WO1997041864A1

WO1997041864A1 - Preparations ophtalmiques

Info

Publication number: WO1997041864A1
Application number: PCT/JP1997/001504
Authority: WO
Inventors: Takashi Ikari; Yuzuru Matsumura; Tsutomu Nakamura; Motoyuki Yajima; Hajimu Kurumatani; Ayako Kawashima; Masafumi Isogaya; Hisanori Wakita
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.; Toray Industries, Inc.
Priority date: 1996-05-07
Filing date: 1997-05-01
Publication date: 1997-11-13
Also published as: AU734650B2; EP0842663A4; US6232343B1; CA2226348A1; EP0842663A1; NO980058L; CN1196681A; AU2650697A; NO980058D0; CN1126545C; TW487573B; KR19990028646A

Description

明細害

眼科用剤

技術分野本発明は、眼圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症、白内陣等の種々の眼疾患に対して治療及び予防効果を有する眼科用剤に関する。

背景技術

ベラプロスト（（±) — （1 R*, 2 R *, 3 a S *, 8 b S *) — 2, 3， 3 a, 8 b—亍トラヒドロー 2—ヒドロキシー 1 一〔（E) — (3 S*) 一 3—ヒドロキシー 4一メチル一 1—ォクテン一 6—ィニル〕一 1 H—シクロペンタン〔b〕ベンゾフラン一 5—プチリックアシッドの一般名称）は、プロスタグランジン I 2 ( PG I 2 ) の安定な誘導体で、強力な血小板凝集阻害作用および末梢血管拡張作用などの多岐にわたる生理作用を有することから、末梢循環障害の改善薬として注目されてきた。

しかし、ベラプロストを用いた眼科用剤への応用はまだ着手されておらず、種々の眼疾患治療剤としての研究開発が期待される。特に緑内障、白内障などの疾患に対する有効性が期待される。

発明の開示

本発明の目的は、上記の眼科疾患に対して優れた薬理効果を発揮する眼科用剤を提供することである。

本発明者らは、ベラプロストまたはその塩を含有する眼科用剤を投与することにより、眼圧下降作用を有することから緑内障、髙眼圧症又は術後発現する高眼圧等の治療薬、さらにはベラプロストには高ガラクトースで水晶体を培養したときの水晶体の膨潤ゃ水晶体中還元型グルタチオンの減少を抑制することから白内障の治療薬としての有用性を見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（ I )

[式中、 R¹は、

(A) COOR²

(ここで R ²は、

1 ) 水素又は薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) 炭素数 1〜1 2の直鎖アルキル又は炭素数 3〜1 4の分岐アルキル、

3) -Z-R³

(ここで Zは原子価結合、又は C _t H _{2 t}で表される直鎖又は分岐アルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 R³は炭素数 3〜1 2のシクロアルキル又は R⁴の 1〜3個で置換された炭素数 3〜1 2の置換シクロアルキルであり、 R⁴は水素又は St素数 1〜 5のアルキルを示す）

4) ― (CH₂CH₂0) _nCH₃

(ここで、 nは 1〜5の整数を示す）

5) -Z-A r ¹

(ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹はフエニル、 a—ナフチル、 β—ナフチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 α—フリル、 β—フリル、 α—チェニル、；3—チェニル又は置換フエニル（ただし、置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、 »1素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メ卜キシ、フエニル、フエノキシ、 p—ァセトアミドベンズアミ一 CH = N— NH— C ( = 0) 一 NH 、一 NH— C ( = 0) - P N H 一 C ( = 0) 一 CH₃又は一 NH— C ( = 0) -NH ) を示す） 6) 一 C_t H_{2 t}COOR⁴

(ここで、 C _t H_{2 t}及び R⁴は前記定義に同じ）

7) - C_t H_{2 t}N (R⁴) ₂

(ここで、 0₁ ^1_{2 1}及び ⁴は前記定義に同じ）

8) -CH (R⁵) -C ( = 0) 一 R⁶

(ここで R⁵は水素又はべンゾィル、 R⁶はフエニル、 p—ブロモフエニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p—ニトロフエニル、 p—べンズアミドフェニル又は 2—ナフチルを示す）

