CN110357804A - 一种吡咯羧酸衍生物的合成方法 - Google Patents

一种吡咯羧酸衍生物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110357804A
CN110357804A CN201910619365.5A CN201910619365A CN110357804A CN 110357804 A CN110357804 A CN 110357804A CN 201910619365 A CN201910619365 A CN 201910619365A CN 110357804 A CN110357804 A CN 110357804A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
carboxylic acid
acid derivative
added
pyrrole carboxylic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910619365.5A
Other languages
English (en)
Inventor
涂强
郦荣浩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Original Assignee
SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI BEPHARM CO Ltd filed Critical SHANGHAI BEPHARM CO Ltd
Priority to CN201910619365.5A priority Critical patent/CN110357804A/zh
Publication of CN110357804A publication Critical patent/CN110357804A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种吡咯羧酸衍生物的合成方法。该方法包括以下步骤：以取代基团的乙酰基衍生物和乙酸乙酯为原料，得到取代基团的甲酰丙酮衍生物；再与氨基丙二酸二乙酯盐酸盐关环生成吡咯羧酸衍生物乙酯；最后水解反应得到目标产物吡咯羧酸衍生物。本发明路线反应条件温和，纯化简单，以较高的收率和高纯度制得终产物，适合工艺放大，批量生产。

Description

一种吡咯羧酸衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化工中间体合成技术领域，具体涉及一种吡咯羧酸衍生物的合成方法。
背景技术
吡咯衍生物广泛用作有机合成、医药、农药、香料、橡胶硫化促进剂、环氧树脂固化剂等的原料，用作色谱分析标准物质，也用于有机合成及制药工业。
杂芳基取代的吡咯衍生物，由于它对致炎性细胞因子的产生有极好的抑制活性，如白细胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及肿瘤坏死因子(TNF)，特别是IL-1β和TNFα，因此具有退热、镇痛、抗病毒和抗炎活性，可用于合成预防和治疗自身免疫疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述致炎性细胞因子参与的其它疾病的药物，具有广阔的市场前景。
作为一种医药中间体，吡咯羧酸衍生物化合物可用于制备作为治疗癌症的药物组合物,对I型和II型组蛋白脱乙酰基酶具有抑制作用。而它的合成方法目前极少有文献报道。
专利公告号为CN109006824的中国专利申请公开了一种2-芳基取代吡咯类化合物在杀双脐螺药物中的应用，以2-芳基取代吡咯类化合物活性成分制备成杀螺剂，杀螺剂形态为悬浮剂、乳剂、微乳剂，应用于双脐螺杀灭。其合成路线如下：
但是该路线后处理繁琐，产率很低，不适合工业化的放大生产。
“DBU-promoted tandem Michael-addition/cyclization for the synthesisof polysubstituted pyrroles(DBU促进的串联迈克尔加成/环化用于合成多取代的吡咯)”(By:Yang,Tianyu；Wang,Ke-Hu；Huang,Danfeng；Li,Pengfei；Deng,Zhoubin；Su,Yinpeng；Hu,Yulai；Tetrahedron,75(15),2291-2297；2019)公开了一种3-甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯的制备方法，其合成路线如下：
但是该路线副产物较多，产率很低，不适合工业化的放大生产。
