SU1500158A3 - Способ получени производного цинолина или его кислотно-аддитивных солей - Google Patents
Способ получени производного цинолина или его кислотно-аддитивных солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1500158A3 SU1500158A3 SU864027693A SU4027693A SU1500158A3 SU 1500158 A3 SU1500158 A3 SU 1500158A3 SU 864027693 A SU864027693 A SU 864027693A SU 4027693 A SU4027693 A SU 4027693A SU 1500158 A3 SU1500158 A3 SU 1500158A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- mixture
- solution
- yield
- propyl
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 53
- 239000000654 additive Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- -1 4,5-dihydro-2-thiazolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000262 haloalkenyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 81
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 36
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- JVYROXPHJXUAIA-UHFFFAOYSA-N 2-pentylaniline Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1N JVYROXPHJXUAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- PBBMXDBPIPIPNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-7-chlorocinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=C(Cl)C=CC2=C1N PBBMXDBPIPIPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- IHYHEQGNTZWQPB-UHFFFAOYSA-N (4-amino-8-butylcinnolin-3-yl)-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N=1N=C2C(CCCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)N1CC=CC1 IHYHEQGNTZWQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNAFXDWCHRXFFZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-chloroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=C(N)C=CC=C1Cl CNAFXDWCHRXFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDVUPIFFKAHPJY-UHFFFAOYSA-N 2-butylaniline Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1N HDVUPIFFKAHPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIBILVCRUAOSDE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCC)=C(C)NC2=C1 GIBILVCRUAOSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKURVXXDGMYSDP-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-aniline Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1N WKURVXXDGMYSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMAYPLARXCUUON-UHFFFAOYSA-N 2-propylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC=CC=C1N HMAYPLARXCUUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRAWJBSVOJBZTF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-chloro-8-propylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=C(Cl)C=CC2=C1N DRAWJBSVOJBZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFSHVBCYMUFQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-propylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1N BDFSHVBCYMUFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000501308 Conus spectrum Species 0.000 description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical class [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJNWXYSLBGWDU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-phenylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1 LWJNWXYSLBGWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAFNYMZTUYMVDZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylideneacetamide Chemical compound NN=CC(N)=O LAFNYMZTUYMVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJXEZGPZLLYHX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrrole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NCCC1 BKJXEZGPZLLYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTFMQXDDQNALW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-propylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=C(N)C=CC=C1Cl HQTFMQXDDQNALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBZWLKXEIXJPG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-7-chlorocinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=C(Cl)C=CC2=C1N MNBZWLKXEIXJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLZKJDHIOYRJMN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-pentylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N RLZKJDHIOYRJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLKQVESZETYPOB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-phenyl-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C2C=1C1=CC=CC=C1 HLKQVESZETYPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKKGYFGANMOCM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1N GPKKGYFGANMOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWJISWJFHGDFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(cyclopropylmethyl)-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(CCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CC1 CFWJISWJFHGDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100460584 Chaetomium thermophilum (strain DSM 1495 / CBS 144.50 / IMI 039719) NOC1 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100022229 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MAK21 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100313929 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) tip1 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150050102 ash1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- ABABQFDOYCEIRS-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-ylidenemethanone Chemical compound O=C=C1CCCCN1 ABABQFDOYCEIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000005201 scrubbing Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс гетероциклических соединений ,в частности, способа получени производного цинолина общей формулы 1:CR2=CR3-CR4=CR5-C=C-C (NH2)=CR1-N=N,где R1-C(O)-NR6R7
R2-R5(одинаковые или разные) - H,C1-C5 - алкил, бутенил, пентинил, циклопентил, бензил, циклопропил, циклопентилметил, галоген, метокси, -C6H5, гидроксибутил
R6 и R7 (одинаковые или разные)-Н(при условии, что R6 и R7 одновременно не могут быть атомами водорода), C1-C4- алкил, пропенил, C3-C4 - алкинил, фенил, бензил, циклобутилметил, циклопропилметил, тиенил, 4,5-дигидротиазол-2-ил, гидроксипропил, фторэтил, имеющий хот бы один атом F (при условии, что нет атома F при углероде, св заном с азотом), или R6 и R7 вместе образуют пиррольную, пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или его кислотно- аддитивных солей, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы. Цель - создание веществ с активностью, не характерной дл данного класса. Синтез целевых соеддинени ведут реакцией соединений формул П и Ш:CR2=CR3-CR4=CR5-C=C-C (NH2)=CA-N=N (II)1 и NHR2R7 (III)2, где A-остаток карбоновой кислоты
R2-R7 см.выше, с выделением целевого продукта в виде основани или обработкой основани кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Новые соединени имеют аксиолитическую активность, то есть специфически и неспецифически св зывают флунитразепам при низкой токсичности. 6 табл.
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных цинолина, которые могут быть использованы в качестве депрессантов центральной нервной системы.
Цель изобретени - синтез новых производных цинолина, обладающих биологической активностью, не характерной дл данного р да соединений
Пример 1.
а) 4-Амино-8-пентил-К-(2-пропе- нил)-3-цинолинкарбоксамид (формулы I, R-i CONReRr, Ra Rt. R4
сн
3 150 Rfc-H, RS пентил, R-f - 2-пропе- иил) .
К суспензии 4-амино-8 пентил-3- -циннолинкарбоновой кислоты (2,46 г) в сухом ДМФ (100 мл) добавл ли 1,1- -карбонилдиимидазол (1,69 г). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение часа. Затем добавл ли 2-пропениламин (0,61 г) и:(смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Полученный в результате раствор переливали в воду (200 мл) и продукт экстрагировали двум порци ми этилацета- та (кажда по 100 мл). Объединенные органические экстракты промьшали водой и затем рассолом и наконец сушили (MgSOii). Выпариванием получали 2,42 г (выход 85%) названного продук та в виде белого твердого, вещества. Перекристаллизацией из смеси толуол /гексан получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 122,5-124°С. Спектр Н ЯМР (CHClg-d) 0,89 (триплет-, ЗН), 1,32-1,48 (муль- типлет, 4Н), 1,83 (триплет квартета, 2Н), 3,41 (триплет, 2Н), 4,16 (широкий , триплет, 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,30 (дублет, 1Н), 5,98 (мультиплет, 1Н), 7,55-7,73 (мультиплет, ЗН), 8,68 (широкий триплет, с обменом, 1Н) ч./млн.
Вычислено: С 68,43; Н 7,43 N 18,70.-
C H aN/iO
Найдено: С 68,73; Н 7,41; N 18,74.
б). 2-Циано-2- (2-пентш1фенил)гид- разоно1ацетамид (формула X, R( R4-H, RS -пентил).
К раствору 2-пентиланилина (2,56 г) в НОАс (10 мл) добавл ли воду (5 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (5 мл). Раствор охлаждали до при перемешивании , получа в результате суспензию белых кристаллов. К полученной смеси по капл м добавл ли раствор нитрита натри (1,1 7. г) в воде (6 мл), поддержива при этом темпе- ратуру внутри реактора на уровне ниже 5°С. Полученный в результате про- желти раствор перемешивали в течение дес ти минут при -5 С и затем добавл ли к раствору 2-циано ацетамида (4,1 г),в воде (165 мл), содержащему ацетат натри (22 г), при охлаждении до 0°С. Эту смесь
подвергали механическому перемешиванию в течение 1 ч при и затем разбавл ли водой (150 мл). Через 10 мин осадившеес твердое вещество собирали фильтрацией и«фильтрат отдел ли . . Твердое вещество промывали водой и затем гексаном и сушили в вакууме. Дополнительньй продукт, оса дившийс при сто нии фильтрата при комнатной температуре, аналогичным образом собирали, промывали и сушили -Таким образом, получали 2,76 г (выход 66%) целевого продукта в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров. В результате перекристаллизации небольшого образца из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец (Е)-изомера в виде желтых кристаллов Т.пл. 141-143,5 С.
Вычислено: С 65,09 Н 7,02; N 21,68.
C 4H4aN40
Найдено: С 65,27; Н 6,92-; N 21,72. :
Ь) 4-Амино-8-пентил-3-цинолинкар- боксамид (формула IX, R(, R 5 -пентил).
К суспензии продукта из примера 1. (Г(2,76 г) в сухом толуоле (50 мл) добавл ли хлористый алюминий (3,54 г). Полученную смесь пере- мепшвали в атмосфере азота при в течение часа. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры , разбавл ли этил, ацетатом (200 мл) и перемешивали, осторожно добавл при этом воду до тех пор, пока не прекращалось выделение осадка . Затем смесь перемешивали с водным раствором гидроокиси натри (200 мл 10 мас./об.%-ного раствора) в течение 30 мин. Водный слой отдел ли и отбрасывали, оставл суспензию продукта в органической фазе. Затем полученную суспензию последовательно встр хивали с водным раствором гидроокиси натри (100 мл 10 мае./об.%-ного раствора) и водой (100 мл) и полученные водные слои отбрасывали. Органическую фазу разбавл ли гексаном (200 мл) и охлаждали до . Осадившеес белое твердое вещество собирали фильтрацией, получа 2,02 г (выход 73%) целевого продукта . Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 229- .
Вычислено: С 65,09; Н 7,02) N 21,68.
См H,g
Найдено: С 64,87; Н 7,06; N 21,63.
г) А-Амино- В-пентил-З-цинокликар- бонова кислота ( VI, , R/I-H, Кч-пентил, ) .
К суспензии 2,0 г продукта из примера 1.0 в этаноле (100 мл) добавл ли водньш раствор гидроокиси натри (20 мл 10 мае./об.%-ного раствора). Смесь нагревали до начала отекани флегмы при перемеши-вании в течение 16 ч. Полученный р аствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали НОЛс до достижени . Полученный в результате шлам охлаждали до и затем фильтровали, получа в результате белое твердое вещество, которое промывали водой и затем сушили в вакууме. Получали 1,5 г (выход 75%) целевого продукта. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых кристаллов. Т.пл. 208-210°С.
Вычислено: С 64,85; Н 6,61; N 16,20.
.rNjOQ
Найдено: С 64,59; Н 6,63;. N 16,01
Примеры 2-13. Следу методикам , описанным в примерах 1,а-1., но замен 2-пропенилами, используе10
15
1500158 -6
После нагревани до комнатной те пературы в течение ночи смесь ра л ли водой (100 мл) и продукт ре ции экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу пром ли водой (100 мл) и затем рассол ( 100 мл) и наконец сушши (MgSO В результате выпаривани оставал твердое вещество, которое очищал методом флэш-хроматографии на си кагеле, провод элюирование смес гексан/этилацетат в соотношении В результате перекристаллизации смеси толуол/гексан получали цел вое соединение в виде белых крис лов и в количестве 0,43 г (выход 35%). Т.пл. 124-125°С.
Вычислено: С 68,48; Н 7,43; 18,70.
,
Найдено: С 68,60; Н 7,40; 18,84.
Пример 15. 4-Ам1П1о-8-пе 25 -N-(2-пропинил)-3-цинолинкарбокс ( форьгула I, RI - CONRfiR, R6-H, R5-пeнтил, R - 2-пропинил
Альтернативный способ получени соединени примера 13 представл е собой следующ ю операцию. Использ ли методику примера 14, но замен 2-пропениламин на 2-пропиниламин Целевое соединение получали в вид белых кристаллов с выходом 38%. Т.пл. 129-130 С, И ЯМР (CHClg-d
20
N
N
30
на стадии (а) с целью обеспечени 35 только характеристические пики):
мыи
соответствующих заместителей дл - радикалов R и R7 на соответствующий амин, получали р д соединений формулы I (R 2 CONR6Rr, ,, R5 пeнтил, а значени RS и R7 перечислены в табл. 1). Данные, полученные в примерах 2-13, представлены в табл. 1... :
Пример 14. 4-Амино-8-пен- тш1-К-(2-пропенил)-3-цинолинкарбокс- амид (формула I, R - CONReR , Rb-пентил, R-f - 2- -пропенил).