9) -C_pH_{2 p}-W-R⁷

(ここで Wは一 CH = CH—、一 CH = CR⁷—、又は一 C≡C一であり、

R⁷は水素、炭素数 1〜30の直鎖状又は分岐状のアルキル若しくはァラルキルであり）、 pは"！〜 5の整数を示す）、又は

1 0) -CH (CH₂OR⁸) 2

(ここで R ⁸は炭素数 1〜 30のアルキル又はァシルを示す）

(B) 一 CH₂OH

(C) 一 C ( = 0) N (R⁹) ₂

(ここで、 R⁹は水素、炭素数 1〜1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜1 2 の分岐アルキル、炭素数 3〜1 2のシクロアルキル、炭素数 4〜1 3のシクロアルキルアルキレン、フエニル、置換フ: Lニル（ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）、炭素数 7〜1 2のァラルキル又は一S0₂R ^{1 0}を表し、 R ^{1 (5}は炭素数 1〜1 0のアルキル、炭素数 3〜1 2のシクロアルキル、フエニル、置換フ: tニル (ここで置換基は上記 (A) 5) の場合と同義）又は炭素数 7〜1 2のァラルキルを表し、 2つの R⁹は同一でも異なっていてもよいが、一方が一 S0₂R^{1 0}を表す場合は他の R⁹は一 S0₂R^{1 0}ではないものとする）、又は

(D) — CH₂OTHP (THPはテトラヒドロビラニル基）であり、

Yは、水素、崁素数 1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシ又はニトロであり、

Bは、一 X— C (R^{1 1}) (R ^{1 2}) OR ^{1 3} (ここで、 R^{1 1}は水素又は炭素数 1 〜4のアルキルであり、 R ^{1 3}は水素、炭素数 1 〜1 4のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、 1—ェトキシェチル又は t—プチルであり、

Xは、

1 ) ― H 2― » H 2―

2) — CH = CH―、又は

3) — C三 C—であり、

R^{1 2}は、

1 ) 炭素数 1 〜 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜 1 4の分岐アルキル、 2) -Z-A r ²

(ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、な一ナフチル、 β—卞フチル又は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1 〜 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メ卜キシ、フエニル若しくはフエノキシで置換したフ： ϋニルを表す）、

3) 一 C _t H_{2 t} OR^{1 4}

(ここで C _t H_{2 t}は前記定義に同じ、 R ^{1 4}は炭素数 1 〜 6の直鎖アルキル、崁素数 3〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル若しくはフヱノキシで置換されたフエニル、シクロペンチル、シクロへキシル又は炭素数 1 〜 4の直鎖アルキルの 1 〜 4個で置換されたシクロペンチル若しくはシクロへキシルを表す）、

4) -Z-R³

(ここで Z、 R³は前記定義に同じ）、

5) — C _t H_{2 t}— CH = C (R ^{1 5}) R ^{1 6}

(ここで C _t H_{2 t}は前記定義に同じ、 R^{1 5}及び R^{1 6}はそれぞれ独立に水素、メチル、ェチル、プロピル又はブチルを表す）、又は

6) -C_uH_{2 u}-C = C-R^{1 7}

(ここで uは 1 〜7の整数であり、 C_uH_{2 u}は直鎖又は分岐アルキレンを表し、 R ^{1 7}は炭素数 1 〜6の直鎖アルキルを表し、

Eは、水素又は一 O R ^{1 8} (ここで R ^{1 8}は炭素数 1 ~ 1 2のァシル、炭素数？〜 1 5のァロイル又は R ² (ここで R ²は前記定義に同じ）を表し、

一般式は d体、 I体又は d l体を表す]

で表される 4 , 8—インター m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂ 誘導体又は薬理学的に許容し得るその塩を有効成分として含有する眼科用剤を提供する。

