CN1014060B - 邻二氮萘化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类4-取代-邻二氮萘-3-羧酸的酰胺和酯的衍生物和3-酰基-4-取代-邻二氮萘衍生物，这类衍生物作为中枢神经系统抑制药(特别是作为抗焦虑药)和作为药理学上的工具，还涉及其制备方法，含有这类衍生物的成药配方以及其制备中所用的中间体。所涉及的化合物为其中R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸均与说明书中的定义相同。

Description

本发明包括某些4-取代-邻二氮萘-3-羧酸的酰胺和酯的衍生物和3-酰基-4-取代-邻二氮萘衍生物，这类衍生物作为中枢神经系统抑制药（特别是作为抗焦虑药）和作为药理学上的工具，它们的制备方法，含有这类衍生物的药物组合物以及其制备中所用的中间体。

选择出来的邻二氮萘化合物包括选择出来的4-氨基-和4-氧-邻二氮萘-3-酰胺公开于East    German    Patent    123525（取代的4-氨基-邻二氮萘的制备方法）;Conrad等的U.S.Paten4，379，929;Daunis    et    al.，“邻二氮萘-3-酮及邻二氮萘-4-酮的制备和性质”，Daunis等，Bull.de.la    Société    Chimiquede    France，8：3198-3202（1972）;“一种新邻二氮萘的合成方法”，Lunt等，J.Chem.Soc（C）687-695（1968）;“由（芳亚肼基）（腈基）乙酸衍生物合成4-氨基-邻二氮萘”，Gewald等，Liebigs    Ann·Chem·，1390-1394（1984）;和Kurihara的U.S.Patent3，657，241，另外，选择出来的邻二氮萘化合物，包括3-酰基-4-取代-邻二氮萘衍生物公开于Lietigs    Ann·Chem·1390-1394（1984）Supra和Sandison等，“一种新的生成邻二氮萘-4-（1H）-酮衍生物的杂环化反应”，J·Chem·Soc·Chem·Comm，752-753（1974）。但是，前述文献都没有公开或提到本发明的新化合物 或提到它们作为中枢神经系统抑制药的用途。

本发明的化合物是4-取代邻二氮萘-3-羧酸的酰胺和酯衍生物以及3-酰基-4-取代的邻二氮萘衍生物。发现这些化合物对动物具有抗焦虑作用。作为本发明一部分的还包括为给药于需要减低焦虑药疗的动物的含有一种或多种这类化合物的药物组合物，其治疗方法，以及这些化合物和合成中所用的新中间体的合成方法。

本发明的化合物为以下结构式（Ⅰ）所示的邻二氮萘，及其药物学上可接受的盐和1-或2-位N-氧化物。

其中：

R³为式（Ⅱ）所示的酰胺

式（Ⅲ）所示的酯：

或式（Ⅳ）所示的酮：

R⁴为-NR¹²R¹³或-OR¹²;

R⁵，R⁶，R⁷和R⁸可以是相同的或不同的，并且各自为氢，（1-10C）烷基，（2-10C）链烯基，（2-10C）炔基，（3-6C）环烷基，（4-10C）环烷基烷基，（1-10C）芳基，（1-10C）取代芳基，（2-11C）芳烷基，（2-11C）（取代芳基）烷基，至少有一个氟的（1-10C）氟烷基，至少有一个卤素的（2-10C）卤代烯基，（2-10C）烷氧基烷基，（1-10C）羟烷基，卤素，（1-10C）烷氧基，（3-10C）链烯氧基，羟基，硝基，腈基或氨基包括取代氨基;

R和R⁹可以是相同或不同的，可以各自为氢（条件是R³不是式Ⅲ所示的酯），除去R和R⁹不能同时为氢时，（1-10C）烷基，（3-10C）链烯基，（3-10C）炔基，（3-6C）环烷基，（4-10C）（环烷基）烷基，（1-10C）芳基，（1-10C）取代芳基，（2-11C）芳烷基，（2-11C）（取代芳基）烷基，下式（Ⅴ）所示的4，5-二氢-2-噻唑类：

（2-10C）烷氧基烷基，（1-10C）羟烷基，至少有一个氟（条件是与氮成键的碳上没有氟）的（1-10C）氟代烷，至少有一个卤素（条件是与氮成键的碳上没有卤素）的（2-10C）卤代烯基，或R和R⁹在一起形成（4-6C）亚烷基，其中一个碳可任意被氧取代，或者，在一起形成（4-6C）亚烯基;

R¹⁰和R¹¹可以是相同的或不同的，并各自为氢或（1-4C）烷基;

R¹²和R¹³可以是相同或不同的，并且每个为氢，（1-4C）烷基，（2-10C）酰基，或（4-10C）环烷基烷基，条件是当R³为式（Ⅲ）及R⁴为OR¹²时，R¹²可以不是氢;和

除非另作说明，本发明所描述的烷基，链烯基和炔基可以是直链或支链。芳基是指由芳烃衍生的有机基团，例如苯基。芳基还包括杂环基团，例如从吡咯，呋喃，噻吩，吡啶，噻唑或吲哚衍生的基团。取代胺基包括单或二取代的胺。取代芳基可由，例如（1-4C）烷基，（1-4C）烷氧基，或卤素取代。芳基上取代的数目可改变。例如，当芳基只有一个环，如苯基，取代的数目可以是1-3。所有取代是彼此独立的;因此，所列组中的三元取代可以包括三个不同的取代基，有两个相同的取代基或完全相同的取代基。卤代术语包含氟代，氯代，溴代和碘代。这些定义如不专门另作说明将在本说明书中通篇适用。

以上所定义的基团的特定含义如下：

R³选自如以上所规定的基团组成的组;

R⁴选自-NR¹²R¹³和OR¹²所组成的组，其中R¹²和R¹³各自分别选自由氢，（1-4C）烷基，（2-4C）酰基和（4-8C）环烷基烷基所组成的组;

R⁵，R⁶，R⁷和R⁸（各自独立地）选自由氢，（1-6C）烷基，（2-6C）链烯基，（2-6C）炔基，（3-6C）环烷基，（4-8C）环烷基烷基，（2-8C）芳基，（3-9C）芳烷基，（1-6C）羟烷基，卤素，和（1-8C）烷氧基所组成的 组;

R和R⁹各自独立地选自由氢所组成的组：（条件是R³不是式Ⅲ所示的酯，并进一步规定R和R⁹不是同时是氢），（1-6C）烷基，（3-6C）链烯基，（3-6C）炔基，（3-6C）环烷基，（4-8C）（环烷基）烷基，（2-8C）芳基，（3-9C）芳烷基，4，5-二氢噻唑基-2-基，（1-6C）羟烷基，至少有一个氟（如，1-4氟）的（1-6C）氟代烷基，条件是在与氮成键的碳上没有氟;或R和R⁹在一起形成（4-6C）亚烷基，其中一个碳可任意被氧取代，或在一起形成（4-6C）亚烯基;和

R¹⁰和R¹¹各自独立地选自由氢和（1-4C）烷基所组成的组。

上面所规定的基团较特殊的含义是：

R³为式Ⅱ所示的酰胺或式Ⅳ所示的酮;

R⁴为-NR¹²R¹³或OH;

R⁵，R⁶和R⁷各自独立地选自由氢，（1-5C）烷基，氯和甲氧基所组成的组;

R⁸选自由氢，（1-5C）烷基，（2-4C）链烯基，（2-5C）炔基，（3-6C）环烷基，（4-7C）环烷基烷基，苯基，苯甲基，（1-4C）羟烷基，和卤素所组成的组;

R和R⁹各自独立地选自由氢，（1-4C）烷基，（3-4C）链烯基，（3-4C）炔基，（4-5C）环烷基烷基，带有1-4个氟的（1-4C）氟代烷基，4，5-二氢噻唑基-2-基，（2-4C）羟烷基，苯甲基，或R和R⁹在一起形成（4-5C）亚烷基，其中一个碳可任意被氧所取代，或在一起形成4C亚烯基;

R¹⁰和R¹¹各自为氢;

R¹²和R¹³各自独立地选自由氢，（1-4C）烷基，（4-6C）环烷基烷基和（2-4C）酰基所组成的组。

上面所列举的一些基团的更加特殊的含义如下：R⁵＝氢或氯;R⁶＝氢，氯，甲氧基或丁基;R⁷＝氢，氯，甲基，甲氧基或戊基，R⁸＝氢，氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，甲氧基，环丙基，2-甲基丙基，3-甲基丁基，环戊基甲基，3-丁烯基，3-羟丁基，苯基，苯甲基或3-戊炔基;R＝氢，甲基，乙基，丙基，丁基，环丙甲基，2-丙烯基或苯甲基;R⁹＝甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲丙基，环丙基甲基，环丁基甲基，2-丙烯基，2-丙炔基，2-丁炔基，炔丙基，环丙基，2，2-三氟乙基，苯基，苯甲基，3-羟丙基，或4，5-二氢噻唑-2基;R¹⁰＝氢;R¹¹＝氢;R¹²＝氢，丁基，环丙基甲基或丁酰基;R¹³＝氢。

优选化合物是其中R为氢;R³为CONRR⁹;R⁵为氢;R⁶为氢;R⁷为氢或卤素;R⁸为（3-5C）烷基;以及R⁹为（2-4C）烷基，（3-4C）链烯基，或（4-5C）（环烷基）烷基，如环丙基甲基的化合物。

特别优选化合物是4-氨基-N，8-二丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝H;R⁸＝正丙基;R＝H;R⁹＝正丙基，（实例24和实例51））;4-氨基-8-丁基-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝H;R⁸＝正丁基;R＝H;R⁹＝2-丙烯基，（实例17）;4-氨基-8-戊基-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝H;R⁸＝正戊基; R＝H;R⁹＝2-丙烯基，（实例1，14，29，和30）;4-氨-8-丁基-N-环丙基甲基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝正丁基;R⁹＝环丙基甲基（实例20，64和65））;4-氨基-N-环丙基甲基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝正丙基;R⁹＝环丙基甲基（实例26，66和67）;4-氨基-8-丁基-N-环丁基甲基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝正丁基;R⁹＝环丁基甲基（实例70））;4-氨基-8-丁基-N-环丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝正丁基;R⁹＝环丙基（实例72）;4-氨基-8-（3-甲丁基）-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝3-甲基丁基;R⁹＝正丙基（实例94）;以及4-氨基-8-环戊基甲基-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝环戊基甲基;R⁹＝正丙基（实例96））。

最优选化合物是4-氨基-N-环丙基甲基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝正丙基;R⁹＝环丙基甲基（实例26，66，和67））;以及更尤其是，4-氨基-8-丁基-N-环丙基甲基-3-邻二氮萘碳酰胺（R³为式Ⅱ的式Ⅰ;R⁴＝NH₂;R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H;R⁸＝正丁基;R⁹＝环丙基甲基（实例 20，64，和65））。

式Ⅰ化合物的药学上可接受盐例如生理上可接受的酸加成盐，如无机酸盐，例如氢卤化合物，特别是盐酸盐和氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐和磷酸盐，或有机酸盐，如甲磺酸盐。

式（Ⅰ）化合物可部分地利用现有技术的方法制备。提供以下的制备方法作为本发明进一步的特征。

（a）对于R³为式（Ⅱ）所示的酰胺和R⁴为NH₂的式（Ⅰ）化合物，较好的合成方法是将具有结构式（Ⅵ）的化合物：

其中A选自由羧酸（COOH）或具有一个可以置换取代基（R^A）诸如酯的酸的衍生物（COOR^A），其中R^A可以是，例如：（1-6C）烷基，卤素，酰氧基，或咪唑基，酰氯，酸酐或咪唑啉基，与式NHRR⁹所示的胺反应;

（b）对于其中R³为式（Ⅲ）所示的酯，R⁴为NH₂的式（Ⅰ）化合物，将式（Ⅵ）化合物与其中R如上述所下定义的式ROH的醇反应：

（c）对于其中R³为式（Ⅳ）所示的酮及R⁴为NH₂的式（Ⅰ）化合物，将下式（Ⅶ）所示的腈与：

与式为RR¹⁰R¹¹CMgX的有机金属试剂，其中R，R¹⁰和R¹¹如上所规定，X为卤素反应，然后将所得到的中间体水解;

（d）对于其中R³为式（Ⅱ）所示的酰胺及R⁴为NH₂的式（Ⅰ）化合物，另一种合成方法包括下式（Ⅷ）所示的亚肼取代乙酰胺：

（或它的几何异构体）与路易斯酸催化剂（例如，优选为三氯化铝或乙基二氯化铝）在惰性溶剂中（例如甲苯，硝基苯或氯苯）进行反应。

（e）对于式（Ⅰ）的那些化合物中R⁴为NR¹²R¹³以及R¹²和R¹³中的一个或两个是烷基，烷基化R⁴为NH₂的式（Ⅰ）化合物。

（f）对于式（Ⅰ）的化合物中R⁴为NR¹²R¹³，并且R¹²和R¹³中的一个或两个是酰基，酰化R⁴为NH₂的式（Ⅰ）化合物。

（g）对于式（Ⅰ）的化合物中R⁴为OR¹²，式（Ⅰ）中R⁴为NH₂的化合物与分子式为MOR¹²，其中M是碱金属的化合物进行反应，或与分子式为L（OR¹²）₂，L为碱土金属的化合物反应。

（h）对于式（Ⅰ）的化合物中R⁸，例如是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，芳基或芳烷基，使X是卤素的化合物R⁸X的有机金属衍生物，（例如，有机锌或格里尼亚试剂）与R⁸是氯，溴，或碘的式（Ⅰ）化合物，在适宜的过渡金属催化剂（例如，二氯〔1，1′-双（二苯膦基）-二茂铁〕钯（Ⅱ））存在下进行反应。

