糖药相比，维格列汀的用药安全性高、不良反应少、几乎不引起肥胖，这些特点使维格列汀在上市后销售增长迅猛，市场份额不断扩大。
在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是一项重要的任务。
维格列汀二酮哌嗪(即2-(3-羟基金刚烷-1-基)六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-1,4-二酮，其结构如式Ⅱ所示)是维格列汀在制剂中一个特定的降解杂质，其来源主要有以下两种途径：(1)从维格列汀制剂中提取，此方法中提取的工艺复杂，操作难度大，成本极高；(2)以L-脯氨酸和3-氨基-1-金刚烷醇为原料，经过氯乙酰化、甲酯化、取代、去甲酯化、脱水缩合5步反应合成，此方法反应步骤多，工艺复杂不利操作，且路线中所使用的氯甲酸乙酯价格较贵，副反应较多，不利于后处理和纯化；
发明内容
本发明的目的是提供一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，通过定向合成方法得到维格列汀制剂的降解杂质，为药物研发提供相应的标准品，有效降低其研究成本。
本发明采用的技术方案为：
本发明提供一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、将L-脯氨酸溶解后与氯乙酰氯混合，反应生成化合物1；
S2、将所述化合物1与3-氨基-1-金刚烷醇在碱性条件下经取代反应生成化合物2；
S3、将所述化合物2在碱性条件下进行环合反应，即得所述维格列汀二酮哌嗪；
其合成路线如下：
优选地，S1中，所述L-脯氨酸与所述氯乙酰氯的摩尔比为1:1-2。
优选地，S1中，所述化合物1的具体合成过程为：将所述L-脯氨酸溶解后，加入氯乙酰氯，40℃下回流反应2h，反应液洗涤后再经萃取分离得到有机相，然后将所述有机相依次干燥、浓缩、重结晶，即得所述化合物1。
优选地，S2中，所述3-氨基-1-金刚烷醇与所述化合物1的摩尔比为1:0.8-1.8。
优选地，S2中，所述取代反应的具体过程为：将所述3-氨基-1-金刚烷醇溶解后，加入碱、碘化钾，搅拌均匀，继续向得到的混合液中加入所述化合物1的溶液，在40℃下回流6-10h进行取代反应，过滤，滤液浓缩至油状，再调pH＝3，静置，过滤，所得滤液浓缩至油状，再依次重结晶、过滤、干燥，即得所述化合物2；
所述3-氨基-1-金刚烷醇与所述碘化钾的摩尔比为5-10:1。
更优选地，所述3-氨基-1-金刚烷醇与所述碱的摩尔比为1:1-10，且所述碱为三乙胺、吡啶、正丁胺、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或多种。
优选地，S3中，所述环合反应的具体过程为：将所述化合物2溶解后，加入脱水剂及碱性物质，在20-60℃下反应4h，所得反应液经萃取后得到有机相，再将所述有机相依次洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥，即得所述维格列汀二酮哌嗪；
所述化合物2与所述脱水剂的摩尔比为1：1-5。
优选地，所述脱水剂为三聚氯氰、二环己基碳二亚胺、三氟乙酸酐中的一种或多种。
优选地，所述化合物2与所述碱性物质的摩尔比为1:0.2-16，且所述碱性物质为三乙胺、吡啶、正丁胺、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或多种。
本发明还提供一种根据上述任一项的制备方法制备得到的维格列汀二酮哌嗪，其纯度大于98.0％。
对比现有技术，本发明的有益效果是：
本发明提供的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，以L-脯氨酸为原料在碱性条件下，依次经氯乙酰化、取代、脱水3步反应合成；该合成方法简单，反应条件温和易控，原料价廉，有效降低了合成成本，且产品纯度达98.0％以上，符合中国药品生物制品检定所的规定，可作为质量控制的杂质对照品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步详细说明，应予理解，此处所描诉的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml(0.62mol)四氢呋喃加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加5.04ml(0.067mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体7.34g，收率87.5％，mp：106～108℃；
S2、化合物2的合成
将4.79g(0.025mol)化合物1加入20ml乙腈中，制成化合物1的溶液，将2.79g(0.017mol)3-氨基-1-金刚烷醇、(0.083mol)三乙胺、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml乙腈中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应6h，过滤，浓缩滤液至油状物，在温度为0-5℃搅拌下滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液调至pH＝3，放置3h，过滤，浓缩滤液至油状物，温度为0-5℃下用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.52g，收率82.5％，mp：198.5～202.1℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将8.05g(0.025mol)化合物2、(0.0060mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体6.47g，收率85.1％；mp：197.5～200.2℃；纯度98.8％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕；ESI-MS(m/z):305[M+H]+；1HNMR(500MHz,CDCl3):1.47～1.55(m,2H),1.66～1.71(m,4H),1.,87～2.29(m,13H),3.50～3.61(m,2H),3.85(d,J＝16.0Hz,1H),4.02(t,J＝8.0Hz,1H),4.07(d,J＝16.0Hz,1H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):23.1,28.7,31.2,31.0,34.8,38.4,38.6,43.8,44.1,45.2,47.4,48.3,60.5,61.7,69.6,164.1,168.6。
实施例2
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml乙酸乙酯加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加5.04ml(0.067mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体7.50g，收率89.0％，mp：106.5～107.5℃；
S2、化合物2的合成
