KR20190123784A - 연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 연속흐름반응을 이용하여 담즙산 유도체를 합성하면, 기존의 배치 타입의 반응에 비해 매우 안전하고, 반응시간은 크게 감소하며, 높은 효율로 고품질의 담즙산 유도체를 합성할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 실질적으로 물을 포함하지 않는 반응 조건 하에서 수소화반응을 진행시킴으로써, UDCA 수소화 반응의 전환률(UDCA:CDCA)을 크게 향상시킬 수 있다.

Description

연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법
본 발명은 연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
담즙산 유도체는 케톤기를 갖는 출발물질을 수소화반응을 통해 하이드록시기를 갖는 담즙산 유도체로 환원시키는 공정을 통해 제조된다. 종래에는 금속 Na을 사용하여 이러한 케톤기를 환원시키는 공정을 수행하였는데, 금속 Na을 사용하여 담즙산 유도체를 합성하는 기술은 폭발 위험이 내재되어 있기 때문에 위험하다. 이 외에도 금속 촉매를 이용한 수소화반응을 통해 담즙산 유도체를 합성하는 기술도 알려져 있으나, 이 역시 안전성 문제는 해결하지 못하였다.
한편, 연속흐름반응{Continuous flow reaction}이란 기존의 배치 반응(batch reaction)과는 달리 반응할 시료를 소량씩 지속적으로 반응기 내로 공급하여 반응을 유도하는 방식으로, 이러한 연속흐름을 이용하여 반응을 진행하게 되면 고위험의 반응, 예컨대, 수소화 반응, 극저온반응, 고온반응, oxidation 반응, reduction 반응 등을 고효율로 진행할 수 있다. 연속흐름반응을 이용하면, 뛰어난 혼합 효율, 열 전달 효율로 인하여 기본 배치 반응보다 반응시간이 크게 감소하고, 고효율로 원료의약품을 합성할 수 있다.
본 발명자들은 수율, 품질 등을 충족하면서도 안전하게 담즙산 유도체를 합성할 수 있는 기술을 제공하고자 한다.
이에 본 발명은 연속흐름반응을 통해 담즙산 유도체를 제조하는 신규한 방법을 제공한다.
본 발명에서 담즙산 유도체는 화학식 1의 화합물로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
R4는 H 또는 α C1-6알킬이며,
R5는 OH 또는 NHCH2COOH 이고,
R1 내지 R3 중 하나 이상은 α OH 또는 β OH이다.
상기 화학식 1의 화합물은 케톤기를 갖는 하기 화학식 2의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
상기 식에서,
R6 내지 R8는 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
R4는 H 또는 α C1-6알킬이며,
R5는 OH 또는 NHCH2COOH이고,
R6 내지 R8 중 하나 이상은 C=O이고, 수소화반응을 통해 R6 내지 R8 중 하나 이상의 C=O는 α OH 또는 β OH로 환원된다.
본 발명은 화학식 2의 화합물을 실질적으로 물이 없는 반응조건 하에서 연속흐름합성을 통해 금속 촉매의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 합성하는 것을 포함하는,
화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00003
[화학식 2]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
R4는 H 또는 α C1-6알킬이며,
R5는 OH 또는 NHCH2COOH 이고,
R1 내지 R3 중 하나 이상은 α OH 또는 β OH이며,
R6 내지 R8은 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
R6 내지 R8 중 하나 이상은 C=O이고, 수소화반응을 통해 R6 내지 R8 중 하나 이상의 C=O는 α OH 또는 β OH로 환원된다.
본 발명에서, 화학식 2의 화합물을 『실질적으로 물이 없는 반응조건 하에서』 연속흐름합성을 통해 금속 촉매의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 합성하는 것이 중요하다. 하기 비교예에서 확인할 수 있는 바와 같이 종래의 배치 타입의 반응기에서 수소화 반응을 진행할 때에는 본 발명과 같은 종류의 금속 촉매를 사용하여 수소화 반응을 진행하더라도 UDCA 수소화 반응의 전환률이 좋지 않고, chenodeoxycholic acid (CDCA)와 같은 유연물질의 생성율이 높았다. 반면, 하기 본 발명의 실시예에서는, 수소화 반응을 실질적으로 물이 없는 반응 조건 하에서 진행시킴으로써, UDCA 수소화 반응의 전환률 (UDCA:CDCA)을 92%~97%까지 높일 수 있었다.
『실질적으로 물이 없는 반응조건 하에서』는 예를 들어, 반응 조건 내에서 수분의 존재량이 5%(w/v) 미만임을 의미한다. 여기에서, 『반응 조건 내에서 수분의 존재량』이라 함은 출발물질, 용매, 및/또는 촉매 등을 포함하는 수소화반응을 위해 반응기 내로 투입되는 물질들, 예를 들어 반응물질용액 1L 내의 수분의 존재량을 의미한다. 바람직하게는 반응 조건 내에서 수분의 존재량이 3%(w/v), 2%(w/v) 또는 1%(w/v) 미만이다. 보다 바람직하게는 반응 조건 내에서 수분의 존재량은 1%(w/v) 미만, 예컨대, 0.5%(w/v), 0.1%(w/v), 0.05%(w/v), 또는 0.01%(w/v) 미만이다.
본 발명의 일 구체예에서,
상기 화학식 1 및 2에서,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
R2 는 α OH 또는 β OH이며,
R4는 H 또는 α C1-6알킬이고,
R5는 OH 또는 NHCH2COOH이며,
R6 및 R8은 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
R7은 C=O이며,
수소화반응을 통해 R6 내지 R8 중 하나 이상의 C=O는 α OH 또는 β OH로 환원된다.
본 발명의 일 구체예에서,
화학식 1의 화합물은 화학식 1a의 화합물이고,
화학식 2의 화합물은 화학식 2a의 화합물일 수 있다.
[화학식 1a]
Figure pct00005
[화학식 2a]
Figure pct00006
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성은 프로틱 용매(protic solvent) 중에 화학식 2의 화합물을 용해시킨 반응물질용액과 수소를 연속흐름채널을 포함하는 반응기 내로 흘려 보내면서 수소화반응을 수행함으로써 이루어질 수 있다.
화학식 2의 화합물은 연속흐름반응의 출발물질로서 사용되며, 연속흐름채널을 포함하는 반응기 내로 이를 도입하기 위해서는 화학식 2의 화합물을 용매 중에 용해시키는 것이 필요하다.
이 때, 화학식 2의 화합물을 용해시키기 위해 사용되는 용매로는 프로틱 용매(protic solvent)를 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매로서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알코올, 디알킬 케톤(R=C1~C4), 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 프로틱 용매는 C1-6알코올일 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 부틸 알코올 등을 사용할 수 있다.
프로틱 용매 중에 용해되는 화학식 2의 화합물의 농도는 이에 제한되는 것은 아니나, 0.005 내지 5%(wt/v), 예를 들어, 0.01 내지 2%(wt/v) 0.01 내지 1%(wt/v), 0.01 내지 0.5%(wt/v), 0.02 내지 0.2%(wt/v)일 수 있다.
반응물질용액은 화학식 2의 화합물 외에 염기를 포함한다. 염기는 이에 제한되는 것은 아니나 염기는 KOH, NaOH, Kt-OBu, K2CO3, Na2CO3, 등이 될 수 있다. 바람직하게는 KOH, NaOH, Kt-OBu이다.
본 반응에서 사용되는 염기는 반응 개시제의 역할을 한다. 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 염기는 반응 과정 중 Aliphatic ketone 구조의 화학식 2의 화합물에 작용하여 enolate 구조를 형성하도록 하고, enolate 구조의 화학식 2의 화합물은 촉매의 작용으로 OH기를 갖는 화학식 1의 화합물로 합성된다. 이 때, 화학식 1의 화합물(생성물)의 입체 구조는 화학식 2의 화합물(출발물질)의 입체구조와 동일하다.
