TW487573B

TW487573B - Pharmaceutical compositions for reducing ocular pressure

Info

Publication number: TW487573B
Application number: TW086106411A
Authority: TW
Inventors: Hajimu Kurumatani; Takashi Ikari; Ayako Kawashima; Hisanori Wakita; Motoyuki Yajima
Original assignee: Kaken Pharmacetical Co Ltd; Toray Industries
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-05-14
Publication date: 2002-05-21
Also published as: WO1997041864A1; CN1196681A; NO980058L; CA2226348A1; AU2650697A; EP0842663A1; NO980058D0; AU734650B2; CN1126545C; US6232343B1; KR19990028646A; EP0842663A4

Description

487573 A7 B7 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（本發明係關於一種具有眼壓降低作用，且對於綠内障、高眼壓症、白内障等各種眼睛疾病具有治療及預防效果之眼科用藥劑。倍拉普羅斯（Beraprost)((± )-(1 R*、2R*、3aS*、 8bS*)_2,3,3a，8b-izg 氫_2_羥基-1-〔（E)-(3S*)_3·羥基·4·甲基·1· 辛婦-6-基〕-1Η-環戊烧〔b〕苯并咬喃-5-丁酸之一般名稱）係别列腺素h (PGb)之安定衍生物，具有很強的血小板凝集阻礙作用及末梢血管擴張作用等多種的生理作用，故被受注目用來作為末梢循環障礙之改善藥。但，對於使用Beraprost之眼科用藥劑組合物的應用尚未著手’而期待作為各種眼疾病治療劑之研究開發。尤其期待對於綠内障、白内障拿疾病的有效性。本發明之目的在於提供一種可發揮對於上述眼科疾病優異之藥理效果的眼科用藥劑組合物。本發明人專藉由投樂一種含有Beraprost或其鹽之眼科用藥劑組合物，因具有眼壓下降作用，發現可用來作為綠内障、高眼壓症或手術後顯現之高眼壓等的治療藥，進一步發現Beraprost可抑制以高半乳糖培養水晶體時之水晶體膨潤或水晶體中還原型穀胱甘肽的減少，故作為白内障之治療藥很有效，終完成本發明。亦即’本發明係提供一種眼科用藥劑組合物，係含有以如下通式（I )所示之4,8_内亞苯基前列腺素丨2衍生物或藥學上可容許之其鹽作為有效成分， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m

487573 Α7 -—_ Β7 五、發明說明（2 ) R1

E B (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Y (I) 〔式中，R1為 (A)COOR2 (此處R2乃表示 5 1)氫或藥理學上可被接受之陽離子、 2) 碳數1〜12之直鏈烷基或碳數3〜12之分枝烷基、 3) -Z-R3 (此處Z表不原子價鍵、或以CtH2t所表示之直鍵或分枝伸院基，t為1〜6的整數，R3為碳數3〜 10 12之環烷基或被1〜3個R4所置換的碳數3〜 12之置換環烷基，R4表示氫或碳數1〜5的烷基） 4) -(CH2CH2〇)nCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (此處，η表示1〜5的整數） 15 5)-Z-Ari (此處Ζ乃同於前述定義，Ar1表示苯基、α-萘基、召-萘基、2-0比咬基、比咬基、4-。比咬基、α -吹喃基、沒-吱喃基、α - °塞吩基、/3 -喧吩基或置換苯基（但，置換基為至少1個之氣、溴、氟、碘、 20 三氟曱基、碳數1〜4的烷基、硝基、氰基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 487573 A7

五、發明說明（3 ) 甲氧基、笨基、笨氧基、P-乙醯醯胺苯甲醯胺基、 -CH = N-NH-C(=0)-NH2、-NH-C(=0)-Ph、 -NH-C(=0)-CH2或-NH-C(=〇)-NH2)、 6) -CtH2tC〇OR4 (此處，CtHa及R4乃同於前述定義） 7) -CtH2tN(R4)2 (此處，CtHa及R4乃同於前述定義） 8) -CH(R5)-C(=0)-R6 (此處，R5表示氫或苯曱醯基、R6表示苯基、p_ 溴苯基、P-氣苯基、p-雙苯基、p_硝基苯基、p_ 苯甲醯胺基苯基、或2-萘基） 9) CpH2p-W-R7 (此處，W為·CH = CH-、_CH = CR7-、或 _C = C·、R7為氫、碳數1〜30之直鏈狀或分枝狀的烷基或芳烷基、P表示1〜5之整數）、或、 10) -CH(CH2OR8)2 (此處，R8表示碳數1〜30之烷基或醯基）

(B) -CH2〇H (C) -C(=0)N(R9)2 (此處，R9乃表示氫、碳數1〜12之直鏈烧基、碳數〜 12之分枝烷基、碳數3〜12之環烷基、碳數4〜13之環烷基伸烷基、苯基、置換苯基（此處，置換基係與上述(A)5)之情形相同意義）、碳數7〜12之芳烷基或 -S〇2R1Q，R1G表示碳數1〜1〇之烷基、碳數3〜12之環本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 5 0 11 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製訂---^------線丨--------- 487573 A7

五、發明說明（） 4 烧基、苯基、置換苯基（此處置換基係與上述（~5)之情形相同意義）或碳數7〜12之芳烷基，2個R9可為同一亦可為相異，但一者表示-S02R10時，另一R9不為 SO2R10)、或 5 (D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基）；丫為氫、碳數1〜4之烷基、氯、溴、氟、曱醯基、曱氧基、或硝基； B為-X-C(R1i)(R12)〇R13 (此處’ R11為氫或碳數1〜4之烧基，R13為氫、碳 1〇數1〜14之酿基、碳數6〜15之芳香煙酿基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1·乙氧基乙基或第三丁基， X為 IKH2-CH2· 2) _CH = CH-或 3) -C=C- ^ 15 R12為1)碳數1〜12之直鏈烷基、碳數3〜14之分枝烷基， 2)-Ζ·Α「2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂；線！· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο 2 (此處Z之定義同於前述，Ar2表示苯基、萘基、冷-萘基或以至少1個之氯、溴、氟、碘、三氟曱基、碳數1〜4之烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、或苯氧基進行取代之苯基）、 3)-CtH2tOR14 (此處Cthbt之定義同於前述，R14為碳數1〜6 之直鏈烷基、碳數3〜6之分枝烷基、苯基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 487573 A7 B7 五、發明說明（5 ) 以至少1個之氯、溴、氟、碘、三氟曱基、碳數1〜4之烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基進行取代之苯基、以環戊基、環己基或碳數1〜直鏈烧基的1〜4個進行取 5 代之環戊基或環己基）、 4) -Z-R3 (此處，Z、R3之定義同於前述） 5) - CtH2t -CH = C(R15)R16 (此處，CtHzt之定義同於前述，R15及R16分別表 10 示氫、甲基、乙基、丙基或丁基）或 6) -CuH2u_CeC-R17 (此處，u為1〜7之整數，CuHh為直鏈或分枝伸烷基，R17為碳數1〜6之直鏈烷基）； E表示氫或-OR18(此處R18為碳數1〜12之醯基碳數7〜15 15 之芳香烴酿基或R2(此處R2之定義同於前述）；通式表示d 體、I體或dl體〕。本發明之眼科用藥劑組合物對於綠内障、高眼壓症、白内障等之各種眼疾病具有優異的治療及預防效果。用以實施發明之最佳形態 20 本發明之眼科用藥劑組合物係含有以上述通式（I )所示之PGI2衍生物作為有效成分。該PGI2衍生物係外消旋體原本可為d體或丨體。該PGI2衍生物之較佳者首先可舉例Berap「ost及其鹽。鹽乃可舉例鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等之鹼土本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---丨·------線丨經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 487573 A7

族金屬鹽、銨鹽、第1級、第2級或第3級鹽、進而鹽基性胺酸等之藥學上容許的鹽。又，PGi2衍生物之較佳例可舉例記載於下述實施例中之「化合物2」乃至「化合物6 。本發明之眼科用藥劑組合物中所使用之上述PG丨2衍生物本身及其等之製造方法乃為公知，例如記載於美國專利第4474802號。藉由上述PGh衍生物或其鹽之眼科用藥劑組合物中添加環糊精，可防止PG!2衍生物高濃度使用時常見之結膜充血、結膜浮腫及排出物異常等之眼睛局部刺激性。進而，藉由於含有·此等PGI2衍生物之眼科用藥劑組合物中加入血官收縮作用物質，可防止不加入環糊精同樣的副作用出現之眼目月局部刺激性。X，藉由於含有環糊精之眼科用藥劑中加入血管收縮作用物質，可進一步防止眼睛局部刺激性之顯現。環糊精可舉例：環糊精、石_環糊精、^_環糊精、 ^甲基-点-環糊精、三甲基+環糊精、羥丙基I環糊精、葡萄糖基-環糊精、麥芽糖基_環糊精等。又，血管收縮作用物質可舉例：鹽酸萘夫唑啉、硝酸萘夫唑啉 (=Phazoline)、鹽酸四氫料、鹽酸苯甲麻黃驗（ρ一__ 使用於本發明之卩(312衍生物或其鹽漠度係依各種眼疾而異，但只要具有可顯現效能或效果之濃度即可，並無特別限制’通常宜為0.000Κ0重量％(以τ，於本說明書 %」/、要無特別聲明，乃指「（重量/容積）％」）。 '本紙巧度適' 10 15 20 等 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — It T-----^ — ^1---------------------- 487573 A7

5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 101520 又，所調配之環糊精或血管收縮作用物質之濃度依％|2衍生物或其鹽之濃度而異，〇_〇〇1 %以下時幾乎無眼睛局部刺激性，亦可加入環糊精或血管收縮作用物質。PG丨2衍生物或其鹽之濃度為0.003%以上時，只要可防止眼睛局部刺激性之濃度即可，並無特別限定，一般環糊精宜為〇〇〇1〜1〇〇 %，血管收縮作用物質宜為0.0005〜〇1%。本發明之眼科用藥劑組合物當然可點滴或塗布於角結膜上，亦可注入水晶體及前房内。於眼科用藥劑組合物之調劑中可調配一般使用之各成分。例如亦可調配凡士林、流動石蠟、聚乙二醇等之眼軟膏基劑、大豆油、卵黃磷脂、大豆磷脂等之脂肪乳劑用基劑、氣化鈉、氣化鉀、甘油等之等張化劑、硼酸緩衝劑 '、磷酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、醋酸緩衝劑等之緩衝劑、乙二胺四乙酸鈉、亞硫酸鈉、丙一醇、聚氧伸乙烧（20)山梨聚糖單油酸酯（聚山梨酸酯8〇)、聚乙烯基咄咯酮等之安定化劑、聚乙烯醇、羧曱基纖維素、羥乙基纖維素、軟骨素硫酸鈉等之粘性化劑、氫氧化鈉、鹽酸等之pH調節劑、殺藻胺、氯丁醇、對羥基苯曱酸曱酯、對經基苯曱酸丙酯等之防腐劑。本發明之眼科用藥劑組合物之投與量可依疾病種類、症狀、投與目的等而適當選擇，但一般1日i次〜5次左右投與每1次5/z丨〜200 /^。本發明之眼科用藥劑組合物具有眼壓降低作用、對於各種眼疾具有冶療及預防效果。尤其，作為眼壓降低劑很有效，因此，對於綠内障、高眼壓症、或手術後顯現之高 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---^----- — 線 — ------ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -10 - 487573 Α7 Β7 五、發明說明（眼壓可發揮優異之治療及預防效果。進而對於白内障具有優異之治療及預防效果。實施例以下藉實施例及試驗例進一步詳細說明本發明之内 5 容。又，本發明之眼科用藥劑組合物不限於各實施例之處方。製劑例1 beraprost(見下註） 0.0005g 白色凡士林 77.0 g 流動石蠟 22.96 g 對羥基苯曱酸甲酯 0_0265g 對羥基苯甲酸丙酯 0.013 g 全量 ιοο·ο g 註）beraprost為（± )(1R*、2FT、3aS*、8bS*)-2,3,3a，8b_四氩·2_ 羥-1_〔（E)-(3S*)_3·羥基_4-甲基_1·辛烯-6·烯基〕 -1Η·環戊〔b〕苯并呋喃_5-丁酸 0 訂_丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製劑例2beraprost 精製大豆油精製卵黃磷脂油甘油氫氧化鈉或稀鹽酸注射用水 0.001 g 10.0 g 1.2 g 2.5 g 調節pH用之必須量其餘部份線全量 100.0 ml 製劑例 beraprost 納氣化鈉注射用水 0.001 g 0.9 g 其餘部份本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） -11- 487573 A7 ______ B7 五、發明說明（9 ) 全量 100.0 ml 製劑例4 beraprost 納 0.001 g 硼酸 0.02 g 硼砂 1.7 g 氣丁醇 0.35 g 滅菌精製水其餘部份全量 100.0 ml 製劑例5 beraprost 納 0.003 g 冷-環糊精 0.3 g 氣化納 0.9 g 滅菌精製水其餘部份全量 100.0 ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製劑例6 beraprost 納 0.01 g α -環糊精 0.8 g 磷酸氫二鈉（12水） 1.0 g 填酸二氫納（無水） 0.2 g 氣化納 0.6 g 氣丁醇 0.4 g 滅菌精製水其餘部份全量 100.0 ml 製劑例7 beraprost 鈉 0.01 鹽酸四σ坐琳 0.1 硼酸 2.0 硼砂 0.1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- 487573 A7 _______ B7 五、發明說明（10 ) 製劑例8 beraprost 納 0.05 g 二曱基-/3 _環糊精 3.0 g 硼酸 0.4 g 硼砂 1.7 g 氯丁醇 0.4 g 滅菌精製水其餘部份全量 100.0 ml 製劑例9 beraprost 鈉 0.05 g 環糊精 ' 3.0 g 刪酸 2.0 g 糊砂 0.1 g 殺藻胺 0.002 g 滅菌精製水其餘部份全量 100.0 ml (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製製劑例10 beraprost 納 0.1 g 羥丙基-点-環糊精 3.0 g 鹽酸萘夫唑琳 0.03 g 磷酸氫二鈉 1.0 g 磷酸二氫鈉 0.2 g 乙二胺四乙酸鈉 0.01 g 氯化納 0.5 g 殺藻胺 0.002 g 滅菌精製水其餘部份全量 100.0 ml 一 I i n ϋ ί I - ί 1 ϋ ϋ I ϋ ϋ - - I ί ϋ 殺藻胺 0.001 g 滅菌精製水其餘部份全量 100.0 ml 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 487573 A7

製劑例1係為將製劑例1的配方利用混練機或凡士林熱溶解後之真空乳化裝置，使之均勻的混合，而製得者。製劑例2係為將製劑例2的配方利用真空乳彳比裝置或高速的均質器混合後，再進行無菌過濾而製得者。若有pH調節 5時，則利用PH計量器一邊作PH監測，一邊緩緩地滴入氫氧化鈉水溶液或稀鹽酸。至於製劑例3至1〇係為將製劑例 3至10的配方，各自溶解於精製水中，在121〇CT高溫高壓減菌30分鐘，或者利用過濾器來進行無菌過濾，因而製得。 10 試驗例1 眼壓降低作用使用體重2〜3.5kg之紐西蘭白色系兔子1群2〜3 隻，經被驗化合物之之眼壓降低作用試驗。被驗化合物使用下述表1所示之化合物1 (beraprost鈉）乃至化合物6。又，表1中之R1、E、B及Y意指上述通式（I)中之取代 15 基。 n n I n I n n ϋ ϋ n n n I I— ·-1 d n n n n 一 δ” · ϋ ϋ 1 n n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線丨* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 487573

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（12 ) 表1

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

一奋*' ϋ n ni n ϋ H ϋ I I ϋ n n n ϋ n n I n n n I n n n I I I I I n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- 487573 A7 B7 五、發明說明（） 13 表1 (續）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物4 R 1 Η c ch3 N 1 ch3 E ……，OH B OH Y Η 化合物5 R 1 人 E …川，OH B OH Y Η 化合物6 R 1 人^) E …""OH B OH Y Η 試驗係於一個眼睛點滴被檢藥物，而於另一個眼睛點滴溶劑30 ，以空壓壓平式電子眼壓計（曰本小j >株式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 487573 A7

五、發明說明（i4 ) 会社）測定4小時後或6小時後之眼壓，眼壓測定時，點滴 4 %丁氧卡因鹽酸作為表面床醉劑。被檢藥物係只有化合物1溶解於100mM磷酸緩衝液，其他溶解於2 %聚氧伸乙烷（20)山梨聚糖單油酸酯。 5 表2 化合物珲度眼6最大降低霣 (mmHg; 化合物1 0.03X 4.7 (beraprost 納）· 化合物2 " 0.01X 4· 2 化会物3 0.01% 2.8 化合物4 0.01% 1.7 化合物5 0.01X 6.5 化合物6 0.01% 3.8 進而言之，本發明的試驗例1係使用雄性的兔子，單眼投藥以生理食鹽水，而另一單眼投以檢測藥物，4小時後進行眼壓測定，其結果如下表所示。t-test 10 的危機率係未滿5%，故具相當高的顯著降低作用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製釐公 97 2 X 10 2 /V 格規 A4 S) N (C 準標家國國中用適度尺張紙本 487573 A7

化合物濃度 (%) η η ο 藥物投予眼之眼壓最大降低量 (平均值土標準誤差:mmHg) 對照眼之眼壓降低量 (mmHg) 顯著差異性 1 0.03 ~47± 0.2 — 0.2 ρ<0· 05 Ρ<ο7 〇ς 2 0.01 r\ r\ Λ - 0.2 3 0.01 r\ r\ a 2.8± —-0.2 ~〇?2± 1.2 ρ<0. 05 4 0.01 f\ A 1.7士 1.0 ^〇Τ9Γ~ 1 _2 Ρ<0. 5 0.01 r\ r\ a 6.5土 0.2 0.4 Ρ<0. 6 0.01 3Τδ± ~ 1.2 ΊΤ3+ — ρ<0.

5 試驗例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

為確認beraprost鈉之眼壓降低作用，使用白色雄性兔子進行試驗。點眼液係以下述表2所示之濃度將betapr〇st 鈉溶解於生理食鹽水中，對白色雄性兔子點滴在4 %丁氧卡因鹽酸之點眼麻醉下隨時間測定眼壓。結果表示於表3。

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-18 487573 A7 B7 五、發明說明（16 ) 表3 •beraprost納濃* 匹數點眼前 (nvnHg) 點眼後之眼壓(_g) 1小時 2小時 3小時 0 X 12 16· 3 16.5 17· 1 17.4 0.001 X 6 16.2 14.3 14.3 H.5 0,003 % 6 16.5 14.0 13.8 14.0 0.01 χ ί 12 16· 6 15.2 13.8 13· 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 如表3所示般，berap「ost鈉眼科用藥劑組合物即使以極低之0.001%濃度亦可確認出眼壓降低作用。對於眼粘膜刺激作用，在0.001%以下之beraprost鈉濃度幾乎看不出，但在 0.003%以上之濃度可觀察到眼粘膜刺激作用。試驗例3 其次使用白色雄性兔子對beraprost鈉之眼粘膜刺激作用試驗以添加環糊精或血管收縮作用物質所引起之防止效果。環糊精之代表例可使用α -環糊精（a CyD)、/3 ·環糊精 (/3 CyD)、7 -環糊精（r CyD)、羥丙基-石·環糊精（ΗΡ々 CyD) 及二甲基-環糊精（DM/3 CyD);血管收縮作用物質之代表例可使用鹽酸萘夫唑啉（NZH)。眼科用藥劑組合物係將beraprost鈉（BPS)溶解於生理食鹽水中’調配環糊精或血管收縮作用物質而溶解成為被驗藥。關於各種被驗藥對白色雄性兔子1次點滴5〇 V丨隨時間觀察眼粘膜刺激度而以如下點數評估。又，同時亦可確認出有關眼壓降低作用。結果表示於表4及5。訂—；------^ 1------- -19- 五 5101520 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

