JP4139082B2 - ヒスタミンジヒドロクロリドの合成 - Google Patents
ヒスタミンジヒドロクロリドの合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4139082B2 JP4139082B2 JP2000591009A JP2000591009A JP4139082B2 JP 4139082 B2 JP4139082 B2 JP 4139082B2 JP 2000591009 A JP2000591009 A JP 2000591009A JP 2000591009 A JP2000591009 A JP 2000591009A JP 4139082 B2 JP4139082 B2 JP 4139082B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- histamine
- dihydrochloride
- methylacetophenone
- solvent
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
- Y10T436/145555—Hetero-N
- Y10T436/147777—Plural nitrogen in the same ring [e.g., barbituates, creatinine, etc.]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
(発明の背景)
ヒスタミンは、薬理学的受容体により媒介される有意の生物学的活性を保有する化合物である。ヒスタミンは長い間、主に負の生物学的作用を有する分子と予測されてきた。しかしながら、近年、強力な薬剤としてのヒスタミンに対する新しい用途が明るみにでてきた。たとえば、ヒスタミンは、単球の存在下でNK細胞を活性化するためにインターフェロン−αと一緒に用いられてきた(米国特許第5,728,378号を参照のこと)。ヒスタミンの療法的特性を十分に利用するためには、薬剤等級で大量の化合物を生成することが必要である。
【0002】
ヒスタミンは、腐敗過程の結果として天然で広範に生じ、誘導体であるヒスタミンジヒドロクロリドは、検定における標準として、及びある種のアレルギー診断キット中の一構成成分として用いるために市販されている。このヒスタミンの供給源はしばしば天然のものであり、このようなものとして、薬剤用途に適さないようにさせる種々の夾雑物を含有する。当業界で既知のヒスタミンジヒドロクロリドの合成のための合成プロトコールも存在する。
【0003】
ヒスタミンジヒドロクロリドは、ヒスチジンの脱カルボキシル化を活用することにより便利に合成され得る。このような合成経路を用いて、ヒスチジンは脱カルボキシル化され、その後ジヒドロクロリド塩形態の分子を生成するよう処理される。たとえば、Hashimoto等は、ヒスチジンの脱カルボキシル化のための触媒としてシクロへキセノンを用いたヒスタミンの調製を考察した(Hashimoto, M., et al., Chemistry Letters, 893-896(1986))。Hashimoto等の論文は、10部の還流シクロヘキサノール中(26時間)に、ヒスチジンおよび1%v/vの2−シクロヘキセン−1−オンを包含する反応から、触媒として2−シクロヘキセン−1−オンを用い、収率95%でのヒスタミンジヒドロクロリドの単離を報告した。Hashimoto法は、最終ヒスタミンジヒドロクロリド生成物を沈澱させ、採取するために、トルエンおよび結果的に生じる脱カルボキシル化溶液中に発泡されるHClガスを使用することを教示している。
【0004】
薬剤的純粋量のヒスタミンを生成するためにHashimoto手法を再現する試みは、失敗した。その手法を機能的に作用させるには付加的量の触媒が必要とされ、相当な数の不純物が最終生成物中に存在した。さらに、それらの不純物は除去が困難であった。これらの結果にかんがみて、Hashimotoの手法は大量の製薬的に許容可能なヒスタミンを生成するには不適切な方法である、ということが判明した。
【0005】
ヒスタミンの脱カルボキシル化のための触媒としてのアセトフェノンの使用も報告されている。日本国特許第05,255,204号(Akimasa等、1983)に記載された方法を、我々は再現し、0.26当量のアセトフェノン、および脱カルボキシル化のための溶媒として10部のジエチレングリコールを用いた。Akimasa等の方法はヒスチジンをヒスタミンに転化する場合にかなり効率的であったが、しかしそれは一貫して薬剤等級生成物を生成できなかった。Hashimoto法を用いた最終生成物と同様に、不純物がHPLC分析中にAkimasa法を用いて作られた最終生成物中に観察された。
【0006】
アセトフェノンおよびジエチレングリコールを用いる条件は見込みがあると思われたが、ワークアップに関連した問題が存在した。ヒスタミン遊離塩基およびジヒドロクロリド塩はともに水に容易に溶解し、したがって、通常は水抽出により除去されるジエチレングリコール溶媒から生成物を分離するための任意の抽出技法に利用するのが困難であった。さらに、ヒスタミンジヒドロクロリドは、ジエチレングリコール中にも容易に溶解し、したがって濾過による直接単離も不可能であった。
【0007】
ペンタン−3−オンを包含するTakano等の反応条件も再現された(Heterocycles, 6:1167(1977))。これらの実験からの結果は、上記のアセトフェノン条件を上回る改良を示した。
【0008】
薬剤等級ヒスタミンの一貫した供給源は、特に新しく見出されたヒスタミンの製薬的用途の点から、必要とされる。ヒスタミンが天然供給源から精製される当業界で用いられる標準的方法は、製薬的用途のための十分に高い等級のヒスタミンを産生できない。さらに、当業界で実施される合成方法も十分に高い等級のヒスタミンを産出できない。したがって、薬剤等級ヒスタミンジヒドロクロリドを生成するための改良された方法が、当業界では必要とされている。
【0009】
(発明の概要)
本明細書中に開示される本発明は、二工程非酵素的合成方法を用いた薬剤等級のヒスタミンジヒドロクロリドの調製に関する。本発明の一実施形態は、L−ヒスチジン含有溶液を脱カルボキシル化させて、それにより脱カルボキシル化酵素の非存在下でヒスタミン含有溶液を生成する工程と、該ヒスタミン含有溶液からヒスタミンモノヒドロクロリド含有溶液を生成する工程と、該ヒスタミンモノヒドロクロリド含有溶液からヒスタミンジヒドロクロリド含有溶液を生成する工程とを含むヒスタミンジヒドロクロリドの合成方法である。
【0010】
この実施形態の一態様は、ヒスタミン含有溶液をトリチュレートする工程をさらに含み、たとえばヒスタミン含有溶液は、メチレンクロリド溶液でトリチュレートされ得る。この実施形態の別の態様では、ヒスタミンモノヒドロクロリド含有溶液は、イソプロパノール溶液中の有効量の塩酸の付加により生成される。たとえば、塩酸の有効量は、ヒスタミン遊離塩基に対して約0.1〜0.9モル当量である。別の例では、塩酸の有効量はヒスタミン遊離塩基に対して約0.6モル当量である。この実施形態のさらに別の態様は、ヒスタミンジヒドロクロリド含有溶液から薬剤等級のヒスタミンジヒドロクロリドを単離する工程をさらに含む。
【0011】
本明細書中に開示された本発明の別の実施形態は、薬剤等級のヒスタミンジヒドロクロリドの合成方法であって、L−ヒスチジン含有溶液を脱カルボキシル化させて、それにより脱カルボキシル化酵素の非存在下でヒスタミン含有溶液を生成する工程と、該ヒスタミン含有溶液からヒスタミンモノヒドロクロリド含有溶液を生成する工程と、該ヒスタミンモノヒドロクロリド含有溶液からヒスタミンジヒドロクロリド含有溶液を生成する工程と、該ヒスタミンジヒドロクロリド含有溶液から該ヒスタミンジヒドロクロリドを単離する工程とを含む方法である。
【0012】
この実施形態の一態様では、ヒスタミンジヒドロクロリドは、以下の0.8%L−ヒスチジンHCl一水和物、0.1%の個々のクロマトグラフィー的不純物および2%の総不純物の各々と等量またはそれ未満を含有する。
【0013】
(発明の詳細な説明)
本明細書中に開示される本発明は、二工程非酵素的合成方法を用いた薬剤等級のヒスタミンジヒドロクロリドの調製に関する。本明細書で開示される本発明は、ヒスチジンの非酵素的脱カルボキシル化、および脱カルボキシル化生成物のジヒドロクロリド塩形態への段階的転化によるヒスタミンジヒドロクロリドの合成を記載する。本明細書中に開示される本発明は、製薬用途に許容可能である、以下の0.8%L−ヒスチジンHCl一水和物、0.1%の個々のクロマトグラフィー的不純物および2%の総不純物の各々より少なく含有するヒスタミンジヒドロクロリドの最終生成物を考察する。
【0014】
当業界で既知のヒスタミンジヒドロクロリドの合成方法は、製薬化合物として用いられるのに十分な純度の生成物を産生できない。図1は、当業界で教示される脱カルボキシル化の方法を示す。本明細書中に開示される本発明の方法工程は、図2に示される。
【0015】
