CN1816546A - 苯磺酰氨基化合物和含有这些化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物提供了与过氧化物增殖物激活受体(PPAR)结合的药物活性剂。因此，本发明的化合物用于治疗哺乳动物中由PPAR受体活性介导的病症。这类病症包括血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎以及其中牵涉葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抵抗的病症如1－型和2－型糖尿病，和X综合征。

Description

苯磺酰氨基化合物和含有这些化合物的药物组合物
本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物衍生物：
其中：
R1和R2独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起合并形成任选取代的稠合5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1和R2合并为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成稠合5-至7-元环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1-C和R2-C可以独立地被氮取代；
R3为氢或任选取代的低级烷基；
X为-Z-(CH2)p-Q-W，其中：
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2或-C(O)-；或
Z为-C(O)NR4-，其中：
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-8的整数；
Q为键；或
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中：
r为0或1-8的整数；或
Q为-C(O)-或-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或
W和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；
L为通过碳原子连接的5-元芳族杂环。
本发明的化合物提供了与过氧化物增殖物激活受体(PPAR)结合的药物活性剂。因此，本发明的化合物可用于治疗哺乳动物中PPAR受体活性介导的病症。这类病症包括血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、炎症性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。本发明的化合物在哺乳动物中作为降血糖药特别用于治疗和预防其中牵涉葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抵抗的病症，如1-型和2-型糖尿病和X综合征。
下面所列的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于本说明书上下文中使用的术语，除非它们单独或作为更大基团的一部分在具体实例中另有限定，例如，其中某一基团的连接点限于该基团内的特定原子上，在该特定原子上用箭头定义连接点。
术语“任选取代的烷基”指的是含有1-20个碳原子、优选1-7个碳原子的未被取代或取代的直链或支链烃基。示例性的未被取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基：卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“低级烷基”指的是那些如上所述含有1-4个碳原子的烷基。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤代”指的是氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”指的是含有至少两个碳原子且进一步含有在连接点上的碳-碳双键的任意上述烷基。优选含有2-4个碳原子的基团。
术语“炔基”指的是含有至少两个碳原子且进一步含有在连接点上的碳-碳三键的任意上述烷基。优选含有2-4个碳原子的基团。
术语“亚烷基”指的是通过单键连接的1-6个碳原子的直链桥(例如-(CH2)x-，其中x为1-6)，它可以被一个或多个选自氧、硫和氮的杂原子间隔且可以被1-3个取代基取代，所述取代基如烷基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氨基甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧基、胍基、杂环基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基等。
术语“环烷基”指的是3-12个碳原子的任选取代的单环、双环或三环烃基，它们各自可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基-和芳基磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语“烷氧基”指的是烷基-O-。
术语“酰基”指的是烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基烷酰基或杂芳基烷酰基。
术语“烷酰基”指的是烷基-C(O)-。
术语“烷酰氧基”指的是烷基-C(O)-O-。
术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指的是烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语“烷酰基氨基”指的是烷基-C(O)-NH-。
术语“烷硫基”指的是烷基-S-。
术语“烷基氨基硫代羰基”指的是烷基-NHC(S)-。
术语“三烷基甲硅烷基”指的是(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷氧基”指的是(烷基)3SiO-。
术语“烷基硫羰基”指的是烷基-S(O)-。
术语“烷基磺酰基”指的是烷基-S(O)2-。
术语“烷氧基羰基”指的是烷基-O-C(O)-。
术语“烷氧基羰基氧基”指的是烷基-O-C(O)O-。
术语“氨基甲酰基”指的是烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语“芳基”指的是在环部分含有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，如苯基、萘基、四氢萘基、联苯基和二苯基，它们各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷酰基、烷酰氧基、任选取代的氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷基硫羰基、烷基-和芳基磺酰基、磺酰氨基、heterocycloyl等。
术语“单环芳基”指的是如芳基中所述的任选取代的苯基。
术语“芳烷基”指的是直接通过烷基结合的芳基，如苄基。
术语“芳烷硫基”指的是芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指的是直接通过烷氧基结合的芳基。
术语“芳基磺酰基”指的是芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指的是芳基-S-。
术语“芳酰基”指的是芳基-C(O)-。
术语“芳酰氨基”指的是芳基-C(O)-NH-。
术语“芳氧基羰基”指的是芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”指的是任选取代的完全饱和或不饱和的芳族或非芳族环状基团，例如，其为3-至7-元单环、7-至12-元双环或10-至5-元三环环系，其在含至少一个碳原子的环上带有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基中的每个环可以含有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫原子还可以任选被氧化。杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。
示例性的单环杂环基包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、三唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。
示例性的双环杂环基包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、2，3-二氮杂萘基等。
示例性的三环杂环基包括咔唑基、二苯并吖庚因基、二噻吩并吖庚因基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括取代的杂环基。取代的杂环基指的是被1、2或3个选自以下的取代基取代的杂环基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代(即＝O)；
(e)任选取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基；
(j)烷氧基羰基，如未被取代的低级烷氧基羰基；
(k)硝基；
