CN103664585B - 一种三氟甲基羰基化合物的制备方法 - Google Patents

一种三氟甲基羰基化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三氟甲基羰基化合物的制备方法，其特征在于采用有机小分子膦催化含氟原料与α，β-不饱和类化合物发生迈克尔加成反应，该反应过程中有效避免了β脱氟现象，且相比现有合成方法，原料与催化剂廉价易得，反应条件温和易控制，催化剂用量少，后处理简单，产率高，应用前景广阔，同时含α-三氟甲基的羧酸类化合物也可间接通过α-三氟甲基酯类化合物进一步水解后制得。

Description

一种三氟甲基羰基化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体地说是一种有机小分子膦催化合成的一类可广泛用于农医药等领域的含三氟甲基类有机化合物的方法。
背景技术
氟原子因其原子半径小，电负性高等特点，使得含氟化合物在许多领域中具有非常独特的性质，如含氟医药立普妥、含氟三酮类、含氟吡唑酰胺类、含氟甲氧基丙烯酸酯类等因具有良好的生物活性被广泛用于农医药领域，如今无论是农医药领域还是材料等领域，含氟化合物均有着独树一帜的地位。
有关合成各种含氟化合物的方法学研究一直以来都是广大研究者所关注的热点问题。本发明所涉及的一类含氟化合物，既可以作为一种独立的化合物，也可作为修饰单元修饰其他分子的结构，该类化合物在农医药及材料等领域均有着非常广泛的用途，尤其是农医药领域，含有羧基及酰胺基的该类含氟化合物分子还具有较好的除草、杀虫、抗菌、抗肿瘤等潜在生物活性，具有非常广泛的开发及应用前景。
本发明合成此类化合物的部分原料来自全氟异丁烯（Luzina,Elena L.;Popov，Anatoliy V.European Journal of Medicinal Chemistry，2009,44,4944-4953）。全氟异丁烯作为四氟乙烯和六氟丙烯工业发展的副产物，具有高毒性，对环境和人体具有很大的危害，一般采用甲醇简单处理后予以焚烧，即造成了资源浪费又污染了环境，因此高效利用全氟异丁烯，将其变废为宝具有很好的社会及经济效益。
本发明所涉及的此类含氟化合物的合成方法，至今报道的仅有两种：（1）1983年，Ishikawa,N和Yokozawa,T报道了2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯与甲基乙烯基酮或乙基乙烯基酮的反应(Ishikawa,N.;Yokozawa,T.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,724.)，该反应过程中需加入一定量的三乙胺和吡啶；（2）2008年（村桥俊一，JP2008163001A）和2009年（Guo,Y.;Zhao,X.-M.;Zhang,D.-Z.;Murahashi,S.-I.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,2047.），Murahashi使用金属催化剂，催化含氟化合物与α，β-不饱和类化合物发生迈克尔加成反应合成目标产物。
上述第一种合成方法反应温度较高（70℃），并且只针对2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯这一种底物进行了研究；第二种方法则需采用相对较为昂贵的金属催化剂，且易导致反应产物金属残留。
发明内容
本发明针对此类含氟化合物现有合成方法的不足，提供了一种新的含三氟甲基羰基化合物的合成方法，所述的羰基化合物包括羧酸、酮及酯类化合物，该法所使用的催化剂和原料均廉价易得，且反应条件温和，反应过程中有效避免了β脱氟的现象，环境污染小，产率高，分离简单，符合绿色化学的理念，具有广泛的工业应用前景，除此之外，该方法也是一种高效的，具有极高原子经济性的向分子结构中引入单个或多个三氟甲基的新方法，同时也有效避免了采用金属催化时易出现金属残留的普遍问题，所述含三氟甲基羰基化合物的结构式为：
通过下述1）、或者1）和2）二种步骤获得：
1）在有机溶剂中，以化合物（Ⅱ）为原料，膦为催化剂（Ⅳ），在-20℃~60℃的反应温度下，与化合物（Ⅲ）发生迈克尔加成反应，5min~24h后直接获得目标粗产物，化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）、催化剂（Ⅳ）的摩尔比为1：（0.25-5）：（0.005-0.5）；
2）或上述1）获得的酯类化合物在20~60℃的反应温度下，与MOH的甲醇-水溶液进一步反应12~24h后制得相应的羧酸类化合物，其中酯类化合物与ROH、甲醇、水的摩尔比为：1：（3-7）：（100-400）：（10-500），建议反应产物进行蒸馏、重结晶或柱层析后即得高纯目标产物。
其中，M表示一价碱金属，如锂、钠或钾等；
化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的结构式如下：
式（Ⅰ）、（Ⅱ）和（Ⅲ）中R1选自-H，C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4的直链或支链卤代烷基、-COR2；
R2选自-H、-OH、C1-C4的直链烷基或C1-C4的烷氧基；
EWG选自-CHO、-C=O-R3或其中X选自-H、-Br、-Cl、-F、-NO2、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4的直链或支链卤代烷基、C1-C4的直链或支链烷氧基；