従来技術の方法は、薬剤等級の合成ヒスタミンジヒドロクロリドを生成するための試みにおいて、L−ヒスチジン出発物質からヒスタミンジヒドロクロリドを生成するために用いられた。出発物質は、従来技術の触媒であるα−テトラロンおよびシクロヘキサンと反応させる。反応完了後、試料は冷却されて、塩酸がその溶液中に発泡されて、ヒスタミン遊離塩基をジヒドロクロリド塩形態に転化する。生成された沈澱が濾過され、洗浄され、乾燥された。従来技術の方法により生成された最終生成物は、許容不可能的に多数の夾雑物を含有することが判明した。
【0016】
従来技術の方法を用いて生成された粗物質は、92〜94%の純度を有し、一主要不純物は3〜5%、その他5〜8の不純物は≧0.1%であった。付加的精製工程または再結晶化が実施され、これらの夾雑物のほとんどを除去するのに、実質的に有効であった。それにもかかわらず、2つの同定されない不純物が、0.1%以上のレベルで残った。これらの不純物はヒスタミンジヒドロクロリド生成物の後に溶離し、クロマトグラフィー的不純物または夾雑物と呼ばれた。したがって、この方法により製造された生成物は、製薬用途のためには許容不可能であった。
【0017】
これらの結果にかんがみて、所望の純度を有するヒスタミンジヒドロクロリドを合成するために、新しい手法が意図された。この新規の手法は、ヒスタミンを産生するためのL−ヒスチジン(α−アミノ−4(または5)−イミダゾールプロピオン酸(C6H9N3O2))の脱カルボキシル化を包含した。脱カルボキシル化後、ヒスタミン遊離塩基を含有する溶液はメチレンクロリドでトリチュレートされて、生成物を沈澱した。生成物は次に、濾過され、洗浄された。濾過された生成物はその後、イソプロパノール中の塩酸で処理されて、ヒスタミンモノヒドロクロリド粗塩を沈澱した。この生成物は濾過され、単離された。粗塩はその後、再結晶化技法により精製され得るし、あるいは本発明の方法の最終改質工程に進行し得る。次に、モノヒドロクロリド塩は塩酸/イソプロパノール溶液で再び処理されて、ヒスタミンジヒドロクロリド形態の分子を生成した。最終形態の生成物は次に、脱色され、洗浄された。再結晶化として既知のこれらの工程は、製薬純度のヒスタミンジヒドロクロリドを産生するために反復的大規模的であり得る。全工程が、窒素ガス雰囲気下で実施された。最終生成物の純度は、HPLC分析を含めた多数の分析方法により分析された。
【0018】
本明細書中に開示された本発明は、脱カルボキシル化を促すための多数の触媒またはラジカル開始剤の使用を意図する。適切な触媒は、その前駆体化合物が中性溶媒中に存在し、許容可能的に純粋な最終生成物を産生するために長時間加熱される場合に、ヒスチジンの脱カルボキシル化を効率的に触媒するものである。電子富ケトンは、それらが最終生成物中に存在する不純物の数を低減する傾向があるので、好ましい。たとえば、ある群の適切な触媒は、ベンゾイルペルオキシド、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2−シクロヘキセン−1−オン、アセトフェノン、4’−ブロモアセトフェノン、ベンゾフェノン、p−ニトロアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン、p−メトキシアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン/1−メチル−4−ピペリドン、およびp−メチルアセトフェノン/AcOHを包含する。
【0019】
脱カルボキシル化条件は、望ましくない夾雑物の生成を最小限にしながら、出発物質の脱カルボキシル化を促進する。反応条件は、不活性ガス、たとえば窒素の存在下でのいくつかの方法工程の実行を含む。反応条件はさらに、約145〜170℃の範囲の温度での脱カルボキシル化工程の実行を含む。好ましくは、反応は約150〜165℃の範囲の温度で、または約160〜165℃の範囲の温度で実行される。
【0020】
本明細書中に開示される本発明に用いるための多数の溶媒が意図される。ある工程の反応が実行される溶媒は、ヒスチジンの脱カルボキシル化を触媒するのに必要な反応時間に影響を与える。本明細書中に開示される本発明に使用可能な溶媒としては、シクロヘキサノール、n−メチルピロリジノン(NMP)、ジ(エチレングリコール)、ジ(エチレングリコール)メチルエーテル、2−メチルオキシエチルエーテル、1−ブタノール、メトキシエタノール、シクロヘキサノール/NMP(3:1の比で)、ジメチルホルムアミドおよびテトラメチレンスルホンが挙げられる。
【0021】
本明細書中に開示される反応の別のパラメーターは、塩化水素で反応混合物を処理することによる塩形態のヒスタミンの製造方法である。最終生成物の不純物プロフィールは、モノヒドロクロリド粗塩の沈澱中に付加される酸のモル当量により影響を受けることが判明した。イソプロパノール中の既知の濃度の塩化水素の溶液を調製し、それを用いて反応混合物を処理することにより、不純物生成の程度を制御し得る。
【0022】
イソプロパノール(ISA)中のある範囲のモル当量の塩化水素(HCl)を用いて、本明細書中に開示される本発明の方法を実施し得る。塩形態のヒスタミンを作製するためには、約0.01〜2モル当量の範囲が用いられ得る。あるいは、約0.05〜1.4モル当量の範囲が用いられ得る。別の代替形態では、約0.1〜0.9モル当量の範囲が用いられ得る。さらに別の代替形態では、約0.5モル当量が用いられ得る。本明細書中に開示された本発明を実施するために選択される比は、最終生成物が製薬組成物として用いられ得るように、許容可能レベルの不純物を有する最終生成物の最終生成を生じるべきである。
【0023】
塩形態を作製するために用いられる酸性溶液の濃度は、重要ではなかった。たとえば、ISA中のHClの濃度は、約6〜9Nの範囲であり得る。しかしながら、導入される酸のモル数は、製薬上許容可能等級の最終生成物を単離するためには重大である。非常に多くの酸の付加は、モノヒドロクロリド塩により不純物を沈澱させ、これはその後のヒスタミンジヒドロクロリド塩の生成中に排除するのが非常に困難である。塩形成方法と夾雑物生成との間の関係は、当業界では認識されなかった。
【0024】
モノヒドロクロリド塩形態の分子の沈澱(塩沈澱)を実行するために、イソプロパノール中のHClの付加中に種々の補助溶媒が用いられ得る。本明細書中に開示される本発明に利用可能な補助溶媒としては、メチレンクロリド、シクロヘキサノール、トルエン、およびtert−ブチルメチルエーテル(TBME)が挙げられる。
【0025】
最終生成物の最終純度は、特に重要である。最終生成物を精製するための付加的方法工程も意図される。たとえば、再結晶化は、物質を精製するための、反復結晶化の一工程である。多数の溶媒が、この精製手法に用いるために意図される。これらの溶媒としては、メチルクロリド、2−プロパノール、メタノール、エタノール(ETOH)、メタノール/アセトン、水、メタノール/エチルアセテート、水/アセトン、メタノール/エタノール、水/メタノール、メタノール/ヘキサン、水/メタノール/アセトン、メタノール/メチレンクロリド、2−プロパノール/エタノール、メタノール/2−プロパノール、アセトン/2−プロパノール、アセトン/エタノールが挙げられる。毒物学的観点から、非毒性溶媒、たとえばETOHが好ましい。
【0026】
合成経路中に得られた種々の溶液中に、色の存在が観察された。活性炭は、再結晶化手法の前に、またはその一工程として、ある色を除去するために付加され得る。
【0027】
本明細書中に開示される本発明はさらに、ヒスタミンジヒドロクロリドの精製を助けるための化学反応の誘導化を意図する。したがって、種々の不純物の化学的誘導体が、それらの不純物の除去を促すために本明細書中に開示される本発明のヒスタミンジヒドロクロリド手法中に作られる、ということが意図される。このような誘導体の作製は、当該分子へのtert−ブトキシカルボニル基の付加を包含する。その他の修飾基、たとえばベンジルオキシカルボニル基(CBZ)も意図される。
【0028】
以下の実施例は、ヒスチジンの脱カルボキシル化、ならびにヒスタミン生成物の単離を取り扱う方法を考察する。多再結晶化工程を用いたヒスタミンジヒドロクロリド粗生成物の精製方法も考察される。炭媒介性脱色も考察される。
【0029】
種々の方法工程の効率、ならびに最終生成物の純度は、下記の所望の方法を用いて分析され得る。1つまたはそれ以上のモニタリング工程は、脱カルボキシル化工程の効率を検定するために用いられ得る。あるいは、当業界で周知の種々の検定方法は、最終生成物の純度を分析するために用いられ得る。このようなモニタリング工程の例は、種々の反応生成物に対して、当業界で周知の手法である薄層クロマトグラフィー(TLC)の実施である。たとえば、反応は、TLC(移動相:CH3CN:H2O:NH4OH;7.5:2.0:0.5;およびニンヒドリンスプレー)を用いてモニタリングされ得る。このモニタリング工程は、脱カルボキシル化工程後のどんな時にも実施され得る。
【0030】
本発明の特定の実施形態は、以下に詳細に考察される。以下の実施例は、説明のためだけのものであり、本発明の特許請求の範囲を限定するものではない。意図された本発明を同様に首尾よく実施させ得る、当業者に利用可能な種々の代替的技術および手法が存在する。
【0031】
実施例
ヒスタミンジヒドロクロリドの調製
以下の実施例は、前駆体化合物L−ヒスチジンからのヒスタミンジヒドロクロリドの合成を考察する。既存のヒスタミン合成プロトコールは、ヒスタミンジヒドロクロリドを産生し得る一方で、不純最終生成物を生成するという制限を受ける。以下の実施例は、ヒスタミンジヒドロクロリド合成における種々の改良を考察し、製薬上許容可能等級のヒスタミンジヒドロクロリドの調製を教示する。
【0032】
実施例1
500グラムの粗ヒスタミンジヒドロクロリドの調製
ヒスタミンジヒドロクロリドの500グラム試料の合成方法を以下に記載する。
【0033】
温度計、機械的攪拌機、冷却器および窒素発泡装置を装備した12リットル(12L)四つ口丸底フラスコに7.5Lのシクロヘキサノール(溶媒)、750グラムのL−ヒスチジン(基質)および113mlのアセトフェノン(触媒)を投入した。懸濁液を、反応中保持された窒素雰囲気中で撹拌した。
【0034】
懸濁液を加熱、還流して、最低40時間、その温度(150〜165℃)に保持した。工程中検定のために少量の試料を取り出して、ヒスチジン脱カルボキシル化の程度を測定した。懸濁液を80℃より低い温度に冷却し、1875mlのトルエンを投入した。この混合物をさらに室温まで冷却した。混合物をブフナー漏斗を通して、新たな12L四つ口丸底フラスコ中に濾過した。
【0035】
濾液を含入する新たなフラスコは、温度計、機械的攪拌機、塩化水素トラップおよび真空トラップを装備され、気体塩化水素付加のために準備された。撹拌しながら、溶液を10℃より低い温度に冷却した。バッチ温度を20℃より低い温度に保持し、最低441グラム(2.5当量)の気体塩化水素を装填した。塩化水素付加の完了時に、その結果生じた濃黄色がかった懸濁液を室温で1時間撹拌した。
【0036】
懸濁液を再びブフナー漏斗に通して濾過した。フィルターケークを、375mlのシクロヘキサノールおよび375mlのトルエンの混合物ですすぎ、その後トルエンの750ml洗浄液で2回洗浄し、ヘキサンの750mlすすぎ液で2回すすいだ。ケークを最低30分間の吸引によりフィルター上で乾燥させた。フィルターケークはかなりの量のシクロヘキサノールを含有しているが、これはトリチュレーションにより除去された。
【0037】
湿潤フィルターケークを、機械的攪拌機および窒素発泡装置を装備した12L四つ口丸底フラスコに投入した。エタノール(ETOH)も7.5Lの量で投入した。懸濁液を室温で4時間撹拌した。懸濁液をブフナー漏斗を通して濾過し、フィルターケークを400mlのヘキサンですすいだ。フィルターケークを真空オーブン中、60〜65℃で一夜、乾燥させた。この方法の生成物は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて測定された94.4%a/a純度で、504グラムの粗ヒスタミンジヒドロクロリド(収率56.6%)を生じた。生成物を再結晶化して、最終生成物の純度を改良した。
【0038】
温度計、機械的攪拌機、冷却器、付加漏斗および窒素発泡装置を装備した12L四つ口丸底フラスコに、上記で合成された503グラムのヒスタミンジヒドロクロリド粗生成物を投入した。さらに、4.5LのETOHおよび200mlの水を反応フラスコに付加して、フィルターケークを溶解した。懸濁液を、窒素雰囲気中で撹拌した。
【0039】
懸濁液を加熱して還流した。懸濁液を還流下に保持しながら、ほとんどの固体が溶解されるまで、水を懸濁液に滴下した。溶液を75℃より低い温度に冷却した。溶液に50グラムのNUCHAR SA(Westvaco, New York, NY)および50グラムのセライト(J.T. Baker, Hayward, CA)の混合物を投入した。この懸濁液を加熱し、次に加熱して還流し、その温度を0.5時間保持した。懸濁液を65〜75℃に冷却し、セライト床を通して清浄乾燥12L四つ口丸底フラスコ中に濾過した。フィルターケークを450mlのETOHおよび50mlの水の混合物ですすいだ。
【0040】
濾過溶液を、一夜撹拌しながら徐々に室温に冷却した。溶液をさらに2時間、0.5℃に冷却した。0.5℃で、懸濁液をブフナー漏斗に通して濾過した。フィルターケークを、0.5℃に冷却した200mlのETOHで3回洗浄した。フィルターケークを、60〜65℃で真空オーブン中で乾燥した。
【0041】
再結晶化後、最終生成物は、99.1%a/aHPLC純度で299グラム(収率59.4%)であった。HPLCプロトコールは、以下の実施例7で考察される。さらに何回か再結晶化を実施して、最終生成物の純度は増した。しかしながら、2つの未知の不純物(RRt 1.3、1.5)は、依然として0.1%閾値レベル以上で再結晶化後にも存在した。
【0042】
典型的には、第一不純物(RRt 1.3)は0.2〜0.4%a/aであり、第二不純物(RRt 1.5)は0.5〜0.6%であった。上記試料の二次再結晶化は、不純物レベルをそれぞれ0.1〜0.2%および0.4〜0.5%に低減した。不純物は、数日後に試料を再分析したときに増大したように見えたが、これは、最終生成物に関する安定性問題を示す。生成物の不安定性は、上記湿潤フィルターケークは99.9%a/aHPLC純度を示したが、バッチが乾燥された後には99.1%が得られただけであった理由を説明し得る。ジクロロメタンによるその後の処理または炭処理は、不純物を除去できなかった。
【0043】
実施例2
L−ヒスチジンの脱カルボキシル化のための触媒
上記結果にかんがみて、合成法に対する多数の変更を試みた。これらの変更により、未知の不純物のレベルを許容可能レベルに低減しようと努めた。実験された一変数は、脱カルボキシル化に用いられる触媒の性質に関した。アセトフェノンを含めた種々のその他の触媒を実験して、もしあれば、クロマトグラフィー的不純物の生成においてそれらが作用する役割を測定した。表1は、この試験に用いた触媒を示す。触媒は、0.3当量で用いた。
【0044】
【表1】
【0045】
表1の結果は、最終生成物中に見出される不純物のレベルの低減において、p−メチルアセトフェノンがアセトフェノンより優れていたということを示す。これに対比して、p−メチルアセトフェノンを塩基(1−メチル−4−ピペリドン)と一緒に用いるた場合、不純物生成レベルの改良は示されなかったが、一方、酸(酢酸)を導入した場合は、最終生成物中に見出される不純物をかなり増大した。さらに、p−メトキシアセトフェノンは、夾雑物生成に関してアセトフェノンを上回る利点を提供したが、モノヒドロクロリド塩の単離時にp−メチルアセトフェノンに対する有意の増強を生じなかった。電子欠損ケトンは最終生成物中に見出される不純物の生成の増大を示すが、一方、電子富ケトンは不純物生成の低減を示した、ということをデータは示唆する。これらの結果に基づいて、アセトフェノンは、本明細書中に開示される本発明の脱カルボキシル化に用いられる触媒として、p−メチルアセトフェノンに取り換えた。
【0046】
実施例3
ヒスタミン塩形態の製造方法
許容可能的に純粋なヒスタミンジヒドロクロリドの生成に関係する、探究された別のパラメーターは、粗塩の沈澱中に付加された酸のモル当量に関する。最終生成物中に存在する夾雑物の量が塩形態の分子を作製するために用いられる酸の量に関連するということは、本明細書中に開示される本発明の意外な発見の1つである。従来技術の手法では、2.5モル当量の量の塩化水素(HCl)ガスを、脱カルボキシル化ヒスチジン(ヒスチジン遊離塩基)を含有する溶液中に導入して、ジヒドロクロリド粗塩を生成した。本実施例は、イソプロパノール(ISA)中に溶解された酸を導入することによりヒスタミン遊離塩基溶液への種々のモル当量の塩酸の付加の作用を調べる。
【0047】
種々の濃度でHClをISA中に溶解して、不純物の生成に及ぼすそれらの作用を試験した。合成プロトコールは、HClの付加のための補助溶媒としてトルエンに代えて0.3当量のp−メチルアセトフェノンを用いた以外は、上記にしたがった。下記の実施例7のHPLCプロトコールを用いて、不純物の存在を測定した。この範囲の酸濃度の結果を、以下の表2に列挙する。
【0048】
【表2】
【0049】
表2に示した結果は、ヒスタミン遊離塩基を含有する溶液に投入された酸の量が生成物中に存在する2つの不純物のレベルをいかに劇的に変えたかを示す。観察された低減は、ヒスタミン遊離塩基の場合より低い塩基性特徴を保有する不純物に関与すると思われた。その結果、ヒスタミン遊離塩基は、先ずプロトン化を受け、その後不純物を生じると思われる。
【0050】
0.5モル当量のHClの使用は、生成物中に見出される不純物のレベル制限に関して、最も望ましい結果を提供した。これらの条件下では、単離された粗生成物は、塩化物含量の滴定により測定した場合、モノヒドロクロリド塩であった。したがって、許容可能的高純度のジヒドロクロリド形態のヒスタミンを合成するために、モノヒドロクロリド塩の意図的生成を包含する中間精製工程を採用した。しかしながら、この方法を用いる場合、ジヒドロクロリド形態の分子を生成するために後期合成工程で付加的当量のHClを付加する必要がある。