(l)氰基；
(m)磺酰氨基、磺酰氨基烷基、磺酰氨基芳基或磺酰氨基二烷基；
(n)烷基羰基氧基；
(o)芳基羰基氧基；
(p)芳硫基；
(q)芳氧基；
(r)烷硫基；
(s)氨基甲酰基；和
(t)任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥结合的杂环基。
术语“杂芳基”指的是任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤素取代的芳族杂环，例如单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。
术语“杂芳基磺酰基”指的是杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指的是杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳烷基”指的是通过烷基结合的杂芳基。
本发明化合物的药学上可接受的盐特别指的是与酸形成的盐，即酸加成盐，例如当吡唑基、咪唑基或三唑基部分构成该结构的组成部分时。可以与无机酸、有机羧酸或有机磺酸，例如分别与盐酸、马来酸和甲磺酸形成酸加成盐。
类似地，如果酸性基团构成结构的组成部分，那么能够与碱形成盐，例如阳离子盐，如碱金属和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐，如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟甲基)-甲基铵盐和与氨基酸形成的盐。
本发明任意化合物的前体药物衍生物为所述化合物的衍生物，它们在给药后在体内通过某些化学或生理过程释放母体化合物，例如接触生理pH或通过酶的作用的前体药物被转化成母体化合物。示例性的前体药物衍生物为例如游离羧酸的酯和硫醇、醇或苯酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有如本文定义的含义。优选可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如：本领域中常用的低级烷基酯；环烷基酯；低级链烯基酯；苄基酯；一或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、一-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯；α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰甲酯等。
本发明的化合物随取代基性质的不同可以具有一个或多个不对称中心。本发明包括所得的非对映异构体、旋光异构体即对映体和几何异构体。
本发明提供了式(I)的杂环化合物、含有它们的药物组合物、制备这类化合物的方法和通过给予治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物治疗由RXR和PPAR活性介导的病症的方法。
优选式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物衍生物，其中：
L为选自以下的5-元芳族杂环：
Figure A20048001923400212
和
其中：
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
还优选下式化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物：
Figure A20048001923400214
其中：
R1和R2独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起合并形成任选取代的稠合5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1和R2合并为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成稠合5-至7-元环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1-C和R2-C可以独立地被氮替代；
R3为氢或任选取代的低级烷基；
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2或-C(O)-；或
Z为-C(O)NR4-，其中：
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-8的整数；
Q为键；或
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中：
r为0或1-8的整数；或
Q为-C(O)-或-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或
W和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
优选具有下式的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物：
Figure A20048001923400231
其中：
R1和R2独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷基或杂芳烷基；
R3为氢；
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2或-C(O)-；或
Z为-C(O)NR4-，其中：
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-5的整数；
Q为键；或
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中：
r为0；或
Q为-C(O)-或-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
优选式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中R1和R2为氢。
优选具有下式的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物：
Figure A20048001923400241
其中：
Z为键、O或S；
p为1-5的整数；
Q为键；或
Q为O或S；或
Q为-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
优选式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：R8为-C(O)OR11，其中R11为氢或低级烷基；
R9为低级烷基。
还优选式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
R8为-C(O)OR11，其中R11为乙基；
R9为乙基。
还优选命名为A组的式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
Z为键、O或S；
p为2或3的整数；
Q为O或S；
W为芳基或杂环基。
优选A组中的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中W选自：
和
Figure A20048001923400253
还优选命名为B组的式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
Z为O或S；
p为1或2的整数；
Q为键；
W为芳基或杂环基。
优选B组中的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中W选自：
Figure A20048001923400262
和
还优选B组中的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中W选自：
Figure A20048001923400271
Figure A20048001923400272
和
还优选B组中的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
p为2；
W选自：
Figure A20048001923400274
和
本发明具体的实施方案为：
3-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-苄基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-苄基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-甲基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-甲基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-烯丙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-烯丙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1-丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸二甲基酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸环丙基甲基-酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸苄基酰胺；