點數 (Α)結膜發紅正常（未充血）充血亢進廣範圍且呈深紅色，血管报難辨認 (B) 結膜浮腫正常（未浮腫）浮腫亢進伴隨眼瞼之部分外反的浮腫 (C) 排出物常量常量異常 ^ 眼驗及接觸眼驗之覆毛濕潤 2 評價（A)+⑼+(C) 如表4所示般，點滴OM^beraprost鈉者可看出；膜充血、結膜浮腫及排出物異常之眼粘膜刺激作用，调配環糊精或血管收縮作用物質者幾乎看不出眼粘膜身作用。表5所示之眼壓降低作用可看出未受調配環糊米血管收縮作用物質之影響而具眼壓降低作 ο 1 2 Ο 1 2 0 1 但 -— — — III — — — — — — — ·1111111 ·!ΙΊ — — — — — I — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -20- 487573 A7 ----- -- B7 五、發明說明（18 ) 表4 被驗薄匹败基1眼前之 ;平均&數酤 pi、時 3小時生理食a水 6 0 0 0 0 o.oneps 6 0 1.2 3.2 3, 2 0.01XBPS+1.8X cr CyD 6 0 0.2 0· 2 0 0.01X8PS+1.8X β CyD 6 0 0·2 0 0 0.0HBPS+1.8% rCyD 6 0 0 0.2 0 0.01*BPS+1.8*HP 0 CyD 6 0 0.2 0 0 0.01*BPS+1.8%DM 0 CyD 6 0 0 0 0 0. 01*BPS+0.01XNZH 6 0 0 0.2 0.2 表5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m 被驗藥匹數點眼前之平均黏數點眼後之點it 1小時 2小時 3小時生理食》水 6 16.2 16.7 16.7 17.3 0.01XBPS 6 16.5 15.3 13· 2 13.5 0.01XBPS+1.8X a CyD 6 16.0 14.3 13.5 14.0 o.oiXBPS+i.ax β cyo 6 16· 3 14.8 13.7 14.2 0.01%BPS+1.8% rCyD 6 16.3 14.5 14.0 14.5 0.01XBPS+1.8XHP β CyD 6 t6-0 14.5 13.5 14.2 0.01%BPS+1.8XDM β CyD 6 16.3 15.0 14.0 14.0 0.01*BPS+0. 01XNZH 6 16.7 15.7 14.0 13.7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 試驗例4 為確認beraprost鈉作為白内障藥之可能性，於含有 50mM半乳糖培養液中添加beraprost納而培養老鼠水晶體48 小時，測定水晶體之濕重量。又，亦測定水晶體中之還原型穀胱甘肽（GSH)含量。結果表示於表6及表7中。 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）一珍I i^i ίβ βϋ I n I ϋ n n ·ϋ ϋ n n flu n n ^^1 tmmf «ϋ n ϋ ϋ n am ϋ n 1 n ϋ < -21 - 487573 A7

五、發明說明（） 19 }表6 ---- —置揉___ 半乳糖(m]V〇 BpS —(X) 例數獮重查 (mg) 膨潤抑制率 (X) 5 28.5 一 50 〇 5 33.5 一 50 〇. 0004 5 32.2 26,0 50 〇. 0042 5 31.5 40.0 --〇. 042Π 5 28.3 104.0 表7 -----— 例數 gsh含量含夤降低抑制率 (μ mol/g lens) W) • 0 50 〇 50 0. OQ〇4 50 0.0042 -51__ 0.0420 5 4. 58 一 5 5 5 5 ' 1.78 2.04 2.9t 2. 77 10.1 44.0 38.5 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ο 1X 如表6所示般，若以不含半乳糖之培養液進行培養，幾乎看不出水晶體之膨潤，若以含高半乳糖培養液進行培養可看出約18 %之膨潤。另外，若以含有高半乳糖與 beraprost鈉之培養液進行培養，水晶體之膨潤係依存於 betaprost鈉之濃度而受抑制。又，如表7所示般，水晶體中之還原型穀胱甘肽量若以含高半乳糖培養液進行培養，可看出明顯的降低，並能確認beraprost鈉可抑制水晶體中之還原型榖胱甘肽的降低。進而言之，半乳糖之代謝一旦受阻礙，在水晶體中就會蓄積成為多元醇的半乳糖醇，且水晶體會膨潤，蛋白質會交聯’而造成水晶體的混濁（半乳糖型白内障）。而水晶體中存在有還原型的穀胱甘肷（GSH)，可以防

