CN110799519A - 利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法。若根据本发明利用连续流动反应来合成胆汁酸衍生物，则相比于现有的间歇型反应，更安全且反应时间大幅减少，并能够以高效率合成高质量的胆汁酸衍生物。尤其，根据本发明，在实质性不包含水的反应条件下进行氢化反应，由此，能够大幅提高熊去氧胆酸(UDCA)氢化反应的转换率(UDCA：CDCA)。

Description

利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及利用连续流动反应的胆汁酸衍生物的制备方法。
背景技术
通过氢化反应将具有酮基的起始物质还原成具有羟基的胆汁酸衍生物的工序来制备胆汁酸衍生物。以往，使用金属钠(Na)来执行这种还原酮基的工序，但是使用金属钠合成胆汁酸衍生物的技术具有潜在的爆炸危险，所以危险。另外，通过利用金属催化剂的氢化反应来合成胆汁酸衍生物的技术也被世人所知，但是，这也未能解决安全性问题。
另一方面，与现有的间歇反应(batch reaction)不同，所谓连续流动反应(Continuous flow reaction)是向反应器内少量的持续供给将反应的试样来诱导反应的方式，若利用这种连续流动来进行反应，则能够以高效率进行高危险反应，例如氢化反应、超低温反应、高温反应、氧化(oxidation)反应及还原(reduction)反应等。若利用连续流动反应，则由于优秀的混合效率及传热效率，相比于基本的间歇反应，大幅减少反应时间，并能够以高效率合成原料医药品。
发明内容
本发明人提供可以满足收率及质量等并安全地合成胆汁酸衍生物的技术。
对此，本发明提供通过连续流动反应来制备胆汁酸衍生物的新方法。
本发明的胆汁酸衍生物能够以化学式1的化合物表示。
化学式1：
Figure BDA0002239573720000021
在上述化学式中，
R1至R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R1至R3中的一个以上为αOH或βOH。
可还原具有酮基的下述化学式2的化合物来获得上述化学式1的化合物。
化学式2：
Figure BDA0002239573720000022
在上述化学式中，
R6至R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R6至R8中的一个以上为C＝O，R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。
本发明提供化学式1的化合物的制备方法，包括在实质性无水反应条件下对化学式2的化合物进行连续流动合成并在存在金属催化剂的条件下进行氢化反应来合成化学式1的化合物的步骤：
化学式1：
Figure BDA0002239573720000031
化学式2：
Figure BDA0002239573720000032
在上述化学式中，R1至R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R4为H或αC1-6烷基，R5为OH或NHCH2COOH，R1至R3中的一个以上为αOH或βOH，R6至R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，R6至R8中的一个以上为C＝O，R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。
在本发明中，“在实质性无水反应条件下”对化学式2的化合物进行连续流动合成并在存在金属催化剂的条件下进行氢化反应来合成化学式1的化合物，这是重要的。可以在下述比较例中确认，当在现有的间歇型反应器中进行氢化反应时，即使使用与本发明相同种类的金属催化剂来进行氢化反应，熊去氧胆酸(UDCA)氢化反应的转换率并不好，而鹅去氧胆酸(CDCA：chenodeoxycholic acid)等的相关物质的生成率高。相反，在本发明的下述实施例中，在实质性无水反应条件下进行氢化反应，由此，可以将熊去氧胆酸的氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)提高至92％～97％。
例如，“在实质性无水反应条件下”的含义如下，即，在反应条件内，水分的存在量为5％(w/v)或以下。其中，所谓“反应条件内水分的存在量”的含义如下，即，为了进行氢化反应而向反应器内投入的物质如反应物质溶液1L中的水分的存在量，向反应器内投入的上述物质包含起始物质、溶剂和/或催化剂等。优选地，在反应条件内水分的存在量为3％(w/v)或以下、2％(w/v)，或1％(w/v)或以下。更优选地，在反应条件内水分的存在量为1％(w/v)或以下，例如，0.5％(w/v)或以下、0.1％(w/v)或以下、0.05％(w/v)或以下、或0.01％(w/v)或以下。
在本发明的一个实施例中，