N-[1-乙基-4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-基]-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺；
N-(4-苯甲酰基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺；和
1-乙基-3-{甲基-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以如下制备：使用本文实施例中所述的反应条件或使用本领域中众所周知的条件，从式(II)的磺酸类似物开始，
其中R1和R2具有如本文定义的含义，X′表示如本文定义的X，或X′为可转化成X的基团，
通过用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，形成式(III)的磺酰氯：
Figure A20048001923400292
其中R1、R2和X′具有对式(II)所定义的含义。
然后，可以在碱如三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIA)、N-甲基吗啉(NMM)或吡啶存在下，使其中R1、R2和X′具有上文定义含义的式(III)的磺酰氯与式(IV)的胺或其酸加成盐反应，
                   R3′-NH-L′(IV)
其中R3′和L′表示如本文定义的R3和L，或R3′和L′分别为可转化成R3和L的基团，
得到下式化合物：
Figure A20048001923400301
其中R1和R2具有上文定义的含义；R3′和L′具有对式(IV)定义的含义；且X′表示如本文定义的X；或X′为可转化成X的基团。该反应可以在惰性溶剂如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)存在下进行。
式(IV)的胺或其酸加成盐为公知的或可以按照本领域众所周知的方法制备。优选式(IV)的胺，其中L′为选自下列的5-元芳族杂环：
Figure A20048001923400303
和
其中R8和R9具有本文定义的含义。
其中X′表示如本文定义的X的式(I′)化合物可以由其中X′为可转化成X的基团的式(I′)化合物、使用本文所述的方法或其修改方案或使用本领域众所周知的方法获得。例如，其中X′为苄氧基的式(I′)化合物可以首先例如通过在催化剂如钯/碳存在下、于极性有机溶剂如乙酸乙酯(EtOAc)或乙醇(EtOH)中用氢还原而转化成下式化合物：
Figure A20048001923400311
其中R1和R2具有上文定义的含义；且R3′和L′具有对式(IV)定义的含义。
然后可以在碱如碳酸钾或碳酸铯或氢化钠和惰性溶剂如DMF或THF存在下，将所得式(V)的苯酚用下式的烷基化剂处理，
            W-Q-(CH2)p-Lg    (VI)
其中p、Q和W具有本文定义的含义，且Lg表示离去基团如碘、溴、氯或三氟甲磺酸酯；以形成式(I′)的化合物，其中X′为-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W具有上文定义的含义。
作为替代选择，X′为-O-(CH2)p-Q-W、其中p、Q和W具有如本文定义含义的式(I′)化合物可以由其中X′为羟基且R1和R2具有如本文定义含义的式(II)的磺酸类似物如下获得：使用含水碱、例如氢氧化钠水溶液在极性溶剂如1，4-二噁烷或THF中将式(II)化合物转化成其二碱金属盐，例如二钠盐，随后用其中p、Q、W和Lg具有如本文定义含义的式(VIa)的烷基化试剂处理，以得到下式化合物：
其中R1、R2、p、Q和W具有如本文定义的含义。
然后，可以用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理其中R1、R2、p、Q和W具有如本文定义含义的式(VII)化合物，以得到下式的磺酰氯：
Figure A20048001923400313
其中R1、R2、p、Q和W具有如本文定义的含义。然后可以在碱如TEA、DIA、NMM或吡啶和有机溶剂如DCM或THF存在下使式(VIII)的磺酰氯与其中R3′和L′具有如本文定义含义的式(IV)的胺或其酸加成盐反应，以形成式(I′)化合物，其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义的含义；且X′表示-O-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W具有如本文定义的含义。
类似地，可以将其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义含义且X′为硫羟基的式(I′)化合物转化成其中X′为-S-(CH2)p-Q-W的式(I′)化合物。例如，按照本领域众所周知的方法可以使下式的苯硫酚二聚化：
Figure A20048001923400321
其中R1和R2具有如本文定义的含义，以形成下式的二硫化物：
其中R1和R2具有如本文定义的含义。
可以如下将其中R1和R2具有如本文定义含义的式(X)化合物转化成其中R1和R2具有如本文定义含义的下式的双磺酰氯：
Figure A20048001923400323
用氯磺酸在惰性溶剂如DCM中处理，随后例如使用氢氧化钠水溶液进行碱水解，然后可以用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理所得双钠盐，以形成式(XI)的双磺酰氯。
然后可以在碱如TEA、DIA、NMM或吡啶和惰性溶剂如DCM、DMF或THF存在下使其中R1和R2具有如本文定义含义的式(XI)的磺酰氯与下式的胺或其酸加成盐反应，
R3′-NH-L′(IV)
其中R3′和L′表示如本文定义的R3和L；或R3′和L′分别为可转化成R3和L的基团；以形成下式的二硫化物：
Figure A20048001923400331
其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义的含义。
用还原剂如硼氢化钠或三苯膦在极性溶剂如EtOH或THF中处理，可以将其中R1和R2具有如本文定义含义且R3′和L′表示如本文定义的R3和L或R3′和L′分别为可转化成R3和L的基团的式(XII)的二硫化物还原成下式的硫醇：
其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义的含义。
然后可以在碱如碳酸钾或碳酸铯或氢化钠存在下、在惰性溶剂如DMF或THF中，用下式的烷基化试剂处理式(XIII)的硫醇，
             W-Q-(CH2)p-Lg  (VI)
其中p、Q和W具有如本文定义的含义；且Lg表示如上文定义的离去基团；以形成式(I′)化合物，其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义的含义；且X′表示-S-(CH2)p-Q-W，其中p、Q和W具有如本文定义的含义。
优选地，式(VI)的烷基化试剂选自这类基团，其中p为2或3的整数；Q为O；Lg为氯或溴；且W为：
Figure A20048001923400341
或
或式(VI)的烷基化试剂选自这类基团，其中p为1或2的整数；Q为键；Lg为氯或溴；且W为：
Figure A20048001923400344
或
或式(VI)的烷基化试剂选自这类基团，其中p为2；Q为键；Lg为氯或溴；且W为：
Figure A20048001923400351
或
使用本文所述的方法或其修改方案或使用本领域公知的方法可以制备式(VI)的烷基化试剂，例如，使用PCT专利申请WO00/64888所述的方法或按照J.Med.Chem.第43卷995-1010页(2000)的方法可以制备4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑和4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)-苯基]-噁唑。1-(3-溴丙氧基)-4-苯氧基-2-丙基-苯可以如PCT国际申请WO 00/78312中所述制备。
优选地，具有下式的其中Ra和Rb独立地为氢、卤素、烷基、烷氧基、三氟甲基或芳基的式(VI)的烷基化试剂可以如下制备：
Figure A20048001923400353
用氯化剂如三氯氧化磷(POCl3)在乙腈中处理下式化合物：
Figure A20048001923400354
其中Ra和Rb具有对式(VIa)所定义的含义。必须使该反应在乙腈中进行以便获得高化学产率和纯度的式(VIa)的烷基化试剂，即按照本发明的方法获得高区域选择性、优选大于99％选择性的式(VIa)的烷基化试剂。氯化作用优选在环境温度、更优选在室温下进行。
式(VIb)的化合物可以如下制备：在酸催化剂如盐酸气体和有机溶剂如乙酸乙酯或乙酸、优选冰醋酸存在下，使Ra和Rb具有对式(VIb)所述含义的下式的醛：
Figure A20048001923400361
与下式的2，3-丁二酮一肟缩合：
以得到式(VIb)的化合物，其中Ra和Rb具有上文定义的含义。
在优选的实施方案中，式(VIa)的烷基化试剂为4-氯甲基-5-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-噁唑。
作为替代选择，在Mitsunobu条件下，例如在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯存在下、于有机溶剂如THF中，可以使式V的苯酚和式(XIII)的苯硫酚与下式的醇反应，
             W-Q-(CH2)p-OH(VI′)
其中p、Q和W具有本文定义的含义，以得到式(I′)的化合物，其中X′相应地为-O-(CH2)p-Q-W或-S-(CH2)p-Q-W且p、Q和W具有上文定义的含义。式(VI′)的醇可以通过本文所述的方法或其修改方案或使用本领域众所周知的方法制备。
其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义的含义且X′表示-(CH2)p-Q-W、其中p和W具有如本文定义含义且Q为O或S的式(I′)化合物可以如下获得：使下式化合物
Figure A20048001923400363
其中R1、R2和p具有上文定义的含义；且Pg表示保护基如酰基或烷氧基羰基例如乙酰基，
与氯磺酸在惰性溶剂如DCM中反应，随后用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，以得到下式的磺酰氯：
Figure A20048001923400371
其中R1、R2、p和Pg具有对式(XIV)所定义的含义。
然后，可以使式(XV)的磺酰氯与本文所述的式(IV)的胺缩合，以形成下式化合物：
其中R1、R2、p、Pg、R3′和L′具有如本文定义的含义。随后，除去保护基，例如当Pg为乙酰基时，可以在碱、例如氢氧化钠水溶液和极性溶剂如甲醇(MeOH)、THF或1，4-二噁烷存在下除去保护基，以得到下式的醇：
Figure A20048001923400373
其中R1、R2、p、R3′和L′具有如本文定义的含义。
然后，可以例如在Mitsunobu条件下使式(XVII)的醇与其中W表示芳基或杂芳基的式W-OH或W-SH的化合物缩合，以形成式(I′)化合物，其中R1、R2、R3′和L′具有上文定义的含义；且相应地，X′表示-(CH2)p-Q-W，其中p具有如本文定义的含义；W为芳基或杂芳基；且Q为O或S。
作为替代选择，使用本文所述的方法或其修改方案或使用本领域众所周知的方法还可以将式(XVII)的醇转化成下式化合物：
Figure A20048001923400374
其中R1、R2、p、R3′和L′具有如本文定义的含义；且Lg表示如上文所定义的离去基团。随后与式W-OH的醇或式W-SH的硫醇在碱如碳酸钾或碳酸铯或氢化钠存在下于惰性溶剂如DMF或THF中反应，得到式(I′)的化合物，其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义的含义；且X′表示-(CH2)p-Q-W，其中相应地，p和W具有如本文定义的含义；且Q为O或S。
其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义含义且X′表示-C(O)NR4-(CH2)p-Q-W、其中R4、p、Q和W具有如本文定义含义的式(I′)化合物可如下制备：使其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义含义的下式羧酸的活化衍生物：
与下式的胺或其酸加成盐反应，
           W-Q-(CH2)p-NH-R4         (XX)
其中R4、p、Q和W具有如本文定义的含义。式(XIX)的羧酸和式(XX)的胺可以使用本文所述的方法或其修改方案或使用本领域公知的方法制备。
类似地，其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义含义且X′表示-Z-(CH2)p-C(O)NR5-W、其中Z、p、R5和W具有如本文定义含义的式(I′)化合物可如下制备：使其中R1、R2、R3′、L′、Z和p具有如本文定义含义的下式羧酸的活化衍生物：
与下式的胺或其酸加成盐反应，
             W-NH-R5          (XXII)
其中R5和W具有如本文定义的含义。式(XXI)的羧酸和式(XXII)的胺可以使用本文所述的方法或其修改方案或使用本领域公知的方法制备。
在上文所述的方法中，羧酸的活化衍生物，例如那些相当于式(XIX)和(XXI)的衍生物包括：酰氯、酰溴和酰氟；混合酸酐、低级烷基酯及其活化酯；和与偶联剂形成的加合物，所述偶联剂如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐等。混合酸酐优选来自如新戊酸或碳酸的低级烷基半酯，如乙基或异丁基类似物。活化酯包括例如琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基或4-硝基苯基酯。羧酸的活化衍生物例如那些相当于式(XIX)或(XXI)的衍生物分别与胺例如那些式(XX)或(XXII)的胺的反应可以在碱如TEA、DIA或NMM存在下、于惰性溶剂如DCM、DMF或THF或这些溶剂的混合物中进行。使用本文所述或本领域中所述的方法可以将式(XIX)和(XXI)的羧酸转化成其活化的衍生物。
式(I′)化合物，其中R1、R2、R3′和L′具有如本文定义的含义；且X′表示-Z-(CH2)p-NR6-W、-Z-(CH2)p-NR6C(O)-W、-Z-(CH2)p-NR6C(O)NR7-W或-Z-(CH2)p-NR6C(O)O-W，其中Z、p、R6、R7和W具有如本文定义的含义，可以如下制备：在碱如TEA、DIA或NMM存在下于惰性溶剂如DCM、DMF或THF中使下式的胺与N-衍生化试剂反应：
其中R1、R2、R3′、L′、Z、p和R6具有如本文定义的含义，所述N-衍生化试剂如异氰酸酯、氨基甲酰氯、氯甲酸酯或羧酸的活化衍生物；或可以使式(XXIII)的胺与醛在还原氨基化条件下反应。式(XXIII)的胺可以使用本文所述的方法或其修改方案或使用本领域公知的方法制备。
任选通过制备有机化学中常用的常规保护基保护按照本文所述方式转化成本发明化合物的存在如氨基、硫羟基、羧基和羟基这类官能基的原料化合物和中间体。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基为可以在适度条件下转化成游离氨基、硫羟基、羧基和羟基的那些基团，而分子结构不被破坏或不发生其它不需要的副反应。
引入保护基的目的在于防止官能基与反应成分在用于进行所需化学转化的条件下发生不需要的反应。对特定反应的保护基的要求和选择是本领域技术人员公知的且取决于所要保护的官能基的性质(羟基、氨基等)、取代基为其组成部分的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的众所周知的保护基及其引入和除去方法例如描述在McOmie《有机化学中的保护基》，Plenum Press，伦敦，NY(1973)；和Greene和Wuts《有机合成中的保护基》，John Wilcy和Sons，Inc.，NY(1999)。
上述反应按照标准方法进行，其中存在或不存在稀释剂、优选如对试剂而言是惰性的且是其溶剂的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述其它试剂和/或惰性气氛，反应温度为低温、室温或升高的温度(优选在或接近所用溶剂的沸点)，且压力为大气压或超大气压。优选的溶剂、催化剂和反应条件如附带的解释性实施例中所述。
本发明进一步包括本发明方法的任意变化形式，其中将可以在其任意阶段获得的中间产物用作原料并进行其余步骤；或其中在反应条件下原位形成所述原料；或其中使用盐或光学纯对映体形式的反应成分。
按照本身一般公知的方法还可以将本发明的化合物和中间体彼此转化。
本发明还涉及任意新的原料和其制备方法。
随原料和方法的选择不同，化合物可以为可能的异构体之一或其混合物的形式，例如为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物属于本发明的范围。
基于组分的物理-化学差异，可以将任意所得异构体的混合物分离成纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶。
任意所得终产物或中间体的外消旋物可以通过公知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离使用旋光活性酸或碱获得的其非对映异构体盐并释放旋光活性酸性或碱性化合物。由此，羧酸中间体可以拆分成其旋光对映体，例如通过对D-或L-(α-甲基苄基胺、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、麻黄碱、去氢枞胺、二甲氧基马钱子碱或士的宁)-盐进行分步结晶。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋产物。
最后，本发明化合物以游离形式获得，或如果存在成盐基团则以其盐形式获得。
可以用药学上可接受的碱例如碱金属氢氧化物水溶液将本发明的酸性化合物转化成盐，有利地在醚或醇溶剂如低级链烷醇存在下进行。从后者的溶液中，可以用醚、例如二乙醚沉淀出盐。通过用酸处理可将所得盐转化成游离化合物。这些或其它盐还可以用于纯化获得的化合物。
具有碱性基团的本发明化合物可以转化成酸加成盐，尤其是药学上可接受的盐。这些盐例如用以下酸形成：无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；或有机羧酸，如(C1-C4)-链烷羧酸，例如它们未被取代或被卤素取代，例如乙酸，如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基-羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；有机磺酸，如(C1-C4)-烷基-磺酸，例如甲磺酸；或芳基磺酸，它们未被取代或例如被卤素取代。优选与盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
鉴于游离化合物和其盐形式的化合物之间的紧密关系，故但凡上下文中涉及化合物时，也涉及相应的盐，只要在该情形下是可能或适合的即可。
化合物、包括其盐还可以以水合物形式获得，或包括用于结晶的其它溶剂。
如上文所述，本发明的化合物结合PPAR且由此可以用于治疗由PPAR介导的病症。这类化合物由此可以在治疗上用于治疗血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、IBD、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和其中牵涉葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抵抗的病症，如1-型和2-型糖尿病，以及X综合征。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含治疗有效量的单独或与一种或多种药学上可接受载体组合的本发明的药理学活性化合物。
本发明的药物组合物为适合于对哺乳动物、包括人经肠内如口服或直肠、透皮和胃肠外施用的那些药物组合物，用于治疗由PPAR受体、特别是PPARα和PPARγ介导的病症。这类病症包括血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、IBD、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎和其中牵涉葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抵抗的病症，如1-型和2-型糖尿病，以及X综合征。
因此，本发明的药理学活性化合物可用于制备包含有效量的所述化合物、连同或混合有适合于肠内或胃肠外应用的赋形剂或载体的药物组合物。优选片剂和明胶胶囊，包含活性组分以及：a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和增甜剂。可注射的组合物优选为等渗水溶液或混悬液，且栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬液制备。所述组合物可以是灭菌的和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。分别按照常规混合、制粒或包衣方法制备所述组合物且它们含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性组分。
用于透皮应用的合适的制剂包括治疗有效量的本发明化合物与载体。有利的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，以便有助于通过宿主皮肤。透皮装置的特征为绷带形式，它包括裱背层(baeking member)、含有化合物任选与载体的贮库、任选的速率控制屏障以以受控和预定速率在延长时间期限内递送化合物至宿主皮肤，和使所述装置与皮肤固定的用具。
相应地，本发明提供了如上所述用于治疗PPAR介导的病症的药物组合物，所述病症优选为血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、IBD、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和其中牵涉葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抵抗的病症，如1-型和2-型糖尿病，以及X综合征。
药物组合物可以含有治疗有效量的单独或与另一种治疗剂组合的如上所述的本发明化合物，所述治疗剂例如各自为本领域所报道的有效剂量。这类治疗剂包括：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰岛素磺酰脲受体配体，如格列奈类(meglitinides)，例如纳格列奈和瑞格列奈；胰岛素致敏剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，如PTP-112；GST3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配体，如GW-0791、AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，如BAY R3401；双胍类，如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4，和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽酰肽酶IV)抑制剂，如LAF237；降血脂药，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀(dalvastatin)、托伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatin)和rivastatin；角鲨烯合酶抑制剂或FXR(farnesoid X受体)和LXR(肝X受体)配体、消胆胺、贝特类(fibrates)、烟酸和阿司匹林；抗肥胖药，如奥利司他；抗高血压药，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力(inotropic)药，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如阿洛地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂和醛固酮合酶抑制剂。其它具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Expert OpinInvestig Drugs，2003，12(4)，623-633中的附图1-7中描述，将它们引入本文作为参考。本发明的化合物可以与其它活性组分同时、在其之前或之后通过相同或不同施用途径分别施用或共同在相同药物制剂中施用。
由代码、通用名或商品名鉴定的治疗剂的结构可以获自标准概要“默克索引”的现行版或获自数据库，例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。将其相应的内容引入本文作为参考。
相应地，本发明提供了药物组合物，其包括治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的另一种治疗剂的组合，所述另一种治疗剂优选选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药、抗高血压药或正性肌力药；最优选如上所述的抗糖尿病药或降血脂药。
本发明进一步涉及如上所述用作药物的药物组合物。
本发明进一步涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由PPAR介导的病症的药物中的用途，所述病症优选血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、IBD、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和其中牵涉葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抵抗的病症，如1-型和2-型糖尿病，以及X综合征。
因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物、式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗由PPAR介导的病症的药物组合物中的用途，以及用于由PPAR介导的病症、包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
本发明进一步提供了用于预防和/或治疗由PPAR介导的病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的本发明化合物。
用于约50-70kg的哺乳动物的单位剂量可以含有约1mg-1000mg、有利地约5-500mg活性组分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体情况、施用形式和所涉及的化合物。
按照上文所述，本发明还提供了例如用于本文所述任意方法的治疗组合，例如试剂盒、组分包(kit of parts)，它们包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与至少一种药物组合物伴随(concomitantly)或相继施用，所述药物组合物包含至少另一种治疗剂，优选选自抗糖尿病药、降血脂药、抗肥胖药、抗高血压药或正性肌力药。所述的试剂盒可以包括使用说明书。
类似地，本发明提供了组分包，包括：本发明的药物组合物；和(ii)包括选自抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药、正性肌力药或降血脂药或其药学上可接受的盐的药物组合物，为成分(i)-(ii)的两种分离的单位形式。
同样，本发明提供了如上所述的方法，包括共同施用、例如伴随或相继施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和第二种药物物质，所述第二种药物物质为例如如上所述的抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药、正性肌力药或降血脂药。