因此寻求一种更加高效、适合工业化生产的吡咯羧酸衍生物化合物合成方法十分重要。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，该合成方法原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产，尤其适合工业化大批量生产。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：在有机溶剂一中，化合物(Ⅰ)和乙酸乙酯在氢化钠作用下，于40-80℃反应生成化合物(Ⅱ)；
步骤二：将化合物(Ⅱ)溶于酸性溶剂中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐反应得到化合物(Ⅲ)；洗涤浓缩后，加入硅胶旋干，通过柱层析，得到纯化后的化合物(Ⅲ)；
步骤三：将纯化后的化合物(Ⅲ)溶于有机溶剂二中，缓慢滴入氢氧化锂的水溶液，于30-80℃下水解，生成吡咯羧酸衍生物(Ⅳ)；
所述方法的合成路线如下：
其中，R为苯环或者杂环衍生物。
本发明合成路线中，化合物(Ⅱ)作为中间体，得到粗品即可，可以直接投下一步，减少纯化流程，步骤简单，容易操作，降低生产成本。而化合物(Ⅲ)合成化合物(Ⅳ)这一步，则必须要进行纯化，才能得到本发明的产物；如果化合物(Ⅲ)的粗产品不纯化，直接用于投入反应，由于粗产品成分很杂，很难得到进一步的产物化合物(Ⅳ)。
优选地，步骤一所述的有机溶剂一为四氢呋喃或二氧六环或DMF，步骤二所述的酸性溶剂为冰醋酸，步骤三所述的有机溶剂二为乙醇。溶剂的选择对产品的纯化收率都会有所影响。
优选地，步骤一的反应温度为40℃，步骤三的反应温度为50℃。温度对本发明的收率有一定的影响，选择合适的反应温度可以提高反应产物的收率。
优选地，所述步骤一的具体过程为：在氩气保护下加入有机溶剂一和化合物(Ⅰ)，降温至10℃以下，然后缓慢加入氢化钠，升温至40～80℃，缓慢滴入乙酸乙酯，保持温度搅拌反应30min～2h，反应完全后，萃取，洗涤，浓缩，得到化合物(Ⅱ)。
进一步优选地，步骤一中，化合物(Ⅰ)与氢化钠的摩尔比是1:2，化合物(Ⅰ)与乙酸乙酯的摩尔比是1:2。
进一步优选地，步骤一中，加入有机溶剂一和化合物(Ⅰ)后，降至0℃再加入氢化钠，加入乙酸乙酯后搅拌反应1h。
优选地，所述步骤二的具体过程为：将化合物(Ⅱ)加入到酸性溶剂中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，升温回流，搅拌反应完全；然后加入水和乙酸乙酯，调节pH值，搅拌分层，萃取，洗涤，浓缩，加入硅胶旋干，通过石油醚和乙酸乙酯柱层析，得到化合物(Ⅲ)。
进一步优选地，化合物(Ⅱ)和醋酸钠的摩尔比是1:2～1:5，化合物(Ⅱ)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比是1:2～1:5。
进一步优选地，用固体碳酸钠调节pH值至8～9。
进一步优选地，所述柱层析所用的展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:10。
优选地，所述步骤三的具体过程为：将化合物(Ⅲ)溶于有机溶剂二中，控制温度为10～20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液，升温至30～80℃反应完全；反应液浓缩后，在10～20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，析出白色固体，搅拌,过滤，洗涤，烘干，得到化合物(Ⅳ)。
进一步优选地，加入氢氧化锂的水溶液后，升温至50℃反应2～3h。
优选地，所述化合物(Ⅳ)的结构式如下：
优选地，所述化合物(Ⅳ)的结构式如下：
优选地，所述化合物(Ⅳ)的结构式如下：
优选地，所述化合物(Ⅳ)的结构式如下：
优选地，所述化合物(Ⅳ)的结构式如下：
优选地，所述化合物(Ⅳ)的结构式如下：
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)与现有技术相比，本发明设计了一种全新的合成路线，通过对原料的筛选、工艺条件的控制、产品纯化步骤的增减，使吡咯羧酸衍生物的合成能够进行工业化大批量生产，从而产生经济效益。
(2)本发明新的合成方法，原料易得、反应条件温和，后处理具有很好的可操作性，后处理简单，容易放大生产，并且成本较低，收率较高，能够达到65-90％。
附图说明
图1为实施例1的核磁共振氢谱。
图2为实施例2的核磁共振氢谱。
图3为实施例3的核磁共振氢谱。
图4为实施例4的核磁共振氢谱。
图5为实施例5的核磁共振氢谱。
图6为实施例6的核磁共振氢谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案。本发明中所用的原料和试剂均市售可得。
本发明提供的吡咯羧酸衍生物的新的合成路线如下：
其中，R为苯环或者杂环衍生物。
具体方法如下：
步骤一：在氩气保护下，加入有机溶剂一(四氢呋喃或二氧六环或DMF)和化合物Ⅰ，降温至10℃以下，然后缓慢加入氢化钠，升温至40～80℃，缓慢滴入乙酸乙酯，保持温度搅拌反应30min～2h，反应完全后萃取，洗涤，浓缩，得到化合物Ⅱ。其中，化合物Ⅰ与氢化钠的摩尔比是1:2，化合物Ⅰ与乙酸乙酯的摩尔比是1:2。
步骤二：将化合物Ⅱ加入到酸性溶剂中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，升温回流，搅拌反应完全；然后加入水和乙酸乙酯，调节pH值，搅拌分层，萃取；洗涤，浓缩，加入硅胶旋干，通过石油醚和乙酸乙酯柱层析，得到化合物Ⅲ。其中，化合物Ⅱ和醋酸钠的摩尔比是1:2～1:5，化合物Ⅱ和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比是1:2～1:5，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:50～1:10。
步骤三：将化合物Ⅲ溶于有机溶剂二中，控制温度为10～20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液，升温至30～80℃反应完全；反应液浓缩后，在10～20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，析出白色固体，搅拌,过滤，洗涤，烘干，得到化合物Ⅳ。
下面通过实施例1-6对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，步骤如下：
步骤一：在氩气保护下，将2-乙酰基噻吩(1-1)10g加入到无水四氢呋喃(100ml)中，控温10摄氏度以下，缓慢分批少量加入氢化钠(60％，6.3g，2eq)，加完升温至40摄氏度，缓慢滴入乙酸乙酯(14g，2eq)，滴毕，保持40摄氏度，搅拌反应1h，TLC检测反应完全后，缓慢加入冰水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)，分液，水相再用乙酸乙酯(100ml*5)萃取，合并所有有机相，再用饱和食盐水(200ml)洗涤，减压浓缩至基本无液体流出，得到棕色液体1-(2-噻吩基)-1,3-丁二酮(1-2)(17g，粗品)。
合成路线如下：
步骤二：将1-(2-噻吩基)-1,3-丁二酮(1-2)(17g，粗品)加入到冰醋酸(200ml)中，加入氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(51.4g，2.4eq)和醋酸钠(68.8g，5eq)，升温回流反应过夜，TLC检测反应完全后，加入冰水(400ml)和乙酸乙酯(200ml)，再用固体碳酸钠调节pH值至8～9。调完后，搅拌30min,分层。水层用乙酸乙酯萃取(200ml*3)。合并所有有机层，再用饱和食盐水(500ml)洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入硅胶旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固体化合物3-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1-3)(13g，UPLC纯度：99％)。
合成路线如下：
步骤三：将3-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(1-3)(13g)溶于乙醇(100ml)中，控温10-20℃，缓慢滴加一水合氢氧化锂(4.64g，2eq)的水溶液(50ml)。滴毕，升温至50℃，反应2-3h.TLC检测反应完全。将反应液浓缩后，在10-20℃下，用稀盐酸(10ml)调节pH至1～2，有白色固体析出。搅拌30min,过滤，用水(20ml*3)洗涤，烘干，得到白色粉末化合物(1-4)9.6g，收率为84％，UPLC纯度为99％。
合成路线如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.26(s,1H),11.71(s,1H),7.61(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.05(dd,J＝4.9,3.7Hz,1H),6.23(d,J＝2.5Hz,1H),2.26(d,J＝8.0Hz,3H)。
上述合成方法的总合成路线如下：
实施例2
一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，步骤如下：
