CN1939929A

CN1939929A - 一种偏诺皂苷类化合物酸式盐及制备方法

Info

Publication number: CN1939929A
Application number: CN 200510011045
Authority: CN
Inventors: 唐书明; 冯有; 高崇昆
Original assignee: Yunnan Baiyao Group Co Ltd
Current assignee: Yunnan Baiyao Group Co Ltd
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2005-09-29
Publication date: 2007-04-04

Abstract

本发明涉及具有通式结构的一类化合物。其结构通式为：通式中：R₂＝H，CH₃，CH₂OH，＝CH₂，X＝O，N，S。本发明能够大幅度地提高其水溶性，显著增加人体吸收，是一种良好的制药原料。

Description

一种偏诺皂苷类化合物酸式盐及制备方法

技术领域

本发明涉及具有通式结构的一类化合物。

背景技术

中国专利03135589.7公开了重楼皂甙类化合物的提纯。中国专利85108520公开了两种偏诺皂苷类化合物在妇科血症方面的应用。但现有技术均是从天然植物中得到的分子形态的皂苷，水溶液性差，生物利用度低。由于天然植物资源有限，因此偏诺皂苷类化合物的合成已经取得进展，成盐反应非常必要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在水中的溶解度较高、生物利用度好的偏诺皂苷类化合物(pennogenin)酸式盐。

本发明的另一目的在于提供这种偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法。

本发明所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐，其结构通式为：

通式中：

R₂＝H，CH₃，CH₂OH，＝CH₂

X＝O，N，S，

C₁₇-OH为R-构型或S-构型，

R₁＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-]yxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。

HY为硫酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苯甲酸、酒石酸、重酒石酸、富马酸、马来酸、乳酸、2-苯丙酸、3-苯丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、或十二烷基硫酸。

包括4个活性较强的偏诺皂苷类化合物：X＝O，R₂＝H，HY为硫酸或盐酸

[I]R₁＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py

[II]R₁＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1-→4)]-β-D-glc·py

[III]R₁＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py

[IV]R₁＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。

“fura”表示五元氧环糖，称“呋喃糖”；”py”表示六元氧环糖，称“吡喃糖”。

本发明所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法由以下步骤组成：

一、将偏诺皂苷类化合物置于-20℃至90℃溶媒中溶解，搅拌条件下滴加酸或其酸酐，反应时间为0.5-20小时，偏诺皂苷类化合物∶酸价的摩尔比为1∶0.6-2，当PH值为1.5-3.5时，即为终点，所述的偏诺皂苷化合物，结构通式为：

通式中R₂、X、R₁与上述相同；

二、趁热过滤，减压回收大部分溶媒，冷却，待偏诺皂苷类化合物的酸式盐析出，抽滤得到固体酸式盐，用相同的冷溶媒少量浸润、抽滤数次，得白色偏诺皂苷类化合物酸式盐。

上述步骤中偏诺皂苷类化合物∶酸价的摩尔比优选的比例为1∶0.8-1.5；所述的反应温度优选的为40℃至70℃；反应时间优选的为1-4小时；偏诺皂苷类化合物与溶媒的重量比为1∶1-30，优化的为1∶5-20；所述的溶媒为各种含碳数在6和6以下的低级醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；以及其它的有机溶媒二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、环丙烷、氯仿；以及水。优选的为乙醇和水。所述的冷溶媒是指室温以下，固态凝固点以上温度的溶媒。

所述的酸或其酸酐是指人体生理上可接受的酸，无机酸如硫酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸；氢卤酸如盐酸、氢溴酸，氨基酸如精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸；有机酸，特别是脂族的，脂环族的，芳得族的，杂环族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苯甲酸、酒石酸、重酒石酸、富马酸、马来酸、乳酸、2-苯丙酸、3-苯丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、或十二烷基硫酸。优选的为盐酸和硫酸。

由于分子形态的偏诺皂苷类化合物水溶性极低，因此被人体吸收利用的极少。药动学研究表明，偏诺皂苷类化合物以原形进入血液，生物利用度极低，90％以上以原形经由胃肠从粪便中排出。迫切需要提高其水溶性。偏诺皂苷类化合物属于两性化合物，成酸式盐或碱式盐均可。成盐后水溶性增加，成为一种更好的制药原料而取代分子形态的偏诺皂苷类化合物。对于合成法生产偏诺皂苷类化合物成盐反应尤为有用。本发明旨在筛选水溶性高的偏诺皂苷类化合物盐，做为药剂学上一种生物利用度较高的药物原料。

本发明的理论依据是偏诺皂苷类化合物17位羟基是一两性基团，既能与酸结合又能与碱成盐.在自然界中偏诺皂苷类化合物以分子形式存在于薯蓣科、百合科植物中，难溶于水，生物利用度极低。为了提高偏诺皂苷类化合物的生物利用度，已在专利200510010874.6、2005100873.1、2005100872.7、200510010875.0、200510010855.3、200510010859.1、200510010928.9、200510010902.4、200510010903.9中分别提到了应用固态分子分散技术、液态分子分散技术、微分散技术以及非肠胃给药技术所得到的产品和效果。但是以上技术工艺复杂，辅料价格高，并且采用分散技术的产品稳定性较差，容易老化或析出结晶而导致分散效果降低。虽然理论上从植物中提纯偏诺皂苷类化合物的技术已经成熟，见于中国专利03135589.7，但是由于提取和分离、纯化成本过高，实际上天然偏诺皂苷类化合物的成盐反应不具备工业化生产的条件。较为现实的方案是人工半合成偏诺皂苷类化合物。所幸的是偏诺皂苷类化合物的半合成已在实验室中取得成功，详细可参见中国专利02150907.7、200410024930.7。与前述技术相比，成盐反应工艺简单，成本低，但是却能够大幅度地提高其水溶性，显著增加人体吸收，是一种良好的制药原料。当然偏诺皂苷类化合物的盐也同样适用于以上分散技术和非肠胃给药技术。

具体实施方式

由于偏诺皂苷类化合物IV分子原形的合成已在实验室最先取得了成功，因此以下实施例所指的均为偏诺皂苷类化合物IV。以下所举实例在相关领域技术人员均能很快理解，因此仅作为对本发明的阐述而不是对本发明的限制。检测各盐的水溶性、熔点，并用薄层跟踪检测。

实施例1：

偏诺皂苷类化合物1摩尔，用15倍重量乙醇于65℃溶解，在不断搅拌的情况下，滴入10mol/L盐酸直至PH＝2.5，约消耗盐酸0.1L，趁热过滤，减压回收90％乙醇，冷却至0-4℃，偏诺皂苷类化合物的盐酸盐析出，抽滤得到固体盐酸盐，用0-4℃乙醇少量浸润、抽滤数次，得白色偏诺皂苷类化合物盐酸盐。水中溶解度0.3g/ml，熔点261-265℃。

实施例2：

偏诺皂苷类化合物1摩尔，用5倍重量二甲亚砜于40℃溶解，在不断搅拌的情况下，滴入10mol/L硫酸直至PH＝3.5，约消耗硫酸0.05L，趁热过滤，减压回收85％二甲亚砜，冷却至10-15℃，偏诺皂苷类化合物的硫酸盐析出，抽滤得到固体硫酸盐，用0-4℃乙醇少量浸润、抽滤数次，得白色偏诺皂苷类化合物硫酸盐。水中溶解度0.2g/ml，熔点262-266℃。

实施例3：

偏诺皂苷类化合物1摩尔，用20倍重量丙二醇55℃溶解，在不断搅拌的情况下，滴入5mol/L乙酸酐直至PH＝3.0，约消耗乙酸酐0.05L，趁热过滤，减压回收90％丙二醇，冷却至5-10℃，偏诺皂苷类化合物的乙酸盐析出，抽滤得到固体乙酸盐，用5-10℃丙二醇少量浸润、抽滤数次，得白色偏诺皂苷类化合物乙酸盐。水中溶解度0.15g/ml，熔点255-259℃。

Claims

1、一种偏诺皂苷类化合物酸式盐，其结构通式为：

通式中：

R₂＝H，CH₃，CH₂OH，＝CH₂

X＝O，N，S，

C₁₇-OH为R-构型或S-构型，

R₁＝由单糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六糖、七糖所组成的各种型式的直链糖链或支链糖链，其糖链组成糖的类型包括β-D-葡萄糖(β-D-glucose)、α-D-葡萄糖(α-D-glucose)、α-L-鼠李糖(α-L-rhamnose)、β-D-半乳糖(β-D-galactose)、α-D-半乳糖(α-D-galactose)、β-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-甘露糖(β-D-mannose)、α-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、β-D-阿拉伯糖(α-D-aradinose)、α-D-木糖(α-D-xylose)、β-D-木糖(α-D-xylose)、α-D-核糖(α-D-ribose)、β-D-核糖(β-D-ribose)、α-D-来苏糖(α-D-lyxose)、β-D-来苏糖(β-D-lyxose)、α-L-夫糖(α-L-fucose)。

2、如权利要求1所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐，其特征在于其结构通式中X＝O，R₂＝H，HY为硫酸或盐酸，R₁＝-3-O-α-L-rha·py(1→4)-α-L-rha·py(1→4)-[α-L-rha-py(1→2)]-β-D-glc·py。

3、如权利要求1所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐，其特征在于其结构通式中X＝O，R₂＝H，HY为硫酸或盐酸，R₁＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-[α-L-rha·py(1→4)]-β-D-glc·py。

4、如权利要求1所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐，其特征在于其结构通式中X＝O，R₂＝H，HY为硫酸或盐酸，R₁＝-3-O-α-L-ara·fura-(1→4)-[α-L-rha·py(1→2)]-β-D-glc·py。

5、如权利要求1所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐，其特征在于其结构通式中X＝O，R₂＝H，HY为硫酸或盐酸，R₁＝-3-O-α-L-rha·py(1→2)-β-D-glc·py。

6、如权利要求1所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、将偏诺皂苷类化合物置于-20℃至90℃溶媒中溶解，搅拌条件下滴加酸或其酸酐，反应时间为0.5-20小时，偏诺皂苷类化合物：酸价的摩尔比为1∶0.6-2，当PH值为1.5-3.5时，即为终点，所述的偏诺皂苷化合物，结构通式为：

通式中R₂、X、R₁与上述相同；

7、如权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于上述步骤中偏诺皂苷类化合物：酸价的摩尔比优选的比例为1∶0.8-1.5。

8、如权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于所述的反应温度为40℃至70℃。

9、如权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于反应时间为1-4小时。

10、如权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于偏诺皂苷类化合物与溶媒的重量比为1∶1-30。

11、如权利要求10所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于偏诺皂苷类化合物与溶媒的重量比为1∶5-20。

12、权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于所述的溶媒为含碳数在6和6以下的低级醇。

13、权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于所述的溶媒为有机溶媒。

14、权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于所述的溶媒为水。

15、权利要求6所述的偏诺皂苷类化合物酸式盐的制备方法，其特征在于所述的酸或其酸酐是硫酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、精氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、甲酸、乙酸、丙酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苯甲酸、酒石酸、重酒石酸、富马酸、马来酸、乳酸、2-苯丙酸、3-苯丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、或十二烷基硫酸。