本発明の眼科用剤は、綠内障、高眼圧症、白内障等の種々の眼疾患に対して優れた治療及び予防効果を有する。

発明を実施する最良の形態

本発明の眼科用剤は、上記一般式（ I ) で表される P G I ₂誘導体を有効成分として含む。該 P G I ₂誘導体は、ラセミ体はもとより d体又は I体であってもよし、。該 P G I ₂誘導体の好ましいものとして、先ず、ベラプロスト及びその塩が挙げられる。塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシゥム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、第 1級、第 2 級または第 3級塩、さらには塩基性アミン酸などの薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。また、 P G I ₂誘導体の好ましい例として、下記実施例において「化合物 2 J ないし「化合物 6 J として記載されているものも挙げることができる。

本発明の眼科用剤に用いられる上記 P G I ₂誘導体自体及びそれらの製造方法は公知であり、例えば米国特許第 4, 474. 802号に記載されている。

上記 P G I ₂誘導体またはその塩の眼科用剤にシクロデキストリンを添加することにより、 P G I ₂誘導体高溏度使用時に見られる結膜充血、結膜浮腫および排出物異常などの眼局所刺激性を防止することができる。さらにはこれらの P G I ₂誘導体を含有する眼科用剤に、血管収縮作用物質を加えることにより、シクロデキストリンを加えることなく同様な副作用の眼局所刺激性の発現を防止することができる。また、シクロデキストリンを含有する眼科用剤に血管収縮作用物質を加えることにより、更に眼局所刺激性の発現を防止することができる。

シクロデキストリンとして例えばなーシクロデキストリン、一シクロデキストリン、 r—シクロデキストリン、ジメチルー 3—シクロデキストリン、トリメチル一ーシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル一ーシクロデキストリン、グルコシルーシクロデキストリン、マルトシルーシクロデキストリンなどがあげられる。また、血管収縮作用物質として例えば塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フエ二レフリンなどがあげられる。

本発明に用いられる PG I ₂誘導体またはその塩の濃度は種々の眼疾患によっても異なるが、効能または効果が発現を有する濃度であればよく、特に制限されないが通常 0. 0001 〜 1. 0重量％ (以下、本明細書において、「％」は特に断りがない限り「（重量容積）％」を意味する）が好ましい。また、配合されるシクロデキストリンまたは血管収縮作用物質の濃度は、 PG I ₂誘導体またはその塩の濃度により異なり 0. 001 %以下の場合は眼局所刺激性はほとんどなく、シクロデキストリンまたは血管収縮作用物質を加えなくてもよい。 PG I ₂誘導体またはその塩の濂度が 0. 003<¼以上の場合には眼局所刺激性を防止できる濃度であればよく特に制限はないが通常シクロデキストリンでは 0. 001 〜 1 0. 0%が好ましく、血管収縮作用物質では 0. 0005〜0. 1 %が好ましい。

本発明の眼科用剤は、角結膜に点眼または塗布することはもとより、硝子体および前房内に注入することもできる。眼科用剤の調製には通常使用する各成分を配合することができる。例えばワセリン、流動パラフィン、マクロゴールドなどの眼軟耷基剤、大豆油、卵黄レシチン、大豆レシチンなどの脂肪乳剤用基剤、塩化ナトリゥ厶、塩化カルシウム、グリセリンなどの等張化剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クェン酸緩衝剤、齚酸緩衝剤などの緩衝剤、ェデト酸ナトリゥム、亜硫酸ナトリゥム、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（20) ソルビタンモノォレエート（ポリソルベート 80) 、ポリビニルピロリドンなどの安定化剤、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどの粘性化剤、水酸化ナトリウム、塩酸などの PH調節剤、塩化ベンザルコニゥム、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラべンなどの防腐剤を配合してもよい。

