JPH04364186A - スタウロスポリン誘導体および該化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集阻害作用を
有する前記化１式で示されるスタウロスポリン誘導体、
その塩およびそれらを有効成分として含有する血小板凝
集阻害剤に関する。さらに、前記化１式で示される化合
物を製造する際の有用な中間体である前記化２式で示さ
れるスタウロスポリン誘導体およびその塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】スタウロスポリンが強力な血管弛緩作用
および血小板凝集阻害作用を有していることは既に知ら
れている（特公昭５７−５３０７６号公報および特開平
２−６９８１９号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】新規なスタウロスポリ
ン誘導体を創製することにより、従来の血小板凝集阻害
薬よりもさらに優れた血小板凝集阻害効果を有する物質
、およびそれを有効成分とする臨床上有用である血小板
凝集阻害剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なスタ
ウロスポリン誘導体が強力な血小板凝集阻害作用を有す
ることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち
、本発明は、化１式で示されるスタウロスポリン誘導体
、その薬学的に許容できる塩およびそれらを有効成分と
して含有する血小板凝集阻害剤に関する。

【０００５】酸付加物の場合、薬学的に許容できる付加
する酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸などの無機酸、または蟻酸、酢酸、安息香酸、マレイ
ン酸、フマル酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸
、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等の有機酸がある。化１式で示され
る化合物を製造するには種々の方法が考えられるが、ス
タウロスポリンより化２式で示される中間体を経由する
ことにより、容易に、かつ効率よく製造することができ
る。

【０００６】また、公知の方法により、反応活性の高い
窒素原子（例えば、４’−Ｎ−位）を保護した後、芳香
環に置換基を導入し、次いで、γ−ラクタム環部分を化
学変換し、常法どおり、脱保護することによって、本発
明の化合物を製造することができる。最も代表的な製造
方法を以下に説明する。該スタウロスポリン誘導体の製
造方法は単なる例示であって、これらに限定されるもの
でないことは言うまでもない。

【０００７】スタウロスポリンの４’−Ｎ−位のメチル
アミノ基は、反応活性が高いため、反応を有利に行うた
めには保護基を導入することが好ましい。保護基として
は通常カルボメート型の保護基が用いられ、β，β，β
−トリクロロエトキシカルボニル基（以下、ＴＥＣ−基
と略す）が好適に用いられる。下記化６で示す工程１に
より４’−Ｎ−位を保護した式（Ｉ）の化合物を製造す
ることができる。

【０００８】

【化６】

【０００９】既に公知であるスタウロスポリンに試薬と
してβ，β，β−トリクロロエチルクロロホルメート（
スタウロスポリンに対し１．１〜１．５当量）を用いる
ことにより、式（Ｉ）で示される４’−Ｎ−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン
を得ることができる。反応はクロロホルム等のハロゲン
化炭化水素溶媒中で行うのが好適であり、塩基として、
ピリジン、ルチジン、トリエチルアミン、好ましくはト
リエチルアミン存在下、反応温度−１０〜５０℃、好ま
しくは０〜３０℃で行われ、反応時間は１〜４８時間、
好ましくは１２〜２４時間以内である。以下の工程でも
同様であるが、生成物の単離、精製は通常用いられる方
法、例えば、抽出、結晶化、クロマトグラフィー等を組
み合わせることにより行うことができる。また、本発明
における反応溶媒は、以下の工程でも同様であるが、反
応に不活性な溶媒またはそれらの混合物を使用すること
ができる。

【００１０】さらに、以下の反応を有利に行うためには
、６−位のアミド窒素原子に保護基を導入することが好
ましく、保護基としては通常アシル基が用いられ、経済
性の上からも好適にはアセチル基が用いられる。下記化
７で示す工程２により、６−位のアミド窒素原子上にア
セチル基を導入した式（ＩＩ）の化合物を製造すること
ができる。

【００１１】

【化７】

【００１２】式（Ｉ）の化合物をピリジン、２，６−ル
チジン、好ましくはピリジンに溶解し、無水酢酸を反応
させて、式（ＩＩ）のアセチル体を得ることができる。 無水酢酸は通常、式（Ｉ）の化合物に対し、１〜２０当
量が用いられるが、好ましくは５当量以上が適当である
。 反応温度は９０〜１３０℃、好ましくは１００〜１２０
℃であり、反応時間は０．２５〜２４時間、好ましくは
１〜４時間である。

【００１３】芳香環に対する親電子置換反応は、常法に
より容易に行うことができる。すなわち、芳香環にニト
ロ基を導入した式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物
は、次の化８および化９で示す工程３により製造するこ
とができる。

【００１４】

【化８】

【００１５】

【化９】

【００１６】式（ＩＩ）または式（Ｉ）の化合物をジク
ロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素中
、好ましくはジクロロメタン中、ニトロ化剤として濃硝
酸−濃硫酸の混酸など常法により生成できるニトロニウ
ムイオン、例えば、ニトロニウムトリフルオロメタンス
ルホネートを反応させて、それぞれ式（ＩＩＩ）のモノ
ニトロ体、式（ＩＶ）のジニトロ体を得ることができる
。モノニトロ化反応は、使用するニトロニウムトリスル
ホネートを１〜２当量、好ましくは１．２〜１．５当量
であり、反応温度は−６０〜−８０℃、好ましくは−７
０〜−８０℃であり、反応時間は０．２５〜１２時間、
好ましくは０．５〜６時間である。また、ジニトロ化反
応は、使用するニトロニウムトリフルオロメタンスルホ
ネートを１０〜５０当量、好ましくは１０〜２０当量で
あり、反応温度は−６０〜−８０℃、好ましくは−７０
〜−８０℃であり、反応時間は０．５〜１２時間、好ま
しくは１〜６時間である。芳香環にホルミル基を導入し
た式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物は、次の化１０お
よび化１１で示す工程４により製造することができる。

【００１７】

【化１０】

【００１８】

【化１１】

【００１９】式（ＩＩ）の化合物をジクロロメタン、ク
ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素中、好ましくはジ
クロロメタン中、四塩化チタンおよびα，α−ジクロロ
メチルメチルエーテルを反応させて、ホルミル体を得る
ことができる。モノホルミル化反応は、使用する四塩化
チタンは２〜３０当量、好ましくは１０〜１５当量、ま
た、α，α−ジクロロメチルメチルエーテルは１〜４当
量、好ましくは１〜２当量であり、反応温度は−２０〜
５℃、好ましくは−１０〜０℃であり、反応時間は２〜
６４時間、好ましくは６〜４８時間である。また、ジホ
ルミル化反応は、使用する四塩化チタンは５〜２５当量
、好ましくは１０〜２０当量、また、α，α−ジクロロ
メチルメチルエーテルは５〜１５当量、好ましくは１０
〜１５当量であり、反応温度は０〜３０℃、好ましくは
１５〜２５℃であり、反応時間は２〜２４時間、好まし
くは６〜１２時間である。

【００２０】次に、芳香環に導入した置換基の化学変換
を行うが、例えば、ホルミル基よりヒドロキシル基およ
びヒドロキシルメチル基への変換は公知の方法により容
易に行うことができる。例えば、式（Ｖ）および式（Ｖ
Ｉ）の化合物のホルミル基のヒドロキシル基への変換は
、バイヤー・ビリガー型の転位反応により行うことがで
きる。その一例を工程５（下記化１２）に示す。

【００２１】

【化１２】

【００２２】式（ＶＩ）の化合物をジクロロメタン、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素中、好ましくは
ジクロロメタン中、有機過酸、好ましくはメタクロロ過
安息香酸およびアルカリ金属の重炭酸塩、好ましくは炭
酸水素カリウムと光遮断下、転位反応を行うことによっ
て、ホルミル基をヒドロキシル基に変換することができ
る。メタクロロ過安息香酸は１〜１０当量、好ましくは
２〜６当量であり、また、炭酸水素カリウムは０．２〜
２当量、好ましくは１〜１．１当量であり、反応温度は
０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃であり、反応時間
は０．５〜１２時間で、好ましくは１〜６時間である。 式（Ｖ）および式（ＶＩ）の化合物のホルミル基は、常
法により容易にヒドロキシルメチル基に変換することが
できる。その一例を工程６（下記化１３）に示す。

【００２３】

【化１３】

【００２４】工程６のように、式（ＶＩ）の化合物をテ
トラヒドロフラン、ジオキサンのような環状エーテル溶
媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、水素化リチウ
ムアルミニウムなどの水素化物に代表される還元剤、例
えば、水素化ホウ素ナトリウムを式（ＶＩ）の化合物の
ホルミル基に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜
５当量を加えることにより、ホルミル基をヒドロキシメ
チル基に還元し、式（ＶＩＩＩ）の化合物が得られる。 反応温度は０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃の範囲内
であり、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜
６時間である。芳香環に置換基を導入した後、γ−ラク
タム環の化学修飾を容易に行うには６−位のアセチル基
を除去することが好ましい。例えば、式（ＩＩＩ）の化
合物の脱アセチル化は、公知の方法により、次に示す工
程７で容易に行うことができる。

【００２５】

【化１４】

【００２６】式（ＩＩＩ）　の化合物を不活性溶媒中、
抱水ヒドラジンを反応させ、式（ＩＸ）の脱アセチル体
を得ることができる。使用可能な不活性溶媒の例として
、メチルセロソルブ、テトラヒドロフラン、１，４−ジ
オキサン等があり、好ましくはメチルセロソルブであり
、抱水ヒドラジンは式（ＩＩＩ）　の化合物に対して大
過剰使用してもよく、好ましくは１０〜５０当量である
。反応温度は０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃であり
、反応時間は０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜
６時間である。その他式（ＶＩＩ）　、（ＶＩＩＩ）な
どの化合物に関しても、同様の方法によって脱アセチル
化することができる。以下にγ−ラクタム環の化学修飾
の方法を例示するが、これらに限定されるものではない
。下記化１５式

【００２７】

【化１５】

【００２８】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は水素、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基
を表し、Ｒ３　とＲ４　は同一または異なってもよく、
Ｒ３　とＲ４　が異なる場合は、Ｒ３　もしくはＲ４　
は水素であり、また、Ｒ３　とＲ４　がともに水素とな
ることはない。）で示される化合物のγ−ラクタム環部
分の化学修飾は、以下の工程により実施できる。ただし
、γ−ラクタム環の化学修飾を容易に行うについて、Ｒ
３　およびＲ４　に公知の方法で保護基を導入するのが
好ましい。Ｒ３　もしくはＲ４　がアミノ基の場合、常
法どおりベンジルオキシカルボニル基やｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基などで保護することができ、Ｒ３　も
しくはＲ４　がヒドロキシル基およびヒドロキシメチル
基の場合、常法どおりメトキシメチル基やテトラヒドロ
ピラニル基などで保護できる。これらの保護基の導入や
脱離は、公知方法（　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　
Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ　；　ＪＯＨＮ　ＷＩＬＥＹ　＆
　ＳＯＮＳ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ｐ１０−７２，　ｐ
８８−１０８，　ｐ２２４−２８７　参照）により実施
できる。７−位の酸化された下記化１６式

【００２９】

【化１６】

【００３０】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は水素、ニト
ロ基、ホルミル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル
基を表し、Ｒ３　とＲ４　は同一または異なってもよく
、Ｒ３　とＲ４　が異なる場合は、Ｒ３　もしくはＲ４
　は水素であり、また、Ｒ３　とＲ４　がともに水素で
あることはない。）で示される化合物は、化１５式で示
される化合物から製造することができる。

【００３１】

【００３２】工程８のように化１５式の化合物をメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアル
コール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒、好まし
くはｔｅｒｔ−ブチルアルコールと１，４−ジオキサン
の混合溶媒に溶解し、マンガン（ＩＩＩ）　アセチルア
セトネートとｔｅｒｔ−ブチルハイドロペルオキシドを
反応温度０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃で反応さ
せることによって、化１６式で示される７−オキソ体を
得ることができる。

【００３３】反応に用いるマンガン（ＩＩＩ）　アセチ
ルアセトネートは０．１〜３当量、好ましくは０．５〜
１．２当量、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロペルオキシドは
２〜２０当量、好ましくは７〜１０当量であり、反応時
間は５〜４８時間、好ましくは２０〜３０時間である。

【００３４】化１６式で示される化合物の４’−Ｎ−位
の脱保護は、工程９で実施できる。保護基脱離の際、Ｒ
３　またはＲ４　がニトロ基の場合、ニトロ基はアミノ
基に変換される。すなわち、下記化１７式

【００３５】

【化１７】 （式中、Ｒ５　およびＲ６　は水素またはニトロ基を表
し、Ｒ５　とＲ６　が同時に水素であることはない。）
で示される化合物は、工程９により４’−Ｎ−位の保護
基を脱離することができる。その際、ニトロ基がアミノ
基に変換され、下記化１８式

【００３６】

【化１８】

【００３７】（式中、Ｒ７　およびＲ８　は水素または
アミノ基を表し、Ｒ７　とＲ８　が同時に水素であるこ
とはない。）で示される化合物が得られる。

【００３８】

【００３９】工程９では、化１７式で示される化合物を
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、またはメチ
ルセロソルブなどのエーテル溶媒、好ましくはメチルセ
ロソルブ中、還元的脱保護剤として通常用いる、例えば
亜鉛粉末および希塩酸を反応温度０〜５０℃、好ましく
は１０〜２５℃で反応させることによって、化１８式で
示される化合物を得ることができる。下記化１９式

【０
０４０】

【化１９】

【００４１】（式中、Ｒ９　およびＲ１０は水素、ヒド
ロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ９　とＲ１
０は同一または異なってもよく、Ｒ９　とＲ１０が異な
る場合、Ｒ９　もしくはＲ１０は水素であり、また、Ｒ
９　とＲ１０がともに水素であることはない。）で示さ
れる化合物は工程１０により、それぞれ相当する下記化
２０式

【００４２】

【化２０】

【００４３】（式中、Ｒ９　およびＲ１０は水素、ヒド
ロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ９　とＲ１
０は同一または異なってもよく、Ｒ９　とＲ１０が異な
る場合、Ｒ９　もしくはＲ１０は水素であり、また、Ｒ
９　とＲ１０がともに水素であることはない。）で示さ
れる請求項１の化合物が得られる。

【００４４】 下記化２１式

【００４５】

【化２１】

【００４６】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は水素、ニト
ロ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ
３　とＲ４　は同一または異なってもよく、Ｒ３　とＲ
４　が異なる場合、Ｒ３　もしくはＲ４　は水素であり
、また、Ｒ３　とＲ４　がともに水素であることはない
。）で示される化合物は、次の工程１１により製造する
ことができる。

【００４７】

【００４８】工程１１では、化１６式で示される化合物
をメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−
ジオキサン等のエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒
、好ましくはメタノールと１，４−ジオキサンの混合溶
媒に溶解し、アンモニア水と反応させる。続いて３Ｎ−
水酸化ナトリウムのメタノール溶液に加え、反応を行う
ことにより、化２１式で示される化合物を得ることがで
きる。アンモニア水は５〜１００当量、好ましくは１０
〜５０当量、水酸化ナトリウムは０．５〜３当量、好ま
しくは１．０〜１．２当量である。反応時間は２〜１２
時間、好ましくは６〜８時間で、反応温度は０〜２００
℃、好ましくは５０〜１００℃である。さらに、下記化
２２式

【００４９】

【化２２】

【００５０】（式中、Ｒ１　およびＲ２　は水素、アミ
ノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ
１　とＲ２　は同一または異なってもよく、Ｒ１　とＲ
２　が異なる場合、Ｒ１　もしくはＲ２　は水素であり
、また、Ｒ１　とＲ２　がともに水素であることはない
。）で示される化合物は、化２１式の化合物を工程１２
により得られる。このとき、化２１式の化合物のＲ３も
しくはＲ４　がニトロ基の場合、化１８式の化合物の合
成の場合と同様に、４’−Ｎ−位が脱保護されると同時
にそのニトロ基はアミノ基に変換される。Ｒ３　もしく
はＲ４　がニトロ基以外の場合、４’−Ｎ−位の脱保護
のみ行われる。

【００５１】 また、化１６式で示される化合物は工程１３により、下
記化２３式

【００５２】

【化２３】

【００５３】（式中、Ｒ３　およびＲ４　は水素、ニト
ロ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ
３　とＲ４　は同一または異なってもよく、Ｒ３　とＲ
４　が異なる場合、Ｒ３　もしくはＲ４　は水素であり
、また、Ｒ３　とＲ４　がともに水素であることはない
。）で示される化合物、および下記化２４式

【００５４】

【化２４】 （式中、Ｒ３　およびＲ４　は水素、ニトロ基、ヒドロ
キシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ３　とＲ４　
は同一または異なってもよく、Ｒ３　とＲ４　が異なる
場合、Ｒ３　もしくはＲ４　は水素であり、また、Ｒ３
　とＲ４　がともに水素であることはない。）で示され
る化合物に変換することができる。

【００５５】

【００５６】工程１３では、化１６式の化合物をメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアル
コール系溶媒、水またはこれらの混合溶媒、好ましくは
２−プロパノールと水の混合溶媒に溶解し、水素化ホウ
素ナトリウムと反応させ、ついで酢酸と加熱することに
よって、化２３式、化２４式に示されるラクトン体の混
合物を得ることができる。水素化ホウ素ナトリウムは３
〜６当量、好ましくは４〜５当量であり、酢酸は１〜１
０当量、好ましくは２〜８当量である。水素化ホウ素ナ
トリウムとの反応温度は−１０〜５０℃、好ましくは０
〜２５℃であり、反応時間は１２〜４８時間、好ましく
は２４〜３０時間である。また、酢酸との反応時間は２
５〜１００℃、好ましくは７０〜８０℃であり、反応時
間は１〜１０時間、好ましくは３〜４時間である。この
工程１３で得た二種のラクトン体化２３式、化２４式は
単離せず、混合物のまま、次の脱保護工程（工程９）を
実施できる。すなわち、化２３式で示される化合物およ
び化２４式で示される化合物は、工程９により脱保護さ
れた下記化２５式

