CN104402825A - 一种组胺二盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种组胺二盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104402825A CN104402825A CN201410761217.4A CN201410761217A CN104402825A CN 104402825 A CN104402825 A CN 104402825A CN 201410761217 A CN201410761217 A CN 201410761217A CN 104402825 A CN104402825 A CN 104402825A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- histamine
- synthetic method
- dihydrochloric acid
- acid according
- gac
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种组胺二盐酸盐的合成方法。通过催化剂溴化亚酮的加入，降低了脱羧的温度，减少了未知杂质的种类和含量，提高了原料的转化率，提升了最终产品的纯度，并且降低能耗、易于工业化。通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的步骤，省去了制备氯化氢溶液的步骤，简化操作。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种组胺二盐酸盐的合成方法。
背景技术
组胺二盐酸盐用于持续缓解和防止急性髓细胞样白血病（AML）成人患者首次缓解治疗后的复发。该药能够减少自吞噬细胞产生的氧基，抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和防止白介素-2激活NK细胞和T细胞。组胺二盐酸盐注射剂获准上市是基于其与白介素-2联合用药完全缓解显著降低了AML患者的复发。接受Ceplene/白介素-2联合用药治疗的患者长期无白血病的比例大于50%，而且患者对本品耐受性好。
组胺二盐酸盐合成一般采用L-组氨酸为原料，经过脱羧、成盐步骤得到目的物。目前文献报道的合成方法大体如此。《A facile method of decarboxylation by the use of 2-cyclohexen-1-one as a catalyst》（Chemistry letters,1986,893-896）以2-环己烯-1-酮为催化剂，160℃脱羧。该方法需要高温160℃，并且最终产物未知杂质多，无法满足药用。
此外，申请号为JP05255204的专利申请提到以苯乙酮为催化剂，二甘醇为溶剂进行反应；公开号为GB1008594A的专利申请使用2,4-二羟基苯甲酮为催化剂进行脱羧；《Efficient synthesis of tryptamine》 （Heterochles 1977,Vol 6,No 8:1167）报道以戊-3-酮为催化剂进行制备。试验表明，均含有较多未知杂质，不适合药用级的工业生产。申请号为98814906的中国专利也因溶剂等诸多因素不适合工业规模化生产。申请号为201010576353.8的中国专利申请中用对甲基苯乙酮为催化剂，甲基环己醇为溶剂进行反应制备组胺，温度要求为170~175℃。通过滴加氯化氢的甲基环己醇溶液形成二盐酸盐，较高的脱羧温度对设备提出了较高要求，生产上存在一定难度以及风险性，同时增加能耗。另外该路线需要配制氯化氢的甲基环己醇溶液，工艺上较繁琐。
由此，在上述文献报道的方法中，产品含未知单杂较多且不易除去，脱羧温度高（160~175℃），增加能耗和生产成本，不适合工业化生产。需要进行改进以满足规模化生产的需要。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种组胺二盐酸盐的合成方法。通过催化剂溴化亚酮的加入，降低了脱羧的温度，减少了未知杂质的种类和含量，提高了原料的转化率，提升了最终产品的纯度，并且降低能耗、易于工业化。通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的步骤，省去了制备氯化氢溶液的步骤，简化操作。
本发明的一种组胺二盐酸盐的合成方法技术方案为，包括下述步骤：
①用L-组氨酸、对甲基苯乙酮、4-甲基环己醇、亚铜催化剂加热脱羧合成组胺，其中4-甲基环己醇为反应溶剂，对甲基苯乙酮、溴化亚酮为脱羧催化剂；
。
②向步骤①反应后的溶液中通入氯化氢气体，得到组胺一盐酸盐固体，过滤后得到滤饼，真空干燥后得到组胺一盐酸盐；
。
③将组胺一盐酸盐溶于甲醇溶液中，通入氯化氢气体，然后活性炭脱色精制，过滤、冷却析晶后得到组胺二盐酸盐精品；
。
步骤①中所述的亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚酮、氯化亚汞、溴化亚汞。
优选的，步骤①中所述的亚铜催化剂为溴化亚酮。
步骤①中，溴化亚酮的用量为组氨酸重量的5~10%。
步骤①中所述加热脱羧温度为100~110℃。
步骤③中甲醇溶液体积浓度为80%~90%。
优选的，步骤③中甲醇溶液体积浓度为85%。
步骤③中活性炭为767针剂活性炭、白鹭A活性炭、白鹭Z活性炭中的一种。
优选的，步骤③中活性炭为白鹭Z活性炭。
与现有技术相比本发明具有如下显著的进步：
（1）通过催化剂溴化亚酮的加入，令脱羧的温度由160~175℃降低为100~110℃，减少了未知杂质的种类和含量，提高了原料的转化率，提升了最终产品的纯度，并且降低能耗、易于工业化。
（2）通过通入氯化氢气体制备盐酸盐的步骤，省去了制备氯化氢溶液的步骤，简化操作。
（3）本发明提供的方法得到的药用级组胺二盐酸盐产品质量提高，有关物质<0.3%，单杂<0.07%，简化了操作、降低了工艺难度，利于规模化生产。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1
一种组胺二盐酸盐的合成方法，具体步骤如下：
向装有机械搅拌、温度计的200ml烧瓶中加入15gL-组氨酸、1.5g溴化亚酮、4ml对甲基苯乙酮以及120ml甲基环己醇，抽真空后充氮气保护，避光。加热至100~110℃反应10小时。降温至30℃以下，通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在 30℃以下，通入气体时间为2~3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤，滤饼真空干燥4小时得到类白色固体。将固体溶于85%的甲醇溶液，搅拌下二次通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在 30℃以下。反应结束后加入白鹭Z活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥，得到白色固体4.11g，收率23%。有关物质<0.2，单一杂质<0.07%。