当本发明的化合物得到的是游离碱，而要盐时，碱可以进一步与产生药学上可接受的阴离子的酸反应。

另外，当以上叙述的全部或部分过程中;可能要任意地用一个保护基，例如，当R⁸＝羟烷基时，适宜用一个保护基（见例98）。保护基可在最终化合物生成时再除去。

在方法（a）和（b）中所使用的式（Ⅵ）的起始原料可以通过水解式（Ⅸ）的酰胺而制备。

式（Ⅸ）的酰胺可以通过式（Ⅹ）的亚肼基取代乙酰胺（或是它的几何异构体）与路易斯酸催化剂（例如，最好用三氯化铝或乙基二氯化铝）

在惰性溶剂中（例如甲苯，硝基苯或氯苯）反应制备。式（Ⅹ）化合物（或是它的几何异构体）可以通过式（Ⅺ）的苯胺的重氮化反应，

随后中间体重氮离子与2-腈基乙酰胺偶合制备。

用于方法（c）中的起始原料式（Ⅶ）可以通过式（Ⅻ）的亚肼基取代的丙二腈与路易斯酸（例如三氯化铝）在惰性溶剂中（如氯

苯）反应制备。式（Ⅻ）化合物可以通过式（Ⅺ）苯胺重氮化反 应，然后中间体重氮离子与丙二腈偶合制备。

用于方法（d）中式（Ⅷ）起始原料可以通过式（Ⅺ）苯胺重氮化反应，然后中间体重氮离子与式（ⅩⅢ）的N-取代-2-腈基乙酰胺偶合制备。

NC-CH₂-

-NRR⁹ⅩⅢ

式（ⅩⅢ）化合物，如果它本身不是已知的，可以由化学式为NHRR⁹的胺与2-腈基乙酸乙酯，在任意一种溶剂中，如乙醚，反应制备。

本发明的组合物，特别是药物组合物，可以按照用于卡它唑酯和曲卡唑酯化合物的已知方法制备和使用。特别是本发明的新化合物都是中枢神经系统抑制剂，并可用在例如在小鼠，猫，大鼠，狗和其它如哺乳纲的种属如人上，以与利眠宁相同的方式作镇定剂或安定剂以解除焦虑和紧张状态。为此目的，式（Ⅰ）的单一化合物或其混合物，或者是无毒的生理上可接受的盐，如它的酸加成盐，可以常规的剂型，如片剂，丸剂，胶囊，注射液或其类似者通过口服或非肠胃道给药。本发明中化合物的剂量毫克/公斤体重，在哺乳动物中将按照动物的大小，特别要考虑脑/体重之比而改变。一般说来，对小动物如狗，所用的较高的毫克/公斤剂量与成人所用的较低的毫克/公斤剂量将具有相同的效果。式（Ⅰ）化合物，用于哺乳动物的最小有效剂量至少约为每日0.1毫克/公斤体重，而用于小哺乳动物，如狗时的最大剂量约为每日100毫克/公斤。对于人类，每日约0.1到12毫克/公斤的剂量有效，譬如，普通人每日使用5至600毫克。剂量 可以每日一次服用或分次服用，譬如，每日2-4次，其剂量取决于特定化合物的有效时间和最大活性水平。药物剂量可按常规调配口服或非口服的剂量型式，每一剂用量的配料（按成药配制的要求，例如在U·S·Patent3，755，340中所述的）混合约5-250毫克与常规载体，赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，香料或类似的东西。本发明中的化合物，可以用在含有前面所述式（Ⅰ）化合物的药物组合物中，或者和一种或多种已知药物共存于同一药剂或共给药。

在所做的这些试验中，表明本发明中化合物的抗焦虑活性是电击导致饮水抑制试验（大鼠）（SSD）。这在Pharmacology    Biochemistry    and    Behavior（1980），12：819-821中有描述。操作如下：

实验前，将体重为200到220克的雄性Wistar大鼠禁水48小时，禁食24小时，正规的将所试用的化合物给大鼠灌胃（5毫升/公斤），不同的剂量为0.20，0.39，0.78，1.56，3.125，6.25，12.5，25和50毫克/公斤体重。（在少数情况下被试化合物以腹腔给药）用载体对照组的大鼠也是灌胃给药。对正对照组的大鼠，亦口服给药，对照剂量18毫克/公斤的利眠宁。用于给药的大鼠都是随机选出的。将大鼠送回笼中一小时。给药60分钟以后，将大鼠从笼中静静地取出，在其后爪上涂上由Parker    Laboratories    of    Orange.NJ.做的Signa电极胶。当采用腹腔（i·p）给药时，除给药（用已选定的浓度，体积为5毫升/公斤）在测试前30分钟进行外，其它操作规程相同。剂量是通过改变在5毫升体积内药物的浓度而改变的。 将大鼠放在箱的底板上，面向舔水管。让动物在5分钟内产生20次舔水效应，并接受第一次电击（0.5毫安）。如果动物没有产生这种效应，则将动物移出，从研究组中排除。如果动物产生了20次舔水反应，则加试3分钟，在这段时间内，每第20次舔水都给以一个0.5毫安的电击。这期间是自动起动，计数和终止的。记下舔水及电击的次数。所试化合物活性的评价可通过“Students”t检测，比较被试化合物的平均电击与载体组的平均电击。一般说来，如果所接收到的电击的次数比对照多，则说明该化合物具有抗冲突或抗焦虑活性。如果在t检测中，由机会引起差别的几率p值小于0.05，则认为该差别在统计上是显著的。

本发明中的化合物所进行的第二种抗焦虑活性试验是氚代氟硝安定结合试验，由B.A.Meiners和A.I.Salama，叙述于European    Journal    of    Pharmacology，（1982）。具体操作如下：

按照Braestrup和Squires在Proceedings of the National Academy of Science U.S.A.（1977）74：3805的方法，从体重为150-250克雄性，Sprague-Dawley大鼠的大脑皮层制备溶化的线粒体一突触部分（P₂）。该部分以离心法，用含有100毫摩尔氯化钠，50毫摩尔三柠檬酸盐pH7.4的缓冲液洗两次。

用类似于Wastek等在European    Journal    of    Pharmacology（1978），50：445中所用的过滤测定法，测量氟硝安定的特异性结合。2毫升测定液中含有0.2毫微克分子氚代氟硝安定（84居里/毫摩尔）和相当于10毫克鲜重 （0.2毫克蛋白质）的膜在含100毫摩尔氯化钠的50毫摩尔三柠檬酸盐，PH7.4的缓冲溶液中。将药物加到20微升的95%乙醇中，该乙醇也加到对照组中。在2.5微克分子氯硝安定或0.5微克分子氟硝安定存在下，测定非特异性结合。在过滤和洗涤前，让样品在0℃平衡90分钟。典型的测定要重复做三次。与未加所测化合物的对照组相比，能置换50%氚代氟硝安定的所测化合物的浓度，定义为IC50，能从被测的化合物一系列的浓度（约从0.05到500毫微摩尔）测量得的数据，用对数转换来测定。如D.B.Bylund在由神经科学学会出版，（1980）Receptor    Binding    Techniques中所描述。

抗焦虑活性是由在氟苯安定结合试验表明的。通过氟硝安定的置换，如苯并二氮草类所显示的情况，或通过结合的加强，如卡它唑酯和曲卡唑酯所表现的情况。

测试的本发明的化合物，在上述的一种或两种试验中显示有活性，在SSD试验中，一个化合物在腹腔给药（i.P.）或口服（P.O.）如果50毫克/公斤时有效，则判定它有活性，在氚代氟硝安定试验中，一个化合物如果在被试浓度等于或小于500毫微摩尔时，能置换50%或大于50%的结合的氚代氟硝安定，则判定它有活性。

本发明中的化合物未显示出毒性问题。

下面的一些例子描述了本发明中化合物的合成，其中所有的温度都以摄氏度（℃）表示。同时使用了以下缩写：mg（毫克），kg（公斤），g（克），w或wt（重量），V（体积），mM（毫摩尔），ml（毫升），mm（毫米）M（摩尔），N（当量），mp（熔点），bp（沸点），tlc（薄层色谱），NMR（核磁 共振），¹HNMR（质子核磁共振），ppm（四甲基硅烷低场百万分之一），S（单峰），d（双重峰），t（三重峰），m（多重峰），q（四重峰），br（宽峰），DMF（二甲基甲酰胺），HOAC（乙酸），THF（四氢呋喃），recryst（重结晶）ND（未定），mTorr（10^-3托，换算因子为1托＝133.3帕斯卡）。

注意：当采用替代时，如在例中“按照例X中的方法，但替代Y”，应理解为使用了近似相等摩尔的替代物。所有的化学符号具有其常用的意义，除非加以说明。

总称的术语如“（1-10C）烷基”，应理解为包括直链，和支链烷基，而关系到个别的烷基如“丙基”，则只指直链（正常）烷基，支链异构体如“异丙基”会特别指出。除另加说明外，所有的溶剂比都规定用体积/体积为基准。

实例1

a、4-氨基-8-戊基-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝2-丙烯基）

将1，1′-碳酰基二咪唑（1.69克）加至4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘羧酸（2.46克）在干燥的二甲基甲酰胺（100毫升）的悬浮液中。氮气下室温搅拌上述混合物1小时。然后，加入2-丙烯胺（0.61克），该混合物继续搅拌2小时。将反应液倒入200毫升水中，产物用乙酸乙酯提取二次（每次100毫升）。合并后的有机提取液依次用水和盐水洗涤，然后干燥（硫酸镁）。蒸发后得到2.42克（产率85%）类白色固体的标题化合物。用甲 苯/己烷重结晶得到白色晶体的分析样品，熔点：122.5-124°。¹HNMR（CHCl₃-d）：0.89（三重峰，3H），1.32-1.48（多重峰，4H），1.83（三重峰×四重峰，2H），3.41（三重峰，2H），4.16（宽的三重峰，2H），5.20（二重峰，1H），5.30（二重峰，1H），5.98（多重峰，1H），7.55-7.73（多重峰，3H），8.68（宽的三重峰，可交换掉，1H）ppm。

计算值C₁₇H₂₂N₄O：

C，68.43;H，7.43;N，18.70

实验值：C，68.73;H，7.41;N，18.74

b、2-氰基-2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕乙酰胺（式Ⅹ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝戊基）

在10毫升乙酸及2.65克2-戊基苯胺的溶液中加入水（5毫升）和浓盐酸（5毫升）。搅拌下将溶液冷却到-5°，产生一个白色晶体悬浮液。向此混合液中滴加亚硝酸钠（NaNO₂1.17克）的水（6毫升）溶液，并保持内温在5°以下。将得到的黄色澄清溶液在-5°继续搅拌10分钟，然后加入冷却至0°的2-氰基乙酰胺（4.1克）的水（165毫升）溶液，其中含有22克乙酸钠。将以上混合液在0°机械搅拌1小时，然后用水（150毫升）稀释。十分钟后，抽滤收集沉淀出的固体，滤液一旁放置。固体先用水洗涤后再用己烷洗涤，真空干燥。滤液在室温下放置可进一步沉淀出部分产物，同样收集，洗涤和干燥。这样可得到2.76克（产率为66%）的标题化合物，它是一个（E）-和（Z）-两种异构体的混合物。用乙酸乙酯/己烷重结晶少量样品可得到黄色结晶状， （E）-异构体的分析样品，熔点：141-143.5°。

计算值C₁₄H₁₈N₄O：

C，65.09;H，7.02;N，21.68

实验值：C，65.27;H，6.92;N，21.72

c、4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅸ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝戊基）

向例1（b）化合物（2.76克）在50毫升干燥甲苯的悬浮液中加入氯化铝（3.54克）。混合物在氮气下于100°搅拌1小时，然后将反应混合物冷至室温，用乙酸乙酯（200毫升）稀释，一边搅拌一边小心的加水直到不再有沉淀析出为止。然后此混合物与氢氧化钠水溶液（10%重量/体积，200毫升）搅拌30分钟，将水层分出丢弃，剩下产物在有机相的悬浮液。悬浮液相继用氢氧化钠水溶液（10%重量/体积，100毫升）和水（100毫升）振摇洗涤，分离掉水层。有机相用己烷（200毫升）稀释并冷却到0°。过滤收集白色固体沉淀，得到2.02克（产率为73%）的标题产物。在乙醇中重结晶，得白色结晶的分析样品，熔点：229-231°。

计算值C₁₄H₁₈N₄O：

C，65.09;H，7.02;N，21.68

实验值：C，64.87;H，7.06;N，21.63

d、4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘羧酸（式Ⅵ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝戊基，A＝COOH）

在2.0克例1（c）产物及100毫升乙醇的悬浮液中加入氢氧化钠水溶液（10%重量/体积，20毫升）。加热该混合物边搅拌边 回流16个小时。该溶液冷却至室温然后用乙酸调至pH4。将得到的稠浆物冷至0°然后过滤，得到一白色固体，用水洗涤后真空干燥。得到1.5克（产率为75%）标题化合物。从乙醇中重结晶获得白色结晶的分析样品。熔点：208-210°。

计算值C₁₄H₁₇N₃O₂：

C，64.85;H，6.61;N，16.20

实验值：C，64.59;H，6.63;N，16.01

实例2-13

按照实例1（a）-（d）所给出的方法，但要用适当的胺来代替2-丙烯基胺（用于步骤（a）使在R和R⁹有适当的取代），合成更多的式Ⅰ的化合物（R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝戊基，R和R⁹如表Ⅰ所列）。

实例2-13列于表Ⅰ。

＊注：例2：加入胺以后反应温度升到50°。

例3：加入胺后反应温度升到40°，反应时间3小时。

例4：反应时间16小时。

例5：当气态胺被导入反应混合液中时，反应温度降到0°。

例7：反应时间80小时。

例9：加入胺后反应温度升到80°，反应时间12小时。

例10：2-丁炔基胺可用Marszak-Fleury.A.，的方法制

备，Bull.de    la    Societe    Chimique.de

France，第480-483页（1958）

实例14

4-氨基-8-戊基-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝2-丙烯基）

另一种合成实例1（a）化合物的方法叙述如下。向一个4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘羧酸（1.08克）及干燥的二甲基甲酰胺（25毫升）的悬浮液中加入2-丙烯基胺（0.24克）及二苯基磷酰叠氮（1.15克）。冷却到-5°后加入三乙胺（0.42克），在氮气下搅拌此混合液2小时。加温到室温过夜后，该混合物用水（100毫升）水稀释，然后将产物提取至乙酸乙酯（100毫升）中。有机相用水（100毫升）水洗涤，后再用盐水（100毫升）洗涤，最后干燥（硫酸镁）。蒸发后得到的固体用硅胶快速层析法纯化，用2∶1（V/V）己烷/乙酸乙酯洗脱。从甲苯/己烷中重结晶得到0.43克白色晶体的标题化合物（产率为35%），熔点：124-125°。

计算值C₁₇H₂₂N₄O：

C，68.48;H，7.43;N，18.70

实验值：C，68.60;H，7.40;N，18.84

实例15

4-氨基-8-戊基-N-（2-丙炔基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝2-丙炔基）

另一个合成例13化合物的方法如下。采用实例14的方法，用2-丙炔基胺代替2-丙烯基胺，得到一个白色晶体状的标题化合物，产率：38%，熔点：129-130°。¹HNMR（CHCl₃-d仅列特征峰）：2.28（三重峰，1H），4.31（二重双峰，2H），8.73（宽三重峰，可交换，1H）ppm。

计算值C₁₇H₂₀N₄O：

C，68.90;H，6.80;N，18.90

实验值：C，68.66;H，6.68;N，18.73

实例16

4-氨基-N-甲基-8-戊基-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝丙基，R＝甲基）

另一个合成例4化合物的方法如下。采用实例14的过程，用N-甲基-N-丙基胺取代2-丙烯基胺。由此得到白色固体状的标题化合物，收率39%，与实例4得到的标题化合物从分析上在各方面是一致的。

实例17

a、4-氨基-8-丁基-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丁基，R⁹＝2-丙烯基）

采用实例1（a）的方法，用4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘羧酸代替4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘羧酸。粗产物用硅胶快速层析法提纯，以己烷/乙酸乙酯（1∶1v/v）洗脱。从甲苯/己烷中重结晶得到白色晶体的标题化合物，收率为69%，熔点：126-127°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：4.15（宽三重峰，2H），5.20（双重峰，1H），5.33（双重峰，1H），5.96（多重，1H），8.68（宽三重，可交换的，1H）。

计算值C₁₆H₂₀N₄O：

C，67.58;H，7.08;N，19.70

实验值：C，67.39;H，7.23;N，19.60

b、2-〔（2-丁基苯基）亚肼基〕-2-氰基乙酰胺（式Ⅹ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基）

按照实例1（b）的方法，用2-丁基苯胺代替2-戊基苯胺，当加入亚硝酸钠溶液时，保持内温低于-10°得到的产物收率为75%，为（E）-和（Z）-异构体的混合物。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到分析样品，熔点：130-138°。

计算值C₁₃H₁₆N₄O：

C，63.92;H，6.60;N，22.93

实验值：C，63.77;H，6.73;N，22.84

c、4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅸ，R⁵＝ R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基）