【0051】
生成物の純度および収率に及ぼす酸濃度の小変化の影響を調べるために、さらに別の実験を実施した。これらの実験の結果を表3に示す。これらの結果は、0.3当量のp−メチルアセトフェノンおよび補助溶媒としてのCH2Cl2との100ml反応混合物から形成される生成物から得た。CH2Cl2の選択は、実施例4で詳細に考察される。
【0052】
【表3】
【0053】
酸の量の相対的に小さい変動が粗塩中の不純物プロフィールに及ぼした作用を測定するために、当量領域を狭めた。表3に示したデータは、投入される酸の量の低減が、最終生成物中に見出される不純物の量の低減を、ならびに収率の低減をもたらすという先の観察を支持する。今後の実験では出発物質に対して0.6モル当量のHClを用いた。より多量の出発物質を用いる、より多量の生成物に関しては、必要とされる酸の量は、検定により測定したように遊離塩基1モル当たり0.85モル当量のHClである。算出されたHClのこの量は、L−ヒスチジンの出発物質に対して約0.6モル当量を表す。
【0054】
実施例4
塩形成中に用いるための補助溶媒
ヒスタミンジヒドロクロリドの合成を改良するために試験した次の変数は、本手法の酸付加工程中に用いられる補助溶媒に関した。以前は、トルエンを補助溶媒として用いた。最終生成物の純度に及ぼす補助溶媒の考え得る作用を探究するために、種々の補助溶媒を沈澱工程で用いた。上記と同様に、実施例7に記載されるHPLC法を用いて、得られた試料の純度を検定した。その結果を表4に示す。
【0055】
【表4】
【0056】
表4で生じた結果に関する反応条件は、0.3当量で存在するp−メチルアセトフェノン、0.6当量のHCl/IPAおよび沈澱のための5部の補助溶媒であった。表4の結果は、メチレンクロリドが、他の補助溶媒と比較した場合、不純物生成に関して優れた結果を提供することを示す。
【0057】
実施例5
ヒスタミンモノヒドロクロリドの調製
下記の手法は、ヒスタミンモノヒドロクロリドの調製を教示する。温度計、機械的攪拌機、冷却器および窒素パージ系を装備した2リットル(2L)三つ口丸底フラスコ(反応器)に1Lのシクロヘキサノール、100gのL−ヒスチジンおよび25.9mlのp−メチルアセトフェノンを投入した。シクロヘキサノールは22〜22℃の融点を有し、反応器に移され得る液体を生成するためには加熱を要し得る。懸濁液は白色で、温度は20℃〜25℃、1050mlの容積を有した。懸濁液を、反応中保持された窒素雰囲気の存在下で撹拌した。
【0058】
懸濁液を加熱して還流し(160〜165℃)、30時間、還流下に保持した。少量の試料を取り出して、何パーセントの出発物質が脱カルボキシル化されたかを測定した。懸濁液は、≦1%a/aL−ヒスチジンを含有すべきである。不完全反応の場合には、さらに3〜5時間還流しながら懸濁液を引き続き加熱した後、再度試料を採取した。透明均質溶液の生成は、出発物質の消費および脱カルボキシル化の完了を示す。
【0059】
いったん反応が完了すると、懸濁液を約20〜25℃に冷却した。次に、反応器に300mlのメチレンクロリドを投入した。この混合物をさらに室温まで冷却した。混合物をブフナー漏斗を通して別の2L三つ口丸底フラスコ中に濾過した。次に一次反応器を100mlのメチレンクロリドで2回洗浄し、これを次にフィルターをすすぐために用いた。この濾過工程は、あらゆる残留L−ヒスチジンを除去した。
【0060】
濾液を含入する二次反応器は、温度計、機械的攪拌機、付加漏斗および窒素パージ系を装備した。洗浄工程後および反応器中の窒素雰囲気の再確立後、濾液を30〜35℃に加熱した。溶液の部分標本を取り出して、ヒスタミン遊離塩基の含量に関して検定した。検定結果を用いて、モノヒドロクロリド塩を生成するために必要な酸の量を算出した。必要な酸の量は、ヒスタミン遊離塩基1モル当たり0.85モル当量のHClであった。
【0061】
激しく撹拌しながら、50.5mlの7.65M HClイソプロパノール(HCl/ISA)溶液を、溶液の温度が40℃を超えない速度で滴下した。この方法工程の発熱性を仮定すると、HCl/ISA溶液の付加は1時間にわたる。その結果生じた淡ベージュ色懸濁液を1時間かけて20〜25℃に冷却させ、最低2時間撹拌した。5〜10℃に冷却させたイソプロパノール100ml中にHCl気体27.9gを発泡させることにより、7.65MのHCl/イソプロパノール溶液を調製した。
【0062】
冷却懸濁液を窒素流下でブフナー漏斗に通して濾過し、フィルターケークを、1:1メチレンクロリド/シクロヘキサノール溶液100mlで3回すすいだ。次にフィルターケークを100mlのメチレンクロリドで3回洗浄した。モノヒドロクロリド塩は水中に容易に溶解したため、実験室の湿度は生成物の収率に影響を及ぼし得る。したがって、濾過工程中のフィルターケークの湿度への曝露は、窒素流下で操作を実施することにより最小限にした。
【0063】
次に湿潤フィルターケークを、メチレントリチュレーションのために、温度計、機械的攪拌機および窒素パージ系を装備した1L三つ口丸底フラスコに投入した。固体を500mlのメチレンクロリド中に懸濁し、窒素下で1時間撹拌した。メチレントリチュレーションは残留シクロヘキサノールの除去を助長し、下記のその後の工程で観察されたように、生成物をより効率的に乾燥させた。
【0064】
窒素流下で懸濁液を濾過して、固体物質を75mlのメチレンクロリドで2回洗浄した。フィルターケークを55〜60℃の真空オーブン中で16時間乾燥させた。
【0065】
表5は、本実施例に記載した方法の結果を示す。この方法を3回実施して、各々からの生成物収率を比較した。
【0066】
【表5】
【0067】
実施例6
L−ヒスチジンの脱カルボキシル化によるヒスタミンジヒドロクロリドの調製 実施例6は、実施例5の方法により産生されたモノヒドロクロリド前駆体物質からのヒスタミンジヒドロクロリドの合成方法を示す。
【0068】
機械的攪拌棒、付加漏斗、冷却器、窒素パージ系および温度計を装備した1リットル(1L)三つ口丸底フラスコ(反応器)を、加熱マントル中に置いた。反応器に、40グラムのヒスタミンモノヒドロクロリド、32mlのH2O(蒸留水)ならびに99.5%ETOHおよび0.5%トルエンから成る280mlの1XETOH溶液を投入した。ヒスタミンモノヒドロクロリド塩は非常に吸湿性があるので、反応中ずっと、窒素雰囲気を保持した。
【0069】
本方法の次の工程は、ヒスタミンモノヒドロクロリド塩をジヒドロクロリド形態に転化するためにHCl/ISA溶液の付加を要した。反応器に、6.85MのHCl/ISA溶液41.5ml(1.05当量)を付加した。上記と同様に、酸溶液の付加は発熱性であり、したがって、酸を15分以上の時間枠で付加した。酸付加の初期段階中、透明溶液を生じたが、しかしながら、これは約75%の酸を導入後、濃オフホワイト色懸濁液へ急速に戻った。
【0070】
酸付加の完了後に、得られた濃オフホワイト色懸濁液を油浴中で加熱、還流(78〜80℃)した。懸濁液中の固体物質は、次第に溶解して、琥珀色溶液を生じた。固体物質が完全に溶解したら、反応器を油浴から取り出した。次に、反応器にNUCHAR SA炭(2グラム)およびセライト(2グラム)を投入した。この懸濁液を加熱して25分間還流した。温度の保持は、生成物が約60℃で沈澱するので、重要であった。
【0071】
熱い黒色懸濁液をセライト床を通して、機械的攪拌機および温度計を装備した新たな1L三つ口丸底フラスコ中に濾過した。セライト床は、濾過ユニットを通る炭の流れを防止するためのバリアとして役立った。新たな反応器を油浴中で予熱して、反応器への投入もこの油浴中でおこなった。
【0072】
反応混合物を含有する一次反応器を、60〜65℃で40mlのETOH1X溶液で2回すすいだ。この溶液を濾過し、上記で生成された濾液に付加した。すすぎ容積の付加は、濾液中に多少の沈澱を生じた。次に全容積の溶液を、60〜65℃で30分間撹拌することにより混ぜ合わせた。
【0073】
次に、懸濁液(ヒスタミンジヒドロクロリド)を1時間にわたって徐々に25℃に冷却し、20〜25℃で2時間撹拌した後、2時間以上0〜5℃に冷却した。次に懸濁液を窒素流下で濾過して、フィルターケークを40mlの冷ETOH1Xで3回洗浄した。次にフィルターケークを計量し、55〜60℃で16時間、真空オーブン中で乾燥した。ヒスタミンモノヒドロクロリドをジヒドロクロリド塩形態に転化する3つの異なる実験の結果を表6に示す。
【0074】
【表6】
【0075】
実施例7
ヒスタミンジヒドロクロリドの純度を検定、同定かつ測定するためのHPLC法