实施例2
一种组胺二盐酸盐的合成方法，具体步骤如下：
向装有机械搅拌、温度计的200ml烧瓶中加入15gL-组氨酸、1.0g溴化亚酮、4ml对甲基苯乙酮以及120ml甲基环己醇，抽真空后充氮气保护，避光。加热至100~110℃反应10小时。降温至30℃以下，通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在 30℃以下，通入气体时间为2~3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤，滤饼真空干燥4小时得到类白色固体。将固体溶于85%的甲醇溶液，搅拌下二次通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在 30℃以下。反应结束后加入白鹭Z活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥，得到白色固体4.01g，收率22.5%。有关物质<0.3，单一杂质<0.08%。
实施例3
一种组胺二盐酸盐的合成方法，具体步骤如下：
向装有机械搅拌、温度计的200ml烧瓶中加入15gL-组氨酸、0.75g溴化亚酮、4ml对甲基苯乙酮以及120ml甲基环己醇，抽真空后充氮气保护，避光。加热至100~110℃反应10小时。降温至30℃以下，通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在 30℃以下，通入气体时间为2~3小时。将固体过滤并用二氯甲烷洗涤，滤饼真空干燥4小时得到类白色固体。将固体溶于85%的甲醇溶液，搅拌下二次通入氯化氢气体，采用冰浴控制温度在 30℃以下。反应结束后加入白鹭Z活性炭脱色，过滤后滤液降温析晶。将固体抽滤后真空干燥，得到白色固体4.01g，收率22.5%。有关物质<0.39，单一杂质<0.1%。
Claims (9)
1.一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括下述步骤：
①用L-组氨酸、对甲基苯乙酮、4-甲基环己醇、亚铜催化剂加热脱羧合成组胺，其中4-甲基环己醇为反应溶剂，对甲基苯乙酮、溴化亚酮为脱羧催化剂；
②向步骤①反应后的溶液中通入氯化氢气体，得到组胺一盐酸盐固体，过滤后得到滤饼，真空干燥后得到组胺一盐酸盐；
③将组胺一盐酸盐溶于甲醇溶液中，通入氯化氢气体，然后活性炭脱色精制，过滤、冷却析晶后得到组胺二盐酸盐精品。
2. 根据权利要求1所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤①中所述的亚铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚酮、氯化亚汞、溴化亚汞。
3. 根据权利要求1所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤①中所述的亚铜催化剂为溴化亚酮。
4. 根据权利要求3所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤①中，溴化亚酮的用量为组氨酸重量的5~10%。
5. 根据权利要求1所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤①中所述加热脱羧温度为100~110℃。
6. 根据权利要求1所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤③中甲醇溶液体积浓度为80%~90%。
7. 根据权利要求1所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤③中甲醇溶液体积浓度为85%。
8. 根据权利要求1所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤③中活性炭为767针剂活性炭、白鹭A活性炭、白鹭Z活性炭中的一种。
9. 根据权利要求1所述的一种组胺二盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤③中活性炭为白鹭Z活性炭。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410761217.4A CN104402825B (zh) | 2014-12-13 | 2014-12-13 | 一种组胺二盐酸盐的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410761217.4A CN104402825B (zh) | 2014-12-13 | 2014-12-13 | 一种组胺二盐酸盐的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104402825A true CN104402825A (zh) | 2015-03-11 |
| CN104402825B CN104402825B (zh) | 2017-03-15 |
Family
ID=52640505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410761217.4A Expired - Fee Related CN104402825B (zh) | 2014-12-13 | 2014-12-13 | 一种组胺二盐酸盐的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104402825B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106432089A (zh) * | 2016-09-12 | 2017-02-22 | 开封制药(集团)有限公司 | 二盐酸组胺的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1008594A (en) * | 1963-07-03 | 1965-10-27 | Nat Res Dev | Process for the production of amines |
| JPH05255204A (ja) * | 1992-03-11 | 1993-10-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | アミン類の製造法 |
| CN1331681A (zh) * | 1998-12-23 | 2002-01-16 | 马克西姆药品公司 | 二盐酸组胺的合成 |
| CN102477014A (zh) * | 2010-11-27 | 2012-05-30 | 山东新时代药业有限公司 | 二盐酸组胺的制备方法 |
| CN103739552A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-04-23 | 国药一心制药有限公司 | 二盐酸组胺的制备方法 |
-
2014
- 2014-12-13 CN CN201410761217.4A patent/CN104402825B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1008594A (en) * | 1963-07-03 | 1965-10-27 | Nat Res Dev | Process for the production of amines |
| JPH05255204A (ja) * | 1992-03-11 | 1993-10-05 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | アミン類の製造法 |
| CN1331681A (zh) * | 1998-12-23 | 2002-01-16 | 马克西姆药品公司 | 二盐酸组胺的合成 |
| CN102477014A (zh) * | 2010-11-27 | 2012-05-30 | 山东新时代药业有限公司 | 二盐酸组胺的制备方法 |
| CN103739552A (zh) * | 2014-01-24 | 2014-04-23 | 国药一心制药有限公司 | 二盐酸组胺的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 聂娟: "几种具有重要生理活性的氨基酸衍生物的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106432089A (zh) * | 2016-09-12 | 2017-02-22 | 开封制药(集团)有限公司 | 二盐酸组胺的合成方法 |
| CN106432089B (zh) * | 2016-09-12 | 2018-09-07 | 开封制药(集团)有限公司 | 二盐酸组胺的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104402825B (zh) | 2017-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2910540B1 (en) | Novel ruthenium complex and method for preparing methanol and diol | |
| Gutierrez et al. | Scalable and robust synthesis of CpRu (MeCN) 3 PF 6 via continuous flow photochemistry | |
| KR101746672B1 (ko) | 탈수소화 반응 촉매, 이의 제조방법 및 이를 이용한 포름산의 분해방법 | |
| CN109912809B (zh) | 非贵金属-金属有机骨架复合材料、其制备方法与应用 | |
| CN109704944B (zh) | 一种由香茅醛制备薄荷酮的方法及用于该方法的催化剂体系 | |
| CN109384664B (zh) | 一种艾乐替尼中间体的制备方法 | |
| CN104628548A (zh) | 一种仿生催化乙苯氧化制备苯乙酮的方法 | |
| CN104448381A (zh) | 咪唑功能化有序介孔酚醛树脂材料的制备及其应用 | |
| CN1732135A (zh) | 重氢化方法 | |
| CN102079737B (zh) | 一种制备芹菜素的方法 | |
| CN103433076B (zh) | 一种固载型不对称催化剂及其在不对称氢化反应中的应用 | |
| CN105153058A (zh) | 一种苯并三唑类化合物的合成方法 | |
| CN107698697B (zh) | 一种爪型1,4-三氮唑多连环糊精分子及其制备方法与应用 | |
| CN106916109B (zh) | 一种质子化吡唑类离子液体及利用其催化合成环状碳酸酯的方法 | |
| CN102153500B (zh) | 一种二吲哚甲烷衍生物的合成方法 | |
| CN110156718A (zh) | 一种以液氯为氧化剂连续生产硫化促进剂dcbs的方法 | |
| JP5191972B2 (ja) | ルテニウム錯体の製造方法 | |
| CN104402825A (zh) | 一种组胺二盐酸盐的合成方法 | |
| CN1658971A (zh) | 可回收的手性易位反应催化剂 | |
| CN111377850B (zh) | 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法 | |
| CN108283940A (zh) | 帕布昔利布中间体的制备方法 | |
| CN106380490A (zh) | (1,5‑环辛二烯)‑二氯合铱二聚体的一步合成法 | |
| CN106518687A (zh) | 一种高纯四乙基氯化铵的高效制备方法 | |
| Liu et al. | Cp* Rh (iii)-catalyzed regioselective cyclization of aromatic amides with allenes | |
| CN108212214B (zh) | 温控相转移手性催化体系及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Yuedong Inventor after: Cao Xiaohua Inventor after: Huangfu Gongkai Inventor after: Wang Tingjian Inventor after: Yang Yanjun Inventor before: Wang Tingjian Inventor before: Huangfu Gongkai Inventor before: Yang Yanjun Inventor before: Li Yuedong |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170315 Termination date: 20181213 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |