JPH0713062B2 - シンノリン化合物及びその製法 - Google Patents

シンノリン化合物及びその製法

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JPH0713062B2 JP61123840A JP12384086A JPH0713062B2 JP H0713062 B2 JPH0713062 B2 JP H0713062B2 JP 61123840 A JP61123840 A JP 61123840A JP 12384086 A JP12384086 A JP 12384086A JP H0713062 B2 JPH0713062 B2 JP H0713062B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は４−置換−シンノリン−３−カルボン酸のアミ
ド及びエステル誘導体及び３−アシル−４−置換−シン
ノリン誘導体、該化合物の中枢神経系（CNS）抑制剤
（特に不安除去）及び薬理学的手段としての使用、該化
合物の製法、該化合物を含有する医薬組成物及び該化合
物の製造に使用された中間体からなる。
従来技術 選択された４−アミノ−及び４−オキソ−シンノリン−
３−カルボキサミドを含めた選択されたシンノリン化合
物は東独特許第123525号明細書（置換４−アミノシンノ
リンの製法;Vevfahren zur Herstellung von substitui
erten 4−Aminocinnolinen）：コンラツド（Conrad）等
による米国特許第4379929号明細書；ダウニス（Dauni
s）等著“シンノロン−３及びシンノロン−４の製法及
び性質:Pre′paration et propriet′s de cinnolones
−3 et cinnolones−4"Bull.de la Socie′te′ Chimiq
ue de France、第８巻、第3198〜3202頁（1972年）；ラ
ント（Lunt）等著“新規シンノリン合成:A New Cinnoli
ne Synthesis"J.Chem.Soc.（Ｃ）、第687〜695頁（1968
年）；ゲバルト（Gewald）等著“（アリールヒドラゾ
ノ）（シアン）−酢酸誘導体からの４−アミノシンノリ
ンの合成:Synthese von4−Aminocinnolinen aus（Arylh
ydrazono）（cyan）−essigsaeure devitaten"Liebigs
Ann.Chem.第1390〜1394頁（1984）；及びクリハラによ
る米国特許第3657241号明細書に記載されている。更
に、３−アシル−４−置換シンノリン誘導体を含む選択
されたシンノリン化合物がLiebigs Ann.Chem.第1390〜1
394頁（1984）supra中及びサンジソン（Sandison）等
“シンノリン−４（1H）−オン誘導体に導く新規ヘテロ
環化反応:A New Heterocyclisation Reaction Leading
to Cinnolin−４（1H）−one Devivatives"、J.Chem.So
c.Chem.Comm.第752〜753頁（1974年）に記載されてい
る。しかしながら、前記文献のいずれも本願発明の新規
化合物を全く示唆するものではないし、又CNS抑制剤と
してのその使用も全く示唆されておりません。
発明の構成 本発明の化合物は４−置換シンノリン−３−カルボン酸
のアミド及びエステル誘導体及び３−アシル−４−置換
シンノリン誘導体である。これらの化合物は動物に対し
て不安解消剤（anxiolytics）としての有用性を有して
いることが見い出された。同様に、不安減少調整を必要
とする動物に投与するための、該化合物１種以上を含有
する医薬組成物、治療の方法、該化合物の合成法並びに
合成中で使用される新規中間体も本発明の一部である。
本発明の化合物は一般式（Ｉ） 〔式中、R3は式（II） のアミド及び式（IV） のケトンからなる群から選択されたものを表わし;R4は
−NR12R13及びOHからなる群から選択されたものを表わ
し;R5,R6及びR7はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜５）
アルキル、塩素及びメトキシからなる群から選択された
ものを表わし;R8は（Ｃ１〜５）アルキル、
（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜５）アルキニル、
（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアル
キルアルキル、フェニル、フェニルメチル、
（Ｃ１〜４）ヒドロキシアルキル及びハロゲンからなる
群から選択されたものを表わし;R及びR9はそれぞれ独立
して、水素（但し、Ｒ及びR9が両方同時に水素であるこ
とはない）、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜４）アル
ケニル、（Ｃ３〜４）アルキニル、（Ｃ４〜５）シクロ
アルキルアルキル、弗素１〜４個を有する（Ｃ１〜４）
フルオロアルキル（但し、窒素に結合する炭素上に弗素
はない）、4,5−ジヒドロチアゾール−２−イル、（Ｃ
２〜４）ヒドロキシアルキル、フェニルメチルからなる
群から選択されたものを表わすか；又は一緒になってＲ
及びR9は炭素の１つが酸素と交換していてよい（Ｃ
４〜５）アルキレン基を形成するか；又は一緒になって
Ｒ及びR9はC4−アルケニレン基を形成し;R10及びR11は
それぞれ水素を表わし;R12及びR13はそれぞれ独立して
水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ４〜６）シクロアル
キルアルキル及び（Ｃ２〜４）アシルからなる群から選
択されたものを表わす］のシンノリン化合物及び該化合
物の薬学的に認容性の塩である。
特に規定のない限り、本発明に関して記載されたアルキ
ル、アルケニル及びアルキニルは直鎖又は分枝鎖であ
る。置換されたアミノはモノ−又はジ−置換アミンを含
む。ハロゲンとは弗素、塩素、臭素及び沃素を包含す
る。このような定義は他に記載のない限り本発明を通し
て適用される。
前記の群は特別なものは次のとうりである； R3は式IIのアミド又は式IVのケトンであり； R4は−NR12R13又はOHであり； R5、R6及びR7はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜５）−
アルキル、塩素及びメトキシからなる群から選択された
ものであり； R8は水素、（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケ
ニル、（Ｃ２〜５）アルキニル、（Ｃ３〜６）−シクロ
アルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキルアルキル、フエ
ニル、フエニルメチル、（Ｃ１〜４）ヒドロキシアルキ
ル、及びハロゲンからなる群から選択されたものであ
り； Ｒ及びR9はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜４）アルキ
ル、（Ｃ３〜４）アルケニル、（Ｃ３〜４）アルキニ
ル、（Ｃ４〜５）シクロアルキルアルキル、弗素１〜４
個を有する（Ｃ１〜４）フルオロアルキル、4,5−ジヒ
ドロチアゾール−２−イル、（Ｃ２〜４）ヒドロキシア
ルキル、フエニルメチルの群から選択されたものである
か、又はＲ及びR9は一緒になつて、炭素の１つが酸素に
よつて交換されていてもよい（Ｃ４〜５）アルキレンを
形成するか、又は一緒になつてC4−アルケニレンを形成
する； R10及びR11はそれぞれ水素であり； R12及びR13はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜４）アル
キル、（Ｃ４〜６）シクロアルキルアルキル及び（Ｃ
２〜４）アシルからなる群から選択されたものである。
前記の群のいくつかに関して更に特別なものは次のもの
である;R5＝水素又は塩素;R6＝水素、塩素、メトキシ又
はブチル;R7＝水素、塩素、メチル、メトキシ又はペン
チル;R8＝水素、弗素、塩素、臭素、沃素、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ペンチル、メトキシ、シクロ
プロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、シ
クロペンチルメチル、３−ブテニル、３−ヒドロキシブ
チル、フエニル、フエニルメチル又は３−ペンチニル;R
＝水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプ
ロピルメチル、２−プロペニル又はフエニルメチル;R9
＝メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロ
ピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２
−プロペニル、２−プロピニル、２−ブチニル、プロパ
ルギル、シクロプロピル、2,2−トリフルオロエチル、
フエニル、フエニルメチル、３−ヒドロキシプロピル、
又は4,5−ジヒドロチアゾール−２−イル;R10＝水素;R
11＝水素;R12＝水素、ブチル、シクロプロピルメチル又
はブチリル;R13＝水素。
有利な化合物は、式中Ｒが水素;R3がCONRR9;R5が水素;R
6が水素;R7が水素又はハロゲン;R8が（Ｃ３〜５）アル
キル；及びR9が（Ｃ２〜４）アルキル、（Ｃ３〜４）ア
ルケニル、又は（Ｃ４〜５）（シクロアルキル）アルキ
ル、例えばシクロプロピルメチルである。
特に有利な化合物は４−アミノN,8−ジプロピル−３−
シンノリンカルボキサミド（一般式Ｉ中、R3が式IIのも
のであり;R4＝NH2;R5＝R6＝R7＝H;R8＝ｎ−プロピル;R
＝H;R9＝ｎ−プロピル、（例24及び51））;4−アミノ−
８−ブチル−Ｎ−（２−プロペニル）−３−シンノリン
カルボキサミド（一般式Ｉ中、R3が式IIのものであり;R
4＝NH2;R5＝R6＝R7＝H;R8＝ｎ−ブチル;R＝H;R9＝２−
プロペニル、（例17））;4−アミノ−８−ペンチル−Ｎ
−（２−プロペニル）−３−シンノリカルボキサミド
（一般式Ｉ中R3が式IIのものであり;R4＝NH2;R5＝R6＝R
7＝H;R8＝ｎ−ペンチル;R＝H;R9＝２−プロペニル、
（例1,14,29及び30））;4−アミノ−８−ブチル−Ｎ−
シクロプロピルメチル−３−シンノリンカルボキサミド
（一般式Ｉ中、R3は式IIのものであり;R4＝NH2;R5＝R6
＝R7＝Ｒ＝H;R8＝ｎ−ブチル;R9＝シクロプロピルメチ
ル（例20,64及び65））;4−アミノ−Ｎ−シクロプロピ
ルメチル−８−プロピル−３−シンノリンカルボキサミ
ド（一般式Ｉ中R3は一般式IIのものであり;R4＝NH2;R5
＝R6＝R7＝Ｒ＝H;R8＝ｎ−プロピル;R9＝シクロプロピ
ルメチル（例26,66及び67））;4−アミノ−８−ブチル
−Ｎ−シクロブチルメチル−３−シンノリンカルボキサ
ミド（一般式Ｉ中R3が式IIを表わし;R4＝NH2;R5＝R6＝R
7＝Ｒ＝H;R8＝ｎ−ブチル;R9＝シクロブチルメチル（例
70））;4−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−
３−シンノリンカルボキサミド（一般式Ｉ式R3は一般式
IIを表わし;R4＝NH2;R5＝R6＝R7＝Ｒ＝H;R8＝ｎ−ブチ
ル;R9＝シクロプロピル（例72））;4−アミノ−８−
（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピル−３−シンノリン
カルボキサミド（一般式Ｉ中R3は式IIであり;R4＝NH2;R
5＝R6＝R7＝Ｒ＝H;R8＝３−メチルブチル;R9＝ｎ−プロ
ピル（例94））；及び４−アミノ−８−シクロペンチル
メチル−Ｎ−プロピル−３−シンノリンカルボキサミド
（一般式Ｉ中R3は式IIであり;R4＝NH2;R5＝R6＝R7＝H;R
8＝シクロペンチルメチル;R9＝ｎ−プロピル（例9
6））。
最も有利な化合物は４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメ
チル−８−プロピル−３−シンノリンカルボキサミド
（一般式Ｉ中R3は式IIのものを表わし;R4＝NH2;R5＝R6
＝R7＝Ｒ＝H;R8＝ｎ−プロピル;R9＝シクロプロピルメ
チル（例26,66及び67））；及び、特に、４−アミノ−
８−ブチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−３−シンノリ
ンカルボキサミド（一般式Ｉ中R3は一般式IIのものを表
わし;R4＝NH2;R5＝R6＝R7＝Ｒ＝H;R8＝ｎ−ブチル;R9＝
シクロプロピルメモリ（例20,64及び65））。
一般式（Ｉ）の化合物の薬学的に認容性の塩は、例えば
生理学的に認容性の酸付加塩、例えば鉱酸塩、例えばハ
ロゲン化水素酸塩、特に塩酸塩及び臭化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩及び燐酸塩、又は有機酸塩、例えばメタンス
ルホン酸塩である。
式（Ｉ）の化合物は一部従来公知法を用いて製造するこ
とができる。次の方法は本発明のもう１つの実施態様で
ある： （ａ） R3が式（II）のアミドであり、R4がNH2である
一般式（Ｉ）の化合物に関しては、有利な方法は一般式
（VI） 〔式中、Ａはカルボン酸（COOH）又は置換可能な置換分
（RA）を有する酸誘導体（COORA）、例えばRAが（Ｃ
１〜６）アルキルであつてよいエステル、ハロゲン、ア
シルオキシ又はイミダゾリルであつてよい塩化物、無水
物又はイミダゾリドを表わし、R5,R6,R7,R8は前記のも
のを表わす〕の化合物を式 NHRR9 〔式中、Ｒ及びR9は前記のものを表わす〕のアミンとの
反応； （ｂ） 式中、R3が式（IV）のケトンであり、R4がNH2
を表わす一般式（Ｉ）の化合物に関しては、次の式（VI
I）： 〔式中、R5,R6,R7,R8は前記のものを表わす〕のニトリ
ルと式 RR10R11CMgX 〔式中、R,R10及びR11は前記のものを表わし、Ｘはハロ
ゲンを表わす〕の有機金属試薬との反応、引き続き生じ
た中間体の加水分解； （ｃ） 式中、R3が式（II）のアミドであり、R4がNH2
を表わす一般式（Ｉ）の化合物に関して、次の式（VII
I） 〔式中、R,R5,R6,R7,R8及びR9は前記のものを表わす〕
のヒドラゾノ置換アセトアミド（又はその幾可異性体）
とルイス酸触媒（例えば、及び有利に、塩化アルミニウ
ム又はエチルアルミニウムジクロリド）との不活性溶剤
（例えば、トルエン、ニトロベンゼン又はクロロベンゼ
ン）中での反応からなる別の合成法； （ｄ） 式中、R4がNR12R13であり、R12及びR13の１方
又は両方がアルキル基である一般式（Ｉ）の化合物に関
しては、R4がNH2である一般式（Ｉ）の化合物のアルキ
ル化； （ｅ） 式中、R4がNR12R13であり、R12及びR13の１方
又は両方がアシル基である一般式（Ｉ）の化合物に関し
ては、R4がNH2である一般式（Ｉ）の化合物のアシル
化； （ｆ） 式中、R4がOHである式（Ｉ）の化合物に関し
て、R4がNH2である式（Ｉ）の化合物とMOH（式中、Ｍは
アルカリ金属である）の化合物との、又は式Ｌ（OH）２
（式中、Ｌはアルカリ土類金属である）の化合物との反
応； （ｈ） 式中、R8が、例えば（Ｃ１〜５）アルキル、
（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、
（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）（シクロア
ルキル）アルキル、フェニル又はフェニルメチルである
一般式（Ｉ）の化合物に関しては、R8が最初に、塩素、
臭素又は沃素である一般式（Ｉ）の化合物とR8X（ここ
でR8は、例えば（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ２〜４）ア
ルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、（Ｃ３〜６）シク
ロアルキル、（Ｃ４〜７）（シクロアルキル）アルキ
ル、フェニル又はフェニルメチルを表わし、Ｘはハロゲ
ンを表わす（例えば、有機亜鉛試薬又はグリニヤール試
薬）との、好適な遷移金属触媒（例えば、ジクロロ〔1,
1′−ビス（ジフエニルホスフィノ）−フエロセン〕パ
ラジウム（II））の存在における反応。
本発明の化合物が遊離塩基として得られ、塩が所望であ
るか、又は必要である場合、該塩基を薬学的に認容性の
アニオンを供給するための酸と反応させることができ
る。
同様に、場合により前記方法のすべて又は一部において
保護基を使用することは望まれる；例えば、R8＝ヒドロ
キシアルキルである場合、保護基を使用することは好適
である（例98参照）。最終的な化合物が形成される時、
保護基を除去してよい。
工程（ａ）中に使用するための式（VI）の出発材料は式
（IX）： 〔式中、R5,R6,R7及びR8は前記のものを表わす〕のアミ
ドの加水分解によつて製造することができる。
式（IX）のアミドは式（Ｘ） 〔式中、R5,R6,R7及びR8は前記のものを表わす〕（又は
その幾可異性体）のヒドラゾノ置換アセトアミドとルイ
ス酸触媒（例えば、有利に塩化アルミニウム又はエチル
アルミニウムジクロリド）とを不活性溶剤（例えば、ト
ルエン、ニトロベンゼン又はクロルベンゼン）中で反応
させることにより製造することができる。式（Ｘ）の化
合物（又はその幾可異性体）は式（XI） のアニリンをジアゾ化し、引き続き、中間ジアゾニウム
イオンと２−シアノアセトアミドとのカツプリングによ
り製造することができる。
工程（ｂ）のための式（VII）の出発材料は式XII 〔式中、R5,R6,R7及びR8は前記のものを表わす〕のヒド
ラゾノ置換プロパンジニトリルとルイス酸（例えば、塩
化アルミニウム）とを不活性溶剤中（例えばクロロベン
ゼン）で反応させて製造することができる。式（XII）
の化合物は式（XI）のアニリンのジアゾ化、引き続き中
間ジアゾニウムイオンとマロノニトリルとのカツプリン
グにより製造することができる。
工程（ｃ）のための式（VIII）の出発材料は式（XI）の
アニリンのジアゾ化、引き続く中間体ジアゾニウムイオ
ンと式（XIII） 〔式中、Ｒ及びR9は前記のものを表わす〕のＮ−置換−
２−シアノアセトアミドとのカツプリングにより製造す
ることができる。
それ自体公知でないならば、式（XIII）の化合物は式NH
RR9のアミンと２−シアノ酢酸エチルとの、場合により
ジエチルエーテルのような溶剤の存在における反応によ
り製造することができる。
本発明の組成物、特に医薬組成物は化合物カルタゾレー
ト（cartazolate）及びトラカゾレート（tracazolate）
に関して公知の方法により製造することも、又使用する
こともできる。特に、本発明の新規化合物は中枢神経系
抑制剤であり、例えばマウス、猫、ラツト、犬及び他の
哺乳動物の種、例えば人に、不安及び緊張状態の除去の
ためのトランキライザー又は精神安定薬としてクロルジ
アセポキシドと同様な方法で使用することができる。こ
の目的のために式（Ｉ）の化合物又は化合物の混合物、
又は非毒性で生理学的に認容性のこれらの塩、例えば酸
付加塩は、従来の投与剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、注射剤等の形で経口的又は非経口的に投与するこ
とができる。哺乳動物への本発明の化合物の投与量（mg
/kg体重）は動物の大きさ及び特に脳／体重比により変
化する。一般に、小さい動物、例えば犬における、より
高い投与量（mg/kg）が成人における、より低い投与量
（mg/kg）と同じ効果を有する。式（Ｉ）の化合物の最
少有効量は、１日あたり約100mg/kgの最大投与量を有す
る犬のような小さい哺乳類に関して１日あたり少なくと
も約0.1mg/kg体重である。人に関して、１日あたり約0.
1〜12mg/kgの投与量が効果的であり、例えば平均的な人
に関して約５〜600mg/日である。投与量は毎日１回で、
又は分割した量、例えば１日あたり２〜４回で投与する
ことができ、かつそのような投与量は各化合物の活性の
持続時間及び最大レベルにより決まる。この投与量は慣
用の賦形剤、結合剤、防腐剤、安定化剤、賦香剤又は認
容された医薬調剤において必要とされるようなもの、例
えば米国特許第3755340号明細書に記載されているよう
なものと、投与単位あたり約５〜250mgを調合すること
により経口又は非経口投与剤形に成形される。本発明の
化合物は前記のように式（Ｉ）の化合物からなる医薬組
成物の形で使用することも、又は同じ組成中に１種以上
の公知薬品と共に含有されても、又は１種以上公知薬品
と同時投与されてもよい。
本発明による化合物の不安解消活性を示すために行なわ
れるテストはシヨツク誘発飲食抑圧（ラツト）（Schock
−Induced Suppression of Drinking;SSD）テストであ
り、このテストはPharmacology.Biochemistry＆Behavio
r、1980年、第12巻、第819〜821頁に記載されており、
次のように行なわれた： 重さ200〜220gの範囲の雄ウイスター（Wistar）ラツト
にテストの前48時間水を与えず、24時間試料を与えな
い。標準的に、ラツトに体重1kgあたり試験化合物を0.2
0、0.39、0.78、1.56、3.125、6.25、12.5、25及び50mg
の投与量で経口的に挿管法（5ml/kg）で投与する。（い
くつかの例においては、テスト化合物を腹腔内に投与す
る）。ラツトの賦形剤コントロールグループにも同様に
経口的に挿管法で投与する。ラツトのプラスのコントロ
ールグループにクロルジアゼポキシド18mg/kgのコント
ロール投与量を同様に経口的に投与する。ラツトの無作
為選択が投与において用いられる。ラツトを１時間の
間、オリに戻す。薬品の投与60分後に、ラツトをそのオ
リから静かに取り出し、後足をパーカー・ラボラトリー
ズ・オブ・オレンジ（Parker Faboratories of Orang
e）、ニユージヤージー、により製造されたシグマ・エ
レクトローデ・ゲルでふく。腹腔内（i.p.）投与を用い
る時、薬品を試験前30分に投与する（5ml/kgの容量で、
選択された濃度で）こと以外は同様である。投与量は容
量5ml中の薬品の濃度を変えることにより変化させる。
ラツトをなめ管に向いた室中の床に入れる。動物に５分
間で、なめ応答20回をさせ、かつ最初のシヨツク（0.5m
A）を受けさせる。この応答が生じない場合、この動物
を実験から除去する。もしなめ応答20回が行なわれたな
らば、この動物に更になめ応答20回あたり0.5mAのシヨ
ツクを伴なう３分間が許される。この期間は自動的に開
始され、計算され、終結する。なめる回数とシヨツクの
回数を記録する。試験された化合物の活性は試験化合物
を投与されたグループの平均シヨツク数と賦形剤グルー
プの平均シヨツク数とをスチユーデント（Students′）
ｔ−テストにより比較することにより評価する。一般
に、受けたシヨツクの数がコントロールに比較して上昇
することは化合物の抗闘争又は抗不安活性を指示する。
差は、もしくの差がスチユーデントｔ−テストにおける
遇然によるものである確立ｐが0.05より少であるなら
ば、確率において有意である。
本発明の化合物によつて導びかれる不安解消活性に関す
る第２のテストはEuropean Journal of Pharmacology、
（1982）、第78巻：第315〜322頁（B.A.マイナーズ（Me
iners）及びA.I.サラマ（Salama）著）中に記載されて
いる〔3H〕−フルニトラゼパム結合テストであり、これ
は次のように行なわれる： 溶解ミトコンドリアル−シナプトソマル（P2）フラクシ
ヨンは重量150〜250gの雄スプラーク・ドーリー（Sprag
ue−dawley）ラツトの大脳皮質から、Proceedings of t
he National Academy of Science U.S.A.、1977年、第7
4巻、第3805頁中のブレストラツプ（Braestrup）及びス
クワイヤーズ（Squires）の方法により製造された。次
いで、該フラクシヨンを100ミリモルNaClを含有する50
ミリモルトリス−クエン酸塩pH7.4中で遠心分離するこ
とにより２回洗浄した。
特異的なフルニトラゼパム結合はEuropean Journal of
Pharmacology、1978年、第50巻、第445頁にウエイステ
ツク（Wastek）等のと同じ濾過効力検定により測定され
た。効力検定液2mlは100ミリモルNaClを含有する50ミリ
モルトリス−クエン酸塩、pH7.4緩衝液中に0.2nM〔3H〕
−フルニトラゼパム（84キユーリー／ミルモル）及び新
鮮重量10mg（蛋白質0.2mg）に当量の膜を含有する。薬
品は95％エタノール20μ中に加えられ、このエタノー
ルはコントロールにも加えられた。非特異的結合は2.5
μＭクロンアゼパム又は0.5μＭフルニトラゼパムの存
在で決定された。サンプルを濾過し、すすぐ前に０℃で
90分間平衡させた。典型的な効力検定は３重に行なつ
た。試験化合物を含有しないコントロールに対して
〔3H〕フルニトラゼパムの50％置換を引き起こすテスト
化合物の、IC50として定義された濃度はソサイエテイー
・フオー・ノイロサイエンス（Society for Neuroscien
ce）により刊行されたReceptor Binding Techniques（1
980年）中D.B.バイランド（Bylund）により記載された
ようなデータのロジツト変換を用いるテスト化合物の多
数の濃度（約0.05〜約500ナノモルの範囲）に関するデ
ータから決定することができる。
不安解消活性はベンゾジアゼピンによつて示されるよう
なフルニトラゼパムの置換によつて、又はカルタゾレー
ト（cartazolate）及びトラカゾレート（tracazolate）
により示されるような結合の増強によつて、フルニトラ
ゼパム結合テスト中で示される。
テストされた本発明の化合物は前記テストの一方又は両
方において活性を示した。SSDテストにおいては非経口
又は経口的に50mg/kgの量で効果的であつた場合に活性
と判定した。〔3H〕−フルニトラゼパムテストにおい
て、500ナノモル又はそれ以下の試験濃度で特異的な〔3
H〕−フルニトラゼパム結合の50％又はそれ以上の置換
を示すならば、化合物は活性と判定される。
本発明の化合物は毒物学的問題を示さなかつた。
次に実施例につき本発明の化合物の合成を記載するが、
すべての温度は「℃」であり、次の省略語を使用する:m
g（ミリグラム）、kg（キログラム）、ｇ（グラム）、
ｗ又はwt（重量）、ｖ（容量）、mM（ミリモル）、ml
（ミリリツトル）、mm（ミリメーター）、Ｍ（モル
の）、Ｎ（規定）、m.p.（融点）、bp（沸点）、tlc
（薄層クロマトグラフイー）、NMR（核磁気共鳴）、1H
−NMR（プロトン核磁気共鳴）、ppm（テトラメチルシラ
ンからの百万分の１部低磁場）、ｓ（単線）、ｄ（二重
線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｑ（四重線）、br
（幅が広い）、DMF（ジメチルホルムアミド）、HOAc
（酢酸）、THF（テトラハイドロフラン）、recryst.
（再結晶）、ND（評価できず）、mTorr（10-3トル、１
トル＝133.3パスカル）。交換が、例えば“Ｙを取り換
えるが、例Ｘにおける方法に従つて”というように行な
われる場合、交換される材料のほぼ当モル量が使用され
るということを理解するよう注意する。他に記載のない
かぎり、すべての化学記号は常用の意味を表わす。
“（Ｃ１〜10）アルキル”のような一般的な語は直鎖及
び分枝鎖アルキル基の両方を包含するが、“プロピル”
のような個々のアルキルに関しては直鎖の基（ｎ−プロ
ピル）のみを包含し、“イソプロピル”のような分枝鎖
異性体は特別に指示する。他に記載のないかぎり、溶剤
比は容量／容量を用いて記載する。
実施例 例 １ a. ４−アミノ−８−ペンチル−Ｎ−（２−プロペニ
ル）−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONR
R9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9
＝２−プロペニル） 無水DMF（100ml）中の４−アミノ−８−ペンチル−３−
シンノリンカルボン酸（2.46g）の懸濁液に1,1′−カル
ボニルジイミダゾール（1.69g）を添加した。該混合物
を窒素雰囲気下に室温で１時間撹拌した。次いで、２−
プロペニルアミン（0.61g）を添加し、混合物を更に２
時間撹拌した。得られた溶液を水（200ml）中に注ぎ、
生成物を酢酸エチルで２回（各100ml）抽出した。合し
た有機抽出液を水で洗浄し、次いで塩水で洗浄し、最後
に乾燥させる（MgSO4）。蒸発させると、オフホワイト
固体として表題化合物2.42g（85％収率）が得られた。
トルエン／ヘキサンからの再結晶は融点122.5〜124℃の
白色結晶の分析用サンプルを提供した。1 H−NMR（CHCl3−ｄ）:0.89（t,3H）、1.32〜1.48（m,4
H）、1.83（ｑのt,2H）、3.41（t,2H）、4.16（幅広t,2
H）、5.20（d,1H）、5.30（d,1H）、5.98（m,1H）、7.5
5〜7.73（m,3H）、8.68（幅広t,交換可能,1H）ppm。
元素分析（C17H22N4O） 計算値:C,68.43;H,7.43;N,18.70 実測値:C,68.73;H,7.41;N,18.74 b. ２−シアノ−２−〔（２−ペンチルフエニル）ヒド
ラゾノ〕アセトアミド（式Ｘ、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ペ
ンチル） 酢酸（10ml）の中の２−ペンチルアニリン（2.65g）の
溶液に水（5ml）及び濃塩酸（5ml）を添加した。該溶液
を撹拌と共に−５℃に冷却すると、白色結晶懸濁液が生
じる。この混合物に水（6ml）中の亜硝酸ナトリウム
（1.17g）を溶液を、内部温度を５℃以下に保持して滴
加した。生じた透明の黄色溶液を更に−５℃で10分間撹
拌し、かつ０℃に冷却した、酢酸ナトリウム（22g）を
含有する水（165ml）中の２−シアノアセトアミド（4.1
g）の溶液に加えた。この混合物を０℃で１時間機械的
に撹拌し、次いで、水（150ml）で希釈した。10分後
に、沈殿した固体を濾過により集め、濾液をとりのけて
おく。固体を水、次いでヘキサンで洗浄し、真空中で乾
燥させた。室温に放置することによつて濾液から沈殿し
た付加的な生成物を同様に集め、洗浄し、かつ乾燥させ
た。（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物として表題化
合物2.76g（66％収率）が得られた。酢酸エチル／ヘキ
サンから少量のサンプルを再結晶させると融点141〜14
3.5℃の黄色結晶として（Ｅ）異性体の分析用サンプル
が得られた。
元素分析（C14H18N4O） 計算値:C,65.09;H,7.02;N,21.68 実測値:C,65.27;H,6.92;N,21.72 c. ４−アミノ−８−ペンチル−３−シンノリンカルボ
キサミド（式IX、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ペンチル） 無水トルエン（50ml）中の例１（ｂ）の生成物（2.76
g）の懸濁液に塩化アルミニウム（3.54g）を加えた。該
混合物を100℃、窒素雰囲気下に１時間撹拌した。次い
で、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（200ml）
で希釈し、もはや沈殿が生じなくなるまで注意深く水を
添加しつつ撹拌した。次いで、該混合物を30分間水酸化
ナトリウム水溶液（10％w/v溶液、200ml）と共に撹拌し
た。水層を分離し、捨て、有機層中の生成物の懸濁液を
取り出す。次いで、該懸濁液を水酸化ナトリウム水溶液
（10％w/v溶液、100ml）と、引き続き水（100ml）と共
に振盪して、これらの水層を捨てた。有機相をヘキサン
（200ml）で希釈し、０℃に冷却した。沈殿した白色固
体を濾過により集めると、表題化合物2.02g（収率73
％）が得られた。エタノールからの再結晶は融点229〜2
31℃の分析用白色結晶を供給した。
元素分析（C14H18N4O） 計算値:C,65.09;H,7.02;N,21.68 実測値:C,64.87;H,7.06;N,21.63 d. ４−アミノ−８−ペンチル−３−シンノリンカルボ
ン酸（式VI、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ペンチル、Ａ＝COO
H） エタノール（100ml）中の例１（ｃ）の生成物2.0gの懸
濁液に水酸化ナトリウム溶液（10％w/v溶液20ml）を加
えた。該混合物を撹拌下に16時間加熱還流した、該溶液
を室温に冷却し、酢酸でpH4になるまで処理した。生じ
た泥状物を０℃に冷却し、次いで濾過すると、白色固体
が得られ、これを水で洗浄し、真空中で乾燥させた。表
題生成物1.5g（収率75％）が得られた。エタノールから
再結晶すると、融点208〜210℃の白色結晶である分析用
サンプルが得られた。
元素分析（C14H17N3O2） 計算値:C,64.85;H,6.61;N,16.20 実測値:C,64.59;H,6.63;N,16.01 例２〜13 例１（ａ）〜（ｄ）の方法を行なうが、２−プロペニル
アミン（Ｒ及びR9に適当な置換分を作るために工程
（ａ）で使用された）を適当なアミンと交換すると、多
くの式Ｉの化合物が製造された（R3＝CONRR9、R4＝N
H2、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ペンチル、Ｒ及びR8は第１表
中に記載）。例２〜13を第１表に記載する。
例14 ４−アミノ−８−ペンチル−Ｎ−（２−プロペニル）−
３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4
＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9＝２−
プロペニル） 例１（ａ）の化合物を製造するための別の方法を次のよ
うに記載する。乾燥DMF（25ml）中の４−アミノ−８−
ペンチル−３−シンノリンカルボン酸（1.08g）の懸濁
液に２−プロペニルアミン（0.24g）及びジフエニルホ
スホリルアジド（1.15g）を添加した。−５℃に冷却し
た後、トリエチルアミン（0.42g）を添加し、かつ該混
合物を窒素雰囲気下に２時間撹拌した。室温に１夜加温
した後、該混合物を水（100ml）で希釈し、生成物を酢
酸エチル（100ml）中に抽出した。有機相を水（100m
l）、次いで塩水（100ml）で洗浄し、最後に乾燥させる
（MgSO4）。蒸発させると、固体が残り、これをシリカ
ゲル上、ヘキサン／酢酸エチル2:1（v/v）で溶離するフ
ラツシユ・クロマトグラフイーにより精製した。トルエ
ン／ヘキサンからの再結晶は融点124〜125℃の白色結晶
0.43g（35％収率）として表題化合物を提供する。
元素分析（C17H22N4O） 計算値:C,68.48;H,7.43;N,18.70 実測値:C,68.60;H,7.40;N,18.84 例15 ４−アミノ−８−ペンチル−Ｎ−（２−プロピニル）−
３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4
＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9＝２−
プロピニル） 例13の化合物を製造するためのもう１つの方法は次のよ
うである。例14の方法を行なうが２−プロペニルアミン
のかわりに２−プロピニルアミンを使用した。表題化合
物は収率38％融点129〜130℃の白色結晶として得られ
た。1H−NMR（CHCl3−d,特徴的ピークみ）:2.28（t,1
H）、4.31（ｄのd,2H）、8.73（幅広、t,交換可能,1H）
ppm。
元素分析（C17H20N4O） 計算値:C,68.90;H,6.80;N,18.90 実測値:C,68.66;H,6.68;N,18.73 例16 ４−アミノ−Ｎ−メチル−８−ペンチル−Ｎ−プロピル
−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、
R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9＝プロピ
ル、Ｒ＝メチル） 例４の化合物を製造するための別の方法は次のようであ
る。例14の方法を適用するが、２−プロペニルアミンの
かわりにＮ−メチル−Ｎ−プロピルアミンを用いた。表
題化合物が収率39％で白色固体として得られ、これは例
４で得られた表題化合物とすべての点において分析上同
一のものであつた。
例17 a. ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−（２−プロペニル）
−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、
R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ブチル、R9＝２−
プロペニル） 例１（ａ）の方法を行なうが、４−アミノ−８−ペンチ
ル−３−シンノリンカルボン酸のかわりに４−アミノ−
８−ブチル−３−シンノリンカルボン酸を使用した。粗
生成物をヘキサン／酢酸エチル（1:1v/v）で溶離する、
シリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイーにより
精製した。トルエン／ヘキサンからの再結晶は融点126
〜127℃の白色固体として表題化合物を収率69％で提供
する。1H−NMR（CHCl3−d,特徴的ピークのみ）:4.15
（幅広,t,2H）、5.20（d,1H）、5.33（d,1H）、5.96
（m,1H）、8.68（幅広,t,交換可能,1H）。
元素分析（C16H20N4O） 計算値:C,67.58;H,7.08;N,19.70 実測値:C,67.39;H,7.23;N,19.60 b. ２−〔（２−ブチルフエニル）ヒドラゾノ〕−２−
シアノアセトアミド（式Ｘ、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ブチ
ル） 例１（ｂ）の方法を行なうが、２−ペンチルアニリンの
かわりに２−ブチルアニリンを使用し、亜硝酸ナトリウ
ム溶液の添加の間、内部温度を−10℃以下に保持する
と、収率75％で生成物が（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体と
して得られた。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶を行な
うと融点130〜138℃の分析用サンプルが得られた。
元素分析（C13H16N4O） 計算値:C,63.92;H,6.60;N,22.93 実測値:C,63.77;H,6.73;N,22.84 c. ４−アミノ−８−ブチル−３−シンノリンカルボキ
サミド（式IX、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ブチル） 例１（ｃ）の方法を行なうが、２−シアノ−２−〔（２
−ペンチルフエニル）ヒドラゾノ〕アセトアミドのかわ
りに２−〔（２−ブチルフエニル）ヒドラゾノ〕−２−
シアノアセトアミドを用いると、表題化合物が収率86％
で得られた。
エタノールから再結晶すると融点215〜217.5℃の分析用
サンプルが得られる。
元素分析（C13H16N4O） 計算値:C,63.92;H,6.60;N,22.93 実測値:C,63.61;H,6.48;N,22.45 d. ４−アミノ−８−ブチル−３−シンノリンカルボン
酸（式VI、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ブチル、Ａ＝COOH） 例１（ｄ）の方法を行なうが、４−アミノ−８−ペンチ
ル−３−シンノリンカルボキサミドのかわりに４−アミ
ノ−８−ブチル−３−シンノリンカルボキサミドを使用
すると、表題化合物が61％の収率で得られた。エタノー
ルから再結晶は融点218〜220℃の分析用サンプルを供給
する。
元素分析（C13H15N3O2） 計算値:C,63.65;H,6.16;N,17.13 実測値:C,63.23;H,6.14;N,16.70 例18〜22 例17（ａ）〜（ｄ）に記載された方法を行なうが、（Ｒ
及びR9に適当な置換分を作るために工程（ａ）で使用し
た）２−プロペニルアミンを適当なアミンと交換し、多
くの一般式Ｉの化合物（R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6
＝R7＝Ｈ、R8＝ブチル、Ｒ及びR9は第２表に記載された
もの）が製造された。例18〜22を第２表に記載する。
例23 a. ４−アミノ−Ｎ−（２−プロペニル）−８−プロピ
ル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONR
R9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝プロピル、R9
＝２−プロペニル） 例１（ａ）の方法を行なつたが、４−アミノ−８−ペン
チル−３−シンノリンカルボン酸のかわりに４−アミノ
−８−プロピル−３−シンノリンカルボン酸を使用し
た。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル（1:1v/v）で溶離
する、シリカゲル上でのフラツシユ・クロマトグラフイ
ーにより精製した。トルエン／ヘキサンから再結晶する
と、74％の収率で表題化合物が融点115〜117℃の白色結
晶として得られた。1H−NMR（CHCl3−d,特徴的なピーク
のみ）:4.16（幅広,t,2H）、5.21（d,1H）、5.34（d,1
H）、5.96（m,1H）、8,68（幅広t,交換可能,1H）。
元素分析 計算値:C,66.65;H,6.71;N,20.73 実測値:C,66.73;H,6.71;N,20.67 b. ２−シアノ−２−〔（２−プロピルフエニル）ヒド
ラゾノ〕アセトアミド（式Ｘ、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プ
ロピル） 例１（ｂ）の方法を行なうが、２−ペンチルアニリンの
かわりにピロピルアニリンを使用し、亜硝酸ナトリウム