Альтернативный способ получени соединени примера 1.а. К суспензии 4-амино-8-пентил-3-цинолинкарбоно- вой кислоты (1,08 г) в сухом (25 мл) добавл ли 2-пропениламин (0,24 г) и дифенилфосфорил азид (1,15 г). После охлаждени до добавл ли тризтиламин (0,42 г) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в двух часов.
2,28 (триплет, 1Н), 4,31 (дублет дублета, 2Н), 8,73 (широкий трипл с обменом 1Н) ч./млн.
40
45
Вычислено: С 68,90, Н 6,80, N 18,90.
C,.HздN/ 0
Найдено: С 68,66; Н 6,68; N 18,73.
Пример 16. 4-Амино-Ы-мет -8-пентил-К-пропил-3-цпнолинкарбо амид (формула I, Ri - CONRoRf, Ri2 Ro,, R -neHTitn, К -пропил, RY-метил).
Альтернативны способ соединени примера 4 представл ет собой следующую операцию. Использ ли методику 14, но замен 2-пропениламин на N-MCTHJi-N-npoinu 55 амин. Целевое соединение получали виде белого твердого вошсстпа с вы ходом 39% и это вешестно но всех аспектах бычо аналитнчсч-i.i; г;1ентич
50
10
15
500158 -6
После нагревани до комнатной температуры в течение ночи смесь разбавл ли водой (100 мл) и продукт реакции экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промьша- ли водой (100 мл) и затем рассолом (100 мл) и наконец сушши (MgSO). В результате выпаривани оставалось твердое вещество, которое очищал методом флэш-хроматографии на сили- кагеле, провод элюирование смесью гексан/этилацетат в соотношении 2:1. В результате перекристаллизации из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристаллов и в количестве 0,43 г (выход 35%). Т.пл. 124-125°С.
Вычислено: С 68,48; Н 7,43; 18,70.
,
Найдено: С 68,60; Н 7,40; 18,84.
Пример 15. 4-Ам1П1о-8-пентил- 25 -N-(2-пропинил)-3-цинолинкарбоксамид (форьгула I, RI - CONRfiR, R6-H, R5-пeнтил, R - 2-пропинил).
Альтернативный способ получени соединени примера 13 представл ет собой следующ ю операцию. Использовали методику примера 14, но замен ли 2-пропениламин на 2-пропиниламин. Целевое соединение получали в виде белых кристаллов с выходом 38%. Т.пл. 129-130 С, И ЯМР (CHClg-d,
20
N
N
30
35 только характеристические пики):
2,28 (триплет, 1Н), 4,31 (дублет дублета, 2Н), 8,73 (широкий триплет, с обменом 1Н) ч./млн.
Вычислено: С 68,90, Н 6,80, N 18,90.
C,.HздN/ 0
Найдено: С 68,66; Н 6,68; N 18,73.
Пример 16. 4-Амино-Ы-метил- -8-пентил-К-пропил-3-цпнолинкарбокс- амид (формула I, Ri - CONRoRf, Ri2 Ro,, R -neHTitn, К -пропил, RY-метил).
Альтернативны способ полу гени соединени примера 4 представл ет собой следующую операцию. Использовали методику 14, но замен ли 2-пропениламин на N-MCTHJi-N-npoinuT- амин. Целевое соединение получали в виде белого твердого вошсстпа с выходом 39% и это вешестно но всех аспектах бычо аналитнчсч-i.i; г;1ентич
но соединению, полученному в примере 4.
Пример 17, а) 4-Амино-8- -бутил-Н-(2-пропенил)-3-цинолинкарб- оксамид (формула I, R( - CONRuRTi , Rg-буткп, Rj - 2-про- пенил).
Использовали методику примера 1.а замен Д-амино-В-пентип-З-цинно- линкарбоновую кислоту на 4-амино-8- -бутил-3-1Д1нолинкарбоновую кислоту. Сырой продукт очищали методом флаш- хроматографии на силикагеле, провод элюирование смесью гексан/этилацетат (1:1). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали целевое соединение в виде белых кристаллов с выходом 69%. Т.пл. 126-127« С. Н ЯМР (CHClj-d , только характеристи- ческие пики): 4,15 (широкий триплет 2Н), 5,20 (дублет, 1Н), 5,33 (дублет 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н).
Вычислено: С 67,58; Н 7,08; N 19,70.
C bHcoN/iO
Найдено: С 67,39; Н 7,23-, N 19,60.
5) 2-L(2-Бyтилфeнил)гидpaзoнol- -2-циaнoaцeтaмид (формула X, Rq -H, Rg-бутил) .
Следу методике примера 1.Й но замен 2-пентиланилин на 2-бутил- анилин и поддержива внутреннюю температуру на уровне ниже -10°С в ходе добавлени раствора нитрита натри , с выходом 75% получали целевой продукт в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров . Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали аналитический образец. Т.пл. ТЗО-ПЗ С.
Вычислено: С 63,92; Н 6,60 N 22,93.
C,,,0
Найдено: С 63,77; Н 6,73; N 22,84.
Ь) 4-Амино-8-бутил-3-цинолинкарб оксамид (формула IX, , R6 бyтил).
Следу методике примера 1.Ь, но замен 2-циано-2- С(2-пентилфенил)- гидразоноЗацетамид на 2-Г(2-бутшт- фенил)гидразоно1-2-цианоацетамид. Получали целевое соединение с выходом 86%. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец Т.пл. 215-217,5°С.
Вычислено: С 63,92, Н 6,60; N 22,93.
Найдено: С 63,61; Н,6,48,- N 22,45.
2) 4-Л№1но-8-бутил-3-цинолинкар- бонова кислота (формула VI, R( R(-H, R5-(5yтил, ) .
Следу методике примера 1.2, но замен 4-амино-8-пентил-3-цинолин- карбо.ксамид на 4-амино-8-бутил-3- -цинолинкарбоксамид, получали с выходом 61% целевое соединение. Перекристаллизацией из этанола получали e аналитический образец. Т.пл. 218- 220°С.
Вычислено: С 63,65, Н 6,16, N 17,13.
CwHisNjOu Q Найдено: С 63,23; Н 6,14; N 16,70.
Пример 18-22. Следу мето- приведенным в примерах 17.а- 17.3, но замен 2-пропениламин, используемый на стадии (а) дл обеспе- 5 чени соответствующих заместителей дл радикалов Rt и т на соответствующий амин, получали р д соединений формулы I .(R CONR6R-(, ,R 4-H, К5-бутил, а значени R и R перечислены в табл. 2). , полученные в примерах 18-22, представлены в табл.. 2.
0
Пример 23.
а) 4-Aминo-N-(2-пpoпeнил)-8-пpo- пил-3-цинолинкарбоксамид (формула I, R -CONR6R7, , R6-пpoпил, R-f - 2-пропенил) .
Использовали методику примера 1,а, замен 4-амино-8-пентил-3-цинолин- карбоновую кислоту на 4-амино-8-про- пил-3-цинолинкарбоновую кислоту. Сырой продукт очищали методом флащ- хроматографии на силикагеле, провод элюирование смесью гексан/этилацетат
(1:1).
0
Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали с выходом 74% целевое соединение в виде белых кристаллов . Т.пл. 115-117°С. Спектр Н ЯМР (, только характеристические пики): 4,16 (широкий триплет , 2Н), 5,21 (дублет, 1Н), 5,34 (дублет, 1Н), 5,96 (мультиплет, 1Н), 8,68 (широкий триплет с обменом, 1Н).
Вычислено: С 66,65; Н 6,71; N 20,73.
91
Найдено: С 66,73 Н 6,71 N 20,6
5) 2-Циано-2-(2-пpoпилфeнил) paзoнo aцeтaмид (формула X, Кз-Н, К5-прогшл).
Следу методике примера 1., но замен 2-пентиланилин на 2-пропил- анилин и поддержива внутреннюю температуру на уровне ниже -12°С в ходе добавлени раствора нитрита натри , получали с выходом 89% целевой продукт в виде смеси (Е)- и (г)-изоме- ров. Перекристаллизацией из смеси этилацетат/гексан получали анилити- ческий образец {Е)-изомера, Т.пл.
128-130 С.
Вычислено: С 62,59; Н 6,13, N 24,33.
C aHwN40
Найдено: С 62,56, Н 6,16; N 24,37
Б) 4-Амино-8-пропил-3-цинолин- карбоксамид (формула IX, R,, ЕЭ-ПРОПИЛ),
Следу методике примера 1.Ь, но замен 2-циано-2- Г(2-пентипфенил)- гидразоно ацетамид на 2-циано-2-(2- -пропилфенил)гидр аз тамид, получали целевой продукт с выходом 81%. Перекристаллизацией из этанола получали аналитический образец в
виде белых кристаллов. Т.пл. 249- 250 С.
Вычислено: С 62,59; Н 6,13; N 24,33.
,0
Найдено: С 62,31, Н 6,30; N 23,47.
2) 4-Амино-8-пропил-3-цинолинкар- бонова кислота (формула VI, , R4-H, Rg-nponmi, ).
Следу методике примера 1.2, но замен 4-амино-8-пентил-З-цинолин- карбоксамид на 4-амино-8-пропил-3- -цинолинкарбоксамид, получали с выходом 62% целевое соединение. Перекрис таллизацией из этанола получали аналитический образец в виде белых крис таллов. Т.пл. 216-218 С.
Вычислено: С 59,99; Н 5,87; N 17,49.
CipHijNjOQ- 1/2 HgO
Найдено: С 59,35; Н 5,54; N 17,16.
Примеры 24-28. Следу методикам , описанным в примерах 23.а- 23.3, но замен 2-пропениламин (используемый в части (а) с целью обеспечени соответствую1Ц11х заместителей дл R6 и RT) на соответст-
58
10
вуюпа1й амин, получали р д соединений формулы I (R, CONR6R7, , Нй пропил, а R6 и RT перечислены в табл.3). Данные примеров 24-28 представлены в табл. 3.
Пример 29. а) 4-Лм1ио-8- -пентил-Н-(2-пропенил)-3-цинолин- карбоксамид (формула I, R -CONRcRf, , R5-пeнтил, R - 2-пр пенил),
Третий путь получени соединени по примеру 1.а представл ет собой следукщее. К раствору (г)-2-циано- -2- (2-пентилфенил)гидразоно -К- -(2-пропеш л)-ацетамида (1,2 г) в нитробензоле (20 мл) добавл ли хлористый алюминий (1,6 г) и перемешиваемую смесь нагревали до 40-50 С в атмосфере смесь разбавл ли этил- ацетатом (1.00 мл) и затем охлаждали до О с. Добавл ли водный раствор гидроокиси натри (100 мл 10 мае,/об.%-ного раствора) и перемешивание продолжали при в течение часа. Органическую фазу отдел ли , последовательно промывали водным раствором гидроокиси натри ( (50 мл 10 мае./об.%-ного раствора), водой (5р мл) и рассолом (50 мп) и наконец сушили (MgSOfl). В результате выпаривани получали красноватую жидкость, которую концентрировали дистилл 1щей. Масл ньш остаток очищали флаш-хроматографией на силика- геле, провод элюирование вначале дихлорметаном с целью удалени остаточного нитробензола. В результате элюировани смесью дихлорметан/аце- тонитрил (99:1) получали целевое соединение в виде белого твердого вещества в количестве 0,70 г (выход 58%). Перекристаллизацией из смеси толуол/гексан получали аналитически образец, во всех отношени х идентичный веществу, полученному в примере 1 .а.
5) (Е)-2-Циано-2- Ц2-пентилфенил гидразоноТ-М-(2-пропеиил)ацетам11д (формула VIII, , RT - 2-пропенил).