将4.5g(0.023mol)化合物1加入20ml乙腈中，制成化合物1的溶液，将3.50g(0.021mol)3-氨基-1-金刚烷醇、11.47g(0.083mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml乙腈中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应6h，过滤，浓缩滤液至油状物，在温度为0-5℃搅拌下滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液调至pH＝3，放置3h，过滤，浓缩滤液至油状物，温度为0-5℃丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体5.92g，收率87.44％，mp：199.0～202.0℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将7.5g(0.023mol)化合物2、(0.0060mol)吡啶、和10.32g(0.050mol)二环己基碳二亚胺加入60ml二氯甲烷中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体6.20g，收率84.1％；mp：197.0～200.0℃；纯度98.2％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例3
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将10g(0.087mol)L-脯氨酸和100ml四氢呋喃加入到250ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加8.5ml(0.114mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入200ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入200ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体15.20g，收率91.20％，mp：106～108℃；
S2、化合物2的合成
将3g(0.015mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将2.79g(0.017mol)3-氨基-1-金刚烷醇、8.98g(0.065mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.02g，收率83.1％，mp：198.5～202.0℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将9.00g(0.028mol)化合物2、(0.0060mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml四氢呋喃中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体7.20g，收率80.2％；mp：197.5～200.5℃；纯度98.0％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例4
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将10g(0.087mol)L-脯氨酸和100ml乙酸乙酯加入到250ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加8.5ml(0.114mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体14.70g，收率88.2％，mp：106.5～108.2℃；
S2、化合物2的合成
将3.26g(0.017mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将2.79g(0.017mol)3-氨基-1-金刚烷醇、18.80g(0.136mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.52g，收率82.5％，mp：198.5～202.1℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将5g(0.016mol)化合物2、(0.0080mol)吡啶、和10.32g(0.050mol)二环己基碳二亚胺加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体4.12g，收率82.9％；mp：197.8～200.2℃；纯度98.5％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例5
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml四氢呋喃加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加5.04ml(0.067mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体7.15g，收率84.8％，mp：106.7～108.7℃；
S2、化合物2的合成
将3.26g(0.017mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将3.2g(0.019mol)3-氨基-1-金刚烷醇、18.80g(0.136mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.80g，收率87.6％，mp：198.2～201.7℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将7.00g(0.022mol)化合物2、(0.0060mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml氯仿中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体6.05g，收率85.8％；mp：197.5～200.3℃；纯度98.5％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例6
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将10g(0.087mol)L-脯氨酸和100ml乙酸乙酯加入到250ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加8.5ml(0.114mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体14.3g，收率85.8％，mp：105.5～108.0℃；
S2、化合物2的合成
将5.0g(0.026mol)化合物1加入40ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将5g(0.030mol)3-氨基-1-金刚烷醇、(0.17mol)正丁胺、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体7.32g，收率87.5％，mp：198.7～202.6℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将7g(0.022mol)化合物2、(0.0060mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体6.07g，收率86.1％；mp：197.5～200.3℃；纯度98.8％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例7