R3选自萘基、含氧或硫的五元或六元杂环基、C1-C5的直链或支链烷基；
Y选自-H、-NO2、-NH2、N(CH3)2或-CN；
所述催化剂膦的用量为原料的0.5-50%摩尔当量，对于某些原料，催化剂的量加大对反应的速率提升不明显，优选量为原料的5-15%摩尔当量，且对于易被空气氧化的膦需在氮气保护下反应，其结构通式为（Ⅳ）：
式中R4、R5或R6可相同或不同，分别选自C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链卤代烷基、C4-C8的环烷基、其中M选自-H、C1-C4的直链或支链烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、N(CH2CH2CH3)2、C1-C4的直链或支链烷基的取代苯基。
所述的溶剂选自二甲基亚砜（DMSO）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷（DCM）、乙酸乙酯（EA）、四氢呋喃（THF）、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环中的一种或多种。
采用本发明的合成方法所合成的化合物进一步优选为：通式（Ⅰ）、通式（Ⅱ）、通式（Ⅲ）和通式（Ⅳ）中R1选自-H、C1-C4的全氟直链烷基或-COR2；R2选自甲基、-OH或C1-C4的直链烷氧基；R4、R5和R6可相同或不同，分别选自C1-C4的直链或支链烷基、环己基、其中M选自-H、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或2,4,6-三异丙基苯基；EWG选自、-C=O-R3或其中X选自-H、-Br、-Cl、-NO2、C1-C4的直链烷基、C1-C4的全氟直链烷基、C1-C4的直链烷氧基；R3选自萘基、含氧或硫的五元杂环芳基或C1-C5的直链烷基；Y选自-H或-CN。
更进一步优选的化合物为：通式（Ⅰ）、通式（Ⅱ）、通式（Ⅲ）和通式（Ⅳ）中R1选自全氟甲基，全氟乙基，全氟丙基或-COR2；R2选自甲基、-OH、甲氧基或乙氧基；R4、R5和R6可相同或不同，分别选自C1-C4的直链或支链烷基、环己基、其中M选自-H、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或2,4,6-三异丙基苯基；EWG选自-C=O-R3或其中X选自-H、-Br、-Cl、-NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基或乙氧基；R3选自萘基、含氧或硫的五元杂环芳基或C1-C5的直链烷基；Y选自-H。
在另一优选例中，所述化合物优选为：
通式（Ⅰ）、通式（Ⅱ）、通式（Ⅲ）和通式（Ⅳ）中R1选自三氟甲基或-COR2；R2选自甲氧基；R4、R5和R6可相同或不同，分别选自C1-C4的直链或支链烷基、环己基、其中M选自-H、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或2,4,6-三异丙基苯基；EWG选自-C=O-R3；R3选自甲基或乙基。
在另一优选例中，所述化合物优选为：通式（Ⅰ）、通式（Ⅱ）、通式（Ⅲ）和通式（Ⅳ）中R1选自全氟乙基，全氟丙基或-COR2；R2选自甲基、-OH或乙氧基；R4、R5和R6可相同或不同，分别选自C1-C4的直链或支链烷基、环己基、其中M选自-H、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或2,4,6-三异丙基苯基；EWG选自-C=O-R3或其中X选自-H、-Br、-Cl、-NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基或乙氧基；R3选自萘基、含氧或硫的五元杂环芳基或C3-C5的直链烷基；Y选自-H。
采用本发明的合成方法进行水解制备相应的羧酸化合物时，优选反应条件为：室温下与氢氧化锂的甲醇水溶液反应16-20h，其中酯类化合物与LiOH、甲醇、水的摩尔比为：1：（4-6）：（200-300）：（100-300）。
具体实施方法
本发明所提供的一种含三氟甲基的羧酸、酮、酰胺及酯类化合物的合成方法，就反应本身而言，需根据所选用的有机膦催化剂的反应活性决定是否需要在N2保护下反应，对于在空气中易被氧化的膦，则反应需N2保护，其余则在空气环境下反应即可。本发明所提供的合成方法，反应的速率非常快，对于活性高的底物，20min即可完成反应，反应可以用19F核磁共振技术进行跟踪，通过19F核磁共振的氟谱观测，反应的转化率均可达100%，氟谱产率最高可达99%以上。
同时，对于羧酸类化合物除了采用本发明所提供的合成方法外，还可间接通过对迈克尔加成的酯类粗产物进一步水解后制得，最后将粗产物进行蒸馏，（或重结晶、柱层析）后得到高纯的目标产物。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
在10ml反应管中，加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)，再加入2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(X-PHOS)(0.02mmol)，然后加入1mL N,N-二甲基甲酰胺，最后加入苯基乙烯基酮(0.6mmol)，在30℃下搅拌反应1h，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为99%，柱层析得产物，分离产率为95%，产物结构及分析数据如下：