Раствор 2-пентиланилина (1,63 г) в НОАс (7 мл),, содержаще воду (3,5 мл), охлаждали до и добавл ли концентрированную хлористоводо- кислоту (3,5 мп), в результате чего получали суспенэик nejn.rx кристаллов. К полученной смеси по капл м добавл ли pacTB jp нитрита натри (0,94 г) в воде (4 мл), обеспечива такую скорость охлаждегш , чтобы поддерживать внутреннюю температуру на уровне ниже . После завершени добавлени прозрачньй желтый раствор перемешивали при в течение дес ти минут и затем его осторожно добавл ли к перемешиваемой смеси 2-циано-Ы-2-пропенилацетамида (1,36 г), ацетата натри (7,0 г), этанола (35 мл) и водного раствора карбоната натри (70 мл 1М раствора) KOTopbDi предварительно охлаждали до . Происходило выделение газа. Полученный шлам перемешивали в течение 2 ч при 0°С, затем разбавл ли водой (100 мл) и экстрагировали этил ацетатом (200 мл). Получен по реакции этил цианоацетата с 2-пропенил- амином согласно известной методике. Т.пл. 60-62°С.
Органическую фазу отдел ли, промывали водой (100 мл) и затем рассолом (100 мл) и наконец сушили (MgSOif). В результате вьтаривани получали твердое вещество, которое очищали методом флаш-хроматографии на силикагеле, провод элюирование вначале гексаном с целью удалени непол рных примесей. В результате элюировани смесью эфир/гексан (1:1) получали сьфой продукт, которьй пе- рекристаллизовывали из гексана с добавлением 1,24 г (выход 42%) продукта в виде желтых игл. Т.пл. 81,5- .
Вычислено: С 68,43; Н 7,43J N 18,78. ,
CnH iNflO
.Найдено: С 68,48; Н 7.12; N 18,88.
Пример 30. 4- Aминo-N-8- -дипропил-3-цинолинкарбоксамид гидрохлорид (формула I, R -CONRuR, ,, R5-пpoпил, Rr-про- пил, гидрохлорид).
К раствору части продукта по примеру 24 (0,55 г) в этиловом эфире (50 мл) добавл ли эфирньй раствор хлористого водорода до.прекращени вьщелени осадка. Полученную смесь охлаждали до и фильтровали, после чего промывали собранное твердое вещество этиловым эфиром. Таким образом , получали 0,59 г (выход 95%) целевого соединени в виде белого твердого вещества, Т.пл. 215-233°С (разложение).
Вычислено: С 58,34J Н 6,85; N 18,14.
С,5 HnpNjO НС1
НаГщено: С 57,95) Н 6,92- N 17,93.
П р и м е р 31.
а) 4-А ино-8-бутил-Н-циклопропил- метил-3-цинолинкарбоксамид (форму- ла I, R-t-CONRuR, Rr2., R i-бутил, R7-IЩKлoпpoпилмeтил) .
Получение продукта по примеру 20 проводили в более крупном масштабе следующим образом. Суспензию 4-ам1-1- но-8-бутил-З-цинолинкарбоновой кислоты (25,0 г) в сухом ДМФ (625 мл) готовили постепенными прибавлени ми твердого вещества к быстро перемешиваемому растворителю при комнатной т.емпературе в атмосфере азота. К этой суспензии добавл ли 1,1-карбо- нилдимидазол (19,96 г) и ползгченную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Полу- ченньш в результате прозрачный светло-коричневый раствор охлаждали до и при интенсивном перемешивании шприцем добавл ли (аминометил)циклопропан (8,71 г). Через 2 ч при смеси давали нагреватьс до комнатной температуры. Полученную смесь разбавл ли этил ацетатом (500 мл) и добавл ли воду (500 мл). Фазы раздел лись и органический слой трижды про мывали водой (кажда порци 500 мл) и один раз рассолом (500 мл). После сушки (MgSO) полученный раствор фильтровали через слой силика- гел , наход щийс сверху диатомито- вой земли, и фильтр промывали этил ацетатом. Объединенный фильтрат и этил ацетатную промывную жидкость выпаривали с образованием 25,83 г (выход 85%) целевого соединени в виде светло-коричневого твердого вещества.
Аналитический чистый материал получали по следующей методике. 25,83 г полученного вещества объедин ли с 23,11 г продукта, полученного следующим образом. После растворени в этилацетате (300 мл) твердое вещество наносили в результате вьтаривани раствора на силикагель (100 г). Это вещество помещали свер- ху колонки с дополнительным количеством силикагел (250 г), провод элюирование смесью гексан/этилацетат (3:1). В результате элюировани та
кой смесью растворителей получали очищенньш продукт (45,93 г) после выпаривани соответствующих фракций Это вещество перекристаллизовывали из смеси толуол/гексан с образованием 38,53 г аналитически чистых белых кристаллов. Т.пл, 125-127 С.
Спектр Н ЯМР (CHClj,-d только характеристические пики): О,30 (муль- типлет, 2Н), 0,56 (мультиплет, 2Н), 0,96 (триплет, ЗН), 3,34-3,45 (мультиплет , 4Н), 8,68 (широкий синглет с обметом, 1Н) ч./млн.
Вычислено: С 68,43; Н 7,43; N 18,78.
CirH sN/iO
Найдено: С 68,41, Н 7,30; N 18,76.
5) 2-Метил-З-пропилиндол.
Фенилгидразин (162,2 г)- помещали в реакционную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с присоединенной к нему осушающей трубкой, внутренним термометром и капельной воронкой. Добавл ли уксусную кислоту (900 мл), в результате чего получали оранжевьп раствор. Затем к полученной смеси
0
которое объедин ли с полученным , диcтиллaтo 1 с образованием в целом 159,1 г (выход 61%) целевого соединени , .которое использовали сразу на стадии (&).
fe) N-2- 1-Оксобутил/фенил ацет- амид.
К перемешиваемому раствору 2-ме- тил-3-пропилиндола (159 г) в метаноле (1370 мл) в атмосфере азота в течение часа добавл ли раствор пе- риодата натри (430,4 г) в воде (2450 мл). Если было необходимо, то примен ли внешнее охлаждение с тем, чтобы поддержать температуру реакции на уровне, равном или ниже 25 с. После перемешив1 ни в течение ночи при комнатной температуре полученную смесь разбавл ли водой (7л) и экстрагировали дггхлорметаном (2 л) . Фазы раздел лись и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном (пopци o по 1 л кажда ), Объединен- 5 ные органические фазы дважды промывали водой (порци ми по 1,5 л), су- ишли (MgSOi)) и выпаривали с образованием 246,5 г сырого продукта. Это вещество очищали двум последователь5
0
добавл ли 2-гексанон (170 г) в тече- ,Q ными хроматографическими операци ми
ние 5 мин и полученную смесь нагревали с обратным холодильником и при перемешивании в течение трех часов. После охлаждени уксусную кислоту удал ли на роторном испарителе и остаток переливали в воду (4,5 л). Эту смесь экстрагировали трижды этиловым эфиром (кажда порци 1 л) и объединенные органические экстракты дважды промывали IN раствором НС1 (каждый раз по 1 л), один раз водой (1,5 л), один раз насыщенным раствором бикарбоната натри (1 л) и затем один раз рассолом (1 л). Затем органический слой сушили (MgSO) и вьшаривали с образованием масла, которое очищали двум последовательными вакуумными дистилл ци ми . Целевое соединение (72,1 г) получали в виде масла, перегон ющегос в интервале 91,5-95°С при давлении 0,0067 Па.
Дополнительную порцию целевого соединени получали путем хромато- графировани остатка на силикагеле (500 г), провод элюирование дихлорметаном . В результате выпаривани соответствующих фракций получали дополнительное количество вещества.
35
40
на силикагеле, провод элюирование желаемого продукта дихлорметаном После выпарива ти соответствующих фракций получали 160,6 г (выход 85%) целевого продукта в виде белых кристаллов твердого вещества. Т.пл. 46,.
2) N- 2-( 1-Гидроксибутил)фенил /- ацетамид.
Готовили раствор борогидрида натри (30,54 г) в абсолютном этаноле (2400 мл) и его перемешивали в атмос фере азота при охлаждении реакционной смеси до . В течение 25 мин добавл ли раствор (1-оксобу- тил/фенилТацетамида (156 г) в сухом ТГФ (1200 мл), использу при этом, в случае необходимости, внешнее охлаждение с тем, чтобы поддерживать внутреннюю температуру сис.тем1)1 в интервале 5-7°С. После завершени добавлени смеси давали нагреватьс до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании в атмосфере азота. Растворители удал ли на роторном испарителе, а остаток обрабатывали водой (1575 мл). Полученную в результате смесь охлаждали льдом, добавл при этом небольшими порци 50
55
5
0
на силикагеле, провод элюирование желаемого продукта дихлорметаном После выпарива ти соответствующих фракций получали 160,6 г (выход 85%) целевого продукта в виде белых кристаллов твердого вещества. Т.пл. 46,.
2) N- 2-( 1-Гидроксибутил)фенил /- ацетамид.
Готовили раствор борогидрида натри (30,54 г) в абсолютном этаноле (2400 мл) и его перемешивали в атмосфере азота при охлаждении реакционной смеси до . В течение 25 мин добавл ли раствор (1-оксобу- тил/фенилТацетамида (156 г) в сухом ТГФ (1200 мл), использу при этом, в случае необходимости, внешнее охлаждение с тем, чтобы поддерживать внутреннюю температуру сис.тем1)1 в интервале 5-7°С. После завершени добавлени смеси давали нагреватьс до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании в атмосфере азота. Растворители удал ли на роторном испарителе, а остаток обрабатывали водой (1575 мл). Полученную в результате смесь охлаждали льдом, добавл при этом небольшими порци 0
5
ми IN раствор HCl (945 мл) до прекращени вьщелени газа. Затем осторожно добавл ли твердый карбонат кали (150 г) и полученный в результате раствор экстрагировали этилаце- татом(1575 мл). Органичес-кую фазу промывали рассолом (1 л), сушили (MgSOfl) и вьтаривали с получением 156,1 г (вькод 99%) целевого продукта в виде желтого масла. Это вещество использовали на стадии (f) без дополнительной очистки.
Q) Н-(2-Бутш1фенил)ацетамид. Готов т суспензию 10 мас.% паллади на угле (7,8 г, увлажнена дополнительно 50 мас.% воды) в абсолютированном спирте (625 мл), содержащем 156 г Н-2-(1-гидроксибутил)-фенил- ацет амида, и добавл ют 3,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь встр хивают при избы-- точном давлении около 345 Па (50 фун тов на квадратный дюйм) газообразного водорода. Когда поглощение водорода прекратитс (приблизительно через 24 ч), смесь фильтруют через диатомовую землю и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получа 135,3 г (выход 94%) указанного соединени в виде белого твердого вещества с т.пл. 96,5-99,5 С. Этот материал используют на стадии () без дополнительной очистки.
е) 2-Бутш1анилин-гидрохлорид (формула XI, ,R/i-H, Rs-бутил, хлористоводородна соль).
Смесь Ы-(2-бутилфенил)ацетамида (135,3 г),, концентрированной хлористоводородной кислоты (300 мп) и 30Q мл 95%-ного этанола нагревают с обратньм холодильником до температуры кипени и перемешивают в течение 4ч. После охлаждени до комнатной температуры смесь разбавл ют водой (800 мп) и охлаждают льдом в то врем , как осторожно добавл ют твердый карбонат кали (приблизительно 275 г) до значени рН 10. Этот раствор дважды экстрагируют циэтиловь1М эфиром (каждьй раз по 750 мл), объединенные эфирные экстракты промьшают 1 л рассола и сушат сульфатом магни . При вьшаривании растворител получают масло, которое перегон ют при давлении от 0,008 до 0,013 Па (от 0,06 до 0,1 мкм рт.ст.), получа 100,1 г жидкости, котора перегон етс меж
ду 55 и . Этот дистиллат раствор ют в 800 МП диэтилового эфира, и при интенсивном перемешивании в атмосфере азота добавл ют насьщен- ный эфирный раствор хЛористого водорода (400 мп). Образовавшийс осадок собирают путем фильтрации, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакуумном эксикаторе над пентокси- дом фосфора, .получа 122,8 г (вы-, ход 94%) указанного соединени в виде белых кристаллов с т.пл. 144,5- .
Ж) 2-(2-Бyтилфeнил)гидpaзoнo- -2-циaнoaцeтaмид (формула X, , R5-бyтил).
Суспензию хлористоводородного 2- -бутиланилина (61,89 г) готов т в предварительно охлажденной смеси растворителей - уксусной кислоты (200 мл), воды (128 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (72 мл) и вьщерживают при и эффективном перемешивании. При сильном внешнем охлаждении, которое необходимо, чтобы поддерживать температуру внутри смеси между --13 и , по капл м добавл ют раствор 25,68 г нитрата натри в 117 мл воды приблизительно в течение 20 мин. Образовавшийс прозрачный раствор вьодерживают в течение 15 мин при и затем фильтруют в заранее подготовленный предварительно охлажденный (до ) раствор 2-циано- -ацетамида (84,08 г) в воде (3,33 л), содержащий 444,5 г ацетата натри . Происходит мгновенное изменение цве- та до интенсивно-желтого и затем образуетс желтый осадок. Реакционную смесь перемешивают в бане при -12 С в течение 3 сут. После повьшгени температуры до выпавший в осадок продукт вьщед ют посредством
фильтрации и промывают гексаном (300 мл), затем холодной водой со льдом (300 мл) и снова гексаном (300 мл). После высушивани в ваку
50
55
уме при 40 С над пентоксидом фосфора получают указанное соединение в виде смеси (Е)- и (2)-изомеров в приблизительном соотношении 2:1. Выход продукта 95%, 77,39 г, желтый порошок с т.пл. 160-162°С.
В другом препаративном синтезе часть указанного соединени подвергают перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана и получают
аналитический образец, в котором преобладает (Е)-изомер и который имеет т.пл. 130-138 С.
Вычислено: С 63,92; Н 6,60; N 22,93.
C,iH,
Найдено: С 63,77, Н 6,73, N 22,84.
j) 4-Амино-8-бутил-3-цин.нолин- карбоксамид (формула XI, (H Кл-бутил).
Три идентичных реакционных смеси были приготовлены следуюЕЩм образом Суспензию 2- (2-бутилфенш1)гидразо- но -2-цианоацетамида (25,59 г) в сухом толуоле (600 мл) перемешивают в атмосфере азота, в то врем как добавл ют 35 г безводного хлористого алюмини . Смеси нагревают до 90 . при перемешивании в атмосфере азота в течение 3,5 ч. После охлаждени до комнатной температуры каждую смесь разбавл ют этипацетатом (800 мл). При внешнем охлаждении и эффективном перемешивании по капл м добавл ют раствор гидроксида натри (20 г в 100 мл раствора), до тек пор, пока полностью не исчезнет интенсивна желта окраска каждой смеси. Затем в каждую смесь ввод т дополнительную час ть (500 мл) раствора гидроксида натри (100 г) и образовавшиес суспензии перемешивают в течение 2 ч при охлаждении льдом. Затем фазы раздел ют, причем водную фазу выливают . Органические слои, содержащие суспендированный продукт, после этого промывают водным раствором гидроксида натри (50 г) в 250 мл раствора (дл калодого сло ), причем водные фазы также выливают. Окончательно органические фазы промывают водой (250 мл на каждую фазу). Затем сус- пендированньй продукт выдел ют посредством фильтрации объединенных органических фаз. Это твердое вещество промьтают водой (300 мл), дважды этилацетатом (по 300 мл) и дважды диэтиловым эфиром (по 300 мл). После высушивани в вакууме при над пентрксидом фосфора получают 73,5 г (выход 96%) указанного соединени в виде белого твердого вещества.
Использу материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из этанола, получа аналитически чистьш образец с т.пл. 215-217,5°С.
Вычислено: С 63,92; Н 6,60, N 22,93.
C,
Найдено: С 63,61; Н 6,48, N 22,45.
U ) 4-Aминo-8-бyтил-3-цliннoлпнкap- Q бонова кислота (формула VI, , Кл-Н, Кз-бутил, ).
Две идентичные реакционные смеси были приготовлены следующим образом. Смесь 4-амино-8-бутил-3-циннолинкар- 5 боксампда (36,71 г), абсолютированного этанола (1400 мл) и 300 мл водного раствора гидроксида натри (60 г щелочи) при перемешивании кип т т с обратным холодильником в течение 6 ч. 0 После охлаждени до комнатной температуры растворитель (этиловый спирт) удал ют на роторном испарителе . Твердые остатки объедин ют и обрабатывают водой (2,5 л). С исполь- 5 зованием эффективного перемешивани и внешнего охлаждени добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту Дл достижени окончательного значени рН 5,1. После охлажде- Q ни выпавшее в осадок твердое вещество собирают посредством фильтрации и промьшают два раза диэтиловым эфиром (ка эдый раз по 250 мл) После высушивани в вакууме при над пентоксидом фосфора получают 62,77 г (выход 85%) указанного соединени в виде слегка желтоватого белого порошка.
Использу материал из другого аналогичного препаративного синтеза, часть указанного в заголовке вещества подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получа аналитически чистый образец с т.пл. 218- 220 С.
Вьиислено: С 63,65; Н 6,16; N 17,13.
С,г,Н,5Нз05
Найдено: С 63,23; Н 6,14, N 16,70.
Пример 32, 4-Амино-8-бутил- -N-циклопропилметил-З-циннолинкарб- оксамид гидрохлорид-моногидрат (формула I, R -CONReR7, , , Кб бутил, R7-ЦИKЛoпpoпилмeтил, моно- гидрат хлористоводородной соли). К интенсивно перемешиваемому раствору части продукта из примера 64 (6,0 г) в дизтиповом эфире
0
5
0
19
1500158
(650 мп) добавл ют эфирный раствор хлористого водорода до прекращени выделени осадка. Смесь охлаждают до и затем фильтруют. После промывани собранного твердого вещества двум порци ми этилового эфира (но 50 мл в каждой порции) продукт высушивают при 35 С в вакууме. Таки образом, получают 6,73 г(выход 95,6%) указанного соединени в виде слегка желтоватого белого твердого вещества ст. Ш1. 174-181,5 С (с разложением ) .
Вычислено: С 57,86; Н 7,14, N 15,88.C R NifO НС1- Найдено: С 57,60; Н 6,93; N 15,48.,
Пример 33.
а) 4-Амино-Н-циклопропилметил-8- -пропил-3-циннолинкарбоксамид (формула I. R -CONR R7, , R5 пpoпил, R7-циклoпpoпилмeтил), .
Продукт примера 26 получают в препаративном синтезе более крупного масштаба следующим образом. Суспензию 4-амино-8-пропил-3-циннолин- карбоновой кислоты (39,8 г) получаю в осушенном диметилформамиде (1 л) посредством медленного добавлени твердого вещества к тщательно перемешиваемому растворителю в атмосфере азота. В эту суспензию малыми порци ми добавл ют 40 г 1,1-карбони диимиДазола в течение 1 ч при интен сивном перемешивании. Спуст еще один час добавл ют 29 г триэтилами- на (осушен перегонкой над гидрокси- дом кали ) и затем 23 г гидрохлорид ( а(нометил)циклопропана. Образующуюс смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем ее выпивают в 1300 МП воды, и продукт экстрагируют п тью порци ми этилацетата (по 500 МП кажда порци ). Объединеные органические слои промьввают 1 л рассола, сушат сульфатом магни и выпаривают, получа светло-коричневое твердое вещество. Этот материал очищают хроматографически на силика геле по следующей методике. После растворени в этилацетате (1 л) не- оМищенный продукт выпаривают на поверхность отожженного силикагел (250 г). Этот силикагель загружают на верх колонки с дополнительным количеством отожженного силикагел
20
0
(1 кг) в смеси гексан/этилацетат (3:1 по объему). Целевой продукт элюируют из колонки смесью гексан/этилацетат (2:1 по объему). Со- oтвeтcтвyюlщie фракции Ъбъедин ют и вьтаривают, получа 39,01 г (выход 80%) указанного соединени в виде твердого вещества белого цвета. При перекристаллизации из смеси толуола и гексана получают 31,5 г аналитически чистого материала в виде белых кристаллов с т.гш. 128-129 0.
ПМР-спектр (в дейтерохлороформе, только характеристические пики):
0,30 (мультиплет, 2Н), 0,57 (м, 2Н), 1,05 (триплет, ЗН), 3,35-3,42 (м, 4Н), 8,69 (широкий синглет, способ- ньш к обмену, 1Н) ч./млн.
Вычислено: С 67,58; Н 7,09$ 19,70.
C feH-zoNflO
Найдено: С 67,52; Н 7,09 19,68.
о) 2-Циано-2-(2-пррпилфенил)гид- разоно-ацетамид (формула X, Rj(-H, RQ-npomvi),
Хлористоводородную соль 2-пропил- анилина получают посредством растворени промышленного образца 2-про- пиланилина в диэтиловом эфире с добавлением эфирного раствора хлорис- тог-о водорода до тех пор, пока не прекратитс образование осадка. Этот осадок собирают фильтрацией, промы- вают эфиром и высушивают (быстро в вакууме), получа хлористоводородный 2-пропиланилин, которьй немедлен- ,но используют в соответствии со следующей методикой. Суспензию это- го материала (34,33 г) готов т в предварительно охлажденном смешанном растворителе, состо щем из 120 мл уксусной кислоты, 77 мл воды и 43,4 мл концентрированной хлористовоN
N
5
0
0,
5
дородной кислоты, и вьдерживают ее при и эффективном перемешивании . Использу сильное внешнее охлаждение , которое необходимо дл
температуры смеси между
течение
периода, приблизительно 20 мин, раствор нитрита натри (14,21 г) в 67 мл воды. Затем смесь перемешивают 15 мин при и после этого фильтруют в предварительно подготовленный и охлажденный до раствор 50,44 г 2-цианоацетамида в 2 л воды , содержащей 266,7 г ацетата натподдержани
-15 и , добавл ют в
5
-
ри . Наблюдаетс немедленное измене ние цвета до интенсивно-желтого, после чего происходит образование желтого осадка. Реакционную смесь перемешивают в охлаждающей бане при в течение 2 сут. После нагревани до осадок собирают посредством фильтрации и поочередно промьшают гексаном и холодной водой со льдом. После высушивани при 45 с в вакууме над пентоксидом фосфора получают 42,12 г (выход 91%) указанного соединени в виде смеси (Е)- и (г)-изомеров.
Исполь зу материал, полученньм при повторении этой методики, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из смеси зтилаце- тат/гексан, получа аналитически
чистый образец (Е)-изомера с т.пл, 128-130°С.
Вычислено: С 62,59; Н 6,13, N 24,33.
C iH NflO
Найдено: С 62,56, Н 6,16, N 24,37.
&) 4-Амино-8-пропш1-3-циннолин- карбоксамид (формула IX, R( К5 пропил).
Подготавливают две идентичных реакционных смеси следующим образом. Суспензию 2- (2-бутш1фенил)гидразо- но -2-циано-ацетамида (21,05 г) в сухом толуоле (502 мл) перемешивают в атмосфере азота, в то врем как добавл ют безводньШ хлористый алюминий (30,5 г). Эти смеси нагревают до при перемешивании в течение двух часов. После охлаждени до комнатной температуры каждую смесь разбавл ют зтилацетатом (по 800 мл). Использу внешнее охлаждение и эффективное перемешивание, по капл м добавл ют 20%-ньй (массо-объемный) водньй раствор гидроксида натри до тем пор, пока полностью не исчезнет оранжева окраска каждой реакционной смеси. Когда завершитс добавление щелочи, к каждой смеси добавл ют дополнительную порцию 20%-ного (массо-объемного) раствора (500 мл) гидроксида натри , и образовавшиес суспензии перемешивают при внешнем охлаждении льдом в течение 2 ч. Затем раздел ют фазы и водные слои выливают.
Органические фазы, содержащие суспендированный продукт, осторожно
01
д 5
20
25
30
40
0
5822
встр хивают с 250 мл водного раствора гидроксида натри (50 г щелочи), и эти водные слои также выпивают. Окончательно каждую органическую фазу промывают водой (250 мл). В этот момент суспендированньй твердьй продукт выливйют путем фильтрации объединенных органических слоев. После промывани водой (250 мл), двойной промывки этилацетатом (каждьй раз по 200 мл) и тройной промывки диэтиловым эфиром (по 200 мл) полученное твердое вещество высушивают в вакууме при над пентокс1здом фосфора. Таким образом, получают 40,17 г (выход 95%) указанного вещества в виде белого твердого вещества.
Использу материал из повторного синтеза, часть указанного вещества подвергают перекристаллизации из этилового спирта, получа образец с т.пл. 249-250 С.
Вычислено: С 62,59; Н 6,13, N 24,33.
C 2HnN/,0
Найдено: С 62,31; Н 6,30; N 23,47.
2) 4-Амино-8-пропил-3-циннолин- карбонова кислота (формула VI, , .Rб-пpoшш, ) .
Суспензию 4-амино-8-пропил-3- -циннолинкарбоксамида (40,1 г) в зтаноле (1650 мл) обрабатывают 348 мл водного 20%-ного (массо-об.) раствора гидроксида натри , и смесь в течение 8 ч нагревают в атмосфере азота при температуре кипени с обратным холодильником. После охлаждени до комнатной температуры растворитель (этанол) удал ют на роторном испарителе, а остаток суспендируют в воде (1500 мл). Использу внешнее охлаждение, которое необходимо дл того, чтобы поддерживать температуру смеси ниже 40°С, добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту при эффективном перемешивании до тех пор, пока не установитс окончательное значение рН 5,0. После охлаждени до вьшавший в осадок продукт вьщел ют путем фильтрагдаи и дважды промьшают холодной водой со льдом (по 200 мл) и четыре раза ди- этилозым эфиром (порци ми по 200 мл). После высушивани в вакууме при над пентоксидом фосфора получают указанное соединение в виде белого твердого вещества. Выход 39,50 г (98%).
Использу материал из повторного синтеза по этсэму методу, часть указанного соединени подвергают перекристаллизации из этипового спирта, получа аналитически чистый образец с т.пл. 224 С (с разложением).
Вычислено: С 62,33; Н 5,67; N 18,17.
C,2H bN50Q
Найдено: С 61,99; Н 5,85, N 17,89.
Пример 34. 4-Aминo-N-циклo- пропилметил-8-пропил-З-циннолинкар- боксамид, гидрохлорид, моногидрат (формула 1, RH СОКбКт, Кб-Н, R5-пpoпил, R7-циклo пpoпилмe- тил, моногидрат хлористоводородной соли).
К интенсив но -перемешиваемому раствору части продукта из примера 33 (6,5 г) в ДИЭТШ1ОВОМ эфире (750 мл) добавл ют раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратитс дальнейшее образование осадка. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем фильтруют. Собранное твердое вещество промьгоа- ют диэтиловым эфиром (приблизительно 150 мл) и затем гексаном (приблизительно 150 мл) и окончательно высушивают при комнатной температуре в вакууме. Таким оЬразом, получают 7,2 г (выход 98%) указанного соединени в виде слегка-желтоватого белого твердого вещества с т.пл. 212- 218 С (с разложением).
Вычислено: С 56,73; Н 6,84; N 1-6,54.
C46HuoN-iO НС1- Н О
Найдено: С 56,96; Н 6,69; N 16,32.
Пример 35. 4-Амино-8-бутил10
15
20
25
30
35
40
Спектр ШГР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики): ч./млн.: 0,96 (триплет, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 3,54 (т, ЗН), 8,55 (широк синглет, способный к обмену, 1Н).
Вычислено: С 69,20; Н 7,74; N 17,93.
C gH-JL4N40
Найдено: С 69,27; Н 7,74; N 17,84.
(Аминометил)циклобутан полз чают путем восстановлени циклобутанкар оксамида литийалюминийгидридом сог ласно известной Методике. Циклобу- танкарбоксамид готов т следующим о разом: раствор промьшшенно доступного хлорида циклобутанкарбоновой кислоты (10-г) в 500 мл диэтиловог эфира перемешивают при О С и одновременно ввод т газообразный аммиа что приводит к вьшадению белого ос ка.. Этот материал собирают посредс вом фильтрации и повторно раствор ют в 50 мл водного этанола (80 об. спирта). Этот раствор подают на ко лонку, содержащую 75 г ионо-обмен- ной смолы AG 1-Х8 (в форме гидрок- си-иона, получена от фирмы Био- Рад), и продолжают элюирование эти ловым спиртом (1 л). При выпаривании- элюата получают количественньй выход (8,36 г) циклобутанкарбоксам
Да. - - г
Пример 36. 1-(4-Амино-8-бутил-3-циннолинил )карбонил -2,5- -дигидро-1Н-пйррол (формула I, R,-CONR6R7, ,-H, Rg-бутил, Rj, и Rf, вз тые вместе, образуют группу -СН СН СНСН2.-) .
Следу методикам примеров 17.ано замен 2-пропениламин, используемый в примере 17.а, на промышлен ный образец пирролина (чистота 75%
-N-циклобутилметил-З-циннолинкарбок- получен от фирмы Альдрих), полусамид (формула I, Rj-CONReRi, 4 , R5-бyтил, R7-циклoбy- тилметил).
Следу методике примеров 17.a-2, но зам.н 2-пpoпeнилa шн, используемый в примере 17.а,на (аминометил/циклобутил , получают указанное соединение с выходом 62% в виде твердого вещества бежевого цвета. При перекристаллизации его из смеси толу- ол/гексан получают аналитически чистый образец белых кристаллов с Т.Ш1. 118,5-119,.
5
0
5
0
5
0
Спектр ШГР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики): ч./млн.: 0,96 (триплет, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 3,54 (т, ЗН), 8,55 (широкий синглет, способный к обмену, 1Н).
Вычислено: С 69,20; Н 7,74; N 17,93.
C gH-JL4N40
Найдено: С 69,27; Н 7,74; N 17,84.
(Аминометил)циклобутан полз чают путем восстановлени циклобутанкарб- оксамида литийалюминийгидридом согласно известной Методике. Циклобу- танкарбоксамид готов т следующим образом: раствор промьшшенно доступного хлорида циклобутанкарбоновой кислоты (10-г) в 500 мл диэтилового эфира перемешивают при О С и одновременно ввод т газообразный аммиак, что приводит к вьшадению белого осадка .. Этот материал собирают посредством фильтрации и повторно раствор ют в 50 мл водного этанола (80 об.% спирта). Этот раствор подают на колонку , содержащую 75 г ионо-обмен- ной смолы AG 1-Х8 (в форме гидрок- си-иона, получена от фирмы Био- Рад), и продолжают элюирование этиловым спиртом (1 л). При выпаривании- элюата получают количественньй выход (8,36 г) циклобутанкарбоксамиДа . - - г
Пример 36. 1-(4-Амино-8-бутил-3-циннолинил )карбонил -2,5- -дигидро-1Н-пйррол (формула I, R,-CONR6R7, ,-H, Rg-бутил, Rj, и Rf, вз тые вместе, образуют группу -СН СН СНСН2.-) .
Следу методикам примеров 17.а2, но замен 2-пропениламин, используемый в примере 17.а, на промышленный образец пирролина (чистота 75%,
50
чают указанное соединение в виде светло-ткелто-оранжево-розового порошка с выходом 20% после перекристаллизации из этилацетата. Т.пл. 164-165 С (с разложением). Попытки
очистить этот материал посредством дополнительной перекристаллизации привели к интенсивному разложению вещества. Спектр ПМР (в дейтерохло- роформе, только характеристические пики): ч./млн: 0,96 (триплет, ЗН), 4,58 (мультиплет, 2Н), 5,00 (м, 2Н), 5,90 (широкий синглет, 2Н).
251
Вычислено: С 68,90; Н 6,80; N 18,90.
Найдено: С 67,96; Н 6,67; N 18,58.
Пример 37. 4-A aiнo-8-бyтил- -N-циклопропил-З-циннолинкарбоксамид 1/4-гидрат хлористоводородной соли (формула I, R|-CONR R7,
, К5-бутил, К -циклопрошш, четверть-гидрат хлористоводородной соли) .
Следу методикам примеров 17,а-2 но замен 2-пропениламин, исполь- зуемьй в примере 17.а, на циклопро- пиламин, получают указанное в заго- (ловке соединение в форме свободного основани в виде белого твердого (вещества, выход 86%. Эт от материал раствор ют в диэтиловом эфире, фильтруют и добавл ют к фильтру раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратитс дальнейшее выпадение осадка. Вы- павший в осадок материал собирают путем фильтрации и высушивают в вакууме , получа указанное вещество с выходом 55%, т.пл. 198-210 С (с разложением ) .
Спектр ПНР (в дейтеродиметилсуль- фоксиде, только характеристические пики), ч./млн: 0,69-0,79 (мульти- плет, 4Н), 0,91 (триплет, ЗН),2,95 (мультиштет, 1Н), 3,20 (т. ЗН).
Вычислено: С 59,07; Н 6,66; N 17,22.
HCl- 1/4HQO .
Найдено: С 58,93; Н 6,8Д; N 17,18.
Пример 38,-4-Амино-Н-метил- -8-пропил-М-(2-пропинил)-3-циннолин- карбоксамид (формула I, Ri-CONRfcRj, Rj R3 Rfl-H, Rj-пропил, R - 2-пропи- нил, Ry-метил).
Следу методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но замен используемый в примере 23.а 2-пропениламин на Н-метил-Н-(2-пропинил)амин, получают указанное соединение в виде
светло-коричневого твердого вещества с выходом 38% после перекристаллизации из толуола, т.пл. 133-135 С (с разложением). При попытке очистки вещества дополнительной перекристаллизацией наблюдалось интенсивное разложение. Спектр ШЕР (в дейтерохло- роформе, только характеристические пики) ч./млн.: 1,04 (триплет, ЗН),
Q
5 0 5 0
5
0
5
0
5
5826
2,28 (широкий синглет, ИО, 4,46 и 4,83 (два широких синглета, 2Н).
Вьшислено: С 68,09; Н 6,43; N 19,84.
CffcH gN O
Найдено: С 68,43; Н 6,48; N 19,03.
Пример 39. 4-AmiHo-N-(2- -метилпропил)-8-прош1л-3-циннолин- карбоксамид (формула 1, К4 CONTx Rr R2 R5-Ri R6-H, Rs-nponnn, R7-мeтил- пропил).
Следу методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но замен используемый в примере 23.а 2-пропениламин на 2-метилпропиламин, получают указанное соединение в виде не совсем белых кристаллов, выход 46% после перекристаллизации из смеси толуола и гексана, т.пл. 104-1 .
Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики;: ч./млн.: 1,02 (дублет, 6Н), 1,05 (триплет, ЗН), 3,30-3,42 (мульти- плет, 2Н), 8,50 (широкий триплет, способный к обмену, 1Н).
Вычислено: С 67,11; Н 7,74; N 19,56.
CfgHceNijO
Найдено: С 66,91; Н 7,63; N 19,63.
Пример 40. 1-(4-Амин0-8- -пропил-3-циннолинил)карбонил пирро- лидин (формула I, R -CONRfiR, .Rfj , R5-пpoпил, Re и R7, вз тые вместе, представл ют собой -CH CHcCHjCHQ-).
Следу методикам, приведенным в примерах 23.а-2, но замен 2-пропениламин , использованньш в примере 23.а, на пирролидин, получают указанное соединение в виде белых кристаллов с выходом 67% после перекристаллизации из смеси толуола и гексана, т.пл. 154-156 С. Спектр ПМР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики), ч./млн.: 1,04 (триплет, ЗН), 3,42 (т. ЗН), 3,77 (т. 2Н), 4,11 (т. 2Н),
Вычислено: С 67,58; Н 7,09, N 19,70.
C 6HeoN40
Найдено: С 67,38; Н 7,11; N 19,56.
Пример 41. 1- (4-Амино-8- -пропил-3-циннолин)карбонил пиперидин , 1/4-гидрат гидрохлорида ((bopNry- ла I, R,-CONRsR7, R2 R3 Rfl-4. R.
.271
-пропил, Кй и RT, вз тые вместе, представл ет собой группу -СН,2СН|2СН , четверть-гидрат хлористоводородной соли).
.Следу методикам, приведенным в примерах 23.а-г, но замен 2-про- пениламин, используемьй в примере 23,а, на пиперидин, получают указанное соединение в форме свободного основани в виде прозрачного масла . Это масло раствор ют в диэтило- вом эфире и добавл ют раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире до тех пор, пока не прекратитс выпадение осадка. Этот осадок собирают и сушат в вакууме, получа указанное соединение в виде белого порошка . Выход 78%, т.пл. 142-150 С. Спектр 1ШР (в дейтеродиметилсульфок сиде, только характеристические пики ), ч./млн.: 0,99 (триплет, ЗН), 1,4-1,8 (мультиплет, 6Н), 3,13 (т. 2Н), 3,42 (широкий синглет, 2Н), 3,71 (широкий синглет, 2Н).
Вычислено: С 60,17; Н 6-,98; N 16,51.
C rHceN O- НС1 1/4 НбО Найдено: С 59,88; Н 6,89, N 16,44.
П р и 1 е р 42.. 4-Г(4-Амино-8- -пропил-3-циннолинил)карбонилЗмор- фолин, гидрохлорид 1/6-гидрат (формула I, R -CONR6ll7 , R4-пpoпил, R и Ry, вз тые вместе, представл ют собой группу -CHraCHg-O-CHriCHg-, хлористоводородна соль, 1/6 - гидрат).
Следу методикам, приведенным ;в примерах 23.а-2, но замен 2-про- пениламин, используемьй в примере 23.а, морфолином, получают указанное соединение в форме свободного основани в виде прозрачного масла . Это масло раствор ют в диэтилов эфире и добавл ют эфирньй раствор хлористого водорода до тех пор, пок не прекратитс вьзделение осадка. Выпавший в осадок материал собирают фильтрацией и сушат в вакууме, получа указанное соединение с выходом 55% в виде белого порошка с т.пл. 210-213 С. Спектр ПМР (в дейтеродим тилсульфоксиде, только характеристи ческие пики), ч./млн.: 0,99 (трипле ЗН), 3,13 (т, 2Н), 3,55 (мультиплет 4Н), 3,75 (шир. синглет, 4Н).
Вычислено: С 56,65; Н 6,98; N 16,49.
0
5
0
5
158
28
,2()N40.HCl 1/6 НеО
Найдено: С 56,54; Н 6,23; N 16,07.
Примеры 43-45. Соединени формулы I (R/-CONR6Rr, Rfa-H, R -npo- пил, и R(2, RS R/i и R5 такие, как указано в табл. 4), приведены в табл. 4.
Пример 46.
а) 4-Амино-8-бутил-7-хлор-К-прр- пил-З-даннолинкарбоксамид (формула I, R -CONR6R7, , хлор, R5-бyтил, R7-пpoпил).
К суспензии 4-амино-8-бутил-7- хлор-3-циннолинкарбоновой кислоты (1,2 г) в осушенном диметилформамиде (30 мл) добавл ют 1,1-карбонилдиими- дазол (0,84 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Затем добавл ют 0,425 мл пропиламина и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 30 мин. Затем добавл ют 75 мл этипацетата и смесь промывсцот три раза водой (по 100 мл) и один раз рассолом (100 мл). После высушивани сульфатом магни и выпаривани растворител образовавшийс неочищенньй продукт очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, элюиру смесью гексана и этилацетата (2:1 по объему ) . Соответствукщие фракции объедин ют и выпаривают, получа твер- дое вещество светло-бежевого цвета, которое после перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана дает указанное соединение (0,50 г, выход 36%) в виде белых кристаллов с т.пл. 156-158 С. Спектр ПМР (в дейтеро- хлороформе, только характеристические пики), ч./млн.: 0,97 (триплет, ЗН), 1,03 (триплет, ЗН), 7,63 (АВ- квартет, 2Н).
Вычислено: С 59,90) Н 6,60; N 17,46.
С НсШдОС
Найдено: С 59,90, Н 6,62; N 17,36.
5) 3-Xлop-N-(2,2-димeтилпpoпиo- нил)-2-метш1анилин.
Промышленньй образец З-хлор-2- -метиланилина очищают перед использованием посредством повторной перегонки . К раствору этого перегнанного материала (16,5 мл) в 200 мл ди- хлорметана добавл ют 200 мл насьпцен- ного водного раствора карбоната нат30
40
45
50
55
ри и образовавшуюс двухфазную сис тему тщательно перемешивают. Использу внешнее охлаждение, которое необходимо дл того, чтобы поддерживать температуру смеси ниже , по капл м добавл ют 18,71 мл триме- тилацетилхлррида. Смесь перемешиваю при комнатной температуре в течение ночи и затем раздел ют фазы. Водную фазу экстрагируют дополнительно ди- хлорметаном (100 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты промывают 100 мл рассола, сушат сульфатом магни и выпаривают, получа белое твердое вещество, которое подвергают перекристаллизации из гексана. Таким образом, получают 28,79 г (выход 92%) указанного вещества в виде белых иголочек с т,пл. 113-113,3 С.
Вычислено: С 63,86; Н 7,14; N 6,20.
NOC1
Найдено: С 64,02J Н 7,08; N 6,36.
) 2-БyтшI-3-xлop-N-(2,2-диметил- пропионил)анилин.
Раствор 3-хлор-Н-(2,2-диметилпро- пионил)-2-метиланилина (9,79 г) в осушенном тетрагидрофуране (150 мл) перемеишвают в атмосфере азота при в то врем , как по капл м добавл ют раствор н-бутиллити в гексане, до тех пор, пока не по витс слабое оранжевое окрашивание смеси. Отмечают объем добавленного раствора н-бутиллити , и затем равньв объем этого раствора н-бутиллити добавл ют к смеси, чтобы завершилось образование дианиона исходного материала Затем окончательньй раствор с глубоким оранжевым окрашиванием перемешивают при в течение 15 мин и после этого добавл ют 7,92 г иодпропана Через 15 мин реакционную смесь осторожно разбавл ют водой (250 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл).
Органический слой промывают рассолом , высушивают сульфатом магни и выпаривают дл того, чтобы получить указанное соединение в виде белого твердого вещества (выход 97%, 11,38 г), при перекристаллизации из гексана получают аналитически чистый образец с т.пл. 88-89 С.
Вычислено: С 67,28; Н 8,28; N 5,23.
10
5
0
c,5H,2eNoci
Найдено: С 67,43, Н 8,42, N 4,98. .) 2-Бутил-З-хлоранилин-гидрохлор (формула XI, R(2.Rs,-H, К -хлор, тил) .
2-Бутил-3-хлор-Ы-(2,2-днметилпро- пионил)аши1ин (12,89 г) объедин ют с 6 Н.хлористоводородной кислотой (145 мл) и уксусной кислотой (145мл) и нагревают при при перемешивании в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, что приводит к выпадению белого осадка указанного соединени , которое отфильтровьшают и промывают диэтипопым эфиром. Фильтрат подщелачивают путем добавлени 20%-ного (массо-об.) раствора гидрок- сида Натри и затем экстрагируют диэтиловым эфир.ом. Этот органический экстракт промьшают водой и последовательно рассолом, затем высушивают сульфатом магни . После охлаждени 5 до добавл ют эфирный раствор хлористого водорода, что приводит к осаждению дополнительного количества указанного соединени . Этот осадок собирают путем фильтрации и объедин ют с твердым веществом, вьщеленным ранее. Получают в сумме 8,47 г (выход 75%) указанного соединени с т.пл. 1б9-179 С.
Вычислено: С 54,56, Н 6,87, N 6,36.
Им NC1 НС1
Найдено: С 54,48, Н 6,90; N 6,17. ) 2-f(2-Бyтил-3-xлopфeнил) гидpa- зoнoJ-2-циaнoaцeтaмид (формула X, , Рц-хлор, Rg-бутил).
Суспензию 2-бутил-З-хлоранилин- -гидрохлорида (10,37 г) в смеси уксусной кислоты (29 Mji), концентрированной хлористоводородной кислоты (15 мл) и 45 мл воды охлаждают до -15°С при перемешивании. К этой смеси по капл м добавл ют растйор нитрита натри (3,41 г в 15 мл воды, поддержива температуру смеси ниже . Образовавшийс раствор интенсивно желтого цвета перемешивают при в течение 15 мин и затем выливают весь раствор за один прием в подготовленный раствор 11,9 г 2-циа- но- ацетамида в 500 мл воды, содержа- щей 59 г ацетата натри и предварительно охлажденный до . Эту смесь перемешивают при 0 С в течение четьфех часов и затем дают нагретьс
0
5
0
5
0
до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь разбавл ют водой и продукт экстрагируют этилацетатом. Этиладетатный раствор промьшают рассолом и кондентрируют до небольшого объема дл того, чтобы получить кристаллы указанного соединени в виде смеси (Е)- и (г)-изомеров. Выход 83%. (10,9 г), т.пл. 166,5 С.
Вычислено: С 56,02; Н 5,42; N 20,10.
.
НаДдено: С 55,38-, Н 5,35; N 19,94 е) 4-Амино-8-бутил-8-хлор-3-цин- нолинкарбоксамид (формула IX, Rg Rb-H, Кд-хлор, Rg-бутил).:
К суспензии 2- {(2-бутил-3-хлорфе- нил)гидразоноТ-2-цианоадетамида (10,9 г) в осушенном толуоле (250мл) добавл ют безводный хлористый алюминий (13,0 г) и смесь нагревают до в атмосфере азота при перемешивании в течение 3 ч. После охлаждени до комнатной температуры смесь разбавл ют этилацетатом (500 мл) и охлаждают до . Затем добавл ют 20 мае/об.%-ный раствор гидроксида натри в воде (200 мл) и смесь перемешивают около 1 ч при комнатной температуре или ниже. Раздел ют фазы и органический слой промывают 20 мдс./об.%-ным раствором гидроксида натри , водой и рассолом в указанной последовательности. При выпаривании получают желтое твердое вещество, которое растирают с гекса- ном и фильтруют. При перекристаллизации этого твердого вещества из этилацетата получают 5,3 г (выход 49%) указанного соединени в виде белого твердого вещества. Аналитически чистый образец получают путем дополнительной перекристаллизации из этилового спирта, т.пл. 234- 235 С
Вычислено: С 56,02; Н 5,42; N 20,10.
,5N40C1
Найдено: С 56,15; Н 5,48; N 20,07.
йс ) 4-Амино-8-бутил-7-хлор-3-цин- нолинкарбонова кислота (формула VI, .-H, R4-xлop, R5-бyтил, ).
Смесь 4-амино-8-бутил-7-хлор-3- -циннолинкарбоксамида (5,3 г), 180 мл этилового спирта и 40 мл водного 20 мае./об,%-ного раствора гидроксида натри кип т т с обратным холодильником в атмосфере азота в
течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, причем большую часть этанола удал ют на роторном испарителе. Оставшийс осадок обраба- тьшают водой (200 мл) и охлаждают на-льду при тщательном перемешивании, в то врем как добавл ют концентрированную хлористоводородную кислоту, чтобы довести значение рН смеси до 5,0. Полученное твердое вещество ро- бирают посредством фильтрации, промывают водой и высушивают в вакууме н.ад пентоксидом фосфора, получа 2,9 г (выход 55%) указанного соединени в виде желтовато-белого твердого вещества с т.пл. 200-204°С.
Пример 47. 4-Амино-8-бутил- -7-хлор-Н-циклопропилметш1-3-цинно- линкарбоксид (формула I, R -CGNR R, , R4-xлop, Rg-бyтиh, R-j-цик- лопропилметил).
Следу методике примера 46.а, но замен пропиламид на (аминометил) циклопропан, получают указанное соединение с выходом 42% после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана: т.пл. 160,5-162,.
Спектр ПНР (в дейтерохлороформе, только xapaктepиcтичec kиe пики), ч./млн: 0,30 (мультиплет, 2Н), 0,59 (м, 2Н), 0,98 (триплет, ЗН), 7,63 (широкий синглет, 2Н).
Вычислено: С 61,35, Н 6,36, N 16,83.
C 7He N/jC01
Найдено:. С 61,50; Н 6,41; N 16,87.
Пример 48.
а). 4-Амино-7-хлор-Н-8-дипропш1- -3-циннолинкарбоксамид (формула I, Ri-CGNRuRr, , R4-xлop, R5 R7 Пропил.
Следу методике примера 46.а, но замен 4-амино-8-бутил-7-хлор- -3-циннолинкарбоновую кислоту на 4-амино-7 -хлор-8-пропил-3-циннолин- карбоновую кислоту, получают указанное соединение в виде не совсем белого твердого вещества, выход 75%. При перекристаллизации из толуола i получают аналитически чистые белые кристаллы с т.пл. 167,5-168,5 С.
Спектр ПНР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики), ч./млн: 1,03 (триплет, ЗН), 1,10 (триплет, ЗН), 7,63 (широкий синглет ) .
33
Вычислено: С 58,73; Н 6,24; 18,26. C jHigNflOCl fiauaeHo: С 58,88; Н 6,26;
N 18,31.
S) 3-Хлор-К-(2,2-диметилпропио- нил)-2-пропи да1илин.
Следу призера 46.4, но замен на иодэтан, получают указаирное соединё-ние с выходом 73%. Этот мат ериап пригоден дл последующей стадии без дополнительной очистки.
у ) З-Хлор-2-пропиланилин гидрохлорид (формула XI, , К -хлор Ед-пропил).
Следу методике примера 46.2, .но замен 2-бутил-3-хлоргМ-(2,2-диме- тилпропиониланилин) на З-хлор-N- -(2,2-диметилпропионш1)-2-пропш1ани- лин, получают указанное соединение с выходом 73%, т.пл. 185-190 С.
Вычислено: С 52,45; Н 6,36; N 6,80.
С 9 NC1 НС1
Найдено: С 52,80, Н 6,10; N 6,81
2-(З-Хлор-2-пропнлфенил)гидразоно -2-цианоацетамид (формула X,
Кг|-ХЛОр, КЗ-ПРОПИЛ).
Следу методике примера бл , но замен 2-бутил-З-хлоранилин гидрохлорид на З-хлор-2-пропиланилин гидрохлорид , получают указанное соединение в виде смеси (Е)- и (г)-изо- меров с выходом 97%, т.пл. 175-182 С i . .
Вычислено: С 54,44; Н 4,95; N 21,17.
Найдено: С 54,35; Н 5,03,. N 21,60.
2) 4-Амино-7-хлор-8-пропил-3-цин- .нолинкарбоксамид (формула IX, RC R5-H, К4-хлор, Rs-пропил).
Следу методике примера 46.е, но замен 2-Г(2-бутил-3-хлорфенил) гидразоноЗ-2-цианоацетамид на 2- Г(3- -хлор-2-пропилфенил)гидразоноЗ-2- -цианоаиетамид, получают указанное соединение с выходом 89%, т.пл. 252-254 С,
Вычислено: С 54,44; Н 4,95; N 21,17.
Найдено: С 54,65, Н 5,20; N .
Q) 4-Амино-7-хлор-8-пропил-3- -циннолинкарбонова кислота (форму150015834
ла VI, ,,-H, К; -хлор, Яд-пропил, ), .
Следу методике примера 46.7( но , замен 4-ами{ о-8-бутил-7-хлор-3- -циннолинкарбоксамид на 4-амино-7- -хлор-8-пропил-3-щ ннолинкарбоксам1зд, получают указанное соединение с выхо0
5
5
N
N
дом 86%, т.пл. 209-2 .
Пример 49. 4-Амино-7-хлор- -Н-циклопропилметил-8-г1ропил-3-цин- нолинкарбоксамид (формула I, R CONRfiRj, Re R5 R6--H, R -хлор, Rg- -пропил, К7-циклопропилметил).
Следу методике примера 4В.а, но замен пропиламин на (аминометил) циклопропан, п-олучают указанное соединение с выходом 65%. При перекристаллизации из толуола получают ана- 0 литически чистый образец с т.пл. 176-178°С.
Вычислено: С 60,28; Н 6,01 ; 17,57.
,gN40Cl
Найдено: С 60,49; И- 6,02; 17,64.
Примеры 50-80. Использу методу примера 1.а-2 или 14, быпи получены соединени формулы I, где R}(CONR6R7, (исходный 2-про пенил амин указанных примеров заменен на амин ф ормулы ) , где R, и RT определены в табл. 5.
Т.пл. продукта примера 75 дана как Сил его гидрохлоридной соли 3/4 гидрата, примера 77 - как tnA гидрохлоридной соли моногидрата.
Растворители, используемые при перекристаллизации соединений сле- дующие: в примерах 50 и 70 - этил- ацетат/гексан (1:1), в примерах 51, 65-67, 69, 74, 75 - толуол/гексан, в примерах 52, 53, 56, 63, 64 - этилаце- тат, в примерах 55, 71 и 72 - метанол/вода , в примерах 58-62, 68, 73 и 79 - толуол, в примере 80 - ди- этиловый зфир/гексан.
Пример 81. 4-АМИНО-8-ЦИ1СПО- пропил-Ы-пропил-З-циннолинкарбокс- амид (формула I, R CONRjR7, Rcr
0
5
5
0
5
, R5-циклoпpoпил, R7-npo- пил) .
Следу методике примера 90, но замен 1-бром-З-пентинна циклопро- пилбромид, получают указанное соединение с выходом 88%. Аналитически чистый образец получают путем перекристаллизации из толуола, т.пл. 153-155°С.
ХЧ
Спектр roiP (в дейтерохлороформе только характеристические пики), ч.7мпн,: 0,90 (мультиплет, 2Н) ,. 1,03 (триплет, ЗН), 1,23 (м. 2Н), 3,37 (м, 1Н), 3,49 (дублет триплет .,
тов, 2Н), 8,60 (шир. к обмену, 1Н).
Вычислено: С 66,65; Н N 20,72.
способный
6,71;
C.sH.
N
Найдено: С 66,80; Н 6,69; 20,73.
Пример 82. 4-Амино-8-фенил- -N-пропил-З-циннолинкарбоксамид (формула I, R/( СОЫКбКт, R(j. , Rg-феНИЛ, R7-пропил).
Следу методике примера 90, но замен раствор З-пентинилмагнийбро- мида в тетрагидрофуране на промьш- ленно доступный раствор фенилмагний- хлорида в тетрагидрофуране, получают указанное в заготовке соединение с выходом 69% в виде белрпо твердого вещества. Аналитически чистый образец готов т путем перекристаллизации из смеси толуола и гексана: полученные белые кристаллы имеют т.пл. 115-117 С и содержат 1/10 эквивалента остаточного толуола даже после высушивани в вакууме. Сдектр ПНР (в дейтерохлороформе, только характеристические пики) ч. /млн.: 1,00 (триплет, ЗН), 3,46 (дублет триплетов,.2Н), 7,40-7,54 (мультиплет , ЗН), 7,68-7,88 (м. 5Н), 8,60 (шир. т., способный к обмену, 1Н).
Вычислено: С 71,17; Н 6,00, N 17,75. .
C.
1/10 толуола С 71,30; Н 6,04;
.Найдено: N 17,65.
Пример 83. 4-Амино-8-фенил метил-Н-пропил-З-диннолинкарбоксамид (формула I, R -CONR6R7 R6-H, Rs-Фенилметил, R-f-прошш) . Следу методике примера 80, но замен раствор З-пёнтинилмагнийбро мида в тетрагидрофуране на промыш- ленно доступный раствор бензилмаг- нийхлорида в тетрагидрофуране, получают указанное соединение с выходом 47%. Аналитически чистый образец готов т путем перекристаллизации из смеси толуола и гексана. Получают белые кристаллы с т.пл. 176-177 С, которые содержат 1/10 эквивалента толуола даже после высушивани в вакууме. Спектр ПНР (в дейтерохлоро
форме, только характеристические пики), ч./млн.: 1,03 (триплет, ЗН), 3,48 (дублет триплет, 2Н), 4,83 (синглет, 2Н), 8,58 (широкий триплет, способньп к обмену, 1Н).
Вычислено: С 71,79; Н 6,36; N 16,99.
1/10 толуола.
Найдено: С 71,93; Н 6,39 N 16,99.
Пример 84. 4-АМИНО-8-ЦИКПО- пентилметил-Н-пропил-З-циннолинкарб- оксамидгидрохлоридмоногидрат (форму- 5 ла I, R,-CONRfeR, ,
Кд-циклопентилметшт, R-f-пропил, моногидрат хлористоводородной соли).
Следу методике примера 80, но замен 1-бром-3-пентил на (бромметил) 0 циклопентан, получают с выходом 16% указанное соединение в форме свобод- но го основани в виде белого твердого вещества. Часть этого материала раствор ют в диэтиловом эфире и 5 раствор обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода до прекращени образовани осадка. Этот осадок собирают и. высушивают в вакууме, получа аналитически чистый образец вещества в виде белого порошка с т.пл. 210-214 С. Спектр ПНР (в дей- теродиметилсульфоксиде, только характеристические пики), ч./млн.: 0,92 (триплет, ЗН), 3,22 (дублет, 2Н), 3,33 (дублет триплетов, 2Н), 8,98 (шир. триплет, способный к обмену , 1Н).
Вычислено: С 58,93; Н 7,42; N 15,27.
CijH24NflO НС1
Найдено: С 59,94, Н 7,25, N 15,24.
(Бромметил)циклопентан получают по следующей методике. Раствор про- мышленно доступного циклопентанмета- нола (20 г) в осушенном пиридине (220 мл) перемешивают при , в то врем как добавл ют 42 г 4-толу- олсульфонилхлорида. Эту смесь перемешивают при в течение 2 ч и затем вьщерживают в течение ночи при без перемешивани . Затем смесь выливают в воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Дихлормета- новый экстракт промывают раствором хлористоводородной кислоты
(10 мас.об.%-ньй НС1), водой, рассолом в указанной последовательности и затем высушивают сульфатом магни
0
0
и выпаривают. Таким образом, получают целевое промежуточное соединение - цкклопентилметиловый эфир (А-метилфенип) сульфокислоты (44,42 г, выход 87%) в виде прозрачного масла. Этот материал без дополнительной очистки раствор ют в осушенном диметилформамиде (175 мл). Затем при перемешивании доб.авл ют 45,5 г бромида лити . Смесь нагревают до в течение трех часов и затем охлаждают до комнатной температуры . Затем смесь разбавл й пентаном (800 мл) и промьгоают водой (800 мл).
Водныр слой экстрагируют дополнительным количеством пентана (200 ш и выливают. Объединенные пентановые фазы промывают водой (fOO мл) и рассолом (200 мл) в такой последовательности и затем высушивают сульфатом магни . Растворитель отгон ют при атмосферном давлении и остаток затем перегон ют в вакууме. Целевой (бромметил) циклопентан получают с выходом 83% (23,64 г) в виде бесцветного подвижного масла, перегон ют его при 54-55 С и давлении 2 кПа (15 мм рт.ст.).
Результаты биологических испытаний (S.S.D испытаний на индуцирование шоком подавление потребности в питье у крыс, а также F.N.B испытаний на св зывание флунитразепама) приведены в табл. 6.
Поскольку отсутствуют какие-либо структурные аналоги, обладающие анк- сиолитической активностью, в качестве сравнени использованы известные препараты на основе соединений формул
NH2
. т С02СН2СНз
N 1
-CsHu
(SSD неактивно при дозах 50 мг/кг парентерально и 50 мг/кг внутрибрю- шинно, FNB неактивно при дозах до
500 мМ, SSD 50 мг/кг, FNB 130 нМ), которые, быпи испытаны на SSD и FNB по приведенной методике.
Согласно приведенным данным, соединени про вл ют великолепную активность при SSD испытаний при дозе 50 мг/кг, и при FNB испытании, т.е. ингибирующей концентрации ICcjc при которой соединение демонстрирует 50% или больше замещение св зьгоани специфического (ЗН) флунитразепама при испытуемых концентраци х пор дка 50 нМ и ниже.
Что касаетс токсичности, то предложенные соединени при испытуемых дозах таковой не про вл ли и их можно отнести к категории мало токсичных.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производного ци- нолина общей формулы25R, NH230где R,О II-C-NRgR ;50505Rg-Rgодинаковые или различные , каждьй водород, С -С5-алкил бутенил, пентинил, циклопентил, циклопропил, циклопен- тилметил, бензил, фенил , галоген, метокси- группа, гидроксибутил, Rk и RI - одинаковые или различные , каждьв водород при условии, что Кб и R-J оба не могут быть водородом одновременно , С(-С4 алкил, про- пенил, С -С -алкинил, фенил, бензил, цикло- бутилметил, циклопро- пилметил, тиенил, 4,5- -дигидротиазол-2-ил, : гидроксипропил, фтор- этил, имеюрхий по крайней мере один атом фтора при условии, что нет атома фтора или углерода , св занного с азотом, или Кб и RT39вместе образуют пир- рольную, пирролиди- новую, пиперидиновую, морфолиновую группу, или его кислотно-аддитивных солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы15Примечание. При пропускании газообразного аьшна через реакционную смесь температура реакции понижалась до .150015840где А - остаток карбоновой кислоты, подвергают взаимодействию с амином общей формулыNH/Re Rvгде Rf и R-f имеют указанные значени , с выделением целевого продукта в виде основани или взаимодействием полученного основани с кислотой и выделением целевого продукта в виде фармацевтически приемлемой кислотно- аддитивной соли.т а 6 л и ц а 1ТаблицПримечание. При пропускании через реакционную смесь газообразного амина температура реакции понижалась до 0°С.Таблица АПример 43 - температура реакции повьшюна до температуры ки11е П1 растворител ,врем реакции увеличено до 8 ч.Пример 44 - температура реакц повышена до температуры кипени растворител , врем реакции увеличено до 28,5 ч.Таблица 3Таблица 5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB858513639A GB8513639D0 (en) | 1985-05-30 | 1985-05-30 | Cinnoline compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1500158A3 true SU1500158A3 (ru) | 1989-08-07 |
Family
ID=10579908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864027693A SU1500158A3 (ru) | 1985-05-30 | 1986-05-29 | Способ получени производного цинолина или его кислотно-аддитивных солей |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4886800A (ru) |
EP (1) | EP0205272B1 (ru) |
JP (1) | JPH0713062B2 (ru) |
KR (1) | KR900004402B1 (ru) |
CN (1) | CN1014060B (ru) |
AR (1) | AR242026A1 (ru) |
AT (1) | ATE66215T1 (ru) |
AU (1) | AU592086B2 (ru) |
CA (1) | CA1309406C (ru) |
DE (1) | DE3680828D1 (ru) |
DK (1) | DK162221C (ru) |
ES (3) | ES8801803A1 (ru) |
FI (1) | FI85584C (ru) |
GB (2) | GB8513639D0 (ru) |
GR (1) | GR861411B (ru) |
HU (1) | HU199433B (ru) |
IE (1) | IE58782B1 (ru) |
IL (1) | IL78992A0 (ru) |
MW (1) | MW4386A1 (ru) |
NO (1) | NO171592C (ru) |
PH (1) | PH23518A (ru) |
PL (1) | PL149227B1 (ru) |
PT (1) | PT82678B (ru) |
SU (1) | SU1500158A3 (ru) |
ZA (1) | ZA863664B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8702288D0 (en) * | 1987-02-02 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Cinnoline-carboxamides |
ATE79540T1 (de) * | 1988-02-09 | 1992-09-15 | Ici America Inc | Pharmazeutische zusammensetzung. |
US4925844A (en) * | 1988-02-09 | 1990-05-15 | Ici Americas Inc. | Antagonizing the pharmacological effects of a benzodiazepine receptor agonist |
EP0743855A1 (en) * | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
CN1406228A (zh) | 2000-03-21 | 2003-03-26 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 作为抗病毒剂的4-氧代-1,4-二氢-3-噌啉羧酰胺 |
BR0108845A (pt) | 2000-03-21 | 2003-05-06 | Upjohn Co | 4-hidroxi-1,8-naftiridina-3-carboxamidas como agentes antivirais |
WO2001074816A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-10-11 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents |
MXPA02009248A (es) | 2000-03-21 | 2003-03-12 | Upjohn Co | 4-hidroxicinolin-3-carboxiamidas como agentes antivirales. |
AU2006327300A1 (en) | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Astrazeneca Ab | Substituted Cinnoline derivatives as GABAa-receptor modulators and method for their synthesis |
US7465795B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
TW200911760A (en) * | 2007-06-19 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
WO2010123440A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate and rate-controlling polymer |
WO2010123443A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate. |
WO2010123441A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n-propylcinnoline-3- carboxamide hydrogen sulphate, for treatment of anxiety disorders |
BR112013030095A2 (pt) | 2011-05-23 | 2019-09-24 | Elan Pharm Inc | inibidores de atividade de lrrk2 cinase |
CN111905828B (zh) * | 2020-08-24 | 2022-04-19 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种萘基配体mof活性炭复合催化剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3657241A (en) * | 1970-03-12 | 1972-04-18 | Dow Chemical Co | Substituted cinnoline compounds |
GB1306839A (en) * | 1970-10-16 | 1973-02-14 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB1474399A (en) * | 1974-08-19 | 1977-05-25 | Ici Ltd | Cinnolin-3-yl carboxylic acids and derivatives thereof |
US4085103A (en) * | 1974-11-07 | 1978-04-18 | Imperial Chemical Industries Limited | 6-Substituted-4-hydroxycinnolin-3-yl-carboxylic acids and esters thereof |
GB1472766A (en) * | 1974-11-07 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Hydroxycinnoline derivatives processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
DD123525A1 (ru) * | 1976-02-10 | 1977-01-05 | ||
US4379929A (en) * | 1981-03-19 | 1983-04-12 | Eli Lilly And Company | 4(1H)-Oxocinnoline-3-carboxylic acid derivatives |
US4729782A (en) * | 1983-09-14 | 1988-03-08 | Lafarge Coppee | Pollen suppressant comprising a fused pyridazinone |
GB8702288D0 (en) * | 1987-02-02 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Cinnoline-carboxamides |
-
1985
- 1985-05-30 GB GB858513639A patent/GB8513639D0/en active Pending
-
1986
- 1986-05-09 GB GB868611419A patent/GB8611419D0/en active Pending
- 1986-05-13 IE IE126786A patent/IE58782B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 ZA ZA863664A patent/ZA863664B/xx unknown
- 1986-05-20 PH PH33792A patent/PH23518A/en unknown
- 1986-05-22 AU AU57819/86A patent/AU592086B2/en not_active Ceased
- 1986-05-23 EP EP86303963A patent/EP0205272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-23 AT AT86303963T patent/ATE66215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-23 DE DE8686303963T patent/DE3680828D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-28 HU HU862243A patent/HU199433B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-29 US US06/868,791 patent/US4886800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-29 NO NO862141A patent/NO171592C/no unknown
- 1986-05-29 CA CA000510335A patent/CA1309406C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-29 SU SU864027693A patent/SU1500158A3/ru active
- 1986-05-30 JP JP61123840A patent/JPH0713062B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 DK DK256386A patent/DK162221C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 AR AR86304166A patent/AR242026A1/es active
- 1986-05-30 FI FI862315A patent/FI85584C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 MW MW43/86A patent/MW4386A1/xx unknown
- 1986-05-30 KR KR1019860004274A patent/KR900004402B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 CN CN86104358A patent/CN1014060B/zh not_active Expired
- 1986-05-30 GR GR861411A patent/GR861411B/el unknown
- 1986-05-30 PL PL1986259791A patent/PL149227B1/pl unknown
- 1986-05-30 ES ES555546A patent/ES8801803A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 PT PT82678A patent/PT82678B/pt unknown
- 1986-06-02 IL IL78992A patent/IL78992A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-30 ES ES557522A patent/ES8801903A1/es not_active Expired
- 1987-12-16 ES ES557790A patent/ES8802611A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. II, М.: Мир, 1973, с. 384-385. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1500158A3 (ru) | Способ получени производного цинолина или его кислотно-аддитивных солей | |
US5536832A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
CA3117200A1 (en) | Tyk2 inhibitors and uses thereof | |
JP2002532501A (ja) | キノリン誘導体 | |
CA2211317A1 (en) | Substituted n-cycloalkylmethyl-1h-pyrazolo[3,4-b¦quinolin-4 amines and compositions and methods of use thereof | |
CA2479150A1 (en) | Heteroaromatic urea derivatives as vr-1 receptor modulators for treating pain | |
JPS60358B2 (ja) | ベンゾモルフアン化合物の製法 | |
WO2007005887A2 (en) | Androgen receptor modulator compounds, compositions and uses thereof | |
AU2001292386B2 (en) | Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
AU2014219754B2 (en) | Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method | |
KR102137714B1 (ko) | 요소 화합물 및 효소 억제제로서 이들의 용도 | |
AU2001292386A1 (en) | Method for preparing pyrimidinone compound and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
WO2008017691A1 (en) | Pyridine derivatives as sodium channel blockers | |
MXPA02006033A (es) | Nuevos derivados amino substituidos ramificados de 3-amino-1-fenil-1h[1,2,4]triazol, procedimientos para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
AU2114600A (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
EP2582690B1 (en) | Process for preparation of 2, 3-diaryl-5-substituted pyridines and their intermediates | |
US5652363A (en) | Pyrido-1,4-oxazinylalkyl-benzamide derivatives | |
CN110511226B (zh) | 化合物或其盐或溶剂合物、其应用和药物组合物 | |
CN103917523A (zh) | 被胺取代的甲磺酰胺衍生物作为类香草素受体配体 | |
AU739292B2 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
DD215545A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines (1,2,4)triazolo (4,3-a)chin-oxalin-4-amin-derivats | |
CN102712600A (zh) | 制备吲唑-3-甲酸和n-(s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-1h-吲唑-3-甲酰胺盐酸盐的方法 | |
JPH04217979A (ja) | オクタヒドロピラゾロ[3,4−g]キノリン類の製造方法 | |
NO161742B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridinderivater. | |
JP2641879B2 (ja) | 光学活性を有するヒダントイン誘導体の製法 |