【００５７】

【化２５】

【００５８】（式中、Ｒ１　およびＲ２　は水素、アミ
ノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ
１　とＲ２　は同一または異なってもよく、Ｒ１　とＲ
２　が異なる場合、Ｒ１　もしくはＲ２　は水素であり
、また、Ｒ１　とＲ２　がともに水素であることはない
。）で示される化合物および下記化２６式

【００５９】

【化２６】

【００６０】（式中、Ｒ１　およびＲ２　は水素、アミ
ノ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ
１　とＲ２　は同一または異なってもよく、Ｒ１　とＲ
２　が異なる場合、Ｒ１　もしくはＲ２　は水素であり
、また、Ｒ１　とＲ２　がともに水素であることはない
。）で示される化合物に変換される。化２３式および化
２４式の化合物のＲ３　もしくはＲ４　がニトロ基の場
合、前述と同様に４’−Ｎ−位が脱保護されると同時に
そのニトロ基はアミノ基に変換される。Ｒ３　もしくは
Ｒ４　がニトロ基以外の場合、４’−Ｎ−位の脱保護の
み行われる。

【００６１】

【作用】本発明の化１式で示されるスタウロスポリン誘
導体は、強い血小板凝集抑制作用を持っており、血小板
凝集が誘因の一つであると考えられている種々の疾病に
伴う血流不全の改善に有効であると考えられる。

【００６２】本発明の化１式で示される化合物を有効成
分として含有する血小板凝集阻害剤の製剤は、経口投与
として例えば錠剤、またはカプセル剤のような調剤で、
または非経口投与として無菌溶液剤または懸濁剤で処方
することにより、上記症状を改善することができる。こ
れらは単なる例示であって、これらに限定されるもので
はない。

【００６３】本発明に使用する前記有効成分は、かかる
治療を必要とする患者に対して、患者当り０．００５〜
１０ｍｇの容量範囲で、一般に数回に分けて、０．０５
〜１００ｍｇの全日用量で投与することができる。容量
は症状の程度、患者の体重および当該者（医師ら）が認
める他の因子によって変化させることができる。

【００６４】錠剤、カプセル剤等に混和することができ
る具体的な薬剤は、次に示すものである。トラガント、
アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような
結合剤；微結晶性セルロースのような賦形剤；コーンス
ターチ、ゼラチン化デンプン、アルギン酸等のような膨
化剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ
糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤；ペパーミン
ト、アカモノ油またはチェリーのような香味剤を添加し
、調剤単位形態がカプセルである場合には、上記タイプ
の材料に、さらに油脂のような液状担体を含有させるこ
とができる。種々の他の材料は、被覆剤として、また、
調剤単位の物理的形態を別な方法で変化させるために存
在させることができる。

【００６５】注射のための無菌組成物は、注射用水のよ
うなベヒクル中の活性物質、ゴマ油、ヤシ油、落花生油
、綿実油等の天然産出植物油、またはエチルオレート等
のよな合成脂肪ベヒクルを溶解または懸濁させる通常の
製剤実施にしたがって処方することができる。緩衝剤、
防腐剤、酸化防止剤等を必要に応じて混和することがで
きる。

【００６６】

【実施例】次に、実施例を示す。 実施例１ （ｉ）　４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシ
カルボニル）スタウロスポリン スタウロスポリン９３２ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を乾燥
ピリジン１０ｍｌに溶解し、０℃に冷却下、β，β，β
−トリクロロエチルクロロホルメート０．３ｍｌ（２．
２ｍｍｏｌ）を滴下し、１０時間反応させた。反応液に
水１０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、
溶媒を減圧除去し、その残渣をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精
製し、単黄色結晶４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロ
エトキシカルボニル）スタウロスポリン１０５２ｍｇが
得られた（収率８２％）。

【００６７】元素分析 理論値　　Ｃ：５８．００％，　　Ｈ：４．２３％，　
　Ｎ：８．７２％，Ｃｌ：１６．５６％ 測定値　　Ｃ：５７．７７％，　　Ｈ：４．１６％，　
　Ｎ：８．６６％，Ｃｌ：１６．２１％

【００６８】（ｉｉ）６−アセチル−４’−Ｎ−（β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカル
ボニル）スタウロスポリン８４６ｍｇ（１．３２ｍｍｏ
ｌ）を、２，６−ルチジン３５ｍｌに溶解し、無水酢酸
１２ｍｌを滴下し、１４０℃に加熱下、３時間反応させ
た。反応液にクロロホルム４０ｍｌを加えた後、その溶
液を希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナト
リウム濾去後、溶媒を減圧除去し、残渣をアセトンにて
再結晶して、淡黄色結晶６−アセチル−４’−Ｎ−（β
，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロス
ポリン７７０ｍｇを得た（収率８５％）。

【００６９】元素分析 理論値　　Ｃ：５７．９４％，　　Ｈ：４．２７％，　
　Ｎ：８．１９％，Ｃｌ：１５．５５％ 測定値　　Ｃ：５７．５８％，　　Ｈ：４．３３％，　
　Ｎ：８．０１％，Ｃｌ：１５．８６％

【００７０】（ｉｉｉ）　６−アセチル−３−ニトロ−
４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）スタウロスポリン ジクロロメタン２０ｍｌを０℃に冷却下、トリフルオロ
メタンスルホン酸７５μｌを加えた後、発煙硝酸３５μ
ｌを加え、２０分攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し
、６−アセチル−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロ
エトキシカルボニル）スタウロスポリン８８５ｍｇ（０
．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液４０ｍｌを滴下
し、３０分間反応を行った。反応終了液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤濾去後、溶媒を減圧下に除去した
残渣をメタノールにより再結晶して、淡黄色結晶６−ア
セチル−３−ニトロ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリク
ロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン３７３ｍｇ
を得た（収率９１％）。

【００７１】元素分析 理論値　　Ｃ：５４．３７％，　　Ｈ：３．８７％，　
　Ｎ：９．６０％，Ｃｌ：１４．５９％ 測定値　　Ｃ：５４．０３％，　　Ｈ：３．９６％，　
　Ｎ：９．３５％，Ｃｌ：１４．２６％

【００７２】（ｉｖ）３−ニトロ−４’−Ｎ−（β，β
，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリ
ン６−アセチル−３−ニトロ−４’−Ｎ−（β，β，β
−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン３
７３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をメチルセロソルブ５０
ｍｌに加えた後、抱水ヒドラジン（８５％）１２ｍｌを
滴下し、室温にて３時間反応を行った。反応終了液に水
５００ｍｌを加えた後、クロロホルムで抽出し、そのク
ロロホルム溶液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し
、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム）により精製して、黄色結晶３−ニトロ−４
’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル
）スタウロスポリン２７４ｍｇを得た（収率７８％）。

【００７３】元素分析 理論値　　Ｃ：５４．２０％，　　Ｈ：３．８１％，　
　Ｎ：１０．１９％，Ｃｌ：１５．４８％ 測定値　　Ｃ：５３．８８％，　　Ｈ：３．９８％，　
　Ｎ：９．８６％，Ｃｌ：１５．１５％

【００７４】（ｖ）　３−ニトロ−７−オキソ−４’−
Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）ス
タウロスポリン ３−ニトロ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエト
キシカルボニル）スタウロスポリン２７４ｍｇ（０．４
ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール２ｍｌ−１，
４−ジオキサン１０ｍｌ溶液にマンガン（ＩＩＩ）　ア
セチルアセトネート１１４ｍｇ、７０％ｔｅｒｔ−ブチ
ルハイドロペルオキシド０．４８ｍｌを加え、３０時間
、室温で反応を行った。反応終了後、溶媒を濃縮し、ク
ロロホルムを加え、セライトを通した。クロロホルム溶
液を水洗し、乾燥濃縮し、その残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム−メタノ
ール＝５：１）にて精製し、緑黄色柱状結晶である３−
ニトロ−７−オキソ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリク
ロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン２１４ｍｇ
（０．３０５ｍｍｏｌ）を得た（収率７７％）。

【００７５】元素分析 理論値　　Ｃ：５３．１２％，　　Ｈ：３．４５％，　
　Ｎ：９．９９％，Ｃｌ：１５．１７％ 測定値　　Ｃ：５２．８０％，　　Ｈ：３．６３％，　
　Ｎ：９．６７％，Ｃｌ：１４．８６％

【００７６】（ｖｉ）３−アミノ−７−オキソスタウロ
スポリン ３−ニトロ−７−オキソ−４’−Ｎ−（β，β，β−ト
リクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン２００
ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）をメチルセロソルブ３００
ｍｌに溶解し、０℃に冷却下、亜鉛粉末２．０ｇおよび
１Ｎ−塩酸２０ｍｌを順次加え、室温で２時間反応を行
った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０
ｍｌを加え、亜鉛等の不溶物を濾去した。溶液にクロロ
ホルムを加えて抽出し、クロロホルム溶液を水洗いした
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾
去後、溶媒を減圧下にて除去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に
て精製し、茶色結晶の３−アミノ−７−オキソスタウロ
スポリン５０ｍｇを得た（収率３５％）。

【００７７】元素分析 理論値　　Ｃ：６７．８６％，　　Ｈ：５．０８％，　
　Ｎ：１４．１３％ 測定値　　Ｃ：６７．３９％，　　Ｈ：５．１０％，　
　Ｎ：１３．８９％

【００７８】実施例２ （ｉ）　３，９−ジニトロ−４’−Ｎ−（β，β，β−
トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン乾燥
ジクロロメタン１６ｍｌを０℃に冷却下、トリフルオロ
メタンスルホン酸４４０μｌを加えた後、発煙硝酸２５
０μｌを加え、２０分間攪拌した。反応液を−７８℃に
冷却し、４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシ
カルボニル）スタウロスポリン２００ｍｇ（０．３１ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１２ｍｌに溶解した溶液
を滴下し、４５分間反応を行った。反応終了後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減
圧除去することにより、黄色結晶３，９−ジニトロ−４
’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル
）スタウロスポリン１９３ｍｇを得た（収率８５％）。

【００７９】元素分析 理論値　　Ｃ：５０．８７％，　　Ｈ：３．４４％，　
　Ｎ：１１．４８％，Ｃｌ：１４．５３％ 測定値　　Ｃ：５０．４２％，　　Ｈ：３．６４％，　
　Ｎ：１１．０１％，Ｃｌ：１４．１１％

【００８０】（ｉｉ）３，９−ジニトロ−７−オキソ−
４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル）スタウロスポリン ３，９−ジニトロ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロ
ロエトキシカルボニル）スタウロスポリン１５０ｍｇ（
０．２１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール２ｍ
ｌ−１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液にマンガン（ＩＩ
Ｉ）　アセチルアセトネート６０ｍｇ、７０％ｔｅｒｔ
−ブチルハイドロペルオキシド０．２５ｍｌを加え、３
６時間、室温で反応を行った。反応終了後、溶媒を減圧
にて除去し、クロロホルムを加え、セライトを通した。 クロロホルム溶液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウム濾去後、クロロホルムを減圧除去
し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム−メタノール＝５：１）にて精
製し、緑黄色柱状結晶である３，９−ジニトロ−７−オ
キソ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニル）スタウロスポリン９４ｍｇを得た（収率６２
％）。

【００８１】元素分析 理論値　　Ｃ：４９．９１％，　　Ｈ：３．１０％，　
　Ｎ：１１．２６％，Ｃｌ：１４．２５％ 測定値　　Ｃ：４９．５８％，　　Ｈ：３．２６％，　
　Ｎ：１０．９８％，Ｃｌ：１４．１２％

【００８２】（ｉｉｉ）　３，９−ジアミノ−７−オキ
ソスタウロスポリン ３，９−ジニトロ−７−オキソ−４’−Ｎ−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン
９０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をメチルセロソルブ５０
ｍｌに溶解し、０℃に冷却下、亜鉛粉末２．５ｇおよび
１Ｎ−塩酸１５ｍｌを順次加え、室温で２時間反応を行
った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６０
ｍｌを加え、不溶物を濾去した。溶液にクロロホルムを
加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナ
トリウム濾去後、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
）により精製して、褐色結晶３，９−ジアミノ−７−オ
キソスタウロスポリン１６ｍｇを得た（収率２５％）。

【００８３】元素分析 理論値　　Ｃ：６５．８７％，　　Ｈ：５．１３％，　
　Ｎ：１６．４６％ 測定値　　Ｃ：６５．６６％，　　Ｈ：５．２２％，　
　Ｎ：１６．３３％

【００８４】実施例３ （ｉ）　６−アセチル−３，９−ジホルミル−４’−Ｎ
−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタ
ウロスポリン 乾燥ジクロロメタン１ｍｌに６−アセチル−４’−Ｎ−
（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウ
ロスポリン１００ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ）を溶解さ
せ、０℃に冷却下、四塩化チタン３２０μｌ、さらにα
，α−ジクロロメチルメチルエーテル１３０μｌを加え
、室温で３０時間反応を行った。反応終了液にジクロロ
メタン１００ｍｌを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧除去することに
より、黄色結晶６−アセチル−３，９−ジホルミル−４
’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル
）スタウロスポリン７２ｍｇを得た（収率６７％）。

【００８５】元素分析 理論値　　Ｃ：５６．８０％，　　Ｈ：３．９４％，　
　Ｎ：７．５７％，Ｃｌ：１４．３７％ 測定値　　Ｃ：５６．５８％，　　Ｈ：４．０６％，　
　Ｎ：７．６３％，Ｃｌ：１４．５２％

【００８６】（ｉｉ）３，９−ジヒドロキシル−４’−
Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）ス
タウロスポリン ６−アセチル−３，９−ジホルミル−４’−Ｎ−（β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン２７２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
５０ｍｌに加え溶解した後、メタクロロ過安息香酸３４
６ｍｇおよび炭酸水素カリウム１００ｍｇを加え、光遮
断下、室温にて３．５時間反応を行った。反応終了液を
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤濾去後、溶媒を減
圧下に除去した残渣をメチルセロソルブ４５ｍｌに溶解
した後、４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え
、室温にて２時間攪拌した。反応終了液を１Ｎ−塩酸５
０ｍｌで中和した後、ジクロロメタンで抽出し、そのジ
クロロメタン溶液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去
し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム−メタノール）により精製して、単黄色結
晶３，９−ジヒドロキシル−４’−Ｎ−（β，β，β−
トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン１９
６ｍｇを得た（収率７９％）。

【００８７】元素分析 理論値　　Ｃ：５５．２４％，　　Ｈ：４．０３％，　
　Ｎ：８．３１％，Ｃｌ：１５．７８％ 測定値　　Ｃ：５４．９８％，　　Ｈ：４．０８％，　
　Ｎ：８．１８％，Ｃｌ：１５．６６％

【００８８】（ｉｉｉ）　３，９−ジヒドロキシル−７
−オキソ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキ
シカルボニル）スタウロスポリン ３，９−ジヒドロキシル−４’−Ｎ−（β，β，β−ト
リクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン１９０
ｍｇ（０．２８２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコ
ール３ｍｌ−１，４−ジオキサン１５ｍｌ溶液に、マン
ガン（ＩＩＩ）　アセチルアセトネート８１ｍｇ、７０
％ｔｅｒｔ−ブチルハイドロペルオキシド０．３５ｍｌ
を加え、３２時間、室温で反応を行った。反応終了後、
溶媒を濃縮し、クロロホルムを加え、セライトを通した
。クロロホルム溶液を水洗し、乾燥濃縮し、その残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）にて精製し、緑黄色柱状結晶で
ある３，９−ジヒドロキシル−７−オキソ−４’−Ｎ−
（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウ
ロスポリン６８ｍｇを得た（収率３５％）。

【００８９】元素分析 理論値　　Ｃ：５４．１２％，　　Ｈ：３．６６％，　
　Ｎ：８．１４％，Ｃｌ：１５．４６％ 測定値　　Ｃ：５４．２５％，　　Ｈ：３．７１％，　
　Ｎ：８．０２％，Ｃｌ：１５．２２％

【００９０】（ｉｖ）３，９−ジヒドロキシル−６−デ
アザ−６−オキシ−７−オキソ−４’−Ｎ−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン
３，９−ジヒドロキシル−７−オキソ−４’−Ｎ−（β
，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロス
ポリン１００ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）をメタノール
３ｍｌ、１，４−ジオキサン３．０ｍｌの混合溶媒に溶
解し、２９％−アンモニア水２．０ｍｌを５０℃にて３
時間反応後、３Ｎ−水酸化ナトリウムメタノール溶液１
．０ｍｌを加え、３時間３０分、１０℃で反応を行った
。反応終了後、減圧下にて溶媒を濃縮し、１０％−塩酸
で酸性にし、クロロホルム抽出した。クロロホルムを減
圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）にて精製し、３，
９−ジヒドロキシル−６−デアザ−６−オキシ−７−オ
キソ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニル）スタウロスポリン３８ｍｇを得た（収率３８
％）。

【００９１】元素分析 理論値　　Ｃ：５４．０４％，　　Ｈ：３．５１％，　
　Ｎ：６．０９％，Ｃｌ：１５．４３％ 測定値　　Ｃ：５３．７７％，　　Ｈ：３．７１％，　
　Ｎ：６．２１％，Ｃｌ：１５．６５％

【００９２】（ｖ）　３，９−ジヒドロキシル−６−デ
アザ−６−オキシ−７−オキソスタウロスポリン３，９
−ジヒドロキシル−６−デアザ−６−オキシ−７−オキ
ソ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカル
ボニル）スタウロスポリン３７ｍｇ（０．０５４ｍｍｏ
ｌ）をメチルセロソルブ５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却
下、亜鉛粉末５．０ｇおよび１Ｎ−塩酸１５ｍｌを順次
加え、室温で２時間反応を行った。反応終了液を０．４
Ｎ水酸化カリウム水溶液でｐＨ５に調整した後、不溶物
を濾過した。溶液を吸着樹脂ＨＰ−２０（三菱化成）に
吸着させ、精製し（水−メタノール）、褐色結晶である
３，９−ジヒドロキシル−６−デアザ−６−オキシ−７
−オキソスタウロスポリン１１ｍｇを得た（収率４０％
）。

【００９３】元素分析 理論値　　Ｃ：６５．４９％，　　Ｈ：４．５１％，　
　Ｎ：８．１８％ 測定値　　Ｃ：６５．２８％，　　Ｈ：４．６８％，　
　Ｎ：８．０８％

【００９４】実施例４ （ｉ）　６−アセチル−３，９−ジ（ヒドロキシメチル
）−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカル
ボニル）スタウロスポリン ６−アセチル−３，９−ジホルミル−４’−Ｎ−（β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン１７２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒド
ロフラン８ｍｌに溶解した液を水素化ホウ素ナトリウム
４９ｍｇを含む乾燥テトラヒドロフランの懸濁液２ｍｌ
に加え、室温にて２．５時間反応を行った。反応終了液
に水１００ｍｌを加えた後、クロロホルムで抽出し、そ
のクロロホルム溶液を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除
去し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール）にて精製して、淡黄色結
晶６−アセチル−３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−４
’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル
）スタウロスポリン８３．６ｍｇを得た（収率４８％）
。

【００９５】元素分析 理論値　　Ｃ：５６．５０％，　　Ｈ：４．４７％，　
　Ｎ：７．５３％，Ｃｌ：１４．２９％ 測定値　　Ｃ：５６．２８％，　　Ｈ：４．６２％，　
　Ｎ：７．８０％，Ｃｌ：１４．３５％

【００９６】（ｉｉ）３，９−ジ（ヒドロキシメチル）
−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）スタウロスポリン ６−アセチル−３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−４’
−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）
スタウロスポリン８０ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）をメ
チルセロソルブ１１ｍｌに加えた後、抱水ヒドラジン（
８５％）２．７ｍｌを滴下し、室温にて３０分間反応を
行った。反応終了液に水３０ｍｌを加えた後、クロロホ
ルム３０ｍｌで抽出し、そのクロロホルム溶液を水洗し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウム濾去
後、溶媒を減圧下にて除去し、その残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）
により精製して、淡黄色結晶３，９−ジ（ヒドロキシメ
チル）−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシ
カルボニル）スタウロスポリン５６．４ｍｇを得た（収
率７５％）。

【００９７】元素分析 理論値　　Ｃ：５６．４６％，　　Ｈ：４．４５％，　
　Ｎ：７．９８％，Ｃｌ：１５．１５％ 測定値　　Ｃ：５６．２９％，　　Ｈ：４．６０％，　
　Ｎ：８．１３％，Ｃｌ：１５．３１％

【００９８】（ｉｉｉ）　３，９−ジ（ヒドロキシメチ
ル）−７−オキソ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロ
ロエトキシカルボニル）スタウロスポリン ３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−４’−Ｎ−（β，β
，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリ
ン５０ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル
アルコール２ｍｌ−１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に
、マンガン（ＩＩＩ）　アセチルアセトネート３０ｍｇ
、７０％ｔｅｒｔ−ブチルハイドロペルオキシド０．１
ｍｌを加え、３２時間、室温で反応を行った。反応終了
後、溶媒を濃縮し、クロロホルムを加え、セライトを通
した。クロロホルム溶液を水洗し、乾燥濃縮し、その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム−メタノール）にて精製し、緑黄色柱状結
晶である３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−７−オキソ
−４’−Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボ
ニル）スタウロスポリン３１ｍｇを得た（収率６１％）
。

【００９９】元素分析 理論値　　Ｃ：５５．３６％，　　Ｈ：４．０８％，　
　Ｎ：７．８２％，Ｃｌ：１４．８５％ 測定値　　Ｃ：５５．１２％，　　Ｈ：４．１４％，　
　Ｎ：７．９９％，Ｃｌ：１５．０３％

【０１００】（ｉｖ）３，９−ジ（ヒドロキシメチル）
−６−デアザ−６−オキシ−４’−Ｎ−（β，β，β−
トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリンおよ
び３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−６−デアザ−６−
オキシ−５−デオキソ−７−オキソ−４’−Ｎ−（β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポ
リン ３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−７−オキソ−４’−
Ｎ−（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル）ス
タウロスポリン３０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）を２−
プロパノール１０ｍｌおよび水１ｍｌに溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム７．５ｍｇを加え、室温で２４時間攪
拌した。次いで、酢酸０．２ｍｌを加え、８０℃で３時
間加熱した。反応終了後、溶媒を濃縮し、水を加え、１
０％炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム
で抽出した。水洗、硫酸ナトリウム乾燥後、クロロホル
ムを減圧濃縮し、粗生成物を得た。分取用薄層クロマト
グラフィー（シリカゲル、ベンゼン−酢酸エチル）にて
ラクトン体である３，９−ジ（ヒドロキシメチル）−６
−デアザ−６−オキシ−４’−Ｎ−（β，β，β−トリ
クロロエトキシカルボニル）スタウロスポリンおよび３
，９−ジ（ヒドロキシメチル）−６−デアザ−６−オキ
シ−５−デオキソ−７−オキソ−４’−Ｎ−（β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル）スタウロスポリン
の混合物２０ｍｇを得た（収率６７．７％）。

【０１０１】元素分析 理論値　　Ｃ：５６．３８％，　　Ｈ：４．３０％，　
　Ｎ：５．９７％，Ｃｌ：１５．１２％ 測定値　　Ｃ：５６．０５％，　　Ｈ：４．５０％，　
　Ｎ：５．７２％，Ｃｌ：１５．３６％

【０１０２】（ｖ）　３，９−ジ（ヒドロキシメチル）
−６−デアザ−６−オキシスタウロスポリンおよび３，
９−ジ（ヒドロキシメチル）−６−デアザ−６−オキシ
−５−デオキソ−７−オキソスタウロスポリン上記のよ
うに取得したラクトン体の混合物２０ｍｇ（０．０２７
ｍｍｏｌ）をメチルセロソルブ１０ｍｌに溶解し、０℃
に冷却下、亜鉛粉末１．３ｇおよび１Ｎ−塩酸２ｍｌを
順次加え、室温で５時間反応を行った。反応終了後、２
５％アンモニア水１１ｍｌを加え、亜鉛等の不溶物を濾
去した。溶液にクロロホルムを加え抽出し、クロロホル
ム溶液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 硫酸ナトリウム濾去後、溶媒を減圧下にて除去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール）により精製して、薄茶色結晶の３，９−
ジ（ヒドロキシメチル）−６−デアザ−６−オキシスタ
ウロスポリン６．１ｍｇおよび３，９−ジ（ヒドロキシ
メチル）−６−デアザ−６−オキシ−５−デオキソ−７
−オキソスタウロスポリン２．３ｍｇを得た（収率５９
％）。

【０１０３】元素分析 理論値　　Ｃ：５６．８４％，　　Ｈ：４．６１％，　
　Ｎ：６．６２％，Ｃｌ：１６．７７％ 測定値　　Ｃ：５６．５５％，　　Ｈ：４．７８％，　
　Ｎ：６．８０％，Ｃｌ：１６．９６％

【０１０４】

【試験例】モルモット静脈より３．８％クエン酸ナトリ
ウム１／１０容を添加して採血した血液を１０００回転
１５分間遠心し、血小板多血漿（ＰＲＰ）を調製した。 次に、血小板凝集計のキュベットにＰＲＰ２００μｌお
よびジメチルスルホキシド溶液に溶かした被検化合物２
５μｌを加えて混和し、３７℃で３分間インキュベート
した後、攪拌しながら血小板凝集惹起物質としてアデノ
シン二リン酸（ＡＤＰ）溶液（終濃度４μＭ）またはコ
ラーゲン溶液（終濃度１０μｇ／ｍｌ）２５μｌを添加
し、血小板凝集に伴う透過度の変化を測定した。各凝集
剤による凝集を被検薬物（終濃度５μＭ）が抑制する度
合いを求めた。また比較例としてアスピリン（終濃度３
０μＭ，１００μＭ）についても血小板凝集抑制効果を
測定した。結果は表１に示す。

【０１０５】

【表１】

【０１０６】

【発明の効果】本発明は、優れた血小板凝集阻害効果を
有しており、したがって、例えば血液凝固阻止剤として
血栓症、動脈硬化症の治療や脳血管攣縮の予防に臨床上
有効な医薬品を提供するものである。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　下記化１式 【化１】 （式中、Ｒ１　およびＲ２　は水素、アミノ基、ヒドロ
   キシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ１　とＲ２　
   は同一または異なってもよく、Ｒ１　とＲ２　が異なる
   場合は、Ｒ１　もしくはＲ２　は水素であり、また、Ｒ
   １　とＲ２　がともに水素であることはなく、ＸはＮＨ
   または酸素を表し、Ｙ、Ｚは同一または異なって２つの
   水素または酸素であり、Ｙ、Ｚが同時に２つの水素とな
   ることはなく、ＸがＮＨであるとき、ＹあるいはＺの一
   方のみが酸素であることはない。）で示されるスタウロ
   スポリン誘導体およびその薬学的に許容できる塩。
2. 【請求項２】　　下記化２式 【化２】 （式中、Ｒ３　およびＲ４　は水素、ニトロ基、アミノ
   基、ヒドロキシル基、ヒドロキシメチル基を表し、Ｒ３
   　とＲ４　は同一または異なってもよく、Ｒ３　とＲ４
   　が異なる場合は、Ｒ３　もしくはＲ４　は水素であり
   、また、Ｒ３　とＲ４　がともに水素であることはなく
   、ＸはＮＨまたは酸素を表し、Ｙ、Ｚは同一または異な
   って２つの水素または酸素であり、Ｙ、Ｚが同時に２つ
   の水素であることはなく、ＸがＮＨであるとき、Ｙある
   いはＺの一方のみが酸素であることはない。）で示され
   るスタウロスポリン誘導体およびその薬学的に許容でき
   る塩。
3. 【請求項３】　　下記化３式 【化３】 （式中、Ｒ５　およびＲ６　は水素、アミノ基を表し、
   Ｒ５　とＲ６　は同一または異なってもよく、Ｒ５　と
   Ｒ６　が異なる場合は、Ｒ５　もしくはＲ６　は水素で
   あり、また、Ｒ５　とＲ６　がともに水素であることは
   なく、ＸはＮＨまたは酸素を表し、Ｙ、Ｚは同一または
   異なって２つの水素または酸素であり、Ｙ、Ｚが同時に
   ２つの水素であることはなく、ＸがＮＨであるとき、Ｙ
   あるいはＺの一方のみが酸素であることはない。）で示
   される請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】　　下記化４式 【化４】 （式中、Ｒ７　およびＲ８　は水素、ヒドロキシル基を
   表し、Ｒ７　とＲ８　は同一または異なってもよく、Ｒ
   ７　とＲ８　が異なる場合は、Ｒ７　もしくはＲ８　は
   水素であり、また、Ｒ７　とＲ８　がともに水素である
   ことはなく、ＸはＮＨまたは酸素を表し、Ｙ、Ｚは同一
   または異なって２つの水素または酸素であり、Ｙ、Ｚが
   同時に２つの水素であることはなく、ＸがＮＨであると
   き、ＹあるいはＺの一方のみが酸素であることはない。 ）で示される請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】　　下記化５式 【化５】 （式中、Ｒ９　およびＲ１０は水素、ヒドロキシメチル
   基を表し、Ｒ９　とＲ１０は同一または異なってもよく
   、Ｒ９　とＲ１０が異なる場合は、Ｒ９　もしくはＲ１
   ０は水素であり、また、Ｒ９　とＲ１０がともに水素で
   あることはなく、ＸはＮＨまたは酸素を表し、Ｙ、Ｚは
   同一または異なって２つの水素または酸素であり、Ｙ、
   Ｚが同時に２つの水素であることはなく、ＸがＮＨであ
   るとき、ＹあるいはＺの一方のみが酸素であることはな
   い。）で示される請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　前記化１式で示される請求項１記載の
   化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤。
7. 【請求項７】　　前記化３式で示される請求項３記載の
   化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤。
8. 【請求項８】　　前記化４式で示される請求項４記載の
   化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤。
9. 【請求項９】　　前記化５式で示される請求項５記載の
   化合物を有効成分とする血小板凝集阻害剤。