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製水晶體内可溶性蛋白質之sh基團形成s-s鍵結，或者可使得已形成s-s鍵結的基團被切斷開。已知白内障時水晶體内的穀胱甘肽濃度低，水晶體内的可溶性蛋白質會有不溶解與交聯現象，此為造成白内障發作與惡化的一重要因子。 5因此，在試驗例4的模式中，利用半乳糖，而測定水晶體膨潤度與穀胱甘肽的降低程度，而可了解到該水晶體受損的情況。至於榖胱甘肽的定量方法則是，免子的眼球洗淨，利用玻璃製的均質器來製成均質物。將該均質物離心分離 10後，在上清液中加入二氣乙酸，在冰水中置放3〇分鐘。再進行離心，在上清液中添加有訌“緩衝液與5,5、二硫_雙_(2_ 硝基苯酸）之乙醇溶液，置放2〇分鐘後，測定在“元瓜下的吸光值。再者’ 「膨潤」之定義係指水晶體會吸入培養液而造成體積增大之程度。從以上之結果，be「aprost等之上述PGI2衍生物係於各種顯疾病亦顯示有效性，進而，藉由調配環糊精或血管收縮作用物質能顯示出具優異之防止在beraprost高濃度下所看到的眼粘膜刺激性。本紙張尺度適用中_家標準（⑽)A4 W(⑽x 297公餐） n I H n I · n n n n n n n » ϋ n HI n n ϋ n I ϋ n n ϋ n ϋ n n n n n ϋ ϋ ϋ n n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -23-

Claims

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申請專利範圍第861〇6411號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期：90年1〇月 1. 一種用於降低眼壓之醫藥組成物，其係含有以如下通式 (I )所示之4,8-内-m•亞苯基前列腺素丨2衍生物或藥學上可容許之其鹽作為有效成分

(I) ..................— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 (A) ·上述通式（1 )所示之4,8-内_m_亞苯基前列腺素丨2衍生物係為倍拉普羅斯（Beraprost)或其鹽； (B) :上述通式（j )中，r%_c〇〇CH3、 E為 0II num〇—^ Β為

-訂· Υ為氫；

487573 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (C):上述通式（I )中，R1為-CO〇H、 E為〃〃〃〇H、B為

δΗΥ為氫； (D):上述通式（I )中，R1為 oyc C 3 Γ Η NIC (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 " " 為為

Υ為氫； (Ε):上述通式（I)中，R1為

Ε為〃"〃〇Η、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） -25- 申請專利範園 B為 A8 B8 C8 D8

〇HY為風，或， (F):上述通式（I)中 R1為

E為"ΌΗ、 B為

..................... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) k 訂---r . Y為氫]。其進 2_如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其進一 +人 0.001至1G%_的環糊精，該環糊精係環糊^ CyD)、/3·環糊精（石CyD)、r_環糊精（rCyD)、羥丙基_ 石-環糊精（HP，CyD}或二曱基·々·環糊精（DMy3 CyD) Γ 3.如申請專利範圍第1中之醫藥組成物，其進一步含有〇_〇〇05至〇_1〇/0(W/V)血管收縮作用物質，該血管收縮作用物質係為鹽酸萘夫唑啉（NZH)。本紙張尺度適财s國家標準（CNS) Μ規格（210X297公釐） -26- 487573 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係作為眼壓降低劑。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於治療或預防綠内障、高眼壓症、或手術後顯現之高眼壓。 6. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其係用於治療或預防白内障。 ------------------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨‘訂I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） -27-