本発明の眼科用剤の投与量は、疾患の種類、症状、投与目的等により適宜選択することができるが、通常、 "I回 5 μ Ι 〜200 μ I程度を 1 曰 1回〜 5回程度投与される。

本発明の眼科用剤は、眼圧降下作用を有し、種々の眼疾患に対して治療及び予防効果を有する。特に、眼圧降下剤として有効であり、従って、緑内障、高眼圧症、又は術後発現する高眼圧に対して優れた治療及び予防効果を発揮する。さらには白内陣に対して優れた治療及び予防効果を有する。

実施例

次に本発明の内容を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明する。なお、本発明の眼科用剤は各実施例に記載された処方に限定されるものでない。

製剤例 1

ベラプロス卜 0. 0005 g

白色ワセリン 77. 0 g

流動パラフィン 22. 96 g

メチルパラベン 0. 0265 g

プロピルパラベン 0. 01 3 g 全量 1 00. 0 g

製剤例 2

ベラプロス卜 0. 001 g

精製大豆油 1 0. 0 g

精製卵黄レシチン 1. 2 g

濃グリセリン 2. 5 g

水酸化ナ卜リゥムまたは希塩酸 p Hを調節するに必要な量注射用水残部全量 00. 0 m 製剤例 3

ベラプロストナトリウム 0. 00 g 塩化ナ卜リゥム 0. 9 g 注射用水残部全量 1 00. 0 m 製剤例 4

ベラプロス卜ナ卜リウム 0. 001 g ホウ酸 0. 02 g ホウ砂 g クロロブタノール 0. 35 g 滅菌精製水残部全量 1 00. 0 m 製剤例 5

ベラプロス卜ナトリウム 0. 003 g 3—シクロデキス卜リン 0. 3 g 塩化ナトリウム 0. 9 g 滅菌精製水残部全 00. 0 m

製剤例 6

へフノロス卜ナ卜リフ 0. U 1 g a一ンク u丁ヤス卜リノ 0. 8 g リン酸水素ニナトリウム（1 2水） 1. 0 g リン酸ニ水素ナトリゥム（無水） 0. 2 g 塩化ナトリゥム 0. 6 g クロ口ブタノーゾレ 0. 4 g 滅菌精製水残部全 m 1 U 0. 0 m 1 ^tl Jtll— τ

製剤例 /

へフクロス卜ナ卜リウム 0. 0 i g 塩酸テトラヒドロゾリン 0. 1 g ホウ酸 2. 0 g ホウ砂 0. 1 g 塩化ベンザルコニゥム 0. 00 1 g 滅菌精製水残部全量 1 00. 0 m I 製剤例 8

ベラプロストナトリウム 0. 05 g ジメチルーーシクロデキストリン 3. 0 g ホウ酸 0. 4 g ホウ砂 1. 7 g クロロブタノ一ル 0. 4 g 滅菌精製水残部製剤例 9

ベラプロス卜ナトリウム 0. 0 5 g

rーシクロデキス卜リン 3. 0 g

ホウ酸 2. 0 g

ホウ砂 0. 1 g

塩化ベンザルコニゥム 0. 002 g

滅菌精製水残部

1 00. 0 m

製剤例 1 o

ベラプロストナトリウム 0. 1

ヒドロキシプロピル一 S—シクロデキストリン 3. 0

塩酸ナファゾリン 0. 03

リン酸水素ニナトリウム（ 1 2水） 1 . 0

リン酸ニ水素ナ卜リゥム（無水） 0. 2

ェデト酸ナトリウム 0. 0 1

塩化ナトリウム 0. 5

塩化ベンザルコニゥ厶 0. 002 g

滅菌精製水残部

1 00. 0 m

試験例 1 眼圧低下作用

体重 2〜3. 5 k gのニュージーランド ·ホワイト系ゥサギを 1群 2〜 3匹として用い、被験化合物の眼圧低下作用を試験した。被験化合物としては下記表 1に示す化合物 1 (ベラプロストナトリウム）ないし化合物 6を用いた。なお、表 1中の R ¹、 E、 B及び Yは上記一般式（ I ) 中の置換基を意味する。

2 表 1 (続き）

試験は、片眼に被検薬物、反対眼には溶媒を 30 I 点眼し、 4時間後あるいは 6時間後までの眼圧を空圧圧平式電子眼圧計（日本アルコン株式会社）にて経時的に測定した。眼圧測定時には表面麻酔剤として 40/0塩酸ォキシブプロ力インを点眼した。被検薬物は、化合物 1のみ 1 0 OmMリン酸緩衝液に溶解し、その他は 2%ポリオキジエチレン（20) ソルビタンモノォレエ一卜に溶解して用いた。結果を表 2に示す。

表 2

以上の結果よリ、本発明の眼科用剤は眼圧低下作用を有することが明らかになつた。

試験例 2

ベラプロス卜ナトリウムの眼圧下降作用を確認するため白色雄性ゥサギを用いて試験した。点眼液は生理食塩水にベラプロス卜ナトリウムを下記表 2に示す濃度で溶解し、白色雄性ゥサギに 1回 5 O I を点眼し、 4 0/0塩酸ォキシブプロ力インによる点眼麻酔下で眼圧を経時的に測定した。結果を表 3に示した。

表 3

表 3に示すようにベラプロス卜ナトリウム眼科用剤は極めて低い 0 . 0 0 1 %の濃度でも眼圧下降作用を認めた。眼粘膜刺激作用については、 0 . 0 0 1 %以下のベラプロストナトリウム濃度ではほとんど認められなかったが、 0 . 0 0 3 0/0以上の濂度では眼粘膜刺激作用が観察された。

試験例 3

次にベラプロストナ卜リゥムの眼粘膜刺激作用をシクロデキス卜リンまたは血管 / P97/01504

1 4 収縮作用物質の添加による防止効果を白色雄性ゥサギを用いて試験した。シクロデキストリンの代表例としてひ一シクロデキストリン（aC y D) 、ーシクロデキストリン（ Cy D) 、 r—シクロデキストリン（rCy D) 、ヒドロキシプロピルー 8—シクロデキストリン（HP^SCy D) およびジメチルー 3—シクロデキストリン（DM Cy D) 、血管収縮作用物質の代表例として塩酸ナファゾリン（N ZH) 用いた。

眼科用剤は、ベラプロストナトリウム（BPS) を生理食塩水に溶解し、シクロデキストリンまたは血管収縮作用物質を配合して溶解したものを被験薬とした。各種の被験薬について白色雄性ゥサギに 1回 50 I を点眼し、経時的に眼粘膜刺激度を観察して下記のスコアにて評価した。また、同時に眼圧下降作用についても確認した。結果を表 4および 5に示した。

スコア

(A) 結膜発赤

正常（充血なし） 0

充血亢進 1

広範囲かつ深紅色となり血管の識別困難 2

(B) 結膜浮腫

正常（浮腫なし） 0

浮腫亢進 1

眼瞼の部分的外反を伴う浮腫 2

(C) 排出物

常量 0

常量異常 1

眼瞼および眼瞼に接する被毛を湿潤 2

評価（A) + (B) + (C)

表 4に示すように 0. 01 %ベラプロス卜ナトリウムを点眼したものは結膜充血、結膜浮腫および排出物異常の眼粘膜刺激作用が認められたが、シクロデキストリンまたは血管収縮作用物質を配合したものについては、眼粘膜刺激作用はほとんど認められなかった。表 5に示した眼圧下降作用については、シクロデキストリンまたは血管収縮作用物質の配合による影響はなく眼圧下降作用を認めた。

表 4

表 5

試験例 4

ベラプロストナトリウムの白内障薬としての可能性を確認するために、ラット水晶体を 5 O mMガラクトース含有培養液にベラプロストナトリウムを添加して 4 8 時間培養し、水晶体の湿重量を測定した。また、水晶体中の還元型グルタチオン（ G S H ) 含量も測定した。結果を表 6および表 7に示した。表 6