5-苯基-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=7.8Hz,2H),7.59(t,J=7.2Hz,1H),7.48(t,J=7.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.14(t,J=7.8Hz,2H),2.65(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(ESI)calcd for C14H12F6O3Na[M+Na]+365.0581found 365.0582。
实施例2~12
与实施例1类似，选用X-PHOS作为催化剂，2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)为反应原料，加入溶剂DMF1mL，与不同的取代苯基乙烯基酮类化合物反应，采用与实施例1同样的分析手段。反应条件及结果如表1。
表1
表1
实施例2的产物结构及分析数据如下：
5-(4-氯苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),3.92(s,3H),3.11(t,J=7.8Hz,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(EI)calcd for C14H11ClF6O3[M]+376.0306 found 376.0301。
实施例3的产物结构及分析数据如下：
5-(4-溴苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.10(t,J=7.8Hz,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(EI)calcd for C14H11BrF6O3[M]+419.9795 found 419.9796。
实施例4的产物结构及分析数据如下：
5-(4-硝基苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=8.4Hz,2H),8.12(d,J=8.1Hz,2H),3.93(s,3H),3.19(t,J=7.8Hz,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.1;HRMS(ESI)calcd for C14H11F6NO5Na[M+Na]+410.0437 found410.0434。
实施例5的产物结构及分析数据如下：
5-(4-三氟甲基苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),3.92(s,3H),3.17(t,J=7.8Hz,2H),2.66(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-63.2,-66.2;HRMS(EI)calcd for C15H11F9O3[M]+410.0567 found410.0564。
实施例6的产物结构及分析数据如下：
5-(4-甲基苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=8.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.11(t,J=7.8Hz,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H),2.42(s,3H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(ESI)calcd for C15H14F6O3Na[M+Na]+379.0743found 379.0739。
实施例7的产物结构及分析数据如下：
5-(4-甲氧基苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(d,J=8.7Hz,2H),6.95(d,J=8.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(s,3H),2.08(t,J=7.8Hz,2H),2.63(t,J=7.8Hz,2H);19FNMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(ESI)calcd for C15H14F6O4Na[M+Na]+395.0705 found 395.0689。
实施例8的产物结构及分析数据如下：
5-(3-甲氧基苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.51(m,2H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.39(d,J=6.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.13(t,J=7.8Hz,2H),2.64(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(ESI)calcd for C15H14F6O4Na[M+Na]+395.0694 found 395.0688。