优选对有需要的哺乳动物施用本发明的化合物。
优选地，本发明的化合物用于治疗对调节PPAR活性、特别是PPARα和PPARβ活性有响应的疾病。
优选地，与PPAR活性相关的病症选自血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、IBD、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎和其中牵涉葡萄糖耐量受损、高血糖和胰岛素抵抗的病症，如1-型和2-型糖尿病，以及X综合征。
最后，本发明提供了包括施用式(I)化合物与治疗有效量的抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药、正性肌力药或降血脂药的组合的方法或用途。
本发明最终提供了包括施用本文所述药物组合物形式的式(I)化合物的方法或用途。
本说明书上下文和权利要求中使用的术语“治疗”包括相关领域技术人员公知的所有不同治疗形式或方式且特别是包括预防、治愈、延缓发展和姑息疗法。
上述特性可在体外和体内试验中证实，有利地使用哺乳动物、例如小鼠、大鼠、狗、猴子或离体器官、组织及其制品。所述化合物可以在体外以溶液、例如优选水溶液形式应用，且在体内通过肠内、胃肠外、有利地通过静脉内、例如作为混悬液或水溶液形式应用。体外剂量可以在约10-5摩尔浓度-10-10摩尔浓度的范围。体内治疗有效量可以根据施用途径的不同在约1-500mg/kg、优选约5-100mg/kg的范围。
本发明的化合物结合PPARα和PPARγ受体，由此可以用作哺乳动物中PPARα和PPARγ受体的激动剂和/或拮抗剂。
本发明化合物的活性可以通过下列方法或本领域众所周知的方法评价：
如下测定与PPARα、PPARδ和PPARγ受体的体外功能性结合：
PPARα、PPARδ和PPARγ受体的功能性结合试验为共活化剂-依赖性受体配体试验(CARLA)的变体形式(参见Krey等“通过共活化剂-依赖性受体配体试验鉴定为过氧化物增殖物激活受体配体的脂肪酸、类二十烷酸和降血脂药”，Molecular Endocrinology，第11卷，779-791页(1997))。本CARLA试验使用了以前综述的TR-FRET检测法(参见Hemmila，″LANCE：用于HTS的均相试验平台″，J.Biomol.Screening，第4卷，303-307页(1999)；Mathis“HTRF技术”，J.Biomol.Screening，第4卷，309-313页(1999))。所有试验均包括：3nM hPPARα配体结合结构域(LBD)(氨基酸167-468)(GST-hPPARαLBD)、GST-hPPAR6LBD(氨基酸139-442)或GST-hPPARγLBD(氨基酸175-476)的谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合蛋白；3nM Eu-标记的抗-GST抗体(Wallac)；30nM生物素化类固醇受体共活化剂-1(SRC-1)肽(N-末端生物素化肽，CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS，来源于SRC-1的氨基酸676-700)；和10nM链霉抗生物素蛋白标记的别藻蓝蛋白(APC；Prozyme)。配体与PPAR LBD的结合改变了LBD的构象并允许生物素化SRC-1肽结合。这使得Eu-标记的抗-GST抗体和链霉抗生物素蛋白标记的APC极为接近，由此有利于荧光能量转移。通过标准固相肽合成方法制备生物素化SRC-1肽。在18℃下使用标准表达条件在大肠杆菌菌株BL21(DE3)中、于pGEX载体(Amersham Pharmacia)中表达GST-PPAR LBD。在某些情况中，GST-PPAR LBD与groESL共表达。在谷胱甘肽琼脂糖亲和柱(AmershamPharmacia)上使用制造商描述的方法纯化GST融合蛋白。试验缓冲液含有50mM Tris pH 7.4、50mM KCl、0.1％BSA和1mM DTT(二硫苏糖醇)。该试验在半黑区96-孔平板上进行，终体积为25μL。在混合所有成分后，使该反应混合物在室温下放置3小时，此后在Wallac Victor 2平板读出器(测定665nM和620nM处的信号比)上读取TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)信号。使用Excel加入程序XLFit(ID Business Solutions，Guildford，Surrey，UK)，应用4-参数逻辑斯谛方程估计EC50值。
体内葡萄糖和胰岛素降低活性可以如下评价：
使11周龄的成年雄性C57BL ob/ob小鼠(Jackson Lab，Bar Harbor，ME)按照6只/笼供养在逆光循环室中(在6:00p.m.-6:00a.m.光照)并随意获取Purina啮齿动物食物和饮水。在第1天，于8:00am取尾血样并测定血浆葡萄糖水平。将动物随机指定为对照组和化合物组。将各组的血浆葡萄糖值的平均值相比。然后对动物口服给予载体(0.5％羧甲基-纤维素与0.2％Tween-80)或在载体中的化合物(30mg/kg)。每日对小鼠给药，总计3天。在第4天时取基础血样。使用YS12700双通道生物化学分析仪(YellowSprings Instrument Co.，Yellow Springs，OH)分析血浆样品的葡萄糖浓度并使用ELISA试验分析胰岛素浓度。
作为对本发明的解释，实施例1的化合物在PPARα受体结合试验中表现出的EC50为约5nM，在PPARγ受体结合试验中表现出的EC50为约3nM。
下列实施例用于解释本发明，但并不对其起限定作用。温度以摄氏度计。如果不另有说明，所有的蒸发均在减压下进行，优选约5-50mmHg(＝20-133毫巴)。通过标准分析方法、例如微量分析和光谱表征、例如MS、IR和NMR证实终产物、中间体和原料的结构。一般来说，所用的缩写为本领域中所常用。
实施例1
1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure A20048001923400481
A.4-羟基苯磺酸二钠盐
搅拌4-羟基苯磺酸钠盐二水合物(20g，86mmol)在1N氢氧化钠水溶液(86mL，86mmol)中的溶液并在50-60℃下加热1小时。将该溶液在50℃的真空中浓缩，得到固体。将该固体悬浮于无水甲苯中并在真空中浓缩。将该过程重复两次。在50℃和高度真空中将固体干燥18小时，得到4-羟基苯磺酸二钠盐。
B.4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酸钠盐
搅拌标题A的化合物4-羟基苯磺酸二钠盐(0.72g，3.3mmol)和4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(1.0g，3.63mmol)在5mL DMF中的混合物并在氮气环境中和110℃下加热16小时。过滤冷却的反应混合物并用DCM充分洗涤获得的固体。将该固体干燥过夜，得到4-(5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐：MS[m/z]412.79[M-1]-。
C.4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氯
向在0℃下和氮气环境中搅拌的亚硫酰氯(3.0mL)和2滴DMF的溶液中一次性加入标题B的化合物4-(5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酸钠盐(1.1g，2.53mmol)。将所得混悬液在0℃下搅拌10分钟。除去冰浴并将混悬液在RT下搅拌3小时。浓缩该溶液并将所得残余物与甲苯一起共沸两次。将残余物溶于DCM，过滤并在减压下蒸发，得到4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氯，为油状物。不进行任何其它纯化就此使用。
D.3-氨基-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在RT下向3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.0g，32mmol)在乙腈中的溶液中加入氢化钠(1.28g，32mmol)。在30分钟搅拌后，滴加乙基碘(2.57ml，32mmol)在乙腈中的溶液。将该反应混合物在RT下搅拌16小时。加入水，随后加入无水硫酸钠。过滤该混合物并在减压下浓缩。对粗产物使用含30％乙酸乙酯的己烷进行硅胶色谱，得到N-乙基化3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的区域异构体混合物。该混合物不经进一步纯化即用于下一反应步骤。E.1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向RT下的标题D化合物N-乙基化3-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.38g，2.1mmol)的区域异构体混合物和TEA(0.42g，4.2mmol)在DCM中的溶液中滴加在DCM中的标题C化合物4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氯(0.9g，2.1mmol)。将该溶液在RT下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。对粗产物使用含40％乙酸乙酯的己烷进行硅胶色谱，得到1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基1-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为白色固体：MS[m/z]577.3[M-1]-。