処置群

例数湿重量膨潤抑制率

Galactose BPS

(mg) (%)

(mM) (%)

一 0 5 28.5

50 0 5 33.5

50 0.0004 5 32.2 26.0

50 0.0042 5 31.5 40.0

50 0.0420 5 28.3 104.0 赛フ

処置群

GSH含量含量低下抑制率

Ga 1 actose BPS 例数

( μ mol g lens) (%)

(mM) (%)

- 0 5 4.58

50 0 5 1.78

50 0.0004 5 2.04 10.1

50 0.0042 5 2.91 44.0

50 0.0420 5 2.77 38.5

表 6に示すようにガラクトースを含まない培養液で培養すると水晶体の膨潤はほとんど認められず、高ガラクトース含有培養液で培養すると約 1 80/0の膨潤が認められた。一方高ガラクトースとベラプロストナトリウムを含む培養液で培養すると水晶体の膨潤はベラプロストナトリウムの濃度に依存して抑制された。また、表 7 に示したように水晶体中の還元型グルタチオン董は高ガラクトース含有培養液で培養すると明かな低下が認められ、ベラプロストナトリウムは水晶体中の還元型グルタチオンの低下を抑制することが確認された。

以上の結果から、ベラプロスト等の上記 PG I ₂誘導体は種々の眼疾病においても有効性が示され、さらにベラプロス卜の高澳度でみられる眼粘膜刺激性をシクロデキス卜リンまたは血管収縮作用物質を配合することにより防止できるという優れた効果を示すものである。

Claims

請求の範囲

-般式（ I )

[式中、 R¹は、

(A) COOR²

(ここで R²は、

1 ) 水素又は薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) 炭素数 1 〜 1 2の直鎖アルキル又は炭素数 3〜 1 4の分岐アルキル、

3) -Z-R³

(ここで Zは原子価結合、又は C _t H_{2 t}で表される直鎖又は分岐アルキレンであり、 tは 1 〜6の整数を示し、 R³は炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル又は R⁴の 1 ~3個で置換された炭素数 3〜 1 2の置換シクロアルキルであり、 R⁴は水素又は炭素数 1 〜 5のアルキルを示す）

4) - (CH₂CH₂0) _nCH₃

(ここで、 nは"！〜 5の整数を示す）

5) -Z-A r ¹

(ここで Zは前記定義に同じ、 A r ¹はフエニル、 α—ナフチル、 β _卞フチル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 α—フリル、；3—フリル、な一チェニル、ーチェニル又は置換フエニル（ただし、置換基は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数¹〜 4のアルキル、ニトロシァノ、メトキシ、フエニル、フエノキシ、 ρ—ァセトアミドベンズアミド、一 CH = N— NH— C ( = 0) 一 NH₂ 、 -NH-C ( = 0) — P h、 -N H 一 C ( = 0) — CH₃又は一 NH— C ( = 0) -N H₂) を示す）、

6) 一 C _t H_{2 t} COOR⁴

(ここで、〇1 (>1_{2 1}及び ⁴は前記定義に同じ）

7) - C _t H_{2 t} N (R⁴) ₂

(ここで、じ₁ ^1_{2 1}及び ⁴は前記定義に同じ）

8) - CH (R⁵) 一 C ( = 0) - R⁶

(ここで R⁵は水素又はべンゾィル、 R⁶はフエニル、 p—ブロモフエニル、 p—クロ口フエニル、 p—ビフエニル、 p_ニトロフエニル、 p—べンズアミドフ Iニル又は 2—ナフチルを示す）

9) -C_pH_{2 p}-W-R⁷

(ここで Wは一 CH = CH―、一 CH = CR⁷—、又は一 C三 C一であり、 R ⁷は水素、炭素数 1 〜 30の直鎖状又は分岐状のアルキル若しくはァラルキルであり）、 pは"！〜 5の整数を示す）、又は