实施例9的产物结构及分析数据如下：
5-(3-硝基苯基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.46(d,J=7.9Hz,1H),8.29(d,J=7.9Hz,1H),7.71(t,J=7.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.20(t,J=7.8Hz,2H),2.67(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-68.7;HRMS(ESI)calcd forC14H11F6NO5Na[M+Na]+410.0444 found 410.0434。
实施例10的产物结构及分析数据如下：
5-(萘-2-基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.01(t,J=8.7Hz,2H),7.90(t,J=7.2Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),3.93(s,3H),3.28(t,J=8.1Hz,2H),2.67(t,J=8.1Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.1;HRMS(ESI)calcd for C18H14F6O3Na[M+Na]+415.0760 found 415.0739。
实施例11的产物结构及分析数据如下：
5-(噻吩-2-基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(m,1H),7.67(m,1H),7.15(t,J=4.2Hz,1H)3.92(s,3H),3.08(t,J=7.8Hz,2H),2.64(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(EI)calcd for C12H10F6O3S[M]+348.0254 found 348.0255。
实施例12的产物结构及分析数据如下：
5-(呋喃-2-基)-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸甲酯，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(m,1H),7.24(m,1H),6.56(m,1H)3.91(s,3H),3.02(t,J=7.8Hz,2H),2.61(t,J=7.8Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.2;HRMS(EI)calcd for C12H10F6O4[M]+332.0485 found 332.0483。
实施例13
在10ml反应管中，加入2-三氟甲基丙二酸二甲酯(0.2mmol)，再加入X-PHOS(0.02mmol)，然后加入0.4mL N，N-二甲基甲酰胺，最后加入对硝基苯基乙烯基酮(0.8mmol)，室温搅拌3h，反应结束，氟谱观测2-三氟甲基丙二酸二甲酯转化率为100%，氟谱产率为89%，柱层析得产物，分离产率为87%，产物结构及分析数据如下：
2-(3-(4-硝基苯基)-3-氧代丙基)-2-三氟甲基丙二酸二甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝6.7Hz,2H),8.09(d,J＝6.7Hz,2H),3.83(s,6H),3.22(t,J＝5.7Hz,2H),2.61(t,J＝5.7Hz,2H);19F NMR(282Hz,CDCl3)δ:-67.0;HRMS(EI)calcd for C15H14NF3O7[M]+377.0722 found377.0724。
实施例14~15
与实施例13类似，选用X-PHOS作为催化剂，加入2-三氟甲基丙二酸二甲酯(0.2mmol)为反应原料，加入1mLDMF作溶剂，与不同的取代苯基乙烯基酮类化合物反应，采用与实施例13同样的分析手段。反应条件及结果如表2。
表2
实施例14的产物结构及分析数据如下：
2-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙基)-2-三氟甲基丙二酸二甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.90(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),3.84(s,6H),3.17(t,J＝7.8Hz,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H);19F NMR(282Hz,CDCl3)δ:-67.0;HRMS(ESI)calcd for C15H15ClF3O5[M+1]+367.0555 found367.0557。
实施例15的产物结构及分析数据如下：
2-(3-(萘-2-基-3-氧代丙基)-2-三氟甲基丙二酸二甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.47(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.91-7.86(m,2H),7.64-7.53(m,2H),3.86(s,6H),3.34(t,J＝7.5Hz,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H);19F NMR(C282Hz,CDCl3,)δ:-67.0;HRMS(ESI)calcd for C16H18F3O5[M+1]+383.1101 found 383.1110。
实施例16
在10ml反应管中，加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)，再加入三苯基膦(0.15mmol)，然后加入1mL四氢呋喃，最后加入苯基乙烯基酮(0.7mmol)，在30℃下搅拌反应1.5h，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为97%，柱层析得产物，分离产率为93%，产物结构及分析数据同实施例1。
实施例17
在10ml反应管中，加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)，再加入X-PHOS(0.03mmol)，然后加入0.5mL甲醇，最后加入苯基乙烯基酮(0.5mmol)，室温搅拌反应1h，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为90%，柱层析得产物，分离产率为85%，产物结构及分析数据同实施例1。
实施例18
在10ml反应管中，加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)，再加入X-PHOS(0.01mmol)，然后加入1mL二氯甲烷，最后加入苯基乙烯基酮(0.9mmol)，室温搅拌反应2h，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为95%，柱层析得产物，分离产率为89%，产物结构及分析数据同实施例1。
实施例19
在10ml反应管中，分别依次加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)和X-PHOS(0.02mmol)，再加入0.4mL乙腈，然后加入苯基乙烯基酮(0.7mmol)，室温搅拌反应50min，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为88%，柱层析得产物，分离产率为80%，产物结构及分析数据同实施例1。
实施例20
将10ml反应管抽换氮气三次，在氮气保护下，依次加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)和三正丁基膦(0.03mmol)，再分别加入1mL二氯甲烷和苯基乙烯基酮(0.6mmol)，在25℃下搅拌反应50min，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为95%，柱层析得产物，分离产率为92%，产物结构及分析数据同实施例1。
实施例21
在10ml反应管中，先后加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)和三（4-甲氧苯基）膦(0.02mmol)，再加入1mL甲苯，最后加入苯基乙烯基酮(0.6mmol)，在10℃下搅拌反应70min，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为96%，柱层析得产物，分离产率为93%，产物结构及分析数据同实施例1。
实施例22
在10ml反应管中，分别加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)和三（4-甲氧苯基）膦(0.05mmol)，然后依次加入1mL DMF和1-戊烯-3-酮(0.6mmol)，室温搅拌1h后停止反应，氟谱观测2-三氟甲基丙二酸二甲酯转化率为100%，氟谱产率为90%，柱层析得产物，分离产率为80%，产物结构及分析数据如下：
2,2-二(三氟甲基)-5-氧代庚酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90(s,3H),2.59(t,J=7.2Hz,2H),2.46(m,4H),1.08(t,J=7.2Hz,3H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.1;HRMS(ESI)calcd for C10H12F6O3Na[M+Na]+317.0597 found 317.0582。
实施例23
在10ml反应管中，先后加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)和三（4-甲氧苯基）膦(0.05mmol)，再加入0.5mL DMF，最后加入1-辛烯-3-酮(0.8mmol)，室温搅拌2h后反应结束，氟谱观测2-三氟甲基丙二酸二甲酯转化率为100%，氟谱产率为80%，柱层析得产物，分离产率为68%，产物结构及分析数据如下：
2,2-二(三氟甲基)-5-氧代癸酸甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.89(s,3H),2.57(t,J=5.4Hz,2H),2.46(m,4H),1.53-1.64(m,2H),1.36-1.24(m,4H),0.89(t,J=6.9Hz,3H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.8;HRMS(ESI)calcd for C13H18F6O3Na[M+Na]+359.1060 found 359.1052。
实施例24
在10ml反应管中，分别加入2-三氟甲基丙二酸二甲酯(0.2mmol)和三（4-甲氧苯基）膦(0.05mmol)，再依次加入0.5mL DMF和1-辛烯-3-酮(0.6mmol)，室温搅拌2h，反应结束，氟谱观测2-三氟甲基丙二酸二甲酯转化率为100%，氟谱产率为85%，柱层析得产物，分离产率为72%，产物结构及分析数据如下：
2-(3氧代辛基)-2-三氟甲基丙二酸二甲酯，1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:3.82(s,6H),2.61(t,J＝8.1Hz,2H),2.43(t,J＝8.4Hz,2H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H),0.91-0.83(m,9H);19F NMR(282Hz,CDCl3)δ:-67.2;HRMS(ESI)calcd for C14H21F3O5Na[M+Na]+349.1233 found 349.1227。
实施例25
在10ml反应管中，依次加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)和(4-(N,N-二甲氨基)苯基)二叔丁基膦(0.05mmol)，然后加入0.4mL DMF，最后加入丙烯酸苯酯(0.6mmol)，室温搅拌30min，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率98%，柱层析得产物，分离产率为91%，产物结构及分析数据如下：
4,4-二(三氟甲基)-戊二酸-5-甲基-1-苯酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(t,J=7.8Hz,2H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,2H)3.93(s,3H),2.77(t,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.3。
实施例26
在10ml反应管中，分别加入2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(0.2mmol)和三（4-甲氧苯基）膦(0.06mmol)，然后加入0.6mL DMF，最后加入丙烯酸苯酯(0.6mmol)，室温搅拌3h，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率85%，柱层析得产物，分离产率为70%，产物结构及分析数据同实施例25。
实施例27
在10ml反应管中，先后加入原料(0.5mmol)和一水合氢氧化锂(2.5mmol)，再加入9mL甲醇和3mL水，室温搅拌16h停止反应，原料转化率和氟谱产率均为100%，重结晶得纯的产物，分离产率为98%，产物分析数据如下：
5-苯基-2,2-二(三氟甲基)-5-氧代戊酸，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=7.2Hz,2H),7.60(t,J=7.2Hz,1H),7.48(t,J=7.2Hz,2H),3.20(t,J=7.1Hz,2H),2.64(t,J=7.1Hz,2H);19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-66.3;
实施例28
在10ml反应管中，加入2-三氟甲基丙二酸二甲酯(0.2mmol)，再加入三（4-甲氧苯基）膦(0.05mmol)，然后加入0.5mL DMF，最后加入1-戊烯-3-酮(1mmol)，室温搅拌2h，反应结束，氟谱观测2-三氟甲基丙二酸二甲酯转化率为100%，氟谱产率为80%，柱层析得产物，分离产率为70%，产物结构及分析数据如下：
2-(3-氧代戊基)-2-三氟甲基丙二酸二甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.78(s,6H),2.57(t,J＝6.3Hz,2H),2.42-2.35(m,4H),1.02(t,J 7.5Hz,3H);19F NMR(282Hz,CDCl3)δ:-67.2;HRMS(ESI)calcd forC11H15F3O5Na[M+Na]+307.0764 found 307.0773。
实施例29
在10ml反应管中，依次加入2-三氟甲基丙二酸二甲酯(0.2mmol)和三苯基膦(0.01mmol)，然后加入1mL DMF，最后加入丁烯酮(0.5mmol)，室温搅拌1h，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为95%，柱层析得产物，分离产率为88%，产物结构及分析数据如下：
2-(3-氧代丁基)-2-三氟甲基丙二酸二甲酯，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.82(s,6H),2.65(t,J＝6.9Hz,2H),2.41(t,J＝6.9Hz,2H),2.15(s,3H);19F NMR(282Hz,CDCl3)δ:-66.8;HRMS(EI)calcd for C10H13F3O5[M]+270.0715 found 270.0718。
实施例30
在10ml反应管中，依次加入2-三氟甲基丙二酸二甲酯(0.2mmol)和三环己基膦(0.02mmol)，然后加入0.4mL DMF，最后加入丁烯酮(0.5mmol)，室温搅拌1h，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为95%，柱层析得产物，分离产率为88%，产物结构及分析数据同实施例29。
实施例31
在10ml反应管中，分别加入2-三氟甲基丙二酸二甲酯(0.2mmol)和三（4-甲氧苯基）膦(0.05mmol)，然后加入0.4mL DMF，最后加入丁烯酮(0.5mmol)，室温搅拌30min，反应结束，氟谱观测2-(三氟甲基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯转化率为100%，氟谱产率为99%，柱层析得产物，分离产率为92%，产物结构及分析数据同实施例29。

Claims (5)

1.一种如式(Ⅰ)所示化合物的合成方法，
其特征在于通过下述1)、或者1)和2)二种步骤获得：
1)在有机溶剂中，以化合物(Ⅱ)为原料，膦为催化剂(Ⅳ)，在-20℃～60℃的反应温度下，与化合物(Ⅲ)发生迈克尔加成反应，5min～24h后直接获得目标粗产物，化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)、催化剂(Ⅳ)的摩尔比为1：(0.25-5)：(0.005-0.5)；
2)或上述1)获得的酯类化合物在20～60℃温度下，与ROH的甲醇-水溶液进一步反应12～24h后制得相应的羧酸类化合物，其中酯类化合物与ROH、甲醇、水的摩尔比为：1：(3-7)：(100-400)：(10-500)，最后将粗产物进行蒸馏、重结晶、或柱层析后即得高纯目标产物；
其中，R表示一价碱金属锂、钠或钾；
化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)的结构式如下：
式中R1选自-H，C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4的直链或支链卤代烷基或-COR2；
R2选自-H、-OH、C1-C4的直链烷基或C1-C4的烷氧基；
EWG选自-CHO、-C(O)-R3、其中X选自-H、-Br、-Cl、-F、-NO2、C1-C4的直链或支链烷基、C1-C4的直链或支链卤代烷基、C1-C4的直链或支链烷氧基；R3选自萘基、含氧或硫的五元或六元杂环基、C1-C5的直链或支链烷基；Y选自-H、-NO2、-NH2、N(CH3)2或-CN；
所述催化剂膦的结构通式为(Ⅳ)：
式中R4、R5和R6可相同或不同，分别选自C1-C6的直链或支链烷基、C1-C6的直链或支链卤代烷基、C4-C8的环烷基、其中M选自-H、C1-C4的直链或支链烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、N(CH2CH2CH3)2、C1-C4的直链或支链烷基的取代苯基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的通式(Ⅰ)、通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)中：
R1选自-H、C1-C4的全氟直链烷基或-COR2；
R2选自甲基、-OH或C1-C4的直链烷氧基；
EWG选自-C(O)-R3或其中X选自-H、-Br、-Cl、-NO2、C1-C4的直链烷基、C1-C4的全氟直链烷基、C1-C4的直链烷氧基；
R3选自萘基、含氧或硫的五元杂环芳基或C1-C5的直链烷基；
Y选自-H或-CN。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的通式(Ⅰ)、通式(Ⅱ)和通式(Ⅲ)中：
R1选自全氟甲基，全氟乙基，全氟丙基或-COR2；
R2选自甲基、-OH、甲氧基或乙氧基；
EWG选自-C(O)-R3或其中X选自-H、-Br、-Cl、-NO2、甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基或乙氧基；
R3选自萘基、含氧或硫的五元杂环芳基或C1-C5的直链烷基；
Y选自-H。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的通式(Ⅳ)中R4、R5或R6可相同或不同，分别选自C1-C4的直链或支链烷基、环己基、其中M选自-H、甲氧基、乙氧基、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2或2,4,6-三异丙基苯基。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的步骤2)中，所述的反应温度为室温下与氢氧化锂的甲醇水溶液反应时间为16-20h，所述的R为锂，其中酯类化合物与LiOH、甲醇、水的摩尔比为：1：(4-6)：(200-300)：(100-300)。
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