步骤一：将1-(4-氟-苯基)-丁烷-1,3-二酮(2-1)(26g)加入到冰醋酸(250ml)中，加入氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(85.5g，2.4eq)和醋酸钠(112.4g，5eq)，升温回流反应过夜，TLC检测反应完全后，加入冰水(400ml)和乙酸乙酯(200ml)，再用固体碳酸钠调节pH值至8～9。调完后，搅拌30min,分层。水层用乙酸乙酯萃取(200ml*3)。合并所有有机层，再用饱和食盐水(500ml)洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入硅胶旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固体化合物5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2-2)(24.6g，收率为67％，UPLC纯度：99％)。
合成路线如下：
步骤二：将5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2-2)(24.6g)溶于乙醇(200ml)中，控温10-20℃，缓慢滴加一水合氢氧化锂(9g，2eq)的水溶液(50ml)。滴毕，升温至50℃，反应2-3h。TLC检测反应完全。将反应液浓缩后，然后在10-20℃下，用稀盐酸(20ml)调节pH至1～2，有白色固体析出。搅拌30min,过滤，用水(50ml*3)洗涤，烘干，得到白色粉末化合物(2-3)17.3g，收率为80％，UPLC纯度为99％。
合成路线如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.23(s,1H),11.56(s,1H),7.85(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.19(t,J＝8.9Hz,2H),6.45(d,J＝2.4Hz,1H),2.27(s,3H)。
上述合成方法的总合成路线如下：
实施例3
一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，步骤如下：
步骤一：将乙酰基环己烷(3-1)(30g)加入四氢呋喃(300ml)中，10度下缓慢加入钠氢(19.02g，2eq)，40℃下滴入乙酸乙酯(41.9g，2eq)，40℃反应1h，TLC检测反应完全后，倒入冰水中，水层用乙酸乙酯萃取(200ml*3)，合并所有有机层，再用饱和食盐水(500ml)洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入硅胶旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固体化合物1-环己基丁烷-1,3-二酮(3-2)(36.2g，收率为90.5％，UPLC纯度：99％)。
合成路线如下：
步骤二：将1-环己基丁烷-1,3-二酮(3-2)(36.2g)加入到冰醋酸(360ml)中，加入氨基丙二酸二乙酯盐酸盐(109.3g，2.4eq)和醋酸钠(146.4g，5eq)，升温回流反应过夜，TLC检测反应完全后，加入冰水(400ml)和乙酸乙酯(200ml)，再用固体碳酸钠调节pH值至8～9。调完后，搅拌30min,分层。水层用乙酸乙酯萃取(200ml*3)。合并所有有机层，再用饱和食盐水(500ml)洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入硅胶旋干，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)，得到白色固体化合物5-环己基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3-3)(35g，收率为69.1％，UPLC纯度：99％)。
合成路线如下：
步骤三：将5-环己基-3-甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(3-3)(35g)溶于乙醇(300ml)中，控温10-20℃，缓慢滴加一水合氢氧化锂(12.48g，2eq)的水溶液(100ml)。滴毕，升温至50℃，反应2-3h.TLC检测反应完全。将反应液浓缩后，在10-20℃下，用稀盐酸(50ml)调节pH至1～2，有白色固体析出。搅拌30min,过滤，用水(20ml*3)洗涤，烘干，得到白色粉末化合物(3-4)25g，收率为81.1％，UPLC纯度为99％。
合成路线如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.83(s,1H),10.97(s,1H),5.74(s,1H),2.22(s,3H),1.87(d,J＝9.8Hz,2H),1.75(d,J＝8.6Hz,2H),1.67(d,J＝11.8Hz,1H),1.41–1.17(m,6H).
实施例4
一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，步骤如下：
步骤一：在氩气保护下，将化合物(4-1)加入到二氧六环中，降温至2℃，然后缓慢分批少量加入氢化钠，升温至80℃，缓慢滴入乙酸乙酯，滴毕，保持温度不变，搅拌反应50min，TLC检测反应完全后，缓慢加入冰水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，再用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至基本无液体流出，得到化合物(4-2)，收率为70％。其中，化合物(4-1)与氢化钠的摩尔比是1:2，化合物(4-1)与乙酸乙酯的摩尔比是1:2。
步骤二：将化合物(4-2)加入到冰醋酸中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，升温回流反应过夜，TLC检测反应完全后，加入冰水和乙酸乙酯，调节pH值至8～9。调完后，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入硅胶旋干，通过柱层析(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:50)，得到化合物(4-3)，收率为81％。其中，化合物(4-2)和醋酸钠的摩尔比是1:4，化合物(4-2)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比是1:5。
步骤三：将化合物(4-3)溶于乙醇中，控制温度为10～20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液，滴毕，升温至50℃反应2.5h，TLC检测反应完全。反应液浓缩后，在10～20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，析出白色固体，搅拌,过滤，用水洗涤，烘干，得到化合物(4-4)，收率为91％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.37(s,1H),10.97(s,1H),7.69(dd,J＝10.2,2.6Hz,1H),7.27–7.02(m,2H),6.66(d,J＝2.3Hz,1H),3.91(s,3H),2.31(s,3H).
上述合成方法的合成路线如下：
实施例5
一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，步骤如下：
步骤一：在氩气保护下，将化合物(5-1)加入到DMF中，降温至5℃，然后缓慢分批少量加入氢化钠，升温至60℃，缓慢滴入乙酸乙酯，滴毕，保持温度不变，搅拌反应30min，TLC检测反应完全后，缓慢加入冰水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，再用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至基本无液体流出，得到化合物(5-2)，收率为67％。其中，化合物(5-1)与氢化钠的摩尔比是1:2，化合物(5-1)与乙酸乙酯的摩尔比是1:2。
步骤二：将化合物(5-2)加入到冰醋酸中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，升温回流反应过夜，TLC检测反应完全后，加入冰水和乙酸乙酯，用固体碳酸钠调节pH值至8～9。调完后，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入硅胶旋干，通过柱层析(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:10)，得到化合物(5-3)，收率为64％。其中，化合物(5-2)和醋酸钠的摩尔比是1:5，化合物(5-2)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比是1:3。
步骤三：将化合物(5-3)溶于乙醇中，控制温度为10～20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液，滴毕，升温至30反应3h，TLC检测反应完全。反应液浓缩后，在10～20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，析出白色固体，搅拌,过滤，用水洗涤，烘干，得到化合物(5-4)，收率为86％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),6.24(s,1H),3.74(s,3H),2.27(s,3H).
上述合成方法的总合成路线如下：
实施例6
一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，步骤如下：
步骤一：在氩气保护下，将化合物(6-1)加入到二氧六环中，降温至0℃，然后缓慢分批少量加入氢化钠，升温至50℃，缓慢滴入乙酸乙酯，滴毕，保持温度不变，搅拌反应2h(1h)，TLC检测反应完全后，缓慢加入冰水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取，合并所有有机相，再用饱和食盐水洗涤，减压浓缩至基本无液体流出，得到化合物(6-2)，收率为75％。其中，化合物(6-1)与氢化钠的摩尔比是1:2，化合物(6-1)与乙酸乙酯的摩尔比是1:2。
步骤二：将化合物(6-2)加入到冰醋酸中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，升温回流反应过夜，TLC检测反应完全后，加入冰水和乙酸乙酯，调节pH值至8～9。调完后，搅拌分层，水层用乙酸乙酯萃取。合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤。减压浓缩至基本无液体流出，加入硅胶旋干，通过柱层析(乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:30)，得到化合物(6-3)，收率为49％。其中，化合物(6-2)和醋酸钠的摩尔比是1:2，化合物(6-2)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比是1:2，这一步必须纯化，否则下一步无法得到纯的产物。
步骤三：将化合物(6-3)溶于乙醇中，控制温度为10～20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液，滴毕，升温至80℃反应2h，TLC检测反应完全。反应液浓缩后，在10～20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，析出白色固体，搅拌,过滤，用水洗涤，烘干，得到化合物(6-4)，收率为88％。
1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.35(s,1H),11.66(s,1H),7.97(ddd,J＝12.3,7.7,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(dd,J＝19.1,8.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),2.27(s,3H).
上述合成方法的总合成路线如下：
根据实施例1-6可知，按照本发明的合成方法，不仅可以提高生产效率，而且收率较高，能够应用于批量的工业化生产，从而产生经济效益。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (10)

1.一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：在有机溶剂一中，化合物(Ⅰ)和乙酸乙酯在氢化钠作用下，于40-80℃反应生成化合物(Ⅱ)；
步骤二：将化合物(Ⅱ)溶于酸性溶剂中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐反应得到化合物(Ⅲ)；洗涤浓缩后，加入硅胶旋干，通过柱层析，得到纯化后的化合物(Ⅲ)；
步骤三：将纯化后的化合物(Ⅲ)溶于有机溶剂二中，缓慢滴入氢氧化锂的水溶液，于30-80℃下水解，生成吡咯羧酸衍生物(Ⅳ)；
所述方法的合成路线如下：
其中，R为苯环或者杂环衍生物。
2.如权利要求1所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤一所述的有机溶剂一为四氢呋喃或二氧六环或DMF，步骤二所述的酸性溶剂为冰醋酸，步骤三所述的有机溶剂二为乙醇。
3.如权利要求1或2所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤一的反应温度为40℃，步骤三的反应温度为50℃。
4.如权利要求1所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤一的具体过程为：在氩气保护下加入有机溶剂一和化合物(Ⅰ)，降温至10℃以下，然后缓慢加入氢化钠，升温至40～80℃，缓慢滴入乙酸乙酯，保持温度搅拌反应30min～2h，反应完全后萃取，洗涤，浓缩，得到化合物(Ⅱ)。
5.如权利要求4所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，步骤一中，化合物(Ⅰ)与氢化钠的摩尔比是1:2，化合物(Ⅰ)与乙酸乙酯的摩尔比是1:2。
6.如权利要求1所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤二的具体过程为：将化合物(Ⅱ)加入到酸性溶剂中，加入醋酸钠和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，升温回流，搅拌反应完全；然后加入水和乙酸乙酯，调节pH值，搅拌分层，萃取，洗涤，浓缩，加入硅胶旋干，通过石油醚和乙酸乙酯柱层析，得到化合物(Ⅲ)。
7.如权利要求6所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，化合物(Ⅱ)和醋酸钠的摩尔比是1:2～1:5，化合物(Ⅱ)和氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的摩尔比是1:2～1:5。
8.如权利要求6或7所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述柱层析所用的展开剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:10。
9.如权利要求1所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述步骤三的具体过程为：将化合物(Ⅲ)溶于有机溶剂二中，控制温度为10～20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液，升温至30～80℃反应完全；反应液浓缩后，在10～20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，析出白色固体，搅拌,过滤，洗涤，烘干，得到化合物(Ⅳ)。
10.如权利要求1所述的一种吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述化合物(Ⅳ)的结构式如下：
CN201910619365.5A 2019-07-10 2019-07-10 一种吡咯羧酸衍生物的合成方法 Pending CN110357804A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910619365.5A CN110357804A (zh) 2019-07-10 2019-07-10 一种吡咯羧酸衍生物的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910619365.5A CN110357804A (zh) 2019-07-10 2019-07-10 一种吡咯羧酸衍生物的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110357804A true CN110357804A (zh) 2019-10-22

Family

ID=68218451

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910619365.5A Pending CN110357804A (zh) 2019-07-10 2019-07-10 一种吡咯羧酸衍生物的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110357804A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115141133A (zh) * 2022-06-24 2022-10-04 河南中烟工业有限责任公司 一种烟用潜香物质及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109006824A (zh) * 2018-09-11 2018-12-18 江苏省血吸虫病防治研究所 2-芳基取代吡咯类化合物在杀双脐螺药物中的应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109006824A (zh) * 2018-09-11 2018-12-18 江苏省血吸虫病防治研究所 2-芳基取代吡咯类化合物在杀双脐螺药物中的应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANJA SCHAFER ET AL: "Synthesis and Investigations on the Oxidative Degradationof C3/C5-Alkyl-1,2,4-triarylpyrroles as Ligands for the Estrogen Receptor", 《CHEMMEDCHEM》 *