按照实例1（c）的方法，用2-〔（2-丁基苯基）亚肼基〕-2-氰基乙酰胺替换2-氰基-2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕乙酰胺，可以得到86%的标题化合物。

从乙醇中重结晶得到分析样品。熔点：215-217.5°。

计算值C₁₃H₁₆N₄O：

C，63.92;H，6.60;N，22.93

实验值：C，63.61;H，6.48;N，22.45

d、4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘羧酸（式Ⅵ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基，A＝COOH）

按照实例1（d）的方法，用4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘碳酰胺代替4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘碳酰胺。由此得到61%收率的标题化合物。用乙醇重结晶得到分析样品，熔点：218-220°。

计算值C₁₃H₁₅N₃O₂：

C，63.65;H，6.16;N，17.13

实验值：C，63.23;H，6.14;N，16.70

实例18-22

按照在实例17（a）-（d）中给的方法，但要用适当的胺来代替2-丙烯基胺（用于步骤（a）使它在R和R⁹产生适当的取代），由此合成更多的式Ⅰ化合物（R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基，R和R⁹如表Ⅱ中所列）。实例18-22列于表Ⅱ。

实例23

4-氨基-N-（2-丙烯基）-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝2-丙烯基）

采用实例1（a）的方法，用4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘羧酸替代4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘羧酸。得到的粗产物用快速硅胶层析法提纯，以己烷/乙酸乙酯（1∶1体积/体积）洗脱。在甲苯/己烷中重结晶得到74%收率的白色结晶状标题化合物，熔点：115-117°。¹HNMR（CHCl₃-d，只列特征峰）：4.16（宽三重峰，2H），5.21（双重峰，1H），5.34（双重峰，1H），5.96（多重峰，1H），8.68（宽三重峰，可交换的，1H）。

计算值C₁₅H₁₈N₄O：

C，66.65;H，6.71;N，20.73

实验值：C，66.73;H，6.71;N，20.67

b、2-氰基-2-〔（2-丙基苯基）亚肼基〕乙酰胺（式Ⅹ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基）

按照实例1（b）方法但用2-丙基苯胺取代2-戊基苯胺，当加入亚硝酸钠溶液时，保持内温低于-12°，由此得到89%收率的标题化合物，为-（E）-和（Z）-异构体的混合物。在乙酸乙酯/己烷中重结晶得到（E）-异构体的分析样品，熔点128-130°。

计算值C₁₂H₁₄N₄O：

C，62.59;H，6.13;N，24.33

实验值：C，62.56;H，6.16;N，24.37

c、4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅸ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基）

按照实例1（c）的方法，但以2-氰基-2-〔（2-丙基苯基）亚肼基〕乙酰胺替代2-氰基-2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕乙酰胺，得81%产率的产物。以乙醇重结晶得白色结晶的分析样品，熔点249-250°。

计算值C₁₂H₁₄N₄O：

C，62.59;H，6.13;N，24.33

实验值：C，62.31;H，6.30;N，23.47

d、4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘羧酸（式Ⅵ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基，A＝COOH）

按照实例1（d）的方法，但用4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺代替4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘碳酰胺，产物收率为62%。从乙醇中重结晶可得到白色结晶状的分析样品，熔点：216-218°。

计算值C₁₂H₁₃N₃O₂·1/2H₂O：

C，59.99;H，5.87;N，17.49

实验值：C，59.35;H，5.54;N，17.16

实例24-28

按照实例23（a）-（d）的方法，用适当的胺替换2-丙烯基胺（用于步骤（a）中使在R和R⁹位有适当的取代），由此制备更多的式Ⅰ化合物（R³＝CONRR⁹，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁴＝NH₂，R⁸＝丙基，R和R⁹如表Ⅲ所列）。例24-28列于表Ⅲ。

实例29

a、4-氨基-8-戊基-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝2-丙烯基）

合成实例1（a）化合物第三种方法如下。在含有（Z）-2-氰基-2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕-N-（2-丙烯基）-乙酰胺（1.2克）及硝基苯（20毫升）溶液中加入氯化铝（1.6克），在氮气下，将混合液加热到40-50°搅拌16小时。冷至室温后，混合液用乙酸乙酯（100毫升）稀释，然后冷却至0°。加入氢氧化钠水溶液（100毫升，10%重量/体积）在0°继续搅拌1小时。分出有机相依次用氢氧化钠水溶液（50毫升，10%重量/体积）、水（50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，最后干燥（硫酸镁）。蒸发后得到一个微红色液体，用Kugelrohr蒸馏进一步浓缩。油状残留物用快速硅胶层析提纯，先用二氯甲烷洗脱以除去残存的硝基苯，然后用二氯甲烷/乙腈（99∶1）洗脱，得到0.70克（58%产率）白色固体的标题化合物。在甲苯/己烷中重结晶所得分析样品与实例1（a）所得到的在各方面完全一致。

b、（Z）-2-氰基-2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕-N-（2-丙烯基）乙酰胺（式Ⅷ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁹＝2-丙烯基）

将含有2-戊基苯胺（1.63克）的醋酸（7毫升）及水（3.5毫升）的溶液冷却到0°，然后加入浓盐酸（3.5毫升），产生一个白色晶体的稠浆物。在冷却下滴加亚硝酸钠水溶液〔（亚硝酸钠0.94克）水（4毫升）〕至此混合液中，控制滴加速度保持 内温低于10°。滴加完毕后将此黄色澄清溶液在0°下搅拌10分钟，然后小心的加入到含有2-氰基-N-2-丙烯基乙酰胺^＊（1.36克）、乙酸钠（7.0克），乙醇（35毫升）及碳酸钠水溶液（70毫升，1.0摩尔），事先已冷却到0℃的搅动着的混合液中去。有气体逸出。所得的稠浆物在0°搅拌2小时，然后用水（100毫升）稀释，再用乙酸乙酯（200毫升）提取。分离有机相，用水（100毫升）洗涤，然后用100毫升盐水洗涤，最后干燥（硫酸镁）。蒸发后剩下的固体，用快速硅胶层析法纯化，先用己烷洗脱以除去非极性杂质。再用乙醚/己烷（1∶1体积/体积）洗脱得到粗产物，用己烷重结晶得到黄色针状的产物1.24克（42%收率）熔点：81.5-83°。

计算值C₁₇H₂₂N₄O：

C，68.43;H，7.43;N，18.78

实验值：C，68.48;H，7.12;N，18.88

^＊根据Shukla，J.S.等人（印度化学会杂志（1978）55：281-283）的方法，用氰乙酸乙酯和2-丙烯基胺反应制备（熔点：60-62°）。

实例30

4-氨基-8-戊基-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝2-丙烯基）

下面是制备实例1（a）化合物的第四个方法。在含有2-氰基 -2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕-N-（2-丙烯基）乙酰胺（0.30克）及干燥甲苯（4.0毫升）的搅拌着的悬浮液中，加入乙基二氯化铝的甲苯溶液（2.2毫升，25%重量百分比），在氮气下将此混合液加热到80°1小时。冷却，混合液用乙酸乙酯（50毫升）稀释，与氢氧化钠水溶液（50毫升，10%重量/体积）搅拌，30分钟后将二相分离，有机相依次用氢氧化钠水溶液（50毫升，10%重量/体积）、水（50毫升）以及盐水（50毫升）洗涤，最后干燥（硫酸镁）。蒸发后得到一个黄色固体用快速硅胶层析法纯化，用乙酸乙酯/己烷（1∶1体积/体积）洗脱。由此得到0.03克（10%收率）白色固体状的标题化合物，与例1（a）的产物分析上完全一致。

实例31

a、4-氨基-N-环丙基甲基-8-戊基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝环丙基甲基）

在含有2-氰基-N-环丙基甲基-2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕乙酰胺（1.3克）及干燥甲苯（20毫升）的剧烈搅动着的悬浮液中加入氯化铝（1.2克）。在氮气下，混合物加热到70°持续3小时。然后将该混合液冷至室温，用乙酸乙酯（100毫升）稀释，边搅拌边滴加水直到不再有沉淀析出。加入氢氧化钠水溶液（100毫升，10%重量/体积）继续搅拌直到所有的固体完全溶解。分出的有机相依次用氢氧化钠水溶液（50毫升，10%重量/体积）、水（50毫升）和盐水（50毫升）洗涤，最后干燥（硫酸镁）。蒸去溶剂得到粗产品，用快速硅胶层析法提纯，用己烷/乙酸乙 酯（4∶1体积/体积）洗脱。由此得到0.91克（70%收率）的标题化合物。从甲苯/己烷中重结晶得到白色结晶状的分析样品，熔点：125-126°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.31（多重峰，2H），0.58（多重峰，2H），1.10（多重峰，1H），3.39（多重峰，2H），8.70（宽的三重峰，1H，可交换的）ppm。

计算值C₁₈H₂₄N₄O：

C，69.20;H，7.74;N，17.93

实验值：C，69.00;H，7.71;N，17.80

b、2-氰基-N-环丙基甲基乙酰胺（式Ⅷ，R＝H，R⁹＝环丙基甲基）

将氨基甲基环丙烷（4.9克）冷却到0°，快速搅拌下滴加氰基乙酸乙酯3.8克。混合物在0°搅拌2小时，然后用乙醚（30毫升）和己烷（30毫升）稀释。在继续搅拌下，析出白色结晶状的产物，过滤收集并用己烷洗涤、干燥。得到3.54克（78%收率）的白色晶体产物，熔点：66-68°。

计算值C₇H₁₀N₂O：

C，60.85;H，7.29;N，20.27

实验值：C，60.73;H，7.40;N，20.27

c、2-氰基-N-环丙基甲基-2-〔（2-戊基苯基）亚肼基〕乙酰胺（式Ⅷ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝戊基，R⁹＝环丙基甲基）

将2-戊基苯胺（1.5克）的乙酸溶液（8毫升），其中含水（7毫升）冷却到0°，加入5毫升浓盐酸。然后额外加入一部分水 （10毫升）以便更有效的将生成的稠浆物搅拌起来。以保持内温低于5°的滴加速度加入亚硝酸钠水溶液（亚硝酸钠0.76克，水5毫升）。所产生的黄色溶液在0°搅拌30分钟，然后加入到予先冷却到0°的含有2-氰基-N-环丙基甲基乙酰胺（1.4克），碳酸钠（6.4克）、乙酸钠（6.0克）及乙醇（30毫升）的水（60毫升）溶液中。有气体逸出。搅拌1小时后，混合物用水（100毫升）稀释并且用乙酸乙酯（200毫升）来提取，分出的有机层依次用水（100毫升）和盐水（100毫升）洗涤，最后干燥（硫酸钠）。蒸发后得到橙色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2.0克（70%收率）的黄色固体标题化合物，为-（E）-和（Z）-异构体的混合物，熔点：102-104°。

计算值C₁₈H₂₄N₄O：

C，69.20;H，7.74;N，17.93

实验值：C，69.04;H，7.68;N，17.91

实例32

a、4-氨基-8-氯-N-（2-丙烯基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝Cl，R⁹＝2-丙烯基）

向搅拌下的2-〔（2-氯苯基）-亚肼基〕-2-氰基-N-（2-丙烯基）乙酰胺（0.60克）的干燥甲苯（14毫升）的悬浮液中，加入二氯化乙基铝的己烷溶液（7.0毫升，1.0摩尔溶液），所得混合物于氮气下加热至90℃26小时。冷却，该混合物以乙酸乙酯（100毫升）稀释并与氢氧化钠水溶液（100毫升，10%重量/体积溶液）搅拌。30分钟后，分开两相，水相再以乙 酸乙酯（100毫升）提取。合并的有机相以氢氧化钠水溶液（50毫升的10%重量/体积的溶液）洗，然后以盐水洗两次（每次50毫升）。干燥（硫酸镁）后，蒸发得到黄色固体，此固体经硅胶上快速层析纯制。用己烷/乙酸乙酯（3∶1，体积/体积）洗脱除去非极性杂质后，产物以己烷/乙酸乙酯（1∶1，体积/体积）洗脱，并用乙酸乙酯/己烷重结晶。从而得到0.14克（23%收率）白色结晶的标题化合物。熔点244-246℃。核磁氢谱（氘代氯仿，仅列特征峰）：4.16（宽峰，三重峰，2H），5.21（二重峰，1H），5.33（二重峰，1H），5.98（多重峰，1H），8.65（宽单峰，可交换，1H）。

计算值C₁₂H₁₁N₄OCl·1/4H₂O：

C，53.94;H，4.34;N，20.97

实验值：C，53.92;H，4.11;N，20.78

b、2-〔（2-氯苯基）亚肼基〕-2-氰基-N-（2-丙烯基）乙酰胺（式Ⅷ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝Cl，R⁹＝2-丙烯基）

HOAc（9.0毫升）、水（4.5毫升）和浓盐酸（4.5毫升）的混合液在剧烈搅拌下加热至90℃，加入2-氯苯胺（1.92克）。快速冷却至0℃时，形成浆状白色结晶。此浆状结晶在冷却下边快速搅拌边加入亚硝酸钠（1.09克）的水（5毫升）溶液，加入速度使内温维持在7℃以下。得到的黄色溶液加入到事先冷却到0℃的搅拌着的2-氰基-N-（2-丙烯基）乙酰胺（2.23克）的含有乙醇（50毫升）和乙酸乙酯（20克）的水（100毫升）溶液中。搅拌11/2小时后，过滤收集形成的沉淀，水 洗并干燥。从而得到3.11克（79%收率）（E）-和（Z）-异构体混合物的标题产物。乙酸乙酯/己烷重结晶得到浅橙色结晶的（Z）-异构体分析样品。熔点170-171.5℃。

计算值C₁₂H₁₁N₄OCl：

C，54.87;H，4.22;N，21.33

实验值：C，54.97;H，4.31;N，21.15

实例33

a、4-氨基-8-氯-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝Cl，R⁹＝丙基）

向2-〔（2-氯苯基）亚肼基〕-2-氰基-N-丙基乙酰胺（9.0克）在干燥甲苯（204毫升）的悬浮液中加入氯化铝（13.6克），然后该混合物加热至90℃并于氮气下搅拌21/2小时。冷却至室温，该混合物以二氯甲烷（1升）稀释并搅拌冷至0℃。滴加水至不再有沉淀出现，然后加入氢氧化钠水溶液（500毫升 20%重量/体积溶液）并搅拌1小时。分层，水层再次以二氯甲烷（250毫升）提取。合并的有机提取液以盐水（250毫升）洗、干燥（MgSO₄）、蒸发得固体，此固体经将它的乙酸乙酯溶液过滤通过硅胶栓纯制。蒸发得浅棕黄色固体，以乙酸乙酯重结晶得6.98克（78%收率）白色结晶状的标题化合物。第二次以乙酸乙酯重结晶得白色结晶的分析样品，熔点221-222.5℃。

¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.03（三重峰，3H），1.70（两个四重峰，2H），3.49（两个三重峰，2H），8.58（宽单峰，可交换，1H）。

计算值C₁₂H₁₃N₄OCl：

C，54.45;H，4.95;N，21.17

实验值：C，54.37;H，5.13;N，21.15

b、（Z）-2-〔（2-氯苯基）亚肼基〕-2-氰基-N-丙基乙酰胺（式Ⅷ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝Cl，R⁹＝丙基）

采用实例32（b）的方法，以2-氰基-N-丙基乙酰胺^＊代替2-氰基-N-（2-丙烯基）乙酰胺。从而得到88%收率的分析纯标题化合物，熔点160-164℃，黄色固体。