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml乙酸乙酯加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加3.16ml(0.042mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体6.80g，收率81.8％，mp：106～109℃；
S2、化合物2的合成
将4g(0.021mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将3.8g(0.023mol)3-氨基-1-金刚烷醇、(0.017mol)吡啶、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体5.47g，收率80.8％，mp：198.0～202.0℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将10g(0.031mol)化合物2、(0.0060mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体8.85g，收率89.1％；mp：197.0～200.0℃；纯度98.3％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例8
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml四氢呋喃加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加6.70ml(0.089mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体7.63g，收率91.7％，mp：106.7～108.2℃；
S2、化合物2的合成
将4.79g(0.025mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将2.79g(0.017mol)3-氨基-1-金刚烷醇、18.80g(0.136mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.66g，收率85.0％，mp：198.5～202.1℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将7.5g(0.023mol)化合物2、(0.125mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体6.25g，收率84.8％；mp：197.3～201.2℃；纯度98.5％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例9
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml四氢呋喃加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加5.04ml(0.067mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体7.20g，收率85.4％，mp：106.5～109.0℃；
S2、化合物2的合成
将5g(0.026mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将2.79g(0.017mol)3-氨基-1-金刚烷醇、16.58g(0.12mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.70g，收率85.7％，mp：197.0～201.5℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将7.5g(0.023mol)化合物2、(0.025mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体6.05，收率82.1％；mp：197.5～200.5℃；纯度98.7％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例10
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将10g(0.087mol)L-脯氨酸和100ml二氯甲烷加入到250ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加8.5ml(0.114mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体15.0g，收率90.0％，mp：106.5～108.0℃；
S2、化合物2的合成
将4.5g(0.023mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将2.5g(0.015mol)3-氨基-1-金刚烷醇、18.80g(0.136mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体3.90g，收率80.6％，mp：198.2～202.5℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将5g(0.016mol)化合物2、(0.25mol)吡啶、和9.22g(0.050mol)三聚氯氰加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体4.25g，收率85.5％；mp：197.7～201.5℃；纯度98.3％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例11
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml四氢呋喃加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加5.04ml(0.067mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体7.05g(8.433)，收率83.6％，mp：106.3～108.2℃；
S2、化合物2的合成
将4.79g(0.025mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将4.18g(0.025mol)3-氨基-1-金刚烷醇、18.80g(0.136mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入80ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体6.90g，收率85.6％，mp：198.3～202.0℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将5g(0.016mol)化合物2、(0.125mol)吡啶、和4.61g(0.025mol)三聚氯氰加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体4.05g，收率83.1％；mp：197.5～201.5℃；纯度98.5％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例12
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml四氢呋喃加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加5.04ml(0.067mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固体7.42g，收率88.0％，mp：106.5～109.0℃；
S2、化合物2的合成
将5g(0.026mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将2.79g(0.017mol)3-氨基-1-金刚烷醇、16.59g(0.12mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.40g，收率80.3％，mp：198.0～201.0℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将8.05g(0.025mol)化合物2、(0.125mol)吡啶、和23.05g(0.125mol)三聚氯氰加入60ml乙腈中，升温至40℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体6.02g，收率78.9％；mp：198.5～201.5℃；纯度99.0％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
实施例13
一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，包括以下步骤：
S1、化合物1的合成
将5g(0.044mol)L-脯氨酸和50ml乙酸乙酯加入到150ml的三颈瓶中搅拌，冰浴条件下缓慢滴加5.04ml(0.067mol)氯乙酰氯，滴毕加热至40℃回流2h，冷却，加入100ml饱和碳酸氢钠洗涤；再加入100ml乙酸乙酯萃取，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥10h，减压浓缩得到淡黄色油状物，冰浴下缓慢滴加异丙醚重结晶，过滤，干燥滤饼即得白色固7.10g，收率84.2％，mp：106.5～108.7℃；
S2、化合物2的合成
将5.75g(0.030mol)化合物1加入20ml二甲基甲酰胺中，制成化合物1的溶液，将2.79g(0.017mol)3-氨基-1-金刚烷醇、13.82g(0.1mol)碳酸钾、0.55g(0.003mol)碘化钾加入40ml二甲基甲酰胺中，升温至40℃，搅拌30min，保持温度为40℃下，于1h内均速滴加化合将物1的溶液，回流反应8h，过滤，加入水和乙酸乙酯萃取分层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，浓缩有机相，残留物在温度为0-5℃用丙酮重结晶，过滤干燥得白色固体4.60g，收率83.9％，mp：198.4～202.2℃；
S3、维格列汀二酮哌嗪的合成
将3.22g(0.01mol)化合物2、(0.125mol)吡啶、和10.32g(0.050mol)二环己基碳二亚胺加入60ml乙腈中，升温至50℃，维持该温度反应4h，加入水100ml和乙酸乙酯200ml萃取分层，水层再用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，用5％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，再用无水硫酸钠干燥10h，浓缩有机相，浓缩残留物用四氢呋喃和甲醇(1∶1)的混合液重结晶，过滤干燥即得白色固体1.73g，收率84.6％；mp：198.4～201.2℃；纯度98.8％，(HPLC面积归一化法，色谱柱：AgilentC18(50mm×2.1mm，1.8μm)；流动相：0.15％磷酸氢二钾溶液∶乙腈(35∶65)；检测波长210nm；流速0.8ml/min；进样量10ul；柱温：40℃〕。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将L-脯氨酸溶解后与氯乙酰氯混合，反应生成化合物1；
S2、将所述化合物1与3-氨基-1-金刚烷醇在碱性条件下经取代反应生成化合物2；
S3、将所述化合物2在碱性条件下进行环合反应，即得所述维格列汀二酮哌嗪。
2.根据权利要求1所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，S1中，所述L-脯氨酸与所述氯乙酰氯的摩尔比为1:1-2。
3.根据权利要求2所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，S1中，所述化合物1的具体合成过程为：将所述L-脯氨酸溶解后，加入氯乙酰氯，40℃下回流反应2h，反应液洗涤后再经萃取分离得到有机相，然后将所述有机相依次干燥、浓缩、重结晶，即得所述化合物1。
4.根据权利要求1所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，S2中，所述3-氨基-1-金刚烷醇与所述化合物1的摩尔比为1:0.8-1.8。
5.根据权利要求4所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，S2中，所述取代反应的具体过程为：将所述3-氨基-1-金刚烷醇溶解后，加入碱、碘化钾，搅拌均匀，继续向得到的混合液中加入所述化合物1的溶液，在40℃下回流6-10h进行取代反应，过滤，滤液浓缩至油状，再调pH＝3，静置，过滤，所得滤液浓缩至油状，再依次重结晶、过滤、干燥，即得所述化合物2；
所述3-氨基-1-金刚烷醇与所述碘化钾的摩尔比为5-10:1。
6.根据权利要求5所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，所述3-氨基-1-金刚烷醇与所述碱的摩尔比为1:1-10，且所述碱为三乙胺、吡啶、正丁胺、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，S3中，所述环合反应的具体过程为：将所述化合物2溶解后，加入脱水剂及碱性物质，在20-60℃下反应4h，所得反应液经萃取后得到有机相，再将所述有机相依次洗涤、浓缩、重结晶、过滤、干燥，即得所述维格列汀二酮哌嗪；
所述化合物2与所述脱水剂的摩尔比为1：1-5。
8.根据权利要求7所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，所述脱水剂为三聚氯氰、二环己基碳二亚胺、三氟乙酸酐中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的维格列汀二酮哌嗪的制备方法，其特征在于，所述化合物2与所述碱性物质的摩尔比为1:0.2-16，且所述碱性物质为三乙胺、吡啶、正丁胺、氢化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠的一种或多种。
10.一种根据权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到的维格列汀二酮哌嗪，其特征在于，所述维格列汀二酮哌嗪的纯度大于98.0％。
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
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| GR01 | Patent grant |