实施例2
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
按照与实施例1类似的方式制备标题化合物：MS[m/z]509.3[M-1]-。
实施例3
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸
Figure A20048001923400502
在RT下向实施例2的标题化合物1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.09g，0.18mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液中加入2N氢氧化钠(4mL)。将该反应混合物搅拌4天。用冰冷的2N盐酸(HCl)酸化该反应混合物并将其放入冰浴达1小时。分离形成的固体，用水洗涤并在真空中干燥。获得产物1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸，为白色固体：MS[m/z]481.1[M-1]-。
实施例4
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-1-噁唑-4-基甲氧基)苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
Figure A20048001923400503
A.1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡吡唑-4-碳酰氯
向在RT下和氮气环境中搅拌的亚硫酰氯(2.0mL)和2滴DMF在DCM中的溶液中一次性加入实施例3的标题化合物1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸(0.8g，1.65mmol)。将所得混悬液搅拌16小时。浓缩该溶液并将所得残余物与甲苯一起共沸两次。不进行任何其它纯化就此使用。
B.1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺
在RT下向标题A的化合物1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.15g，0.3mmol)在DCM中的溶液中加入氨(3mL)在DCM中的饱和溶液。将该反应混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水洗涤，干燥并蒸发至得到1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸酰胺，为固体：MS[m/z]481.5[M-1]-。
实施例5
1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙基酰胺
Figure A20048001923400511
在RT下向实施例3的标题化合物(0.15g，0.31mmol)、EDCI(0.12g，0.62mmol)、1-羟基苯并三唑(0.42g，0.31mmol)和TEA(0.2g，1.5mmol)在DCM中的溶液中加入乙胺盐酸盐(0.5g，0.62mmol)。将该反应混合物搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1N盐酸、水和盐水洗涤。浓缩有机滤液，使用含25％乙酸乙酯的己烷对粗产物进行色谱处理，得到1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙基酰胺，为结晶固体：MS[m/z]508.1[M-1]-。
实施例6
N-(4-苯甲酰基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺
Figure A20048001923400521
A.(3-氨基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮
向RT下剧烈搅拌的(3-氨基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮(0.1g，0.53mmol)在干DMF中的溶液中加入氢化钠(0.023g，0.57mmol)。1小时后，加入乙基碘(0.042mL，0.53mmol)并持续搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。浓缩有机滤液，使用含50％乙酸乙酯的己烷对粗产物进行色谱处理，得到(3-氨基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮。
B.N-(4-苯甲酰基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺
向RT下的标题A的化合物(3-氨基-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-苯基-甲酮(0.035g，0.16mmol)在吡啶中的溶液中加入在吡啶中的4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氯(0.06g，0.16mmol)。将该溶液在RT下搅拌16小时。浓缩该反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。使用含50％乙酸乙酯的己烷对粗产物进行色谱处理，得到N-(4-苯甲酰基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺，为固体：MS[m/z]541.1[M-1]-。
实施例7
按照与上述实施例类似的方式制备下列化合物。
Figure A20048001923400532
ac-Pr指的是环丙基

Claims (27)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物衍生物：
其中：
R1和R2独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起合并形成任选取代的稠合5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1和R2合并为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成稠合5-至7-元环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1-C和R2-C可以独立地被氮替代；
R3为氢或任选取代的低级烷基；
X为-Z-(CH2)p-Q-W，其中：
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2或-C(O)-；或
Z为-C(O)NR4-，其中：
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-8的整数；
Q为键；或
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中：
r为0或1-8的整数；或
Q为-C(O)-或-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或
W和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；
L为5-元芳族杂环。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其前体药物衍生物，其中：
L为5-元芳族杂环，选自：
Figure A2004800192340003C2
和
其中：
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
3.下式的权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物：
其中：
R1和R2独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷基或杂芳烷基；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起合并形成任选取代的稠合5-至6-元芳族或杂芳族环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1和R2合并为亚烷基，该亚烷基与它们所连接的碳原子一起形成稠合5-至7-元环，条件是R1和R2与彼此相邻的碳原子连接；或
R1-C和R2-C可以独立地被氮替代；
R3为氢或任选取代的低级烷基；
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2或-C(O)-；或
Z为-C(O)NR4-，其中：
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-8的整数；
Q为键；或
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中：