计算值C₁₂H₁₃N₄OCl：

C，54.45;H，4.95;N，21.17

实验值：C，54.30;H，4.98;N，21.23

实例34（a）-51（a）

按照实例33（a）的方法以适当的2-氰基-N-丙基-2-〔（取代苯基）亚肼基〕乙酰胺与氯化铝反应，制备如表Ⅳ中所列的，式Ⅰ的化合物（R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R＝H，R⁹＝丙基，而R⁶、R⁷和R⁸如表Ⅳ所列）。

^＊按照Shukla J.S等Journal of the Indian Chemical Society1978年，55卷，281-283页的方法制备，（熔点48.5-50℃）。

实例34（b）-51（b）

欲得实例34（a）-51（a）所需要的原料，采用实例33（b）的方法，以适宜的苯胺^＊代替2-氯苯胺。得到的2-氰基-N-丙基-2-〔（取代苯基）亚肼基〕乙酰胺，式Ⅷ的化合物（R⁵＝R＝H，R⁹＝丙基、而R⁶、R⁷和R⁸如表Ⅴ所列），为（E）-和（Z）-异构体的混合物。

^＊除2-戊基苯胺、2-丁基苯胺和3-戊基苯胺外，实例34（b）-51（b）中所用的所有苯胺类均为市售。2-戊基苯胺和2-丁基苯胺可用文献中充分记载的方法制备，例如见P.G.Gassman等J.Amer.Chem.Soc，1974年，96卷，5487-95页;R.Sikkar等，Acta Chemica Scandinavica，1980年，B34卷，551-557页。3-戊基苯胺可制备如下：在氮气下搅拌的情况下，向溴化丁基三苯基鏻（8.0克）的乙醚（120毫升）悬浮液中，滴加丁基锂的己烷溶液（14.4毫升1.53摩尔的溶液）。所形成的深橙色溶液于室温搅拌2小时，在此期间滴加3-硝基苯甲醛（3.32克）的乙醚（50毫升）溶液，使橙色退色。搅拌15小时后，该混合物经过一硅胶垫过滤，滤液蒸发至干。残留液于66.7帕斯卡（500毫托）压力下蒸馏纯制，得1.37克（36%收率）1-硝基-3-（2-戊烯基）苯，沸腾80-90℃（浴温）。重复这一过程，得另一批产物。未进一步纯制，将2.75克此1-硝基-3-（2-戊烯基）苯溶于乙醇（50毫升）并与大约10克乙醇洗过的Raney镍置于氢化瓶中。该混合物在正压的氢气下（大约241，500帕斯卡，每平方英吋35磅仪表读数）于室温振摇2小时，然后过滤。蒸发溶剂得液体残留物，将它 于66.7帕斯卡（500毫托）压力下蒸馏，得1.7克（72%收率）3-戊基苯胺，120°（浴温）沸腾。

实例52

4-羟基-N，8-二丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝OH，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝丙基）

向实例24中部分的标题4-氨基产物（0.64克）在绝对乙醇（20毫升）的溶液中加入固体氢氧化钾（3.22克）。混合在于氮气下搅拌加热回流42小时。冷至室温时，该混合物以水（50毫升）稀释并与乙醚（50毫升）搅拌。分出有机层，弃去。水相以乙酸处理调至pH6.0，滤集冷却至0℃时析出的沉淀，并用水洗。然后将沉淀溶于沸腾的甲醇（250毫升）并蒸发到快速硅胶（12克）上。将其置于快速硅胶（40克）氯仿柱的顶端，以氯仿/甲醇（93∶7体积/体积）洗脱产物。所得到的白色固体经慢慢挥发其甲醇溶液而重结晶，得白色固体的标题化合物，0.15克（23%收率），熔点241-245℃。核磁氢谱（氘代二甲基亚砜，仅列特征峰）：3.32（三重二重峰，2H），7.51（两重两重峰，1H），7.73（二重峰，1H），8.09（二重峰，1H），9.69（三重峰，可交换，1H），10.87（单峰，可交换，1H）ppm。

计算值C₁₅H₁₉N₃O₂：

C，65.91;H，7.01;N，15.37。

实验值：C，65.77;H，7.11;N，15.34。

实例53

4-氨基-N，8-二丙基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝ R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝丙基，盐酸盐）

向实例24的部分产物（0.55克）的乙醚（50毫升）溶液中加入氯化氢的醚溶液至不再有沉淀生成。该混合物冷至0℃然后过滤，用乙醚洗收集的固体。从而得到0.59克（95%收率）白色固体的标题化合物，熔点215-233℃（分解）。

计算值C₁₅H₂₀N₄O·HCl：

C，58.34;H，6.85;N，18.14。

实验值：C，57.95;H，6.92;N，17.93。

实例54

a、1-（4-氨基-8-戊基邻二氮萘-3-基）-1-戊酮（式Ⅰ，R³＝COCR¹⁰R¹¹R，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹⁰＝R¹¹＝H，R⁸＝戊基，R＝丙基）

向搅拌的4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘腈（0.5克）的干燥四氢呋喃（10毫升）溶液中加入氯化丁基镁的四氢呋喃溶液（2.0毫升2.6摩尔溶液），混合物于氮气下加热回流3小时。混合物冷至室温，倾入盐酸水溶液（10%体积/体积，60毫升），得到的混合物再次加热回流1.5小时。冷却后，混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液（50毫升）并与乙酸乙酯（400毫升）搅拌，搅拌时加入氢氧化钠水溶液（10%重量/体积）至水层为强碱性。分层，水层以乙酸乙酯（200毫升）提取。合并的有机层干燥（Na₂SO₄）蒸发得固体，固体以乙醚重结晶两次，得0.38克（61%收率）白色固体的标题化合物，熔点121.5-123℃。核磁氢谱（氘代氯仿，仅列特征峰）：0.89（三重峰，3H），0.97（三重峰，3H），3.45（三重峰，2H），3.54（三重峰， 2H）ppm。

计算值C₁₈H₂₅N₃O：

C，72.21;H，8.42;N，14.03。

实验值：C，71.94;H，8.32;N，13.91。

b、〔（2-戊基苯基）亚肼基〕丙二腈（式Ⅻ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝戊基）

按照实例29（b）的方法，以丙二腈代替2-氰基-N-（2-丙烯基）-乙酰胺，并在加亚硝酸钠溶液时维持内温低于0℃。滤集从反应混合物中沉淀出的产物，水洗、干燥。不需色层析纯制。得95%收率的黄色固体产物，熔点49-50℃。

c、4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘腈（式Ⅶ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝戊基）

向搅拌的三氯化铝（31.1克）和氯苯（290毫升）的混合物中，加入〔（2-戊基苯基）亚肼基〕丙二腈（14.0克），混合物于氮气下加热回流4小时。冷却，混合物倾入冰（1.5升）中并搅拌1小时。该混合物以氢氧化钠水溶液（10%重量/体积）调至碱性，然后用氯仿提取四次（每次500毫升）。合并的氯仿提取物干燥（MgSO₄），蒸发得固体，固体经快速硅胶层析纯制。氯仿/乙酸乙酯（90∶10及85∶15，体积/体积）洗脱得6.0克（43%收率）标题化合物。从氯仿中重结晶得分析样品，熔点200-201℃。

计算值C₁₄H₁₆N₄：

C，69.97;H，6.71;N，23.31。

实验值：C，69.69;H，6.75;N，23.35。

实例55-59

用实例54（a）-（c）的方法制做了更多的式Ⅰ的化合物，只是用相应的格氏试剂^＊代替了氯化丁基锂，以便使R具有如表Ⅵ所示的值。得到如表Ⅵ所示的式Ⅰ的化合物（R³＝COCR¹⁰R¹¹R，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹⁰＝R¹¹＝H，R⁸＝戊基，R如表Ⅵ所列）。

^＊如果没有市售，格氏试剂经等克分子的金属镁屑和相应的卤代烷在THF中反应两小时而制得。除2-（溴乙基）环丙烷外（可按照Chorvat，R.J.等，Journal of Medicinal Chemistry，1985年，28卷，194-200页的方法制备），这些卤代烷有市售。

实例60

a、1-（4-氨基-8-丙基邻二氮萘基-3-基）-1-戊酮（式Ⅰ，R³＝COCR¹⁰R¹¹R，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹⁰＝R¹¹＝H，R¹¹＝H，R⁸＝丙基，R＝丙基）

用实例54（a）的方法除以4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘腈取代4-氨基-8-戊基-3-邻二氮萘腈，并且在反应倾入冰之前反应时间从3小时减到1小时。得到的粗产品用硅胶快速层析法纯化。以二氯甲烷洗脱得到标题化合物0.35克（55%收率）。用二氯甲烷/己烷重结晶得白色结晶的分析样品，熔点，129-130°。¹HNMR（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.94（三重峰，3H），0.98（三重峰，3H），3.31（三重峰，2H），3.38（三重峰，2H）ppm。

计算值C₁₆H₂₁N₃O：

C，70.82;H，7.80;N，15.48

实验值：C，71.03;H，8.00;N，15.55

b、〔（2-丙基苯基）亚肼基〕丙二腈（式Ⅻ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基）

按照实例54（b）的方法，以2-丙基苯胺代替2-戊基苯胺，当亚硝酸钠加入时，维持内温低于-10°。得到黄色固体产物，收率97%，熔点：64.5-65.5°。

c、4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘腈（式Ⅶ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基）

按照实例54（c）的方法，以〔（2-丙基苯基）-亚肼基〕丙二腈代替〔（2-戊基苯基）亚肼基〕丙二腈。得到产物，收率 35%。用氯仿重结晶得白色结晶的分析样品，熔点：205-205.5°。

计算值C₁₂H₁₂N₄：

C，67.91;H，5.70;N，26.40

实验值：C，67.84;H，5.69;N，26.31

实例61-63

实例60（a）的方法用于制备更多的式Ⅰ的化合物，除采用适当的格氏试剂^＊来代替氯化丁基镁因此R具有如表Ⅶ所表示的准确值。得到的式Ⅰ化合物列于表Ⅶ（R³＝COCR¹⁰R¹¹R，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹⁰＝R¹¹＝H，R⁸＝丙基，R如表Ⅶ所列）。^＊假如它们不能以商品得到，格氏试剂可用等克分子的金属镁屑与适当的烷基卤在四氢呋喃中反应2小时得到。这些烷基卤是市售的。

实例64

a、4-氨基-8-丁基-N-环丙基甲基-3-邻二氮萘-碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丁基，R⁹＝环丙基甲基）

实例20产品的大量制备如下：4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘羧酸（25.0克）在干燥的二甲基甲酰胺（625毫升）的悬浮液是在室温氮气下将其固体慢慢的加入到快速搅拌的溶剂中制得的。将1，1′-碳酰二咪唑（19.96克）加入到此悬浮液中，混合物在室温继续搅拌60分钟。将得到的澄清淡棕色溶液冷却到0°，在强烈搅拌下，用注射器加入（氨甲基）环丙烷（8.71克）。在0°，2小时后，混合物温度升到室温，用乙酸乙酯（500毫升）稀释此混合物，然后加入水（500毫升）。分离两相，有机相用水（500毫升，每次）洗三次，食盐水（500毫升）洗一次。干燥（Na₂SO₄）后，溶液过滤通过一个以硅藻土为底床的硅胶栓，硅胶栓用乙酸乙酯洗。蒸发合并的滤液及乙酸乙酯洗液得到25.83克（85%，收率）浅黄褐色固体的标题化合物。用下述方法得到分析纯的物质。25.83克的上述物质与另外重复这一方法所得到的23.11克产物合并，溶于乙酸乙酯（300毫升）后，籍助蒸发使固体样品附着于快速硅胶（100克）上。将此硅胶置于在己烷/乙酸乙酯（3∶1体积/体积）中的快速硅胶（250克）柱的顶端。用同一混合溶剂洗脱，将适当部分蒸发而得到纯产品45.93克。此产物用甲苯/己烷重结晶得38.53克分析纯的白色结晶，熔点125-127°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.30（多重峰，2H）;0.56（多重峰，2H），0.96 （三重峰，3H），3.34-3.45（多重峰，4H），8.68（宽单峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₇H₂₂N₄O：

C，68.43;H，7.43;N，18.78

实验值：C，68.41;H，7.30;N，18.76

b、2-甲基-3-丙基吲哚

将苯肼（162.2克）置于装有机械搅拌，带干燥管的冷凝器，内部温度计和加料漏斗的反应瓶中。加入乙酸（900毫升），生成一个橙色的溶液。然后向该混合物在5分钟内加入2-己酮（170克），生成的混合物，搅拌，加热回流3小时。冷却后，旋转蒸发除去乙酸溶剂，残留物倾入水（4.5升）中。该混合物用乙醚（1升，每次）提取三次，合并的有机提取液用1NHCl（每次，1升）洗两次，水（1.5升）洗一次，饱和碳酸氢钠溶液（1升）洗一次，然后用食盐水（1升）洗一次。有机相干燥（MgSO₄），蒸发后得油状物，通过两次相继的真空蒸馏纯制。该标题化合物（72.1克）是在0.0067帕斯卡（0.05毫托）的压力下，于91.5和95°之间得到的一个油馏份。蒸馏釜中的残留物经过快速硅胶（500克）层析，以二氯甲烷洗脱得到另一部分标题化合物。蒸发相应的馏分得更多的物质与上述馏出物合并，得总量159.1克（61%收率）的标题化合物，它立即用于下步反应（c）。

c、N-〔2-（1-氧代丁基）苯基〕乙酰胺

2-甲基-3-丙基吲哚（159克）的甲醇（1370毫升）溶液在氮气下搅拌，在一小时内加入高碘酸钠（430.4克）的水（2450毫升）溶液。需用外部冷却来维持反应温度在或低于 25°。室温搅拌过夜后，混合物用水（7升）稀释并用二氯甲烷（2升）提取。两相分开，水相用二氯甲烷（每次，1升）再提取两次。合并的有机相用水（每次1.5升）洗两次，干燥（MgSO₄），蒸发得246.5克的粗产物。粗产物用两次连续快速硅胶层析纯化，以二氯甲烷洗脱出欲得的产物。蒸发相应的部分得160.6克收率85%白色结晶状固体的标题化合物，熔点46.5-47°。

d    N〔2-（1-羟丁基）苯基〕乙酰胺

制备硼氢化钠（30.54克）的绝对无水乙醇（2400毫升）的溶液，并在氮气下搅拌同时冷却到5°。必需外部冷却来维持内温在5到7°之间，在25分钟内，加入N-〔2-（1-氧代丁基）苯基乙酰胺（156克）的干燥四氢呋喃（1200毫升）溶液。加完后，在氮气下搅拌过夜。混合物升温到室温，用旋转蒸发除去溶剂，残留物用水（1575毫升）处理。得到的混合物在冰中冷却，同时分小部分加入1NHCl（945毫升）直到气体逸出停止。然后小心加入固体碳酸钾（150克），得到的溶液用乙酸乙酯（1575毫升）提取。有机相用食盐水（1升）洗，干燥（MgSO₄），蒸发得156.1克（收率99%）黄色油的标题化合物。该化合物不经过进一步精制就用于下一步反应（e）。

e、N-（2-丁基苯基）乙酰胺

制备10%（重量/重量）钯-碳（7.8克，另加50%重量的水使潮湿）在含N-〔2-（1-羟丁基）苯基〕乙酰胺（156克）的绝对无水乙醇（625毫升）中的悬浮液，悬浮液中加入浓盐酸（3.2毫升）。该混合物在约345，000帕斯卡（每平方吋50磅的计量仪读数）的氢气正压下振摇。当氢吸收停止（大约24 小时），该混合物通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩得135.3克（94%产率）白色固体的标题化合物，熔点：96.5-99.5。该物质未进一步纯制就用于下一步反应（f）。

f、2-丁基苯胺盐酸盐（式Ⅺ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基，盐酸盐）

将N-（2-丁基苯基）乙酰胺（135.3克）、浓盐酸（300毫升）和95%乙醇（300毫升）的混合物加热到回流并搅拌4小时。冷却到室温后，该混合物用水（800毫升）稀释并在冰中冷却，同时，小心地加入固体碳酸钾（大约275克）到pH值10。溶液用乙醚提取两次（每次750毫升），合并的醚提取液用食盐水（1升）洗，并干燥（MgSO₄）。蒸发溶剂得一油，该油在0.008到0.013帕斯卡（0.06到0.1毫托）压力下，蒸馏得100.1克在55和60°之间蒸馏出的液体。该馏出物溶于乙醚（800毫升），在氮气中，强烈搅拌下加入氯化氢饱和的醚溶液（400毫升）。过滤收集形成的沉淀，用乙醚洗，在五氧化磷真空干燥器中干燥，得122.8克（94%收率）白色结晶的标题化合物，熔点：144.5-146°。

g、2-〔（2-丁基苯基）亚肼基〕-2-氰基乙酰胺（式Ⅹ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丁基）