溶液を添加する間内部温度を−12℃以下に保持すると、
（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物として、表題化合
物が収率89％で得られた。酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶を行なうと融点128〜130℃の（Ｅ）−異性体の分析
用サンプルが得られた。
元素分析（C12H14N4O） 計算値:C,62.59;H,6.13;N,24.33 実測値:C,62.56;H,6.16;N,24.37 c. ４−アミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボ
キサミド（式IX、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル） 例１（ｃ）と同じ方法を行なうが、２−シアノ−２−
〔（２−ペンチルフエニル）ヒドラゾノ〕アセトアミド
のかわりに、２−シアノ−２−〔（２−プロピルフエニ
ル）ヒドラゾノ〕アセトアミドを使用すると、生成物が
収率81％で得られた。エタノールから再結晶を行なう
と、融点249〜250℃の白色結晶として分析用サンプルが
得られる。
元素分析（C12H14N4O） 計算値:C,62.59;H,6.13;N,24.33 実測値:C,62.31;H,6.30;N,23.47 d. ４−アミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボ
ン酸（式VI、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル、Ａ＝COO
H） 例１（ｄ）の方法を行なつたが、４−アミノ−８−ペン
チル−３−シンノリンカルボキサミドのかわりに４−ア
ミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボキサミドを
使用して、収率62％で生成物が得られた。エタノールか
ら再結晶すると融点216〜218℃の白色結晶として分析用
サンプルが得られる。
元素分析（C12H13N3O2・1/2H2） 計算値:C,59.99;H,5.87;N,17.49 実測値:C,59.35;H,5.54;N,17.16 例24〜28 例23（ａ）〜（ｄ）に記載された方法を行なうが、（Ｒ
及びR9に適当な置換分を作るために工程（ａ）で使用さ
れた）２−プロペニルアミンのかわりに適当なアミンを
用いて、多くのＩ式の化合物（R3＝CONRR9、R5＝R6＝R7
＝Ｒ＝Ｈ、R4＝NH2、R8＝プロピル、及びＲ及びR9は第
３表にあげたもの）を製造した。例24〜28を第３表にあ
げた。
例29 a. ４−アミノ−８−ペンチル−Ｎ−（２−プロペニ
ル）−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONR
R9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9
＝２−プロペニル） 例１（ａ）の化合物を製造する第三の方法は次のような
ものである。ニトロベンゼン（20ml）中の（Ｚ）−２−
シアノ−２−〔（２−ペンチルフエニル）ヒドラゾノ〕
−Ｎ−（２−プロペニル）−アセタミド（1.2g）の溶液
に塩化アルミニウム（1.6g）を添加し、撹拌混合物を40
〜50℃に窒素下に16時間加熱した。室温に冷却した後、
混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、その後０℃に
冷却した。水酸化ナトリウム水溶液（10％w/v溶液）（1
00ml）を添加し、撹拌を０℃で１時間持続した。有機相
を分離し、水酸化ナトリウム水溶液（10％w/v溶液50m
l）、水（50ml）および食塩水（50ml）で連続して洗浄
し、最後に乾燥した（MgSO4）。蒸発が、球管蒸留によ
り濃縮された、赤味を帯びた液体を生じた。油状残渣を
残ニトロベンゼンを除去するために、シリカゲル上、最
初にジクロルメタンで溶離しながらフラツシユクロマト
グラフイーにより精製した。ジクロルメタン／アセトニ
トリル（99:1）を用いる溶離が白色の固形物0.70g（収
率58％）として表記化合物を生じた。トルエン／ヘキサ
ンからの再結晶が例１（ａ）で得られたものと全ての点
で同一の分析試料を提供した。
b. （Ｚ）−２−シアノ−２−〔（２−ペンチルフエニ
ル）ヒドラゾノ〕−Ｎ−（２−プロペニル）アセタミド
（式VIII、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R9＝２−プロペニル） 水（3.5ml）を含有するHOAc（7ml）中の２−ペンチルア
ニリン（1.63g）の溶液を０℃に冷却し、濃塩酸（3.5m
l）を添加し、白色結晶のスラリを生じる。この混合物
に内部温度を10゜より下に保つような割合で冷却しなが
ら、水（4ml）中の亜硝酸ナトリウム（0.94g）の溶液を
滴加した。添加後、澄明な黄色溶液を０℃で10分間撹拌
し、その後予め０℃に冷却された、２−シアノ−Ｎ−２
−プロペニルアセタミド＊（1.36g）、酢酸ナトリウム
（7.0g）、エタノール（35ml）および炭酸ナトリウム水
溶液（1.0モル溶液70ml）の撹拌混合物に慎重に添加し
た。ガスを放出した。生じるスラリを２時間０℃で撹拌
し、その後水（100ml）で希釈し、酢酸エチル（200ml）
で抽出した。有機相を分離し、水（100ml）および食塩
水（100ml）で洗浄し、最後に乾燥した（MgSO4）。蒸発
により固形物が残留し、これをシリカゲル上、非極性不
純物を除去するために、最初にヘキサンで溶離しながら
フラツシユクロマトグラフイーにより精製した。エチル
エーテル／ヘキサン（1:1v/v）での溶離が粗生成物を生
じ、これをヘキサンから再結晶して、融点81.5〜83゜の
黄色の針状物として生成物1.24g（収率42％）が生じ
た。
C17H22N4O 計算値:C,68.43;H,7.43;N,18.78 測定値:C,68.48;H,7.12;N,18.88 ＊ J.S.シユクラ（Shukla）その他の一般的方法により
エチルシアノアセテートの、２−プロペニルアミンとの
反応により製造。ジヤーナル オブ ジ インデイアン
ケミカルソサイエテイー（Journal of the Indian Ch
emical Society）（1978年）55;281〜283）（融点60〜6
2゜）。
例30 ４−アミノ−８−ペンチル−Ｎ−（２−プロペニル）−
３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4
＝NH2、R5＝R7＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9＝２−
プロペニル） 例１（ａ）の化合物の第４の製法は次のようなものであ
る。乾燥トルエン（4.0ml）中の２−シアノ−２−
〔（２−ペンチルフエニル）ヒドラゾノ〕−Ｎ−（２−
プロペニル）アセタミド（0.30g）の撹拌懸濁液にトル
エン中の二塩化エチルアルミニウムの溶液（25重量％溶
液2.2ml）を添加し、生じる混合物を窒素下に１時間80
℃に加熱した。冷却しながら、混合物を酢酸エチル（50
ml）で希釈し、水酸化ナトリウム水溶液（10％w/v溶液5
0ml）と撹拌した。30分後相を分離し、有機相を水酸化
ナトリウム水溶液（10％w/v溶液50ml）、水（50ml）お
よび食塩水（50ml）で連続的に洗浄し、最後に乾燥した
（MgSO4）。蒸発により黄色の固形物が生じ、これをシ
リカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン（1:1v/v）で溶離す
るフラツシユクロマトグラフイーにより精製した。この
ようにして白色固形物として表記化合物0.03g（収率10
％）が得られ、これは例１（ａ）の生成物と分析的に同
一であつた。
例31 a. ４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−８−ペン
チル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONR
R9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9
＝シクロプロピルメチル） 乾燥トルエン（20ml）中の２−シアノ−Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−２−〔（２−ペンチルフエニル）ヒドラゾ
ノ〕アセタミド（1.3g）の強力に撹拌された懸濁液に、
塩化アルミニウム（1.2g）を添加した。混合物を窒素下
に３時間70℃に加熱した。混合物をその後室温に冷却
し、酢酸エチル（100ml）で希釈し、さらに沈殿物が形
成しなくなるまで水を滴加する間撹拌した。水酸化ナト
リウム水溶液（10％w/v溶液100ml）を添加し、全固形物
が溶解するまで、撹拌を持続した。有機層を分離し、水
酸化ナトリウム水溶液（10％w/v溶液50ml）、水（50m
l）、および食塩水（50ml）で連続して洗浄し、最後に
乾燥した（MgSO4）。溶剤の蒸発が粗生成物を生じ、こ
れをシリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（4:1v/v）で
溶離しながらフラツシユクロマトグラフイーにより精製
した。このようにして表記化合物0.91g（収率70％）が
得られた。トルエン／ヘキサンからの再結晶が、白色結
晶として分析試料を供給した（融点125〜126℃）。1H−
NMR（CHCl3−d,特性値ピークのみ）:0.31（m,2H）、0.5
8（m,2H）、1.10（m,1H）、3.39（m,2H）、8.70（br,t,
1H,交換可能）ppm C18H24N4O 計算値:C 69.20;H 7.74;N 17.93 測定値:C 69.00;H 7.71;N 17.80 b. ２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチルアセトアミ
ド（式XIII、Ｒ＝Ｈ、R9＝シクロプロピルメチル） アミノメチルシクロプロパン（4.9g）を０゜に冷却し、
エチルシアノアセテート（3.8g）を滴加する間に、急速
に撹拌した。混合物を０゜で２時間撹拌し、その後ジエ
チルエーテル（30ml）およびヘキサン（30ml）で希釈し
た。連続的な撹拌で生成物が白色結晶として沈殿し、こ
れを濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、乾燥した。表
記生成物が白色結晶3.54g（収率78％）として得られ
た。融点66〜68゜。
C7H10N2O 計算値:C 60.85;H 7.29;N 20.27 測定値:C 60.73;H 7.40;N 20.27 c. ２−シアノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−２−
〔（２−ペンチルフエニル）ヒドラゾノ〕アセタミド
（式VIII、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ペンチル、R9＝シ
クロプロピルメチル） H2O（7ml）を含有するHOAc（8ml）中の２−ペンチルア
ニリン（1.5g）の溶液を、濃塩酸塩（5ml）を添加する
間、０゜に冷却した。生じるスラリの有利な撹拌を促進
するために、その後水の付加的な配分（10ml）を添加し
た。水（5ml）中の亜硝酸ナトリウム（0.76g）の溶液
を、内部温度を５゜より下に保つような割合で添加し
た。生じる黄色溶液を０゜で30分間撹拌し、その後あら
かじめ０゜に冷却された、炭酸ナトリウム（6.4g）、酢
酸ナトリウム（6.0g）およびエタノール（30ml）を含有
する、水（60ml）中の２−シアノ−Ｎ−シクロプロピル
−メチルアセタミド（1.4g）の溶液に添加した。ガスを
放出した。１時間撹拌した後混合物を水（100ml）で希
釈し、酢酸エチル（200ml）で抽出した。有機層を分離
し、水（100ml）および食塩水（100ml）で連続して洗浄
し、最後に乾燥した（Na2SO4）。蒸発がオレンジ色の固
形物を生じ、これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て、（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体の混合物として、黄
色固形物としての表記生成物2.0g（収率70％）を生じ
た。融点102〜104゜。
C18H24N4O 計算値:C 69.20;H 7.74;N 17.93 測定値:C 69.04;H 7.68;N 17.91 例32 ４−アミノ−８−クロロ−Ｎ−（２−プロペニル）−３
−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝
NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝Cl、R9＝２−プロペニ
ル） 無水トルエン（14ml）中の２−〔（２−クロロフエニ
ル）−ヒドラゾノ〕−２−シアノ−Ｎ−（２−プロペニ
ル）アセタミド（0.60g）の撹拌懸濁液にヘキサン中の
二塩化エチルアルミニウムの溶液（1.0モル溶液70ml）
を添加し生じる混合物を窒素下に90゜に26時間加熱し
た。冷却後、混合物を酢酸エチル（100ml）で希釈し、
水酸化ナトリウム水溶液（10％w/v溶液）100mlと撹拌し
た。30分後、相を分離し、水相を再び酢酸エチル（100m
l）で抽出した。合した有機相を再び水酸化ナトリウム
水溶液（10％w/v溶液50ml）で洗浄し、その後食塩水
（各々50ml）で２回洗浄した。乾燥（MgSO4）後、蒸発
が黄色の固形物を生じ、シリカゲル上フラツシユクロマ
トグラフイーにより精製した。非極性不純物を除去する
ためにヘキサン／酢酸エチル（3:1v/v）で溶離した後、
生成物をヘキサン／酢酸エチル（1:1v/v）で溶離し、そ
の後酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。このように
して融点244〜246゜の白色結晶として表記化合物0.14g
（収率23％）が生じた。1H−NMR（CHCl3−d,特性値ピー
クのみ）:4.16（br.t,2H）、5.21（d,1H）、5.33（d,1
H）,5.98（m,1H）、8.65（br.s,交換可能,1H）。
計算値:C53.94;H4.34;N20.97 測定値:C53.92;H4.11;N20.78 b. ２−〔（２−クロロフエニル）ヒドラゾノ〕−２−
シアノ−Ｎ−（２−プロペニル）アセタミド（式VIII、
R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝Cl、R9＝２−プロペニル） HOAc（9.0ml）、水（4.5ml）および濃塩酸（4.5ml）の
混合物を強力に撹拌しながら90゜に加熱し、２−クロロ
アニリン（1.92g）を添加した。０゜に急速に冷却した
後、白色結晶のスラリが形成した。水（5ml）中の亜硝
酸ナトリウム（1.09g）の溶液を７゜より下の内部温度
を保つような割合で添加する間、これを冷却しながら急
速に撹拌した。生じる黄色溶液を、予め０゜に冷却され
た、エタノール（50ml）および酢酸ナトリウム（20g）
を含有する水（100ml）中の２−シアノ−Ｎ−（２−プ
ロペニル）アセタミド（2.23g）の撹拌溶液に添加し
た。
撹拌した後、形成した沈澱物を濾過により集め、水で洗
浄し、乾燥した。このようにして（Ｅ）−および（Ｚ）
−異性体の混合物として表記生成物3.11g（収率79％）
が得られら。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶が淡い
オレンジ色の結晶として（Ｚ）−異性体の分析試料を供
給した（融点170〜171.5゜）。
C12H11N4OCl 計算値:C 54.87;H 4.22;N 21.33 測定値:C 54.97;H 4.31;N 21.15 例33 a. ４−アミノ−８−クロロ−Ｎ−プロピル−３−シン
ノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R
5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝Cl、R9＝プロピル） 無水トルエン（204ml）中の２−〔（２−クロロフエニ
ル）ヒドラゾノ〕−２−シアノ−Ｎ−プロピルアセタミ
ド（9.0g）の懸濁液に塩化アルミニウム（13.6g）を添
加し、窒素下に 撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン
（１）で希釈し、撹拌しながら０゜に冷却した。さら
に沈澱物が生じなくなるまで水を滴加し；水酸化ナトリ
ウム水溶液（20％w/v溶液500ml）をその後添加し、混合
物を１時間撹拌した。相を分離し、水相を再びジクロル
メタン（250ml）で抽出した。合した有機抽出物を食塩
水（250ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）および固形物を
生じるために蒸発し、これをシリカゲルのプラグを通
す、その酢酸エチル溶液の濾過により精製した。蒸発が
淡黄褐色の固形物を生じ、これを酢酸エチルから再結晶
して白色結晶として表記化合物6.98g（収率78％）を生
じた。酢酸エチルからの第２の再結晶が白色結晶の分析
試料を生じた（融点221〜222.5゜）。1H−NMR（CHCl
3 -d,特性値ピークのみ）:1.03（t,3H）、1.70（ｑのd,2
H）、3.49（ｔのd,2H）、8.58（br s,交換可能,1H）。
C12H13N4OCl 計算値:C 54.45;H 4.95;N 21.17 測定値:C 54.37;H 5.13;N 21.15 b. （Ｚ）−２−〔（２−クロロフエニル）ヒドラゾ
ノ〕−２−シアノ−Ｎ−プロピルアセタミド（式VIII、
R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝Cl、R9＝プロピル） ２−シアノ−Ｎ−（２−プロペニル）アセタミドの代わ
りに２−シアノ−Ｎ−プロピルアセタミド＊を用いて、
例32（ｂ）の方法を使用した。このようにして、黄色固
形物として、融点160〜164゜の分析的に純粋な表記化合
物を88％の収率で得た。
C12H13N4OCl 計算値:C 54.45;H 4.95;N 21.17 測定値:C 54.30;H 4.98;N 21.23 ＊J.S.シユクラ（Shukla）その他、ジヤーナル オブ
ジ インデイアン ケミカル ソサイエテイー（Journa
l of the Indian Chemical Society）（1978）55:281〜
283により製造（融点48.5〜50゜）。
例34（ａ）〜51（ａ） 適した２−シアノ−Ｎ−プロピル−２−〔（置換フエニ
ル）ヒドラゾノ〕アセタミドの塩化アルミニウムとの反
応のための、例33（ａ）の方法により、第４表に挙げら
れたような式Ｉの化合物（R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝
Ｒ＝Ｈ、R9＝プロピルおよびR6,R7およびR8は第４表に
記載）を製造した。
例34（ｂ）〜51（ｂ） 例34（ａ）〜51（ａ）の所望の出発物質を得るために、
２−クロロアニリンを適したアニリン＊に代えて、例33
（ｂ）の方法を使用した。２−シアノ−Ｎ−プロピル−
２−〔（置換フエニル）ヒドラゾノ〕アセタミド、式VI
IIの化合物（R5＝Ｒ＝Ｈ、R9＝プロピルおよびR6,R7お
よびR8は第５表に記載）が（Ｅ）−および（Ｚ）−異性
体の混合物として得られた。
＊ 例34（ｂ）−51（ｂ）で使用された全てのアニリン
は２−ペンチルアニリン、２−ブチルアニリンおよび３
−ペンチルアニリンを除き、市販で得られる。２−ペン
チルアニリンおよび２−ブチルアニリンはたとえば各
々、P.G.ガスマン（Gassman）その他、ジヤーナル オ
ブ アメリカン ケミカル ソサイエテイー（J.Amer.C
hem.Soc.）（1974年）96:5487〜95:R.シツカー（Sikka
r）その他、アクタ ケミカ スカンジナビカ（Acta Ch
emica Scandinavica、1980年、第34巻、第551〜557頁）
のような文献に開示された方法により製造してよい。３
−ペンチルアニリンは次のように製造してよい：ジエチ
ルエーテル（120ml）中のブチルトリフエニルホスホニ
ウム ブロミド（8.0g）の懸濁液に、窒素下に撹拌しな
がらヘキサン中のブチルリチウムの溶液（1.53モル溶
液）14.4mlを滴加した。生じる暗いオレンジ色の溶液を
室温で２時間撹拌し、その時オレンジ色を退色するため
に、ジエチルエーテル（50ml）中の３−ニトロベンズア
ルデヒド（3.32g）の溶液を滴加した。15時間撹拌した
後混合物をシリカゲルのパツドを通して濾過し、濾液を
蒸発乾凅した。残液を66.7Pas.（500mトル）で蒸留する
ことにより精製し、80〜90゜（浴温）より上で沸騰する
１−ニトロ−３−（２−ペンテニル）ベンゼン1.37g
（収率36％）を生じた。この方法の繰り返しが、付加物
を生じた。さらに精製することなしに、この１−ニトロ
−３−（２−ペンテニル）ベンゼン2.75gがエタノール
（50ml）に溶解し、エタノールで洗浄された、有利にラ
ネーニツケル10gと一緒に水素化びんに配置した。混合
物を水素の正圧（positive Pressure）（約241,500パス
カル）下に室温で２時間振とうし、その後濾過した。溶
剤の蒸発が液状残渣を生じ、これを66.7Pas.（500mト
ル）で蒸留し、120゜（浴温）で沸とうする３−ペンチ
ルアニリン1.7g（収率72％）を生じた。
例52 ４−ヒドロキシ−N,8−ジプロピル−３−シンノリンカ
ルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝OH、R5＝R6＝R7
＝Ｒ＝Ｈ、R8プロピル、R9＝プロピル） 無水エタノール（20ml）中の少量の例24の表題４−アミ
ノ生成物（0.64g）に固体の水酸化カリウム（3.22g）を
加えた。混合物を窒素下に撹拌しながら24時間還流加熱
した。室温に冷却したら、混合物を水（50ml）で希釈し
かつエチルエーテル（50ml）と共に撹拌した。有機相を
分離しかつ次いで捨てた。水相をpH6.0になるまで酢酸
で処理しかつ０゜に冷却する際に沈澱した沈澱物を濾過
することによつて集めかつ水で洗浄した。次いで沈澱物
を沸騰したメタノール（250ml）に溶解しかつフラツシ
ユシリカゲル（12g）上で乾燥した。これをクロロホル
ム中のフラツシユシリカゲル（40g）のカラム上に詰
め、かつ生成物をクロロホルム／メタノール（93:7v/
v）で溶離した。生じた白色固体をメタノール溶液を緩
慢に蒸発することによつて再結晶して表題化合物0.15g
（収率23％）が融点241〜245゜の白色固体として得られ
た。1HNMR（DMSO−d6、特性ピークのみ）:3.32（ｔの
ｄ、2H）、7.51（２のｄ、1H）、7.73（ｄ、1H）、8.09
（ｄ、1H）、9.69（ｔ、交換可能、1H）、10.87（ｓ、
交換可能、1H）ppm。
C15H19N3O2に関する。
計算値:C,65.91;H,7.01;N,15.37 実測値:C,65.77;H,7.11;N,15.34 例53 ４−アミノ−N,8−ジプロピル−３−シンノリンカルボ
キサミド塩酸塩（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6
＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝プロピル、R9＝プロピル、塩酸塩） エチルエーテル（50ml）中の少量の例24の生成物（0.55
g）の溶液に塩化水素のエーテル溶液を沈澱物がもはや
生じなくなるまで加えた。混合物を０゜に冷却しかつ次
いで濾過し、集めた固体をエチルエーテルで洗浄した。
こうして表題化合物0.59g（収率95％）が融点215−233
゜（分解）の白色固体として得られた。
C15H20N4O.HClの 計算値:C,58.34;H,6.85;N,18.14 実測値:C,57.95;H,6.92;N,17.93 例54 a. １−４−アミノ−８−ペンチルシンノリン−３−イ
ル）−１−ペンタノン（式Ｉ、 R3＝COCR10R11R、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝R10＝R11＝
Ｈ、R8＝ペンチル、Ｒ＝プロピル） 無水THF（10ml）中の４−アミノ−８−ペンチル−３−
シンノリンカルボニトリル（0.5g）の撹拌溶液にTHF中
のブチルマグネシウムクロリド（2.6モル溶液2.0ml）の
溶液を加えかつ混合物を窒素下に３時間還流加熱した。
混合物を室温に冷却しかつ塩酸水溶液（10％w/v溶液60m
l）に注入しかつ生じる混合物を再び1.5時間還流加熱し
た。冷却してから、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（50ml）に注入しかつ酢酸エチル（400ml）と共
に撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液（10％w/v溶液）を
水相が強塩基性になるまで加えた。相を分離しかつ水相
を酢酸エチル（200ml）で抽出した。合した有機相を乾
燥（Na2SO4）しかつ蒸発して固体が得られるが、該固体
をエチルエーテルから２回再結晶させて表題化合物0.38
g（収率61％）が融点121.5〜123゜の白色結晶として得
られた。1HNMR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ）:0.89
（ｔ、3H）、0.97（ｔ、3H）、3.45（ｔ、2H）、3.54
（ｔ、2H）ppm。
C18H25N3Oに関する。
計算値:C,72.21;H,8.42;N,14.03 実測値:C,71.94;H,8.32;N,13.91 b. 〔（２−ペンチルフエニル）イドラゾノ〕プロパン
ジニトリル（式XII、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ペンチル） 例29（ｂ）の方法に従うが、２−シアノ−Ｎ−（２−プ
ロペニル）−アセタミドの代りにマロンニトリルを用い
かつ亜硝酸ナトリウム溶液を添加する間内部温度を０゜
より下に保つた。生成物が反応混合物から沈澱しかつ該
生成物を濾過することによつて集め、水で洗浄しかつ乾
燥した。クロマトグラフイーによる精製は必要なかつ
た。精製物は融点49〜50゜、収率95％の黄色固体として
得られた。
c. ４−アミノ−８−ペンチル−３−シンノリンカルボ
ニトリル（式VII、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ペンチル） 塩化アルミニウム（31.1g）及びクロルベンゼン（290m
l）の撹拌混合物〔（２−ペンチルフエニル）ヒドラゾ
ノ〕プロパンジニトリル（14.0g）を加えかつ混合物を
窒素下に４時間還流加熱した。冷却してから、混合物を
氷（1.5）中に注ぎかつ１時間撹拌した。混合物を水
酸化ナトリウム水溶液（10w/v）で塩基性になるまで処
理しかつ次いでクロロホルム（各々500ml）で４回抽出
した。合したクロロホルム抽出物を乾燥し（MgSO4）か
つ蒸発して固体が得られるが、該固体をシリカゲルを用
いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製した。ク
ロロホルム／酢酸エチル（90:10及び85:15、v/v）で溶
離すると、表題化合物6.0g（収率43％）が得られた。ク
ロロホルムから再結晶することによつて、融点200〜201
゜の分析試料が得られた。
C14H16N4に関する。
計算値:C,69.97;H,6.71;N,23.31 実測値:C,69.69;H,6.75;N,23.35 例55〜59 もつと多くの式Ｉの化合物を製造するために例54（ａ）
〜（ｃ）の方法を用いたが、その際Ｒが第６表に示され
る値を有する様にブチルマグネシウムクロリドの代りに
適当なグリニヤール試薬＊を用いた。第６表に記載の式
Ｉの化合物が得られた（R3＝COCR10R11R、R4＝NH2、R5
＝R6＝R7＝R10＝R11＝Ｈ、R8＝ペンチルかつＲは第６表
に記載したものを表わす）： ＊市販されていない場合にはグリニヤール試薬は当モル
量の金属マグネシウム屑を適当なハロゲン化アルキルと
THF中で２時間反応させることによつて生じた。２−
（ブロムエチル）シクロプロパン〔これはシヨバツト
（Chovat）、R.J.その他著“ジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemist
ry）"28巻、194〜200頁（1985年）に従つて製造するこ
とができる〕を除いて、該ハロゲン化アルキルは市販さ
れていた。
例60 a. １−（４−アミノ−８−プロピルシンノリン−３−
イル）−１−ペンタノン（式Ｉ、R3＝COCR10R11R、R4＝
NH2、R5＝R6＝R7＝R10＝R11＝Ｈ、R8＝プロピル、Ｒ＝
プロピル） 例54（ａ）の方法を用いたが、その際４−アミノ−８−
ペンチル−３−シンノリンカルボニトリルの代りに４−
アミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボニトリル
を用いかつ反応時間を、反応物に氷上に注ぐに先立つ
て、３時間から１時間に減じた。粗生成物が得られ、こ
れをシリカゲルを用いるフラツシユクロマトグラフイー
により精製した。ジクロルメタンで溶離することによつ
て表題化合物0.35g（収率55％）が得られた。ジクロル
メタン／ヘキサンから再結晶して融点129〜130゜の白色
結晶の分析試料を得た。1HNMR（DMSO−d6、特性ピーク
のみ）:0.94（ｔ、3H）、0.98（ｔ、3H）、3.31（ｔ、2
H）、3.38（ｔ、2H）ppm。
C16H21N3Oに関する。
計算値:C,70.82;H,7.80;N,15.48 実測値:C,71.03;H,8.00;N,15.55 b. 〔（２−プロピルフエニル）ヒドラゾノ〕プロバン
ジニトリル（式XII、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル） 例54（ｂ）の方法に従つたが、２−ペンチルアニリンの
代りに２−プロピルアニリンを用いかつ亜硝酸ナトリウ
ム溶液を添加する間内部温度を−10゜より下に保つた。
生成物は融点64.5〜65.5゜、収率97％の黄色固体として
得られた。
c. ４−アミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボ
ニトリル（式VII、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル） 例54（ｃ）の方法に従つたが、〔（２−ペンチルフエニ
ル）ヒドラゾノ〕プロパンジニトリルの代りに〔（２−
プロピルフエニル）ヒドラゾノ〕プロパンジニトリルを
用いた。生成物が収率35％として得られた。クロロホル
ムから再結晶することによつて、融点205〜205.5゜の白
色結晶の分析試料を得た。
C12H12N4に関する 計算値:C,67.91;H,5.70;N,26.40 実測値:C,67.84;H,5.69;N,26.31 例61〜63 もつと多くの式Ｉの化合物を得るために、例60（ａ）の
方法を用いたが、その際Ｒが第７表に示された正しい値
を有する様に適当なグルニヤール試薬＊をブチルマグネ
シウムクロリドの代りに使用した。第７表に記載の式Ｉ
の化合物が得られた（R3＝COCR10R11R、R4＝NH2、R5＝R
6＝R7＝R10＝R11＝Ｈ、R8＝プロピル及びＲは第７表に
記載したものを表わす）： ＊市販されていない場合は、グリニヤール試薬は当モル
量の金属マグネシウム屑と適当なハロゲン化アルキルを
THF中で２時間反応させることによつて生じた。該ハロ
ゲン化アルキルは市販されていた。
例64 a. ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピルメチ
ル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONR
R9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ブチル、R9＝
シクロプロピルメチル 例20の生成物の大規模な製造は次のとおりである。無水
DMF（625ml）中の４−アミノ−８−ブチル−３−シンノ
リンカルボン酸（25.0g）の懸濁液を、固体を室温で窒
素下に迅速に撹拌した溶剤に漸次添加することによつて
製造した。該懸濁液に1,1′−カルボニルジイミダゾー
ル（19.96g）を加えかつ混合物を室温で更に60分間撹拌
した。得られる澄明な淡褐色溶液を０゜に冷却しかつ
（アミノメチル）シクロプロパン（8.71g）を強力に撹
拌しながら注射器で加えた。０゜で２時間後、混合物を
室温にした。混合物を酢酸エチル（500ml）で希釈しか
つ水（500ml）を加えた。相を分離しかつ有機相を水
（各々500ml）で３回かつ食塩水（500ml）で１回洗浄し
た。乾燥（Na2SO4）後、溶液を珪藻土床の上部のシリカ
ゲル充填物を通して濾過し、かつ充填物を酢酸エチルで
洗浄した。合した濾液及び酢酸エチル洗液を蒸発して表
題化合物25.83g（収率85％）を淡黄褐色の固体として得
た。分析的に純粋な材料を次の方法により得た。該材料
25.83gをこの方法をもう一度繰返して得た生成物23.11g
と合した。酢酸エチル（300ml）に溶解した後、フラツ
シユシリカゲル（100g）上で蒸発させることによつて固
体を沈澱させた。該材料をヘキサン／酢酸エチル（3:1v
/v）中の異なるフラツシユシリカゲル（250g）のカラム
上に入れた。該溶剤混合物で溶離することによつて適切
なフラクシヨンを蒸発させた後に精製された生成物45.9
3gが得られた。該材料をトルエン／ヘキサンから再結晶
して、融点125〜127゜の分析上純粋な白色結晶38.53gが
得られた。1HNMR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ）:0.30
（ｍ、2H）;0.56（ｍ、2H）、0.96（ｔ、3H）、3.34〜
3.45（ｍ、4H）、8.68（br.s、交換可能、1H）ppm。
C17H22N4Oに関する。
計算値:C,68.43;H,7.43;N,18.78 実測値:C,68.41;H,7.30;N,18.76 b. ２−メチル−３−プロピルインドール フエニルヒドラジン（162.2g）を機械的撹拌機、結合し
た乾燥管付き還流コンデンサー、内部温度計、及び添加
漏斗を有する反応フラスコ中に入れた。酢酸（900ml）
を添加するとオレンジ色溶液が生じた。該混合物に次い
で２−ヘキサノン（170g）を５分間に渡つて添加し、か
つ生じる混合物を撹拌しながら３時間還流加熱した。冷
却後酢酸溶剤を回転蒸発により除去しかつ残渣を水（4.
5）に注入した。該混合物を３回エチルエーテル（各
々１）で抽出しかつ合した有機抽出物を1NHCl（各々
１）で２回、水（1.5）で１回、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液（１）で１回かつ次いで食塩水（１）で
１回洗浄した。次いで有機相を乾燥（MgSO4）しかつ蒸
発して油状物を得たが、該油状物を２回の連続した真空
蒸溜により精製した。表題化合物（72.1g）が91.5と95
゜の間で圧力0.0067パスカル（0.05m Torr）で油状蒸溜
物として得られた。付加的量の標題化合物が釜残物（st
illpot residne）のフラツシユシリカゲル（500g）を用
いるクロマトグラフイーによりジクロルメタンで溶離し
て得られた。適切なフラクシヨンの蒸発により更に材料
が得られ、該材料を前記溜出物と合して全部で159.1g
（収率61％）の表題化合物が得られたが、該化合物を直
ちに工程（ｃ）で使用した。
c. Ｎ−〔２−（１−オキソブチル）フエニル〕アセト
アミド メタノール（1370ml）中の２−メチル−３−プロピルイ
ンドール（159g）の溶液を、水（2450ml）中の過沃素酸
ナトリウム（430.4g）の溶液を１時間に渡つて加える
間、窒素下に撹拌した。反応温度を25゜又はそれより下
に保つために外部冷却を行なつた。室温で一夜撹拌した
後、混合物を水（７）で希釈しかつジクロルメタン
（２）で抽出した。相を分離し、かつ水相をジクロル
メタン（各々１）で更に２回抽出した。合した有機相
を水（各々1.5）で２回洗浄し、乾燥（MgSO4）しかつ
蒸発して粗生成物246.5gを得た。該材料を、フラツシユ
シリカゲルを用いる２回の連続するクロマトグラフイー
によつて所望の生成物をジクロルメタンで溶離して精製
した。適切なフラクシヨンを蒸発して、表題化合物160.
6g（収率85％）が融点46.5〜47゜の白色結晶状固体とし
て得られた。
d. Ｎ−〔２−（１−ヒドロキシブチル）フエニル〕ア
セタミド 無水エタノール（2400ml）中の水素化硼素ナトリウム
（30.54g）の溶液を製造しかつ５゜に冷却しながら窒素
下に撹拌した。内部温度を５と７゜の間に保つために外
部冷却しながら、無水THF（1200ml）中のＮ−〔２−
（１−オキソブチル）フエニル〕アセタミド（159g）の
溶液を25分間に渡つて加えた。添加完了後、混合物を一
夜窒素下に撹拌しながら室温に暖めた。溶剤を回転蒸発
により除去し、かつ残渣を水（1575ml）で処理した。生
じる混合物を、ガス放出が終わるまで1NHCl（945ml）を
少量宛加える間氷上で冷却した。次いで固体の炭酸カリ
ウム（150g）を注意深く加えかつ生じる溶液を酢酸エチ
ル（1575ml）で抽出した。有機相を食塩水（１）で洗
浄し、乾燥（MgSO4）しかつ蒸発して表題化合物156.1g
（収率99％）を黄色油状物として得た。該材料を更に精
製せずに工程（ｅ）に使用した。
e. Ｎ−（２−ブチルフエニル）アセタミド Ｎ−〔２−（１−ヒドロキシブチル）フエニル〕アセタ
ミド（156g）を含有する無水エタノール（628ml）中の1
0％（w/w）の炭上パラジウム（7.8g、付加的に水50重量
％で湿潤した）の懸濁液を製造しかつ濃塩酸（3.2ml）
を加えた。混合物を約345000パスカルの水素ガスの加圧
（平方インチゲージ当り50ポンド）下に振盪した。水素
吸収が完了したら（約24時間）、混合物を珪藻土を通し
て濾過しかつ濾液を減圧で濃縮して表題化合物135.3g
（収率94％）を融点96.5〜99.5゜の白色固体として得
た。該材料を更に精製せずに工程（ｆ）で使用した。
f. ２−ブチルアニリン塩酸塩（式XI、R5＝R6＝R7＝
Ｈ、R8＝ブチル、塩酸塩） Ｎ−（２−ブチルフエニル）アセタミド（135.3g）、濃
塩酸（300ml）及び95％エタノール（300ml）の混合物を
撹拌しながら４時間還流加熱した。室温に冷却後、混合
物を水（800ml）で希釈しかつ固体炭酸カリウム（約275
g）を注意深く加えてpH10にする間氷上で冷却した。該
溶液をエチルエーテル（各々750ml）で２回抽出しかつ
合したエーテル抽出物を食塩水（１）で洗浄しかつ乾
燥した（MgSO4）。溶剤を蒸発して油状物を得、該油状
物を0.008〜0.013パスカル（0.06〜0.1m Torr）で蒸溜
して、55と60゜の間で溜出した液体100.1gを得た。該溜
出物をエチルエーテル（800ml）に溶解し、塩化水素の
飽和エーテル溶液（400ml）を窒素下に強力に撹拌しな
がら加えた。生じた沈澱物を濾過により集め、エチルエ
ーテルで洗浄し、かつ真空デシケーター（vacuumdessic
ator）中で五酸化燐を用い乾燥して表題化合物122.8g
（収率94％）を融点144.5〜146゜の白色結晶として得
た。
g. ２−〔（２−ブチルフエニル）ヒドラゾノ〕−２−
シアノアセタミド（式Ｘ、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ブ
チル） ２−ブチルアニリン塩酸塩（61.89g）の懸濁液を、酢酸
（200ml）、水（128ml）及び濃塩酸（72ml）の前以つて
冷却した溶剤混合物中で製造しかつ−15℃で十分撹拌し
ながら保つた。内部温度を−13と−15゜の間に保つため
に強力に外部冷却しながら、水（117ml）中の亜硫酸ナ
トリウム（25.68g）の溶液を約20分間に渡つて滴加し
た。得られる澄明溶液を−18゜で15分間保ちかつ次いで
酢酸ナトリウム（444.5g）を含有する水（3.33）中の
２−シアノアセタミド（84.08g）の準備し前以つて冷却
した（−７゜）溶液に浸透させた。直ちに色が深黄色に
変わり、遂いで黄色沈澱物が生じた。反応混合物を−12
゜浴中で３日間撹拌した。０゜に暖めた後、沈澱した精
製物を濾過により単離しかつヘキサン（300ml）、次い
で氷冷水（300ml）かつ再びヘキサン（300ml）で洗浄し
た。五酸化燐上で40℃で真空中で乾燥後、表題化合物が
約2:1の比の（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物とし
て得られた；黄色粉末77.39g（収率95％）、融点160〜1
62゜。
その他の製造で、少量の表題化合物を酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶して（Ｅ）−異性体が主である分析試料
を得たが、融点は130〜138゜であつた。
C13H16N4Oの 計算値:C,63.92;H,6.60;N,22.93 実測値:C,63.77;H,6.73;N,22.84 h. ４−アミノ−８−ブチル−３−シンノリンカルボキ
サミド（式IX、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ブチル） ３つの同じ反応混合物を下記の様にして製造した：無水
トルエン（600ml）中の２−〔（２−ブチルフエニル）
ヒドラゾノ〕−２−シアノアセタミド（25.59g）の懸濁
液を、無水塩化アルミニウム（35g）を添加する間窒素
下に撹拌した。混合物を窒素下に撹拌しながら3.5時間9
0゜に加熱した。室温に冷却後、各々酸酸エチル（800m
l）で希釈した。該部冷却しかつ十分に撹拌しながら20
％（w/v）水酸化ナトリウム溶液を各混合物の深オレン
ジ色が完全にぬけるまで滴加した。次いで各混合物に更
に20％（w/v）水酸化ナトリウム溶液（500ml）を添加し
かつ生じる懸濁液を氷上で冷却しながら２時間撹拌し
た。次いで相を分離しかつ水相を捨てた。次いで懸濁し
た生成物を含有する有機相を20％（w/v）水酸化ナトリ
ウム（各250ml）で洗浄しかつ該水相も捨てた。最後に
有機相を水（各250ml）で洗浄した。次いで懸濁した生
成物を、合した有機相を濾過することによつて単離し
た。該固体を水（300ml）で洗浄し、捨酸エチルで２回
（各々300ml）かつエチルエーテル（各々300ml）で２回
洗浄した。五酸化燐上で45℃で真空中で乾燥後、表題化
合物73.50g（収率96％）が白色固体として得られた。
該製造を更に繰返して得た材料を用いて、少量の表題化
合物をエタノールから再結晶して、融点215〜217.5℃の
分析試料が得られた。
C13H16N4Oに関する 計算値:C,63.92;H,6.60;N,22.93 実測値:C,63.61;H,6.48;N,22.45 i. ４−アミノ−８−ブチル−３−シンノリンカルボン
酸（式VI、R5＝R6＝R7＝H;R8＝ブチル、Ａ＝COOH） ２つの同じ反応混合物を下記の様にして製造した:4−ア
ミノ−８−ブチル−３−シンノリンカルボキサミド（3
6.71g）、無水エタノール（1400ml）及び20％（w/v）水
酸化ナトリウム水溶液（300ml）の混合物を撹拌しなが
ら６時間還流させた。室温に冷却した後、各混合物のエ
タノール溶剤を回転蒸発により除去した。固体残渣を合
しかつ水（2.5）で処理した。十分に撹拌しかつ外部
冷却しながら、濃塩酸を添加して最終pH5.1にした。０
゜に冷却後、沈澱した固体を濾過により集めかつ水（各
々250ml）で２回かつエチルエーテル（各々250ml）で２
回洗浄した。五酸化燐上で45℃で真空中で乾燥後、表題
化合物62.77g（収率85％）が僅かに帯黄色の白色粉末と
して得られた。
該製造を繰返して得た材料を用いて、少量の表題化合物
をエタノールから再結晶し、分析試料を得たが、融点は
218〜220゜であつた。
C13H15N3O2に関する 計算値:C,63.65;H,6.16;N,17.13 実測値:C,63.23;H,6.14;N,16.70 例65 ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−
３−シンノリンカルボキサミド塩酸塩１水和物（式Ｉ、
R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ブチ
ル、R9＝シクロプロピルメチル、塩酸塩・１水和物） エチルエーテル（650ml）中の少量の例64の生成物（6.0
g）の迅速に撹拌した溶液に、塩化水素のエーテル溶液
をもはや沈澱物が生じなくなるまで加えた。混合物を０
゜に冷却しかつ次いで濾過した。集めた固体をエチルエ
ーテル（各々50ml）で２回洗浄した後、生成物を35゜で
真空中で乾燥した。こうして表題化合物6.73g（収率95.
6％）が融点174〜181.5゜（分解）の、僅かに帯黄白色
の固体として得られた。
C17H22N4O.HCl.H2Oに関する 計算値:C,57.86;H,7.14;N,15.88 実測値:C,57.60;H,6.93;N,15.48 例66 a. ４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−８−プロ
ピル−３−シンノリンカルボキサミド （式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R
8＝プロピル、R9＝シクロプロピルメチル） 例26の生成物の大規模製造は下記の様にして行なう。４
−アミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボン酸
（39.8g）の懸濁液を、無水DMF（１）中で固体を窒素
雰囲気下に強力に撹拌した溶剤にゆつくり添加すること
によつて製造した。該懸濁液に1,1′−カルボニルジイ
ミダゾール（40g）を強力に撹拌しながら１時間に渡つ
て少量宛添加した。更に１時間後に、トリエチルアミン
（29g、水酸化カリウムから蒸発することにより乾燥し
た）を加え、次いで（アミノメチル）シクロプロパン塩
酸塩（23g）を添加した。生じる混合物を窒素下に室温
で1.5時間撹拌した。次いで水（1300ml）に注入しかつ
生成物を酢酸エチル（各々500ml）中へ５回抽出した。
合した有機相を食塩水（１）で洗浄し、乾燥（MgS
O4）し、かつ蒸発して淡褐色固体が得られた。該材料を
下記方法に従ってシリカゲルを用いるクロマトグラフイ
ーにより精製した。酢酸エチル（１）に溶解した後、
粗組成物をフラツシユシリカゲル（250g）上で蒸発し
た。該生成物をヘキサン／酢酸エチル（3:1v/v）中のそ
の他のフラツシユシリカゲル（1kg）のカラム上に詰め
た。所望の生成物がカラムからヘキサン／酢酸エチル
（2:1v/v）を用いて溶離した。適切なフラクシヨンを合
しかつ蒸発して表題化合物39.01g（収率80％）が白色固
体として得られた。トルエン／ヘキサンから再結晶して
分析的に純粋な材料31.5gが白色結晶として得られ、融
点は128〜129゜であつた。1 HNMR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ）;0.30（ｍ、2
H）、0.57（m,2H）,1.05（ｔ、3H）、3.35〜3.42（ｍ、
4H）、8.69（br.s,交換可能、1H）ppm。
C16H20N4Oに関する 計算値:C,67.58;H,7.09;N,19.70 実測値:C,67.52;H,7.09;N,19.68 b. ２−シアノ−２−〔（２−プロピルフエニル）ヒド
ラゾノ〕アセタミド（式Ｘ、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロ
ピル） ２−プロピルアニリンの塩酸塩を、市販試料の２−プロ
ピルアニリンをエチルエーテルに溶解しかつ塩化水素の
エーテル性溶液を沈澱物がもはや生じなくなるまで添加
することによつて製造した。該沈澱物を濾過により集
め、エーテルで洗浄しかつ真空中で短時間乾燥して、２
−プロピルアニリン塩酸塩を得たが、これを直ちに次の
工程に使用した。該材料（34.33g）の懸濁液を酢酸（12
0ml）、水（77ml）及び濃塩酸（43.4ml）の前以つて冷
却した溶剤混合物中に製造し、かつ十分撹拌しながら−
12゜に保つた。内部温度を−15と−10゜の間に保つため
に強力に外部冷却を行い、水（67ml）中の亜硫酸ナトリ
ウム（14.21g）の溶液を約20分間に渡つて添加した。次
いで混合物を−18゜で15分間撹拌しかつ次いで酢酸ナト
リウム（266.7g）を含有する水（2.0）中の２−シア
ノアセタミド（50.44g）の準備し、前以つて冷却した
（−７゜）溶液中に浸透した。急速に色が深黄色に変わ
り、次いで黄色沈澱物が生じた。反応混合物を−11゜浴
中で２日間撹拌した。10゜に暖めた後、沈澱物を濾過に
よつて集めかつヘキサン及び氷冷水で交互に洗浄した。
五参加燐上で真空中で45゜で乾燥後、表題化合物42.12g
（収率91％）が（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体として得ら
れた。
該方法を繰返して得た材料を用いて、少量の表題化合物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、（Ｅ）−異性
体の分析試料を得たが、融点は128〜130゜であつた。
C12H14N4Oに関する 計算値:C,62.59;H,6.13;N,24.33 実測値:C,62.56;H,6.16;N,24.37 c. ４−アミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボ
キサミド（式IX、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル） ２つの同じ反応混合物を下記の様にして製造した：無水
トルエン（502ml）中の２−〔（２−ブチルフエニル）
−ヒドラゾノ〕−２−シアノアセタミド（21.05g）の懸
濁液を無水塩化アルミニウム（30.5g）を添加する間窒
素下に撹拌した。該混合物を撹拌しながら２時間90゜に
加熱した。室温に冷却した後、各々酢酸エチル（800m
l）で希釈した。外部冷却を行いかつ十分に撹拌して、2
0％（w/v）水酸化ナトリウム溶液を、各反応混合物のオ
レンジ色が完全に消えるまで滴加した。該添加が完了し
たら、さらに20％（w/v）水酸化ナトリウム溶液（500m
l）を各混合物に加えかつ生じる懸濁液を外部氷冷却し
ながら２時間撹拌した。次いで相を分離しかつ水相を捨
てた。懸濁した生成物を含有する有機相を20％（w/v）
水酸化ナトリウム溶液（250ml）と一緒に穏やかに盪盪
し該水相も捨てた。最後に各有機相を水（250ml）で洗
浄した。ここで懸濁した固体生成物を合した有機相を濾
過することによつて単離した。水（250ml）で洗浄し、
酢酸エチル（各々200ml）で２回かつエチルエーテル
（各々200ml）で３回洗浄した後、生じる固体を五酸化
燐上で45℃で真空中で乾燥した。こうして表題化合物4
0.17g（収率95％）が白色固体として得られた。
該方法を繰返して得た材料を用いて、少量の表題化合物
をエタノールから再結晶して、分析試料が得られ、融点
は249〜250゜であつた。
C12H14N4Oに関する 計算値:C,62.59;H,6.13;N,24.33 実測値:C,62.31;H,6.30;N,23.47 d. ４−アミノ−８−プロピル−３−シンノリンカルボ
ン酸（式VI、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル、Ａ＝COO
H） エタノール（1650ml）中の４−アミノ−８−プロピル−
３−シンノリンカルボキサミド（40.1g）の懸濁液を20
％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液（348ml）で処理しか
つ混合物を窒素下に８時間還流加熱した。室温に冷却
後、エタノール溶剤を回転蒸発により除去しかつ残渣を
水（1500ml）に懸濁した。内部温度を40゜より下に保つ
ために外部冷却を用いて、濃塩酸を最終pH5.0になるま
で十分に撹拌しながら加えた。０゜に冷却後、沈澱した
生成物を濾過により単離しかつ氷冷水（各々200ml）で
２回かつエチルエーテル（各々200ml）で４回洗浄し
た。五酸化燐上で45゜で真空中で乾燥後、表題化合物
（39.50g、収率98％）が白色固体として得られた。
該方法の繰返しからの材料を用いて、少量の表題化合物
をエタノールから再結晶し、分析試料を得たが、融点は
224゜（分解）であつた。
C12H13N3O2に関する 計算値:C,62.33;H,5.67;N,18.17 実測値:C,61.99;H,5.85;N,17.89 例67 ４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−８−プロピル
−３−シンノリンカルボキサミド塩酸塩１水和物（式
Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝
プロピル、R9＝シクロプロピルメチル、塩酸塩１水和
物） エチルエーテル（750ml）中の少量の例66の生成物（6.5
g）の迅速に撹拌した溶液にエチルエーテル中の塩酸溶
液を沈澱物がもはや生じなくなるまで加えた。混合物を
室温で15分間撹拌し、次いで濾過した。集めた固体をエ
チルエーテル（約150ml）で洗浄しかつ次いでヘキサン
（約150ml）で洗浄し、最後に室温で真空中で乾燥し
た。こうして表題化合物7.2g（収率98％）が融点212〜2
18゜（分解）の、僅かに帯黄白色の固体として得られ
た。
C16H20N4O.HCl.H2Oに関する 計算値:C,56.73;H,6.84;N,16.54 実測値:C,56.96;H,6.69;N,16.32 例68 ８−クロル−４−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル−３−シン
ノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝OH、R5
＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝クロル、R9＝プロピル） 無水エタノール（25ml）中の少量の例33（ａ）の生成物
（0.98g）の懸濁液に固体水酸化カリウム（3.0g）を添
加した。混合物を撹拌しかつ窒素下に48時間還流加熱し
た。混合物を水（100ml）に注入しかつ生じる懸濁液を
エチルエーテル（各々100ml）で２回抽出し；該エーテ
ル抽出物を捨てた。残留する水性懸濁液を、氷酢酸を撹
拌しながら滴加することによつて酸性にし、最終pH5.5
（試験紙）にした。撹拌しながら３時間０゜に冷却した
後、沈澱した生成物を濾過することによつて集め、水で
洗浄し、かつ五酸化燐上で40゜で真空中で乾燥した。こ
れから表題化合物0.80g（収率80％）が白色固体として
得られた。沸騰メタノールから再結晶して、融点237〜2
39゜のフエルト状の微細な白色針状物の分析試料を得
た。1HNMR（DMSO−d6、特性ピークのみ）:3.31（ｔ、2
H）、7.55（ｔ、ｄのｄ、1H）、8.05（ｄのｄ、1H）、
8.16（ｄのｄ、1H）、9.45（ｔ、交換可能、1H）、14.1
2（ｓ、交換可能、1H）ppm。
C12H12N3O2Clに関する 計算値:C,54.25;H,4.55;N,15.81 実測値:C,53.93;H,4.44;N,15.60 例69 １−（４−アミノ−８−プロピルシノリン−３−イル）
−１−プロパノン（式Ｉ、R3＝COCR10R11R、R4＝NH2、R
5＝R6＝R7＝R10＝R11＝Ｈ、R8＝プロピル、Ｒ＝エチ
ル） 例60（ａ）の方法を使用したが、ブチルマグネシウムク
ロリドの代りにエチルマグネシウムヨージドを使用し
た。粗生成物が得られるが、該生成物をシリカゲルを用
いるフラツシユクロマトグラフイーにより精製した。ジ
クロルメタンで溶離して表題化合物0.76g（収率87％）
を得た。ジクロルメタン／ヘキサンから再結晶して、融
点187〜188゜の白色結晶の分析試料が得られた。1HNMR
（DMSO−d6、特性ピークのみ）:0.98（ｔ、3H）、1.19
（ｔ、3H）、3.31（ｔ、2H）、3.41（ｑ、2H）ppm。
C14H17N3Oに関する 計算値:C,69.11;H,7.04;N,17.27 実測値:C,68.85;H,7.09;N,17.36 例70 ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロブチルメチル−３
−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝
NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ブチル、R9＝シクロブ
チルメチル） 例17（ａ）〜（ｄ）の方法に従うが、例17（ａ）で使用
した２−プロペニルアミンの代りに（アミノメチル）シ
クロブタンを使用して、表題化合物が収率62％でベージ
ユ色の固体として得られた。トルエン／ヘキサンから再
結晶することによつて融点118.5〜119.5゜の白色結晶の
分析試料が得られた。1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピーク
のみ）:0.96（ｔ、3H）、3.41（ｔ、2H）、3.54（5,3
H）、8.55（br.s,交換可能1H）ppm。
C18H24N4Oに関する。
計算値:C,69.20;H,7.74;N,17.93 実測値:C,69.27;H,7.74;N,17.84 （アミノメチル）シクロブタンを、シヤトキーナ（Shat
kina）,T.N.,ロイトフ（Reutov）、O.A著“ドクラデイ
・アカデミイ・ナウク・S.SSR.（Doklady Akademi Nauk
SSSR）219巻、1148頁（1975年）〔ケミカル・アブスト
ラクツ（Chem.Abs.）82巻、139453m〕の方法によりシク
ロブタンカルボキサミドのリチウムアルミニウムヒドリ
ド還元によつて製造した。シクロビタンカルボキサミド
は次の様にして製造した：エチルエーテル（500ml）中
の市販のシクロブタンカルボン酸クロリド（10g）の溶
液をアンモニアガスを導入する間０゜で撹拌すると白色
沈澱物が生じた。材料を濾過により集めかつエタノール
／水（4:1v/v）50mlに再溶解した。該溶液をAG1−X8イ
オン交換樹脂（水酸イオン形）〔バイオーラード社（Bi
o−Rad Company）より入手した〕75gを含有するカラム
に入れかつ溶離をエタノール（１）を用いて続けた。
溶離物を蒸発させて定量的収量（8.36g）のシウロブタ
ンカルボキサミドが得られた。
例71 １−〔（４−アミノ−８−ブチル−３−シンノリニル）
カルボニル〕−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール（式Ｉ、R
3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝ブチル、Ｒ
及びR9は一緒になつて−CH2CH＝CHCH2−である） 例17（ａ）〜（ｄ）の方法に従うが、例17（ａ）で使用
した２−プロペニルアミンの代りに市販試料のピロリン
〔純度75％、アルドリツヒ（Aldrich）より入手〕を使
用して、表題化合物が酢酸エチルから再結晶した後に収
率20％で淡帯黄褐色の粉末として得られたが、融点は16
4〜165゜（分解）であつた。該材料を更に再結晶により
精製する此処みにより広範な分解が生じた。1H NMR（CH
Cl3−ｄ、特性ピークのみ）:0.96（ｔ、3H）、4.58
（ｍ、2H）、5.00（ｍ、2H）、5.90（br.s、2H）ppm C17H20N4Oに関する 計算値:C,68.90;H,6.80;N,18.90 実測値:C,67.96;H,6.67;N,18.58 例72 ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−３−シ
ンノリンカルボキサミド塩酸塩1/4水和物（式Ｉ、R3＝C
ONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ブチル、R9
＝シクロプロピル、塩酸塩1/4水和物） 例17（ａ）〜（ｄ）の方法に従うが、例17（ａ）で使用
した２−プロペニルアミンの代りにシクロプロピルアミ
ンを用い、遊離塩基形の表題化合物が収率86％で白色固
体として得られた。該材料をエチルエーテルに溶解し、
濾過しかつエーテル中の塩化水素の溶液を沈澱物がもは
や生じなくなるまで濾液に添加した。該材料を濾過によ
つて集め真空中で乾燥して、融点198〜210（分解）、収
率55％で表題化合物が得られた。1HNMR（DMSO−d6、特
性ピークのみ:0.69〜0.79（ｍ、4H）、0.91（ｔ、3
H）、2.95（ｍ、1H）、3.20（ｔ、3H）ppm。
C16H20N4O.HCl.1/4H2Oに関する 計算値:C,59.07;H,6.66;N,17.22 実測値:C,58.93;H,6.84;N,17.18 例73 ４−アミノ−Ｎ−メチル−８−プロピル−Ｎ−（２−プ
ロピニル）−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3
＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル、R
9＝２−プロピニル、Ｒ＝メチル） 例23（ａ）〜（ｄ）に記載の方法に従うが、例23（ａ）
で使用した２−プロペニルアミンの代りにＮ−メチル−
Ｎ−（２−プロピニル）アミンを使用して、表題化合物
がトルエンから再結晶後に収率38％で融点133〜135゜
（分解）の淡褐色固体として得られた。更に再結晶する
ことによつて精製する試みにより、広範囲の分解が生じ
た。1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ）:1.04（ｔ、
3H）、2.28（br.s.、1H）、4.46及び4.83（2br.単線2
H）ppm。
C16H18N4Oに関する 計算値:C,68.09;H,6.43;N,19.84 実測値:C,68.43;H,6.48;N,19.03 例74 ４−アミノ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−８−プロピ
ル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONR
R9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝プロピル、R9
＝２−メチルプロピル） 例23（ａ）〜（ｄ）に記載の方法に従うが、例23（ａ）
で使用した２−プロペニルアミンの代りに２−メチルプ
ロピルアミンを使用して、表題化合物がトルエン／ヘキ
サンから再結晶後に収率46％で融点104〜110℃のオフホ
ワイトの結晶として得られた。1H NMR（CHCl3−ｄ、特
性ピークのみ）:1.02（ｄ、6H）、1.05（ｔ、3H）、3.3
0〜3.42（ｍ、2H）、8.50（br.t、交換可能、1H）ppm. C16H22N4Oに関する 計算値:C,67.11;H,7.74;N,19.56 実測値:C,66.91;H,7.63;N,19.63 例75 １−〔（４−アミノ−８−プロピル−３−シンノリニ
ル）カルボニル〕ピロリジン（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝
NH2、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル、ＲおよびR9は一
緒に−CH2CH2CH2CH2−である） 例23（ａ）〜（ｄ）に記載の方法に従うが、例23（ａ）
で使用した２−プロペニルアミンの代りにピロリジンを
用いて、表題化合物がトルエン／ヘキサンから再結晶し
た後に収率67％で融点154〜156゜の白色結晶として得ら
れた。1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピークみ）:1.04（ｔ、
3H）、3.42（ｔ、3H）、3.77（ｔ、2H）、4.11（ｔ、2
H）ppm。
C16H20H4Oに関する 計算値:C,67.58;H,7.09;N,19.70 実測値:C,67.38;H,7.11;N,19.56 例76 １−〔（４−アミノ−８−プロピル−３−シンノリニ
ル〕カルボニル〕ピペリジン塩酸塩1/4水和物（式Ｉ、R
3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル、
ＲおよびR9は一緒になつて−CH2CH2CH2CH2CH2−、塩酸
塩1/4水和物である〕 例23（ａ）−（ｄ）に記載の方法に従うが、例23（ａ）
で使用した２−プロペニルアミンの代りにピペリジンを
用いて、遊離塩基形の表題化合物が澄明な油状物として
得られた。該化合物をエチルエーテルに溶解しかつ塩化
水素のエーテル溶液を沈澱物がもはや生じなくなるまで
加えた。該材料を集めかつ真空中で乾燥して表題化合物
を収率78％で融点142〜150゜の白色粉末として得た。1H
NMR（DMSO−d6、特性ピークのみ）:0.99（ｔ、3H）、
1.4〜1.8（ｍ、6H）、3.13（ｔ、2H）、3.42（br.s、2
H）、3.71（br.s、2H）ppm。
C17H22N4O.HCl.1/4H2Oに関する 計算値:C,60.17;H,6.98;N,16.51 実測値:C,59.88;H,6.89;N,16.44 例77 ４−〔（４−アミノ−８−プロピル−３−シノリニル）
カルボニル〕モルホリン塩酸塩1/6水和物（式Ｉ、R3＝C
ONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｈ、R8＝プロピル、Ｒ及
びR9は一緒になつて、−CH2CH2−Ｏ−CH2CH2−、塩酸塩
1/6水和物である） 例23（ａ）〜（ｄ）に記載の方法に従うが、例23（ａ）
で使用した２−プロペニルアミンの代りにモルホリンを
使用して、遊離塩基形の表題化合物が澄明な油状物とし
て得られた。該化合物をエチルエーテルに溶解しかつ塩
化水素のエーテル溶液を沈澱物がもはや生じなくなるま
で添加した。該材料を濾過によつて集めかつ真空中で乾
燥して表題化合物を収率55％で融点210〜213゜の白色粉
末として得た。1H NMR（DMSO−d6、特性ピークのみ）:
0.99（ｔ、3H）、3.13（ｔ、2H）、3.55（ｍ、4H）、3.
76（br.s、4H）ppm。
C16H20N4O2.HCl.1/6H2Oに関する 計算値:C,56.65;H,5.98;N,16.49 実測値:C,56.54;H,6.23;N,16.07 例78（ａ）〜80（ａ） 適当な２−シアノ−Ｎ−プロピル−２−〔（置換された
フエニル）ヒドラゾノ〕アセタミドと塩化アルミニウム
との反応用の例33（ａ）の方法に従つて、式Ｉ（R3＝CO
NRR9、R4＝NH2、Ｒ＝Ｈ、R9＝プロピル、及びR5、R6、R
7及びR8は第８表に記載したものを表わす）の化合物を
第８表に記載した様にして製造した。
例78（ｂ）〜80（ｂ） 例78（ａ）〜78（ａ）の所望の出発材料を得るために、
例33（ｂ）の方法を用いたが、２−クロルアニリンの代
りに適当なアニリンを使用した。２−シアノ−Ｎ−プロ
ピル−２−〔（置換された−フエニル）ヒドラゾノ〕ア
セタミド、Ｒ＝Ｈ、R9＝プロピルかつR5、R6、R7及びR8
が第９表に記載したものを表わす式VIIIの化合物が
（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物として得られた。
該化合物を第９表に記載する。
例81 a. ４−アミノ−８−ブチル−７−クロロ−Ｎ−プロピ
ル−３−シンノリンカルボキサミド （式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝Ｒ＝Ｈ、R7＝
クロロ、R8＝ブチル、R9＝プロピル） 無水DMF（30ml）中の４−アミノ−８−ブチル−７−ク
ロロ−３−シンノリンカルボン酸（1.2g）の懸濁液に1.
1′−カルボニルジイミダゾール（0.84g）を加え、かつ
混合物を室温で窒素ガス下で２時間撹拌した。次いでプ
ロピルアミン（0.425ml）を加え、混合物を室温で更に3
0分間撹拌した。次いで酢酸エチル（75ml）を加え、混
合物を水（各100ml）で３回及び塩水（100ml）で１回洗
浄した。乾燥（MgSO4）及び溶剤の蒸発後、得られる粗
生成物をシリカゲル上でのフラツシユクロマトグラフイ
ーにより、ヘキサン／酢酸エチル（2:1、v/v）で溶離し
て精製した。適当な溶離分を貯め、かつ蒸発して、かず
かにベージュ色の固体が得られ、これをエチルエーテル
／ヘキサンから再結晶して表題化合物（0.50g、収率36
％）が白色結晶として得られた。融点156〜158℃、1H N
MR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ）;0.97（ｔ、3H）、1.
03（ｔ、3H）、7.63（AB4重線、2H）ppm。
計算値 C16H21N4OCl:C,59.90;H,6.60;N,17.46 実測値 :C,59.90;H,6.62;N,17.36 b. ３−クロロ−Ｎ−（2,2−ジメチルプロピオニル）
−２−メチルアニリン ３−クロロ−２−メチルアニリンの市販品を使用前に再
蒸留により精製した。ジクロロメタン（200ml）中のこ
の再蒸留物質（16.5ml）の溶液に炭酸ナトリウムの飽和
水溶液（200ml）を加え、得られる２−相系を激しく撹
拌した。内部温度を20℃以下に保つために必要に応じて
外部冷却を用いて、塩化トリメチルアセチル（18.71m
l）を滴加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで相
を分離した。水相を更にジクロロメタン100mlで抽出し
た。合一したジクロロメタン抽出物を食塩水（100ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸発して白色固体が
得られ、これをヘキサンから再結晶させた。こうして表
題化合物28.79g（収率92％）が白色針状結晶として得ら
れた。融点113〜113.5℃ 計算値 C16H15NOCl:C,63.86;H,7.14;N,6.20 実測値 :C,64.02;H,7.08;N,6.36 c. ２−ブチル−３−クロロ−Ｎ−（2,2−ジメチルプ
ロピオニル）アニリン 無水THF（150ml）中の３−クロロ−Ｎ−（2,2−ジメチ
ルプロピオニル）−２−メチルアニリン（9.79g）の溶
液を窒素ガス下で０℃で撹拌し、その間にヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの溶液をわずかな橙色が認められる
まで滴加した。加えたｎ−ブチリチウム溶液の容積を控
えておき、次いで出発物質の二つの陰イオンの完全な形
成のために、このｎ−ブチルリチウム溶液の等容積を加
えた。次いでヨードプロパン（7.92g）の添加の前に、
最終的に深橙色の溶液を０℃で15分間撹拌した。15分間
後に、反応混合物を注意深く水（250ml）で希釈し、か
つエチルエーテル（300ml）で抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸発して表題化合物
が白色固体として得られた。11.38g（収率97％）。ヘキ
サンからの再結晶で分析試料が得られた。融点88〜89
℃。
計算値 C15H22NOCl:C,67.28;H,8.28;N,5.23 実測値 :C,67.43;H,8.42;N,4.98 d. ２−ブチル−３−クロロアニリン塩酸塩 （式XIR5＝R6＝Ｈ、R7＝クロロ、R8＝ブチル） ２−ブチル−３−クロロ−Ｎ−（2,2−ジメチルプロピ
オニル）−アニリン（12.89g）を6N塩酸（145ml）及びH
OAc（145ml）と混合し、かつ撹拌しながら一夜90℃に加
熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、表題の化合
物の白色沈澱が得られ、これを濾過し、エチルエーテル
で洗浄した。濾液を20％（w/v）水酸化ナトリウム溶液
の添加により塩基性にし、次いでエチルエーテルで抽出
した。この有機性抽出物を水及び塩水で順次に洗浄し、
次いで乾燥（MgSO4）した。０℃に冷却し、塩化水素の
エーテル溶液を加え、更に表題の化合物少量が沈澱で得
られた。これを濾過によつて集め、最初に単離された固
体と合一して、表題の化合物総計8.47g（収率75％）が
得られた。融点169〜179℃。
計算値 C10H14NCl.HCl:C,54.56;H,6.87;N,6.36 実測値 :C,54.48;H,6.90;N,6.17 e. ２−〔（２−ブチル−３−クロロフエニル）ヒドラ
ゾノ〕−２−シアノアセタミド（式Ｘ、R5＝R6＝Ｈ、R7
＝クロロ、R8＝ブチル） 酢酸（29ml）、濃塩酸（15ml）及び水（45ml）の混合物
中の２−ブチル−３−クロロアニリン塩酸塩（10.37g）
の懸濁液を撹拌しながら−15℃に冷却した。この混合物
に水（15ml）中の亜硝酸ナトリウム（3.41g）の溶液
を、内部温度０℃以下に保ちながら、滴加した。得られ
る深黄色溶液を15分間−10℃で撹拌し、次いで、用意し
ておいた前もつて−10℃に冷却した酢酸ナトリウム（59
g）を含有する水（500ml）中の２−シアノアセタミド
（11.9g）の溶液中に一度に全部注入した。混合物を４
時間０℃で撹拌し、一夜で室温にさせた。次いで混合物
を水で希釈し、生成物を酢酸エチル中に抽出させた。酢
酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、かつ小量に濃縮し、
（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性体の混合物として表題の化合
物の結晶が製造された。10.90g（収率83％）、融点164
〜166.5℃ 計算値 C13H15N4OCl:C,56.02;H,5.42;N,20.10 実測値 :C,55.38;H,5.35;N,19.94 f. ４−アミノ−８−ブチル−７−クロロ−３−シンノ
リンカルボキサミド（式IX、R5＝R6＝Ｈ、R7＝クロロ、
R8＝ブチル） 無水トルエン（250ml）中の２−〔（２−ブチル−３−
クロロ−フエニル）ヒドラゾノ〕−２−シアノアセタミ
ド（10.9g）の懸濁液に、無水の塩化アルミニウム（13.
0g）を加え、かつ混合物を窒素ガス下で撹拌しながら３
時間80℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチ
ル（500ml）で希釈し、０℃に冷却した。次いで水酸化
ナトリウムの20％（w/v）水溶液（300ml）を加え、混合
物を室温で、又はそれ以下で約１時間撹拌した。相を分
離し、有機相を20％（w/v）水酸化ナトリウム溶液、
水、及び塩水で順次に洗浄した。蒸発により黄色固体が
得られ、これをヘキサンで摩砕し、かつ濾過した。酢酸
エチルからのその固体の再結晶で、表題化合物5.3g（収
率49％）が白色固体として得られた。分析試料は更にエ
タノールからの再結晶により製造された。融点234〜235
℃。
計算値 C13H15N4OCl:C,56.02;H,5.42;N,20.10 実測値 :C,56.15;H,5.48;N,20.07 g. ４−アミノ−８−ブチル−７−クロロ−３−シンノ
リンカルボン酸（式VI、R5＝R6＝Ｈ、R7＝クロロ、R8＝
ブチル、Ａ＝COOH） ４−アミノ−８−ブチル−７−クロロ−３−シンノリン
カルボキサミド（5.3g）、エタノール（180ml）、及び
水酸化ナトリウムの20％（w/v）水溶液（40ml）の混合
物を、窒素ガス下で５時間還流した。混合物を室温に冷
却し、エタノールの殆んどを回転蒸発により除去した。
残渣を水（200ml）で処理し、かつ最終的pH5を得るため
に濃塩酸を加える間、強く撹拌しながら氷上で冷却し
た。得られる固体を濾過によつて集め、水で洗浄し、か
つ真空中五酸化燐上で乾燥し、表題化合物2.9g（収率55
％）が帯黄白色固体として得られた。融点200〜204℃。
例82 ４−アミノ−８−ブチル−７−クロロ−Ｎ−シクロプロ
ピルメチル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3
＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝Ｒ＝Ｈ、R7＝クロロ、R8
＝ブチル、R9＝シウロプロピルメチル） 例81（ａ）の方法に従うが、（アミノメチル）シクロプ
ロパンをプロピルアミンに代用して、エチルエーテル／
ヘキサンからの再結晶後、表題化合物が収率42％で得ら
れた。融点160.5〜162.5℃、1H NMR（CHCl3−ｄ、特性
ピークのみ）:0.30（ｍ、2H）、0.59（ｍ、2H）、0.98
（ｔ、3H）、7.63（巾広、ｓ、2H）ppm。
計算値 C17H21N4OCl:C,61.35;H,6.36;N,16.83 実測値 :C,61.50;H,6.41;N,16.87 例83 a. ４−アミノ−７−クロロ−N,8−ジプロピル−３−
シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH
2、R5＝R6＝Ｒ＝Ｈ、R7＝クロロ、R8＝R9＝プロピル） 例81（ａ）の方法に従うが、４−アミノ−７−クロロ−
８−プロピル−３−シンノリンカルボン酸を４−アミノ
−８−ブチル−７−クロロ−３−シンノリンカルボン酸
に代用して、表題化合物が収率75％で帯灰白色固体とし
て得られた。トルエンからの再結晶により白色結晶の分
析試料が得られた。融点167.5〜168.5℃、1H NMR（CHCl
3−ｄ、特性ピークのみ）:1.03（ｔ、3H）、1.10（ｔ、
3H）、7.63（広巾、ｓ、2H）ppm 計算値 C15H19N4OCl:C,58.73;H,6.24;N,18.26 実測値 :C,58.88;H,6.26;N,18.31 b. ３−クロロ−Ｎ−（2,2−ジメチルプロピオニル）
−２−プロピルアニリン 例81（ｃ）の方法に従うが、ヨードエタンをヨードプロ
パンに代用して、表題化合物が収率73％で得られた。こ
の物質は更に精製することなく次の工程に適当であつ
た。
c. ３−クロロ−２−プロピルアニリン塩酸塩 （式XI、R5＝R6＝Ｈ、R7＝クロロ、R8＝プロピル） 例81（ｄ）の方法に従うが、３−クロロ−Ｎ−（2,2−
ジメチルプロピオニル）−２−プロピルアニリンを２−
ブチル−３−クロロ−Ｎ−（2,2−ジメチルプロピオニ
ル）アニリンに代用して、表題化合物が収率73％で得ら
れた。融点185〜190℃。
計算値 C9H12NCl.NCl:C,52.45;H,6.36;N,6.80 実測値 :C,52.80;H,6.10;N,6.81 d. ２−〔（３−クロロ−２−プロピルフエニル）ヒド
ラゾノ〕−２−シアノアセタミド（式Ｘ、R5＝R6＝Ｈ、
R7＝クロロ、R8＝プロピル） 例81（ｅ）の方法に従うが、３−クロロ−２−プロピル
アニリン塩酸塩を２−ブチル−３−クロロアニリン塩酸
塩に代用して、表題化合物が（Ｅ）−及び（Ｚ）−異性
体の混合物として収率97％で得られた。融点175〜182
℃。
計算値 C12H13N4OCl:C,54.44;H,4.95;N,21.17 実測値 :C,54.35;H,5.03;N,21.60 e. ４−アミノ−７−クロロ−８−プロピル−３−シン
ノリンカルボキサミド（式IX、R5＝R6＝Ｈ、R7＝クロ
ロ、R8＝プロピル） 例81（ｆ）の方法に従うが、２−〔（３−クロロ−２−
プロピルフエニル）ヒドラゾノ〕−２−シアノアセタミ
ドを２−〔（２−ブチル−３−クロロフエニル）ヒドラ
ゾノ〕−２−シアノアセタミドに代用して、表題化合物
が収率89％で得られた。融点252〜254℃。
計算値 C12H13N4OCl:C,54.44;H,4.95;N,21.17 実測値 :C,54.65;H,5.20;N,21.08 f. ４−アミノ−７−クロロ−８−プロピル−３−シン
ノリンカルボン酸（式VI、R5＝R6＝Ｈ、R7＝クロロ、R8
＝プロピル、Ａ＝COOH） 例81（ｇ）の方法に従うが、４−アミノ−７−クロロ−
８−プロピル−３−シンノリンカルボキサミドを４−ア
ミノ−８−ブチル−７−クロロ−３−シンノリンカルボ
キサミドに代用して、表題化合物が収率86％で得られ
た。融点209〜212℃。
例84 ４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチル−
８−プロピル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、
R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝Ｒ＝Ｈ、R7＝クロロ、R
8＝プロピル、R9＝シクロプロピルメチル） 例83（ａ）の方法に従うが、（アミノメチル）シクロプ
ロパンをプロピルアミンに代用して、表題化合物が収率
56％で得られた。トルエンからの再結晶により分析試料
が得られ、融点176〜178℃、1H NMR（CHCl3−ｄ、特性
ピークのみ）:0.31（ｍ、2H）、0.57（ｍ、2H）、1.10
（ｔ、3H）、7.63（広巾、ｓ、2H）ppm。
計算値 C16H19N4OCl:C,60.28;H,6.01;N,17.57 実測値 :C,60.49;H,6.02;N,17.64 例85 ４−（ブチルアミノ）−N,8−ジプロピル−３−シンノ
リンカルボキサミド塩酸塩１水和物（式Ｉ、R3＝CONR
R9、R4＝NR12R13、R5＝R6＝R7＝R13＝Ｒ＝Ｈ、R8＝R9＝
プロピル、R12＝ブチル、塩酸塩１水和物） 反応フラスコに水素化ナトリウム（鉱油中50重量％分散
液0.186g）を装入し、かつアルゴンガスで清浄した。水
素化ナトリウム分酸液を無水ヘキサンで洗浄し、かつこ
のヘキサン洗浄液を廃棄した。次いで無水DMF（25ml）
を加え、かつ例24の生成物の少量（1.0g）を加える間、
この懸濁液を０℃で撹拌した。気体が発生が止んだ後
に、混合物を室温に加熱し、かつ１−モードブタン（0.
81g）を加えた。一夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチル
（100ml）で希釈後、水を３回に分けて（各々100ml）洗
浄した。塩水での洗浄後、有機層を乾燥（MgSO4）しか
つ蒸発して、橙色油状物が得られた。この粗生成物を、
溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（3:1）を用いるシ
リカゲル上でのクロマトグラフイーにより精製した。適
当な溶離分を合一し、かつ蒸発して油状物が得られ、こ
れをエチルエーテル中に溶解した。塩化水素のエーテル
溶液を、それ以上の沈澱が生じなくなるまで加えた。０
℃に冷却後、沈澱した固体を濾過によつて集め、エチル
エーテルで洗浄し、かつ真空中乾燥した。こうして表題
化合物0.70g（収率52％）がベージュ色固体として得ら
れた。融点160〜165℃、1HNMR（DMSO−d6、特性ピーク
のみ）:0.93（ｔ、3H）、0.95（ｔ、3H）、0.98（ｔ、3
H）、3.14（t.2H）、3.31（ｔのｄ、2H）、9.14（ｔ、
交換可能、1H）ppm。
計算値 C19H28N4O.HCl.H2O:C,59.59;H,8.16;N,14.63 実測値 :C,60.06;H,8.37;N,15.02 例86 Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（シクロプロピルメチ
ルアミノ）−８−プロピル−３−シンノリンカルボキサ
ミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NR12R13、R5＝R6＝R7＝R
13＝Ｒ＝Ｈ、R8＝プロピル、R9＝R12＝シクロプロピル
メチル） 反応フラスコに水素化ナトリウム（鉱油中50重量％分散
液0.176g）を装入し、かつ窒素ガスで清浄した。これに
無水のDMF（25ml）を加え、かつ例66の生成物の少量
（1.0g）を加える間、この懸濁液を０℃で撹拌した。気
体発生が止んだ後に、混合物を室温に加温し、かつ（ブ
ロモ−メチル）シクロプロパン（0.45g）を加えた。混
合物を窒素ガス下で2.5日間撹拌し、次いで酢酸エチル
（50ml）で希釈した。乾燥（Na2SO4）前に有機相を水３
回で（各々75ml）洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、かつ
蒸発してコハク色の油状物が得られた。この粗生成物
を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（4:1）を用い
るフラツシユシリカゲル上でのクロマトグラフイーによ
り精製した。適当な溶離分を合一し、かつ蒸発して固体
が得られこれをヘキサンから再結晶して表題生成物0.50
g（（ブロモメチル）シクロプロパンに基づく収率44
％）が薄黄色針状結晶が得られた。融点61.5〜64.5℃、
1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ）:0.29（ｍ、2
H）、0.39（ｍ、2H）、0.57（ｍ、2H）、0.70（ｍ、2
H）、1.05（ｔ、3H）、3.35（ｍ、4H）、3.68（ｍ、2
H）、8.76（ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C20H26N4O:C,70.98;H,7.74;N,16.55 実測値 :C,70.66;H,7.66;N,16.40 例87 ８−ブチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−４−（シクロ
プロピルメチルアミノ）−３−シンノリンカルボキサミ
ド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NR12R13、R5＝R6＝R7＝R13
＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ブチル、R9＝R12＝シクロプロピルメチ
ル） 反応フラスコに水素化ナトリウム（鉱油中50重量％分散
液0.322g）を装入し、かつ窒素ガスで清浄した。これに
無水DMF（40ml）を加え、かつ懸濁液を室温で撹拌し、
同時に例64の生成物少量（2.0g）を撹拌しながら加え
た。気体発生が止んだ後に、（ブロモメチル）シクロプ
ロパン（1.09g）を加え、かつ混合物を室温で一夜撹拌
した。次いで酢酸メチル（100ml）を加え、かつ乾燥（M
gSO4）及び蒸発前に、有機層を水で３回（各100ml）及
び次いで食塩水（100ml）で洗浄して、橙色油状物が得
られた。この粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（9:
1）で溶離するフラツシユシリカゲル上でのクロマトグ
ラフイーにより精製した。適当な溶離分を合一し、かつ
蒸発して固体が得られ、これをヘキサンから再結晶さ
せ、こうして表題化合物0.70g（収率30％）が黄色板状
結晶として得られた。融点73〜75℃。更に生成物をこの
再結晶の母液から回収することができる。1H NMR（CHCl
3−ｄ、特性ピークのみ）:0.29（ｍ、2H）、0.39（ｍ、
2H）、0.57（ｍ、2H）、0.70（ｍ、2H）、0.96（ｔ、3
H）、3.37（ｍ、4H）、3.68（ｍ、2H）、8.76（ｔ、交
換可能、1H）ppm。
計算値 C21H28N4O:C,71.56;H,8.00;N,15.89 実測値 :C,72.03;H,7.91;N,15.85 例88 ４−ブチルアミド−Ｎ−シクロプロピルメチル−８−プ
ロピル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CO
NRR9、R4＝NR12R13、R5＝R6＝R7＝R13＝Ｒ＝Ｈ、R8＝プ
ロピル、R9＝シクロプロピルメチル、R12＝ブチリル） 無水DMF（25ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中50重量
％分散液0.371g）の懸濁液を窒素ガス下室温で撹拌し
た。この懸濁液に、無水DMF（10ml）中の例66の生成物
少量（2.0g）の溶液を滴加した。気体発生が止んだ後
に、無水酪酸（1.27ml）を一度に全て加え、直ちに深橙
色になつた。30分間後に、水の滴加により深橙色が消え
て反応は中止された。次いでこれを水（100ml）中に注
入し、かつエチルエーテルで２回（各100mlずつ）抽出
した。乾燥（MgSO4）及び蒸発前に、合一したエーテル
抽出物を水で２回（各100ml）及び塩水で２回（各100m
l）洗浄し、黄色油状物が得られた。この粗生成物をエ
チルエーテル／酢酸エチル（1:1）中に溶解し、かつフ
ラツシユシリカゲル（50g）上で蒸発することによつて
精製した。この物質を、ヘキサン／エチルエーテル（9:
1）中の付加的なフラツシユシリカゲル（300g）のカラ
ム頂上に置き、かつヘキサン／エチルエーテル（9:1、
１）、ヘキサン／エチルエーテル（8:2、１）及び
ヘキサン／エチルエーテル（7:3、1.5）で順次に溶離
した。溶離分100mlを集めた；番号18〜25を付けられた
それらは所望の生成物を含有し、一方その後の溶離分は
未反応の出発物質を含有した。溶離分18〜25の蒸発によ
り表題化合物0.54g（収率22％）が灰褐色固体として得
られた。エチルエーテル／ヘキサン（1:1）からの再結
晶により帯薄黄色結晶の分析試料が得られた。融点123
〜124℃。1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ）:0.33
（ｍ、2H）、0.61（ｍ、2H）、1.07（ｔ、3H）、1.08
（ｔ、3H）、2.62（ｔ、2H）、3.42（ｍ、4H）、8.93
（ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C20H26N4O2:C,67.77;H,7.39;N,15.81 実測値 :C,67.97;H,7.47;N,15.88 例89 a. ４−アミノ−８−ヨード−Ｎ−プロピル−３−シン
ノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R
5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ヨード、R9＝プロピル） 例36（ａ）の生成物は増加した収率及び純度で得るため
の変形法は次の様である。無水トルエン（625ml）中の
２−〔（２−ヨードフエニル）ヒドラゾノ〕−２−シア
ノ−Ｎ−プロピルアセトアミドの懸濁液に、無水塩化ア
ルミニウム（34.40g）を加え、かつ混合物を窒素ガス下
で60℃で６時間、次いで45℃で16時間撹拌した。次いで
混合物を室温に冷却し、かつ酢酸エチル（600ml）で希
釈した。内部温度35℃以下に保つために必要に応じて外
部冷却を用いて、橙色が完全に消えるまで、激しく撹拌
しながら水を滴加した。10℃に冷却後、水酸化ナトリウ
ムの水溶液20％w/v溶液400ml）を加え、かつ得られる懸
濁液を１時間撹拌した。相を分離し、かつ水層を付加的
な酢酸エチル（300ml）と共に撹拌した。相を再び分離
し、かつこの工程を繰り返した。こうして得られた全て
３つの有機性抽出物を合一し、水等容積で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、かつ蒸発して褐色固体が得られた。この
物質を氷冷酢酸エチルで摩砕し、固体が得られ、これを
メタノール／水から再結晶させた。室温で真空中五酸化
燐上での乾燥後、表題化合物12.88gが得られた。この再
結晶からの母液及び前記の摩砕からの酢酸エチル層を合
一し、蒸発し、かつジクロロメタン（100ml）中に再溶
解した。このジクロロメタン溶液をフラツシユシリカゲ
ル（100g）と共に撹拌し、得られる泥状物をジクロロメ
タン中の付加的なフラツシユシリカゲル（300g）のカラ
ム頂上に注いだ。このカラムをジクロロメタン（3.5
）で、かつ次いでジクロロメタン／アセトニトリル
（19:1v/v）で溶離した。最終的なこの溶離液2.5を蒸
発して、所望の生成物が得られた。この物質をメタノー
ル／水から再結晶して、表題化合物15.08g（合計収量2
7.96g、理論値の76％）が白色のフエルト様固体として
得られた。融点196.5〜197.5℃、1H NMR（CHCl3−ｄ、
特性ピークのみ）:1.03（ｔ、3H）、1.69（ｑのｄ、2
H）、3.48（ｔのｄ、2H）、8.59（広巾、ｔ、交換可
能、1H）ppm。
計算値 C12H13N4OI:C,40.47;H,3.68;N,15.73 実測値 :C,40.28;H,3.70;N,15.72 b. ２−〔（２−ヨードフエニル）ヒドラゾノ〕−２−
シアノ−Ｎ−プロピルアセタミド（式VIII、R5＝R6＝R7
＝Ｒ＝Ｈ、R8＝ヨード、R9＝プロピル） 市販で得られる２−ヨードアニリンをエチルエーテル中
に溶解し、シリカゲルの栓を通して濾過し、かつ蒸発乾
固することによつて精製した。氷酢酸（74ml）中のこの
精製物質（27.2g）の溶液に水（37ml）を加え、かつ混
合物をいかなる固体も溶解するために適度に加温した。
この混合物に濃塩酸（37ml）を加え、かつ微細な白色沈
澱を製造するために氷上で冷却しながらこの溶液を激し
く撹拌した。内部温度０〜５℃を保つために必要に応じ
て外部冷却を用いて、水（44ml）中の亜硝酸ナトリウム
（9.5g）の溶液を滴加し、固体の無い澄明な淡褐色の溶
液になつた。15分間後にこの溶液を、−５℃に予備冷却
した澄酸ナトリウム（165g）を含有するエタノール（41
3ml）及び水（827ml）の混合物中の２−シアノ−Ｎ−プ
ロピルアセタミド（17.21g）の用意した溶液中に一度に
全部注いだ。得られる黄色溶液遮光し、かつ０℃で２日
間撹拌すると、この時間中に生成物は濃厚な黄色沈澱と
して生成した。室温に加温後、混合物を水（800ml）で
希釈し、かつ生成物を濾過によつて集めた。水で２回
（各400ml）洗浄し、かつ真空中室温で五酸化燐上で乾
燥した後に、黄色固体44.6gが残留した。この粗生成物
を煮沸した酢酸エチル（1300ml）からの再結晶により精
製し、明黄色針状結晶が得られ、これを遮光しながらヘ
キサンで洗浄し、かつ真空中室温で乾燥した。こうして
表題化合物36.88g（理論値の83.5％）が得られた。融点
188.5〜190.5℃、全てのその他の点で例36（ｂ）の生成
物に同一である。
例90 ４−アミノ−８−（３−ペンチニル）−Ｎ−プロピル−
３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4
＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝３−ペンチニル、R9
＝プロピル） 無水THF（80ml）中のマグネシウム削片（0.72g）の懸濁
液を０℃で窒素ガス下で撹拌し、同時に１−ブロモ−３
−ペンチン（4.4g）を加えた。混合物を２時間撹拌し、
かつ得られた３−ペンチニルマグネシウムブロミドの溶
液を、用意した無水THF（40ml）中の無水の（真空中180
℃で一夜乾燥した）塩化亜鉛溶液中に、いかなる未反応
のマグネシウムも入らないようにカニユーレによつて移
した。この混合物を０℃で窒素ガス下で30分間撹拌し
た。次いでジクロロ−〔1,1′−ビス（ジフエニルホス
フイノ）フエロセン〕パラジウム（II）（T.ハヤシ（Ha
yashi）等著、ジヤーナル オブ ザ アメリカン ケ
ミカル ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）1984年第106
巻:158頁の方法により製造した）の触媒量（0.125g）
を、例89（ａ）の生成物少量（1.07g）と共に加えた。
室温で一夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチル（200ml）
で希釈した。得られる泥状物を10％（w/v）HCl溶液100m
l中に注入し、かつこの混合物を10分間撹拌した。相を
分離し、かつ有機相を付加的な10％（w/v）HCl50mlで抽
出した。合一した水層を付加量の酢酸エチルで洗浄し、
かつ有機相を廃棄した。20％（w/v）水酸化ナトリウム
溶液を塩基性になるまで加えて、水相を酢酸エチルの数
倍量で抽出した。この有機相を10％（w/v）水酸化ナト
リウム、水、及び塩水で順次に洗浄し、かつ最後に乾燥
（MgSO4）し、かつ珪藻土床の頂上でシリカゲル栓を通
して濾過した。溶剤の蒸発により油状物が得られ、これ
をヘキサン／酢酸エチル（3:1v/v）で溶離するフラツシ
ユシリカゲル上でのクロマトグラフイーにより精製し
た。適当な溶離分を合一し、かつ蒸発して、表題の化合
物が白色固体として製造された（0.79g、収率45％）。
分析試料はメタノール／水からの再結晶により得られ
た。融点119〜120.5℃、1N MMR（CHCl3−ｄ、特性ピー
クのみ）:1.03（ｔ、3H）、1.74（ｔ、3H）、2.71（ｑ
のｔ、2H）、3.48（ｔのｄ、2H）、3.57（ｔ、2H）、8.
60（広巾、ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C17H20H4O:C,68.90;H,6.80;N,18.84 実測値 :C,68.72;H,6.85;N,18.84 例91 ４−アミノ−８−シクロプロピル−Ｎ−プロピル−３−
シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH
2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝シクロプロピル、R9＝プ
ロピル） 例90の方法に従うが、シクロプロピルブロミドを１−ブ
ロモ−３−ペンチンに代用して、表題化合物が収率88％
で得られた。分析試料はトルエンからの再結晶により製
造した。融点153〜155℃、1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピ
ークのみ）:0.90（ｍ、2H）、1.03（ｔ、3H）、1.23
（ｍ、2H）、3.37（ｍ、1H）、3.49（ｔのｄ、2H）、8.
60（広巾、ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C15H18N4O:C,66.65;H,6.71;N,20.72 実測値 :C,66.80;H,6.69;N,20.73 例92 ４−アミノ−８−フエニル−Ｎ−プロピル−３−シンノ
リンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5
＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝フエニル、R9＝プロピル） 例90の方法に従うが、市販で得られるTHF中のフエニル
マグネシウムクロリドの溶液を、THF中の３−ペンチニ
ルマグネシウムブロミドの溶液に代用して、表題化合物
が収率69％で白色固体として得られた。分析試料はトル
エン／ヘキセンからの再結晶によつて製造された：得ら
れた白色結晶（融点115〜117℃）は真空中の乾燥後でさ
えも残留トルエン1/10当量を含有した。1HNMR（CHCl3−
ｄ、特性ピークのみ）:1.00（ｔ、3H）、3.46（ｔの
ｄ、2H）、7.40〜7.54（ｍ、3H）、7.68〜7.88（ｍ、5
H）、8.60（広巾、ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C18H18N4O.1/10:C,71.17;H,6.00;N,17.75 実測値 :C,71.30;H,6.04;N,17.65 例93 ４−アミノ−８−フエニルメチル−Ｎ−プロピル−３−
シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH
2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝フエニルメチル、R9＝プ
ロピル） 例90の方法に従うが、市販で得られるTHF中のベンジル
マグネシウムクロリドの溶液を、THF中の３−ペンチニ
ルマグネシウムブロミドの溶液に代用して、表題化合物
が収率47％で得られた。分析試料はトルエン／ヘキサン
からの再結晶により製造された：得られた白色結晶（融
点176〜177℃）は真空中の乾燥後でさえもトルエン1/10
当量を含有した。1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピークのみ:
1.03（ｔ、3H）、3.48（ｔのｄ、2H）、4.83（ｓ、2
H）、8.58（広巾、ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C19H20N4O.1/10:C,71.79;H,6.36;N,16.99 実測値 :C,71.93;H,6.39;N,16.99 例94 ４−アミノ−８−（３−メチルブチル）−Ｎ−プロピル
−３−シンノリンカルボキサミド塩酸塩3/4水和物（式
Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝
６−メチルブチル、R9＝プロピル、塩酸塩3/4水和物） 例90の方法に従うが、１−ブロモ−３−メチルブタンを
１−ブロモ−３−ペンチンに代用して、表題の化合物の
遊離塩基形が収率55％で白色固体として得られた。この
物質の少量をエチルエーテル中に溶解し、濾過し、かつ
濾液をそれ以上生成物が沈殿しなくなるまで、塩化水素
のエーテル溶液で処理した。この物質を濾過によつて集
め、かつ真空中乾燥し、帯薄黄色粉末として表題化合物
の分析試料が得られた。融点209〜210℃、1H NMR（DMSO
−d6、特性ピークのみ）:0.93（ｔ、3H）、0.96（ｄ、6
H）、3.21（ｔ、2H）、3.34（ｔのｄ、2H）、8.99（広
巾、ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C17H24N4O.HCl.3/4H2O:C,58.27;H,7.62;N,15.99 実測値 :C,58,94;9H,7.49;N,16.05 例95 ４−アミノ−８−（２−メチルプロピル）−Ｎ−プロピ
ル−３−シンノリンカルボキサミド塩酸塩1N水和物（式
Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝
６−メチルプロピル、R9＝プロピル、塩酸塩１水和物） 例90の方法に従うが、１−ブロモ−２−メチルプロパン
を１−ブロモ−３−ペンチンに代用して、表題化合物の
遊離塩基形が収率17％で白色固体として得られた。この
物質の少量をエチルエーテルに溶かし、かつ塩化水素の
エーテル溶液をそれ以上沈殿が生じなくなるまで加え
た。この物質を濾過によつて集め、かつ真空中乾燥し
て、表題の化合物の分析試料が、白色粉末として得られ
た。融点209〜214℃、1H NMR（DMSO−d6、特性ピークの
み）:0.91（ｄ、6H）、0.92（ｔ、3H）、3.09（ｄ、2
H）、3.33（ｔのｄ、2H）、8.98（広巾、ｔ、交換可
能、1H）ppm。
計算値 C16H22H4O.HCl.H2O:C,56.38;H,7.39;N,16.43 実測値 :C,56.29;H,7.28;N,16.48 例96 ４−アミノ−８−シクロペンチル−Ｎ−プロピル−３−
シンノリンカルボキサミド塩酸塩１水和物（式Ｉ、R3＝
CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝シクロペ
ンチルメチル、R9＝プロピル、塩酸塩１水和物） 例90の方法に従うが、（ブロモメチル）シクロペンタン
を１−ブロモ−３−ペンチンに代用して、表題の化合物
の遊離塩基形が収率16％で白色固体として得られた。こ
の物質の少量をエチルエーテル中に溶解し、かつ溶液を
塩化水素のエーテル溶液で、それ以上沈殿が生じなくな
るまで、処理した。この沈殿を集め、かつ真空中乾燥
し、表題化合物の分析試料が白色粉末として得られた。
融点210〜214℃、1H NMR（DMSO−d6、特性ピークの
み）:0.92（ｔ、3H）、3.22（ｄ、2H）、3.33（ｔの
ｄ、2H）、8.98（広巾、ｔ、交換可能、1H）ppm。
計算値 C18H24H4O.HCl.H2O:C,58.93;H,7.42;N,15.27 実測値 :C,58.94;H,7.25;N,15.24 （ブロモメチル）シクロペンタンは次の方法により得ら
れた。無水ピリジン（220ml）中の市販で得られるシク
ロペンタンメタノール（20g）の溶液を４−トルエンス
ルホニルクロリド（42g）を加える間、０℃で撹拌し
た。混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで撹拌なしに４
℃で一夜放置した。次いでこれを水中に注ぎ、かつ生成
物をジクロロメタン中に抽出させた。ジクロロメタン抽
出物を、10％（w/v）HCl溶液、水及び塩水で順次に洗浄
し、次いで乾燥し（MgSO4）かつ蒸発した。こうして所
望の中間化合物、シクロペンチルメチル（４−メチルフ
エニル）スルホネート（44.42g、収率87％）が澄明な油
状物として得られた。それ以上精製することなく、この
物質を無水のDMF（175ml）中に溶解した。次いで臭化リ
チウム（45.5g）を撹拌しながら加えた。混合物を３時
間45℃に加熱し、次いで室温に冷却した。次いで混合物
をペンタン（800ml）で希釈し、かつ水（800ml）で洗浄
した。水層を付加量のペンタン（200ml）で抽出し、か
つ廃棄した。合一したペンタン層を水（1000ml）及び塩
水（200ml）で順次に洗浄し、次いで乾燥（MgSO4）し
た。溶剤を大気圧で溜去し、次いで残渣真空中で蒸留し
た。所望の（ブロモメチル）シクロペンタン（23.64g、
収率83％）が、54〜55℃で2000パスカル（15mm Hg）の
圧力で蒸留する無色の流動性油状物として得られた。
例97 ４−アミノ−８−（３−ブテニル）−Ｎ−プロピル−３
−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝
NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝３−ブテニル、R9＝プ
ロピル） （３−ブテニル）マグネシウムブロミドは、４−ブロモ
−１−ブテン（1.02ml）を無水THF（27ml）中のマグネ
シウム削片（0.253g）に加え、かつほとんどのマグネシ
ウムが反応し尽されるまでアルゴンガス下で撹拌するこ
とにより製造された。得られる溶液を、アルゴンガス下
の無水THF（13ml）中の無水の（真空中185℃で一夜乾燥
した）塩化亜鉛（1.39g）の激しく撹拌される溶液中に
カニユーレを介して移した；白色沈殿が経過付加体とし
て現われた。混合物を環境温度で５分間撹拌した。ジク
ロロ〔1,1′−ビス（ジフエニルホスフイノ）フエロセ
ン〕−パラジウム（II）（45mg）及び例35（ａ）の生成
物少量（0.318g）を加え、かつ得られる混合物をアルゴ
ンガス下で環境温度で21.5時間撹拌した。反応混合物を
飽和硫酸アンモニウム水（250ml）中に注ぎ、かつ５分
間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（各250ml）で２
回抽出した。合一した酢酸エチル抽出物を順次に水（25
0ml）及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。
真空中の溶剤の濾過及び蒸発で淡緑褐色の油状物0.60g
が得られ、これを、フラツシユシリカゲル（25g）上で
のフラツシユクロマトグラフイにより、ヘキサン／酢酸
エチル（3:1、v/v）で溶離し、かつ溶離分25mlを集めて
精製した。７〜12番の溶離分を合一し、かつ真空蒸発し
て、表題化合物（0.243g、収率の83％）が白色固体とし
て得られた。
この方法の第二の繰り返しからの物質を用いて、分析試
料がトルエンからの再結晶により得られ、帯灰白色粉末
が得られた。融点116〜117.5℃、1H NMR（CHCl3−ｄ、
特性ピークのみ）:1.03（ｔ、3H）、4.95〜5.09（ｍ、2
H）、5.93（ｍ、1H）ppm。
計算値 C16H20H4O:C,67.58;H,7.09;N,19.70 実測値 :C,67.87;H,7.18;N,19.84 例98 a. ４−アミノ−８−（３−ヒドロキシブチル）−Ｎ−
プロピル−３−シンノリンカルボキサミド（式Ｉ、R3＝
CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝Ｒ＝Ｈ、R8＝３−ヒド
ロキシブチル、R9＝プロピル） ４−アミノ−８−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）ブチル〕−Ｎ−プロピル−３−シンノリンカルボキ
サミド（0.566g）、アセトニトリル（19ml）、及び50％
水性弗化水素酸（1ml）の混合物を、環境温度で２時間
撹拌した。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水（10
0ml）中に注ぎ、かつ酢酸エチル（100ml）で抽出した。
酢酸エチル抽出物を塩水（50ml）で洗浄し、かつ乾燥し
た（MgSO4）。濾過及び溶剤の蒸発で、表題化合物（0.3
92g、収率95％）が帯灰色の固体として得られた。分析
試料は次の様にして得られた。この物質少量をシリカゲ
ル上でのフラツシユクロマトグラフイーにより精製し、
所望の生成物をヘキサン／酢酸エチル（1:1、v/v）で溶
離した。適当な溶離分の蒸発により白色粉末が得られ
た。融点123〜124℃、1H NMR（CHCl3−ｄ、特性ピーク
のみ）:1.03（ｔ、3H）、1.18（ｄ、3H）、3.55（ｍ、1
H）ppm。
計算値 C16H22H4O2:C,63.56;H,7.33;N,18.53 実測値 :C,63.65;H,7.34;N,18.50 b. ４−アミノ−８−〔３−（ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ）ブチル〕−Ｎ−プロピル−３−シンノリンカルボ
キサミド（式Ｉ、R3＝CONRR9、R4＝NH2、R5＝R6＝R7＝
Ｒ＝Ｈ、R8＝３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチ
ル、R9＝プロピル） ３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ブチルマグネシウ
ムブロミドは、１−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジメチル
シロキシ）、ブタン（15.55g;H.ゲルラツハ（Gerlach）
等、ヘルベチカヒミカ アクタ（Helv.Chim.Acta）（19
77年）第60巻:2860によつて記載された様に製造した）
を無水THF（50ml）中のマグネシウム削片（1.55g）に加
え、かつ環境温度でアルゴンガス下で２時間撹拌するこ
とにより、多量の白色沈殿の形成となつて、製造され
た。この沈殿を付加の無水THF50mlの添加によつて溶解
し、かつ溶液を30分間還流した。環境温度への冷却後、
この溶液を、アルゴンガス下の無水THF（80ml）中の無
水の（真空中150℃で一夜乾燥した）塩化亜鉛（9.45g）
の激しく撹拌した溶液中にカニユーレを介して移した；
白色沈殿が経過付加体として現われた。残留する有機マ
グネシウム試薬を洗浄するために、塩化亜鉛溶液中に、
付加的な無水THF30mlを使用した。この混合物を環境温
度で15分間撹拌した。ジクロロ〔1,1′−ビス（ジフエ
ニルホスフイノ）フエロセン〕パラジウム（II）（0.30
5g）及び例35（ａ）の生成物少量（1.95g）を加え、か
つ得られる混合物を41時間還流した。冷却後、反応混合
物を、飽和硫酸アンモニウム水（750ml）及び水（250m
l）を混合物中に注ぎ、かつ15分間撹拌した。この混合
物を酢酸エチル（各750ml）で２回抽出した。合一した
酢酸エチル抽出物を水（500ml）及び塩水（500ml）で順
次に洗浄した。乾燥（MgSO4）、濾過及び真空中溶剤の
蒸発後、薄赤褐色油状物7.00gが得られ、これをフラツ
シユシリカゲル（200g）上でのフラツシユクロマトグラ
フイーにより、ヘキサン−酢酸エチル（4:1、v/v）での
溶離及び溶離分125mlを集めることにより精製した。10
〜16番の溶離分を合一し、かつ真空中蒸発することによ
り、表題化合物（2.18g、収率83％）がクリーム色の粉
末として得られた。融点106〜108℃、1H NMR）（CHCl3
−ｄ、特性ピークのみ）:0.08（ｓ、3H）、0.09（ｓ、3
H）、0.93（s.9H）、1.03（ｔ、3H）、1.21（ｄ、3
H）、4.00（ｍ、1H）ppm。
計算値 C22H36N4O2Si:C,63.42;H,8.71;N,13.45 実測値 :C,63.55;H,8.73;N,13.41 製薬学的組成物例 例 Ａ 錠剤： 各錠剤は次のものを含有する： ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−
３−シンノリンカルボキサミド 5mg 乳糖 88mg ステアリン酸マグネシウム 1mg ポリビニルピロリドン 2mg ナトリウム澱粉グリコレート 4mg 乳糖、ナトリウム澱粉グリコレート及びポリビニルピロ
リドンを設備ユニツト混合機中で混合し、かつ造粒のた
めの適当な塊状物が得られるまで水を加える。得られる
塊状物は適当な寸法のメツシユを通つて造粒され、かつ
最適水分を含有するために乾燥される。次いでステアリ
ン酸マグネシウムを加え、次いで乾燥粒子をもう１つの
スクリーンを通過させ、次いで最終混合及び打錠して、
各重量100mgの錠剤が得られた。
例 Ｂ 錠剤： 各錠剤は次のものを含有する： ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−
３−シンノリンカルボキサミド 250mg 乳糖 122mg ステアリン酸マグネシウム 4mg ポリビニルピロリドン 8mg ナトリウム澱粉グリコレート 16mg 錠剤は例Ａに記載したように処方され、各重量400mgの
錠剤が得られる。
例 Ｃ 錠剤： 各錠剤は次のものを含有する： ４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピルメチル−
３−シンノリンカルボキサミド 100mg 乳糖 86mg ステアリン酸マグネシウム 2mg ポリビニルピロリドン 4mg ナトリウム澱粉グリコレート 8mg 錠剤は例Ａに記載したように処方され、各重量200mgの
錠剤が得られる。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（II） のアミド及び式（IV） のケトンからなる群から選択されたものを表わし;R4は
    −NR12R13及び−OHからなる群から選択されたものを表
    わし;R5,R6及びR7はそれぞれ独立して水素、
    （Ｃ１〜５）アルキル、塩素及びメトキシからなる群か
    ら選択されたものを表わし;R8は（Ｃ１〜５）アルキ
    ル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜５）アルキニ
    ル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロ
    アルキルアルキル、フェニル、フェニルメチル、（Ｃ
    １〜４）ヒドロキシアルキル及びハロゲンからなる群か
    ら選択されたものを表わし;R及びR9はそれぞれ独立し
    て、水素（但し、Ｒ及びR9が両方同時に水素であること
    はない）、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜４）アルケ
    ニル、（Ｃ３〜４）アルキニル、（Ｃ４〜５）シクロア
    ルキルアルキル、弗素１〜４個を有する（Ｃ１〜４）フ
    ルオロアルキル（但し、窒素に結合する炭素上に弗素は
    ない）、4,5−ジヒドロチアゾール−２−イル、（Ｃ
    ２〜４）ヒドロキシアルキル、フェニルメチルからなる
    群から選択されたものを表わすか；又は一緒になってＲ
    及びR9は炭素の１つが酸素と交換していてよい（Ｃ
    ４〜５）アルキレン基を形成するか；又は一緒になって
    Ｒ及びR9はC4−アルケニレン基を形成し;R10及びR11は
    それぞれ水素を表わし;R12及びR13はそれぞれ独立して
    水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ４〜６）シクロアル
    キルアルキル及び（Ｃ２〜４）アシルからなる群から選
    択されたものを表わす］のシンノリン化合物及び該化合
    物の薬学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】式中、R5は水素又は塩素を表わし;R6は水
    素、塩素、メトキシ又はブチルを表わし;R7は水素、塩
    素、メチル、メトキシ又はペンチルを表わし、R8は弗
    素、塩素、臭素、沃素、メチル、エチル、プロピル、ブ
    チル、ペンチル、シクロプロピル、２−メチルプロピ
    ル、３−メチルブチル、シクロペンチルメチル、３−ブ
    テニル、３−ヒドロキシブチル、フェニル、フェニルメ
    チル又は３−ペンチニル、を表わし、Ｒは水素、メチ
    ル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピルメチ
    ル、２−プロペニル又はフェニルメチルを表わし;R9は
    メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチルプロピ
    ル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、２−
    プロペニル、２−プロピニル、２−ブチニル、プロパル
    ギル、シクロプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、
    フェニル、フェニルメチル、３−ヒドロキシプロピル、
    又は4,5−ジヒドロチアゾール−２−イルを表わし;R10
    は水素:R11は水素を表わす特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが水素を表わし;R3がCONRR9を表わし;R5
    が水素を表わし;R6が水素を表わし;R7が水素又は塩素を
    表わし;R8が（Ｃ３〜５）アルキルを表わし;R9は（Ｃ
    ２〜４）アルキル、（Ｃ３〜４）アルケニル又は（Ｃ
    ４〜５）（シクロアルキル）アルキルを表わす一般式Ｉ
    の化合物又は該化合物の薬学的に認容性の塩である特許
    請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】４−アミノ−N,8−ジプロピル−３−シン
    ノリンカルボキサミド;4−アミノ−８−ブチル−Ｎ−
    （２−プロペニル）−３−シンノリンカルボキサミド;4
    −アミノ−８−ペンチル−Ｎ−（２−プロペニル）−３
    −シンノリンカルボキサミド;4−アミノ−８−ブチル−
    Ｎ−シクロプロピルメチル−３−シンノリンカルボキサ
    ミド;4−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−８−プロ
    ピル−３−シンノリンカルボキサミド;4−アミノ−８−
    ブチル−Ｎ−シクロブチルメチル−３−シンノリンカル
    ボキサミド;4−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロピ
    ル−３−シンノリンカルボキサミド;4−アミノ−８−
    （３−メチルブチル）−Ｎ−プロピル−３−シンノリン
    カルボキサミド；及び４−アミノ−８−シクロペンチル
    メチル−Ｎ−プロピル−３−シンノリンカルボキサミ
    ド；又はこれらの化合物の薬学的に認容性の塩からなる
    群から選択された化合物である特許請求の範囲第１項か
    ら第３項までのいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】４−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−
    ８−プロピル−３−シンノリンカルボキサミド又はその
    薬学的に認容性の塩である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】４−アミノ−８−ブチル−Ｎ−シクロプロ
    ピルメチル−３−シンノリンカルボキサミド又はその薬
    学的に認容性の塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】薬学的に認容性の塩が酸付加塩である特許
    請求の範囲第１項から第６項までのいずれか１項記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（II） のアミドであり、R4はNH2を表わし； R5,R6及びR7はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜５）ア
    ルキル、塩素及びメトキシからなる群から選択されたも
    のを表わし;R8は（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ２〜４）
    アルケニル、（Ｃ２〜５）アルキニル、（Ｃ３〜６）シ
    クロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキルアルキル、
    フェニル、フェニルメチル、（Ｃ１〜４）ヒドロキシア
    ルキル及びハロゲンからなる群から選択されたものを表
    わし;R及びR9はそれぞれ独立して、水素（但し、Ｒ及び
    R9が両方同時に水素であることはない）、（Ｃ１〜４）
    アルキル、（Ｃ３〜４）アルケニル、（Ｃ３〜４）アル
    キニル、（Ｃ４〜５）シクロアルキルアルキル、弗素１
    〜４個を有する（Ｃ１〜４）フルオロアルキル（但し、
    窒素に結合する炭素上に弗素はない）、4,5−ジヒドロ
    チアゾール−２−イル、（Ｃ２〜４）ヒドロキシアルキ
    ル、フェニルメチルからなる群から選択されたものを表
    わすか；又は一緒になってＲ及びR9は炭素の１つが酸素
    と交換していてよい（Ｃ４〜５）アルキレン基を形成す
    るか；又は一緒になってＲ及びR9はC4−アルケニレン基
    を形成する］のシンノリン化合物及び該化合物の薬学的
    に認容性の塩を製造するために、式（VI） ［式中、Ａはカルボン酸又は置換可能な置換分を有する
    酸誘導体からなる群から選択されたものを表わし、R5,R
    6,R7及びR8は前記のものを表わす］の化合物と式 NHRR9 ［式中、Ｒ及びR9は前記のものを表わす］のアミンとを
    反応させ、その後式（Ｉ）の化合物が塩基として得ら
    れ、酸付加塩が必要である場合、塩基の形で得られた式
    （Ｉ）の化合物を薬学的に認容性のアニオンを提供する
    ための酸と反応させることを特徴とするシンノリン化合
    物の製法。
  9. 【請求項９】保護基を有する中間体１種以上を使用する
    特許請求の範囲第８項記載のシンノリン化合物の製法。
  10. 【請求項１０】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（IV） のケトンを表わし、R4はNH2を表わし;R5,R6及びR7はそ
    れぞれ独立して水素、（Ｃ１〜５）アルキル、塩素及び
    メトキシからなる群から選択されたものを表わし;R8は
    （Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ
    ２〜５）アルキニル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
    （Ｃ４〜７）シクロアルキルアルキル、フェニル、フェ
    ニルメチル、（Ｃ１〜４）ヒドロキシアルキル及びハロ
    ゲンからなる群から選択されたものを表わし;Rは水素、
    （Ｃ１〜４アルキル、（Ｃ３〜４）アルケニル、（Ｃ
    ３〜４）アルキニル、（Ｃ４〜５）シクロアルキルアル
    キル、弗素１〜４個を有する（Ｃ１〜４）フルオロアル
    キル（但し、窒素に結合する炭素上に弗素はない）、4,
    5−ジヒドロチアゾール−２−イル、（Ｃ２〜４）ヒド
    ロキシアルキル、フェニルメチルからなる群から選択さ
    れたものを表わし;R10及びR11はそれぞれ水素を表わ
    す］のシンノリン化合物及び該化合物の薬学的に認容性
    の塩を製造するために一般式（VII） ［式中、R5,C6,C7及びC8は前記のものを表わす］のニト
    リルを一般式 RR10R11CMgX ［式中R,R10及びR11は前記のものを表わし、Ｘはハロゲ
    ンを表わす］の有機金属化合物と反応させ、引き続き生
    じた中間体を加水分解し、その後式（Ｉ）の化合物が塩
    基として得られ、酸付加塩が必要である場合、塩基の形
    で得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に認容性のアニオ
    ンを供給するための酸と反応させることを特徴とするシ
    ンノリン化合物の製法。
  11. 【請求項１１】保護基を有する中間体１種以上を使用す
    る特許請求の範囲第10項記載のシンノリン化合物の製
    法。
  12. 【請求項１２】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（II） のアミドであり、R4はNH2を表わし； R5,R6及びR7はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜５）ア
    ルキル、塩素及びメトキシからなる群から選択されたも
    のを表わし;R8は（Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ２〜４）
    アルケニル、（Ｃ２〜５）アルキニル、（Ｃ３〜６）シ
    クロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアルキルアルキル、
    フェニル、フェニルメチル、（Ｃ１〜４）ヒドロキシア
    ルキル及びハロゲンからなる群から選択されたものを表
    わし;R及びR9はそれぞれ独立して、水素（但し、Ｒ及び
    R9が両方同時に水素であることはない）、（Ｃ１〜４）
    アルキル、（Ｃ３〜４）アルケニル、（Ｃ３〜４）アル
    キニル、（Ｃ４〜５）シクロアルキルアルキル、弗素１
    〜４個を有する（Ｃ１〜４）フルオロアルキル（但し、
    窒素に結合する炭素上に弗素はない）、4,5−ジヒドロ
    チアゾール−２−イル、（Ｃ２〜４）ヒドロキシアルキ
    ル、フェニルメチルからなる群から選択されたものを表
    わすか；又は一緒になってＲ及びR9は炭素の１つが酸素
    と交換していてよい（Ｃ４〜５）アルキレン基を形成す
    るか；又は一緒になってＲ及びR9はC4−アルケニレン基
    を形成する］のシンノリン化合物及び該化合物の薬学的
    に認容性の塩を製造するために、式（VIII） ［式中、R,R5,R6,R7,R8及びR9は前記のものを表わす］
    のヒドラゾノ置換アセトアミド又はその幾何異性体を不
    活性溶剤中ルイス酸触媒と反応させ、その後式（Ｉ）の
    化合物が塩基として得られ、酸付加塩が必要である場
    合、塩基の形で得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に認
    容性のアニオンを供給するための酸と反応させることを
    特徴とするシンノリン化合物の製法。
  13. 【請求項１３】保護基を有する中間体１種以上を使用す
    る特許請求の範囲第12項記載のシンノリン化合物の製
    法。
  14. 【請求項１４】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（II） のアミド及び式（IV） のケトンからなる群から選択されたものを表わし;R4は
    −NR12R13を表わし、R12及びR13の一方又は両方がＣ
    １〜４−アルキル、（Ｃ４〜６）シクロアルキルアルキ
    ルを表わし;R5,R6及びR7はそれぞれ独立して水素、（Ｃ
    １〜５）アルキル、塩素及びメトキシからなる群から選
    択されたものを表わし;R8は（Ｃ１〜５）アルキル、
    （Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜５）アルキニル、
    （Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアル
    キルアルキル、フェニル、フェニルメチル、
    （Ｃ１〜４）ヒドロキシアルキル及びハロゲンからなる
    群から選択されたものを表わし;R及びR9はそれぞれ独立
    して、水素（但し、Ｒ及びR9が両方同時に水素であるこ
    とはない）、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜４）アル
    ケニル、（Ｃ３〜４）アルキニル、（Ｃ４〜５）シクロ
    アルキルアルキル、弗素１〜４個を有する（Ｃ１〜４）
    フルオロアルキル（但し、窒素に結合する炭素上に弗素
    はない）、4,5−ジヒドロチアゾール−２−イル、（Ｃ
    ２〜４）ヒドロキシアルキル、フェニルメチルからなる
    群から選択されたものを表わすか；又は一緒になってＲ
    及びR9は炭素の１つが酸素と交換していてよい（Ｃ
    ４〜５）アルキレン基を形成するか；又は一緒になって
    Ｒ及びR9はC4−アルケニレン基を形成し;R10及びR11は
    それぞれ水素を表わす］のシンノリン化合物及び該化合
    物の薬学的に認容性の塩を製造するために、式中R4がNH
    2である一般式（Ｉ）の化学物をアルキル化し、その後
    式（Ｉ）の化合物が塩基として得られ、酸付加塩が必要
    である場合、塩基の形で得られた式（Ｉ）の化合物を薬
    学的に認容性のアニオンを供給するための酸と反応させ
    ることを特徴とするシンノリン化合物の製法。
  15. 【請求項１５】保護基を有する中間体１種以上を使用す
    る特許請求の範囲第14項記載のシンノリン化合物の製
    法。
  16. 【請求項１６】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（II） のアミド及び式（IV） のケトンからなる群から選択されたものを表わし;R4は
    −NR12R13を表わし、R12及びR13の一方又は両方が（Ｃ
    ２〜４）−アシルを表わし;R5,R6及びR7はそれぞれ独立
    して水素、（Ｃ１〜５）アルキル、塩素及びメトキシか
    らなる群から選択されたものを表わし;R8は
    （Ｃ１〜５）アルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ
    ２〜５）アルキニル、（Ｃ３〜６）シクロアルキル、
    （Ｃ４〜７）シクロアルキルアルキル、フェニル、フェ
    ニルメチル、（Ｃ１〜４）ヒドロキシアルキル及びハロ
    ゲンからなる群から選択されたものを表わし;R及びR9は
    それぞれ独立して、水素（但し、Ｒ及びR9が両方同時に
    水素であることはない）、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ
    ３〜４）アルケニル、（Ｃ３〜４）アルキニル、（Ｃ
    ４〜５）シクロアルキルアルキル、弗素１〜４個を有す
    る（Ｃ１〜４）フルオロアルキル（但し、窒素に結合す
    る炭素上に弗素はない）、4,5−ジヒドロチアゾール−
    ２−イル、（Ｃ２〜４）ヒドロキシアルキル、フェニル
    メチルからなる群から選択されたものを表わすか；又は
    一緒になってＲ及びR9は炭素の１つが酸素と交換してい
    てよい（Ｃ４〜５）アルキレン基を形成するか；又は一
    緒になってＲ及びR9はC4−アルケニレン基を形成し;R10
    及びR11はそれぞれ水素を表わす］のシンノリン化合物
    及び該化合物の薬学的に認容性の塩を製造するために、
    式中R4がNH2である一般式（Ｉ）の化合物をアシル化
    し、その後、式（Ｉ）の化合物が塩基として得られ、酸
    付加塩が必要である場合、塩基の形で得られた式（Ｉ）
    の化合物を薬学的に認容性のアニオンを供給するための
    酸と反応させることを特徴とするシンノリン化合物の製
    法。
  17. 【請求項１７】保護基を有する中間体１種以上を使用す
    る特許請求の範囲第16項記載のシンノリン化合物の製
    法。
  18. 【請求項１８】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（II） のアミド及び式（IV） のケトンからなる群から選択されたものを表わし;R4はO
    Hを表わし;R5,R6及びR7はそれぞれ独立して水素、（Ｃ
    １〜５）アルキル、塩素及びメトキシからなる群から選
    択されたものを表わし;R8は（Ｃ１〜５）アルキル、
    （Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜５）アルキニル、
    （Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアル
    キルアルキル、フェニル、フェニルメチル、
    （Ｃ１〜４）ヒドロキシアルキル及びハロゲンからなる
    群から選択されたものを表わし;R及びR9はそれぞれ独立
    して、水素（但し、Ｒ及びR9が両方同時に水素であるこ
    とはない）、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ３〜４）アル
    ケニル、（Ｃ３〜４）アルキニル、（Ｃ４〜５）シクロ
    アルキルアルキル、弗素１〜４個を有する（Ｃ１〜４）
    フルオロアルキル（但し、窒素に結合する炭素上に弗素
    はない）、4,5−ジヒドロチアゾール−２−イル、（Ｃ
    ２〜４）ヒドロキシアルキル、フェニルメチルからなる
    群から選択されたものを表わすか；又は一緒になってＲ
    及びR9は炭素の１つが酸素と交換していてよい（Ｃ
    ４〜５）アルキレン基を形成するか；又は一緒になって
    Ｒ及びR9はC4−アルケニレン基を形成し、;R10及びR11
    はそれぞれ水素を表わす］のシンノリン化合物及び該化
    合物の薬学的に認容性の塩を製造するために、式中R4が
    NH2である一般式（Ｉ）の化合物を式MOH（式中、Ｍはア
    ルカリ金属を表わす）の化合物と、又は式Ｌ（OH）
    ２（式中、Ｌはアルカリ土類金属を表わす）の化合物を
    反応させ、その後式（Ｉ）の化合物が塩基として得ら
    れ、酸付加塩が必要である場合、塩基の形で得られた式
    （Ｉ）の化合物を薬学的に認容性のアニオンを供給する
    ための酸と反応させることを特徴とするシンノリン化合
    物の製法。
  19. 【請求項１９】保護基を有する中間体１種以上を使用す
    る特許請求の範囲第18項記載のシンノリン化合物の製
    法。
  20. 【請求項２０】一般式（Ｉ） ［式中、R3は式（II） のアミド及び式（IV） のケトンからなる群から選択されたものを表わし;R4は
    −NR12R13及びOHからなる群から選択されたものを表わ
    し;R5,R6及びR7はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜５）
    アルキル、塩素及びメトキシからなる群から選択された
    ものを表わし;R8は（Ｃ１〜５）アルキル、
    （Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、
    （Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）シクロアル
    キルアルキル、フェニル又はフェニルメチルを表わし;R
    及びR9はそれぞれ独立して、水素（但し、Ｒ及びR9が両
    方同時に水素であることはない）、（Ｃ１〜４）アルキ
    ル、（Ｃ３〜４）アルケニル、（Ｃ３〜４）アルキニ
    ル、（Ｃ４〜５）シクロアルキルアルキル、弗素１〜４
    個を有する（Ｃ１〜４）フルオロアルキル（但し、窒素
    に結合する炭素上に弗素はない）、4,5−ジヒドロチア
    ゾール−２−イル、（Ｃ２〜４）ヒドロキシアルキル、
    フェニルメチルからなる群から選択されたものを表わす
    か；又は一緒になってＲ及びR9は炭素の１つが酸素と交
    換していてよい（Ｃ４〜５）アルキレン基を形成する
    か；又は一緒になってＲ及びR9はC4−アルケニレン基を
    形成し;R10及びR11はそれぞれ水素を表わし;R12及びR13
    はそれぞれ独立して水素、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ
    ４〜６）シクロアルキルアルキル及び（Ｃ２〜４）アシ
    ルからなる群から選択されたものを表わす］のシンノリ
    ン化合物及び該化合物の薬学的に認容性の塩を製造する
    ために式中R8が塩素、臭素又は沃素である一般式（Ｉ）
    の化合物とR8X［式中、R8は（Ｃ１〜５）アルキル、
    （Ｃ２〜４）アルケニル、（Ｃ２〜４）アルキニル、
    （Ｃ３〜６）シクロアルキル、（Ｃ４〜７）（シクロア
    ルキル）アルキル、フェニル又はフェニルメチルを表わ
    し、Ｘはハロゲンを表わす］の化合物の有機金属誘導体
    とを好適な遷移金属媒体の存在で反応させ、その後式
    （Ｉ）の化合物が塩基として得られ、酸付加塩が必要で
    ある場合、塩基の形で得られた式（Ｉ）の化合物を薬学
    的に認容性のアニオンを供給するための酸と反応させる
    ことを特徴とするシンノリン化合物の製法。
  21. 【請求項２１】保護基を有する中間体１種以上を使用す
    る特許請求の範囲第20項記載のシンノリン化合物の製
    法。
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