在上述化学式1及化学式2中，
R1及R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R2为αOH或βOH，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R6及R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R7为C＝O，
R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。
在本发明的一个实施例中，
化学式1的化合物为下述化学式1a的化合物，
化学式2的化合物可以为下述化学式2a的化合物：
化学式1a：
Figure BDA0002239573720000041
化学式2a：
Figure BDA0002239573720000042
本发明的化学式1的化合物的合成将在质子溶剂中溶解化学式2的化合物的反应物质溶液与氢流向包括连续流动通道的反应器内并进行氢化反应来形成。
将化学式2的化合物用作连续流动反应的起始物质，为了将上述起始物质导入到包括连续流动通道的反应器内，需在溶剂中溶解化学式2的化合物。
在此情况下，用于溶解化学式2的化合物的溶剂可使用质子溶剂(proticsolvent)。例如，作为溶剂可使用乙醇、二烷基铜(R＝C1～C4)、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二恶烷或它们的混合物，但并不局限于此。
在本发明的一个实施例中，质子溶剂可以为C1-6乙醇。例如，可使用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等。
在质子溶剂中溶解的化学式2的化合物的浓度可以为0.005％(wt/v)至5％(wt/v)，例如，可以为0.01％(wt/v)至2％(wt/v)、0.01％(wt/v)至1％(wt/v)、0.01％(wt/v)至0.5％(wt/v)、及0.02％(wt/v)至0.2％(wt/v)，但并不局限于此。
除化学式2的化合物之外，反应物质溶液包含碱。碱可以为氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)、酮基丁醇(Kt-OBu)、碳酸钾(K2CO3)及碳酸钠(Na2CO3)等，但并不局限于此。优选地，可以为氢氧化钾、氢氧化钠、酮基丁醇。
在本反应中使用的碱起到反应引发剂的作用。虽然并不局限于理论，但是，碱在反应过程中作用于脂肪酮(Aliphatic ketone)结构的化学式2的化合物来形成烯醇(enolate)结构，烯醇结构的化学式2的化合物通过催化剂作用合成为具有羟(OH)基的化学式1的化合物。在此情况下，化学式1的化合物(生成物)的立体结构与化学式2的化合物(起始物质)的立体结构相同。
根据在本发明中使用的碱的量，反应物质的纯度及反应时间可不同。考虑到这点，本发明所属技术领域的普通技术人员可选择适当量的碱。在此情况下，综合考虑化学式2的化合物浓度、碱浓度、所使用的溶剂量。通常，在本发明中使用的碱的量为1当量至10当量，优选地，1当量至3当量。
从而，优选地，用于溶解化学式2的化合物的质子溶剂也实质性不包含水。例如，质子溶剂的纯度为95％(w/v)或以上，质子溶剂中水分含量可以为5％(w/v)或以下。优选地，质子溶剂的纯度为99％(w/v)或以上，质子溶剂中水分含量可以为0.1％(w/v)或以下。
用于本发明的连续流动反应的反应器包括连续流动通道。
包括上述连续流动通道的反应器可以根据投入催化剂的方法分为固定床流动反应器(fixed-bed flow reactor)或移动床流动反应器(moving-bed flow reactor)。两种类型的反应器的投入催化剂后的氢化反应过程均相同。
固定床流动反应器以向连续流动反应用采样管柱填充催化剂并使反应物质溶液通过采样管柱的方式来进行反应。具体地，向采样管柱填充催化剂并使用溶剂清洗且去除水，加热催化剂采样管柱并供给氢并使氢达到饱和后，向上述催化剂采样管柱流入溶液。
移动床流动反应器使催化剂与反应物质溶液一起流入连续流动反应器内，无需将催化剂固定在采样管柱。向反应物质溶液(即，起始物质、碱及溶剂的混合物)中掺入催化剂并均匀混合后流入连续流动反应器内。为了进行氢化反应，加热反应器并使氢通过后，使反应物质溶液流入采样管柱。
用于连续流动反应的固定床流动反应器和移动床流动反应器在本发明所属技术领域广泛知晓，对本发明中可使用的反应器的种类没有特别的限制。只要是本发明所属技术领域的普通技术人员可选择并使用具有适合本发明的化学式1的化合物的合成的形态和内部结构的反应器。
在本发明的一个实施例中，包括连续流动通道的反应器可以为固定床流动反应器。在下述实施例中，可使用固定床流动反应器来导出生成物的收率及质量优秀的反应。