1 0) -CH (CH₂OR⁸) ₂

(ここで R ⁸は炭素数 1 〜 30のアルキル又はァシルを示す）

(B) -CH₂OH

(C) 一 C ( = 0) N (R⁹) ₂

(ここで、 R⁹は水素、炭素数 1 〜 1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜 1 2 の分岐アルキル、炭素数 3〜 1 2のシクロアルキル、炭素数 4〜 1 3のシクロアルキルアルキレン、フヱニル、置換フ： Eニル（ここで置換基は上記（A) 5) の塌合と同義）、崁素数 7〜1 2のァラルキル又は一 S0₂R^{1 0}を表し、 R^{1 0}は炭素数 1 - 1 0のアルキル、 ¾素数 3〜 1 2のシクロアルキル、フエニル、置換フエニル (ここで置換基は上記（A) 5) の場合と同義）又は ¾素数 7〜 1 2のァラルキルを表し、 2つの R⁹は同一でも異なっていてもよいが、一方が一 S0₂R^{1 0}を表す場合は他の R⁹は一 S0₂R ¹⁰ではないものとする）、又は

(D) -CH₂OT H P (TH Pはテトラヒドロビラニル基）であり、

Yは、水素、 |¾素数 1 〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシ又はニトロであり、

Bは、 — X— C (R ^{1 1} ) (R^{1 2}) OR ^{1 3}

(ここで、 R^{1 1}は水素又は炭素数 1 〜4のアルキルであり、 R ^{1 3}は水素、炭素数 1 〜 1 4のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、 1一エトキシェチル又は t一ブチルであり、

Xは、

1 ) 一 CH₂— CH₂—

2) 一 CH = CH—、又は

3) 一 C≡C—であり、

R^{1 2}は、

1 ) 炭素数 1 〜1 2の直鎖アルキル、炭素数 3〜1 4の分岐アルキル、

2) -Z-A r ²

(ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、ひ一ナフチル、 β -ナフチル又は少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1 ~4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル若しくはフエノキシで置換したフエニルを表す）、

3) -C _T H_{2 T}OR¹

(ここで C _T H _{2 t}は前記定義に同じ、 R ^{1 4}は炭素数 1〜 6の直鎖アルキル、炭素数 3〜 6の分岐アルキル、フ: Lニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜 4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニル若しくはフエノキシで置換されたフエニル、シクロペンチル、シクロへキシル又は炭素数 1 〜 4の直鎖アルキルの 1 〜 4個で置換されたシクロペンチル若しくはシクロへキシルを表す）、

4) -Z-R³

(ここで Z、 R³は前記定義に同じ）、

5) — C _T H_{2 T}— CH = C (R i 5) R ^{1 6}

(ここで C _T H_{2 t}は前記定義に同じ、 R ^{1 5}及び R ^{1 6}はそれぞれ独立に水素、メチル、ェチル、プロピル又はブチルを表す）、又は 6) 一 C_uH_{2 u} - C = C一 R^{1 7}

(ここで uは 1〜 7の整数であり、 C_uH_{2 u}は直鎖又は分岐アルキレンを表し、 R^{1 7}は炭素数 1 ~6の直鎖アルキルを表し、

Eは、水素又は一 OR^{1 8} (ここで R^{1 8}は庾素数 1〜1 2のァシル、炭素数 7〜1 5のァロイル又は R² (ここで R²は前記定義に同じ）を表し、

一般式は d体、 I体又は d l体を表す]

で表される 4， 8—インター m—フエ二レンプロスタグランジン I ₂ 誘導体又は薬理学的に許容し得るその塩を有効成分として含有する眼科用剤。

2. 上記一般式（ I ) で示される 4， 8—インター m—フエ二レン誘導体はべラブロスト又はその塩である請求項 1記載の眼科用剤。

3. 上記一般式（ I ) で示される 4, 8—インタ一 m—フエ二レン誘導体は、 R¹ がー COOCH₃ 、巳が