MXPA06000118A

MXPA06000118A - Compuestos de bencensulfonamino y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.

Info

Publication number: MXPA06000118A
Application number: MXPA06000118A
Authority: MX
Inventors: Thalaththani Ralalag Vedananda
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-07-08
Filing date: 2004-07-07
Publication date: 2006-04-27
Also published as: AU2004255342A1; US7538135B2; US20070043020A1; AU2004255342B2; WO2005005421A1; CA2531418A1; EP1646628A1; CN100447139C; CN1816546A; BRPI0412380A; AU2004255342C1; JP2009513523A

Abstract

Los compuestos de la formula (I): (ver formula(l)) proporcionan agentes farmacologicos que se enlazan con los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPARs). De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invencion son utiles para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad del receptor PPAR en mamiferos. Estas condiciones incluyen dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertension, obesidad, inflamacion, artritis, cancer, enfermedades de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftalmicos enfermedades inflamatorias del intestino (IBDs), colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, y condiciones en las que este implicada una tolerancia deteriorada a la glucosa hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo-l y tipo-ll, y Sindrome X.

Description

COMPUESTOS DE BENCENSULFONAMINO Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS La presente invención proporciona compuestos la Fórmula: en donde: R i y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo opcional mente sustituido, alcoxilo, tioalquilo, aralquilo, ó heteroa.r alquilo, ó R1 y R2, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado opcionalmente sustituido, en el entendido de que Rt y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; ó Ri y R2 combinados son alquileno que, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, en el entendido de que R1 y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; ó R-i-C y R2-C pueden ser independientemente reemplazados por nitrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; X es -Z-(CH2)p-Q-W-, en donde: Z es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, ó -C(O)-; ó Z es -C(0)NR4-, en donde: R4 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 8; Q es un enlace; ó Q es -0(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde: r es 0 ó un entero de 1 a 8; ó Q es -C(O)- ó -C(0)NR5-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo, ó heteroaralquiio; ó Q es -NRS-, -NR6C(0)NR7- ó -NR5C(0)0-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquiio; R7 es hidrógeno, alquilo, ó aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo ó heteroaralquiio; ó W y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o b i cíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido, o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; ó W y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido, o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; L es un heterociclo aromático de 5 miembros unido a través de un átomo de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Los compuestos de la presente invención proporcionan agentes farmacológicos que se enlazan con los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPARs). De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad del receptor PPARs en mamíferos. Estas condiciones incluyen dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino (IBDs), colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes hipoglicémicos para el tratamiento y la prevención de condiciones en las que esté implicada una tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperglicemía, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo I y tipo II, y Síndrome X. Más adelante se enlistan las definiciones de diferentes términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos como se utilizan a través de toda la memoria descriptiva, a menos que limiten de otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor, por ejemplo, en donde un punto de unión de cierto grupo se limite a un átomo específico dentro de ese grupo, el punto de unión se define como una flecha en el átomo específico. El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada insustituidos o sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 7 átomos de carbono. Los grupos alquilo insustituidos de ejemplo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo normal, butilo terciario, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetil-pentilo, octilo, y similares. Los grupos alquilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a, los grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, alcanoílo, alcoxilo, a I q u i I oxi - a I co x i I o , a I c a n o i I o x¡ I o , amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoil-amino, t i o I , t i o a I q u i I o , tíonoalquilo, alquil-sulfonilo, arilsulf onilo, heteroaril-sulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, a r i 1 o , alquenilo, alquinilo, aralcoxilo, guanidino, heterociclilo incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, p i r i m i d i I o , piperidilo, morfolinilo, y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo descritos anteriormente, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono . El término "halógeno", "haluro", o "halo", se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "alquenilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores, que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que además contienen un doble enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquinilo" se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores que tienen cuando menos 2 átomos de carbono, y que además contienen un triple enlace de carbono a carbono en el punto de unión. Se prefieren los grupos que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectado por enlaces indi iduales (por ejemplo, -(CH2)X-, en donde x es de 1 a 6), que puede estar interrumpido con uno o más heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, azufre y nitrógeno, y puede estar sustituido con 1 a 3 sustituy entes tales como alquilo, alcoxiio, halógeno, hidroxilo, cicloalquilo, alcanoílo, alquiloxi-alcoxilo, alcanoiloxilo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, acilamino, carbamoílo, tiol, tioalquilo, tionoalquilo, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, nitro, ciano, carboxilo, alcoxi-carbonilo, arilo, aralcoxilo, guanidino, heterociclilo incluyendo indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, piperidilo, morfolinilo, y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos hidrocarburo de 3 a 12 átomos de carbono monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, opcionaimente sustituidos, cada uno de los cuales puede estar opcionaimente sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxiio, alcanoílo, amino, alquil-amino, dialquil-amino, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, alquil- y aril-sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares. Los grupos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, cíclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo, y similares.

Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo incluyen bornilo, indilo, h exa h i d r o i n d i I o , tetrahidronaftilo, decahidronaftilo, b i c i c I o [2.1.1 ] - h e x i I o , biciclo[2.2.1]-heptilo, biciclo[2.2.1]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]-heptilo, biciclo[2.2.2]-octilo, y sim ¡lares. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares. El término "alcoxilo" se refiere a a I q u i I - O - . El término "acilo" se refiere a alcanoílo, aroílo, heteroaroílo, arilalcanoílo , o heteroaril-alcanoílo. El término "alcanoílo" se refiere a alquil-C(O)-. Ei término "alcanoiloxilo" se refiere a alquil-C(O)- Los términos "alquil-amino" y "dialquilamino" se refieren a alquil-NH-, y (alquil)2N-, respectivamente. El término "alcanoil-amino" se refiere a alquil-C(O)- NH-. El término " t i o a I q u i I o " se refiere a alquil-S-. El término "alquil-ami o-tiocarbonilo" se refiere a alquil-NHC(S)-. El término "trialquii-siliio" se refiere a (alquil)3Si-. El término "trialquil-sililoxilo" se refiere a alquil- S(O)-. El término "tionoalquilo" se refiere a alquil-S(O)-.

El término "alquil-sulfonilo" se refiere a alquil- S(0)2-. El término "alcoxi-carbonilo" se refiere a alquil-O- C(O)-. El término "alcoxi-carboniloxilo" se refiere a alquil- 0-C(0)0-. El término "carbamoílo" se refiere a alq uil-N HC(O)-, (alquii)2NC(0)-, a r i I - N H C ( O) - , alq u i 1 (a ri I - N C ( O) - , heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aralquil-NHC(O)-, alquil-(aralquil)-NC(O)-, y similares. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alcanoílo, alcanoiloxilo, amino opcionalmente sustituido, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, carboxilo, carboxi-alquilo, alcoxi-carbonilo, tionoalquilo, alquil- y aril-sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares. El término "arilo monocíclico" se refiere a fenilo opcionalmente sustituido, como se describe bajo arilo. El término "aralquiio" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como b e n c i I o .