2-丁基苯胺盐酸盐（61.89克）在预冷的乙酸（200毫升）、水（128毫升）和浓盐酸（72毫升）混合溶剂中制得的悬浮液，控制在-15°并充分的搅拌。需用强的外部冷却，以维持内温在-13到-15°之间，在约20分钟内，滴加亚硝酸钠（25.68克）的水（117毫升）溶液。所得的澄清溶液维持在 -18°，15分钟，然后过滤到一个准备好的，预冷的（-7°）2-氰代乙酰胺（84.08克）在含有醋酸钠（444.5克）的水（3.33升）溶液中。颜色立即变成深黄色，接着形成黄色沉淀。反应混合物于-12°浴中搅拌3天。温热到0°以后，过滤分离出沉淀物，用己烷（300毫升）洗，然后用冰-冷水（300毫升）洗，再用己烷（300毫升）洗。在40°用五氧化磷真空干燥后，得77.39克（95%收率）黄色粉末的标题化合物，为一比例大约为2∶1的（E）和（Z）异构体的混合物，熔点160-162°。

在另一制备中，一部份的标题化合物用乙酸乙酯/己烷重结晶得以（E）-异构体占优势的分析样品，熔点130-138°。

计算值C₁₃H₁₆N₄O：

C，63.92;H，6.60;N，22.93

实验值：C，63.77;H，6.73;N，22.84

h、4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅸ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基）

三份同样的反应混合物制备如下：

2-〔（2-丁基苯基）亚肼基〕-2-氰代乙酰胺（25.59克）的干燥甲苯（600毫升）的悬浮液，在氮气下搅拌加入无水氯化铝（35克）。该混合物加热到90°，在氮气下搅拌3.5小时。冷却到室温后，每份用乙酸乙酯（800毫升）稀释。在外部冷却和充分搅拌下，滴加20%（重量/体积）氢氧化钠溶液直到每份混合物的深橙色完全消失。向每一份混合物中另加20%（重量/体积）氢氧化钠溶液（500毫升），得到的悬浮液在冰冷却下搅拌两小时。分开两相，弃去水相。含有悬浮产物的有机相用20%（重量/体积） 氢氧化钠（每份250毫升）洗，也弃去该水相。最后，有机相用水（每份250毫升）洗。过滤合并的有机相，分离得悬浮产物。此固体用水（300毫升）洗，用乙酸乙酯（每次300毫升）洗两次，用乙醚（每次300毫升）洗两次。在45°五氧化磷真空干燥后，得73.50克（96%，收率）白色固体的标题化合物。

用另外重复制备所得的物质，一部分标题化合物用乙醇重结晶，得分析样品，熔点215-217.5°。

计算值C₁₃H₁₆N₄O：

C，63.92;H，6.60;N，22.93

实验值：C，63.61;H，6.48;N，22.45

i、4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘羧酸（式Ⅵ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基，A＝COOH）

两个同样的反应混合物制备如下：将4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘碳酰胺（36.71克），绝对无水乙醇（1400毫升）和20%（重量/体积）氢氧化钠水溶液（300毫升）的混合物回流，搅拌6小时。冷却到室温后，旋转蒸发除去每份混合物中的乙醇溶剂。合并固体残留物并用水（2.5升）处理。在充分的搅拌和外部冷却下，加浓盐酸使最后的pH值达到5.1。冷却到0°以后，过滤收集沉出的固体并用水（250毫升，每次）洗两次，乙醚（250毫升，每次）洗两次。在45°，五氧化磷真空干燥后得62.77克（收率，85%）浅黄白色粉末的标题化合物。

用另外重复制备的物质一部分标题化合物以乙醇重结晶，得分析样品，熔点218-220°。

计算值C₁₃H₁₅N₃O₂：

C，63.65;H，6.16;N，17.13

实验值：C，63.23;H，6.14;N，16.70

实例65

4-氨基-8-丁基-N-环丙基甲基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐，单水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丁基，R⁹＝环丙基甲基，盐酸盐单水合物）

将氯化氢的乙醇溶液加入到迅速搅拌的一份实例64的产物（6.0克）的乙醚（650毫升）溶液中，直到不再形成沉淀。冷却该混合物到0°，然后过滤。用两份乙醚（50毫升，每份）洗涤得到的固体以后，产物在35°，真空下干燥产物。由此得到6.73克（95.6%，收率）淡黄白色固体的标题化合物，熔点174-181.5°（分解）。

计算值C₁₇H₂₂N₄O·HCl·H₂O：

C，57.86;H，7.14;N，15.88

实验值：C，57.60;H，6.93;N，15.48

实例66

a、4-氨基-N-环丙基甲基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝环丙甲基）

大量制备实例26的产物如下：在干燥二甲基甲酰胺（1升）中，4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘羧酸（39.8克）的悬浮 液是在氮气下将固体慢慢加入到强烈搅拌的溶剂中制得的。在强烈搅拌下，1小时内向上述悬浮液中一小分，一小分的加入1，1′-碳酰二咪唑（40克）。再一小时后，加入三乙胺（29克，从氢氧化钾中蒸馏干燥），接着加（氨甲基）-环丙烷盐酸盐（23克）。产生的混合物在室温，氮气下搅拌1.5小时。然后，倾入水（1300毫升）中，用5份乙酸乙酯（500毫升，每份）提取产物。合并的有机相用食盐水（1升）洗，干燥（MgSO₄），蒸发得淡棕色固体。该物质用硅胶层析，按下面的过程纯化。粗产物溶于乙酸乙酯（1升），挥发分散到快速硅胶（250克）中，将它放置于另一快速硅胶（1公斤）在己烷/乙酸乙酯中（3∶1体积/体积）的柱顶端。欲得的产物用己烷/乙酸乙酯（2∶1体积/体积）从柱上洗脱下来。合并相应的馏份，蒸发，给出39.01克（80%，产率）白色固体的标题化合物。用甲苯/己烷重结晶，得31.5克白色结晶的分析纯产物，熔点128-129°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.30（多重峰，2H），0.57（多重峰，2H），1.05（三重峰，3H），3.35-3.42（多重峰，4H），8.96（宽单峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₆H₂₀N₄O：

C，67.58;H，7.09;N，19.70

实验值：C，67.52;H，7.09;N，19.68

b、2-氰基-2-〔（2-丙基苯基）亚肼基〕乙酰胺（式Ⅹ，R⁵＝R⁶＝R＝H，R⁸＝丙基）

制备2-丙基苯胺盐酸盐是用商品的2-丙基苯胺溶于乙醚中，加氯化氢乙醚溶液，直到不再形成沉淀为止。过滤收集沉淀，用乙醚洗，在真空中短期干燥，得2-丙基苯胺盐酸盐，立即用于下列过程。制备该物质（34.33克）在预冷乙酸（120毫升），水（77毫升）和浓盐酸（43.4毫升）的混合溶剂中的悬浮液，并在充分搅拌下控制温度在-12°。在大约20分钟内加入亚硝酸钠（14.21克）的水（67毫升）溶液时，需用强的外部冷却以维持内温在-15到-10°之间。该混合物在-18°搅拌15分钟，然后过滤到一个准备好的、预冷（-7°）的2-氰代乙酰胺（50.44克）的含有乙酸钠（266.7克）的水（2.04升）溶液中。该溶液的颜色立即变成深黄色，接着形成黄色沉淀。反应混合物在-11℃浴中搅拌两天。温热到10°以后，过滤收集沉淀，并用己烷和冰冷却的水交替的洗。在45°，五氧化磷真空干燥后，得42.12克（收率，91%）的标题化合物，为（E）和（Z）异构体的混合物。

应用重复这一方法制备的物质一部份的标题化合物，以乙酸乙酯/己烷重结晶，得（E）-异构体的分析样品，熔点：128-130°。

计算值C₁₂H₁₄N₄O：

C，62.59;H，6.13;N，24.33

实验值：C，62.56;H，6.16;N，24.37

c、4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅸ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基）

两个相同的反应混合物制备如下：在氮气下搅拌2-〔（2-丁基苯基）-亚肼基〕-2-氰基乙酰胺（21.05克）在干燥甲苯（502毫升）中的悬浮液同时将无水氯化铝（30.5克）加入此悬浮液中。这些混合物加热至90°并搅拌两小时。冷却至室温后，各用乙酸乙酯（800毫升）稀释。外部冷却并充分搅拌，滴加20%（重量/体积）的氢氧化钠溶液直至各反应混合物的橙色完全消退。当滴加完毕，再将20%（重量/体积）的氢氧化钠溶液（500毫升）加到各混合物中，形成的悬浮液外部用冰冷却并搅拌2小时。分离各相，弃去水层。含有悬浮产物的有机相各用20%（重量/体积）氢氧化钠溶液（250毫升）轻轻振摇，这些水层也弃去。最后，各有机相用水（250毫升）洗涤。在这个时候合并这两个有机层，滤出悬浮的固体产物。用水（250毫升）洗涤后，用乙酸乙酯（每次200毫升）洗两次，乙醚（每次200毫升）洗三次，得到的固体于45°在五氧化二磷上真空干燥。得40.17克（收率95%）标题化合物为白色固体。

应用重复此法得到的物质取部分标题化合物用乙醇重结晶，得分析样品，熔点249-250°。

计算值C₁₂H₁₄N₄O：

C，62.59;H，6.13;N，24.33

实验值：C，62.31;H，6.30;N，23.47

d、4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘羧酸（式Ⅺ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基，A＝COOH）

4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（40.1克）在乙醇（1650毫升）中的悬浮液用20%（重量/体积）氢氧化钠水 溶液（348毫升）处理，该混合物在氮气下加热回流八小时。冷却至室温后，旋转蒸发除去乙醇溶剂，并将残留物悬浮于水（1500毫升）中。需外部冷却以保持内温在40°以下，充分搅拌加入浓盐酸直至最后pH达5.0。冷却至0°后，滤出沉淀产物，用冰冷却的水（每次200毫升）洗涤两次和用乙醚（每次200毫升）洗四次。于45°在五氧化二磷上真空干燥后，得白色固体的标题化合物（39.50克，收率98%）。

应用重复此法得到的物质，取部分标题化合物经乙醇重结晶，得分析样品，熔点224°（分解）。

计算值C₁₂H₁₃N₃O₂：

C，62.33;H，5.67;N，18.17

实验值：C，61.99;H，5.85;N，17.89

实例67

4-氨基-N-环丙基甲基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐单水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝环丙基甲基，盐酸盐单水合物）

将氯化氢乙醚溶液加到一快速搅拌的实例66的部分产物（6.5克）的乙醚（750毫升）溶液中直至不再有沉淀形成。该混合物在室温搅拌15分钟，然后过滤。收集得到的固体用乙醚（约150毫升）洗后用己烷（约150毫升）洗，最后在室温真空干燥。由此得7.2克（收率98%）标题化合物为略带黄色的白色固体，熔点212-218°（分解）。

计算值C₁₆H₂₀N₄O·HCl·H₂O：

C，56.73;H，6.84;N，16.54

实验值：C，56.96;H，6.69;N，16.32

实例68

8-氯-4-羟基-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝OH，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝氯，R⁹＝丙基）

将固体氢氧化钾（3.0克）加到实例33（a）的部分产物（0.98克）在绝对无水乙醇（25毫升）中的悬浮液中。在氮气下搅拌该混合物并加热回流48小时。该混合物倒入水（100毫升）中，所形成的悬浮液用乙醚（每次100毫升）提取两次;将这些醚提取物弃去。搅拌残留的水悬浮液滴加冰醋酸使酸化至最后pH为5.5（用试纸）。冷至0°后搅拌三小时，过滤收集沉集沉淀产物，用水洗涤并于40°在五氧化磷上真空干燥。得0.80克（80%收率）白色固体的标题化合物。用沸甲醇重结晶得白色似毡细针状分析样品，熔点237-239°。¹HNMR（DMSO-d6，仅列特征峰）：3.31（三重峰，2H），7.55（三重峰，二组双峰，1H），8.05（二组双峰，1H），8.16（二组双峰，1H），9.45（三重峰，可交换的，1H），14.12（单峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₂H₁₂N₃O₂Cl：

C，54.25;H，4.55;N，15.81

实验值：C，53.93;H，4.44;N，15.60

实例69

1-（4-氨基-8-丙基邻二氮萘基-3-基）-1-丙酮（式Ⅰ，R³＝COCR¹⁰R¹¹R，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹⁰＝R¹¹＝H，R⁸＝丙基，R＝乙基）

应用实例60（a）的方法除了用乙基碘化镁替代丁基氯化镁。得到的粗产物用硅胶快速层析法纯化，用二氯甲烷洗脱得标题化合物，0.76克（收率87%）。用二氯甲烷/己烷重结晶得白色结晶的分析样品，熔点187-188°。¹HNMR（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.98（三重峰，3H），1.19（三重峰，3H），3.31（三重峰，2H），3.41（四重峰，2H）ppm。

计算值C₁₄H₁₇N₃O：

C，69.11;H，7.04;N，17.27

实验值：C，68.85;H，7.09;N，17.36

实例70

4-氨基-8-丁基-N-环丁基甲基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丁基，R⁹＝环丁基甲基）

按照实例17（a）-（d）的方法但以（氨甲基）环丁烷代替在实例17（a）中所用的2-丙烯胺，得到米色固体的标题化合物收率62%。用甲苯/己烷重结晶得分析样品，白色结晶，熔点118.5-119.5°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.96（三重峰，3H），3.41（三重峰，2H），3.54（三重峰，3H），8.55（宽单峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₈H₂₄N₄O：

C，69.20;H，7.74;N，17.93

实验值：C，69.27;H，7.74;N，17.84

（氨甲基）环丁烷是按照Shatkina，T.N.;Reutov，O.A.， Dokl.Akad.Nauk.SSSR.1975年219卷1148页〔Chem.Abs.82：139453m〕的方法用氢化锂铝还原环丁烷碳酰胺制备的。环丁烷碳酰胺则制备如下：商品环丁烷碳酰氯（10克）的乙醚（500毫升）溶液在0°搅拌同时通入氨气，产生白色沉淀。过滤收集此产物并重新溶于50毫升乙醇/水（4∶1，体积/体积）中。此溶液加至装有75克AG1-X8离子交换树脂（羟基离子型）（得自Bio-Rad公司）层析柱，继续用乙醇（1升）洗脱。蒸发洗脱液得定量产量（8.36克）的环丁烷碳酰胺。

实例71

1-〔（4-氨基-8-丁基-3-邻二氮萘基）羰基〕-2，5-二氢-1H-吡咯（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丁基，R和R⁹，合起来，为-CH₂CH＝CHCH₂-）

按照实例17（a）-（d）的方法，但以商品二氢吡咯（75%纯度，得自Aldrich）代替实例17（a）中所用的2-丙烯胺，得标题化合物用乙酸乙酯重结晶后为淡黄-橙色粉末，收率20%熔点164-165°（分解）。企图再次重结晶纯化此物质，导致大量分解。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.96（三重峰，3H），4.58（多重峰，2H），5.00（多重峰，2H），5.90（宽单峰，2H）ppm。

计算值C₁₇H₂₀N₄O：

C，68.90;H，6.80;N，18.90

实验值：C，67.96;H，6.67;N，18.58

实例72

4-氨基-8-丁基-N-环丙基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐1/4水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丁基，R⁹＝环丙基，盐酸盐1/4水合物）

按照实例17（a）-（d）的方法，但以环丙胺代替实例17（a）中所用的2-丙烯胺，得白色固体的标题化合物的游离碱收率86%。将此物品溶于乙醚中，过滤，以氯化氢乙醚溶液加到滤液中直至不再有沉淀形成。过滤收集此沉淀物并真空干燥，得标题化合物收率55%，熔点198-210°（分解）。¹HNMR（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.69-0.79（多重峰，4H），0.91（三重峰，3H），2.95（多重峰，1H），3.20（三重峰，3H）ppm。

计算值C₁₆H₂₀N₄O·HCl·1/4H₂O：

C，59.07;H，6.66;N，17.22

实验值：C，58.93;H，6.84;N，17.18

实例73

4-氨基-N-甲基-8-丙基-N-（2-丙炔基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝2-丙炔基，R＝甲基）

按照实例23（a）-（d）中所给的方法，但用N-甲基-N-（2-丙炔基）胺代替在实例23（a）中所用的2-丙烯胺，得标题化合物用甲苯重结晶后为淡棕色固体收率38%，熔点133-135°（分解）。企图再次重结晶纯化导致大量分解。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.04（三重峰，3H）， 2.28（宽单峰，1H），4.46和4.83（两宽单峰，2H）ppm。

计算值C₁₆H₁₈N₄O：

C，68.09;H，6.43;N，19.84

实验值：C，68.43;H，6.48;N，19.03

实例74

4-氨基-N-（2-甲基丙基）-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝2-甲基丙基）

按照实例23（a）-（d）所给的方法，但用2-甲基丙胺代替在实例23（a）中所用的2-丙烯胺，得标题化合物用甲苯/己烷重结晶后为类白色结晶收率46%，熔点104-110°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.02（双峰，6H），1.05（三重峰，3H），3.30-3.42（多重峰，2H），8.50（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₆H₂₂N₄O：

C，67.11;H，7.74;N，19.56

实验值：C，66.91;H，7.63;N，19.63

实例75

1-〔（4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘基）羰基〕吡咯烷（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基，R和R⁹，合起来，为-CH₂CH₂CH₂CH₂-）

按照实例23（a）-（d）中所给的方法，但用吡咯烷代替在实例23（a）中所用的2-丙烯胺，得标题化合物用甲苯/己烷重 结晶后为白色结晶收率67%，熔点154-156°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.04（三重峰，3H），3.42（三重峰，3H），3.77（三重峰，2H），4.11（三重峰，2H）ppm。

计算值C₁₆H₂₀N₄O：

C，67.58;H，7.09;N，19.70

实验值：C，67.38;H，7.11;N，19.56

实例76

1-〔（4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘基）羰基〕哌啶盐酸盐1/4水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基，R和R⁹，合起来，为-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-，盐酸盐1/4水合物）

按照实例23（a）-（d）所给的方法，但以哌啶代替在实例23（a）中所用的2-丙烯胺，得清澈的油为标题化合物的游离碱。将油溶于乙醚中并加入氯化氢乙醚溶液直至不再有沉淀形成。收集此沉淀物真空干燥得白色粉末的标题化合物收率78%，熔点142-150°。¹HNMR（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.99（三重峰，3H），1.4-1.8（多重峰，6H），3.13（三重峰，2H），3.42（宽单峰，2H），3.71（宽单峰，2H）ppm。

计算值C₁₇H₂₂N₄O·HCl·1/4H₂O：

C，60.17;H，6.98;N，16.51

实验值：C，59.88;H，6.89;N，16.44

实例77

4-〔（4-氨基-8-丙基-3-邻二氮萘基）羰基〕吗啉盐酸盐1/6水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝H，R⁸＝丙基，R和R⁹，合起来，为-CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-盐酸盐1/6水合物）

按照实例23（a）-（d）中所给的方法，但以吗啉代替在实例23（a）中所用的2-丙烯胺，得清澈的油为标题化合物的游离碱。将油溶于乙醚并加入氯化氢的醚溶液直至不再有沉淀形成。过滤收集此沉淀物真空干燥得白色粉末的标题化合物收率55%，熔点210-213°。¹HNMR（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.99（三重峰，3H），3.13（三重峰，2H），3.55（多重峰，4H），3.76（宽单峰，4H）ppm。

计算值C₁₆H₂₀N₄O₂·HCl·1/6H₂O：

C，56.65;H，5.98;N，16.49

实验值：C，56.54;H，6.23;N，16.07

实例78（a）-80（a）

按照实例33（a）的方法将适当的2-氰基-N-丙基-2-〔（取代的-苯基）亚肼基〕乙酰胺与氯化铝反应，制备了列于表Ⅷ的式Ⅰ的化合物（R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R＝H，R⁹＝丙基，和R⁵，R⁶，R⁷和R⁸如表Ⅷ中所列）。

实例78（b）-80（b）

为得到实例78（a）-80（a）需要的起始原料，用实例33（b）的方法，以适当的苯胺代替2-氯苯胺来制备。得到的2-氰基-N-丙基-2-〔（取代的一苯基）亚肼基〕乙酰胺，（式Ⅷ的化合物其中R＝H，R⁹＝丙基，和R⁵，R⁶，R⁷和R⁸如表Ⅸ所列）为（E）-和（Z）-异构体的混合物。这些化合物列于表Ⅸ中。

实例81

a、4-氨基-8-丁基-7-氯代-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丁基，R⁹＝丙基）

将1，1′-羰基二咪唑（0.84克）加到4-氨基-8-丁基-7-氯代-3-邻二氮萘羧酸（1.2克）在干燥二甲基甲酰胺（30毫升）中的悬浮液中，该混合物在氮气下室温搅拌两小时。然后加入丙胺（0.425毫升），该混合物在室温再搅拌30分钟。然后加入乙酸乙酯（75毫升），该混合物用水（每次100毫升）洗涤三次和盐水（100毫升）洗涤一次。干燥（MgSO₄）后蒸去溶剂，得到的粗产物用硅胶快速层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯（2∶1，体积/体积）洗脱。合并适当的部分并蒸发之，得淡米色固体用乙醚/己烷重结晶得白色结晶的标题化合物（0.50克，收率36%），熔点156-158°。¹HNMR（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.97（三重峰，3H），1.03（三重峰，3H），7.63（AB四重峰，2H）ppm。

计算值C₁₆H₂₁N₄OCl：

C，59.90;H，6.60;N，17.46

实验值：C，59.90;H，6.62;N，17.36

b、3-氯代-N-（2，2-二甲基丙酰基）-2-甲基苯胺

商业样品3-氯代-2-甲基苯胺在用之前经重蒸馏纯化。将碳酸钠饱和水溶液（200毫升）加到此重蒸馏物（16.5毫升）在二氯甲烷（200毫升）中的溶液中并剧烈搅拌所形成的两相体系。需要用外部冷却来保持内温在20°以下，滴入三甲基乙酰氯 （18.71毫升）。该混合物室温搅拌过夜，然后将两相分开。水层用另外的100毫升二氯甲烷提取。合并的二氯甲烷提取物用盐水（100毫升）洗涤，干燥（MgSO₄），蒸发得白色固体，此固体用己烷重结晶。得28.79克（收率92%）白色针状结晶的标题化合物，熔点113-113.5°。

计算值C₁₂H₁₆NOCl：

C，63.86;H，7.14;N，6.20

实验值：C，64.02;H，7.08;N，6.36

c、2-丁基-3-氯代-N-（2，2-二甲基丙酰基）苯胺

3-氯代-N-（2，2-二甲基丙酰基）-2-甲基苯胺（9.79克）在干燥四氢呋喃（150毫升）中的溶液在氮气下0°搅拌，同时滴加正丁基锂的己烷溶液直至能察觉到淡橙色。注意已加入的正丁基锂溶液的体积，然后为了完成原料的双阴离子的形成再加入等体积的正丁基锂溶液。最后深橙色溶液在加入碘丙烷（7.92克）之前在0°搅拌15分钟。15分钟后，该反应混合物用水（250毫升）小心地稀释并用乙醚（300毫升）提取。有机层用盐水洗涤，干燥（MgSO₄），蒸发得白色固体的标题化合物，11.38克（收率97%）。用己烷重结晶得分析样品，熔点88-89°。

计算值C₁₅H₂₂NOCl：

C，67.28;H，8.28;N，5.23

实验值：C，67.43;H，8.42;N，4.98

d、2-丁基-3-氯代苯胺盐酸盐（式Ⅺ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丁基）

2-丁基-3-氯代-N-（2，2-二甲基丙酰基）-苯胺（12.89克）与6N盐酸（145毫升）和HOAc（145毫升）合并加热至90°并搅拌过夜。然后将反应混合物冷至室温，得到标题化合物的白色沉淀，滤出并用乙醚洗涤。滤液内加入20%（重量/体积）氢氧化钠溶液使成碱性，然后用乙醚提取。此有机提取物用水和盐水相继洗涤，然后干燥（MgSO₄）。冷至0°后，加入氯化氢乙醚溶液，得到另一部份标题化合物的沉淀。过滤收集并与先前分离到的固体合并得总量为8.47克（收率75%）的标题化合物，熔点169-179°。

计算值C₁₀H₁₄NCl·HCl：

C，54.56;H，6.87;N，6.36

实验值：C，54.48;H，6.90;N，6.17

e、2-〔（2-丁基-3-氯代苯基）亚肼基〕-2-氰基乙酰胺（式Ⅹ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯代，R⁸＝丁基）

2-丁基-3-氯代苯胺盐酸盐（10.37克）在乙酸（29毫升）、浓盐酸（15毫升）和水（45毫升）的混合物中的悬浮液搅拌冷却至-15°。将亚硝酸钠（3.41克）水（15毫升）溶液滴入此混合物中，保持内温在0°下。产生的深黄色溶液在-10°搅拌15分钟，然后全部立即倒入一预先冷却至-10°准备好的2-氰基乙酰胺（11.9克）的含乙酸钠（59克）的水（500毫升）溶液中。该混合物在0°搅拌四小时，进一步在室温搅拌过夜。然后用水稀释该混合物，将产物提到乙酸乙酯中。该乙酸乙酯溶液用盐水洗涤并浓缩至小体积以得到标题化合物的结晶，为（E）-和（Z）异构体的混合物，10.90克（收率83%），熔点164- 166.5°。

计算值C₁₃H₁₅N₄OCl：

C，56.02;H，5.42;N，20.10

实验值：C，55.38;H，5.35;N，19.94

f、4-氨基-8-丁基-7-氯代-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅸ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丁基）

将无水氯化铝13.0克加到2-〔（2-丁基-3-氯代苯基）亚肼基〕-2-氰基乙酰胺（10.9克）的干燥甲苯（250毫升）悬浮液中，该混合物在氮气下加热至80°并搅拌三小时。冷至室温后，该混合物用乙酸乙酯（500毫升）稀释并冷却至0°。然后加入20%（重量/体积）氢氧化钠水溶液（300毫升），该混合物在室温或室温以下搅拌约一小时。将不同的相分开，有机层用20%（重量/体积）氢氧化钠溶液、水和盐水相继洗涤。蒸发得黄色固体用己烷研磨并过滤。该固体用乙酸乙酯重结晶得5.3克（收率49%）白色固体的标题化合物。再次用乙醇重结晶得分析样品，熔点234-235°。

计算值C₁₃H₁₅N₄OCl：

C，56.02;H，5.42;N，20.10

实验值：C，56.15;H，5.48;N，20.07

g、4-氨基-8-丁基-7-氯-3-邻二氮萘羧酸（式Ⅵ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丁基，A＝COOH）

将4-氨基-8-丁基-7-氯-3-邻二氮萘碳酰胺（5.3克），乙醇（180毫升），和20%（重量/体积）氢氧化钠水溶液（40毫升）的混合物在氮气下回流五小时。混合物冷却到室温， 用回旋蒸发器除去大部分乙醇。用水（200毫升）处理残留物，在冰中强烈搅拌冷却下加浓盐酸到最后pH＝5。过滤收集得到的固体，水洗，在五氧化二磷上真空干燥，得2.9克（收率55%）标题化合物，淡黄白色固体，熔点200-204°。

实例82

4-氨基-8-丁基-7-氯-N-环丙基甲基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丁基，R⁹＝环丙基甲基）

按照实例81（a）的方法，但以（氨基甲基）环丙烷取代丙胺，标题化合物经乙醚/己烷重结晶后得收率42%，熔点160.5-162.5°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.30（多重峰，2H），0.59（多重峰，2H），0.98（三重峰，3H），7.63（宽单峰，2H）ppm。

计算值C₁₇H₂₁N₄OCl：

C，61.35;H，6.36;N，16.83

实验值：C，61.50;H，6.41;N，16.87

实例83

a、4-氨基-7-氯-N，8-二丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R＝H，R⁷＝氯，R⁸＝R⁹＝丙基）

按照实例81（a）的方法，但以4-氨基-7-氯-8-丙基-3-邻二氮萘羧酸代替4-氨基-8-丁基-7-氯-3-邻二氮萘羧酸，得标题化合物，收率75%，近于白色固体。经甲苯重结晶得分析样品，白色结晶，熔点167.5-168.5°。¹HNMR （CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.03（三重峰，3H），1.10（三重峰，3H），7.63（宽单峰，2H）ppm。

计算值C₁₅H₁₉N₄OCl：

C，58.73;H，6.24;N，18.26

实验值：C，58.88;H，6.26;N，18.31

b、3-氯-N-（2，2-二甲基丙酰）-2-丙基苯胺

按照实例81（c）的方法，但以碘乙烷取代碘丙烷，得到收率为73%的标题化合物。这物质不要进一步纯化适用于下一步。

c、3-氯-2-丙基苯胺盐酸盐（式Ⅺ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丙基）

按照实例81（d）的方法，但以3-氯-N-（2，2-二甲基丙酰）-2-丙基苯胺代替2-丁基-3-氯-N-（2，2-二甲基丙酰）苯胺，得标题化合物，收率73%，熔点185-190°。

计算值C₉H₁₂NCl·HCl：

C，52.45;H，6.36;N，6.80

实验值：C，52.80;H，6.10;N，6.81

d、2-〔（3-氯-2-丙基苯基）亚肼基〕-2-氰基-乙酰胺（式Ⅹ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丙基）

按照实例81（e）的方法，但以3-氯-2-丙基苯胺盐酸盐代替2-丁基-3-氯代苯胺盐酸盐，得到的标题化合物是（E）-和（Z）-异构体的混合物，收率97%，熔点175-182°。

计算值C₁₂H₁₃N₄OCl：

C，54.44;H，4.95;N，21.17

实验值：C，54.35;H，5.03;N，21.60

e、4-氨基-7-氯-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅸ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丙基）

按照实例81（f）的方法，但以2-〔（3-氯-2-丙基苯基）亚肼基〕-2-氰基乙酰胺代替2-〔（2-丁基-3-氯-苯基）亚肼基〕-2-氰基乙酰胺，得到标题化合物，收率89%，熔点252-254°。

计算值C₁₂H₁₃N₄OCl：

C，54.44;H，4.95;N，21.17

实验值：C，54.65;H，5.20;N，21.08

f、4-氨基-7-氯-8-丙基-3-邻二氮萘羧酸（式Ⅵ，R⁵＝R⁶＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丙基，A＝COOH）

按照实例81（g）的方法，但以4-氨基-7-氯-8-丙基-3-邻二氮碳酰胺代替4-氨基-8-丁基-7-氯-3-邻二氮萘碳酰胺，得标题化合物，收率86%，熔点209-212°。

实例84

4-氨基-7-氯-N-环丙基甲基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R＝H，R⁷＝氯，R⁸＝丙基，R⁹＝环丙基甲基）

按照实例83（a）的方法，但以（氨基甲基）环丙烷代替丙胺，得到收率56%的标题化合物。经甲苯重结晶得分析样品，熔点176178°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.31（多重峰，2H），0.57（多重峰，2H），1.10（三重峰，3H），7.63（宽单峰，2H）ppm。

计算值C₁₆H₁₉N₄OCl：

C，60.28;H，6.01;N，17.57

实验值：C，60.49;H，6.02;N，17.64

实例85

4-（丁基氨基）-N，8-二丙基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐单水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NR¹²R¹³，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹³＝R＝H，R⁸＝R⁹＝丙基，R¹²＝丁基，盐酸盐一水合物）

在反应瓶中加入氢化钠（0.186克以重量计50%在石油中的分散体）并用氩气换去空气。氢化钠分散体用干燥的己烷洗，除去洗涤的己烷。然后加入干燥二甲基甲酰胺（25毫升），在0°搅拌下将实例24部分产物（1.0克）加到悬浮体中。在气体停止发生后，将该混合物加热到室温并加入1-碘丁烷（0.81克）。搅拌过夜后，用乙酸乙酯（100毫升）稀释反应混合物，用三份水（每次100毫升）洗涤。盐水洗后，干燥（MgSO₄）有机层，蒸发得橙色油。此粗产物用硅胶层析纯化，用己烷/乙醚（3∶1）做洗脱剂。合并适宜部分并蒸发得油，将油溶于乙醚。加入氯化氢乙醚液到不再出沉淀。冷却到0°后，过滤收集沉出固体，乙醚洗，真空干燥。由此得到0.70克（收率52%）米色固体的标题化合物，熔点160-165°。¹H核磁共振（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.93（三重峰，3H），0.95（三重峰，3H），0.98（三重峰，3H），3.14（三重峰，2H），3.31（三重双峰，2H），9.14（三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₉H₂₈N₄O·HCl·H₂O：

C，59.59;H，8.16;N，14.63

实验值：C，60.06;H，8.37;N，15.02

实例86

N-环丙基甲基-4-（环丙基甲基氨基）-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NR¹²R¹³，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹³＝R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝R¹²＝环丙基甲基）

在反应瓶中，加入氢化钠（0.176克按重量计50%在石油中的分散体）用氮气换去空气。加入干燥二甲基甲酰胺（25毫升），悬浮物在0°搅拌下加入实例66的部分产物（1.0克）。气体发生停止后，将该混合物温至室温，加入（溴甲基）环丙烷（0.45克）。将该混合物在氮气下搅拌2.5天，然后用乙酸乙酯（50毫升）稀释。干燥（MgSO₄）前有机相用三份（各75毫升）的水洗，然后用盐水（75毫升）洗，蒸发到成琥珀色油。粗产物在快速硅胶上层析纯化，用己烷/乙酸乙酯（4∶1）洗脱。合并适宜部分并蒸发得固体，经从己烷重结晶得0.50克（收率44%以（溴甲基）环丙烷计算）的标题化合物，淡黄色针状体熔点61.5-64.5°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.29（多重峰，2H），0.39（多重峰，2H），0.57（多重峰，2H），0.70（多重峰，2H），1.05（三重峰，3H），3.35（多重峰，4H），3.68（多重峰，2H），8.76（三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₂₀H₂₆N₄O：

C，70.98;H，7.74;N，16.55

实验值：C，70.66;H，7.66;N，16.40

实例87

8-丁基-N-环丙基甲基-4-（环丙基甲基氨基）-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NR¹²R¹³，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹³＝R＝H，R⁸＝丁基，R⁹＝R¹²＝环丙基甲基）

反应瓶中加入氢化钠（0.322克占重量50%在石油中的分散体）并用氮气换气。加入干燥二甲基甲酰胺（40毫升），在室温搅拌下加入实例64部分产物（2.0克），在气体停止放出后，加入（溴甲基）环丙烷（1.09克），将混合物室温搅拌过夜。加入乙酸乙酯（100毫升），有机层在干燥（MgSO₄）前用三份水（各100毫升）洗，盐水（100毫升）洗，然后蒸发得橙色油。粗产物用层析法在快速硅胶上纯化，用己烷/乙酸乙酯（9∶1）洗脱。合并适宜部分并蒸发得固体，经己烷重结晶得0.70克（收率30%）黄色片状物的标题化合物，熔点73-75°。从结晶液中可进一步回收部分产物。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.29（多重峰，2H），0.39（多重峰，2H），0.57（多重峰，2H），0.70（多重峰，2H），0.96（三重峰，3H），3.37（多重峰，4H），3.68（多重峰，2H），8.76（三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₂₁H₂₈N₄O：

C，71.56;H，8.00;N，15.89

实验值：C，72.03;H，7.91;N，15.85

实例88

8-丁酰胺基-N-环丙基甲基-8-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺 （式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NR¹²R¹³，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R¹³＝R＝H，R⁸＝丙基，R⁹＝环丙基甲基，R¹²＝丁酰）

往氢化钠0.371克以重量计50%的在石油中的分散体，在干燥二甲基甲酰胺（25毫升）的悬浮液中，在氮气中室温搅拌，于此悬浮液中滴加入实例66的部分产物（2.0克）在干燥二甲基甲酰胺（10毫升）的溶液。在气体停止发生后，一次加入全部丁酸酐（1.27毫升），立即产生深橙色。30分钟后，反应为滴加水所抑制并使深橙色退色。然后倒入水（100毫升）中用乙醚（每份100毫升）提取两次。合并乙醚提取液，干燥（MgSO₄）前用水（每次100毫升）洗两次，盐水（每次100毫升）洗两次，蒸发得黄色油。将粗产物溶于乙醚/乙酸乙酯（1∶1）和在快速硅胶（50克）上蒸发精制。将物质加到在己烷/乙醚（9∶1）的快速硅胶（300克）柱顶部，然后依次用己烷/乙醚（9∶1，一升），己烷/乙醚（8∶2，一升），和己烷/乙醚（7∶3，1.5升）洗脱。每次收集100毫升，第18-25号份含有所要的产物，而后部分含有未反应起始原料。蒸发18-25份，得0.54克类白色固体标题化合物（收率22%）。经乙醚/己烷（1∶1）重结晶得淡黄色结晶体的分析样品，熔点123-124°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.33（多重峰，2H），0.61（多重峰，2H），1.07（三重峰，3H），1.08（三重峰，3H），2.62（三重峰，2H），3.42（多重峰，4H），8.93（三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₂₀H₂₆N₄O₂：

C，67.77;H，7.39;N，15.81

实验值：C，67.97;H，7.47;N，15.88

实例89

a、4-氨基-8-碘-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝碘，R⁹＝丙基）

下面是提高实例36（a）产物的产量和纯度的改进方法。将无水氯化铝（34.40克）加到2-〔（2-碘苯基）亚肼基〕-2-氰基-N-丙基乙酰胺在干燥甲苯（625毫升）的悬浮物中，此混合物在60°氮气下搅拌6小时，然后在45°，16小时。冷却该混合物到室温，用乙酸乙酯（600毫升）稀释，需用外部冷却保持内温低于35°，当在强搅拌下滴加水直到橙色全消失。冷到10°后，加入氢氧化钠水溶液（400毫升20%重量/体积溶液），搅拌产生的悬浮液1小时。分层，水层与外加的乙酸乙酯（300毫升）搅拌，再分层和重复这过程。合并所有得到的三份有机提取液，用等体积水洗，干燥（MgSO₄），蒸发得棕色固体。这固体用冰冷的乙酸乙酯研磨得固体，用甲醇/水重结晶。在五氧化二磷上真空室温干燥后得12.88克标题化合物。重结晶液和上述研磨用的乙酸乙酯层合并，蒸发，重溶于二氯甲烷（100毫升）。把这二氯甲烷溶液与快速硅胶（100克）搅拌，将得到桨状物倒入另外的在二氯甲烷中的快速硅胶（300克）的柱顶部，柱用二氯甲烷（3.5升），后用二氯甲烷/乙腈（19∶1体积/体积）洗脱;最后2.5升的该洗脱液蒸发得目的产物，经甲醇/水重结晶得15.08克（总得量27.96克，理论的76%）白色毡状固体的标题化合物，熔点196.5-197.5°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列 特征峰）;1.03（三重峰，3H），1.69（四重的双重峰，2H），3.48（三重的双峰，2H），8.59（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₂H₁₃N₄OI：

C，40.47;H，3.68;N，15.73

实验值：C，40.28;H，3.70;N，15.72

b、2-〔（2-碘苯基）亚肼基〕-2-氰基-N-丙基乙酰胺（式Ⅷ，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝碘，R⁹＝丙基）

将工业用2-碘苯胺溶于乙醚，过滤通过硅胶柱，蒸发至干以纯化。将水（37毫升）加到这纯化物（27.2克）的冰醋酸液（74毫升）中，将混合物慢慢加热使任何固体全溶。加浓盐酸（37毫升）到混合物中，溶液在强搅拌冰冷下生成很好的白色沉淀。需用外部冷却保持内温0-5°，当滴加亚硝酸钠（9.5克）的水（44毫升）溶液时，得到一没有固体的澄清的淡棕色溶液。十五分钟后把溶液一次倒入已准备的予冷到-5°的2-氰基-N-丙基乙酰胺（17.21克）在乙醇（413毫升）和含有乙酸钠（165克）的水（827毫升）的混合物中。所产生的黄色溶液避光于0°搅拌两天，在此期间析出稠的黄色沉淀的产物。加温到室温后，用水（800毫升）稀释混合物，过滤收集产品。用水（各400毫升）洗两次和在五氧化二磷上真空室温干燥后，剩下得44.6克黄色固体。此粗产品经沸乙酸乙酯（1300毫升）重结晶纯化得亮黄色针状物，用己烷洗，避光下真空室温干燥。得36.88克标题化合物（理论的83.5%），熔点188.5-190.5°，在所有其他方面和实例36（b）产物一致。

实例90

4-氨基-8-（3-戊炔基）-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝3-戊炔基，R⁹＝丙基）

将1-溴-3-戊炔（4.4克）加到在氮气下于0°搅拌的镁屑（0.72克）在干燥四氢呋喃（80毫升）的悬浮液中。该混合物搅拌二小时，得到的3-戊炔基溴化镁溶液通过插管从未反应的镁分出转移到准备好的无水（在180°真空干燥过夜）氯化锌在干燥的四氢呋喃（40毫升）中。在0°氮气下搅拌混合物30分。然后加入催化量（0.125克）的二氯〔1，1′-双（二苯基膦基）二茂铁〕钯（Ⅱ）（按照T.Hayashi等J.Amer.Chem.Soc.，（1984）106卷158页方法制备）和实例89（a）的部分产物（1.07克）。室温搅拌过夜后，用乙酸乙酯（200毫升）稀释反应混合物。把得到的桨状物倒入到100毫升的10%（重量/体积）HCl溶液中，搅拌混合物10分钟。分层，有机相用另外加的50毫升的10%（重量/体积）盐酸提取，再用乙酸乙酯洗涤合并的水层，弃去有机相。水层加20%（重量/体积）氢氧化钠溶液直到碱性，水层用乙酸乙酯提取数次，有机相用10%（重量/体积）氢氧化钠，水，和盐水依次洗涤，最后干燥（MgSO₄）和过滤经一在硅藻土床上的硅胶柱。蒸发溶剂得一油状物，再用快速硅胶层析法纯化，用己烷/乙酸乙酯（3∶1体积/体积）洗脱，合并适宜部分并蒸发得白色固体的标题化合物（0.79克，收率45%）。经甲醇/水重结晶得分析样品，熔点119-120.5°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.03（三重峰，3H）， 1.74（三重峰，3H），2.71（四重三重峰，2H），3.48（三重双峰，2H），3.57（三重峰，2H），8.60（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₇H₂₀N₄O：

C，68.90;H，6.80;N，18.84

实验值：C，68.72;H，6.85;N，18.84

实例91

4-氨基-8-环丙基-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝环丙基，R⁹＝丙基）

按照实例90的方法，但以溴化环丙基代替1-溴-3-戊炔，得到收率88%的标题化合物。经甲苯重结晶制得分析样品，熔点153-155°，¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.90（多重峰，2H），1.03（三重峰，3H），1.23（多重峰，2H），3.37（多重峰，1H），3.49（三重的双峰，2H），8.60（宽三峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₅H₁₈N₄O：

C，66.65;H，6.71;N，20.72

实验值：C，66.80;H，6.69;N，20.73

实例92

4-氨基-8-苯基-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝苯基，R⁹＝丙基）

按照实例90的方法，只是以工业用的苯基氯化镁在四氢呋喃的 溶液代替3-戊炔基溴化镁在四氢呋喃溶液，得到标题化合物的收率为69%，白色固体。经甲苯/己烷重结晶得分析样品，白色结晶，熔点115-117°，甚至在真空干燥后，含1/10克当量的残留甲苯。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.00（三重峰，3H），3.46（三重双峰，2H），7.40-7.54（多重峰，3H），7.68-7.88（多重峰，5H），8.60（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₈H₁₈N₄O·1/10甲苯：

C，71.17;H，6.00;N，17.75

实验值：C，71.30;H，6.04;N，17.65

实例93

4-氨基-8-苯基甲基-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝苯基甲基，R⁹＝丙基）

按照实例90的方法，但以工业用苄基氯化镁在四氢呋喃的溶液代替3-戊炔基溴化镁在四氢呋喃的溶液，得到标题化合物收率为47%。经甲苯/己烷重结晶制得分析样品，白色结晶，熔点176-177°，甚至在真空干燥后，含1/10克当量甲苯。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.03（三重峰，3H），3.48（三重双峰，2H），4.83（单峰，2H），8.58（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₉H₂₀N₄O·1/10甲苯：

C，71.79;H，6.36;N，16.99

实验值：C，71.93;H，6.39;N，16.99

实例94

4-氨基-8-（3-甲基丁基）-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐3/4水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝3-甲基丁基，R⁹＝丙基，盐酸盐3/4水合物）

按照实例90的方法，但以1-溴-3-甲基丁烷代替1-溴-3-戊炔，得标题化合物的游离碱，收率在55%，为白色固体。部分此物质溶于乙醚中，过滤，用氯化氢醚液处理滤液到不再沉出产物。过滤收集和真空干燥，得浅黄色粉末的标题化合物的分析样品，熔点209-210°。¹H核磁共振（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.93（三重峰，3H），0.96（双峰，6H），3.21（三重峰，2H），3.34（三重双峰，2H），8.99（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₇H₂₄N₄O·HCl·3/4H₂O：

C，58.27;H，7.62;N，15.99

实验值：C，58.49;H，7.49;N，16.05

实例95

4-氨基-8-（2-甲基丙基）-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐单水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝2-甲基丙基，R⁹＝丙基，盐酸盐单水物）

按照实例90的方法，但以1-溴-2-甲基丙烷代替1-溴-3-戊炔，得标题化合物的游离碱，收率17%，为白色固体。部分的该物质溶于乙醚，加氯化氢醚液到不再生成沉淀为止。过滤收集和 真空干燥，得白色粉末的标题物的分析样品，熔点209-214°。¹H核磁共振（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.91（双峰，6H），0.92（三重峰，3H），3.09（双峰，2H），3.33（三重双峰，2H），8.98（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₆H₂₂N₄O·HCl·H₂O：

C，56.38;H，7.39;N，16.43

实验值：C，56.29;H，7.28;N，16.48

实例96

4-氨基-8-环戊烷基甲基-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺盐酸盐单水合物（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝环戊烷基甲基，R⁹＝丙基，盐酸盐单水合物）

按照实例90的方法，但是（溴甲基）环戊烷代替1-溴-3-戊炔，得白色固体的标题化合物的游离碱，其收率16%，部分的这物质溶于乙醚，用氯化氢醚液处理到不再生成沉淀为止。收集和真空干燥该沉淀，得标题化合物的分析样品，白色粉末，熔点210-214°。¹H核磁共振（DMSO-d6，仅列特征峰）：0.92（三重峰，3H），3.22（双峰，2H），3.33（三重双峰，2H），8.98（宽三重峰，可交换的，1H）ppm。

计算值C₁₈H₂₄N₄O·HCl·H₂O：

C，58.93;H，7.42;N，15.27

实验值：C，58.94;H，7.25;N，15.24

采用下述方法得到（溴甲基）环戊烷，工业用的环戊甲醇（20克）的干燥吡啶（220毫升）溶液在0°搅拌下加入4-甲苯磺酰氯（42克）。该混合物于0°搅拌二小时，然后不搅拌在4°保持过夜。然后将此混合物倒入水中将产物提取到二氯甲烷内。二氯甲烷提取液依次用10%（重量/体积）HCl溶液，水，盐水洗，然后干燥（MgSO₄）并蒸发。这样得到所要的中间体，环戊基甲基（4-甲基苯基）磺酸酯，（44.42克，收率87%），为澄明油状物。不进一步纯化，该化合物溶于干燥DMF（175毫升）。然后在搅拌下加入溴化锂（45.5克）。该混合物加热到45°三小时，然后冷却到室温。该混合物用戊烷（800毫升）稀释，用水洗（800毫升），水层用另外的戊烷（200毫升）提取后丢弃。将戊烷层合并依次用水（1000毫升）盐水（200毫升）洗，然后干燥（MgSO₄）。常压蒸除溶剂，然后将残留物真空蒸馏，得到需要的（溴甲基）环戊烷（23.64克，收率83%）为无色可流动的油，在压力为2000帕斯卡（15托）54-55°蒸馏的。

实例97

4-氨基-8-（3-丁烯基）-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝3-丁烯基，R⁹＝丙基）

（3-丁烯基）溴化镁的制备是将4-溴-1-丁烯（1.02毫升）加到镁碎片（0.253克）在干燥THF（27毫升）中，在氩气下搅拌直到大部分镁被消耗。产生的溶液经过套管在氩气下转移到剧烈搅拌的无水（在真空185℃干燥过夜）氯化锌（1.39克）的干燥THF（13毫升）溶液。当加入进行时出现白色沉淀。 此混合物在室温搅拌5分钟，加入二氯〔1，1′-双-（二苯膦）二戊铁〕-钯（Ⅱ）（45毫克）和实例35（a）的部分产物（0.318克）。生成的混合物在氩气下室温搅拌21.5小时。反应混合物倒入饱和硫酸铵水溶液（250毫升）搅拌5分钟。此混合物用乙酸乙酯提取二次（每次250毫升）。合并乙酸乙酯提取液依次用水（250毫升）和用盐水洗然后干燥（MgSO₄）。过滤并在真空下蒸除溶剂得到0.60克橄榄黄褐色油，此油在快速硅胶快速层析精制。用己烷/乙酸乙酯（3∶1体积/体积）洗脱，每份收集25毫升。第7-12部分合并，真空蒸发得到白色固体的标题化合物（0.243克，收率83%）。应用另一次重复此方法的物质，从甲苯重结晶得到分析样品，为类白色粉末，熔点116-117.5°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：1.03（三峰，3H），4.95-5.09（多重峰，2H），5.93（多重峰，1H）ppm。

计算值C₁₆H₂₀N₄O：

C，67.58;H，7.09;N，19.70

实验值：C，67.87;H，7.18;N，19.84

实例98

a、4-氨基-8-（3-羟丁基）-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝3-羟丁基，R⁹＝丙基）

4-氨基-8-〔3-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）丁基〕-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（0.566克），乙腈（19毫升），和50%氢氟酸水溶液（1毫升）的混合物在室温搅拌二小时。 此混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液（100毫升）并用乙酸乙酯（100毫升）提取。乙酸乙酯提取液用盐水（50毫升）洗并干燥（MgSO₄）。过滤并蒸去溶剂得到类白色固体的标题化合物（0.392克，收率95%）。分析样品按下法得到部分的产物用硅胶快速层析精制，用己烷/乙酸乙酯（1∶1体积/体积）洗脱所需产物，蒸发适当的部分得到白色粉末，熔点123-124°¹H核磁共振（CDCl₃-d，仅列特征峰）：1.03（三峰，3H），1.18（双峰，3H），3.55（多重峰，1H）ppm。

计算值C₁₆H₂₂N₄O₂：

C，63.56;H，7.33;N，18.53

实验值：C，63.65;H，7.34;N，18.50

b、4-氨基-8-〔3-（叔-丁基二甲基甲硅烷氧基）丁基〕-N-丙基-3-邻二氮萘碳酰胺（式Ⅰ，R³＝CONRR⁹，R⁴＝NH₂，R⁵＝R⁶＝R⁷＝R＝H，R⁸＝3-（叔-丁基-二甲基甲硅烷氧基）丁基，R⁹＝丙基）

3-（叔一丁基-二甲基甲硅烷氧基）丁基溴化镁的制备是将1-溴-3-（叔一丁基-二甲基硅烷氧基）丁烷（15.55克;按H.Gerlach    et    al.，Helv.Chim.Acta，（1977）60：2860叙述方法制备）加到镁碎片（1.55克）在干燥THF（50毫升）中，在室温氩气下搅拌两小时，形成大体积的白色沉淀。另外加入50毫升的干燥THF以溶解此沉淀，溶液回流30分钟。冷却到室温后，将此溶液通过套管在氩气下转移到剧烈搅拌的无水（在真空150°干燥过夜）氯化锌（9.45克）的干燥THF（80毫升）溶液中，当加入过程中出现白色沉淀，另外用30毫升 干燥THF将残留的有机镁试剂洗入氯化锌溶液，此混合物在室温搅拌15分钟。加入二氯〔1，1′-双-（二苯膦）二茂铁〕-钯（Ⅱ）（0.305克）和实例35（a）的部分产物（1.95克）生成的混合物回流41小时。冷却后，将反应混合物倒入饱和硫酸铵水溶液（750毫升）和水（250毫升）的混合液中搅拌15分钟。此混合物用乙酸乙酯提取二次（每次750毫升）。合并的乙酸乙酯提取液依次用水（500毫升）和盐水（500毫升）洗，干燥后（MgSO₄），过滤和真空蒸除溶剂得7.00克红棕色油，此油经快速硅胶（200克）快速层析精制，用己烷/乙酸乙酯洗脱（4∶1体积/体积）每份收集125毫升。合并第10-16份和真空蒸发得奶油色粉末的标题化合物（2.18克，收率83%），熔点106-108°。¹H核磁共振（CHCl₃-d，仅列特征峰）：0.08（单峰，3H），0.09（单峰，3H），0.93（单峰，9H），1.03（三峰，3H），1.21（双峰，3H）4.00（多重峰，1H）ppm。

计算值C₂₂H₃₆N₄O₂Si：

C，63.42;H，8.71;N，13.45

实验值：C，63.55;H，8.71;N，13.41

药用配方实例

实例A

片剂：

每片含有

4-氨基-8-丁基-N-环丙基甲基

-3-邻二氮萘碳酰胺    5毫克

乳糖    88毫克

硬脂酸镁    1毫克

聚乙烯吡咯烷酮    2毫克

羟基乙酸淀粉钠    4毫克

乳糖，羟基乙酸淀粉钠和聚乙烯吡咯烷酮在行星式混合机混合，并加水直到能得到制颗粒合适的物体。将得到的物体通过大小合适的筛孔使成颗粒，并干燥到最适含水量。然后加入硬脂酸镁并在最后混合和压片前将此干燥颗粒通过另一筛子，每片重100毫克。

实例B

片剂：

每片含有

4-氨基-8-丁基-N-环丙基甲基

-3-邻二氮萘碳酰胺    250毫克

乳糖    122毫克

硬脂酸镁    4毫克

聚乙烯吡咯烷酮    8毫克

羟基乙酸淀粉钠    16毫克

按实例A叙述配制成片剂，制得的药片每片重400毫克。

实例C

片剂：

每片含有

4-氨基-8-丁基-N-环丙基甲基

-3-邻二氮萘碳酰胺    100毫克

乳糖    86毫克

硬脂酸镁    2毫克

聚乙烯吡咯烷酮    4毫克

羟基乙酸淀粉钠    8毫克

按实例A叙述配制成片剂，制得的药片每片重200毫克。

Claims (5)

1、制备式Ⅰ化合物或其可药用的盐的方法，

其中

R³选自式Ⅱ的酰胺和式Ⅳ的酮组成的组

R⁴选自-NR¹²R¹³和OH组成的组；

R⁵、R⁶和R⁷各自独立地选自以下基团组成的组：H、(1-5C)烷基、氯和甲氧基；

R⁸选自以下基团组成的组：(1-5C)烷基、(2-4C)烯烃基、(2-5C)炔基、(3-6C)环烷基、(4-7C)环烷基烷基、苯基、苯甲基、(1-4C)羟烷基和卤素；

R和R⁹各自独立地选自以下基团组成的组：H(规定R和R⁹不能同时为氢)、(1-4C)烷基、(3-4C)烯烃基、(3-4C)炔基、(4-5C)环烷基烷基、(1-4C)氟代烷基有1-4个氟(条件是在与氮结合的碳上没有氟)、4，5-二氢噻唑-2-基、(2-4C)羟烷基、苯甲基，或当R和R在一起时形成(4-5C)亚烷基，其中一个碳可以被氧任意取代；或当R和R⁹在一起时形成4个碳原子的亚烯基；

R¹⁰和R¹¹各自为H；

R¹²和R¹³各自独立地选自以下基团组成的组：H、(1-4C)烷基、(4-6C)环烷基烷基和(2-4C)酰基；

其特征在于该方法包括选自以下的一组方法中的一个方法：

(a)对那些式Ⅰ中R³是式Ⅱ的酰胺和R⁴是NH₂的化合物，是使式Ⅵ化合物与NHRR⁹的胺反应，

其中A是选自由羧酸或具有一个可取代的取代基的羧酸衍生物组成的组；

(b)对那些式Ⅰ中R³是式Ⅵ的酮及R⁴是NH₂的化合物，是使式Ⅶ的腈

与式RR¹⁰R¹¹CMgX的一个有机金属试剂反应，其中R、R¹⁰和R¹¹各自具有上述规定的含义和X是一个卤素，接着将产生的中间体水解；

(c)对那些式Ⅰ中R³是式Ⅱ的酰胺及R⁴是NH₂的化合物，是使式Ⅷ的亚肼基取代的酰胺

或其几何异构体，与在惰性溶剂中的路易斯酸催化剂起反应；

(d)对那些式Ⅰ中R⁴是NR¹²R¹³和R¹²及R¹³中一个或两者是烷基的化合物，是使R⁴为NH₂的式Ⅰ化合物烷基化；

(e)对那些式Ⅰ中R⁴是NR¹²R¹³和R¹²及R¹³中的一个或两者是酰基的化合物，是使R⁴是NH₂的式Ⅰ化合物酰化；

(f)对那些式Ⅰ中R⁴是OH的化合物，是使R⁴是NH₂的式Ⅰ化合物，与式MOH的化合物其中M是一个碱金属，或与式L(OH)₂的化合物其中L是一个碱土金属，进行反应；

(g)对那些式Ⅰ中R⁸是(1-5C)烷基、(2-4C)烯烃基、(2-4C)炔基、(3-6C)环烷基、(4-7C)(环烷基)烷基、苯基或苯甲基的化合物，是使化合物R⁸X的有机金属衍生物，其中X是卤素，与R⁸最初是氯、溴或碘的式Ⅰ化合物，在适宜的过渡金属催化剂存在下进行反应；以及在此以后，当得到的式Ⅰ化合物是一个碱和因之需要一个酸加成盐时，可将所述的以碱形式得到的式Ⅰ化合物与一个酸反应，生成可药用的阴离子。

2、如权利要求1的方法，其中R⁵是氢或氯;R⁶是氢、氯、甲氧基或丁基;R⁷是氢、氯、甲基、甲氧基，或戊基;R⁸是氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、2-甲丙基、3-甲丁基、环戊甲基、3-丁烯基、3-羟丁基、苯基、苯甲基或3-戊炔基;R是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙甲基、2-丙烯基或苯甲基;R⁹是甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基丙基、环丙基甲基、环丁基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、2-丁炔基、炔丙基、环丙基、2，2，2-三氟乙基、苯基、苯甲基、3-羟丙基或4，5-二氢噻唑-2基;R¹⁰是氢;R¹¹是氢。

3、如权利要求1或2的方法，其中R是氢;R³是CONRR⁹;R⁵是氢;R⁶是氢;R⁷是氢或氯;R⁸是（3-5C）烷基;和R⁹是（2-4C）烷基、（3-4C）烯烃基或（4-5C）（环烷基）烷基。

4、如权利要求1的方法，其中R³是CONRR⁹;R是氢;R⁹是环丙基甲基;R⁵是氢;R⁶是氢;R⁷是氢;R⁴是NH₂;和R⁸是正丁基。

5、如权利要求1的方法，其中R³是CONRR⁹;R是氢;R⁹是环丙基甲基;R⁵是氢;R⁶是氢;R⁷是氢;R⁴是NH₂;和R⁸是正丙基。