FRANCESCA CURRELI ET AL: "Synthesis, Antiviral Potency, in Vitro ADMET, and X-ray Structure of Potent CD4 Mimics as Entry Inhibitors That Target the Phe43 Cavity of HIV-1 gp120", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
JAMIE J. KLAPPA ET AL.: "One-Step Synthesis of 3,5-Disubstituted-2-pyridylpyrroles from the Condensation of 1,3-Diones and 2-(Aminomethyl) yridine", 《ORGANIC LETTERS》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115141133A (zh) * 2022-06-24 2022-10-04 河南中烟工业有限责任公司 一种烟用潜香物质及其制备方法和应用
CN115141133B (zh) * 2022-06-24 2023-06-16 河南中烟工业有限责任公司 一种烟用潜香物质及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abdelrazek et al. Synthesis and molluscicidal activity of new chromene and pyrano [2, 3‐c] pyrazole derivatives
CN106243031B (zh) 一种阿帕替尼的制备方法
Feng et al. 4-Dimethylaminopyridine-catalyzed multi-component one-pot reactions for the convenient synthesis of spiro [indoline-3, 4′-pyrano [2, 3-c] pyrazole] derivatives
CN105218621B (zh) 一类具有抗肿瘤活性的脱氢枞酸苯并咪唑席夫碱类杂环衍生物及其制备方法和应用
CN113061138A (zh) 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途
CN105294534A (zh) 制备阿普司特及其中间体的产业化方法
CN101792438A (zh) 一种1-取代-1,2,3-三氮唑的合成方法
CN104725322B (zh) 一种2‑胺基嘧啶类化合物及其制备方法
CN110357804A (zh) 一种吡咯羧酸衍生物的合成方法
CN105254569A (zh) 奥硝唑注射液杂质1-（3-氯-丙烯基）-2-甲基-5-硝基咪唑的制备方法
CN107722101A (zh) 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用
CN111961062A (zh) 一种铂催化制备二硫代香豆素并苯并噻吩类化合物的方法
CN105272918B (zh) 卤化-1-烃基-3-乙烯基-2,4,5-三芳基咪唑及制备方法和用途
CN113603694B (zh) 一种1,2-二酮类化合物及其制备方法和应用
CN105037194B (zh) 一系列查尔酮、二氢查尔酮和黄酮化合物及其制备方法和用途
CN108546266B (zh) 一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-c]吡唑-3-羧酸的合成方法
CN113444095A (zh) 一种三嗪取代的咪唑类化合物及其制备方法和应用
CN101891677B (zh) 6-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶的生产方法
CN104860864B (zh) 2‑羰基‑5‑炔基吡咯化合物的合成方法
CN110759920A (zh) 对甲氧基苯基取代含吡唑结构的螺[吲唑-吡唑啉]衍生物及其制备方法与应用
CN110698533B (zh) 一种熊果酸吲哚醌基类衍生物及其制备方法和应用
CN113831330B (zh) 一种三步合成药物分子3-(2-噻吩-2-亚甲基)肼基喹喔啉-2-酮的新方法
CN107200729A (zh) 一种4‑（2‑甲氧基苯基）‑5‑（2‑吡啶基)‑3‑氨基异恶唑的制备方法
CN108484623A (zh) 喜树碱衍生物及其制备方法与应用
CN116217611B (zh) 一种环丁酮衍生物及制备方法、用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 200433 Room 101, building 1, 128 Xiangyin Road, Yangpu District, Shanghai

Applicant after: Shanghai bide Medical Technology Co.,Ltd.

Address before: 200433 Room 101, building 1, 128 Xiangyin Road, Yangpu District, Shanghai

Applicant before: BIDE PHARMATECH Ltd.

CB02 Change of applicant information
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191022

RJ01 Rejection of invention patent application after publication