본 발명에서 사용된 염기의 양에 따라, 반응 물질의 순도 및 반응 시간이 달라질 수 있다. 이러한 점을 고려하여, 통상의 기술자는 적절한 양의 염기를 임의로 선택할 수 있다. 이 때, 화학식 2의 화합물 농도, 염기 농도, 사용되는 용매의 양을 종합적으로 고려한다. 일반적으로, 본 발명에서 사용되는 염기의 양은 1 당량 내지 10 당량이며, 바람직하게는 1 당량 내지 3당량이다.
따라서, 화학식 2의 화합물을 용해시키기 위해 사용되는 프로틱 용매 역시 물을 실질적으로 포함하지 않는 것이 바람직하다. 예를 들어, 프로틱 용매의 순도는 95%(w/v) 이상이고, 프로틱 용매 내 수분 함량은 5%(w/v) 미만일 수 있다. 바람직하게는 프로틱 용매의 순도는 99%(w/v) 이상이고, 프로틱 용매 내 수분 함량은 0.1%(w/v) 미만일 수 있다.
본 발명에서 연속흐름반응에 사용되는 반응기는 연속흐름채널을 포함하고 있다.
상기 연속흐름채널을 포함하는 반응기는 촉매를 투입하는 방법에 따라 고정층 흐름 반응기(fixed-bed flow reactor) 또는 이동층 흐름 반응기(moving-bed flow reactor)로 나뉠 수 있다. 촉매 투입 후의 수소화 반응의 과정은 두 타입 모두 동일하게 진행된다.
고정층 흐름 반응기는 연속 흐름 반응용 카트리지 컬럼에 촉매를 충진하여 반응물질용액이 카트리지 컬럼을 통과하는 방식으로 반응을 진행시킨다. 구체적으로, 카트리지 컬럼에 촉매를 충진시키고, 용매로 세척하여 물을 제거한 후, 촉매 카트리지 컬럼의 온도를 가온하고, 수소를 공급하여 수소를 포화상태가 되도록 통과시킨 후 반응 용액을 흘려준다.
이동층 흐름 반응기는 촉매를 카트리지 컬럼에 고정하지 않고 반응물질용액과 함께 연속흐름반응기 내로 유입되도록 하는 방식이다. 연속 흐름 반응기 내로 반응물질용액(즉, 출발물질, 염기 및 용매의 혼합물)에 촉매를 넣고 균일하게 혼합한다. 수소화 반응의 진행을 위해, 반응기의 온도를 가온하고 수소를 통과시킨 후 반응물질용액을 흘려준다.
연속흐름반응을 위해 사용할 수 있는 고정층 흐름 반응기와 이동층 흐름 반응기는 당업계에 잘 알려져 있으며, 본 발명에서 사용할 수 있는 반응기의 종류에는 특별한 제한이 없다. 당업자라면 본 발명의 화학식 1의 화합물의 합성에 적당한 형태와 내부 구조를 갖는 반응기를 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 연속흐름채널을 포함하는 반응기는 고정층 흐름 반응기일 수 있다. 하기 실시예에서는, 고정층 흐름 반응기를 사용하여 생성물의 수율과 품질이 우수한 반응을 이끌어 낼 수 있었다.
고정층 흐름 반응기는 이에 제한되는 것은 아니나, 원기둥형의 컬럼 반응기일 수 있다. 고정층 흐름 반응기는 그 내부구조의 종류에 따라, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 CSTR, 멀티튜불러 반응기(multitubular reactor), 멀티베드 반응기(multibed reactor), Fluidizied-bed reactor, Tray-column reactor 등으로 구분된다. 사용가능한 고정층 흐름 반응기의 종류가 특별히 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 일 구체예에서는 고정층 흐름 반응기로서 멀티베드 반응기를 사용할 수 있다.
한편, 반응기 내의 내부 압력은 1 내지 100 atm일 수 있다. 반응기 내의 내부 압력은 반응시간 및 반응 품질에 영향을 미칠 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 반응기 내의 내부 압력은 1 내지 50 atm, 1 내지 30 atm, 1 내지 20 atm, 또는 1 내지 10 atm일 수 있다. 본 발명의 구체예에서, 반응기 내의 내부 압력을 예컨대, 3 내지 6 atm, 4 내지 5 atm으로 조절할 수 있다.
프로틱 용매(protic solvent) 중에 화학식 2의 화합물을 용해시킨 반응물질용액을 반응기 내로 흘려보낼 때 적절한 속도를 부여하는 것이 바람직할 수 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 구체예에서, 반응물질용액은 30 내지 200 ㎕/ml의 유속으로 반응기 내로 유입될 수 있다.
반응물질용액의 유속은 사용하고자 하는 반응기의 종류가 고정층 흐름 반응기인지 또는 이동층 흐름 반응기인지에 따라 달리 조절될 수도 있다. 예를 들어, 고정층 흐름 반응기를 사용하는 경우, 반응물질용액의 유속은 예를 들어, 20 내지 100 ㎕/min, 30 내지 90 ㎕/min, 40 내지 80 ㎕/min, 또는 50 내지 60 ㎕/min 일 수 있다. 만일 이동층 흐름 반응기를 사용하고자 하는 경우, 반응물질용액의 유속은 예를 들어, 70 내지 130 ㎕/min, 80 내지 120 ㎕/min, 또는 90 내지 110 ㎕/min 일 수 있다.
반응물질용액 내에 포함된 화학식 2의 화합물의 수소화반응을 진행하기 위해 수소 또한 반응기 내로 유입된다.
이에 제한되는 것은 아니나, 수소는 1 내지 10 ml/min 의 유속으로 반응기 내로 유입된다. 예를 들어, 수소의 유속은 3 내지 8 ml/min, 또는 4 내지 6 ml/min으로 조절될 수 있다. 이 경우, 반응기 내 수소 공급 압력은 예를 들면, 1 내지 10 bar, 2 내지 8 bar, 3 내지 6 bar, 예컨대, 5 bar 또는 3 bar로 가압할 수 있다.
부가적으로, 반응기 내 먼저 유입된 출발물질이 생성물이 되어 먼저 방출되고 나중에 유입된 출발물질이 나중에 방출되도록, 반응기 내의 적절한 유입/방출량을 조절하거나 균일한 통과 시간을 유지하기 위해 반응기의 투입구에 분배기를 부착하는 것이 바람직할 수 있다.
한편, 본 발명에서, 수소화반응을 위해 사용되는 촉매는 반응의 수율과 속도에 영향을 미칠 수 있다.
종래의 담즙산 유도체 생산 방법에서 금속 Na를 촉매로 사용하던 것과는 달리, 본 발명은 금속 촉매를 사용한다.
본 발명에서, 금속 촉매는 수소 분자를 수소 라디칼 이온으로 만들어 주는 역할을 한다. 어떠한 이론에 따른 것은 아니나, 본 발명자들의 연구 결과에 따르면, Aliphatic ketone 구조의 화학식 2의 화합물은 염기 조건 하에서 enolate 구조를 형성한다. enolate 구조의 화학식 2의 화합물은 촉매와 촉매 표면에 활성화된 수소 라디칼 이온과 작용하여 OH기를 갖는 화학식 1의 화합물이 합성된다. 이 때, 화학식 1의 화합물(생성물)의 입체 구조는 화학식 2의 화합물(출발물질)의 입체구조와 동일하다.
본 발명에 있어서, 상기 금속 촉매는 Pd, Rh, Ru, Pt, Ni, Pd/C, Ni-Al 합금 촉매 및 Raney-Ni 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 상기 금속 촉매는 Pd/C 또는 Ni-Al 합금 촉매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 금속 촉매는 Raney-Ni 촉매일 수 있다. 특히, 이동층 흐름 반응기에서 사용하기에 적합한 촉매의 종류의 예로는 루테늄(ruthenium), 로듐(rhodium) 또는 이들의 혼합물로 된 균일촉매(homogenous catalyst)가 있다.
이에 제한되는 것은 아니나, 출발물질인 화학식 2의 화합물과 촉매의 중량비는 1: 0.3 내지 0.9, 예를 들어, 1: 0.4 내지 0.8, 1: 0.5 내지 0.7의 비율로 사용될 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 합성 반응에서, 중요한 것은 실질적으로 물이 없는 조건을 유지하는 것이다. 따라서, 어떠한 촉매를 쓰던 간에 전체 반응 과정에 있어서 물을 포함하지 않는 것이 중요하다. 금속 촉매는 통상 그의 반응성으로 인해 물을 포함한 채로 제공되는 것이 대부분이다. 따라서, 본 발명을 구현하기 위해서는 수소화반응에 금속 촉매를 사용하기 전에 실질적으로 물을 포함하지 않는 용매(예를 들어, 앞서 반응물질용액에서 사용하는 프로틱 용매)로 금속 촉매를 세척하여 금속 촉매에 물이 실질적으로 포함되지 않도록 하는 것이 중요하다.
본 발명에 있어서, 이에 제한되는 것은 아니나, 수소화반응을 위한 반응 온도는 10 내지 90℃일 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 수소화반응을 위한 반응 온도는 예를 들어, 20 내지 80℃, 30 내지 70℃, 또는 40 내지 60℃일 수 있다.
본 발명에 따라 연속흐름반응을 이용하여 담즙산 유도체를 합성하면, 기존의 배치 타입의 반응에 비해 매우 안전하고, 반응시간은 1/5 이하의 수준으로 크게 감소하며, 높은 효율로 고품질의 담즙산 유도체를 합성할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 실질적으로 물을 포함하지 않는 반응 조건 하에서 수소화반응을 진행시킴으로써, UDCA 수소화 반응의 전환률(UDCA:CDCA)을 기존 약 83:17 에서 92:3(UDCA:CDCA 비율)수준으로 크게 향상시킬 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]
실시예 1
연속흐름반응용 카트리지 컬럼에 팔라듐 하이드록사이드 촉매를 0.67 g 채우고 이소프로필 알코올을 사용하여 세척함으로써 촉매 중에 포함된 물을 제거하였다. 출발물질 KLCA(7-keto-lithocholic acid) 1.0 g과 KOH 144 mg을 이소프로필 알코올 50 mL에 잘 녹인 후 tert-BuOK 144 mg을 넣고 상온에서 10분 교반하였다.
촉매 카트리지 컬럼의 온도를 40 ℃로 가온하고 수소 유량을 5 mL/min으로 공급하며 반응용액의 유속을 100 μL/min의 속도로 흐르게 하여 수소화 반응을 수행하였다. 수소유량이 5 mL/min의 속도에서 촉매 칼럼의 온도를 80 ℃로 승온시키고 반응용액의 유속을 60 μL/min으로 고정하여 수소화 반응을 하였다.
반응 종료시점에서 수 분 내로 UDCA(Ursodeoxycholic acid)가 95%의 수율로 생성 되었고, UDCA 수소화 반응의 전환률 (UDCA:CDCA)은 92%~97% 로 얻어졌다.
실시예 2
연속 흐름 반응용 카트리지 컬럼에 Raney Ni 촉매를 0.67 g 채우고 이소 프로필 알코올을 사용하여 물을 제거하였다. 출발물질 KLCA 1.0 g과 KOH 144 mg을 이소프로필 알코올 50 mL에 잘 녹인 후 t-BuOK 144 mg을 넣고 상온에서 10분 교반하였다.
촉매 카트리지 컬럼의 온도를 40 ℃로 가온하고 수소 유량을 5 mL/min으로 공급하며 반응용액의 유속을 60 μL/min의 속도로 흐르게 하여 수소화 반응을 수행하였다. 수소유량이 5 mL/min의 속도에서 촉매 칼럼의 온도를 80 ℃로 승온시키고 반응용액의 유속을 60 μL/min으로 고정하여 수소화 반응을 하였다.
반응 종료시점에서 수 분 내로 UDCA가 95%의 수율로 생성 되었고, UDCA 수소화 반응의 전환률 (UDCA:CDCA)은 92%~97% 로 얻어졌다.
실시예 3
일반 반응기에 출발물질 KLCA 1.0 g과 KOH 144 mg을 이소프로필 알코올 50 mL에 잘 녹인 후 t-BuOK 144 mg을 넣고 상온에서 10분 교반하였다. 질소대기 하에서 팔라듐 하이드록사이드 촉매를 0.67 g을 10 ml의 이소프로필 알코올로 세척하고 여과하는 것을 3번 반복하였다. 최종적으로 이소프로필 알코올에 젖은 팔라듐 하이드록사이드 촉매를 반응용액에 넣고 균일하게 혼합하였다. 연속 흐름 반응기의 온도를 40 ℃로 가온하였다. 반응용액의 유속을 100 μL/min의 속도로 연속 흐름 반응기의 1번 라인으로 흐르게 하고, 2번 라인에 수소 유량은 5 mL/min, 수소 압력을 5 bar 로 공급하며 수소화 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하였다. 반응 종료시점에서 수 분 내로 UDCA가 95%의 수율로 생성 되었고, UDCA 수소화 반응의 전환률 (UDCA:CDCA)은 92%~97% 로 얻어졌다.
실시예 4
일반 반응기에 출발물질 KLCA 1.0 g과 KOH 144 mg을 이소프로필 알코올 10 mL에 잘 녹인 후 tert-BuOK 144 mg을 넣고 상온에서 10분 교반하였다. 질소대기 하에서 Raney Ni 촉매를 0.67 g을 10 ml의 이소프로필 알코올로 세척하고 여과하는 것을 3번 반복하였다. 최종적으로 이소프로필 알코올에 젖은 Raney Ni 촉매를 반응 용액에 넣고 균일하게 혼합하였다. 연속 흐름 반응기의 온도를 40 ℃로 가온하였다. 반응 용액의 유속을 100 μL/min의 속도로 연속 흐름 반응기의 1번 라인으로 흐르게 하고, 2번 라인에 수소 유량은 5 mL/min, 수소 압력을 5 bar 로 공급하며 수소화 반응을 수행하였다. 반응 종료 후 촉매를 여과하였다. 반응 종료시점에서 수 분 내로 UDCA가 95%의 수율로 생성 되었고, UDCA 수소화 반응의 전환률 (UDCA:CDCA)은 92%~97% 로 얻어졌다.
실시예 5
일반 반응기에 출발물질 KLCA 1.0g과 KOH 144mg을 이소프로필 알코올 50mL에 잘 녹인 후 tert-BuOH 144mg을 넣고 상온에서 10분간 교반하였다. 질소 대기하에 팔라듐 카본 촉매 0.67g을 10mL의 이소프로필 알코올로 세척하고 여과하여 세번 반복하고 이소프로필 알코올에 젖은 팔라듐 카본 촉매를 용액에 넣고 균일하게 혼합하였다. 연속 흐름 반응기의 온도를 40℃로 설정하여 가온한다. 반응 용액의 유속을 100μL/min의 속도로 연속 흐름 반응기의 1번 라인으로 흐르게 하고 수소는 2번 라인을 사용하여 수소 유량은 5 mL/min, 수소 압력은 5 bar를 유지하면서 일정하게 공급한다. 반응 종료 후 촉매를 여과한다. 반응종료시점에서 수 분 내로 UDCA가 95%의 수율로 생성되었고, UDCA 수소화 반응의 전환율(UDCA:CDCA)은 92-97%로 얻어졌다.
실시예 6
연속 흐름 반응용 카트리지 컬럼에 팔라듐 카본 (Pd/C) 0.67g을 채우고 이소프로필 알코올로 물을 제거한다. 출발물질 KLCA 1.0g과 KOH 144mg을 이소프로필 알코올 50mL에 잘 녹인 후 tert-BuOH 144mg을 넣고 상온에서 10분간 교반하였다. 촉매 카트리지 컬럼의 온도를 40℃로 설정하여 가온하고 수소 유량을 5mL/min으로 공급하며 반응용액의 유속을 100μL/min의 속도로 흐르게 하여 수소화 반응을 수행하였다. 수소유량이 5mL/min의 속도에서 촉매 컬럼의 온도를 80℃로 승온시키고 반응용액의 유속을 60μL/min로 고정하여 수소화 반응을 하였다. 반응종료시점에서 수 분 내로 UDCA가 95%의 수율로 생성되었고, UDCA 수소화 반응의 전환율(UDCA:CDCA)은 92-97%로 얻어졌다.
대표적으로, 위 실시예 4의 실험조건 및 결과를 다음 표에 나타낸다.
[Flow type 수소반응기 사용 - Lab test 결과]
Figure pct00007
위 표에서 반응성은 반응의 완결도를 나타내는 것으로 전체 100%에서 미반응 비율을 빼서 계산하며, 전환률은 UDCA와 CDCA 비율을 의미한다. 위 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본원발명에 따를 경우 전환률이 95:5 비율이상(U/C의 값이 19 이상)으로 얻어지는 것을 알 수 있다. 반응시간은 10mL(반응액량)을 (0.1mL/min(100uL) X 60min)으로 나누어서 계산한다.
[비교예]
Batch 타입의 수소화반응기를 사용하여 아래 조건으로 Raney-Ni 촉매의 존재 하에서 출발물질 KLCA로부터 UDCA 수소화 반응을 진행하였다.
[배치반응 반응 결과]
Figure pct00008
상기 위 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 일반 반응기의 경우, 반응시간을 길게 할수록 반응성은 높아졌으나, 연속흐름반응과 비교할 때, UDCA 수소화 반응의 전환율(UDCA:CDCA)이 높지 않고 유연물질의 생성량이 높았다. 또한, 연속흐름반응의 경우 배치타입의 반응과 비교할 때 반응시간이 1/5 이하의 수준으로 크게 감소하는 동시에, 전환률이 개선되었음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 2의 화합물을 실질적으로 물이 없는 반응조건 하에서 연속흐름합성을 통해 금속 촉매의 존재 하에 수소화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 합성하는 것을 포함하는,
    화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00009

    [화학식 2]
    Figure pct00010

    상기 식에서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
    R4는 H 또는 α C1-6알킬이며,
    R5는 OH 또는 NHCH2COOH 이고,
    R1 내지 R3 중 하나 이상은 α OH 또는 β OH이며,
    R6 내지 R8은 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
    R4는 H 또는 α C1-6알킬이며,
    R5는 OH 또는 NHCH2COOH이고,
    R6 내지 R8 중 하나 이상은 C=O이고, 수소화반응을 통해 R6 내지 R8 중 하나 이상의 C=O는 α OH 또는 β OH로 환원된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1 및 2에서,
    R1 및 R3는 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
    R2 는 α OH 또는 β OH이며,
    R4는 H 또는 α C1-6알킬이고,
    R5는 OH 또는 NHCH2COOH이며,
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 C=O, α OH, β OH, 또는 H이고,
    R7은 C=O이며,
    수소화반응을 통해 R6 내지 R8 중 하나 이상의 C=O는 α OH 또는 β OH로 환원된다.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물이고,
    화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2a의 화합물인
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
    [화학식 1a]
    Figure pct00011

    [화학식 2a]
    Figure pct00012
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물의 합성은 프로틱 용매(protic solvent) 중에 화학식 2의 화합물을 용해시킨 반응물질용액과 수소를 연속흐름채널을 포함하는 반응기 내로 흘려 보내면서 수소화반응을 수행하는 것을 포함하는
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 연속흐름채널을 포함하는 반응기는 고정층 흐름 반응기(fixed-bed flow reactor) 또는 이동층 흐름 반응기(moving-bed flow reactor)인
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 반응기 내의 내부 압력은 1 내지 100 atm인
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  7. 제4항에 있어서,
    반응물질용액은 30 내지 200 ㎕/min의 유속으로 반응기 내로 유입되는 것인
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  8. 제4항에 있어서,
    수소는 1 내지 10 ml/min의 유속으로 반응기 내로 유입되는 것인
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 금속 촉매는 Pd, Rh, Ru, Pt, Ni, Pd/C, Ni-Al 합금 촉매 및 Raney-Ni 촉매로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    수소화반응을 위한 반응 온도는 10 내지 90℃인
    화학식 1의 화합물의 제조방법.
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