El término "tioaralquilo" se refiere a aralquü-S-. El término "aralcoxilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alcoxilo. El término "arilsulfonilo" se refiere a aril-S(0)2-. El término " t i o a r i I o " se refiere a a r i I - S - . El término "aroílo" se refiere a aril-C(O)-. El término "aroil-amino" se refiere a aril-C(0)-N H-. El término "ariloxi-carbonilo" se refiere a aril-O- C(O)-. El término " eterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 3 a 7 átomos de carbono, bicíclico de 7 a 12 átomos de carbono, ó tricíclico de 10 a 15 miembros, el cual tiene cuando menos un heteroátomo en cuando menos un anillo que contenga átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno, y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también opcionalmente oxidados. El grupo heterocíclico se puede unir en un heteroátomo o en un átomo de carbono. Los grupos heterocícl icos monocíclicos de ejemplo incluyen p i rro I id i n i I o , pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, triazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo,. oxazolidini!o, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazo!ilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furi!o, tetrahidrofurilo, tlenilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxo-piperazinilo, 2-oxo-piperidinilo , 2-oxo-pirrolodinilo, 2-oxo-azepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorf olinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilo-sulfona, 1 ,3-dioxolano, y tetrahidro-1 , 1 -dioxotienilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos de ejemplo incluyen i n d o I i I o , dihidro-indoliio, benzotiazolilo, benzoxazinilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidro-quinolinilo, decahidro-quinolinilo, isoquinoliniio, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxaiinilo, indazolilo, pirrolo-piridilo, furopiridinilo (tal como f u ro-[2 , 3-c] - p iri d i ni l o , furo[3,2-b]-piridinilo, ó furo[2,3-b]piridinilo), dihidro-isoindolilo, dihidro-quinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), ftalazinilo, y similares. Los grupos heterocíclicos tricíclicos de ejemplo incluyen carbazolilo, dibenzoazepinilo, ditienoazepinilo, b en ci n d o I i I o . f e n a n t ro I i n i I o , acridinilo, f e n a nt ri d i n i I o , fenoxazinilo, fenotiazinilo, xantenilo, carbolinilo, y similares. El término "heterociclilo" incluye los grupos heterocíclicos sustituidos. Los grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a los grupos heterocíclicos sustituidos con 1 , 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en: (a) alquilo; (b) hidroxilo (ó hidroxilo protegido), (c) halógeno; (d) oxo (es decir, =0); (e) amino, alquil-amino, ó dialquil-amino opcionalmente sustituidos; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxilo; (j) alcox i -carboxilo, tal como alcoxilo inferior-carbonilo insustituido; (k) nitro; ( I ) c i a n o ; (m) sulfonamido, sulfonamido-alquilo, sulfonamido-arilo, ó sulfonamido-dialquilo; (n) alquil-carboniloxilo; (o) aril-carboniloxilo; ( P ) t i o a r i 1 o ; (q) a r i I o x i l o ; (r) tioalquilo; (s) carbamoílo; (t) arilo opcionalmente sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alqu i lamino, dialquilamino, ó halógeno. El término "heterociclo-oxilo" denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno. El término "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o b i cíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazoliio, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofu ri 1 o , y similares; opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxilo inferior, o halógeno. El término "heteroaril-sulfonilo" se refiere a heteroarii-S(0)2-. El término "heteroaroílo" se refiere a heteroaroil- C(O)-. El término "hetero-aralq uil o" se refiere a un grupo heteroarilo enlazado a través de un grupo alquilo. las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la presente invención se refieren, en particular, a las sales formadas con ácidos, es decir sales de adición de ácido, por ejemplo, cuando una fracción de p i r a z o I i 1 o , imidazolilo, o t r i a z o I i I o constituye parte de la estructura. Las sales de adición de ácido se pueden formar con ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos, o ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido maleico, y ácido metansulf ónico, respectivamente. De una manera similar, las sales formadas con bases, por ejemplo las sales cationicas, tales como sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como las sales de amonio, tales como las sales de amonio, trimet i l-amonio, d i eti l-a m o n i o , y tri s-(h i d roxi- m eti l)-m eti l-a m o n i o , y las sales con aminoácidos, son posibles si un grupo ácido constituye parte de la estructura. Los derivados de profármaco de cualquier compuesto de la invención, son derivados de los compuestos que, en seguida de la administración, liberen al compuesto progenitor in vivo por medio de algún proceso químico o fisiológico, por ejemplo un profármaco al ponerse al pH fisiológico, o a través de una acción enzimática, se convierte hasta el compuesto progenitor. Los derivados de profármaco de ejemplo son, por ejemplo, esteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S-acílicos y O-acílicos de tioles, alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene el significado definido en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- ó disustituidos, tales como los ésteres de co-(amino, mono-, ó dialquilo inferior-amino, carboxi, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonilo, ó di-alquilo inferior-amino-carbonil)-alquílo inferior, tales como el pivaloiloxi-metil-éster, y similares, convencí onalmente utilizados en la materia. Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, pueden poseer uno o más centros asimétricos. Los diaestereoisómeros resultantes, isómeros ópticos, es decir, enantiómeros, y los isómeros geométricos, están abarcados por la presente invención. La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos de la Fórmula (I), composiciones farmacéuticas que los contienen, métodos para preparar estos compuestos, y métodos para el tratamiento de condiciones mediadas por la actividad de RXR y de PPAR, mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (I), en donde: L es un heterociclo aromático de 5 miembros 5 seleccionado a partir de: en donde: o R 8 es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alcoxilo, t i o a I q u i lo , -C(O)Ri0, -C(0)OR,,, ó -C(0)N R12R13, en donde: R10 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; 1 1 > R i 2 , y R 13 son independientemente hidrógeno ó ¡. alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, o aralquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Además se prefieren os compuestos de la Fórmula: en donde: R-, y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, t i o a I q u i 1 o , aralquilo, o heteroaralquilo; o Ri y R2, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que R-i y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o R i y R2 com inados son alquileno que, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, en el entendido de que R-i y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o Ri-C y R2-C pueden ser independientemente reemplazados por nitrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Z es un enlace, 0, S, S(0), S(0)2, ó -C(0)-; ó Z es -C(0)NR4-, en donde: R4 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 8; Q es un enlace; ó Q es -0(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde; r es cero ó un entero de 1 a 8; ó Q es -C(0)- ó -C(0)NR5-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o Q es -NR6-, -NRBC(O)-, - N R6 C (O) N R7- , ó -NRsC(0)0-, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; ó W y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido, o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre; ó W y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R8 es alquilo opcionalmente sustituido, a ra I q u i I o , alcoxilo, tioalquilo, -C (O) R1 0, -C(0) O R n , ó -C (O)N R1 2Ri s, en donde: R-i o es alquilo inferior opcionalmente sustituido; R 11 , R12, y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, o aralquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (IA) , que tienen la Fórmula: en donde: R i y 2 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, ? i o a [ q u i I o , aralquilo, o heteroaralquilo; R3 es hidrógeno; Z es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, ó -C(O)-; ó Z es -C(0)NR4-, en donde: R es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 5; Q es un enlace; ó Q es -0(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde: r es cero; ó Q es -C(O)- ó -C(0)N s-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroariio, aralquilo, o heteroaralquilo; ó Q es -NRe-, -NReC(O)-, - N R6 C (O ) N R7- , ó -NR6C(0)0-, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroariio, aralquilo, ó heteroaralquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; R8 es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alcoxilo, t i o a I q u i I o , -C(O)R10, -C(0)OR11 ( ó -C(0)NR12Ri3. en donde: R1 D es alquilo inferior o cionalmente sustituido; Rii, Ri2, y R 13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, o a ra I q u i I o ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (IB), en donde; R i y R2 son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la Fórmula (IB), que tienen la Fórmula: n donde: Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 1 a 5; Q es un enlace; ó Q es O ó S ; ó Q es -C(0)NRs-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente ustituido, ci el oal q u i I o , arilo, heteroarilo, aralquilo, ó heteroaralquílo; o Q es -NR6-, -NReC(O)-, - N R s C (O ) N R7- , ó -NR6C(0)0-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionaimente sustituido, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquílo; R7 es hidrógeno, alquilo, ó aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, ó heteroaralquílo; R8 es alquilo opcionaimente sustituido, aralquilo, alcoxilo, t i o a I q u i I o , -C(O)R10, -C(0)OR,,, ó -C(0)NR,2R13, en donde: R 0 es alquilo inferior opcionaimente sustituido; R,i, Ri2, y R 3 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionaimente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionaimente sustituido, arilo, o aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos de la Fórmula (IC), en donde: R8 es -C(0)OR1i, en donde Rn es hidrógeno o alquilo inferior; Rg es alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Además se prefieren los compuestos de la Fórmula (IC), en donde: R8 es -C(0)ORii, en donde R-p es etilo; R9 es etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Además se prefieren también los compuestos de la Fórmula (IC), designados como el grupo A, en donde: Z es un enlace, O , ó S; p es un entero de 2 a 3; Q es Ó ó S; W es arilo ó heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo A, en donde: ¦ W se selecciona a partir del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Además se prefieren también los compuestos de la Fórmula (IC), designados como el grupo B, en donde: Z es O ó S; p es un entero de 1 ó 2; Q es un enlace; W es arilo ó heterociclílo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Se prefieren los compuestos del grupo B, en donde: W se selecciona a partir del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Además se prefieren los compuestos del grupo B, en donde: W se selecciona a partir del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. También se prefieren los compuestos del grupo B, en donde: P es 2; W se selecciona a partir del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos. Las modalidades particulares de la invención son: ácido 3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfon¡l-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 1-bencil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-bencil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxíiico; etil-éster del ácido 1-metil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-metil-3-[4-(5-met¡l-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxíiico; ácido 1-etll-3-[4-(5-met¡l-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfoni!-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 1 -alil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-¡Imetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-p¡razoI-4-carboxíl¡co; ácido 1-alil-3-[4-(5-metil-2'-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 3-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-iImetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1-fenil-1H-pirazoI- 4-carboxílico; etil-éster 3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1-propil-1H-pirazol-4-carboxiiico; etil-éster del ácido 1-etil-3-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-suIfonil-amino}-1H-pirazol-4 c a r b o x í I i c o ; metil-amida del ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; dimetil-amida del ácido 1 -etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-iimetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropil-metil-amida del ácido 1 -eíil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1 -et i I - 3-[4- (5-m eti l-2-f en il -oxazol-4-i I m etoxi) bencen-sulfonil-amino]-1H- irazol-4-carboxílico; etil-amida del ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; bencil-amida de! ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; N-[1-etil-4-(piperidin-1-carbonil)-1 H-pirazo[-3-il]-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonam¡da; N-(4-benzo¡l-1-etil-1 H-pirazol-3-il)-4-(5-metil-2-fen¡l-oxazol-4-¡lmetoxi)-bencen-sulfonam¡da; y etil-éster del ácido 1 -etil-3-{metil-[4-(5-metil-2-fenil-oxazoI-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil]-amino}-1 H-p¡razol-4-carboxíllco; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar empezando a partir de análogos de ácido suifónico de la Fórmula: en donde Rt y R2 tienen los significados definidos en la presente; X' representa X como se define en la presente; ó X' es un grupo que se puede convertir a X, mediante su tratamiento con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, para formar cloruros de sulfonilo de la Fórmula: en donde R2, y X' tienen los significados definidos para la Fórmula (II), empleando las condiciones de reacción descritas en la presente, en los Ejemplos, o empleando condiciones bien conocidas en la técnica. Los cloruros de sulfonilo de la Fórmula (III), en donde Ri, R2, y X' tienen los significados definidos anteriormente en la presente, se pueden entonces hacer reaccionar con una amina de la Fórmula: Ra'-NH-L' (IV), o una sal de adición de ácido de la misma, en donde R 3 ' y L ' representan R3 y L como se definen en la presente; o R3' y L' son grupos que se pueden convertir a R3 y L, respectivamente, en la presencia de una base, tal como trietil-am ina (TEA), di-isopropil-etil-amina (DIA), N-metil-morfolina (NMM), o piridina, para obtener los compuestos de la Fórmula: en donde R 1 y R2 tienen los significados definidos anteriormente en la presente; R3' y L' tienen los significados definidos para la Fórmula (IV); y X' representa X como se define en la presente; o X' es un grupo que se puede convertir a X. La reacción se puede conducir en la presencia de un solvente inerte, tal como diclorometano (DCM), N,N-dimetil-formamida (DMF), ó tetrahidrofurano (THF). Las aminas de la Fórmula (IV), o las sales de adición de ácido de las mismas, son conocidas o se pueden preparar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la materia. Se prefieren las aminas de la Fórmula (IV) en donde L' es un heterociclo aromático de 5 miembros seleccionado a partir de: en donde R8 y R9 tienen los significados definidos en la presente. Los compuestos de la Fórmula (G), en donde X' representa X como se define en la presente, se pueden obtener a partir de los compuestos de la Fórmula (G) en donde X' es un grupo que se puede convertir a X, empleando los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, o empleando métodos bien conocidos en este campo.

Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula ( ), en donde X' es benclloxilo, se pueden convertir primero hasta los compuestos de la Fórmula: en donde Ri y R2 tienen los significados definidos anteriormente en la presente; y R3' y L' tienen ios significados definidos para la Fórmula (IV), por ejemplo mediante reducción con hidrógeno en la presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón, en un solvente orgánico polar, tal como acetato de etilo (EtOAc), o etanol (EtOH). Los fenoles resultantes de la Fórmula V se pueden entonces tratar con un agente alquilante de la Fórmula: W-Q-(CH2)P-Lg (VI) en donde p, Q, y W tienen los significados definidos en la presente; y Lg representa un grupo saliente, tal como yoduro, bromuro, cloruro, o trifluorometan-sulfonato, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o de cesio o hidruro de sodio, y un solvente inerte, tal como ?,?-dimetil-formamida o tetrahidrofurano, para formar los compuestos de la Fórmula (G), en donde X' es -0-(CH2)P-Q-W, en donde p, Q, y W tienen los significados definidos anteriormente en la presente. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula ( ), en donde X' es -0-(C H2)P-Q-W, en donde p, Q, y W tienen los significados definidos en la presente, se pueden obtener a partir de análogos de ácido sulfónico de la Fórmula (II), en donde X' es hidro ilo; y R-, y R2 tienen los significados definidos en la presente, mediante la conversión del compuesto de la Fórmula (II) hasta su sal de metal díalcalino, por ejemplo una sal disódica, utilizando una base acuosa, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso, en un solvente polar, tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano, seguido por el tratamiento con un agente alquilante de la Fórmula (Vía), en donde p, Q, W, y Lg tienen los significados definidos anteriormente en la presente, para proporcionar los compuestos de la Fórmula: en donde R 1 , R2, p, Q, y W tienen el significado definido en la presente. Los compuestos de la Fórmula (VII), en donde R-i , R2) p, Q, y W tienen el significado definido en la presente, se pueden entonces tratar con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, para proporcionar los cloruros de sulfonilo dé la Fórmula: (VIII) en donde Ri, R 2 , P, Q, y W tienen el significado definido en la presente. Entonces se pueden hacer reaccionar los cloruros de sulfonilo de la Fórmula (VIII) con una amina de la Fórmula (IV), o una sal de adición de ácido de la misma, en donde R3' y L' tienen los significados definidos en la presente, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, di-isopropil-etil-amina, N-metil-morfolina ó piridina, y un solvente orgánico, tal como diclorometano o tetrahidrofurano, para formar los compuestos de la Fórmula ( ), en donde R(, R2, R 3' , y L' tienen los significados definidos en la presente; y X' representa -0-(CH2) -Q-W, en donde p, Q, y W tienen los significados definidos en la presente. De una manera similar, los compuestos de la Fórmula (!'), en donde Rt, R2, R3' , y L' tienen los significados definidos anteriormente en la presente; y X' es tiol, se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula (I'), en donde X' es -S-(CH2) -Q-W. Por ejemplo, los tiofenoles de la Fórmula: en donde R-i y R2 tienen los significados definidos en la presente, se pueden dimerízar de acuerdo con los métodos bien conocidos en la materia, para formar los disulfuros de la Fórmula: en donde R-i y R2 tienen los significados definidos en la presente. Los compuestos de la Fórmula (X), en donde R-¡ y R2 tienen los significados definidos en la presente, se pueden convertir hasta los cloruros de bis-sulfonilo de la Fórmula: en donde R 1 y R2 tienen los significados definidos en la presente, mediante su tratamiento con ácido el o ros u If ó n i co en un solvente inerte, tal como diclorometano, seguido por hidrólisis básica, utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio acuoso. Las sales de bis-sodio resultantes se pueden entonces tratar con un agente de cloración, tal como cloruro de t i o n i I o o cloruro de oxalilo, para formar los cloruros de bis-sulfonilo de la Fórmula (XI). Los cloruros de sulfonilo de la Fórmula (XI), en donde R y R2 tienen los significados definidos en la presente, se pueden hacer reaccionar con una amina de la Fórm ula: R3'-NH-L' (IV), o una sal de adición de ácido de la misma, en donde R3' y L' representan R3 y L como se definen en la presente; o R3' y L' son grupos que se pueden convertir a R3 y L, respectivamente, en la presencia de una base, tal como trietil-amina, DIEA, N-metil-morfolina (NMM), o piridina, y un solvente inerte, tal como diclorometano, ?,?-dimetM-formamida, o tetrahidrofurano, para proporcionar los disulfuros de la Fórmula: en donde R,, R2, R3 ' , y L' tienen los significados definidos anteriormente en la presente. Los disulfuros de la Fórmula (XII), en donde R1 y R2 tienen los significados definidos en la presente; y R3' y L' representan R3 y L como se definen en la presente; o R3' y L' son grupos que se pueden convertir a R3 y L, respectivamente, se pueden reducir hasta los tioles de la Fórmula: en donde R-,, R2, R3', y L' tienen los significados definidos anteriormente en la presente, mediante su tratamiento con un agente reductor, tal como borohidruro de sodio o trlfenil-fosfina, en un solvente polar, tal como EtOH o tetrahidrofurano, respectivamente. Luego los tioles de la Fórmula (XIII) se pueden tratar con un agente alquilante de la Fórmula: W-Q-(CH2)P-Lg (VI) en donde p, Q, y W tienen los significados definidos en la presente; y Lg representa un grupo saliente como se define anteriormente en la presente, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o de cesio, o hidruro de sodio, en un solvente inerte, tal como ?,?-dimetil-formamida ó tetrahidrofurano, para formar los compuestos de la Fórmula (G), en donde R1 f R2, R 3 ' , y L' tienen los significados definidos en la presente; y X' representa - S -(CH2)P-Q-W, en donde , Q , y W tienen los significados definidos en la presente. De preferencia, el agente alquilante de la Fórmula (VI) se selecciona a partir de un grupo en donde p es un entero de 2 ó 3; Q es O; Lg es cloruro o bromuro; y W es: o el agente alquilante de la Fórmula (VI) se selecciona a partir de un grupo en donde p es un entero de 1 ó 2; Q es un enlace; Lg es cloruro o bromuro; y W es: o el agente alquilante de la Fórmula (VI) se selecciona a partir de un grupo en donde p es 2; Q es un enlace; Lg es cloruro o bromuro; y W es: Los agentes alquilantes de la Fórmula (VI) se pueden preparar empleando los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, o empleando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo el 4-cloro-metil-5-metil-2-fen¡l-oxazol y el 4- c I o ro- m et i I - 5- m et i I - 2- [4 -(trifluoro-metil)-fenil]-oxazol se pueden preparar empleando los métodos descritos en la Solicitud de Patente Internacional del TCP Número WO 00/64888 o de acuerdo con J. Med. Chem., Volumen 43, páginas 995-1010 (2000). El 1-(3-bromo-propoxi)-4-fenoxi-2-propil-benceno se puede preparar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional del TCP Número WO 00/78312. De preferencia, los agentes alquilantes de la Fórmula ( I), que tienen la Fórmula: (Vía) en donde Ra y b son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, trif luorometilo, o arilo, se pueden preparar mediante el tratamiento de un compuesto de la Fórmula: en donde Ra y Rb tienen los significados definidos para la Fórmula (Vía), con un agente de cloración, tal como oxicloruro de fósforo (POCI3) en acetonitrilo. Es esencial que la reacción se lleve a cabo en acetonitrilo con el objeto de obtener los agentes alquilantes de la Fórmula (Vía) en un alto rendimiento y pureza química, es decir, los agentes alquilantes de la Fórmula (Vía) se obtienen de acuerdo con el presente método en una alta regioselectividad, de preferencia en una selectividad mayor al 99 por ciento. La cloración de preferencia se conduce a temperatura ambiente, más preferiblemente a la temperatura de la habitación. Los compuestos de la Fórmula (Vlb) se pueden preparar, mediante la condensación de un aldehido de la Fórmula: ^Q^ (vic) en donde Ra y Rb tienen los significados definidos para la Fórmula (Vlb), con una mono-oxima de 2,3-butadiona de la Fórmula: N— OH ^ (Vid) o en la presencia de un catalizador de ácido, tal como ácido clorhídrico gaseoso, y un solvente orgánico, tal como acetato de etilo o ácido acético, de preferencia ácido acético glacial, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (Vlb) en donde Ra y b tienen los significados definidos anteriormente en la presente. En una modalidad preferida, el agente alquilante de la Fórmula (Vía) es 4-cloro-metil-5-metil-2-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-oxazol. De una manera alternativa, los fenoles de la Fórmula V y los tiofenoles de la Fórmula (Xill) se pueden hacer reaccionar con un alcohol de la Fórmula: W-Q-(CH2)p-OH (VI) en donde p, Q, y W tienen los significados definidos en la presente, bajo condiciones de Mitsunobu, por ejemplo en la presencia de trifenil-f osf ina y azodicarboxilato de dietilo, en un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano, para proporcionar los compuestos de la Fórmula (G) en donde X' es -0-(CH2)p-Q-W ó -S-(CH2)P-Q-W, respectivamente, y p, Q, y W tienen los significados definidos en la presente. Los alcoholes de la Fórmula (VT) se pueden preparar mediante los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, o empleando métodos bien conocidos en este campo. Los compuestos de la Fórmula (G), en donde R,, R2, R 3' , y L' tienen los significados definidos en la presente; y X' representa -(CH2)P-Q-W, en donde p y W tienen los significados definidos en la presente; y W es O ó S, se pueden obtener mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula: en donde R-?, R2, y P tienen los significados definidos anteriormente en la presente; y Pg representa un grupo protector, tal como acilo ó a I c oxi - ca r bo n i i o , por ejemplo acetilo, con ácido clorosulfónico, en un solvente inerte, tal como d i el o r o m e t a n o , seguido por el tratamiento subsecuente con un agente de cloración, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, para proporcionar los cloruros de sulfonilo de la Fórmula: en donde R,, R2, p y Pg tienen los significados definidos para la Fórmula (XIV). Entonces los cloruros de sulfonilo de la Fórmula (XV) se pueden condensar con una amina de la Fórmula (IV) como se describe anteriormente en la presente, para formar los compuestos de la Fórmula: en donde R-? , R2, p, Pg, R3' , y L' tienen el significado definido en la presente. La remoción subsecuente del grupo protector, por ejemplo cuando Pg es acetilo, el grupo protector se puede remover en la presencia de una base, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso, y un solvente polar, tal como metanol (MeOH), t e t ra h i d rof u ra n o , ó 1,4-dioxano, proporciona los alcoholes de la Fórmula: en donde R ·, , R2, P, R3', y L ' tienen el significado definido en la presente. Luego los alcoholes de la Fórmula (XVII) se pueden condensar con un compuesto de la fórmula W-OH ó W-SH, en donde W representa arilo ó heteroarilo, por ejemplo bajo condiciones de itsunobu, para formar los compuestos de la Fórmula (G), en donde R,, R2, 3\ y L' tienen los significados definidos en la presente; y X' representa -(CH2)P-Q-W, en donde p tiene los significados definidos en la presente; W es arilo ó heteroarilo; y Q es O ó S, respectivam ente. De una manera alternativa, los alcoholes de la Fórmula (XVII) también se pueden convertir hasta los compuestos de la Fórmula: (XVIII) en donde R1 : R2, p, F^', y L' tienen el significado definido en la presente; y Lg representa un grupo saliente como se define anteriormente en la presente, empleando los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, o empleando métodos bien conocidos en este campo. La reacción subsecuente con los alcoholes de la Fórmula W-OH ó los tioles de la Fórmula W-SH en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio o de cesio, o hidruro de sodio, en un solvente inerte, tal como N,N-dimetil-formamida ó tetrahidrofurano, proporciona los compuestos de la Fórmula (G), en donde Ri, R2, R3' , y L: tienen los significados definidos en la presente; y X' representa -(CH2)P-Q-W, en donde p y W tienen los significados definidos en la presente; y Q es O ó S, respectivamente. Los compuestos de la Fórmula ( ), en donde R 1 , R2. R3' , y L' tienen los significados definidos en ia presente; y X' representa - C ( O) N R4- (C H 2) P- Q- W , en donde R4, ?, Q, y W tienen los significados definidos en la presente, se pueden preparar mediante ia reacción de un derivado activado de un ácido carboxílico de la Fórmula: en donde Ri, R2, Rs\ y L' tienen ios significados definidos en la presente, con una amina de la Fórmula: W-Q-(CH2)P-NH-R4 (XX) o una sal de adición de ácido de la misma, en donde R4, p, Q, y W tienen los significados definidos en la presente. Los ácidos carboxílicos de la Fórmula (XIX) y las aminas de la Fórmula (XX) se pueden preparar empleando los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, o empleando métodos conocidos en la técnica. De una manera similar, los compuestos de la Fórmula ( G ) , en donde R-i, R2, R 3 ' > y L ' tienen los significados definidos en la presente; y X' representa -Z-(CH2)P-C(0)N R6-W, en donde Z, p, R5 y W tienen los significados definidos en la presente, se pueden preparar mediante la reacción de un derivado activado de un ácido carboxílico de la Fórmula: en donde R 1 , R2, R3\ L', Z, y p tienen los significados definidos en la presente, con una amina de la Fórmula: W-NH-F (XXII), o una sal de adición de ácido de la misma, en donde R5 y W tienen los significados definidos en la presente. Los ácidos carboxílicos de la Fórmula (XXI) y las aminas de la Fórmula (XXII) se pueden preparar empleando los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, o empleando métodos conocidos en la técnica. En los procesos citados anteriormente en la presente, los derivados activados de los ácidos carboxílicos, por ejemplo aquéllos correspondientes a las Fórmulas (XIX) y (XXI), incluyen los cloruros, bromuros y fluoruros de ácido, anhídridos mixtos, ésteres de alquilo inferior y ésteres activados de los mismos, y aductos formados con agentes de acoplamiento, tales como clorhidrato de 1 -etii-3-(3-dimetil-amino-propil)-carbodí-imida (EDCI), tetrafluoro-borato de 0-(1,2-d¡hidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetramet¡l-uronio, y similares. Los anhídridos mixtos son de preferencia aquéllos a partir de ácido piválico, o hemiésteres de alquilo inferior de los ácidos carboxílicos, tales como análogos de etilo ó isobutilo. Los ésteres activados incluyen, por ejemplo, los ésteres de succinimido, ftalimido, o 4-nitrofenilo. La reacción de un derivado activado de un ácido carboxílico, por ejemplo aquéllos correspondientes a las Fórmulas (XIX) ó (XXI), con una amina, por ejemplo aquéllas de las Fórmulas (XX) ó (XXII), respectivamente, se puede llevar a cabo en la presencia de una base, tal como trietil-amina, di-isopropil-etil-amina ó N-metil-morfolina, en un solvente inerte, tal como d i el o ro m eta n o , N , N -d i m eti l-f o rm a m i d a , ó tetrahidrofurano, o una mezcla de estos solventes. Los ácidos carboxílicos de las Fórmulas (XIX) y (XXi) se pueden convertir hasta sus derivados activados empleando los métodos descritos en la presente o en la técnica. Los compuestos de la Fórmula ( ), en donde R-i, R2. RV > y L' son como se definen en la presente; y X' representa -Z-(CH2)P-N R6-W, -Z-(CH2)p-NR6C(0)-W, -Z-(CH2)P-NR6C(0)NR7-W ó -Z-(CH2)P-NR6C(0)0-W, en donde Z, p, R6, R7, y W tienen los significados definidos en la presente, se pueden obtener mediante la reacción de las aminas de la Fórmula: en donde R,, R2, 3', L', Z, p, y R6 tienen los significados definidos en la presente, con un agente de N-derivación, tal como un derivado activado de un ácido carboxílico, un isocianato, un cloruro de carbamoílo, o un el o rof o rm ato , en la presencia de una base, tal como trietil-amina, di-isopropil-etil-amina ó N-metil-morfolina, en un solvente inerte, tal como diclorometano, ?,?-dimetil-formamida, o tet r a h i d r of u ra n o ; o las aminas de la Fórmula (XXIII) se pueden hacer reaccionar con un aldehido bajo condiciones de aminación reductiva. Las aminas de la Fórmula (XXIII) se pueden preparar empleando los métodos descritos en la presente, o modificaciones de los mismos, o empleando métodos conocidos en la materia. Los compuestos de partida y los intermediarios que se convierten hasta los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, t i o I , carboxilo, e hidroxilo, son opcionalmente protegidos por grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, t i o I , carboxilo, e hidroxilo protegidos, son aquéllos que se pueden convertir bajo condiciones ligeras hasta los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo libres, sin que se destruya la estructura molecular, o sin que tengan lugar reacciones secundarias indeseadas. El propósito de introducir grupos protectores, es proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas con los componentes de reacción, bajo las condiciones empleadas para llevar a cabo una transformación química deseada. La necesidad y la elección de los grupos protectores para una reacción particular son conocidas por los expertos en la materia, y dependen de la naturaleza del grupo funcional que se vaya a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etcétera), de la estructura y estabilidad de la molécula de la que sea parte el s ustituyente , y de las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones, y su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en McOmie, " P rotective Groups ¡n Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, N Y (1973); y Greene y Wuts, "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., Y (1999). Las reacciones anteriormente mencionadas se llevan a cabo de acuerdo con los métodos convencionales, en la presencia o en ausencia de diluyente, de preferencia de tal manera que sean inertes para los reactivos, y que sean solventes de los mismos, de catalizadores, agentes de condensación u otros agentes, respectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente, o a temperaturas elevadas (de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados), y a presión atmosférica o súper-atmosférica. Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidos, se estipulan en los Ejemplos Ilustrativos adjuntos. La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde se forman los materiales de partida ¡n situ bajo las condiciones de reacción, o en donde se utilizan los componentes de reacción en la forma de sus sales o de antípodas ópticamente puros. Los compuestos de la invención y los intermediarios también se pueden convertir unos en otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos. La invención también se refiere a cualesquiera materiales de partida novedosos y a procesos para su fabricación. Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los métodos, los compuestos pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo como isómeros geométricos (c/'s ó trans) sustancialmente puros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos. Los isómeros posibles anteriormente mencionados o las mezclas de los mismos, están dentro del alcance de esta invención. Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos, diaestereoisómeros, o racematos puros, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios, se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base ópticamente activa, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. De esta manera, se pueden resolver los intermediarios de ácido carboxílico en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de sales de D- ó L-(alfa-metil-bencil-amina, cinconidina, cinconina, quinina, quinidina, efedrina, deshidroabietilamina, brucina, ó estricnina). Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la invención se obtienen en la forma libre, o como una sal de los mismos si están presentes grupos formadores de sales. Los compuestos ácidos de la invención se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, las sales se pueden precipitar con éteres, por ejemplo d ¡eti l-éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos se pueden convertir en sales de adición de ácidos, en especial sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico; o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcano(de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxílicos que, por ejemplo, estén insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico; tales como ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos a I q u i I o ( d e 1 a 4 átomos de carbono)-sulfón¡cos, por ejemplo ácido m et a n s u If ó n i co ; o ácidos a r i I s u If ó n i co s que estén insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metansulfónico, y ácido maleico.

En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que se refiera a un compuesto en este contexto, también se pretende una sal correspondiente, en el entendido de que sea posible o apropiada de acuerdo con las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Como se describe anteriormente en la presente, los compuestos de la presente invención se enlazan a los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, y por lo tanto, se pueden emplear para el tratamiento de condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma. Estos compuestos, por ejemplo, se pueden emplear terapéuticamente para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hi ertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las que esté implicada una tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo I y tipo II, y Síndrome X. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto farmacológicamente activo de la presente invención, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal; administración transdérmica y parenterai a mamíferos, incluyendo el hombre, para el tratamiento de condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, en particular PPARa y PPARy. Estas condiciones incluyen dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hi ertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades res iratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, y enfermedad de Crohn, y condiciones en las que esté implicada una tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo I y tipo II, y Síndrome X. Por consiguiente, los compuestos farmacológicamente activos de la invención se pueden emplear en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos, en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados ya sea para aplicación enteral o parenteral. Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, sus sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celul osa de sodio, y/o polivinil-pirrolídona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios se preparan convenientemente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorblbles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. De una manera característica, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas como se descri en anteriormente, para el tratamiento de condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, de preferencia dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, h i p e rt ri g I i ce r i d e m i a , insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Cro n, y condiciones en las que esté implicada una tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo I y tipo II, y Síndrome X. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, ya sea solo o en una combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva, como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen insulina, derivados y miméticos de insulina; secretagogos de insulina, tales como sulfon i l-ureas, por ejemplo Glipizida, gliburida, y Amarilo; ligandos de receptores de sulfonil-urea insulinotrópicos, tales como meglitinidas, por ejemplo nateglinida y repaglinida; sensibilizantes a la insulina, tales como inhibidores de fosfatasa-IB de proteína tirosina (PTP-1B), tales como PTP-112; inhibidores de GSK3 (quinasa de sintasa de glicógeno-3), tales como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445, ó ligandos RXR tales como GW-0791 , AGN-194204; inhibidores del co-transportador de glucosa dependiente de sodio, tales como T-1095; inhibidores de fosforilasa de glicógeno A, tales como BAY R3401; biguanidas, tales como metmorfina; inhibidores de alfa-glucosidasa, tales como acarbosa; GLP-1 (péptido tipo glucagon-1), análogos de GLP-1, tales como Exendina-4, y miméticos de GLP-1; inhibidores de DPPIV (dipeptidil-peptidasa IV), tales como LAF237; agentes hipolipidémicos, tales como inhibidores de 3-hidroxi-3-metil-glutar¡l-coenzima A (HMG-CoA)-reductasa, por ejemplo lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, ato rva s tat i n a , rosuvastatina, y ri vastati n a ; inhibidores de sintasa de escualeno o ligandos FXR (receptor farnesoide X) y LXR (receptor de hígado X), colestiramina, fibratos, ácido nicotínico, y aspirina; agentes contra la obesidad, tales como orlistato; agentes a n t i - h i p ert e n s i vo s , por ejemplo diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrínico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na- -ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACE/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, telmisartan, y valsarían, en particular valsarían; bioqueadores del recepíor adrenérgico-ß, tales como acebuíolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol, y ílmolol; agenles inotrópicos, íales como digoxina, dobuíamina, y milrinona; bioqueadores del canal de calcio, íales como amIodip¡na„ bepridil, dilíiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, ni fe dipina, nisoldipina, y verapamil; anfagonisfas del recepíor de aldosferona, e inhibidores de siníasa de aldosterona. Otros compuestos aníidiabéíicos específicos son descritos por Patel Mona en Expert Opin. Investig. Drusgs, 2003, 12(4), 623-633, en las Figuras 1 a 7, las cuales se incorporan a la presente como referencia. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma vía de adminisíración o por una difereníe, o junios en la misma formulación farmacéuíica. La esírucíura de los agentes terapéuficos ideníificados por números de código, nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio esíándar "The Merck Index", o de las bases de dafos, por ejemplo, Pafents International (por ejemplo, IMS World P u b I i cati on s) . El contenido correspondiente de los mismos se incorpora a la presente como referencia. De conformidad con lo anterior, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes h i p o I i p i d é m i co s , agentes contra la obesidad, agentes anti-hipertensivos, o agentes inotrópicos, más preferiblemente a partir de agentes anti-diabéticos o hipolipidémicos como se describen en lo anterior. La presente invención se refiere además a com osiciones farmacéuticas como se describen anteriormente, para utilizarse como un medicamento. La presente invención se refiere ad i ci o n a I m e n te al uso de composiciones farmacéuticas o combinaciones como se describen anteriormente, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, de preferencia d i s I i p i d e m i a , h i p e r I i p i d em i a , hi ercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las que esté implicada una tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo I y tipo II, y Síndrome X. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) para utilizarse como un medicamento; al uso de un compuesto de la Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, y a una composición farmacéutica para utilizarse en condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, la cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. la presente invención proporciona además un método para la prevención y/o el tratamiento de condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente in ención. Una dosificación unitaria para un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, puede contener entre aproximadamente 1 miligramo y 1,000 miligramos, convenientemente entre aproximadamente 5 y 500 miligramos del ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva del compuesto activo depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), del peso corporal, de la edad y condición individual, de la forma de administración, y del compuesto involucrado.

De conformidad con lo anterior, la presente invención también proporciona una combinación terapéutica, por ejemplo un estuche terapéutico, un estuche de partes, por ejemplo para utilizarse en cualquier método como se define en la presente, el cual comprende un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse de una manera concomitante o en secuencia con cuando menos una composición farmacéutica que comprenda cuando menos otro agente terapéutico, de preferencia seleccionado a partir de agentes anti-diabéticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la obesidad, agentes anti-hipertensivos, o agentes inotrópicos. El estuche terapéutico puede comprender instrucciones para su administración. De una manera similar, la presente invención proporciona un estuche de partes que comprende: (i) una composición farmacéutica de la invención; y (ii) una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado a partir de un agente anti-diabético, un agente contra la obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente inotrópico, o un agente hipolipidémico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la forma de dos unidades separadas de los componentes (i) a (ii). De la misma manera, la presente invención proporciona un método como se define anteriormente, el cual comprende la co- ad m i n i st raci ó n , por ejemplo de una manera concomitante o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia de fármaco, siendo la segunda sustancia de fármaco un agente anti-diabético, un agente contra la obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente inotrópico, o un agente hipolipidémico, por ejemplo como se indica en lo anterior. De preferencia, un compuesto de la invención se administra a un mamífero que lo necesite. De preferencia, un compuesto de la invención se utiliza para el tratamiento de una enfermedad que responda a la modulación de la actividad del receptor activado por el proliferador de peroxisoma, en particular la actividad de PPARa y PPARy. De preferencia, la condición asociada con la actividad del receptor activado por el proliferador de peroxisoma se selecciona a partir de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, y condiciones en las que esté implicada una tolerancia deteriorada a la glucosa, hiperglicemia, y resistencia a la insulina, tales como diabetes tipo I y tipo II, y Síndrome X. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso que comprende administrar un compuesto de la Fórmula (1) en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-diabético , un agente contra la obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente inotrópico, o un agente hipolipidémico. Finalmente, la presente invención proporciona un método o uso que comprende administrar un compuesto de la Fórmula (I) en la forma de una composición farmacéutica como se describe en la presente. Como se utiliza a través de toda la memoria descriptiva y en ias reivindicaciones, el término "tratamiento" abarca todas las diferentes formas o modos de tratamiento conocidas por aquéllos de una experiencia pertinente en la técnica, y en particular incluye el tratamiento preventivo, curativo, de demora de progreso, y paliativo. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Estos compuestos se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, por ejemplo como una suspensión o en una solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"5 molar y 10~10 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 1 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia de entre aproximadamente 5 y 100 miligramos/kilogramo. Los compuestos de la invención se enlazan a los receptores PPARa y PPARy, y por lo tanto, se pueden emplear como agonistas y/o antagonistas de los receptores PPARa y PPARy en mamíferos. La actividad de un compuesto de acuerdo con la invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos, 0 mediante los métodos bien descritos en la materia: El enlace funcional in vitro a los receptores PPARa, PPAR5, y PPARv, se determina como sigue: Los ensayos de enlace funcional para los receptores PPARa, PPAR5, y PPARy son una variación del ensayo de ligando de receptor dependiente de coactivador (CARLA) (ver Krey y colaboradores, "Fatty Acids, Eicosanoids, and Hypolipidemic Agents Identified as Ligands of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors by Coactivator-Dependent Receptor Ligand Assay", Molecular Endocrinology, Volumen 11 , páginas 779-791 (1997)). Los presentes ensayos CARLA utilizan un método de detección de TR-FRET previamente revisado (ver Hemmila, "LANCE: Homogeneous Assay Platform for HTS", J. Biomol. Screening , Volumen 4, páginas 303-307 (1999); Mathis, "HTRF Technology", J. Biomol. Screening, Volumen 4, páginas 309-313 (1999)). Todos los ensayos incluyeron 3 nM de las proteínas de fusión de glutationa-S-transferasa (GST) de cualquier dominio de enlace de ligando (LBD) de hPPARa (aminoácidos 167-468) (GST-hPPARa LBD), GST-hPPAR5 LBD (aminoácidos 139-442), ó GST-hP PARy LBD (aminoácidos 175-476); 3 nM de anticuerpo anti-GST marcado con Eu (Wallac); 30 nM de péptido coactivador-1 de receptor esteroide biotinilado (SRC-1) (un péptido biotinilado N- terminal, CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS, derivado a partir de los aminoácidos 676-700 del SRC-1); y 10 nM de aloficocianina marcada con estreptavidina (APC; Prozyme). El enlace de un ligando a un dominio de enlace de ligando de PPAR LBD altera la conformación del dominio de enlace de ligando, y permite que se enlace el péptido SRC-1 biotinilado. Esto lleva al anticuerpo anti-GST marcado con Eu y al APC marcado con estreptavidina hasta una estrecha proximidad, facilitando de esta manera la transferencia de energía de fluorescencia. El péptido SRC-1 biotinilado se prepara mediante métodos sintéticos de péptidos en fase sólida convencionales. Los dominios de enlace de ligando de GST-PPAR se expresan en vectores pGEX (Amersham Pharmacia) en E. col i cepa BL21(DE3) empleando condiciones de expresión convencionales a 18°C. En algunos casos, los dominios de enlace de ligando de GST-PPAR se co-expresan con groESL. Las proteínas de fusión de GST se purifican sobre columnas de afinidad de glutationa-sefarosa (Amersham Pharmacia) utilizando el método descrito por el fabricante. El regulador de ensayo contiene tris 50 mM, pH de 7.4, KCI 50 mM, BSA al 0.1 por ciento, y DTT 1 m M (ditioeritritol) . El ensayo se lleva a cabo en placas de 96 pozos de media área negras en un volumen final de 25 microlitros. Después de mezclar todos los componentes, la mezcla de reacción reposa durante 3 horas a temperatura ambiente, antes de leer la señal de TR-FRET (Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo) en un lector de placas Wallac ictor 2 (que mide la proporción de las señales a 665 nanómetros y a 620 nanómetros). Los valores EC5o se estiman con el programa adicional de Excel, XLFit (ID Business Solutions, Guildford, Surrey, Reino Unido) utilizando una ecuación logística de cuatro parámetros. La actividad reductora de glucosa e insulina in vivo se puede evaluar como sigue: Los ratones C57BL ob/ob machos adultos (Jackson Lab, Bar Harbor, ME) a la edad de 11 semanas, se alojan en seis por jaula en uña habitación de ciclo de luz invertido (luz desde las 6:00 p.m. hasta las 6:00 a.m.), y se les da acceso a alimento para roedores Purina, y agua al gusto. En el día 1 , se toman muestras de sangre de la cola a las 8:00 a.m., y se determinan los niveles de glucosa en plasma. Los animales se asignan aleatoriamente a los grupos de control y del compuesto. Se cotejan los promedios de los valores de glucosa en plasma de los grupos. Luego se dosifican oralmente a los animales con vehículo (carboximetil-celulosa al 0.5 por ciento con Tween 80 al 0.2 por ciento), o con los compuestos (a 30 miligramos/kilogramo) en vehículo. Los ratones se dosifican diariamente para un total de 3 días. En el día 4, se toman muestras de sangre basal. Las muestras de sangre se analizan para determinar las concentraciones de glucosa utilizando un YSI2700 Dual Channel Biochemistry Analyzer (Yellow Springs Instrument Co., Yellow Springs, OH), y las concentraciones de insulina utilizando un ensayo ELISA. Ilustrando la invención, el compuesto del Ejemplo 1 demuestra una EC50 de aproximadamente 50 n M en el ensayo de enlace del receptor PPARa, y una EC50 de aproximadamente 3 nM en el ensayo de enlace del receptor PPARy. Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados Centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre 5 y 50 mmHg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, los intermediarios, y los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo m i croa n ál i si s y características espectroscópicas, por ejemplo MS, IR, y R N. En general, se utilizan las abreviaturas convencionales en la materia. Ejemplo 1 Etil-éster del ácido 1 -etil-3-{4-[5-metiI-2-(4-trifluoro-metiI-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfoniI-am¡no}-1H-pirazol-4-carboxílico.

A. Sal disódica del ácido 4-h i d rox i -ben ce n -s u If ó n i co . Una solución del di hidrato de sal sódica del ácido 4-hidroxi-bencen-sulfónico (20 gramos, 86 milimoles) en hidróxido de sodio acuoso 1N (86 mililitros, 86 milimoles), se agita y se calienta a 50-60°C durante 1 hora. La solución se concentra al vacío a 50°C, para dar un sólido. El sólido se suspende en tolueno anhidro, y se concentra al vacío. Este proceso se repite dos veces. El sólido se seca a 50°C con un alto vacío durante 18 horas, para dar la sal disódica del ácido 4-hidroxi-bencen-sulfónico. B. Sal sódica del ácido 4 -[5 -m et i I - 2 -(4-t r if I u o ro -m et i 1 -fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfónico. Una mezcla del compuesto del título A, sal disódica del ácido 4-hidroxi-bencen-sulfónico (0.72 gramos, 3.3 milimoles), y 4~cloro-metil-5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol (1.0 gramos, 3.63 milimoles) en 5 mililitros de , N -dimetil-formamida, se agita y se calienta bajo nitrógeno a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtra, y el sólido obtenido se lava completamente con diclorometano. El sólido se seca durante la noche para dar la sal sódica del ácido 4- ( 5- m et i I -2- (4-t ri f I u o ro- m et i l-f en i I) - oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfónico: MS [m/z] 412.9 [M-1]".

C. Cloruro del ácido 4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfónico. A una solución de cloruro de tionilo (3.0 mililitros) y 2 gotas de , N-d i m et i I -f o rm am id a , agitándose bajo nitrógeno a 0°C, se le agrega el compuesto del título B, sal sódica del ácido 4-(5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfónico (1.1 gramos, 2.53 mil i moles) en una porción. La suspensión resultante se agita a 0°C durante 10 minutos. Se remueve el baño de hielo, y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentra, y el residuo resultante se somete a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. El residuo se recupera en diclorometano, se filtra, y se evapora a presión reducida, para dar el cloruro de ácido 4 - [5- m eti 1-2- (4-t r if I u o ro-m et i 1 -fenil)-oxazoi-4-ilmetoxi]-bencen-sulfónico como un aceite. Éste se utiliza como tal sin ninguna purificación adicional.

D. Etil-éster del ácido 3 -am i n o - 1 -eti I -1 H -p i razo I -4-carboxílico. A una solución del etil-éster del ácido 3 - a m i n o - 1 H -pirazol-4-carboxílico (5.0 gramos, 32 miümoles) en acetonitrilo, se le agrega hidruro de sodio (1.28 gramos, 32 milimoles) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos de agitación, se agrega por goteo una solución de yoduro de etilo (2.57 mililitros, 32 milimoles) en acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega agua, seguida por sulfato de sodio anhidro. La mezcla se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 30 por ciento en hexanos, para proporcionar una mezcla regio isomérica de etil-ésteres de ácido 3-amino-1 H-pirazoI-4-carboxílico N-etilados. Esta mezcla se utiliza en el siguiente paso de reacción sin mayor purificación. E. Etil-éster del ácido 3 -{4-[5 -m et ¡ I -2 -(4-t r ¡f I u o ro -m et i I -fenil)-oxazoI-4-¡Imetoxí]-bencen-sulfonil-amino}-1H-pirazol-4-carboxílico. A una solución del compuesto del título D, una mezcla regioisomérica de los etil-ésteres de ácido 3-amino-1 H-pirazol-4-carboxílico N-etilados (0.38 gramos, 2.1 milimoles) y trietil-amina (0.42 gramos, 4.2 milimoles) en d iclorometano a temperatura ambiente, se le agrega por goteo el compuesto del título C, cloruro de ácido 4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfónico (0.9 gramos, 2.1 milimoles) en diclorometano. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra a presión reducida. El producto crudo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40 por ciento en hexanos, para dar el etil-éster del ácido 1-etil-3-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenii)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1H-pirazol-4-carboxílico como un sólido blanco: S [miz] 577.3 [ M - 1 ] " .

Ejemplo 2 Etil-éster del ácido 1 -etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico.

El compuesto del título se prepara de una manera análoga al Ejemplo 1 : M S [m/z] 509.3 [M-1] Ejem lo 3 Ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H- irazol-4-carboxílico.

A una solución del compuesto del título del Ejemplo 2, etil-éster del ácido 1 -et i l-3-{4-[5-m eti l-2-f en i I- oxazo I-4- ilmetoxi]-bencen-sulfon¡l-amino}-1H-p¡razol-4-carboxílico (0.09 gramos, 0.18 milimoles) en dioxano (4 mililitros), se le agrega hidróxido de sodio 2N (4 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 4 días. La mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico 2N helado (HCI), y se coloca en un baño de hielo durante 1 hora. El sólido formado se separa, se lava con agua, y se seca al vacío. El producto, ácido 1-etil-3-{4-[5-met¡l-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1 H-pirazol-4-carboxílico, se obtiene como un sólido blanco: M S [m/z] 481.1 [M-1]\ Ejemplo 4 Amida del ácido 1 -et i I - 3 - [4 - ( 5 -metil-2-feniI-oxazol-4-ilmetoxi)-benc -carboxílico.

A. Cloruro de 1 -etil-3-{4-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-¡lmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1H-pirazol-4-carbonilo. A una solución de cloruro de tionilo (2.0 mililitros) y 2 gotas de N,N-d¡metil-formamida en diclorometano, agitándose bajo nitrógeno a temperatura ambiente, se le agrega el compuesto del título del Ejemplo 3, ácido 1-etil-3-{4-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}- 1 H-pirazol-4-carboxíIico (0.8 gramos, 1.65 milimoles) en una porción. La suspensión resultante se agita durante 16 horas. La solución se concentra, y el residuo resultante se somete a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Éste se utiliza como tal sin ninguna purificación adicional. B. Amida del ácido 1 -etil-3-{4-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-iImetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1H- irazol-4-carboxíI¡co. A una solución del compuesto del título A, cloruro de 1-etil-3-{4-[5~metil-2-fen¡l-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1 H-pirazol-4-carbonilo (0.15 gramos, 0.3 milimoles) en diclorometano, se le agrega una solución saturada de amoniaco (3 mililitros) en diclorometano a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, se seca, y se evapora, para dar la amida del ácido 1-etil-3-{4-[5-metil-2-fen¡l-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1H-pirazol-4-carboxílico como un sólido: S [m/z] 481.5 [M-1]\ Ejemplo 5 Etil-amida del ácido 1 -etiI-3-{4-[5-m9til-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1H-pirazol-4-carboxílico.

A una solución del compuesto del título del Ejemplo 3 (0.15 gramos, 0.31 milimoles), EDCl (0.12 gramos, 0.62 mil i moles), 1-h¡droxi-benzotriazol (0.42 gramos, 0.31 milimoles) y trietil-amina (0.2 gramos, 1.5 milimoles) en diclorometano, se le agrega clorhidrato de etil-amina (0.5 gramos, 0.62 milimoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico 1N, agua, y salmuera. El filtrado orgánico se concentra, el crudo se pasa por cromatografía utilizando acetato de etilo al 25 por ciento en hexanos, para proporcionar la etil-amida del ácido 1-etil-3-{4-[5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-s ulf on i l-a m i n o}- 1 H - p i razol-4-ca r boxí I i co como un sólido cristalino: M S [m/z] 508.1 [M-1]\ Ejemplo 6 N-(4-benzoiI-1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-iImetoxi)-bencen-suIfonamida.

A. (3-amino-1-etil-1H-pirazol-4-il)-feniI-metanona. A una solución en vigorosa agitación de (3-amino- 1 H-pirazol-4-ii)-fenil-metanona (0.1 gramos, 0.53 milimoles) en N , N -d ¡ m eti I -f o rm am i d a seca a temperatura ambiente, se ie agrega hidruro de sodio (0.023 gramos, 0.57 milimoles). Después de 1 hora, se agrega yoduro de etilo (0.042 mililitros, 0.53 milimoles), y se continúa la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. El filtrado orgánico se concentra, y el producto crudo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos, para proporcionar la (3-amino-1-etil-1 H-pirazoi-4-il)-fenil-m et a n o n a . B. N-(4-benzoil-1-etiI-1 H-pirazol-3-iI)-4-(5-metiI-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-suIfonamida. A una solución del compuesto del título A, (3-amino-1 -etil-1 H-pirazol-4-il)-fenil~metanona (0.035 gramos, 0.16 milimoles) en piridina a temperatura ambiente, se le agrega cloruro de 4-(5-metil-2-fenil-oxazoI-4-ilmetox¡)-bencen-sulfonilo (0.06 gramos, 0.16 milimoles) en piridina. La solución se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se recupera en acetato de etilo, se lava con HCI 1 N, agua, bicarbonato de sodio saturado, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra a presión reducida. El producto crudo se pasa por cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50 por ciento en hexanos, para dar la N-(4-benzoil-1-etil-1H-plrazol-3-il)-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonamida como un sólido: M S [m/z] 541.1 [M- ]".

Ejem lo 7 Los siguientes compuestos se preparan de una manera análoga a los Ejemplos anteriores.

Ejemplo Ra R_ o Rd MS [m/z] 7-1 H -COOH H H 453.8 [M-1]- 7-2 PhCH2- -COOEt H H 571.1 [M-1]' 7-3 PhCH2- -COOH H H 543.1 [M-1]" 7-4 Me -COOEt H H 495.0 [M-1]' 7-5 Me -COOH H H 467.2 [M-1]' 7-6 H2C = CH-CH2" -COOEt H H 521.1 [M-1]' 7-7 H2C = CH-CH2- -COOH H H 493.2 [M-1]' 7-8 Ph -COOEt H -CF3 625.6 [M-1]' 7-9 n-Pr -COOEt H H 523.3 [M-1]' 7-10 Et -CONHMe H H 494.3 [M-1]' 7-11 Et -CONMe2 H H 508.3 [M-1]' 7-12 Et -CONHCH2-c-Pra H H 534.3 G -1G 7-13 Et -CONHCH2Ph H H 570.2 [?-1G 7-14 Et H H 548.2 [M-1]" 7-15 Et -COOEt Me H 525.0 [M-1]" ac-Pr se refiere a un grupo ciclopropilo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula: en donde: R, y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, tioalquilo, aralquilo, ó heteroaralquilo, ó R ·, y R2, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado opcionalmente sustituido, en el entendido de que R-i y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; ó Ri y R2 combinados son alquileno que, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, en el entendido de que Ri y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; ó Ri-C y R2-C pueden ser independientemente reemplazados por nitrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; X es -Z-(CH2)P-Q-W-, en donde:

Z es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, ó -C(O)-; ó Z es -C(0)NR4-, en donde: R4 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 8; Q es un enlace; ó Q es -0(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde: r es 0 ó un entero de 1 a 8; ó Q es -C(O)- ó -C(0)NR5-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo o p ci o n a I m e n t e sustituido, arilo, heteroarilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; ó Q es -NR5-, -NR6C(0)NR7- ó -NR5C(0)0-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R7. es hidrógeno, alquilo, ó aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo ó heteroaralquilo; ó W y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido, o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; ó W y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido, o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; L es un heterociclo aromático de 5 miembros unido a través de un átomo de carbono; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: L es un heterociclo aromático de 5 miembros seleccionado a partir de: en donde:

R8 es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alcoxilo, tioalquilo, -C(O)R10, -C(0)ORn, ó -C(0)NR12R 3, en donde: R10 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; R11. R12. y R 13 son independientemente hidrógeno ó alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, a rilo, o aralquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, de la Fórmula: en donde: Ri y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxilo, tioalquilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o Ri y R2, combinados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo aromático o heteroaromático de 5 a 6 miembros fusionado, opcionalmente sustituido, en el entendido de que R-, y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro; o R i y R2 combinados son alquileno que, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros fusionado, en el entendido de que Ri y R2 se unan a los átomos de carbono adyacentes uno al otro ; o Ri-C y R2-C pueden ser Independientemente reemplazados por nitrógeno; R3 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; Z es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, ó -C(O)-; ó Z es -C(0)NR4-, en donde: R4 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 8; Q es un enlace; ó Q es -0(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde: r es cero ó un entero de 1 a 8; ó Q es -C(O)- ó -C(0)NR5-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; o Q es -NR6-, -NReC(O)-, - N R6 C (O ) N R7- , ó -NR6C(0)0-, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo;

W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; ó W y R5, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido, o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre; ó W y R7, tomados junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, el cual puede estar opcionalmente sustituido o puede contener otro heteroátomo seleccionado a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre; R8 es alquilo opcionalmente .sustituido, aralquilo, alcoxilo, t i o a I q u i i o , -C(O)R10, -C(0)ORn, ó -C(0)NR12R 3, en donde: R10 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; R-M , R12, y i3 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, o aralquilo; ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, de la Fórmula: en donde: R^ y R2 son independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo opcional mente sustituido, alcoxilo, t i o a I q u i I o , aralquilo, o heteroaralquilo; R3 es hidrógeno; Z es un enlace, O, S, S(O), S(0)2, ó -C(O)-; ó Z es -C(0)NR4-, en donde: R4 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; p es un entero de 1 a 5; Q es un enlace; ó Q es -0(CH2)r- ó -S(CH2)r-, en donde: r es cero ; ó Q es -C(O)- ó -C(0)NR5-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; ó Q es -NR6-, -NR6C(0)-, - N R6 C ( O) N R7- , ó -NReC(0)0-, en donde: R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ó heteroaralquilo;

R7 es hidrógeno, alquilo, o aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; R8 es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alcoxilo, tioalquilo, -C(O)R10, -C(0)ORn, ó -C(0)NR12R13, en donde: R 0 es alquilo inferior opcionalmente sustituido; if , R-) 2 , y R 13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, o aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: Ri y R2 son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, de la Fórmula: en donde:

Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 1 a 5 ; Q es un enlace; ó Q es O ó S; ó Q es -C(0)NRs-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; o Q es - N R 6- , -NReC(O)-, - N R6 C (O ) N R7- , ó -NR6C(0)0-, en donde: R5 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, o heteroaralquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, ó aralquilo; W es cicloalquilo, arilo, heterociclilo, aralquilo, ó heteroaralquilo; R8 es alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alcoxilo, ti o a Iq u i lo , -C(O)R10, -CÍOJOR , ó -C(0)NR12Ri3, en donde: R13 es alquilo inferior o cionalmente sustituido; R,,, R12, y R13 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo, o aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: RB es -C(0)ORii, en donde R-,-, es hidrógeno o alquilo inferior; R9 es alquilo inferior; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: R8 es -C(0)ORn, en donde Rn es etilo; R9 es etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un derivado de profármaco de los mismos.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en donde: Z es un enlace, O, ó S; p es un entero de 2 a 3; Q es Ó ó S; W es arilo ó heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la rei indicación 9, en donde: se selecciona a partir del grupo que consiste en o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un derivado de profármaco del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación , en donde: Z es O ó S; p es un entero de 1 ó 2 ; Q es un enlace; W es arilo ó heterociclilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un derivado de profármaco del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: W se selecciona a partir del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en donde: W se selecciona a partir del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde: p es 2; W se selecciona a partir del grupo que consiste en: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un derivado de profármaco del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se selecciona a partir del grupo que consiste en: ácido 3-[4-(5-metil-2-fen¡l-oxazoI-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etii-éster del ácido 1 -bencil-3-[4-(5-meti!-2-f enil-oxazol-4- ¡lmetoxi)-bencen-suIfon¡l-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-bencil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetox¡)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 1-meti!-3-[4-(5-metii-2-fenil-oxazol-4- ¡lmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-metil-3-[4-(5-metil-2-fenii-oxazol-4-iImetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 1 -etll~3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-p¡razol-4-carboxí!ico; ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-p¡razol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 1 -alil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazoI-4-carboxílico; ácido 1-alil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 3-{4-[5-metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1-fenil-1H-pirazol- 4-carboxílico; etil-éster 3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-¡lmetoxi)-bencen-sulfon¡l-amino]-1-propll-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-éster del ácido 1 -etil-3-{4-[5-metil-2-(4-trif luoro-metil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-bencen-sulfonil-amino}-1 H-pirazol-4-carboxílico; metil-amida del ácido 1-et¡l-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ¡lmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxíl¡co; dimetil-amida del ácido 1 -etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfoni!-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclopropll-metil-amida del ácido 1 -etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; amida del ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfon¡l-amino]-1H-pirazol-4-carboxílico; etil-amida del ácido 1 -etil-3-[4~(5-metiI-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]-1H-pirazol-4-carbo ílico; benc i l-amida del ácido 1-etil-3-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- ¡lmetoxi)-bencen-sulfonil-amino]- H-pirazol-4-carboxílico; N-[1-etil-4-(piperidin-1-carbonil)-1H-pirazol-3-il]-4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonamida; N-(4-benzoil-1-etil-1H-pirazol-3-il)-4-(5-metil-2-fen¡l-oxazol- 4-ilmetoxi)-bencen-sulfonamida; y etil-éster del ácido 1 -etil-3-{metil-[4-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-bencen-sulfonil]-amino}-1H-pirazol-4-carboxílico; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. Un método para la activación de los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPARs), cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

17. Un método para el tratamiento de condiciones mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

18. El método de acuerdo con la rei indicación 17, cuyo método comprende administrar este compuesto en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, derivado o mimético de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonil-urea insulinotrópico; sensibilizante a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1 , análogo o mimético de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de H M G-C oA- red uct asa ; inhibidor de sintasa de escualeno; ligando FXR ó LXR; colestiramina; fibratos; ácido nicotínico, o aspirina.

19. Un método para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I y tipo II, y Síndrome X, cuyo método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

20. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

21. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de insulina, derivado o mimético de insulina; secretagogo de insulina; ligando de receptor de sulfonil-urea insulinotrópico; sensibilizante a la insulina; biguanida; inhibidores de alfa-glucosidasa; GLP-1 , análogo o mimético de GLP-1; inhibidor de DPPIV; inhibidor de HMG-CoA-reductasa; inhibidor de sintasa de escualeno; ligando FXR ó LXR; co I es t i ra m i n a ; fibratos; ácido nicotínico, o aspirina.

22. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, para el tratamiento de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo 1 y tipo 11, y Síndrome X.

23. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21 , para utilizarse como un 5 medicamento.

24. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad del Receptor Activado por el Proliferador de 10 Peroxisoma.

25. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad del Receptor Activado por el Proliferador de 15 Peroxisoma.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25, en donde la condición asociada con la actividad del Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisoma se selecciona a partir de dislipidernia, hiperlipidemia, 20 hipercolesteremia, ateroesclerosis, hipertrigliceridemia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedades vasculares, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, obesidad, inflamación, artritis, cáncer, enfermedad de Alzheimer, trastornos de la piel, enfermedades respiratorias, „ trastornos oftálmicos, enfermedades inflamatorias del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, diabetes tipo I y ti o II, y Síndrome X.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , para utilizarse como un medicamento.