r为0或1-8的整数；或
Q为-C(O)-或-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；或
W和R5与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；或
W和R7与它们所连接的氮原子一起形成3-至7-元单环或8-至12-元双环，其可以任选被取代或可以含有另一个选自氧、氮和硫的杂原子；
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
4.下式的权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物：
其中：
R1和R2独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、芳烷基或杂芳烷基；
R3为氢；
Z为键、O、S、S(O)、S(O)2或-C(O)-；或
Z为-C(O)NR4-，其中：
R4为氢、烷基或芳烷基；
p为1-5的整数；
Q为键；或
Q为-O(CH2)r-或-S(CH2)r-，其中；
r为0；或
Q为-C(O)-或-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中R1和R2为氢。
6.下式的权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物：
其中：
Z为键、O或S；
p为1-5的整数；
Q为键；或
Q为O或S；或
Q为-C(O)NR5-，其中：
R5为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或
Q为-NR6-、-NR6C(O)-、-NR6C(O)NR7-或-NR6C(O)O-，其中：
R6为氢、任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
R7为氢、烷基或芳烷基；
W为环烷基、芳基、杂环基、芳烷基或杂芳烷基；
R8为任选取代的烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、-C(O)R10、-C(O)OR11或-C(O)NR12R13，其中：
R10为任选取代的低级烷基；
R11、R12和R13独立地为氢或任选取代的低级烷基；
R9为氢、任选取代的烷基、芳基或芳烷基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
R8为-C(O)OR11，其中R11为氢或低级烷基；
R9为低级烷基。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
R8为-C(O)OR11，其中R11为乙基；
R9为乙基。
9.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
Z为键、O或S；
p为2或3的整数；
Q为O或S；
W为芳基或杂环基。
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中W选自：
Figure A2004800192340008C1
和
Figure A2004800192340008C3
11.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
Z为O或S；
p为1或2的整数；
Q为键；
W为芳基或杂环基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中W选自：
Figure A2004800192340009C2
和
Figure A2004800192340009C3
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中W选自：
Figure A2004800192340009C5
和
14.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物衍生物，其中：
p为2；
W选自：
Figure A2004800192340010C1
和
15.权利要求1的化合物，选自：
3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-苄基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-苄基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-甲基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-甲基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
1-烯丙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-烯丙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸；
3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1-丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-乙基-3-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸甲基酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸二甲基酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸环丙基甲基-酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸乙基酰胺；
1-乙基-3-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰氨基]-1H-吡唑-4-甲酸苄基酰胺；
N-[1-乙基-4-(哌啶-1-羰基)-1H-吡唑-3-基]-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺；
N-(4-苯甲酰基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰胺；和
1-乙基-3-{甲基-[4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯磺酰基]-氨基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
或其药学上可接受的盐。
16.用于活化过氧化物增殖物激活受体(PPAR)的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.治疗由PPAR介导的病症的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.权利要求17的方法，该方法包括施用所述化合物与治疗有效量的如下成分的组合：胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌素；促胰岛素磺酰脲受体配体；胰岛素致敏剂；双胍类；α-匍糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
19.治疗血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、IBD、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、1-型和2-型糖尿病以及X综合征的方法，该方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
21.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效量的如下成分的组合：胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌素；促胰岛素磺酰脲受体配体；胰岛素致敏剂；双胍类；α-匍糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
22.权利要求20或21的药物组合物，用于治疗血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、1-型和2-型糖尿病以及X综合征。
23.权利要求20或21的药物组合物，用作药物。
24.权利要求20或21的药物组合物在制备用于治疗与PPAR活性相关的病症的药物中的用途。
25.权利要求1的化合物在制备用于治疗与PPAR活性相关的病症的药物组合物中的用途。
26.权利要求24或25的用途，其中与PPAR活性相关的病症选自血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高甘油三酯血症、心力衰竭、心肌梗死、血管疾病、心血管疾病、高血压、肥胖、炎症、关节炎、癌症、阿尔茨海默病、皮肤病症、呼吸系统疾病、眼科疾病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、1-型和2-型糖尿病以及X综合征。
27.权利要求1的化合物，用作药物。
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