CN108610276A - 一种两步合成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法 - Google Patents

一种两步合成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通过两步反应合成3‑(2‑氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法。第一步反应：以廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物为原料与3‑二甲胺基丙烯腈在酸存在下进行Friedel‑Crafts反应，合成3‑(1‑二甲胺基‑2‑氰基乙基)‑吲哚衍生物。第二步反应：以3‑(1‑二甲胺基‑2‑氰基乙基)‑吲哚衍生物为原料，使其在酸存在下发生自身分解反应，合成3‑(2‑氰基乙烯基)吲哚衍生物。与已报道的3‑(2‑氰基乙烯基)吲哚衍生物合成方法相比较，本发明原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件温和以及效率高。

Description

一种两步合成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种通过两步反应合成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的方法。第一步反应：以廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物为原料与3-二甲胺基丙烯腈在酸存在下进行Friedel-Crafts反应，合成3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物。第二步反应：以3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物为原料，其在酸存在下发生自身分解反应，合成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物。与已报道的3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物合成方法相比较，本发明原料廉价易得、毒性低、操作简便、合成反应条件温和以及效率高。
背景技术
3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物是一类重要的N-杂环化合物，它不仅具有特殊的生物活性(J.Med.Chem.2011,54,5320.)，而且还可以作为有机中间体用于制备其它吲哚衍生物(Med.Chem.Res.2013,22,4437.)，因此，开发有效的3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的合成方法是很有意义的工作。通过3-甲酰基吲哚与氰甲基磷酸酯的witting反应是制备3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物的传统方法(Bioorg.Med.Chem.lett.1999,9,221)。虽然通过该方法可以较高产率的得到3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物，但却存在着原料昂贵、反应条件苛刻、磷酸酯有毒等缺点。本发明利用廉价易得、具有结构多样性的吲哚衍生物(3)和3-二甲胺基丙烯腈(4)经过两步反应，通过调控(3)中R1、R2、R3取代基，合成了系列不同结构的3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)。反应具有原料廉价易得、毒性低、反应条件温和、适应性广等优势。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、毒性低、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成3-烯基吲哚衍生物的方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
第一步反应：在对甲苯磺酸一水合物的存在下于有机溶剂中进行吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)的Friedel-Crafts反应生成3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)(反应式1)。然后以2为原料在酸性条件下进行自身分解反应反应。反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)。(反应式2)
技术方案特征在于：
1.第一步反应：以吲哚衍生物(3)为原料，其取代基为：
取代基R1、R2、R3为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY。其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数。
2.反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或一种以上有机溶剂；其中，反应在卤代烷烃溶剂二氯甲烷或二氯乙烷中进行效果最好。
3.吲哚衍生物(2)与3-二甲胺基丙烯腈(4)的摩尔比为1:1-3:1。其中，摩尔比为1.5:1时反应效果最好。
4.吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)在酸性环境下发生反应，反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼乙醚中的一种或一种以上；其中用对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸或三氟化硼乙醚进行反应效果最好。
5.在反应过程中，3-二甲胺基丙烯腈(4)与酸的最优摩尔比是1:2。
6.反应时间为1-24小时。其中，最佳反应时间为2-8小时。
7.反应温度为0-120℃。其中，最佳反应温度是20-40℃。
8.第二步反应：3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)为原料，其取代基为：
取代基R1、R2、R3为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY。其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数。
9.反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或一种以上有机溶剂；其中，反应在卤代烷烃溶剂二氯甲烷或二氯乙烷中进行效果最好。
10.反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼乙醚；其中用乙酸或氯乙酸进行反应效果最好。
11. 3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)与酸的最优摩尔比是1:5。
12.反应时间为1-24小时。其中，最佳反应时间为8-12小时。
13.反应温度为0-120℃。其中，最佳反应温度是60-120℃。
本发明具有以下优点：
1)吲哚衍生物(3)具有结构多样性，可以用来合成不同类型和结构的3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)。
2)吲哚衍生物(3)容易制备，制备原料廉价易得。
3)原料3-二甲胺基丙烯腈(4)容易制备，制备原料廉价易得、毒性低。
4)反应中用到的酸，廉价易得、毒性低。
5)3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)合成反应条件温和、步骤简单、产物收率高。
6)3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)合成反应条件温和、步骤简单、产物收率高。
总之，本发明利用吲哚衍生物(3)的结构多样性通过两步反应高效合成不同类型和结构的3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)，原料廉价易得，毒性低，操作简便，目标产物收率高。
附图说明
图1为3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2a)核磁共振氢谱1H NMR(CDCl3)；
图2为3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2a)核磁共振碳谱13C{1H}NMR(CDCl3)；
图3为3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1a)核磁共振氢谱1H NMR(CDCl3)；
图4为3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1a)核磁共振碳谱13C{1H}NMR(CDCl3)。
具体实施方式
第一步反应：在酸存在下于有机溶剂中进行吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)的Friedel-Crafts反应生成3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)(反应式1)。
具体过程为：将吲哚衍生物(3)(0.75mmol)、3-二甲胺基丙烯腈(4)(0.50mmol)、对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.00mmol)和2mL二氯甲烷在28℃搅拌4小时。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相混合后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，v/v＝50:1)，得到目标产物(2)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
第二步反应：在酸存在下于有机溶剂中3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)发生自身分解反应生成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)(反应式2)。
具体过程为：将3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)(0.3mmol)、乙酸(90mg，1.5mmol)和2mL二氯乙烷在80℃搅拌8小时。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相混合后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷)，得到目标产物(1)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但本发明的内容并不仅限于此。
实施例1
第一步反应：在10mL反应瓶中，依次加入N-甲基吲哚(2a)(98mg，0.75mmol)、3-二甲胺基丙烯腈(4)(48mg，0.50mmol)、对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.0mmol)和2mL溶剂二氯甲烷，室温下搅拌反应4h。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相混合后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷/甲醇，v/v＝50:1)，得到淡黄色油状目标产物(2a)(105mg,收率92％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。(反应式3)
第二步反应：在10mL反应管中，依次加入原料(2a)(0.3mmol，68mg)、乙酸(90mg，1.5mmol)和2mL二氯乙烷，搅拌回流反应8小时。反应完毕后将反应液倒入分液漏斗中，并向其中加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，振摇、静置、分离油水相，水相用二氯甲烷萃取(2×5mL)、分出有机相。有机相混合后用无水硫酸钠干燥、过滤。减压下除去挥发组份，然后用硅胶柱层析分离(洗脱液为二氯甲烷)，得到黄色油状目标产物(1a)(54mg,收率98％)。目标产物通过核磁共振谱和高分辨质谱测定得到确认。(反应式4)
实施例2
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第一步反应中反应时间24h。停止反应，经后处理得到目标产物2a(105mg,收率92％)。
实施例3
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第一步反应中反应温度为室温40℃、反应时间4h。停止反应，经后处理发现没有目标产物2a生成。
实施例4
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第一步反应中酸为三氟化硼乙醚(1419mg，10mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物2a(106mg,收率93％)。
实施例5
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第一步反应中酸为三氟乙酸(970mg，10mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物2a(53mg,收率47％)。
实施例6
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第一步反应中对甲苯磺酸一水合物的加入量为142mg(0.75mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物2a(91mg,收率80％)。
实施例7
反应步骤与操作同实施例6，与实施例6不同之处在于，第一步反应中反应时间24h。停止反应，经后处理得到目标产物2a(91mg,收率80％)。
实施例8
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第一步反应中N-甲基吲哚(2a)的加入量为66mg(0.50mmol)，3-二甲胺基丙烯腈(4)的加入量为72mg(0.75mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物2a(89mg,收率78％)。
实施例9
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第一步反应中N-甲基吲哚(2a)的加入量为66mg(0.50mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物2a(89mg,收率78％)。
实施例10
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中乙酸加入量为36mg(0.6mmol)，反应时间24h。停止反应，经后处理得到目标产物1a(39mg,收率71％)。
实施例11
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中酸为对甲苯磺酸一水合物，加入量为57mg(0.3mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(54mg,收率98％)。
实施例12
反应步骤与操作同实施例11，与实施例11不同之处在于，第二步反应中对甲苯磺酸一水合物加入量为86mg(0.45mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(24mg,收率44％)。
实施例13
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，第二步反应中酸为氯乙酸，加入量为57mg(1.5mmol)。停止反应，经后处理得到目标产物1a(54mg,收率98％)。
实施例14
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，吲哚衍生物(3b)中R3＝5-Me。经历第一步反应，得到烷基化产物(2b)(90mg,75％)。经历第二步反应，得到目标产物1b(96mg,收率98％)。
实施例15
反应步骤与操作同实施例1，与实施例1不同之处在于，吲哚衍生物(3c)中R3＝5-Cl。经历第一步反应，得到烷基化产物(2c)(89mg,68％)。经历第二步反应，得到目标产物1c(105mg,收率97％)。
典型化合物表征数据
3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2a)，黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.0Hz,1H,4-H of indolyl),7.42(d,J＝8.2Hz,1H,7-H of indolyl),7.36and 7.24(t each,1:1H,aromatic CH),7.16(s,1H,2-H of indolyl),4.16(dd,J＝8.0and 6.7Hz,1H,CHNMe2),3.86(s,3H,NCH3of indolyl),3.00(m,2H,CH2CN),2.39(s,6H,N(CH3)2).13C{1H}NMR(100MHz,CDCl3)δ137.0,127.2,and 111.4(Cq each),118.8(Cq,CN),127.3,121.9,119.5,119.4,and 109.4(aromatic CH),58.9(CHNMe2),42.5(N(CH3)2),32.8(NCH3of indolyl),22.1(CH2CN).分子式：C14H17N3；HRMS理论值：227.1422；测定值：227.1431.
3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1a)，白色固体，熔点93-94℃.1H NMR(400MHz,acetone-d6)δ7.90(d,J＝7.9Hz,1H,4-H of indolyl),7.69(s,1H,2-H of indolyl),7.62(d,J＝16.6Hz,1H,CH＝CHCN),7.48(d,J＝8.1Hz,1H,7-H of indolyl),7.31and 7.24(teach,1:1H,aromatic CH),5.93(d,J＝16.6Hz,1H,CH＝CHCN),3.86(s,3H,CH3).13C{1H}NMR(100MHz,acetone-d6)δ144.3(CH＝CHCN),139.1,126.3,and 112.3(Cq each),120.7(Cq,CN),135.0,123.8,122.2,120.8,and 111.3(aromatic CH),89.8(CH＝CHCN),33.3(CH3).分子式：C12H10N2；HRMS理论值：182.0844；测定值：182.0840.

Claims (10)

1.一种3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物的合成方法，3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)结构式如下，
取代基R1、R2、R3分别为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY；其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数；
其特征在于：以吲哚衍生物(3)为起始原料，通过与3-二甲胺基丙烯腈(4)在酸性环境下进行Friedel-Crafts反应，生成3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)；
合成路线如下述反应式所示，
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
其中：反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或二种以上有机溶剂；反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼乙醚中的一种或二种以上；吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)的摩尔比为1:1-3:1；3-二甲胺基丙烯腈(4)与酸的摩尔比为1:1-1:20；反应时间为1-24小时；反应温度为0-120℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)。
3.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)的反应最好在卤代烷烃溶剂二氯甲烷或二氯乙烷中进行。
4.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)在酸性环境下发生反应时，用到的酸最好为对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸或三氟化硼乙醚中的一种或二种以上；
在反应过程中，3-二甲胺基丙烯腈(4)与酸的最优摩尔比是1:2。
5.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)反应时，其最优摩尔比是1.5:1；吲哚衍生物(3)的摩尔浓度为0.05-1.0M；吲哚衍生物(3)的摩尔浓度为0.4M最优。
6.按照权利要求2所述的合成方法，其特征在于：吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)反应时，最佳反应时间1-24小时；
吲哚衍生物(3)与3-二甲胺基丙烯腈(4)反应的最佳温度为0-30℃。
7.一种3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)合成方法，3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)结构式如下，
取代基R1、R2、R3为氢、C1-C3烷基、芳基C6H5-aXa，苄基CH2C6H5-aXa，萘基C10H7-bXb或五元杂环化合物C4H3-cXcY。其中X为芳环、萘环或五元杂环上取代基团，可以是卤素、硝基、氰基、酯基、酰基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；Y为氧原子或硫原子；a为0-5的整数，b为0-7的整数，c为0-3的整数。
其特征在于：以3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)为起始原料，在酸性条件下通过进行自身分解反应，生成3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)；
合成路线如下述反应式所示，
8.按照权利要求7所述的合成方法，其特征在于：
其中：反应溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环和甲苯中的一种或一种以上有机溶剂；反应中需要的酸为甲酸、乙酸、氯乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼乙醚中的一种或一种以上；3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)与酸的摩尔比为1:1-1:20；反应时间为1-24小时；反应温度为0-120℃；反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离，得到3-(2-氰基乙烯基)吲哚衍生物(1)。
9.按照权利要求8所述的合成方法，其特征在于：3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)在酸性环境下发生自身分解反应最好在卤代烷烃溶剂二氯乙烷中进行；
3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)在酸性环境下发生自身分解反应时，用到的酸最好为乙酸或氯乙酸；在反应过程中，3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)与酸的最优摩尔比是1:5。
10.按照权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于：3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)的摩尔浓度为0.05-1.0M。3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)的摩尔浓度为0.15M最优；
3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)在酸性环境下发生自身分解反应时，最佳反应时间1-24小时；
3-(1-二甲胺基-2-氰基乙基)-吲哚衍生物(2)在酸性环境下发生自身分解反应的最佳温度为0-100℃。
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CN103613541A (zh) * 2011-01-28 2014-03-05 中国科学院大连化学物理研究所 一种四取代烯烃及其吡唑衍生物的制备方法

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