固定床流动反应器可以为圆柱形的柱式反应器，但并不局限于此。固定床流动反应器根据反应器内部结构的种类分为连续搅拌反应器(CSTR)、多管反应器(multitubularreactor)、多床反应器(multibed reactor)、流化床反应器(Fluidizied-bed reactor)及板式反应器(Tray-column reactor)等，但并不局限于此。可使用的固定床流动反应器的种类并无特殊限制，但是，在本发明的一个实施例中，可将多床反应器用作固定床流动反应器。
另一方面，反应器内的内部压力可以为1atm至100atm。反应器内的内部压力可对反应时间及反应质量产生影响。例如，反应器内的内部压力可以为1atm至50atm、1atm至30atm、1atm至20atm或1atm至10atm，但并不局限于此。在本发明的个实施例中，可将反应器内的内部压力调节为如3atm至6atm及4atm至5atm。
优选地，当向反应器内流入在质子溶剂(protic solvent)中溶解化学式2的化合物的反应物质溶液时，可赋予适当的速度。
在本发明的个实施例中，反应物质溶液能够以30μl/ml至200μl/ml的流速流入反应器内，但并不局限于此。
反应物质溶液的流速可根据所要使用的反应器的种类来相应地调节为固定床流动反应器或移动床流动反应器。例如，当使用固定床流动反应器时，反应物质溶液的流速可以为20μl/min至100μl/min、30μl/min至90μl/min、40μl/min至80μl/min或50μl/min至60μl/min。当要使用移动床流动反应器时，反应物质溶液的流速可以为70μl/min至130μl/min、80μl/min至120μl/min或90μl/min至110μl/min。
为了进行包含于反应物质溶液中的化学式2的化合物的氢化反应，还向反应器内流入氢。
氢以1ml/min至10ml/min的流速流入反应器内。例如，氢的流速可调节为3ml/min至8ml/min或4ml/min至6ml/min，但并不局限于此。在此情况下，反应器内氢供给压力为1bar至10bar、2bar至8bar、3bar至6bar，例如，能够以5bar或3bar加压。
附加地，可优选地，为了调节反应器内适当的流入/排出量或维持相同的通过时间而在反应器投入口设置分配器，使得先流入到反应器内的起始物质变成生成物后先排出，而之后流入到反应器内的起始物质稍后排出。
另一方面，在本发明中，用于氢化反应的催化剂可以对反应的收率和速度产生影响。
相比于以往的胆汁酸衍生物生产方法中使用金属钠催化剂，本发明使用金属催化剂。
在本发明中，金属催化剂起到将氢分子转变成氢自由基离子的作用。并不是根据哪种理论，而是根据本发明人的研究结果，脂肪酮结构的化学式2的化合物在碱条件下形成烯醇结构。烯醇结构的化学式2的化合物与在催化剂和催化剂表面活性化的氢自由基离子相互作用来合成具有羟基的化学式1的化合物。在此情况下，化学式1的化合物(生成物)的立体结构与化学式2的化合物(起始物质)的立体结构相同。
在本发明中，上述金属催化剂可选自钯(Pd)、铑(Rh)、钌(Ru)、铂(Pt)、镍(Ni)、钯碳(Pd/C)、镍铝(Ni-Al)合金催化剂及雷尼镍(Raney-Ni)中的物质。在本发明的一个实施例中，上述金属催化剂可以为钯碳或镍铝合金催化剂。优选地，上述金属催化剂可以为雷尼镍催化剂。尤其，适合用于移动床流动反应器的催化剂的种类有钌(ruthenium)、铑(rhodium)或它们的混合物组成的均相催化剂(homogenous catalyst)。
作为起始物质的化学式2的化合物与催化剂的重量比为1：0.3至1：0.9，例如，可使用的比例为1：0.4至1：0.8、1：0.5至1：0.7，但并不局限于此。
如上所述，在本发明的化学式1的化合物的合成反应中，重要的是维持实质性无水条件。从而，在整个反应过程中，不论使用哪种催化剂，不包含水这一点至关重要。通常，金属催化剂由于其反应性，大部分在包含水的情况下被提供。因此，为了实现本发明，在氢化反应中使用金属催化剂前，通过实质性不包含水的溶剂(例如，在反应物质溶液中使用的上述质子溶剂)来清洗金属催化剂，使得在金属催化剂中实质性不包含水，这至关重要。
在本发明中，用于氢化反应的反应温度可以为10℃至90℃，但并不局限于此。在本发明的一个实施例中，用于氢化反应的反应温度可以为20℃至80℃、30℃至70℃或40℃至60℃。
若根据本发明利用连续流动反应来合成胆汁酸衍生物，则相比于现有的间歇型反应，更安全且反应时间大幅减少至1/5以下的水平，且能够以高效率合成高质量的胆汁酸衍生物。尤其，根据本发明，在实质性不包含水的反应条件下进行氢化反应，由此，可以将熊去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)从现有的约83：17大幅提高至92：3(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸的比例)。
具体实施方式
本发明的优点、特点及实现它们的方法可通过后述的实施例变得更加明确。但是，本发明并不局限于以下揭示的实施例，能够以互不相同的各种形态实现，本实施例仅使本发明的揭示变得完整，并向本发明所属技术领域的普通技术人员完整地告知本发明的范畴，本发明仅通过发明要求保护范围定义。
实施例
实施例1
向连续流动反应用采样管柱填充0.67g的氢氧化钯催化剂，并使用异丙醇来清洗，由此，去除包含在催化剂中的水。将1.0g的作为起始物质的7-酮石胆酸(KLCA，7-keto-lithocholic acid)与144mg的氢氧化钾充分溶解在50mL的异丙醇中，掺入144mg的叔丁醇钾，并在常温条件下搅拌10分钟。
将催化剂采样管柱的温度加热至40℃，以5mL/min的流量供给氢，使反应溶液以100μL/min的流速流动来进行氢化反应。在氢流量为5mL/min的速度下，将催化剂采样管柱的温度升温至80℃并将反应溶液的流速固定在60μL/min来进行氢化反应。
在反应结束的数分钟内，以95％的收率生成熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)为92％～97％。
实施例2
向连续流动反应用采样管柱填充0.67g的雷尼镍催化剂，并使用异丙醇来去除水。将1.0g的作为起始物质的7-酮石胆酸与144mg的氢氧化钾充分溶解在50mL的异丙醇中，掺入144mg的叔丁醇钾，并在常温条件下搅拌10分钟。
将催化剂采样管柱的温度加热至40℃，以5mL/min的流量供给氢，使反应溶液以60μL/min的流速流动来进行氢化反应。在氢流量为5mL/min的速度下，将催化剂采样管柱的温度升温至80℃并将反应溶液的流速固定在60μL/min来进行氢化反应。
在反应结束的数分钟内，以95％的收率生成熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)为92％～97％。
实施例3
在普通反应器中，将1.0g的作为起始物质的7-酮石胆酸与144mg的氢氧化钾充分溶解在50mL的异丙醇中，掺入144mg的叔丁醇钾，并在常温条件下搅拌10分钟。在氮气条件下，使用10ml的异丙醇清洗0.67g的氢氧化钯催化剂并过滤，上述过程重复3次。最终，将浸渍在异丙醇的氢氧化钯催化剂加入到反应溶液中并均匀混合。将连续流动反应器的温度加热至40℃。向连续流动反应器的1号线以100μL/min的流速流入反应溶液，并向连续流动反应器的2号线以5mL/min的流速流入氢且供给5bar的氢压来进行氢化反应。反应结束后过滤催化剂。在反应结束的数分钟内，以95％的收率生成熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)为92％～97％。
实施例4
在普通反应器中，将1.0g的作为起始物质的7-酮石胆酸与144mg的氢氧化钾充分溶解在10mL的异丙醇中，掺入144mg的叔丁醇钾，并在常温条件下搅拌10分钟。在氮气条件下，使用10ml的异丙醇清洗0.67g的雷尼镍催化剂并过滤，上述过程重复3次。最终，将浸渍在异丙醇的雷尼镍催化剂加入到反应溶液中并均匀混合。将连续流动反应器的温度加热至40℃。向连续流动反应器的1号线以100μL/min的流速流入反应溶液，并向连续流动反应器的2号线以5mL/min的流速流入氢且供给5bar的氢压来进行氢化反应。反应结束后过滤催化剂。在反应结束的数分钟内，以95％的收率生成熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)为92％～97％。
实施例5
在普通反应器中，将1.0g的作为起始物质的7-酮石胆酸与144mg的氢氧化钾充分溶解在50mL的异丙醇中，掺入144mg的叔丁醇钾，并在常温条件下搅拌10分钟。在氮气条件下，使用10ml的异丙醇清洗0.67g的钯碳催化剂并过滤，上述过程重复3次，将浸渍在异丙醇的钯碳催化剂加入到反应溶液中并均匀混合。将连续流动反应器的温度设定并加热至40℃。向连续流动反应器的1号线以100μL/min的流速流入反应溶液，并向连续流动反应器的2号线以5mL/min的流速流入氢，氢压维持在5bar并稳定供应氢。反应结束后过滤催化剂。在反应结束的数分钟内，以95％的收率生成熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)为92％～97％。
实施例6
向连续流动反应用采样管柱填充0.67g的钯碳催化剂并使用异丙醇来去除水。将1.0g的作为起始物质的7-酮石胆酸与144mg的氢氧化钾充分溶解在50mL的异丙醇中，掺入144mg的叔丁醇钾，并在常温条件下搅拌10分钟。将催化剂采样管柱的温度设定并加热至40℃，以5mL/min的流量供给氢，使反应溶液以100μL/min的流速流动来进行氢化反应。在氢流量为5mL/min的速度下，将催化剂采样管柱的温度升温至80℃并将反应溶液的流速固定在60μL/min来进行氢化反应。在反应结束的数分钟内，以95％的收率生成熊去氧胆酸，鹅去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)为92％～97％。
将上述实施例4的实验条件及结果作为代表在下述表中示出。
使用流动型(Flow type)氢反应器-实验室测试(Lab test)结果
Figure BDA0002239573720000111
在上表中，反应性表示反应的完成度，在整体100％中减去未反应的比例来计算，转换率表示熊去氧胆酸与鹅去氧胆酸的比例。从上表中可知，在根据本发明的情况下，可获得转换率为95：5以上(熊去氧胆酸/鹅去氧胆酸的值为19以上)。反应时间以10mL(反应液的量)除以(0.1mL/min(100μL)×60min)来计算。
比较例
通过使用间歇型氢化反应器，以下表中的条件在雷尼镍的存在条件下进行了作为起始物质的7-酮石胆酸氢化为熊去氧胆酸的氢化反应。
间歇反应结果
Figure BDA0002239573720000121
从上述结果可知，在普通反应器的情况下，反应时间越长反应性越高，但是当与连续流动反应相比较时，熊去氧胆酸氢化反应的转换率(熊去氧胆酸：鹅去氧胆酸)并不高且相关物质的生成量高。并且，在连续流动反应的情况下，当与间歇型反应相比较时，反应时间大幅减少至1/5或以下且转换率得到改善。

Claims (10)

1.一种化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，
包括在实质性无水反应条件下对化学式2的化合物进行连续流动合成并在存在金属催化剂的条件下进行氢化反应来合成化学式1的化合物的步骤：
化学式1：
化学式2：
Figure FDA0002239573710000012
在上述化学式中，
R1至R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R1至R3中的一个以上为αOH或βOH，
R6至R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R6至R8中的一个以上为C＝O，R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。
2.根据权利要求1所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，
在上述化学式1及化学式2中，
R1及R3分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R2为αOH或βOH，
R4为H或αC1-6烷基，
R5为OH或NHCH2COOH，
R6及R8分别独立地为C＝O、αOH、βOH或H，
R7为C＝O，
R6至R8中一个以上的C＝O通过氢化反应还原为αOH或βOH。
3.根据权利要求1所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，
化学式1的化合物为下述化学式1a的化合物，
化学式2的化合物为下述化学式2a的化合物：
化学式1a：
Figure FDA0002239573710000021
化学式2a：
Figure FDA0002239573710000022
4.根据权利要求1所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，化学式1的化合物的合成包括将在质子溶剂中溶解化学式2的化合物的反应物质溶液与氢流向包括连续流动通道的反应器内来进行氢化反应的步骤。
5.根据权利要求4所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，所述包括连续流动通道的反应器为固定床流动反应器或移动床流动反应器。
6.根据权利要求4所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，所述反应器内的内部压力为1atm至100atm。
7.根据权利要求4所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，反应物质溶液以30μl/min至200μl/min的流速流入反应器内。
8.根据权利要求4所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，氢以1ml/min至10ml/min的流速流入反应器内。
9.根据权利要求1所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂选自钯、铑、钌、铂、镍、钯碳、镍铝合金催化剂及雷尼镍催化剂中的物质。
10.根据权利要求1所述的化学式1的化合物的制备方法，其特征在于，用于氢化反应的反应温度为10℃至90℃。
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