本実施例は、ヒスタミンジヒドロクロリドを定量し、同定するために、かつ最終生成物中の関連物質および分解物質を定量するためのHPLCの使用を考察する。本方法は、勾配およびUV検出能力を有する完全HPLC系を用いた。クロマトグラフィー純度測定のために、コンピューター処理データ獲得系を含有する系を利用した。用いたその他の装備を以下に示す:Waters Symmetry C-18、5μm、4.6×350mmカラム;0.01mgまたは0.01g分解能を有する分析用バランス;容積測定用ガラス器;およびカラムヒーター。使用した試薬および標準を以下に示す:USPヒスタミンジヒドロクロリド参照標準または等価物;HPLC等級メタノール;HPLC等級アセトニトリル;HPLC等級1−ヘプタンスルホン酸、ナトリウム塩、Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)または等価物;ACS試薬等級リン酸ナトリウム、一塩基性、一水和物、;D−、L−ヒスチジンモノヒドロクロリド、一水和物(Sigma, St. Louis, MO);1N水酸化ナトリウム溶液;1N塩酸溶液;精製水;ならびにACS試薬等級ベンジルアルコールまたは等価物。
【0076】
2つの移動相緩衝液を調製した。移動相A(MPA)は、0.02Mの一塩基性リン酸ナトリウム、および0.005Mのヘプタンスルホン酸(pHを3.0に調整)を含有した。移動相B(MPB)は、アセトニトリル(ACN)/メタノール(MeOH):20/15(v/v)を含有した。
【0077】
検定およびクロマトグラフィー純度測定のための、標準および試料を調製した。検定標準は、3つの濃度(0.88mg/ml、0.80mg/mlおよび0.72mg/ml)のヒスタミンジヒドロクロリド標準溶液の調製物を包含した。DL−ヒスチジンモノヒドロクロリド、一水和物標準を0.008mg/mlで調製した。同様に、0.8mg/mlの合成的生成ヒスタミンジヒドロクロリドを含有するよう2通りに検定試料を調製する一方、定量限界(LOQ)溶液をヒスタミンジヒドロクロリド0.0006mg/mlで調製した。ヒスタミンに関する方法の感度は、定量限界に関しては0.07%、検出限界に関しては0.03%と測定された。光ダイオードアレイピーク純度は、ヒスタミンに対する特異性を実証した。
【0078】
種々の標準および試料の調製後、HPLC系を平衡化させた。いったん平衡化されれば、排出ラインからの流量は初期条件設定(即ち、1.5ml/分での10%MPB)で点検される。流量は1.5ml/分±0.15ml/分であった。検定開始前にカラムを状態調節するために系を平衡化させた後、水ブランク注入を実行した。
【0079】
これらの調製が完了してから、0.7mg/ml±0.1mg/mlのヒスタミンジヒドロクロリドの分解溶液を注入した。1mg/mlベンジルアルコール溶液ピークとヒスタミンピーク間の分解能「R」を算出した。さらに、この手法を5回反復して、標準偏差を算出した。
【0080】
検定のために、標準曲線を作成した。標準点検を4〜6試料注入毎に実施して、以下のパラメーター内になった:テーリング因子は2.0より大きくなく、分解能は1.5より大きく、ヒスタミンピーク応答の相対標準偏差は2.0%より大きくなく、標準曲線の相関係数は0.995未満ではなかった。
【0081】
クロマトグラフィー純度を検量するために、分解能溶液の1回注入を実行した。ベンジルアルコールおよびヒスタミンピーク間の分解能「R」を算出し、同じように、ヒスタミンピークのテーリング因子を算出した。分解能およびテーリング因子は本明細書に適合するため、LOQ試料の3回連続注入を実施した。
【0082】
3つのヒスタミンピーク応答に関する相対標準偏差を算出した。概して、テーリング因子は2.0より大きくなく、分解能は1.5より大きく、そしてヒスタミンピーク応答の相対標準偏差は10%以下であった。
【0083】
上記のパラメーターが適合されたため、最終ヒスタミンジヒドロクロリド試料を検査した。HPLCに関する操作パラメーターを表7に列挙する。勾配パラメーターは図8に列挙する。
【0084】
【表7】
【0085】
【表8】
【0086】
本分析系の使用は、上記実施例で生成されたヒスタミンジヒドロクロリド試料の純度を測定するために必要な方法を提供した。
【0087】
実施例8
ヒスタミンジヒドロクロリド生成物のHPLC分析
実施例6からのヒスタミンジヒドロクロリド生成物に、実施例7に記載したHPLC分析を施して、試料の純度を決定し、最終生成物が本明細書中に開示される本発明の方法に関して設定された純度判定基準を満たすか否かを測定した。薬剤として用いるためには、ヒスタミンジヒドロクロリドは最小のクロマトグラフィー的不純物を保有しなければならない。0.1%a/aより高いレベルで見出された個々の不純物は毒物学的定性分析を要する。実施例5および6の方法を用いて、ヒスタミンジヒドロクロリドの3つのロットを生成した。それらの純度を表9に記載する。
【0088】
【表9】
【0089】
表9に記載された結果は、最終ヒスタミンジヒドロクロリド生成物が、本明細書中に開示された本発明に関して設定した許容可能標準内にあることを示す。第一に、不純物#1のレベルは検定のための定量限界より低いことが判明した。第二に、不純物#2は0.1%閾値よりわずかに高いレベルであることが判明し、したがって、毒物学的検定により定性される。不純物に関する内訳レベルは0.2%w/wより小さいとして確定されている。これらの結果は、本明細書中に開示される本発明の合成方法が製薬上許容可能な形態のヒスタミンジヒドロクロリドを合成するための手段を提供することを示す。
【0090】
結論
本明細書中に開示される本発明は、薬剤等級のヒスタミンジヒドロクロリドを生成するための新規の非酵素的方法を記載する。本明細書中に記載された方法の重要なの一利点は、それが別の方法で現在利用可能であるレベルより高い純度レベルでヒスタミンジヒドロクロリドを産生する点である。
【0091】
最後に、上記実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、特許請求の範囲に示される。特に、種々の等価物および代理物が、上記の開示にかんがみて当業者に認識され、これらは開示される本発明の範囲内にあると意図される。
【図面の簡単な説明】
【図1】 当業界で教示される反応方法を示す。
【図2】 実施例5および6で考察される本明細書中に開示された本発明の方法を示す。
Claims (9)
- ヒスタミンジヒドロクロリドを合成するための多工程方法であって、
ベンゾイルペルオキシド、2,2 ' −アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2−シクロヘキセン−1−オン、アセトフェノン、4 ' −ブロモアセトフェノン、ベンゾフェノン、p−ニトロアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン、p−メトキシアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン/1−メチル−4−ピペリドンおよびp−メチルアセトフェノン/AcOHからなる群から選ばれる脱カルボキシル化触媒を用いてL−ヒスチジン含有溶液を脱カルボキシル化する工程と、
ヒスタミン塩基含有溶液をメチレンクロリドでトリチュレートし生成物を沈殿させる工程と、
前記生成物を、イソプロパノール溶液中の有効量の塩酸及び任意に同時に付加する補助溶媒で処理し、ヒスタミンモノヒドロクロリド粗塩を沈殿させる工程と、
前記ヒスタミンモノヒドロクロリド粗塩を溶媒で再結晶化させることにより精製する工程と、
前記精製されたヒスタミンモノヒドロクロリド塩を、イソプロパノール溶液中の塩酸及び任意に同時に付加する補助溶媒で処理し、ヒスタミンジヒドロクロリドを生成する工程と、
を含む方法。 - 製薬上純粋な形態のヒスタミンジヒドロクロリドを合成するための多工程方法であって、ベンゾイルペルオキシド、2,2 ' −アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2−シクロヘキセン−1−オン、アセトフェノン、4 ' −ブロモアセトフェノン、ベンゾフェノン、p−ニトロアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン、p−メトキシアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン/1−メチル−4−ピペリドンおよびp−メチルアセトフェノン/AcOHからなる群から選ばれる脱カルボキシル化触媒を用いてL−ヒスチジン含有溶液を脱カルボキシル化する工程と、
ヒスタミン塩基含有溶液をメチレンクロリドでトリチュレートし生成物を沈殿させる工程と、
前記生成物を、イソプロパノール溶液中の有効量の塩酸及び任意に同時に付加する補助溶媒で処理し、ヒスタミンモノヒドロクロリド粗塩を沈殿させる工程と、
前記ヒスタミンモノヒドロクロリド粗塩を、イソプロパノール溶液中の塩酸及び任意に同時に付加する補助溶媒で処理し、ヒスタミンジヒドロクロリドを生成する工程と、
前記ジヒドロクロリドを溶媒で再結晶化し、製薬上純粋な形態のヒスタミンジヒドロクロリドを生成する工程と、
を含む方法。 - 製薬上純粋な形態のヒスタミンジヒドロクロリドを合成するための多工程方法であって、ベンゾイルペルオキシド、2,2 ' −アゾビスイソブチロニトリル(AIBN)、2−シクロヘキセン−1−オン、アセトフェノン、4 ' −ブロモアセトフェノン、ベンゾフェノン、p−ニトロアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン、p−メトキシアセトフェノン、p−メチルアセトフェノン/1−メチル−4−ピペリドンおよびp−メチルアセトフェノン/AcOHからなる群から選ばれる脱カルボキシル化触媒を用いてL−ヒスチジン含有溶液を脱カルボキシル化する工程と、
ヒスタミン塩基含有溶液をメチレンクロリドでトリチュレートし生成物を沈殿させる工程と、
前記生成物を、イソプロパノール溶液中の有効量の塩酸及び任意に同時に付加する補助溶媒で処理し、ヒスタミンモノヒドロクロリド粗塩を沈殿させる工程と、
前記ヒスタミンモノヒドロクロリド粗塩を溶媒で再結晶化させることにより精製する工程と、
前記精製されたヒスタミンモノヒドロクロリド塩を、イソプロパノール溶液中の塩酸及び任意に同時に付加する補助溶媒で処理し、ヒスタミンジヒドロクロリドを生成する工程と、
前記ジヒドロクロリドを溶媒で再結晶化し、製薬上純粋な形態のヒスタミンジヒドロクロリドを生成する工程と、
を含む方法。 - 前記触媒はp−メチルアセトフェノンである請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記塩酸有効量は、ヒスタミン塩基に対して約0.1〜0.9モル当量である請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記塩酸有効量は、ヒスタミン塩基に対して約0.6モル当量である請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記イソプロパノール溶液中の塩酸と同時に付加される補助溶媒は、メチレンクロリド、シクロヘキサノール、トルエンおよびtert−ブチルメチルエーテルからなる群から選ばれる請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記再結晶化のための溶媒は、メチルクロリド、2−プロパノール、メタノール、エタノール、メタノール/アセトン、水、メタノール/エチルアセテート、水/アセトン、メタノール/エタノール、水/メタノール、メタノール/へキサン、水/メタノール/アセトン、メタノール/メチレンクロリド、2−プロパノール/エタノール、メタノール/2−プロパノール、アセトン/2−プロパノールおよびアセトン/エタノールからなる群から選ばれる請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記ヒスタミンジヒドロクロリドは、以下の0.8%L−ヒスチジンHCl一水和物、0.1%の個々のクロマトグラフィー的不純物、および2%の総不純物と、各々等量またはそれ未満を含有する請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11393398P | 1998-12-23 | 1998-12-23 | |
US60/113,933 | 1998-12-23 | ||
US09/467,652 US6403806B1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-20 | Synthesis of histamine dihydrochloride |
PCT/US1999/030379 WO2000039098A1 (en) | 1998-12-23 | 1999-12-20 | Synthesis of histamine dihydrochloride |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002533445A JP2002533445A (ja) | 2002-10-08 |
JP2002533445A5 JP2002533445A5 (ja) | 2005-11-17 |
JP4139082B2 true JP4139082B2 (ja) | 2008-08-27 |
Family
ID=26811642
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000591009A Expired - Fee Related JP4139082B2 (ja) | 1998-12-23 | 1999-12-20 | ヒスタミンジヒドロクロリドの合成 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6403806B1 (ja) |
EP (1) | EP1140857B1 (ja) |
JP (1) | JP4139082B2 (ja) |
CN (1) | CN1155579C (ja) |
AT (1) | ATE399769T1 (ja) |
AU (1) | AU763523B2 (ja) |
CA (1) | CA2356871C (ja) |
DE (1) | DE69939027D1 (ja) |
DK (1) | DK1140857T3 (ja) |
ES (1) | ES2310056T3 (ja) |
HK (1) | HK1040998B (ja) |
IL (2) | IL143570A0 (ja) |
NZ (1) | NZ512935A (ja) |
PT (1) | PT1140857E (ja) |
TW (1) | TWI243166B (ja) |
WO (1) | WO2000039098A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200104552B (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6590106B2 (en) * | 1997-05-09 | 2003-07-08 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Amino acid derivatives and methods of making the same |
BRPI0506807A (pt) * | 2004-04-22 | 2007-05-29 | Mor Research Applic Ltd | método de gerenciamento de consumo de alimento e composição farmacológica |
US7728015B2 (en) * | 2004-04-22 | 2010-06-01 | Mor Research Applications Ltd. | Compositions for weight management |
US20080051440A1 (en) * | 2004-04-22 | 2008-02-28 | Mor Research Applications Ltd. | Compositions for weight management |
US7709428B2 (en) * | 2005-02-23 | 2010-05-04 | Ansell Healthcare Products Llc | Thickened spreadable warming lubricant |
US20060188528A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-08-24 | Ansell Healthcare Products Llc | Spreadable warming lubricant |
DE102006060908A1 (de) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Evonik Degussa Gmbh | Kontinuierliches Verfahren zur Decarboxylierung von Carbonsäuren |
US8770201B2 (en) * | 2007-10-26 | 2014-07-08 | Glycobiosciences Inc. | Condom with multifunctional coating |
CN102477014B (zh) * | 2010-11-27 | 2015-08-19 | 山东新时代药业有限公司 | 二盐酸组胺的制备方法 |
ITMI20110379A1 (it) * | 2011-03-10 | 2012-09-11 | Erregierre Spa | Procedimento per la preparazione di istamina dicloridrato con elevato grado di purezza |
US9452954B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for decarboxylation of amino acids via imine formation |
US10118898B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-11-06 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for decarboxylation of amino acids via imine formation |
US10487042B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-11-26 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Method for solvent-free decarboxylation of amino acids via imine formation |
CN103288742A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种高纯度英加韦林原料的制备方法 |
CN103739551B (zh) * | 2013-09-24 | 2016-03-23 | 国药一心制药有限公司 | 一种二盐酸组胺的纯化方法 |
MX368727B (es) * | 2013-12-17 | 2019-10-14 | Univ Fraser Simon | Compuestos, composiciones y metodos para atraer y/o detener chinches. |
CN103739552B (zh) * | 2014-01-24 | 2015-08-26 | 国药一心制药有限公司 | 二盐酸组胺的制备方法 |
CN104402825B (zh) * | 2014-12-13 | 2017-03-15 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种组胺二盐酸盐的合成方法 |
CN106432089B (zh) * | 2016-09-12 | 2018-09-07 | 开封制药(集团)有限公司 | 二盐酸组胺的合成方法 |
US10889549B2 (en) | 2017-07-03 | 2021-01-12 | Jubilant Generics Limited | Continuous process for the preparation of 2-(1H-imidazol-4-yl) ethanamine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2019008594A1 (en) * | 2017-07-03 | 2019-01-10 | Jubilant Generics Limited | CONTINUOUS PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2- (1H-IMIDAZOL-4-YL) ETHANAMINE AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
CN112266360B (zh) * | 2020-10-26 | 2022-06-10 | 武汉桀升生物科技有限公司 | 一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法 |
CN113045500A (zh) * | 2021-03-31 | 2021-06-29 | 苏州园方生物科技有限公司 | 一种组胺二盐酸盐的制备方法 |
JP7193815B1 (ja) | 2021-12-28 | 2022-12-21 | Kmバイオロジクス株式会社 | ヒスタミンの製造方法及び医薬品としてのその使用 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE57638C (de) | O. ECKARDT in Berlin j N.W., Bandelslr. 14 | Verfahren zur Herstellung von Steinkohlenbriquettes auf kaltem Wege | ||
GB430108A (en) * | 1934-02-23 | 1935-06-13 | Boot S Pure Drug Company Ltd | Improvements relating to the preparation of histamine and its derivatives |
GB1008594A (en) | 1963-07-03 | 1965-10-27 | Nat Res Dev | Process for the production of amines |
SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
DE3322117A1 (de) * | 1983-06-20 | 1984-12-20 | Diamalt AG, 8000 München | Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)(tau)(pfeil hoch)-substituierten histidinderivaten, n(pfeil hoch)(tau)(pfeil hoch)-substituierten histidinderivate und ihre verwendung |
NL8800998A (nl) * | 1988-04-18 | 1989-11-16 | Cedona Pharm Bv | Werkwijze voor het bereiden van een al of niet gesubstitueerd 4(5)-(omega-aminoalkyl) imidazool. |
JPH05255204A (ja) * | 1992-03-11 | 1993-10-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | アミン類の製造法 |
SE513429C2 (sv) | 1992-06-03 | 2000-09-11 | Syntello Inc | Preparat för aktivering av naturliga mördarceller, vilket preparat innehåller interferon alfa och biogena aminer |
-
1999
- 1999-12-20 IL IL14357099A patent/IL143570A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-20 CN CNB998149063A patent/CN1155579C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 EP EP99968148A patent/EP1140857B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 JP JP2000591009A patent/JP4139082B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 WO PCT/US1999/030379 patent/WO2000039098A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-20 ES ES99968148T patent/ES2310056T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 DE DE69939027T patent/DE69939027D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 PT PT99968148T patent/PT1140857E/pt unknown
- 1999-12-20 CA CA2356871A patent/CA2356871C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-20 AU AU24825/00A patent/AU763523B2/en not_active Expired
- 1999-12-20 AT AT99968148T patent/ATE399769T1/de active
- 1999-12-20 US US09/467,652 patent/US6403806B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-20 NZ NZ512935A patent/NZ512935A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-12-20 DK DK99968148T patent/DK1140857T3/da active
-
2000
- 2000-02-14 TW TW088122820A patent/TWI243166B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-04 ZA ZA200104552A patent/ZA200104552B/en unknown
- 2001-06-05 IL IL143570A patent/IL143570A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-09 US US09/974,469 patent/US6528654B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-04-10 HK HK02102715.8A patent/HK1040998B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-10 US US10/364,810 patent/US6620942B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL143570A0 (en) | 2002-04-21 |
CA2356871C (en) | 2010-09-14 |
NZ512935A (en) | 2003-08-29 |
US6528654B2 (en) | 2003-03-04 |
PT1140857E (pt) | 2008-10-06 |
EP1140857A1 (en) | 2001-10-10 |
TWI243166B (en) | 2005-11-11 |
DE69939027D1 (de) | 2008-08-14 |
IL143570A (en) | 2006-08-20 |
WO2000039098A9 (en) | 2001-05-17 |
US6403806B1 (en) | 2002-06-11 |
ATE399769T1 (de) | 2008-07-15 |
HK1040998A1 (en) | 2002-06-28 |
WO2000039098A1 (en) | 2000-07-06 |
ZA200104552B (en) | 2002-01-16 |
US20020035268A1 (en) | 2002-03-21 |
CA2356871A1 (en) | 2000-07-06 |
US6620942B2 (en) | 2003-09-16 |
DK1140857T3 (da) | 2008-10-20 |
US20030138964A1 (en) | 2003-07-24 |
ES2310056T3 (es) | 2008-12-16 |
HK1040998B (zh) | 2009-04-24 |
CN1331681A (zh) | 2002-01-16 |
JP2002533445A (ja) | 2002-10-08 |
CN1155579C (zh) | 2004-06-30 |
AU763523B2 (en) | 2003-07-24 |
AU2482500A (en) | 2000-07-31 |
EP1140857B1 (en) | 2008-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4139082B2 (ja) | ヒスタミンジヒドロクロリドの合成 | |
FI86421C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroakridin-1-oler. | |
EP0708101A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pipéridine utiles comme antagonistes des récepteurs des neurokinines | |
JPH10509150A (ja) | 酸化窒素シンターゼ阻害剤としてのサイクリックアミジンアナログ | |
HU224914B1 (en) | Process for the preparation of nalbuphine having not more then 1% levels of beta-epimer | |
WO2001060799A1 (fr) | Resolution d'enantiomeres d'amlidipine | |
FR2731708A1 (fr) | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
EP0517221B1 (en) | [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2-alpha,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylene-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0225823B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la ptéridine | |
JP5097770B2 (ja) | ドルゾラミドの調製方法 | |
Keyser et al. | Linear benzoguanine. Synthesis by two independent methods | |
KR20010099867A (ko) | 히스타민 디하이드로클로라이드의 합성 방법 | |
KR20050044707A (ko) | 치료적 화합물의 시트르산 염 및 그의 약제학적 조성물 | |
JPH04505457A (ja) | 抗腫瘍薬剤の製造への9,10―ジヒドロフェナントレン誘導体の使用及び新誘導体 | |
Plate et al. | Synthesis, and In vitro and In vivo muscarinic pharmacological properties of a series of 1, 6-Dihydro-5-(4H)-pyrimidinone oximes | |
JP3970925B2 (ja) | レボブピバカインとその類似体のl−リシンからの製造法 | |
KR20230006409A (ko) | 잔틴 옥시다아제 저해제의 제조 방법 | |
FR2601013A1 (fr) | Nouvelles quinazolinones tetracycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
Nilsson et al. | An improved synthesis of the enantiomers of bm‐5 and their effects on the central in vivo release of acetylcholine | |
JPH07291943A (ja) | 光学活性N−tert−ブチル−2−ピペラジンカルボキサミドを製造する方法 | |
CN114437068A (zh) | 一种萘啶衍生物及其作为单胺氧化酶抑制剂的用途 | |
JPH04364186A (ja) | スタウロスポリン誘導体および該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤 | |
JPH0543577A (ja) | (±)−2−オキソ−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ〔1,2−a〕ピリジン−3−スピロ−4’−ピペリジンの製造方法 | |
WO2007069268A2 (en) | A process for the preparation of substantially pure 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
BG60589B1 (en) | Method for the preparation of quinoline derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040416 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040416 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080409 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080513 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080606 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4139082 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110613 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120613 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120613 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130613 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |