FI85584C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-acyl eller 3-karbamoylkinnolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-acyl eller 3-karbamoylkinnolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85584C FI85584C FI862315A FI862315A FI85584C FI 85584 C FI85584 C FI 85584C FI 862315 A FI862315 A FI 862315A FI 862315 A FI862315 A FI 862315A FI 85584 C FI85584 C FI 85584C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amino
- propyl
- compound
- butyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 87
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 17
- BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CN=C21 BLTDCIWCFCUQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 181
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 62
- -1 4,5-dihydro-thiazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 50
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 25
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 20
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 196
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 140
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 119
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 42
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 39
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000463 material Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 29
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 26
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 24
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 24
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- JVYROXPHJXUAIA-UHFFFAOYSA-N 2-pentylaniline Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1N JVYROXPHJXUAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 8
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- YZZUVXGTPDAWHI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-n-(cyclopropylmethyl)cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(CCCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CC1 YZZUVXGTPDAWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- HLOMFURLZIERCA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-pentyl-n-prop-2-enylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=CCNC(=O)C1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N HLOMFURLZIERCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLZKJDHIOYRJMN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-pentylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N RLZKJDHIOYRJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- JFAACGPHPPTDMO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-butylanilino)-2-oxoethanimidoyl cyanide Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1NN=C(C#N)C(N)=O JFAACGPHPPTDMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKURVXXDGMYSDP-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-aniline Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1N WKURVXXDGMYSDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKAQAHGTUSJFLN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=CC=CC2=C1N DKAQAHGTUSJFLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDFSHVBCYMUFQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-propylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1N BDFSHVBCYMUFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- CNAFXDWCHRXFFZ-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-chloroaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=C(N)C=CC=C1Cl CNAFXDWCHRXFFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDVUPIFFKAHPJY-UHFFFAOYSA-N 2-butylaniline Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1N HDVUPIFFKAHPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBBMXDBPIPIPNJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-7-chlorocinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=C(Cl)C=CC2=C1N PBBMXDBPIPIPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SSPGAPXZEIYMLS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=CC=CC2=C1N SSPGAPXZEIYMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPKKGYFGANMOCM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1N GPKKGYFGANMOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFWJISWJFHGDFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(cyclopropylmethyl)-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(CCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CC1 CFWJISWJFHGDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXTLMXOGRBXMQF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopent-2-yne Chemical compound CC#CCCBr XXTLMXOGRBXMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMSCZSFPODPYRC-UHFFFAOYSA-M [Br-].CC#CCC[Mg+] Chemical compound [Br-].CC#CCC[Mg+] QMSCZSFPODPYRC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001854 cinnolines Chemical class 0.000 description 3
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L ethylaluminum(2+);dichloride Chemical compound CC[Al](Cl)Cl UAIZDWNSWGTKFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- UTZPQKCFYWSAIF-UHFFFAOYSA-N n-(2-butyl-3-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CCCCC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C(C)(C)C UTZPQKCFYWSAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OASUJDBMNQOJEE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-pentylphenyl)hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1NN=C(C#N)C#N OASUJDBMNQOJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQSCVSQTCSXFOP-UHFFFAOYSA-N 2-butylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC1=CC=CC=C1N CQSCVSQTCSXFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IFRKLXQWQFINOQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(cyclopropylmethyl)acetamide Chemical compound N#CCC(=O)NCC1CC1 IFRKLXQWQFINOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylaniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1Cl ZUVPLKVDZNDZCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGCDCBFCCFJKTK-UHFFFAOYSA-N 3-pentylaniline Chemical compound CCCCCC1=CC=CC(N)=C1 OGCDCBFCCFJKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 4-(butylamino)-1-ethyl-6-methyl-5-pyrazolo[3,4-b]pyridinecarboxylic acid ethyl ester Chemical class CCCCNC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NC2=C1C=NN2CC PCTRYMLLRKWXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYLZMYBNOCKEDS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-n-(cyclobutylmethyl)cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(CCCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CCC1 LYLZMYBNOCKEDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVWFGHFKQQZRAE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-pentylcinnoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N CVWFGHFKQQZRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNICZGNPBSYYHR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-pentylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N CNICZGNPBSYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLYNYIJAJDSUDV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-propylcinnoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1N BLYNYIJAJDSUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEEVFPBLSSXEDO-UHFFFAOYSA-N n-(2-butanoylphenyl)acetamide Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O KEEVFPBLSSXEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOLJTPKVYRSEHU-UHFFFAOYSA-N n-(2-butylphenyl)acetamide Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1NC(C)=O IOLJTPKVYRSEHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSOKJLZXLOAAGX-UHFFFAOYSA-N n-(2-iodoanilino)-2-oxo-2-(propylamino)ethanimidoyl cyanide Chemical compound CCCNC(=O)C(C#N)=NNC1=CC=CC=C1I BSOKJLZXLOAAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQVJHVGXBACZLU-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-2-methylphenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC(=O)C(C)(C)C YQVJHVGXBACZLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- GXAJPFBGWJVAFF-LDADJPATSA-N (1e)-2-amino-n-(2-butyl-3-chloroanilino)-2-oxoethanimidoyl cyanide Chemical compound CCCCC1=C(Cl)C=CC=C1N\N=C(/C#N)C(N)=O GXAJPFBGWJVAFF-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- NISRSZJBFWXJFA-BOPFTXTBSA-N (1z)-n-(2-chloroanilino)-2-oxo-2-(propylamino)ethanimidoyl cyanide Chemical compound CCCNC(=O)C(\C#N)=N/NC1=CC=CC=C1Cl NISRSZJBFWXJFA-BOPFTXTBSA-N 0.000 description 1
- IHYHEQGNTZWQPB-UHFFFAOYSA-N (4-amino-8-butylcinnolin-3-yl)-(2,5-dihydropyrrol-1-yl)methanone Chemical compound N=1N=C2C(CCCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)N1CC=CC1 IHYHEQGNTZWQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCUSBNFCJRRQM-UHFFFAOYSA-N (4-amino-8-propylcinnolin-3-yl)-morpholin-4-ylmethanone hydrochloride Chemical compound Cl.N=1N=C2C(CCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)N1CCOCC1 MPCUSBNFCJRRQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBAMHXOIIHEYIQ-UHFFFAOYSA-N (4-amino-8-propylcinnolin-3-yl)-piperidin-1-ylmethanone hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.N=1N=C2C(CCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)N1CCCCC1 SBAMHXOIIHEYIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYZVMNQBMXRKN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-8-pentylcinnolin-3-yl)pentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N RXYZVMNQBMXRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQDVHISYAWRCBH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-8-propylcinnolin-3-yl)pentan-1-one Chemical compound CCCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)CCCC)=NN=C21 GQDVHISYAWRCBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical group CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbutane Chemical group CC(C)CCBr YXZFFTJAHVMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCIOKCJASWPMZ-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-pent-2-enylbenzene Chemical compound CCC=CCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VUCIOKCJASWPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFMBERDMCRCVSM-UHFFFAOYSA-N 1h-cinnolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=CN=NC2=C1 UFMBERDMCRCVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWDLOYNBUPCKCE-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-propylphenyl)hydrazinylidene]propanedinitrile Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1NN=C(C#N)C#N GWDLOYNBUPCKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXAJPFBGWJVAFF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2-butyl-3-chloroanilino)-2-oxoethanimidoyl cyanide Chemical compound CCCCC1=C(Cl)C=CC=C1NN=C(C#N)C(N)=O GXAJPFBGWJVAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLLXMYNJMQXSR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(3-chloro-2-propylanilino)-2-oxoethanimidoyl cyanide Chemical compound CCCC1=C(Cl)C=CC=C1NN=C(C#N)C(N)=O KOLLXMYNJMQXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYFONBSYWACFF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethylcyclopropane Chemical compound BrCCC1CC1 RIYFONBSYWACFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBQAPDDXDMDKB-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-prop-2-enylacetamide Chemical compound C=CCNC(=O)CC#N MWBQAPDDXDMDKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWFLDZVDBAJAG-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propylacetamide Chemical compound CCCNC(=O)CC#N QXWFLDZVDBAJAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 2-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1I UBPDKIDWEADHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBAFTUNJGCYIG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylindole Chemical compound CC1(N=C2C=CC=CC2=C1)CCC OZBAFTUNJGCYIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBILVCRUAOSDE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-propyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(CCC)=C(C)NC2=C1 GIBILVCRUAOSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMAYPLARXCUUON-UHFFFAOYSA-N 2-propylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC=CC=C1N HMAYPLARXCUUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQTFMQXDDQNALW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-propylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=C(N)C=CC=C1Cl HQTFMQXDDQNALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDOFGQZMUJVJFT-UHFFFAOYSA-N 3-pent-1-enylaniline Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)C=CCCC UDOFGQZMUJVJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMPOIRBRCGGBFZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-chloro-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=C(Cl)C=CC2=C1N ZMPOIRBRCGGBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRAWJBSVOJBZTF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-chloro-8-propylcinnoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=C(Cl)C=CC2=C1N DRAWJBSVOJBZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIGSUSGNMRYFHJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-chloro-n,8-dipropylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=C(Cl)C=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 KIGSUSGNMRYFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVJQOEGBLYGKCH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-chloro-n-(cyclopropylmethyl)-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(CCC)=C(Cl)C=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CC1 RVJQOEGBLYGKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWLMCDYIOMFDNY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-(2-methylpropyl)-n-propylcinnoline-3-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.CC(C)CC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 WWLMCDYIOMFDNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAKYABRDJMCZMK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-(3-hydroxybutyl)-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC(O)CCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 SAKYABRDJMCZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDABBESPYYBIEN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-(3-methylbutyl)-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC(C)CCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 KDABBESPYYBIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZPNGLSSEDNSSH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-(cyclopentylmethyl)-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C2C=1CC1CCCC1 FZPNGLSSEDNSSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUTTVYLBQRXFQA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-(cyclopentylmethyl)-n-propylcinnoline-3-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C=1C=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C2C=1CC1CCCC1 SUTTVYLBQRXFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHBYKDYQZTYNH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutyl]-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(C)CCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 BUHBYKDYQZTYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IROSRMPNXOUIBZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-benzyl-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C2C=1CC1=CC=CC=C1 IROSRMPNXOUIBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXSJKOAGVXGOG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-but-3-enyl-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=CCCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 MSXSJKOAGVXGOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASPOVIRJKHIKH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-7-chloro-n-(cyclopropylmethyl)cinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(CCCC)=C(Cl)C=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CC1 ZASPOVIRJKHIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNZVQDJXMACWLC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-7-chloro-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=C(Cl)C=CC2=C1N BNZVQDJXMACWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNBZWLKXEIXJPG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-7-chlorocinnoline-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=C(Cl)C=CC2=C1N MNBZWLKXEIXJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYOLXPYJUVSPLN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-butyl-n-prop-2-enylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=CCNC(=O)C1=NN=C2C(CCCC)=CC=CC2=C1N TYOLXPYJUVSPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRBWBCJFRNMNI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-chloro-n-prop-2-enylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)NCC=C)N=NC2=C1Cl OLRBWBCJFRNMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFCDWILZIZUJOR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-chloro-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 GFCDWILZIZUJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHGKUFLJHVOBNS-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-pent-3-ynyl-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CC#CCCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 HHGKUFLJHVOBNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCOUOYMCDFYLPR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-pentyl-n-prop-2-ynylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C#CCNC(=O)C1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N LCOUOYMCDFYLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLKQVESZETYPOB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-8-phenyl-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C2C=1C1=CC=CC=C1 HLKQVESZETYPOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPQSFQFGIBINC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,8-dipropylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 QTPQSFQFGIBINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNPOHXFIXKAOD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n,8-dipropylcinnoline-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 QCNPOHXFIXKAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQQNRHNZNRSGQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(cyclopropylmethyl)-8-pentylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound N=1N=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CC1 VKQQNRHNZNRSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXNALEREXWGWNT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(cyclopropylmethyl)-8-propylcinnoline-3-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.N=1N=C2C(CCC)=CC=CC2=C(N)C=1C(=O)NCC1CC1 KXNALEREXWGWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFKWQZPTZDNVTC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methyl-8-pentyl-n-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound CCCN(C)C(=O)C1=NN=C2C(CCCCC)=CC=CC2=C1N QFKWQZPTZDNVTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLAKINLAAODWKJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-methyl-8-propyl-n-prop-2-ynylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C#CCN(C)C(=O)C1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1N ZLAKINLAAODWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFMFDYPYQWSPTD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-prop-2-enyl-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C=CCNC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1N WFMFDYPYQWSPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQPNKGAYWBKIV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-cinnoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)N)N=NC2=C1 NOQPNKGAYWBKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJVTOVGTCBQHP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n,8-dipropyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 OEJVTOVGTCBQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-methylpyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC(C)=C(N)C=N1 PADDNCJJHROILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEPSMUDYCVNGLI-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-oxo-n-propyl-1h-cinnoline-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)NCCC)=NN=C21 SEPSMUDYCVNGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- UWZBBYBDCCKFAC-UHFFFAOYSA-N CC(CCBr)O[SiH](C)C(C)(C)C Chemical compound CC(CCBr)O[SiH](C)C(C)(C)C UWZBBYBDCCKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDCJWUOYPQZSPJ-UHFFFAOYSA-N CCCC1(C(N)=O)NN=C(C(CCC)=C(C=C2)Cl)C2=C1N Chemical group CCCC1(C(N)=O)NN=C(C(CCC)=C(C=C2)Cl)C2=C1N NDCJWUOYPQZSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMRAYQDRPMEOAI-UHFFFAOYSA-N CCCC1(C(N)=O)NN=C(C(CCC)=CC=C2)C2=C1N Chemical group CCCC1(C(N)=O)NN=C(C(CCC)=CC=C2)C2=C1N XMRAYQDRPMEOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCRLHBNYNGRVSB-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C2C(=CC=C1)C(=CN(N2)C(=O)N)N Chemical compound CCCC1=C2C(=CC=C1)C(=CN(N2)C(=O)N)N MCRLHBNYNGRVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOYKXTGATGZJOI-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=C(C=CC2=C(C(=CN=C21)C(=O)N)N)Cl Chemical compound CCCCC1=C(C=CC2=C(C(=CN=C21)C(=O)N)N)Cl UOYKXTGATGZJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000694440 Colpidium aqueous Species 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- KNUMTIRYUZXKHT-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CCC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound [Br-].[Mg+]CCC(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C KNUMTIRYUZXKHT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SMLLHQBZPPSOSR-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]CCC=C Chemical compound [Br-].[Mg+]CCC=C SMLLHQBZPPSOSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M [I-].CC[Mg+] Chemical group [I-].CC[Mg+] CDKFWIMBZAUBRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical group BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLBIBZCIFHPPKA-UHFFFAOYSA-N but-2-yn-1-amine Chemical compound CC#CCN YLBIBZCIFHPPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWKJIWDLVYZIY-UHFFFAOYSA-M butyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC)C1=CC=CC=C1 IKWKJIWDLVYZIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- IQNQAOGGWGCROX-UHFFFAOYSA-N cartazolate Chemical compound CCCCNC1=C(C(=O)OCC)C=NC2=C1C=NN2CC IQNQAOGGWGCROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007168 cartazolate Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N cinnoline-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N=NC(C(=O)N)=CC2=C1 LBGQERGEZNQMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethanamine Chemical compound NCC1CCC1 LQNHRNOPWKZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanol Chemical compound OCC1CCCC1 ISQVBYGGNVVVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VROBVTOKXNHTBI-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1CCCC1 VROBVTOKXNHTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CC1 HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N hydron;6-hydroxy-1h-pyridin-2-one;chloride Chemical class Cl.OC1=CC=CC(=O)N1 HNWWAWKDVFVJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- NISRSZJBFWXJFA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroanilino)-2-oxo-2-(propylamino)ethanimidoyl cyanide Chemical compound CCCNC(=O)C(C#N)=NNC1=CC=CC=C1Cl NISRSZJBFWXJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQKYNOFISWAOA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-4-(cyclopropylmethylamino)-8-propylcinnoline-3-carboxamide Chemical compound C1CC1CNC(=O)C1=NN=C2C(CCC)=CC=CC2=C1NCC1CC1 SOQKYNOFISWAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEBTGXVOYYNPL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(1-hydroxybutyl)phenyl]acetamide Chemical compound CCCC(O)C1=CC=CC=C1NC(C)=O RUEBTGXVOYYNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical group CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CDZOGLJOFWFVOZ-UHFFFAOYSA-N n-propylaniline Chemical compound CCCNC1=CC=CC=C1 CDZOGLJOFWFVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTDVKHFGNHXBG-UHFFFAOYSA-N n-propylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNC1=CC=CC=C1 WGTDVKHFGNHXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHMYONNPZWOTKW-UHFFFAOYSA-N pent-1-enylbenzene Chemical compound CCCC=CC1=CC=CC=C1 KHMYONNPZWOTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229950002859 tracazolate Drugs 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/28—Cinnolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 85584
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-asyyli- tai 3-kar-bamoyylikinnoliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 4-substi-5 tuoitu-kinnoliini-3-karboksyylihappojen amidi- ja esteri-johdannaisten ja 3-asyyli-4-substituoitu-kinnoliinijohdan-naisten valmistamiseksi. Uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia keskushermostusysteemiä (CNS) lamaannuttavina (erityisesti tuskaa lievittävinä) aineina ja farmakologisina 10 välineinä.
Valittuja kinnoliiniyhdisteitä, valitut 4-amino- ja 4-okso-kinnoliini-3-karboksiamidit mukaan lukien, on julkaistu DD-patentissa 123 525 (Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-aminocinnolinen); US-patentissa 15 4 379 929, Conrad ym.; julkaisuissa Daunis ym. "Prepara tion et propriet6s de cinnolones-3 et cinnolones-4", Bull, de la Societe Chimique de France, 8 (1972) 3 918 - 3 202; Lunt ym. "A New Cinnoline Synthesis", J. Chem. Soc. (C) (1968) 687 - 695; Gewald ym. "Synthese von 4-Aminocinnoli-20 nen aus (Arylhydrazono)-(cyan)-essigsäurederivaten", Liebigs Ann. Chem. (1984) 1 390 - 1 394; ja US-patentissa 3 657 241, Kurihara. Lisäksi valittuja kinnoliiniyhdisteitä, 3-asyyli-4-substituoitu-kinnoliini-johdannaiset mukaan lukien, on esitetty julkaisussa Liebigs Ann. Chem. (1984) ·· ;25 1 390 - 1 394, supra; ja Sandison ym. "A New Heterocycli- sation Reaction Leading to Cinnolin-4(lH)-one Derivatives", J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1974) 752 - 753. Kuiten-kaan missään edellä mainituista ei julkaista tai esitetä : : : tämän keksinnön mukaisesti valmistettavia uusia yhdisteitä :Y: 30 tai esitetä niiden käyttöä keskushermostosysteemiä lamauttavina aineina.
____: Tämän keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet ovat 4-substituoitu-kinnoliini-3-karboksyyliaminohappojen amidi- ja esterijohdannaisia ja 3-asyyli-4-substituoitu-*"*"* 35 kinnoliinijohdannaisia. Näiden yhdisteiden on todettu ole- 2 85584 van käyttökelpoisia tuskaisuutta lievittävinä aineina eläimillä. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät yhtä tai useampaa näistä yhdisteistä ja jotka on tarkoitettu annettaviksi 5 tuskaisuutta lievittävän lääkityksen tarpeessa olevalle eläimelle.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten 3-asyyli- tai 3-karbamoyylikinnoliini-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 10 5 4
k R
p T (1) n1 15 1 o R8 jossa R3 on amidi, jolla on kaava
20 O
-C-NRR9 (II) tai ketoni, jolla on kaava
;25 O
. -C-CH2-R (IV) *·: R4 on -NR12R13 tai -OH; R5, R6 ja R7 ovat itsenäisesti vety, C^-alkyyli, kloori, :::30 tai metoksi, R8 on Ci.j-alkyyli, C2.4-alkenyyli, C2.5-alkynyyli, C3.6-syk-·:··: loalkyyli, C4.7-sykloalkyylialkyyli, fenyyli, fenyylimetyy- li, Cj.^-hydroksialkyyli tai halogeeni; • R ja R9 ovat itsenäisesti vety edellyttäen, etteivät R ja 35 R9 molemmat voi olla samanaikaisesti vetyjä, C^-alkyyli, 1 1
««I I
3 85584 C3_4-alkenyyli, C3_4-alkynyyli, C4_5-sykloalkyylialkyyli, C^-f luorialkyyli, jossa on 1 - 4 fluoriatomia, edellyttäen, ettei yhtään fluoriatomia ole typpiatomiin sitoutuneessa hiiliatomissa, 4,5-dihydrotiatsol-2-yyli, C2_4-hyd-5 roksialkyyli tai fenyylimetyyli; tai R Ja Rs yhdessä muodostavat C4_5-alkyleeniryhmän, jossa yksi hiiliatomeista voi mahdollisesti olla korvattu hapella; tai yhdessä muodostavat neljä hiiliatomia sisältävän alkenyleeniryhmän; R12 ja R13 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C^-alkyyli, 10 C2_4-asyyli tai C4_6-sykloalkyylialkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on kaavan II mukainen amidi ja R4 on NH2, yh-15 diste, jolla on kaava R5 NH-
VVvA
T I T (VI)
20 r7/^Ah^H
R8 jossa A on karboksyylihappo tai happojohdannainen, jossa !25 on korvattavissa oleva substituentti, saatetaan reagoimaan .., kaavan NHRR9 mukaisen amiinin kanssa; \ (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek- '· si, joissa R3 on kaavan IV mukainen ketoni ja R4 on NH2, nitriili, jolla on kaava 30 R5 NH2 v cn : ^ I I (VII)
35 T
·:··! r8 4 85584 saatetaan reagoimaan organometallireagenssin kanssa, jolla on kaava RCH2MgX, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, minkä jälkeen muodostunut välituote hydrolysoidaan; 5 (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa R3 on kaavan II mukainen amidi ja R4 on NH2, hyd-ratsonosubstituoitu asetamidi, jolla on kaava
10 </L,hncn JL
I ^ V (VIII) R7
I8 H
15 tai sen geometrinen isomeeri, saatetaan reagoimaan Lewis-happo-katalyytin kanssa inertissä liuottimessa; (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek-20 si, joissa R4 on NR12R13 ja toinen tai kumpikin substituen- teista R12 ja R13 on alkyyli, alkyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on NH2; (e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on NR12R13 ja toinen tai kumpikin substituen- 25 teista R12 ja R13 on asyyli, asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on NH2; (f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on OH, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on NH2, saatetaan reagoimaan kaavan MOH mukaisen yhdisteen 30 kanssa, jossa M on alkalimetalli, tai kaavan L(0H)2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa L on maa-alkalimetalli; (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R8 on C^-alkyyli, C2_4-alkenyyli, C2_4-alkynyyli, C3.6-sykloalkyyli, C4_7-sykloalkyylialkyyli, fenyyli tai fe- . 35 nyylimetyyli, yhdisteen R8X, jossa X on halogeeni, organo- I! » 5 65584 metallijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R8 on alussa kloori, bromi tai jodi, sopivan siirtymämetalli-katalyytin läsnäollessa; ja sen jälkeen, kun kaavan I mukainen yhdiste on saatu 5 emäksenä ja halutaan saada happoadditiosuolaa, mainittu, emäksen muodossa saatu kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni.
Ellei toisin ole erityisesti mainittu, tämän kek-10 sinnön osalta esitetyt alkyylit, alkenyylit ja alkynyylit voivat olla suora- tai sivuketjuisia. Termin halogeeni piiriin sisältyvät fluori, kloori, bromi ja jodi. Nämä määritelmät koskevat tätä julkaisua kauttaaltaan, ellei toisin ole erityisesti mainittu.
15 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis teet, joissa R5 on vety tai kloori; R6 on vety, kloori, metoksi tai butyyli; R7 on vety, kloori, metyyli, metoksi tai pentyyli; R8 on fluori, kloori, bromi, jodi, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, syklopropyyli, 2-me-20 tyylipropyyli, 3-metyylibutyyli, syklopentyylimetyyli, 3-butenyyli, 3-hydroksibutyyli, fenyyli, fenyylimetyyli tai 3-pentynyyli; R on vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, syklopropyylimetyyli, 2-propenyyli tai fenyylimetyyli; ja R9 on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, 2-metyylipro-.. 25 pyyli, syklopropyylimetyyli, syklobutyylimetyyli, 2-prope nyyli, 2-propynyyli, 2-butynyyli, propargyyli, 2,2,2-tri-fluorietyyli, fenyyli, fenyylimetyyli, 3-hydroksipropyyli tai 4,5-dihydrotiatsol-2-yyli.
Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat sellai-30 set, joissa R on vety; R3 on CONRR9; R5 on vety; R6 on vety; R7 on vety tai kloori, R8 on C3.5-alkyyli; ja R9 on C2_4-al-kyyli, C3_4-alkenyyli tai C4_5-sykloalkyylialkyyli, esim. syklopropyylimetyyli.
. ] ; Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä . 35 ovat 4-amino-N,8-dipropyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi 6 85584 (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen; R4 on NH2; R5 * R6 = R7 = H; R8 on n-propyyli; R on H; R9 on n-propyyli, esimerkit 23 ja 41); 4-amino-8-butyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinnoliinikarboksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II 5 mukainen; R4 on NH2; R5 = R6 = R7 = H; R8 on n-butyyli; R on H; R9 on 2-propenyyli, esimerkki 16); 4-amino-8-pentyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinnoliinikarboksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen; R4 on NH2; R5 = R6 = R7 * H; R® on n-pentyyli; R on H; R9 on 2-propenyyli, esimerkit 1, 13, 28 10 ja 29); 4-amino-8-butyyli-N-syklopropyylimetyyli-3-kinno-liinikarboksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen, R4 on NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 on n-butyyli; R on H; R9 on syklopropyylimetyyli, esimerkit 19, 54 ja 55); 4-amino-N-syklopropyylimetyyli-8-propyyli-3-kinnoliinikar-15 boksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen, R4 on NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 on n-propyyli; R on H; R9 on syklopropyylimetyyli, esimerkit 25, 56 ja 57); 4-amino-8-butyyli-N-syklobutyylimetyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen, R4 on NH2; R5 = R6 20 = R7 = R = H; R8 on n-butyyli; R on H; R9 on syklobutyylime- tyyli, esimerkki 60); 4-amino-8-(3-metyylibutyyli)-N-prop-yyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen, R4 on NH2; R5 = R6 = R7 » R = H; R8 on 3-metyylibutyyli; R9 on n-propyyli, esimerkki 83); ja 4-ami-- 25 no-8-syklopentyylimetyyli-N-propyyli-3-kinnoliinikarboksi- amidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen; R4 on NH2; R5 = R6 = R7 = H; R8 on syklopentyylimetyyli; R9 on n-propyyli, esimerkki 85).
Edullisimpia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat 4-30 amino-N-syklopropyylimetyyli-8-propyyli-3-kinnoliinikarb- oksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen; R4 on NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 on n-propyyli; R9 on syklopropyylimetyyli, esimerkit 25, 56 ja 57); ja erityisesti — 4-amino-8-butyyli-N-syklopropyylimetyyli-3-kinnoliinikarb- 35 oksiamidi (kaava I, jossa R3 on kaavan II mukainen; R4 on I.
7 65584 NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 on n-butyyli; R9 on sykloprop-yylimetyyli, esimerkit 19, 54 ja 55).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat esimerkiksi fysiologisesti hyväk-5 syttävät happoadditiosuolat, kuten epäorgaanisen hapon suolat, esim. halogeenivedyt, erityisesti hydrokloridit ja hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit, tai orgaanisen hapon suolat, esimerkiksi metaanisulfonaatit.
Lisäksi keksinnön mukaisessa menetelmässä voi myös 10 olla toivottavaa käyttää valinnaisesti suojaavaa ryhmää kaikkien menetelmävaihtoehtojen aikana; esimerkiksi kun R8 on hydroksialkyyli, tarkoituksenmukaista on käyttää suoja-ryhmää (katso esimerkki 98). Muodostettaessa lopullista yhdistettä suojaryhmä voidaan sitten poistaa.
15 Menetelmävaihtoehdoissa (a) ja (b) käytettävää kaa van VI mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan IX mukainen amidi
r5 NH2 O
yyV'-, R8 : : 25
Kaavan IX mukaista amidia voidaan valmistaa antamalla hydratsonisubstituoidun kaavan X mukaisen asetamidin -R5 30 6 I 0 •yVV- “ :*·! r8 8 85564 (tai sen geometrisen isomeerin) reagoida Lewis-happo-kata-lyytin (esimerkiksi, ja ensisijaisesti, aluminiumkloridin tai etyylialuminiumkloridin) kanssa neutraalissa liuotti-messa (kuten tolueenissa, nitrobentseenissä tai kloori-5 bentseenissä).
Kaavan X mukaista yhdistettä (tai sen geometrista isomeeriä) voidaan valmistaa diatsotoimalla kaavan XI mukaista aniliinia 10 "VV" ,·λΛ., I8 15 minkä jälkeen seuraa diatsonium-ioni-välituotteen kytkentä 2-syaaniasetamidin kanssa.
Menetelmässä (c) käytettävää kaavan VIII mukaista lähtöainetta voidaan valmistaa diatsotoimalla kaavan XI 20 mukaista aniliinia, ja kytkemällä sen jälkeen diatsonium-ioni-välituote kaavan XIII mukaisen N-substituoidun 2-syaaniasetamidin kanssa 0 ... li 25 NC-CH2-C-NRR9 (XIII)
Kaavan XIII mukaista yhdistettä, mikäli sitä itseään ei tunneta, voidaan valmistaa antamalla kaavan NHRR9 mukaisen amiinin reagoida etyyli-2-syaaniasetaatin kanssa, 30 valinnaisesti liuottimen, kuten dietyylieetterin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältäviä koostumuksia voidaan valmistaa ja käyttää mene-telmien mukaisesti, jotka ovat tunnettuja kartatsolaatti-35 ja trakatsolaattiyhdisteiden osalta.
9 8 δ 5 G 4 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet ovat erityisesti keskushermostosysteemiä lamauttavia aineita ja niitä voidaan käyttää rauhoittavina tai mieltä rauhoittavina aineina tuskaisuuden ja jännitystilojen lie-5 vittämiseen, esimerkiksi hiirillä, kissoilla, rotilla, koirilla ja muilla nisäkkäillä, kuten ihmisellä, samaan tapaan kuin klooridiatsepoksidia. Tähän tarkoitukseen kaavan I mukaista yhdistettä tai yhdisteiden seosta, tai niiden toksittomia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, kulo ten happoadditiosuoloja, voidaan antaa suun kautta tai parenteraalisesti, tavallisissa annostusmuodoissa, kuten tablettina, pillerinä, kapselina, injektoitavana ruiskeena tai näiden kaltaisessa muodossa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden annos nisäkkäillä 15 milligrammoina kehon painokiloa kohden vaihtelee eläimen koon mukaan ja erityisesti riippuen aivojen ja kehon painon suhteesta. Yleensä suuremmalla mg/kg-annoksella pienelle eläimelle, kuten koiralle annettuna, on sama vaikutus kuin pienemmällä mg/kg-annoksella täysikasvuiselle 20 ihmiselle annettuna. Pienin tehoava annos kaavan I mukaista yhdistettä on vähintään noin 0,1 mg kehon painokiloa kohden päivässä nisäkkäille annettuna; maksimiannoksen pienelle eläimelle, kuten koiralle annettuna, ollessa noin 100 mg/kg päivää kohden. Ihmisille noin 0,1 - 12 mg/kg:n —: 25 annos päivää kohden on tehokas, esimerkiksi noin 5 - 600 mg/päivä keskikokoiselle ihmiselle. Annos voidaan antaa kerran päivässä tai jaettuina annoksina, esimerkiksi 2 -4:nä annoksena päivittäin, ja sellainen annostus riippuu tietyn yhdisteen vaikutuksen kestosta ja maksimimäärästä. 30 Annos voidaan formuloida tarkoituksenmukaisesti suun kautta tai parenteraalisesti annettavaan annostusmuo-toon sekoittamalla noin 5 - 250 mg:n annosyksikkö tavalli-r sen väliaineen, lisäaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabilointiaineen, aromiaineen tai näiden kaltaisen aineen 35 kanssa, jotka ovat farmaseuttisen käytännön kannalta hy- ίο δ 5 5 o 4 väksyttäviä, kuten on selostettu esimerkiksi US-patentissa 3 755 340. Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät aikaisemmin selostettua kaavan I mukaista 5 yhdistettä tai niitä voi olla samassa seosmuodossa yhden tai useamman tunnetun lääkkeen kanssa tai yhteydessä annettaessa.
Eräs kokeista, joita on suoritettu näiden yhdisteiden tuskaisuutta lievittävän vaikutuksen osoittamiseksi, 10 on Shock-Induced Suppression of Drinking (Rats) (SSD)
Test, jota on selostettu julkaisussa Pharmacology Biochemistry & Behavior 12 (1980) 819 - 821, ja joka suoritetaan seuraavasti:
Wistar-urosrottia, joiden paino on 200 - 220 gram-15 maa, pidetään vedettä 48 tuntia ja ravinnotta 24 tuntia ennen koetta. Normaalisti rottiin intuboidaan suun kautta (5 ml/kg) koeyhdistettä annosmäärä 0,20, 0,39, 0,78, 1,56, 3,125, 6,25, 12,5, 25 ja 50 mg kehon painokiloa kohden. (Muutamissa tapauksissa koeyhdiste annetaan vatsaontelon 20 sisäisesti.) Intubointi suun kautta suoritetaan myös ve-hikkeli-kontrolliryhmän rotille. Rottien positiiviselle kontrolliryhmälle annetaan suun kautta myös kontrollian-noksena 18 mg/kg klooridiatsepoksidia. Annosta annettaessa rotat valitaan umpimähkäisesti. Rotat palautetaan häkkiin . 25 tunnin ajaksi. 60 minuuttia lääkkeen antamisen jälkeen rotta otetaan rauhallisesti häkistään ja takajalkoihin sivellään Signa elektrode gel -ainetta, jota valmistaa Parker Laboratories of Orange, NJ, USA. Käytettäessä vatsaontelon sisäistä antoa (i.p.) käsittely on muuten ident-• 30 tinen paitsi, että lääkkeet annetaan (valittuina konsent-raatioina tilavuuksina 5 ml/kg) 30 minuuttia ennen kokeen suorittamista. Annostusta vaihdellaan vaihtelemalla lääkkeen konsentraatiota 5 ml:n tilavuudessa. Rotta sijoitetaan lokeron lattialle päin nuoluputkea. Eläimelle anne-. 35 taan 5 minuuttia aikaa suorittaa 20 nuolaisureaktiota ja li 85584 se saa ensimmäisen shokin (0,5 mA). Ellei tätä reaktiota ilmene, eläin poistetaan ja eliminoidaan tutkimuksesta. Jos tapahtuu 20 nuolaisureaktiota, eläimelle annetaan vielä aikaa 3 minuuttia, jona aikana kutakin nuolaisua seuraa 5 0,5 mA:n shokki. Tämän jakson käynnistys, laskenta ja päättäminen tapahtuvat automaattisesti. Nuolaisujen ja shokkien lukumäärä merkitään muistiin. Testattavan yhdisteen vaikutus arvioidaan vertaamalla koeyhdistettä saaneen ryhmän shokki-keskiarvoa vehikkeliryhmän shokki-keskiar-10 voon Student'in t-testissä. Yleensä saatujen shokkien lukumäärän lisääntyminen kontrolliin verrattuna on osoituksena yhdisteen konfliktin vastaisesta tai tuskaisuuden vastaisesta vaikutuksesta. Eroa pidetään tilastollisesti merkitsevänä, jos todennäköisyys p sille, että eroavuus 15 johtuu sattumasta Student'in t-testissä on pienempi kuin 0,05.
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä suoritettu toinen tuskaisuutta lievittävän vaikutuksen koe on [3H]-flunitratsepaami-sitomiskoe, jota ovat selostaneet 20 julkaisussa Journal of Pharmacology 78 (1982) 315 - 322, B. A. Meiners ja A. I. Salama, ja joka koe suoritetaan seuraavasti:
Hajotettu mitokondriaalinen-synapsomaalinen (P2) fraktio valmistettiin 150 - 250 gramman painoisten Spra-. .·. 25 gue-Dawley-urosrottien aivokuoresta Braestrup'in ja Squires'in menetelmällä, Proceedings of the National Academy of Science USA 74 (1977) 3 805. Fraktio pestiin sitten Tris-sitraatti-puskurissa (pH 7,4), joka oli 100 millimo-laarinen NaCl:n suhteen.
30 Spesifinen flunitratsepaami-sitominen määritettiin suodattamalla samanlainen näyte, jonka ovat esittäneet Wastek ym. julkaisussa European Journal of Pharmacology 50 (1978) 445. 2 ml:n näytteessä oli 0,2 nmoolia [3H]-flunitr-atsepaamia (84 Curie/mmol) ja kalvoja, mikä vastaa 10 mg:n 35 tuorepainoa (0,2 mg proteiinia) 50 millimolaarisessa Tris- i2 85584 sitraatti-puskurissa (pH 7,4), joka oli 100 millimolaari-nen NaCl:n suhteen. Lääkeaineet lisättiin 20 pl:aan 95-%:ista etanolia, jota lisättiin myös kontrolliin. Epäspesifinen sitoutuminen määritettiin 2,5 pmol klonatsepaami-5 tai 0,5 pmol flunitratsepaamierän läsnäollessa. Näytteiden annettiin tasapainottua 90 minuuttia 0 °C:ssa ennen suodattamista ja huuhtelua. Tyypillisesti kokeita tehtiin kolme rinnakkain. Koeyhdisteen konsentraatio, joka aiheuttaa [3H]-flunitratsepaamin 50-%:isen korvautumisen kontrolliin 10 verrattuna, joka ei sisällä lisättyä koeyhdistettä, määritettynä arvona IC50, voidaan määrittää koeyhdisteen useiden konsentraatioiden (noin rajoissa 0,05 - noin 500 nanomo-laarinen) arvoista käyttämällä arvojen logit-transformoin-tia, jota on selostanut D. B. Bylund julkaisussa Receptor 15 Binding Techniques, julkaisija Society for Neuroscience (1980).
Tuskaa lievittävä vaikutus osoitetaan flunutratse-paami-sitomiskokeessa flunitratsepaamin syrjäytymisenä, joka ilmenee bentsodiatsepiinien yhteydessä, tai sitoutu-20 misen lisääntymisenä, joka ilmenee kartatsolaatin tai trakatsolaatin yhteydessä.
Testatuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä osoittautui olevan aktiivisuutta toisessa tai kummassakin edellä selostetussa kokeessa. SSD-kokeessa yhdiste arvostel-25 tiin aktiiviseksi, jos se tehosi annoksena 50 mg/kg (vat-saontelonsisäisesti, i.p.) tai (suun kautta, p.o.) annettuna. [3H]-flunitratsepaami-kokeessa yhdiste arvosteltiin aktiiviseksi, jos sillä osoittautui olevan 50 % tai suurempi spesifisen [3H]-flunitratsepaamin sitoutumisen syr-30 jäytysvaikutus koekonsentraation ollessa 500 nanomolaari-nen tai pienempi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä ei ole ilmennyt toksikologisia ongelmia.
Seuraavat esimerkit esittävät kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden synteesiä, jolloin kaikki lämpötilat ovat Cel- li 13 ε 5 :ε4 sius-asteita (°C), ja niissä on käytetty seuraavia lyhenteitä: mg (milligrammoja), kg (kilogrammoja), g (grammoja), w tai wt (paino), v (tilavuus), mM (millimooleja), ml (millilitroja), mm (millimetrejä), M (moolisuus), 5 N (normaalisuus), sp. (sulamispiste), kp. (kiehumispiste), tie (ohutlevykromatografia), NMR (ydinmagneettinen resonanssi), ppm (miljoonasosia tetrametyylisiläänistä alaspäin), s (singletti), d (dubletti), t (tripletti), m (mul-tipletti), q (kvartetti), br (leveä), DMF (dimetyyliform-10 amidi), THF (tetrahydrofuraani), ND (ei määritetty), mtorr (10'3 torria, 1 torri = 133,3 pascalia muuntolukuna).
Huomattakoon, että suoritettaessa substituointeja esimerkiksi "noudattamalla esimerkin X menetelmää, mutta korvaamalla Y", on selvää, että substituoitua ainetta käy-15 tetään suunnilleen ekvimoolimäärin. Kaikilla kemiallisilla symboleilla on tavanomaiset merkityksensä, ellei toisin ole mainittu.
On selvää, että yleisten termien, kuten "Cj.^-alkyy-li" piiriin sisältyvät sekä suora- että sivuketjuiset al-20 kyyliradikaalit, mutta mainittaessa yksityisiä alkyylira- dikaaleja, kuten "propyyli", se koskee ainoastaan suora-ketjuista ("normaalia") radikaalia, sivuketjuisten isomeerien, kuten "isopropyyli" ollessa erityisesti mainittuja. Ellei toisin ole mainittu, liuossuhteet on määritelty ti-. 25 lavuus/tilavuus-suhteena.
____: Esimerkki 1 (a) 4-amino-8-pentyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinno- liinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 - R7 - R - H, 30 R8 = pentyyli, R9 = 2-propenyyli)
Suspensioon, jossa oli 4-amino-8-pentyyli-3-kinno-liinikarboksyylihappoa (2,46 g) kuivassa DMF:ssa (100 ml), lisättiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (1,69 g) ja seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Saatu liuos kaadettiin veteen - 35 (200 ml) ja tuote uutettiin kahdella etyyliasetaattierällä 14 8 5 5 84 (kummallakin kerralla 100 ml:11a). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja sitten suolaliuoksella ja lopuksi kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla kuiviin saatiin 2,42 g (saanto 85 %) otsikon tuotetta harmahtavan valkeana 5 kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/hek-saani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte valkeita kiteitä, sp. 122,5 - 124 °C.
"H-NMR (CHCl3-d): 0,89 (t, 3H), 1,32 - 1,48 (m, 4H), 1,83 (t of q, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,16 (br. t, 2H), 5,20 (d, 10 1H), 5,30 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,55 - 7,73 (m, 3H), 8,68 (br. t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C17H22N40:
Laskettu: C 68,43 H 7,43 N 18,70
Saatu: C 68,73 H 7,41 N 18,74 15 (b) 2-syaani-2-[(2-pentyylifenyyli)hydratsono]- asetamidi (Kaava X, R5 = R6 = R7 = H, R8 = pentyyli)
Liuokseen, jossa oli 2-pentyylianiliinia (2,65 g) etikkahapossa (10 ml), lisättiin vettä (5 ml) ja väkevää 20 suolahappoa (5 ml). Liuos jäähdytettiin -5 °C:seen sekoittaen, jolloin muodostui valkea kiteinen suspensio. Tähän seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa on natriumnit-riittiä (1,17 g) vedessä (6 ml), ja sisälämpötila pidettiin 5 °C:n alapuolella. Muodostunutta kirkkaankeltaista 25 liuosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia -5 °C:ssa ja sitten se lisättiin liuokseen, jossa oli 2-syaaniasetamidia (4,1 g) vedessä (165 ml), jossa oli natriumasetaattia (22 g), ja joka oli jäähdytetty 0 °C:seen. Tätä seosta sekoitettiin mekaanisesti 0 °C:ssa tunnin ajan ja laimennettiin sitten 30 vedellä (150 ml). 10 minuutin kuluttua saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja suodos pantiin sivuun. Kiinteä aine pestiin vedellä ja sitten heksaanilla, ja kuivattiin vakuumissa. Lisäksi saatu tuote, joka saostui suodoksesta sen ollessa paikoillaan huoneen lämpötl-• . 35 lassa, koottiin samalla tavalla talteen, pestiin ja kui- 15 δ 5 5 ο 4 vattiin. Täten saatiin 2,76 g (saanto 66 %) otsikon tuotetta (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena.
Kiteyttämällä pieni näyte uudelleen etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte (E)-iso-5 meeria keltaisina kiteinä, sp. 141 - 143,5 °C.
Yhdisteelle C14H18N40:
Laskettu: C 65,09 H 7,02 N 21,68
Saatu: C 65,27 H 6,92 N 21,72 (c) 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi 10 (Kaava IX, R5 = R6 = R7 = H, R8 = pentyyli)
Suspensioon, jossa oli esimerkin 1(b) tuotetta (2,76 g) kuivassa tolueenissa (50 ml), lisättiin alumi-niumkloridia (3,54 g). Seosta sekoitettiin typen suojaamana 100 °C:ssa tunnin ajan. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 15 huoneen lämpötilaan, laimennettiin etyyliasetaatilla (200 ml) ja sekoitettiin lisättäessä varovaisesti vettä, kunnes enempää sakkaa ei ilmaantunut. Seosta sekoitettiin sitten natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa (200 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus) 30 minuuttia. Vesikerros erotet-20 tiin ja heitettiin pois, jolloin jäljelle jäi tuotteen suspensio orgaanisessa faasissa. Suspensiota ravisteltiin sitten peräkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa (100 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus) ja veden kanssa (100 ml) ja nämä vesikerrokset hävitettiin. Orgaaninen 25 faasi laimennettiin heksaanilla (200 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Saostunut valkea sakka koottiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,02 g (saanto 73 %) otsikon tuotetta .
Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyt-30 tinen näyte valkeita kiteitä, sp. 229 - 231 °C. Yhdisteelle C14H18N40:
Laskettu: C 65,09 H 7,02 N 21,68 ' Saatu: C 64,87 H 7,06 N 21,63 i6 8 5 584 (d) 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarboksyylihap-po (Kaava IV, R5 = R6 = R7 = H, R8 = pentyyli, A = COOH) Suspensioon, jossa oli 2,0 g esimerkin 1(c) tuotet-5 ta etanolissa (100 ml), lisättiin natriumhydroksidin vesi-liuosta (20 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 16 tuntia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja sitä käsiteltiin etikkahapolla kunnes pH oli saavuttanut arvon 4. Muo-10 dostunut liete jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitten suodatettiin, jolloin saatiin valkeata kiinteätä ainetta, joka pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vakuumissa. Saatiin 1,5 g (saanto 75 %) otsikon tuotetta.
Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyt-15 tinen näyte valkeina kiteinä, sp. 208 - 210 °C. Yhdisteelle C14H17N302:
Laskettu: C 64,85 H 6,61 N 16,20
Saatu: C 64,59 H 6,63 N 16,01
Esimerkit 2-12 20 Noudattamalla esimerkissä 1(a) - (d) esitettyjä menetelmiä, mutta korvaamalla 2-propenyyliamiini (käytetty vaiheessa (a) sopivien R- ja R9-substituenttien aikaansaamiseksi) sopivalla amiinilla, valmistettiin lisää kaavan I mukaisia yhdisteitä (R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 * H, 25 R8 » pentyyli, ja R ja R9 kuten taulukossa I on lueteltu).
Esimerkit 2 - 12 on luetteloitu taulukossa I.
Il 17 85584 I <=> “5 ^ o z: oo LT) r- rooocr»
] K*-" V v ^TtHVD
Z oo * r- c* - " ?—I *, t~H rH ( LO V£) Γ*** · I rH t~H 1—H I—I · j --®-®--· I Γ'ΓίΓΜΟΟ f" *3· VO p S * ™ --00 inOrH 3
3 r^'oooo - --- X
+j ..___ 1 oo m t-~ p- -p (Ö o oo <3· " " " ' (0
(Ö 10*10000 00 VO O TO
cn u - *^ - - vo in oo — tr _* oo r- ' ' : ιο Tv ΙΟ ιο 00 00 CN Cv ι ιο in r- ιο η ιn ™ cv co vo rH oo r- m Z - ° - moo ιοοο --- 3 rH rH <τ r~ tn vo co +J____________jH___rH__ _rH___rH i—I__ P ^ ro dj •^fjjoo^roo ι-Η·^·^ ,¾ Z - 1-1 - r- oo tn σι ih tn r- ' oo - - - ns ._________________1______________c-__ oo in vo r- •-3 rn |Λ m “ ’ vo o vo oo <r m O - ^ rH t~~ vo oo vo oo“ " ' ' "" vo ~i oo r- oo o ro (N tr ^ vo vo vo osimn-vo -------------- K --— o n
^r^-LOOO ro O O
Z ^ ^ [l, H* ^
(U h· Z Z Z O ZZ
H > <n v! vo <n vo h· m rtiK ^mnjovJZ ogni
O rt co X K K av KK
ΛίΧ rH ““ 00 VO 00 rH -H 00
X U rp Ή Ή Ή X CM^H
P uUUUvOUU
rH________ -1 ---------—---^--
P . U -H
rt υ λ c EH 0 I t! I — rt >1 JH d) -H I —. rt <U<D m^p-PCtu-Hin ui P -P — -PC' ιΠΙΛί
tn-HC o°SS r-ojit) σι-Pnj oo^ o ^ -cl><D
•H x -H (T -H -H O " S O) tn O a) ro (N -H -H 00 -H OO -H -H 00 tn X
a <Ö +J O-CC-H^S |·ΗΛ HU)» Hgfi Hfi H β C CO «S
tn P O tl) rt 'J'T. rH Q) ·ΗΛί (Utti <D li) (ΰ h H H
h e 2 i a> ai ιτ,ϊιη shx ι ·—ι <υ ι <υ »ö i <u ituro ή +j g -h -h 3 tn Cc* - >ixi oi tn p 3 tn i >i+j Λ tn h γ-γηλ; t^TVj m+J-H r- >t^-. ohx oh oo h λ! >i« H 3 m r-o<D o H'., f- φ p o -P -H oi 0 il ro O oi 0 ¢) -P rt 3 3 >1 -P _C rH ^ ^ “ H D h H+Ji H4J rH -p X rH φ -p cn^+J'- ^ ' ’ * ' \ * o
P
..... Cooovor-otN oo rt <#> in oo vo tj* oo h· vom rt : * : co
- -H -H
ι—li—I *H
. . ‘. >i >ι I Ή >ι>ι ή !>h C C -H P I >i
• · - (T a) >i rH -H +J I -H -H C
·.'. Oi dl a >1 -H rH | -H rH rH >1
0 O >1 rH >1 (N P >1 >1 -P
P P O, >1 >1 -O r-l >1 P
ΛΟιΟ>Η·ΡΓΝ3β·ΡΛ
1 I p -P 3 --H a) φ I
(NOMCUtU^tNHHUHgfS
· - oo oo oo * « k m k
* . UUUÄKKKK
E -k * * -K * * tnnjooH-mvor-oocr : L w _ __________ is 85584 o
' 00 Γ- CN
; vo o in 2 “ v * o co
rH CN rH
O rö ÖÖ jjj Ό f-ί 0> £ vo vo £ o tn Γ" tn u ^ ^ ^ ». V s n· en Γ' vo lo vo >-h en en
Zr^ en m - 3 Γ" o oo
£ i-l CN rH
+>----------- m n· vo en XX ^ h oo en * * “ eo e- vo vo j _ __ _ - fj m n· m *. *. «.
Ν’ en o r- vo m (N vo __K _ cn en ^
O O rH
(0 Ν' in ·
> 2 2 O
£ N* »H N* — (|J CN CN 2 (0 fci; ffi s; o
o I— CN
X Ή >H K
P U U r- (0----tH -
n U U
~ O I
>1 m dj a) x 4j ,ρ ._, in h O w -H C * X -h j< -H —- en Q) X Q, (3 +J CN CN H CN +1 3 n 1| O rH -H rH -p rH -p λ
H -H C 3 H C CN I P <D -H
S a -h -H 01 -H (Ö I 0» C
(0 raUlrH ·'!) liHltJ -H(0 H H 3 n 3 >1+J in H (0 H Η V, H rl <H>l(U “ ^ U] Ή o -H+JOl r-
H *J CNdlnl CN+J(U
'-r '-r H <U A
o •p S M o en en " JJj ^ vo in in ... tn
. . *H
- - - I H
-h i i >, 01 -H -p >i . : : x <-< ό λ e **· βν Οήιήήϊν .*.·. a: P >i m 4-· >h a : - . Ä Ό >i * o >i o
>1 Λ Ν' p >i P
XJ O '—' Ό Ή a
IP I >1 O I
CN a CN Λ 01 CN
• * • · » • : : p;
• KKK
» e
' -rj O rH CN
w Ή rH rH
» » k • « * 85584 *) = Taulukon I huomautukset:
Esimerkki 2: Reaktiolämpötila kohotettiin 50 °C:seen amiinin lisäämisen jälkeen.
Esimerkki 3: Reaktiolämpötila kohotettiin 40 °C:seen amii-5 nin lisäämisen jälkeen.
Esimerkki 4: Reaktioaika 16 tuntia.
Esimerkki 5: Reaktiolämpötila alennettiin 0 °C:seen johdettaessa seokseen kaasumaista amiinia. Esimerkki 7: Reaktioaika 80 tuntia.
10 Esimerkki 9: 2-butynyyliamiinia voidaan valmistaa Marszak-
Fleury, A:n menetelmällä; Bull, de la Societe Chimique de France (1958), ss. 480 - 483.
Esimerkki 13 15 4-amino-8-pentyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinnoliini- karboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R* = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = pentyyli, R9 = 2-propenyyli)
Vaihtoehtoista menetelmää esimerkin 1(a) mukaisen 20 yhdisteen valmistamiseksi selostetaan seuraavassa.
Suspensioon, jossa oli 4-amino-8-pentyyli-3-kinno-liinikarboksyylihappoa (1,08 g) kuivassa DMF:ssa (25 ml), lisättiin 2-propenyyliamiinia (0,24 g) ja difenyylifosfo-ryyliatsidia (1,15 g). -5 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen : 25 lisättiin trietyyliamiinia (0,42 g) ja seosta sekoitettiin typen suojaamana 2 tuntia. Yön kuluessa huoneen lämpötilaan lämmettyään seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (100 ml) ja sitten suolaliuoksella 30 (100 ml) ja lopuksi kuivattiin (MgS04). Haihdutettaessa kuiviin jäljelle jäi kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä eluoiden heksaani-/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 2:1). Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta saatiin otsikon yh-35 distettä 0,43 g (saanto 35 %) valkeina kiteinä, sp. 124 -125 °C.
2o 85 584
Yhdisteelle C17H22N40:
Laskettu: C 68,48 H 7,43 N 18,70
Saatu: C 68,60 H 7,40 N 18,84
Esimerkki 14 5 4-amino-8-pentyyli-N- ( 2-propynyyli ) -3-kinnoliini- karboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 - R6 = R7 = R = H, R8 = pentyyli, R9 = 2-propynyyli)
Vaihtoehtoinen menetelmä esimerkin 12 mukaisen yh-10 disteen valmistamiseksi on seuraava.
Käytetään esimerkin 13 menetelmää korvaamalla 2-propenyyliamiini 2-propynyyliamiinilla. Otsikon yhdistettä saatiin valkeina kiteinä 38 %:n saannoin, sp. 129 -130 °C.
15 1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 2,28 (t, 1H, d of d, 2H), 8,73 (br. t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C17H20N4O:
Laskettu: C 68,90 H 6,80 N 18,90
Saatu: C 68,66 H 6,68 N 18,73 20 Esimerkki 15 4-amino-N-metyyli-8-pentyyli-N-propyyli-3-kinnolii- nikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = pentyyli, R9 = propyyli, R = metyyli) 25 Vaihtoehtoinen menetelmä esimerkin 4 yhdisteen val mistamiseksi on seuraava.
Käytetään esimerkin 13 menetelmää korvaamalla 2-propenyyliamiini N-metyyli-N-propyyliamiinilla. Otsikon yhdistettä saatiin valkeana kiinteänä aineena 39 %:n saan-30 noin ja se oli analyyttisesti identtistä kaikissa suhteissa esimerkissä 4 saadun otsikon yhdisteen kanssa.
2i 8 5584
Esimerkki 16 (a) 4-amino-8-butyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinnolii-nikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, 5 R8 = butyyli, R9 = 2-propenyyli) Käytettiin esimerkin 1(a) menetelmää korvaamalla 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarboksyylihappo 4-amino- 8-butyyli-3-kinnoliinikarboksyylihapolla. Raaka tuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä eluoi-10 den heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 1:1).
Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta saatiin otsikon yhdistettä valkeina kiteinä 69 %:n saannoin, sp. 126 - 127 °C.
XH-NMR (CHCl3-d, ainoastaan tyypilliset piikit): 4,15 (br. 15 t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 8,68 (br. t, vaihtuva, 1H).
Yhdisteelle C16H20N40:
Laskettu: C 67,58 H 7,08 N 19,70
Saatu: C 67,39 H 7,23 N 19,60 20 (b) 2-[(2-butyylifenyyli)hydratsono]-2-syaani- asetamidi (Kaava X, R5 = R6 = R7 = H, R8 = butyyli) Noudattamalla esimerkin 1(b) menetelmää, mutta korvaamalla 2-pentyylianiliini 2-butyylianiliinilla ja pitä-25 mällä sisälämpötila -10 °C:n alapuolella natriumnitriitti-liuoksen lisäämisen ajan, tuotetta saatiin 75 %:n saannoin (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena.
Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte, sp. 130 - 138 °C.
- -·· 30 Yhdisteelle C13H16N40:
Laskettu: C 63,92 H 6,60 N 22,93
Saatu: C 63,77 H 6,73 N 22,84 22 8 5 5 8 4 (c) 4-amino-8-butyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (kaava IX, R5 = R6 = R7 = H, R8 = butyyli) Noudattamalla esimerkin 1(c) menetelmää, mutta korvaamalla 2-syaani-2-[(2-pentyylifenyyli)hydratsono]aset- 5 amidi 2-[(2-butyylifenyyliJhydratsono]-2-syaaniasetami-dilla, saatiin 86 %:n saannoin otsikon tuotetta.
Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyttinen näyte, sp. 215 - 217,5 °C.
Yhdisteelle C13H16N40: 10 Laskettu: C 63,92 H 6,60 N 22,93
Saatu: C 63,61 H 6,48 N 22,45 (d) 4-amino-8-butyyli-3-kinnoliinikarboksyylihappo (Kaava VI, R5 = R6 = R7 = H, R8 = butyyli, A = C00H) Noudattamalla esimerkin 1(d) menetelmää, mutta kor- 15 vaarnalla 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi 4-amino-8-butyyli-3-kinnoliinikarboksiamidilla, saatiin 61 %:n saannoin otsikon tuotetta.
Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyttinen näyte, sp. 218 - 220 °C.
20 Yhdisteelle C13H15N302:
Laskettu: C 63,65 H 6,16 N 17,13
Saatu: C 63,23 H 6,14 N 16,70
Esimerkit 17 - 21
Noudattamalla esimerkin 16(a) - (d) menetelmiä, 25 mutta korvaamalla 2-propyyliamiini (jota käytettiin vai heessa (a) sopivien R- ja R9-substituenttien aikaansaamiseksi) sopivalla amiinilla, valmistettiin lisää kaavan I : mukaisia yhdisteitä (R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 * R7 = H, R8 = butyyli ja R ja R9 ovat taulukossa II lueteltuja).
30 Esimerkit 17 - 21 on luetteloitu taulukossa II.
I: 23 85584
00 VO ΓΟ r~ VO
VD ^ Ζ οο οο σ\ ο π3
____^_γΗ γΗ --η cn C
—— — — ·η 00 ο <Η co ο ι—) _ 00 cn ·*τ ro «* Οι 3 - .. » .. ν 3 3 . Γ'' 00 t" VO f' Μ nj -—-—-- .‘5r,fN'J' σ\ 04 νο c WUojovono Φ * 0) r"- 00 00 00 VO to VO VO VO νο Λί - Ο <υ « m οο ·<τ ιο Ζ VO I" 00 LD ο r< * *· - - «· ·Η 3 θ’ 00 00 (Τι Ο +4
f,____Ζί_«_«-<_·-!_cn M
Si —~~- <0 « ^tnroroo 0) to *· * .. * ..
<0 f'' οο o» νο (0 μΐ----------------- ω ^ r~ cn yo ld to
^ « (Ti ·*τ o I (D
' cd *? r~ oo oo wo p
NO VO VO VO VO 4J
----- - QJ
o ^ 0,0 0 0 0 Δ H !$ Z 2 Ζ Ζ Ζ τι
H ^ ^ CN 00 O
S ™ CN CN rH CM C
O ,5 * K K K K tl)
Ai « w> r- ^ vo in φ -¾ .Γ1 Ή rH rH rH 10
3 u O U U O
^_____O
Su 0 ^ ° ' 0) QJ c P P .5 .5 rf .g m o -h M 5 O II '2 'd <N -H -H Η·Η·Η VO ·Η -H rH -H -H P f
“tJ2 H C ζπ fi e e C ή e C CC QJ
e 52 . ^ (1) ui i di Λ QJCIOJrO C ' ST!'!] '2£iaj<o qj(0iqj(0 tue e 2 2 m ^,.25 30)10310 3 m m 3 li dj.
HhsL 2 n m 1-1 1-1 ·* β\ΗΛί NHJd -H (d
lOJJ^OO) noo) inooj HOOJ e -H
tn — P CN P C rH p Xi p λ e "r' Ή --- '-’ '-' (d ·Η
. . ’ . rH -H
..: : n -h 6 o P cd ..... o g ^ONcor-vo 0,(0 ... •ο<*ρνε,ιηΓ~·ιπιη 6-3 : - : "J :cd to - - W rH -h .·. ; ----— o cd
• - -H P I
. rH X O) *.· * , >1 td rd
Jj I >1 QJ Cd
... _ ^ -H -H CP & M
O' C1 rH rH M -rH
PS >1 >1 cd <H
CT1 3>1 >1 CL, >·, rH
g P Cu O >1 CN
• 3 3 O Ρ P
*:·*: °c λ p -h o, oj to -h
OoH 3 x .·:*. o >i p m
* . . ---H >i - 3 U
M P cd (I) * t, >ι οι ε g ·;*: «Kings® O --h 3 to ....: -;;- a w •S 1 “ : w oo σν o ι-n ^ : w 1-1 γη rn cn cn * 24 85584
Esimerkki 22 (a) 4-amino-N-(2-propenyyli)-8-propyyli-3-kinno- liinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, 5 R8 = propyyli, R9 = 2-propenyyli) Käytettiin esimerkin 1(a) menetelmää korvaamalla 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarboksyylihappo 4-amino- 8-propyyli-3-kinnoliinikarboksyylihapolla. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä eluoi-10 den heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 1:1).
Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta saatiin 74 %:n saannoin otsikon yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 115 - 117 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, ainoastaan tyypilliset piikit): 4,16 (br. 15 t, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 8,68 (br. t, vaihtuva, 1H).
Yhdisteelle C15H1BN40:
Laskettu: C 66,65 H 6,71 N 20,73
Saatu: C 66,73 H 6,71 N 20,67 20 (b) 2-syaani-2-[(2-propyylifenyyli)hydratsono]- asetamidi (Kaava X, R5 = R6 = R7 = h, R8 = propyyli) Noudattamalla esimerkin 1(b) menetelmää, mutta kor-.·. vaarnalla 2-pentyylianiliini 2-propyylianiliinilla ja pitä- 25 mällä sisälämpötila -12 °C:n alapuolella natriumnitriitti-.. . liuoksen lisäämisen ajan, saatiin 89 %:n saannoin otsikon tuotetta (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena.
Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte (E)-isomeeriä, sp.
. 30 128 - 130 °C.
Yhdisteelle C12H14N40: • Laskettu: C 62,59 H 6,13 N 24,33
Saatu: C 62,56 H 6,16 N 24,37 25 85584 (c) 4-amino-8-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (kaava IX, R5 = R6 = R7 = H, R8 = propyyli) Noudattamalla esimerkin 1(c) menetelmää, mutta korvaamalla 2-syaani-2-[(2-pentyylifenyyli)hydratsono]aset- 5 amidi 2-syaani-2-[(2-propyylifenyyli)hydratsono]asetami-dilla, tuotetta saatiin 81 %:n saannoin.
Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyttinen näyte valkeina kiteinä, sp. 249 - 250 °C. Yhdisteelle C12H14N40: 10 Laskettu: C 62,59 H 6,13 N 24,33 Saatu: C 62,31 H 6,30 N 23,47 (d) 4-amino-8-propyyli-3-kinnoliinikarboksyylihap-po (Kaava VI, R5 = R6 = r7 = h, R8 = propyyli, A = COOH) 15 Noudattamalla esimerkin 1(d) menetelmää, mutta kor vaamalla 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi 4-amino-8-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidilla, tuotetta saatiin 62 %:n saannoin.
Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin analyyt-20 tinen näyte valkeina kiteinä, sp. 216 -218 °C.
Yhdisteelle C12H13N302 . h H20:
Laskettu: C 59,99 H 5,87 N 17,49
Saatu: C 59,35 H 5,54 N 17,16
Esimerkit 23 - 27 25 Noudattamalla esimerkin 22(a) - (d) menetelmiä, mutta korvaamalla 2-propenyyliamiini (jota käytettiin osassa (a) sopivien R- ja R9-substituenttien aikaansaamiseksi) sopivalla amiinilla, valmistettiin lisää kaavan I mukaisia yhdisteitä (R3 = CONRR9, R5 = R6 = R7 = R = H, R4 30 = NH2, R8 = propyyli, ja R ja R9 on luetteloitu taulukossa III).
Esimerkit 23 - 27 on luetteloitu taulukossa III.
26 85584
I— in öö n* F
m vo m vo >» Z ' ' k ‘ o eri σν o t—i ΓΗ rH rH CN (N (0 ----£
(N «Tv 00 00 Γ0 -H
S3 Γ0 r-' CTi CN rH I-H
«. k v Qj 4j r- r- <o vo r- p
3---M
3 o «h m vo eri tn u «N CN LO 00 CN £
QJ
vo r- t~^ vo in φ vo VO VO VO VO 01 -_______Λί o t VO O 00 Cv (1) 2 in m f" oo vo to
- - *· *> - O
3 O CTi CTi O rH -H
4J CM rH f—i (N (N 4J
•P - ------------------ *
(1) O -¾1 σν rH CN ItJ
,¾ ►£ •'tf t'' O O O O) tO ' - - p <0 r-" r·'- vo r-
Pl------------rö un .n oo m σν to (_) rH rH m rH o to * - * v ^ Φ vo t~~ r·- r~ m to
vo vo vo vo vo +J
________— -P
0) Ό O O O O O Λ
it] n· n> Ν' τ n" O
> 2 2 Z Z Z -n |Q O CN O VO 00
It] CN CN CN rH rH £ « k s ib tn k ai m vo vo tn n· φ IH rH rH rH rH f—I tfl H <J O (_> u u
H ---------- U
„ u o
O o I
M >1 ^ O
M (1)0) -H
3 -P -P p £
Ή Μ ·Η £ <Jv φ in -H
3 ·Η ϋ H H 4J * -H
(0 04 Id -P t-H+J—. CTV^r-^ CN\. —. (Ti O —. p
Eh 10 P O φ -H rH -H -H CN -H -H Ν' -H Ν' -H -P
•H ££ IJ)CH££H££H£HN £ 0)
E-H-H -H Id 0)(0 0) η] φ cn 3 C
3 to rH m h Cd Ιφίο ι φ 3 Ιφ I h 3 C
H 3 n ->iw 3 to 3to 3 u ω φ 3 3 >1 r~ >ir^ H ,¾ H H m H (TV CN rH 3 cn ~ p γη-ρφ ήοφ in o ui no η κ φ iö-h
rHO.CrHp,£rH.p.£rH.|JrHUj3 C
— r-H *H
____‘ O -HE
- p +»3 . . . C *3
Rl dp O oo oo vo i—i Q, Id r~ vo vo vo H1 g p . . tn ;S to ' ". * _ __________ __ _ _____ ιΗ Ή o cd
. .·. Ή E
: : : -h -h p 3 I rH rH x to 01 >1 33 • · · -H O >1 >1 Φ 3
σν rH-Hp+JCn Oi M
frC >1 rH 0ι Φ p -H
>1 >i O E 3 rH ·· 04 >1 Ή -H 0| >1 r-»
..... O -P M>-i O >1 CN
P 3 tp >1 p p
04 X) to >1 Ωι Φ 10 -H
‘ : 3 M
------------P M
3 P
—: 0$ 3 φ K K ® « K Eg
O H
----- ---------------- 3 10
* KW
g w - · .3 m h1 m vo n- —» - ; : g] (N CN CN CN (N * :"\i _______ 27 85584
Esimerkki 28 (a) 4-amino-8-pentyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinno-liinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 « R7 = R = H, 5 R8 = pentyyli, R9 = 2-propenyyli)
Kolmas tapa valmistaa esimerkin 1(a) mukaista yhdistettä on seuraava.
Liuokseen, jossa oli (Z)-2-syaani-2-[(2-pentyylife-nyyli)hydratsono]-N-(2-propenyyli)asetamidia (1,2 g) nlt-10 robentseenissä (20 ml), lisättiin aluminiumkloridia (1,6 g) ja sekoitettua seosta lämmitettiin 40 - 50 °C:ssa typen suojaamana 16 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja jäähdytettiin sitten 0 °C:seen. Lisättiin natrium-15 hydroksidin vesiliuosta (100 ml) (10-%:ista, paino/tila-vuus) ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan 0 °C:ssa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin natriumhydroksidin vesiliuoksella (50 ml, 10-%:ista, paino/tilavuus), vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja lopuksi kuivattiin 20 (MgS04). Haihduttamalla kuiviin saatiin punertavaa nestet tä, joka konsentroitiin tislaamalla palloputkea käyttäen. Öljymäinen jäännös puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä eluoiden ensin dikloorimetaanilla jäljellä olevan nitrobentseenin poistamiseksi. Eluoimalla dikloori-25 metaani/asetonitriili-seoksella (99:1) saatiin otsikon yhdistettä 0,70 g (saanto 58 %) valkeana kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte, joka oli identtinen kaikissa . . - suhteissa esimerkissä 1(a) saadun kanssa.
-.30 (b) (Z)-2-syaani-2-[(2-pentyylifenyyli)hydratso- no]-N-2-propenyyli)asetamidi (Kaava VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R9 = 2-propenyyli) Liuos, jossa oli 2-pentyylianiliinia (1,63 g) etik-kahapossa (7 ml), jossa oli vettä (3,5 ml), jäähdytettiin 35 0 °C:seen ja lisättiin väkevää suolahappoa (3,5 ml), joi- 28 85584 loin muodostui valkeiden kiteiden lietettä. Tähän seokseen lisättiin tipoittain ja jäähdyttäen liuos, jossa oli nat-riumnitriittiä (0,94 g) vedessä (4 ml), sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyi 10 °C:n alapuolella. Li-5 säyksen päätyttyä kirkasta keltaista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 10 minuuttia ja sitten se lisättiin varovaisesti sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-syaani-N-2-propenyyli-asetamidia [valmistettu antamalla etyylisyaaniasetaatin reagoida 2-propenyyliamiinin kanssa J. S. Shukla ym.:n 10 yleisen menetelmän mukaisesti; Journal of the Indian Chemical Society 55 (1978) 281 - 283) (sp. 60 - 62 °C)] (1,36 g), natriumasetaattia (7,0 g), etanolia (35 ml) ja natriumkarbonaatin vesiliuosta (70 ml 1,0-mol. liuosta), joka oli aikaisemmin jäähdytetty 0 °C;seen. Kehittyi kaasua.
15 Saatua lietettä sekoitettiin 2 tuntia 0 °C:ssa, sitten laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (100 ml) ja sitten suolaliuoksella (100 ml) ja lopuksi kuivattiin (MgS04). Haihdutettaessa kuiviin jäljelle jäi 20 kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografoi-malla silikageelillä eluoiden ensin heksaanilla poolitto-mien epäpuhtauksien poistamiseksi. Eluoimalla etyylieette-ri/heksaani-seoksella (til.suhde 1:1) saatiin raakatuotet-ta, joka kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saa-25 tiin 1,24 g (saanto 42 %) tuotetta keltaisina neulasina, sp. 81,5 - 83 °C.
Yhdisteelle C17H22N40:
Laskettu: C 68,43 H 7,43 N 18,78
Saatu: C 68,48 H 7,12 N 18,88 30 Esimerkki 29 4-amino-8-pentyyli-N-( 2-propenyyli )-3-kinnoliini-karboksiamidi (Kaava I, R3 « CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 - R = H, R8 = pentyyli, R9 = 2-propenyyli) 35 Neljäs tapa valmistaa esimerkin 1(a) mukaista yh distettä on seuraava.
29 8 5 584
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-syaani-2-[(2-pentyylifenyyli)hydratsono]-N-(2-propenyyli)asetamidia (0,30 g) kuivassa tolueenissa (4,0 ml), lisättiin liuos, jossa oli etyylialuminiumkloridia tolueenissa (2,2 ml 5 25-painoprosenttista liuosta) ja saatua seosta lämmitettiin 80 °C:ssa typen suojaamana tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja sekoitettiin natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa (50 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus). 30 minuutin kuluttua 10 faasit erotettiin ja orgaaninen faasi pestiin peräkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksella (50 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus), vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja lopuksi kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla kuiviin saatiin keltaista kiinteää ainetta, joka puhdistet-15 tiin flash-kromatografoimalla silikageelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (til.suhde 1:1). Näin saatiin 0,03 g (saanto 10 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, joka on analyyttisesti identtinen esimerkin 1(a) tuotteen kanssa.
20 Esimerkki 30 (a) 4-amino-N-syklopropyylimetyyli-8-pentyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = pentyyli, R9 = syklopropyylimetyyli) 25 Voimakkaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-syaani-N-syklopropyylimetyyli-2-[(2-pentyylifenyyli)-hydratsono]asetamidia (1,3 g) kuivassa tolueenissa (20 ml), lisättiin aluminiumkloridia (1,2 g). Sitten seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, laimennettiin etyyli-30 asetaatilla (100 ml) ja sekoitettiin lisättäessä tipoittaan vettä, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta (100 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus) ja sekoittamista jatkettiin, kunnes kaikki kiinteä aines oli liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin 35 ja pestiin peräkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksella (50 30 8 5 584 ml 10-%ista liuosta, paino/tilavuus), vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml) ja lopuksi kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin pois saatiin raakatuotetta, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä 5 eluoiden heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 4:1). Näin saatiin 0,91 g (saanto 70 %) otsikon yhdistettä. Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte valkeina kiteinä, sp. 125 -126 °C.
10 1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,31 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 8,70 (br. t, 1H, vaihtuva) ppm.
Yhdisteelle C18H24N40:
Laskettu: C 69,20 H 7,74 N 17,93 15 Saatu: C 69,00 H 7,71 N 17,80 (b) 2-syaani-N-syklopropyylimetyyliasetamidi (Kaava XIII, R = H, R9 = syklopropyylimetyyli) Aminometyylisyklopropaani (4,9 g) jäähdytettiin 0 °C:seen ja sekoitettiin nopeasti lisättäessä tipoittain 20 etyylisyaaniasetaattia (3,8 g). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia ja sitten laimennettiin dietyylieetteril-lä (30 ml) ja heksaanilla (30 ml). Jatkuvasti sekoitettaessa tuote saostui valkeina kiteinä, jotka koottiin talteen suodattamalla, pestiin heksaanilla ja kuivattiin.
25 Otsikon tuotetta saatiin 3,54 g (saanto 78 %) valkeina kiteinä, sp. 66 - 68 °C.
. . Yhdisteelle: C7H10N2O:
Laskettu: C 60,85 H 7,29 N 20,27
Saatu: C 60,73 H 7,40 N 20,27 30 (c) 2-syaani-N-syklopropyylimetyyli-2-[(2-pentyy- lifenyyli)hydratsono]asetamidi (Kaava VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = pentyyli, R9 * syklopropyylimetyyli)
Liuosta, jossa oli 2-pentyylianiliinia (1,5 g) 35 etikkahapossa (8 ml), jossa oli vettä (7 ml), jäähdytet- 3i 8 5 584 tiin O °C:ssa lisättäessä väkevää suolahappoa (5 ml). Sitten lisättiin lisäerä vettä (10 ml) saadun lietteen tehokkaan sekoittamisen helpottamiseksi. Lisättiin natriumnitraatin (0,76 g) vesiliuosta (5 ml) sellaisella nopeudella, 5 että sisälämpötila pysyi 5 °C:n alapuolella. Saatua keltaista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten se lisättiin liuokseen, jossa oli 2-syaani-N-syklopropyy-limetyyliasetamidia (1,4 g) vedessä (60 ml), jossa oli natriumkarbonaattia (6,4 g), natriumasetaattia (6,0 g) ja 10 etanolia (30 ml), ja joka liuos oli aikaisemmin jäähdytetty 0 °C:seen. Kehittyi kaasua. Tunnin sekoittamisen jälkeen seos laimennettiin vedellä (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (100 15 ml) ja lopuksi kuivattiin (Na2S04). Haihduttamalla kuiviin saatiin oranssinväristä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 2,0 g (saanto 70 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena, sp.
20 102 - 104 °c.
Yhdisteelle C18H24N40:
Laskettu: C 69,20 H 7,74 N 17,93
Saatu: C 69,04 H 7,68 N 17,91
Esimerkki 31 ..•.25 (a) 4-amino-8-kloori-N-(2-propenyyli)-3-kinnolii- nikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 * NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Cl, R9 = 2-propenyyli)
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 2-[ (2-kloorife-30 nyyli)hydratsono]-2-syaani-N-(2-propenyyli)asetamidia (0,60 g) kuivassa tolueenissa (14 ml), lisättiin liuos, jossa oli etyylialuminiumkloridia heksaanissa (7,0 ml 1,0-mol. liuosta), ja saatua seosta lämmitettiin typen suojaamana 90 °C:ssa 26 tuntia. Jäähdyttyään seos laimennettiin .35 etyyliasetaatilla (100 ml) ja sitä sekoitettiin natrium- 32 85 584 hydroksidin vesiliuoksen kanssa (100 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus). 30 minuutin kuluttua faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin jälleen etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin natriumhydr-5 oksidin vesiliuoksella (50 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus) ja sitten kahdesti suolaliuoksella (kummallakin kerralla 50 ml:11a). Kuivaamisen jälkeen (MgS04) kuiviin haihduttamalla saatiin keltaista kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä. Sen 10 jälkeen kun oli eluoitu heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 3:1) polaarittomien epäpuhtauksien poistamiseksi, tuote eluoitiin heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 1:1) ja kiteytettiin sitten uudelleen etyyli-asetaatti/heksaani-seoksesta. Näin saatiin 0,14 g (saanto 15 23 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 244 - 246 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 4,16 (br. t, 2h), 5,21 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 8,65 (br. s, vaihtuva, 1H).
20 Yhdisteelle C12HnN4OCl . k H20:
Laskettu: C 53,94 H 4,34 N 20,97
Saatu: C 53,92 H 4,11 N 20,78 (b) 2-[(2-kloorifenyyli Jhydratsono]-2-syaani-N-(2-propenyyli)asetamidi .25 (Kaava VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = 2-propenyyli)
Seos, jossa oli etikkahappoa (9,0 ml), vettä (4,5 ml) ja väkevää suolahappoa (4,5 ml), lämmitettiin voimakkaasti sekoittaen 90 °C:seen ja lisättiin 2-kloorianiliinia (1,92 g). Jäähdytettäessä nopeasti 0 °C:seen muodostui val-30 keiden kiteiden lietettä. Tätä sekoitettiin nopeasti jäähdyttäen lisättäessä liuos, jossa oli natriumnitriittiä (1,09 g) vedessä (5 ml), sellaisella nopeudella, että sisälämpötila pysyi 7 °C:n alapuolella. Muodostunut keltainen liuos lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-syaa-35 ni-N-(2-propenyyli)asetamidia (2,23 g) vedessä (100 ml), 33 85584 jossa oli etanolia (50 ml) ja natriumasetaattia (20 g), ja joka liuos oli aikaisemmin jäähdytetty 0 °C:seen. 1 ½ tunnin sekoittamisen jälkeen muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Näin 5 saatiin 3,11 g (saanto 79 %) otsikon tuotetta (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena. Kiteyttämällä uudelleen etyyli-asetaatti/heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte (Z)-isomeeriä vaaleina oranssinvärisinä kiteinä, sp. 170 - 171,5 °C.
10 Yhdisteelle C12HUN40C1:
Laskettu: C 54,87 H 4,22 N 21,33
Saatu: C 54,97 H 4,31 N 21,15
Esimerkki 32 (a) 4-amino-8-kloori-N-propyyli-3-kinnoliinikarb-15 oksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, RB = Cl, R9 = propyyli)
Suspensioon, jossa oli 2-[(2-kloorifenyyli)hydrat-sono]-2-syaani-N-propyyliasetamidia (9,0 g) kuivassa tolu-20 eenissa (204 ml), lisättiin aluminiumkloridia (13,6 g) ja seos lämmitettiin 90 °C:seen ja sitä sekoitettiin typen suojaamana 2 ½ tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin dikloorimetaanilla (1 1) ja jäähdytettiin sekoittaen 0 °C:seen. Lisättiin tipoittain . .-.25 vettä, kunnes enempää sakkaa ei ilmaantunut; sitten lisättiin natriumhydroksidin vesiliuosta (500 ml 20-%:ista • - liuosta, paino/tilavuus) ja seosta sekoitettiin tunnin ajan. Faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin jälleen dikloorimetaanilla (250 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet 30 pestiin suolaliuoksella (250 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka puhdistettiin suodattamalla sen etyyliasetaattiliuos silikageeli-patjän läpi. Haihduttamalla kuiviin saatiin vaaleata nahanväristä kiinteää ainetta, joka kiteytettiin .35 uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 6,98 g (saan- 34 8 5 5 8 4 to 78 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä.
Kiteyttämällä toiseen kertaan etyyliasetaatista saatiin analyyttinen näyte valkeina kiteinä, sp. 221 - 222,5 °C.
5 1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,03 (t, 3H), 1,70 (d of q, 2H), 3,49 (d of t, 2H), 8,58 (br. s, vaihtuva, 1H).
Yhdisteelle C12H13N40C1:
Laskettu: C 54,45 H 4,95 N 21,17 10 Saatu: C 54,37 H 5,13 N 21,15 (b) (Z)-2-[(2-kloorifenyyli)hydratsono]-2-syaani-N-propyyliasetamidi (Kaava VIII, R5 - R6 = R7 = R = H, R8 - Cl, R9 = propyyli) 15 Käytettiin esimerkin 31(b) menetelmää korvaamalla 2-syaani-N-(2-propenyyli)asetamidi 2-syaani-N-propyyli-asetamidilla [valmistettu J. S. Shukla ym.:n mukaisesti; Journal of the Indian Chemical Society 55 (1978) 281 -283) (sp. 48,5 - 50 °C)]. Näin saatiin 88 %:n saannoin ana-20 lyyttisesti puhdasta otsikon yhdistettä, sp. 160 - 164 °C, keltaisena kiinteänä aineena.
Yhdisteelle C12H13N4OCl:
Laskettu: C 54,45 H 4,95 N 21,17
Saatu: C 54,30 H 4,98 N 21,23 25 Esimerkit 33(a) - 41(a)
Noudattamalla esimerkin 32(a) menetelmää sopivan 2-syaani-N-propyyli-2-[(substituoitu fenyyli)hydratsono]-asetamidin reaktiossa aluminiumkloridin kanssa valmistettiin kaavan I mukaisia yhdisteitä (R3 = CONRR9, R4 = NH2, 30 R5 = R = H, R9 = propyyli ja R6, R7 ja R8 ovat taulukossa IV lueteltuja).
Esimerkit 33(a) - 41(a) on lueteltu taulukossa IV.
35 85584 ~ ' " ’ " I , 1 .1. -. --- .. . ·.— -.1. TM— m in O CN CN rH H 00 r^-o n< id oo in id cn oo Z *· - - - - - - » ^ oooo m cn cn rH oo σι o _ _i—I rH_ι-l CN CN CN r-t_rH_CN_ cn oo n* Γ" co n* m r-~ σι S3 oo cn oo co id o rH σ oo 0 «. h. > · \ K ·. V ^ P con* co m id r~ oo r~- id---—--- id cn id rH id m n* co σ o 10 U OLO DC rH O rH O oo o < s ^ ^ V *. h, — co cd σ oo Ν’ m oo id id n< n< oo m id id id ιο id co cn cor-Γοσιΐη id r- Z [''.-i m ίο σι id id mm 3 oooo in cn cn rH oo σ> o P rH rH <—i cn cn cn rH <—I cn P-------- <I) N N> Γ- 00 O CN LO n· o A4W O CN t"- CN ID O O N<
U) V ·* ^ V k ^ ^ K
Id ν' n* oo in id ι-~ oo r~ r~ ►4------------- oo cn lOiocNcjcr'- r—I in
U ΓΗιοΟσίοσοσ rH rH
^ «. CN ^ ooioffi^oocomr-' r-~ id
CN Ν’ Ν' Jfcom ID ID ID ID ID
-- ---I—I · .
U >H M Pn O «o oooo oo N* Ν’ Ν' Ν’ Ν' Ν' Ν' N* Ν' . 5 zzz zzzzzz > > cn co co co id oo N cn o
H Id rH rH rH 1—I i—I »—I CN CN CN
3 K KK W ® ® K KK
0 P< CN CN CN (N 00 Ν' n~ ID LO
'—I 1—I i—I rH rH rH rH rH rH
-¾ uuu uuoooo 3_____
3 U -Η P
Id O I ρ p _ p —
8-1 >1 p p -H in 4-) -H
id id m - rd w P P -—> rd cOQjoocdooin in <u »H C p P > N p ID -OOp ' -rl Οφ CO u CNO Hr.(Dr>inNr>ON^Hpr.
O* id P r- cn ο ω σ\ -ri ω ·ηγο·γΙ cnh-h ηη·ηη 0-h
WP0 cn rd CN Id HH IcdlC-HC-HGC-HCC d)C
‘2 m 9 -h -n o -h a) a) 0) cd a) id I -h id B-H-W I rH IrHIC inHlOdllJ) I1IH) IM rHld idWc-j >1 >1 cd - >1 -3 3 3 m pienineen
H3W σ>ι r- >, rH p Cl >, IDHKIH Cl H JyJ H H ,¾ ' >iM
3 3 >1 ID p ορσιφ N p ID O o o Cl O dl H O UM! φ
tn ^ P (N o Cl 0) H E (N φ HpHp H p Ä H p ί H
o
P
'' - β cn com o cn oo r- cn σ id «#> oo id n* id r* r~ ι*·· r~ oo id ; . tn
- - -H -H
- ~ - rH «H rH
* *H >1 rH >1 l ‘ - ^ rH >1 >1 >i °°^H>H Γ0>ιΡ>ια
.·.· K U CQH Pn W >ι β PO
... U P <D 3 M
* * O) PX Λ CU
. . * Γ"**· —I HH HH ΗΗΗΗ(-|Η·Τ^ HH M
’ * " r-| Uh HM |Jh MH >4η HM HM HH
' ‘ K u
« ® K® ® ® ® KK
5 « 5 β id id id id id id id (did
im CO Ν’ LO ID n- 00 <3\ OrH
M co CO CO CO CO CO CO_N*_N» I
36 85584 *) = Taulukon IV huomautuksia:
Esimerkki 39: Reaktio suoritettu huoneen lämpötilassa 16 tunnin kuluessa.
Esimerkki 40: Esimerkissä 17 valmistetun tuotteen valmis-5 tamiseen voidaan käyttää myös vaihtoehtoista menetelmää.
Esimerkki 41: Esimerkissä 23 valmistetun tuotteen valmistamiseen voidaan käyttää myös vaihtoehtoista menetelmää.
10
Esimerkit 33(b) - 41(b)
Esimerkeissä 33(a) - 41(a) tarvittavien lähtöaineiden saamiseksi käytettiin esimerkin 32(b) menetelmää korvaamalla 2-kloorianiliini sopivalla aniliinilla.
15 Kaikki esimerkeissä 33(b) - 41(b) käytetyt anilii- nit olivat kaupallisesti saatavia, paitsi 2-pentyyliani-liini, 2-butyylianiliini ja 3-pentyylianiliini.
2- pentyylianiliinia ja 2-butyylianiliinia voidaan valmistaa menetelmin, jotka on selostettu kirjallisuudes- 20 sa; katso esim. P. G. Gassman ym., J. Amer. Soc. 96 (1974), 5 487 - 5 495; ja R. Sikkar ym., Acta Chemica Scandinavica B34 (1980) 551 - 557, vastaavasti.
3- pentyylianiliinia voidaan valmistaa seuraavasti. Suspensioon, jossa oli butyylitrifenyylifosfoniumbromidia : 25 (8,0 g) dietyylieetterissä (120 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli butyylilitiumia heksaanissa (14,4 ml 1,53-mol. liuosta), sekoittamalla typen suojaamana. Saatua tumman oranssin väristä liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jona aikana lisättiin tipoittain 30 liuos, jossa oli 3-nitrobentsaldehydiä (3,32 g) dietyylieetterissä (50 ml), minkä seurauksena oranssi väri hävisi. 15 tunnin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt neste puhdistettiin tislaamalla 66,7 Pascalin (500 mtorr) paineessa, jolloin saatiin 1,37 g (saan-35 to 36 %) l-nitro-3-(2-pentenyyli)-bentseeniä, joka kiehui I: 37 8 5 584 80 - 90 °C:ssa (hauteen lämpötila). Toistamalla tämä menettely saatiin lisää ainetta.
Enempää puhdistamatta 2,75 g tätä l-nitro-3-(2-pentenyyli(bentseeniä liuotettiin etanoliin (50 ml) ja 5 pantiin hydrauspulloon noin 10 g:n kanssa Raney-nikkeliä, joka oli pesty etanolilla. Seosta ravisteltiin positiivisessa vetypaineessa (noin 241,500 pascalia, 35 naulaa neliötuumaa kohden, painelukema) huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten suodatettiin. Haihduttamalla liuotin pois 10 saatiin nestemäistä jäännöstä, joka tislattiin 66,7 Pascalin paineessa (500 mtorr), jolloin saatiin 1,7 g (saanto 72 %) 3-pentenyylianiliinia, joka kiehui 120 °C:ssa (hauteen lämpötila).
2-syaani-N-propyyli-2-[(substituoitu fenyyli)hydr-15 atsono]-asetamidit, kaavan VIII mukaiset yhdisteet (R5 = R = H, R9 = propyyli, ja R6, R7 ja R8 on lueteltu taulukossa V), saatiin (E)- ja (Z)-isomeerien seoksina.
38 85584 jq ------—----- ro p vo σι m 00 * vq. rs. . ^ ^ Q Q ^ COOO“! ΓΜ <N rH Z o __ Ή Ή__(N (N Π _(N_ 00 _
Hj Τ'- ro m rg in ?> _ _ 12 ti ^ -1r in ^ Q g ^ v.__n rr m vo vo . · r~ ro ~— -——- —- ro I- _ l/l n σνΜΓΟ r- oo -h o vo - ^ oo ro oo * ' o v „ 1 Ω O - oo vo oo „ in Z Z vo vj" rr m ^ vo vo ro ro cg r' ro cr> m vor~ f' r-l „ VO tTi VO VO m U0 --in - - · ' - 1· •o ra co H nirvirHoo co o +J ____<H fH_ (N cg (N iH_r—c_rg_ ro oo co o rg in o <1 W o rg rg vo o o 10 ^ S , ^ k ·» k, s s ro __ vr g1 ^ in vo r- oo r- r- co rg |>. vo · <n m r1 rH in vJ >-c vo ^ o σι o en r-{ f-i
S ·» ^ S «i K S 1» K
oo vo 0 cd ro m r~ i"· vo rg tj· Tf in vo vo vo vo vo --t-i - - . - ____ O MH (m
0 ffl o oooo O O
TT if Tf 'ifrfTl'rl· τ1 τί<
2 z zz ZZZZ ZZ
. £ rg ro ro ro vo cd rr cni o r1 ™ ή t i i—i »—i »H r-H rg rg rg r. 3 Ä m « a w a a x ·2 rg rg rg cn ro r~ vo in
Vj 1 ' 1 l H rl t—I f—I i—I f—I »—l -g υυυ uuuuuu H--~---- - - -------- 3 U ^ ^ i ~
Hi OI i) "«O (Ö-ri _ H >1 gj Ί-1 -H <0 Ci \,h 0) <U , rtj +J S W ----,„.rie M ^ »0 ω .1 ·ΗΗΐηΜ(0 «•Hö ™ m ro 2 , ro , >g fi 2 «3 00 •H M -H ° φ o-M <T rgjCtocuror^^^^. o ~
o. ro +j μΊ: vo ro _ ^ in^ro-pro^t^-H
W4J O J H 1(1 ,J Jj rH -H ·“^Φ ¢1^ giai c 5 1 -hS S e No C ro.1 q[c vo ro i1
e -H -H in H 2 1 -H ro mc 1 '52' H <Ö Q S
h3w kS?!Joo>iw,hJj 00¾ ^--1 vo^ |j2 Z O'1 ^ ro^ - ω 1 -o ^ £5 5 ^ ro s_i . o : +· . ö ro in ösovvoov id co '· ro oo σι «n cg in in r·' rg rg ro ... w : · ^
! H 1H H
•, ": ·Η >i H j>g : ·1· "o; il M ro s ί1 ^ a 05 u w h (m«>iö+jo • . u +> ro 3 m : : :___ ro a, λ o« «w wwuj td «m
····· w U
t ; : vo t1__w_« «_X X x aw a ^ Λ £.β βββ^ββ V) ro rrm vor^cocn o«h . W ro ro ro ro ro ro ro τ r|« · · » • · • » · 2 • «» * ·> 39 85584
Esimerkki 42 4-hydroksi-N, 8-dipropyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = OH, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = propyyli, R9 = propyyli) 5 Liuokseen, jossa oli osa esimerkin 23 otsikon 4- aminotuotetta (0,64 g) absoluuttisessa etanolissa (20 ml), lisättiin kiinteää kaliumhydroksidia (3,22 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typen suojaamana sekoittaen 42 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos 10 laimennettiin vedellä (50 ml) ja sekoitettiin etyylieette-rin (50 ml) kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin ja hävitettiin. Vesifaasia käsiteltiin etikkahapolla, kunnes oli saavutettu pH-arvo 6,0. 0 °C:seen jäähdytettäessä saostunut sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. 15 Sitten sakka liuotettiin kiehuvaan metanoliin (250 ml) ja haihdutettiin kuiviin flash-silikageelille (12 g). Tämä pantiin flash-silikageeli (40 g) -kolonnin yläpäähän kloroformissa ja tuote eluoitiin kloroformi/metanoli-seoksel-la (til.suhde 93:7). Saatu valkea kiinteä aine kiteytet-20 tiin uudelleen haihduttamalla hitaasti metanoliliuosta, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 0,15 g (saanto 23 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 241 - 245 °C.
^-NMR (DMSO-d6, vain tyypilliset piikit): 3,32 (d of t, 2H), 7,51 (d of d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 9,69 25 (t, vaihtuva, 1H), 10,87 (s, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C15H19N302:
Laskettu: C 65,91 H 7,01 N 15,37
Saatu: C 65,77 H 7,11 N 15,34
Esimerkki 43 30 4-amino-N,8-dipropyyli-3-kinnoliinikarboksiamidin hydrokloridisuola (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 * R = H, R8 = propyyli, R9 = propyyli, hydrokloridisuola) Liuokseen, jossa oli osa esimerkin 23 tuotteesta 35 (0,55 g) etyylieetterissä (50 ml), lisättiin kloorivedyn 40 85584 eetteriliuosta, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja suodatettiin sitten ja koottu kiinteä aine pestiin etyylieetterillä. Näin saatiin 0,59 g (saanto 95 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä ainee-5 na, sp. 215 - 233 °C (hajosi).
Yhdisteelle C15H20N4O . HC1:
Laskettu: C 58,34 H 6,85 N 18,14
Saatu: C 57,95 H 6,92 N 17,93
Esimerkki 44 10 (a) l-(4-amino-8-pentyylikinnoliini-3-yyli)-l-pen- tanoni (Kaava I, R3 = C0CH2R, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = pentyyli, R9 = propyyli)
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-amino-8-pentyy-15 li-3-kinnoliinikarbonitriiliä (0,5 g) kuivassa THF:ssa (10 ml), lisättiin liuos, jossa oli butyylimagnesiumkloridia THF:ssa (2,0 ml 2,6-mol. liuosta) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typen suojaamana 3 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin kloorivedyn 20 vesiliuokseen (60 ml 10-%:ista liuosta, paino/tilavuus) ja saatua seosta kuumennettiin uudelleen palautusjäähdyttäen 1 h tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tämä seos kaadettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen (50 ml) ja sekoitettiin etyyliasetaatin (400 ml) kanssa lisättäes-: 25 sä natriumhydroksidin vesiliuosta (10-%:ista liuosta, paino/tilavuus), kunnes vesikerros oli vahvasti emäksinen. Faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla (200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää .·.·. 30 ainetta, joka kiteytettiin kahdesti etyylieetteristä, jolloin saatiin 0,38 g (saanto 61 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 121,5 - 123 °C.
^-NMR (CHClj-d, vain tyypilliset piikit): 0,89 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,54 (t, 2H) ppm.
4i 8 5 5 84
Yhdisteelle C18H25N30:
Laskettu: C 72,21 H 8,42 N 14,03
Saatu: C 71,94 H 8,32 N 13,91 (b) [(2-pentyylifenyyli)hydratsono]propaanidinit- 5 riili (Kaava XII, R5 = R6 = R7 = H, Re = pentyyli) Noudatettiin esimerkin 28(b) menetelmää korvaamalla 2-syaani-N-(2-propenyyli)asetamidi malononitriilillä ja pitämällä sisälämpötila natriumnitriittiliuoksen lisäämi-10 sen aikana 0 °C:n alapuolella. Tuote saostui reaktioseok-sesta ja koottiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Kromatografinen puhdistus oli tarpeeton. Tuotetta saatiin 95 %:n saannoin keltaisena kiinteänä aineena, sp. 49 - 50 °C.
15 (c) 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarbonitriili (Kaava VII, R5 = R6 = R7 = h, R8 = pentyyli) Sekoitettuun seokseen, jossa oli aluminiukloridia (31,3 g) ja klooribentseeniä (290 ml), lisättiin [(2-pentyylifenyyli )hydratsono]propaanidinitriiliä (14,0 g), ja 20 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen typen suojaamana 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin jäihin (1,5 1) ja sekoitettiin tunnin ajan. Seosta käsiteltiin natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa (10-%:ista, paino/-tilavuus), kunnes se oli emäksinen, ja sitten uutettiin . 25 neljä kertaa kloroformilla (kullakin kerralla 500 ml:11a).
Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä. Eluoimalla kloroformi/etyyliasetaatti-seoksilla (til.suh-30 teet 90:10 ja 85:15) saatiin 6,0 g (saanto 43 %) otsikon yhdistettä. Kiteyttämällä uudelleen kloroformista saatiin analyyttinen näyte, sp. 200 - 201 °C.
Yhdisteelle C14H16N4:
Laskettu: C 69,97 H 6,71 N 23,31 . 35 Saatu: C 69,69 H 6,75 N 23,35 42 85584
Esimerkit 45 - 49
Esimerkin 44(a) - (c) menetelmiä käytettiin useiden muiden kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen käyttämällä kuitenkin butyylimagnesiumkloridin asemesta sopi-5 vaa Grignard-reagenssia [ellei niitä ollut kaupallisesti saatavissa, Grignard-reagensseja valmistettiin antamalla ekvimoolimäärien magnesiummetallilastuja ja sopivaa alkyy-lihalogenidia reagoida keskenään THFrssa 2 tuntia; lukuunottamatta 2-(bromietyyli)syklopropaania, jota voidaan valio mistaa R. J. Chorvat ym.:n mukaisesti; Journal of Medicinal Chemistry 28 (1985) 194 - 200; näitä alkyylihalogeni-deja oli saatavissa kaupallisina tuotteina], jolloin R:lle saatiin taulukossa VI esitetty merkitys.
Saatiin taulukossa VI lueteltuja kaavan I mukaisia 15 yhdisteitä (R3 = C0CH2R, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = pen-tyyli ja R on taulukossa VI mainittu).
« 85584 öo σ> ö CO ΟΟ rf οο *. * en «^ ·* iiö
53 *^r ro * ^ ro Γ-H
I—I i“H f-H »-H r-H r—\ ___rH_____________— rl
I—I
VD 00 'S' rr dl .-h ^ vo oo o c 3
vo -- (UCP
oo co - o~ oo oi(ö
3 t" .¾ M
4->--------------- 0 --H
3 O 04 <Tl rH <1) .—I
3 o in σν vom οι -h en U - o - » o oi t-H (N - 00 -rl r- vo o- O' 4-> 3
________ C=----- Λί r-H
(N i—i ro σ (0 i—i Γ- «3< σ rH ·=Τ O) 3 -- o - - M g
2 "3· 00 - 00 -H
rH rH ON i—I rH 3 0
rH _ ___________ d) IM
C 3
3 04 σ in σσ CM
•M rH vo (N r^o 01 en -P K - » - - 0 0) 00 00 θ' θ'» C 4-> X ·Η (0 01---------------------- ·Η g 3 m <-π σ ο σ 4J0
,3 in σ o 04 04 CM
O ^ - - C X
rH <n vo 04 00 4-) I
O' O' O' 0) ------------------- (0 Ifl
4-) 1—I
oi 4Π
OO Ο OO -H
ro ro ro ro ro C C
Z 2 2 Z 2 C -M
(0 00 r-~ in ooin 3 -H
H > 04 04 04 04 04 4J4J
> 3 K K K K K -P
(0 ο- σ 04 σσ oo 3 0W rH rH Ol rH rH 4->· x u u u uu cojio
^4 -H -rH rH
3 ----------------------—- -rl TJ Ή rH r I 4-) Ä ·· 3 <-> 01 4-) 3 04
3 ° >1 0) Dj rH
Eh 4-· C · U
a) >1 e e a) «N
4-) 01 Q) -M 4-) K
01 4-) r- .C -C O U
h -H m m r- ·ντ ·η σ •«a· >ι·Η 3
Oi,i4 r- U0 —. N V. τ| KIN β 04 rH»Ö4-)C
01 n) e rH 04 rH OI e H (N Id rH—« rH TO 0 0) •H 4-) -M rH rH 3 rH 3 OH Ovi 3 -rl Ό
g C -P I U IU3ICJ01 I rH I rH +)H
3 M O 04 04 01 04 ,J4 U U H 4J Kl O
h oi 3 m vr x ^ oo K Φ »00 00 04 e oi 3 3 33-h συ γη u a) σ u £ m b -s* k o-h ai ή . CO 3 1—I 1—I —' '—I ,C '—I »—I U ’—I U Ή g Di 3 ..... — — ^ 4-1 3 ’ X -P ·· , - - “ ----- fO (0 C» : · : Q> <q ^ • - o & x . - r +-» 3 . C .. -ro 3 op vo o σ σσ σ e σ σ σ σσ *τσ en ^
. . I
- · . _ __________ ____ —1 ·· * 3 'S* -¾1 •rl *1* ·*Τ I 01 I -H X -P 4-1 • -rl -rl -rl | rH -rl 3 *H Ή
-H rH rH rH CVH I >irH 4-) X X
-H >, >1 >1 0 rl 0 >1 >1 3M M
Di >1 >1 >1>| M >ι ι-Η&ιίΜ 30 d) >1 -P C-P Oi>i440-Pggg . 4-) 3 3d) I C >i M 3 O -H -rl 3 Xl VM g 043 3 di g 33 3 *:··: ____________________®w w
____; · 4c 4c 4C 4C 4C II
•H σ σ o- σ σ .—.
oi ^ »S· τί1 4C
; W ___________ 44 85584
Esimerkki 50 (a) 1-(4-amino-8-propyylikinnolin-3-yyli)-l-pen- tanoni (Kaava I, R3 = C0CH2R, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, 5 R® = propyyli, R = propyyli) Käytettiin esimerkin 44(a) menetelmää, paitsi että 4-amino-8-pentyyli-3-kinnoliinikarbonitriili korvattiin 4-amino-8-propyyli-3-kinnoliinikarbonitriilillä ja reaktioaika lyhennettiin 3 tunnista tuntiin ennen reaktioseok-10 sen kaatamista jäihin. Saatiin raakatuotetta, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelillä. Eluoimal-la dikloorimetaanilla saatiin otsikon yhdistettä 0,35 g (saanto 55 %). Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaani/-heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte valkeita 15 kiteitä, sp. 129 - 130 °C.
^-NMR (DMS0-d6, vain tyypilliset piikit): 0,94 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,38 (t, 2H) ppm.
Yhdisteelle C16H21N30:
Laskettu: C 70,82 H 7,80 N 15,48 20 Saatu: C 71,03 H 8,00 N 15,55 (b) [(2-propyylifenyyli)hydratsono]propaanidinit- riili (Kaava XII, r5 = r6 = r7 = h, R8 - propyyli)
Noudatettiin esimerkin 44(b) menetelmää korvaamalla 25 2-pentyylianiliini 2-propyylianiliinilla ja pitämällä sisälämpötila -10 °C:n alapuolella natriumnitriittiliuoksen lisäämisen ajan. Tuotetta saatiin 97 %:n saannoin keltaisena kiinteänä aineena, sp. 64,5 - 65,5 °C.
(c) 4-amino-8-propyyli-3-kinnoliinikarbonitriili 30 (Kaava VII, R5 = R6 = R7 = H, R® = propyyli)
Noudatettiin esimerkin 44(c) menetelmää korvaamalla [(2-pentyylifenyyli)hydratsono]propaanidinitriili [(2-propyylifenyyli)hydratsono]propaanidinitriilillä.Tuotetta saatiin 35 %:n saannoin. Kiteyttämällä uudelleen 35 kloroformista saatiin analyyttinen näyte valkeita kiteitä, sp. 205 - 205,5 °C.
I: 45 85584
Yhdisteelle C12H12N4:
Laskettu: C 67,91 H 5,70 N 26,40
Saatu: C 67,84 H 5,69 N 26,31
Esimerkit 51 - 53 5 Esimerkin 50(a) menetelmää käytettiin useiden mui den kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseen, paitsi että butyylimagnesiumkloridin asemesta käytettiin sopivaa Grignard-reagenssia [ellei niitä ollut kaupallisesti saatavissa, Grignard-reagenssit valmistettiin antamalla ekvi-10 moolimäärien magnesiummetallilastuja ja sopivaa alkyyliha-logenidia reagoida keskenään THF:ssa 2 tuntia; näitä al-kyylihalogenideja oli saatavissa kaupallisina tuotteina], jolloin R:llä oli taulukossa VII esitetty merkitys.
Saatiin taulukossa VII lueteltuja kaavan I mukaisia 15 yhdisteitä (R3 = C0CH2R, R4 = nh2, r5 = r6 = r7 = h, R8 = propyyli ja R on taulukossa VII lueteltu).
46 85584
O O VO
2 o m k *.
vo ^ m
H i—I H
00 (N VO
® CN O O
s ^ ^ 3 oo r"· -P--------
(ö r- CM fH
(¾ CM <T\
en U
^ 1—I o vo r- r*
ro CN O
52 ro vo v ^ ^ vo uo
rH rH rH
p --—-
4J ^ CM rH
«P 53 rH rH
0) * * *· ^ r- oo w -------—.-- A3 rH m uo j o tn ro
U
O rH rH
r- ΓΟΟ O
ro ro ro
Z Z Z
i_* nj σν oo σν
M > i-l CN rH
> (0 32 K 33 (0 m f'- vo
Q ^ i—I i—I rH
m o u u 3----
r* .. I
3 _u m «J ° >i -* £H 4J in in r— -rt
a) >1 - -H - -H G
+j <u o Cm cm rö uj+j vo (0<n to m <tj H Ή rH (0 rH (0 rH 01 o<>! 'v. co ^ οι \ λ; tn n) e I ni m l m M I m 0)
-H -P -H HO) HO) H,C
gC+J mUXjmUÄ-^U
!3 H O - cn » rs n<N
H 01 3 cnffi 'ί ffi H®
3 3 H mu cnu U
c/l 3 H h — ή ^ '—'
O
. -P
r> VO <n CNI
(3 OP 00 r- m - - - (0 ': co
-H I
H H Oi H
H >1 OH
>i >1 VH >1 —: ® >i h-> a >1
-P 3 I C
0) Λ fM 0)
.J H CN H
____; m mmm " W___ _____ 4? 85584
Esimerkki 54 ( a) 4-amino-8-butyyli-N-syklopropyylimetyyli-3- kinnoliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 - CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R * H, 5 R8 = butyyli, R9 = syklopropyylimetyyli)
Suuremmassa mittakaavassa suoritettava esimerkin 19 tuotteen valmistus tapahtuu seuraavasti.
Suspensio, jossa oli 4-amino-8-butyyli-3-kinnolii-nikarboksyylihappoa (25,0 g) kuivassa DMFrssa (625 ml), 10 valmistettiin lisäämällä asteittain kiinteää ainetta nopeasti sekoitettuun liuottimeen huoneen lämpötilassa typen suojaamana. Tähän suspensioon lisättiin 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia (19,96 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa edelleen 60 minuuttia. Saatu kirkas vaaleanrus-15 kea liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja ruiskulla ja voimakkaasti sekoittaen lisättiin (aminometyyli)syklopropaania (8,71 g). Seoksen oltua 2 tuntia 0 °C:ssa sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla (500 ml) ja vettä (500 ml) lisättiin. Faasit ero-20 tettiin ja orgaaninen kerros pestiin kolme kertaa vedellä (kullakin kerralla 500 ml:11a) ja kerran suolaliuoksella (500 ml). Kuivaamisen jälkeen (Na2S04) liuos suodatettiin silikageelitäytteen läpi piimaakerroksen yläpäähän ja täyte pestiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt suodos ja etyyli-25 asetaattipesuneste haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 25,83 g (saanto 85 %) otsikon yhdistettä vaaleankellanrus-keana kiinteänä aineena.
Analyyttisesti puhdasta ainetta saatiin seuraavalla menetelmällä: Saatu aine (25,83 g) yhdistettiin 23,11 g:n : :\ 30 kanssa tuotetta, joka oli saatu toistettaessa tämä mene telmä. Etyyliasetaattiin (300 ml) liuottamisen jälkeen kiinteä aine seostettiin haihduttamalla flash-silikagee-lille (100 g). Tämä aine pantiin toisen flash-silikageeli-. . kolonnin (250 g) yläpäähän heksaani/etyyliasetaatti-seok- 35 sessa (til.suhde 3:1). Eluoimalla tällä liuotinseoksella 48 85584 saatiin puhdasta tuotetta 45,93 g sopivien fraktioiden kuiviin haihduttamisen jälkeen. Aine kiteytettiin uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin 38,53 g analyyttisesti puhtaita valkeita kiteitä, sp. 125 - 127 °C.
5 ^-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,30 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 3,34 - 3,45 (m, 4H), 8,68 (br. s, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C17H22N40:
Laskettu: C 68,43 H 7,43 N 18,78 10 Saatu: C 68,41 H 7,30 N 18,76 (b) 2-metyyli-2-propyyli-indoli
Fenyylihydratsiinia (162,2 g) pantiin reaktiopul-loon, johon oli kiinnitetty mekaaninen sekoitin, palautus-jäähdyttäjä siihen liitettyine kuivausputkineen, sisäläm-15 pömittari ja lisäyssuppilo. Lisättiin etikkahappoa (900 ml), jolloin muodostui oranssin värinen liuos. Tähän seokseen lisättiin sitten 2-heksanonia (170 g) 5 minuutin aikana, ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen etikkahap-20 poliuotin poistettiin kiertohaihduttimellä ja jäännös kaadettiin veteen (4,5 1). Tämä seos uutettiin kolme kertaa etyylieetterillä (kullakin kerralla 1 litralla) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin kahdesti 1 M HClilla (kummallakin kerralla 1 litralla), kerran vedellä (1 H 25 litralla), kerran kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti- liuoksella (1 1) ja sitten suolaliuoksella (1 1). Sitten orgaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka puhdistettiin tislaamalla kaksi kertaa peräkkäin vakuumissa. Otsikon yhdistettä 30 (72,1 g) saatiin öljynä, joka tislautui 91,5 - 95 °C:ssa 0,0067 pascalin (0,05 mtorr) paineessa. Lisäerä otsikon yhdistettä saatiin kromatografoimalla tislausjäännös flash-silikageelillä (500 g) eluoiden dikloorimetaanilla. Haihduttamalla sopivat fraktiot kuiviin saatiin lisää ai-35 netta, joka yhdistettiin edellä mainitun tisleen kanssa, 49 85584 jolloin saatiin kaikkiaan 159,1 g (saanto 61 %) otsikon yhdistettä, joka käytettiin heti vaiheessa (c).
(c) N-[2-(1-oksobutyyli)fenyyli]asetamidi Liuosta, jossa oli 2-metyyli-3-propyyli-indolia 5 (159 g) metanolissa (1 370 ml), sekoitettiin typen suojaa mana lisättäessä tunnin aikana liuos, jossa oli natrium-perjodaattia (430,4 g) vedessä (2 450 ml). Tarvittaessa käytettiin ulkopuolista jäähdytystä reaktiolämpötilan pitämiseksi 25 °C:n alapuolella. Yön ajan huoneen lämpötilas-10 sa sekoittamisen jälkeen seos laimennettiin vedellä (7 1) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 1). Faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin vielä kaksi kertaa vedellä (kummallakin kerralla 1 k litralla), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 246,5 g raakatuo-15 tetta. Tämä aine puhdistettiin kromatografoimalla kaksi kertaa peräkkäin flash-silikageelillä eluoiden haluttu tuote dikloorimetaanilla. Haihduttamalla kuiviin sopivat fraktiot saatiin 160,6 g (saanto 85 %) otsikon yhdistettä valkeana kiteisenä, kiinteänä aineena, sp. 46,5 - 47 °C.
20 (d) N-[2-(1-hydroksibutyyli)fenyyli]asetamidi
Valmistettiin liuos, jossa oli natriumboorihydridiä (30,54 g) absoluuttisessa etanolissa (2 400 ml), ja liuosta sekoitettiin typen suojaamana jäähdytettäessä 5 °C:seen. Jäähdyttämällä tarvittaessa ulkopuolelta sisälämpötilan 25 pitämiseksi 5-7 °C:ssa 25 minuutin aikana lisättiin liuos, jossa oli N-[2-(1-oksobutyyli)fenyyli]asetamidia (156 g) kuivassa THFrssa (1 200 ml). Lisäyksen päätyttyä seoksen annettiin lämmetä yön aikana huoneen lämpötilaan typen suojaamana sekoittaen. Liuottimet poistettiin kier-30 tohaihduttimella ja jäännöstä käsiteltiin vedellä (1 575 ml). Saatua seosta jäähdytettiin jäillä lisättäessä pieninä erinä 1 M HCl:a, kunnes kaasun kehittyminen oli lakannut. Sitten lisättiin varovaisesti kiinteää kaliumkarbonaattia (150 g) ja saatu liuos uutettiin etyyliasetaatilla 35 (1 575 ml). Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella so 8 5 584 (11), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 156,1 g (saanto 99 %) otsikon tuotetta keltaisena öljynä. Tätä ainetta käytettiin vaiheessa (e) enempää puhdistamatta.
5 (e) N-(2-butyylifenyyli)asetamidi
Valmistettiin suspensio, jossa oli 10 paino-% pal-ladium/hiili-katalyyttiä (7,8 g, kostutettu lisätyllä 50 paino-%:illa vettä) absoluuttisessa etanolissa (625 ml), jossa oli N-[2-(1-hydroksibutyyliJfenyyli]asetamidia 10 (156 g), ja siihen lisättiin väkevää suolahappoa (3,2 ml).
Seosta ravisteltiin positiivisen vetykaasupaineen ollessa noin 345,000 pascalia (50 naulaa neliötuumaa kohden, painelukema ). Vedyn sitoutumisen päätyttyä (noin 24 tunnin kuluttua), seos suodatettiin piimään läpi ja suodos haih-15 dutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 135,3 g (saanto 94 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, sp. 96,5 - 99,5 °C. Tätä ainetta käytettiin vaiheessa (f) enempää puhdistamatta.
(f) 2-butyylianiliinihydrokloridi 20 (Kaavan XI, R5 = R6 = R7 = H, R8 = butyyli, hydroklo- ridisuola)
Seosta, jossa oli N-(2-butyylifenyyli)asetamidia (135,3 g) väkevää suolahappoa (300 ml) ja 95-%:ista etanolia (300 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoit-25 taen 4 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä (800 ml) ja jäähdytettiin jäillä lisättäessä varovaisesti kiinteää kaliumkarbonaattia (noin 275 g), kunnes pH oli 10. Tämä liuos uutettiin kahdesti etyylieetterillä (kummallakin kerralla 750 ml:11a) 30 ja yhdistetyt eetteriuutteet pestiin suolaliuoksella (11) ja kuivattiin (MgS04). Haihduttamalla liuotin pois saatiin öljyä, joka tislattiin 0,008 - 0,013 pascalin paineessa (0,06 - 0,1 mtorr), jolloin saatiin 100,1 g nestettä, joka tislautui 55 - 60 °C:ssa. Tämä tisle liuotettiin etyylieet-35 teriin (800 ml) ja siihen lisättiin voimakkaasti typen si 85584 suojaamana sekoittaen kyllästettyä kloorivedyn eetteri-liuosta (400 ml). Muodostunut sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin vakuu-mieksikaattorissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saa-5 tiin 122,8 g (saanto 94 %) otsikon yhdistettä valkeina kiteinä, sp. 144, 5 - 146 °C.
(g) 2-[(2-butyylifenyyli)hydratsono]-2-syaani-asetamidi (Kaava X, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = butyyli) 10 Valmistettiin suspensio, jossa oli 2-butyylianilii- nihydrokloridia (61,89 g) esijäähdytetyssä liuotinseokses-sa, joka sisälsi etikkahappoa (200 ml), vettä (128 ml) ja väkevää suolahappoa (72 ml), ja jota pidettiin -15 °C:ssa tehokkaasti sekoittaen. Jäähdyttäen tarvittaessa voimak-15 kaasti ulkopuolelta sisälämpötilan pitämiseksi -13 - -15 °C:ssa, lisättiin tipoittain noin 20 minuutin kuluessa liuos, jossa oli natriumnitriittiä (25,68 g) vedessä (117 ml). Muodostunutta kirkasta liuosta pidettiin -18 °C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen se suodatettiin varattuun, esi-20 jäähdytettyyn (-7 °C) liuokseen, jossa oli 2-syaaniasetami-dia (84,08 g) vedessä (3,33 1), jossa oli natriumasetaat-tia (444,5 g). Väri muuttui heti syvän keltaiseksi, minkä jälkeen muodostui keltaista sakkaa. Reaktioseosta sekoitettiin -12 °C:n hauteessa kolme päivää. 0 °C:seen lämmit-25 tämisen jälkeen saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla (300 ml), sitten jääkylmällä vedellä (300 ml) ja uudelleen heksaanilla (300 ml). Fosforipentoksidin päällä 40 °C:ssa vakuumissa kuivaamisen jälkeen otsikon yhdistettä saatiin (E) - ja (Z)-isomeerien seokse-30 na suhteessa noin 2:1; 77,39 g keltaista jauhetta (saanto 95 %), sp. 160 - 162 °C.
Toisessa valmistusvaiheessa osa otsikon yhdisteestä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin analyyttinen näyte, jossa (E)-isomeeri oli 35 vallitsevana ja jonka sp. oli 130 - 138 °C.
52 8 5 584
Yhdisteelle C13H16N40:
Laskettu: C 63,92 H 6,60 N 22,93
Saatu: C 63,77 H 6,73 N 22,84 (h) 4-amino-8-butyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi 5 (Kaava IX, R5 = r6 = r7 = h, R8 - butyyli)
Kolme identtistä reaktioseosta valmistettiin seuraavasti .
Suspensiota, jossa oli 2-[(2-butyylifenyyli)hydrat-sono]-2-syaaniasetamidia (25,59 g) kuivassa tolueenissa 10 (600 ml), sekoitettiin typen suojaamana lisättäessä kuivaa aluminiumkloridia (35 g). Seoksia lämmitettiin 90 °C:ssa typen suojaamana sekoittaen 3 h tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen kukin niistä laimennettiin etyyliasetaatilla (800 ml). Jäähdyttämällä ulkopuolelta ja 15 sekoittamalla tehokkaasti lisättiin tipoittain 20 -%:ista (paino/tilavuus) natriumhydroksidiliuosta, kunnes kunkin seoksen syvä oranssi väri oli täysin hävinnyt. Kuhunkin seokseen lisättiin sitten vielä lisäerä 20-%:ista (paino/-tilavuus) natriumhydroksidiliuosta (500 ml) ja saatuja 20 suspensioita sekoitettiin jäähdyttämällä jäillä 2 tuntia. Sitten faasit erotettiin ja vesikerrokset hävitettiin. Suspendoitunutta tuotetta sisältävät orgaaniset kerrokset pestiin sitten 20-%:isella (paino/tilavuus) natriurahydrok-sidilla (kukin 250 ml:11a) ja myös nämä vesikerrokset hä-25 vitettiin. Lopuksi orgaaniset faasit pestiin vedellä (kukin 250 ml:11a). Suspendoitunut tuote eristettiin sitten suodattamalla yhdistetyt orgaaniset faasit. Tämä kiinteä aine pestiin vedellä (300 ml), kahdesti etyyliasetaatilla (300 ml:11a kummallakin kerralla) ja kahdesti etyylieette-30 rillä (kummallakin kerralla 300 ml:11a). Fosforipentoksi-din päällä vakuumissa 45 °C:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 73,50 g (saanto 96 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
Käyttämällä ainetta, joka oli valmistettu toistet-35 taessa tämä menetelmä, osa otsikon yhdisteestä kiteytet- 53 8 5 5 8 4 tiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin analyyttinen näyte, sp. 215 - 217,5 °C.
Yhdisteelle C13H16N40:
Laskettu: C 63,92 H 6,60 N 22,93 5 Saatu: C 63,61 H 6,48 N 22,45 (i) 4-amino-8-butyyli-3-kinnoliinikarboksyylihappo (Kaava VI, R5 * R6 = R7 = H, R8 = butyyli, A = COOH) Kaksi identtistä reaktioseosta valmistettiin seuraavasti.
10 Seosta, jossa oli 4-amino-8-butyyli-3-kinnoliini- karboksiamidia (36,71 g), absoluuttista etanolia (1 400 ml) ja 20-%:ista (paino/tilavuus) natriumhydroksidin vesi-liuosta (300 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 6 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jäl-15 keen kunkin seoksen etanoliliuotin poistettiin kiertohaih-duttimessa. Kiinteät jäännökset yhdistettiin ja niitä käsiteltiin veden kanssa (2,5 1). Käyttämällä tehokasta sekoitusta ja ulkopuolista jäähdytystä lisättiin väkevää suolahappoa, kunnes lopullinen pH oli saatu arvoon 5,1.
20 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla ja pestiin kahdesti vedellä (kummallakin kerralla 250 ml:11a) ja kahdesti etyylieette-rillä (kummallakin kerralla 250 ml:11a). Fosforipentoksi-din päällä vakuumissa 45 °C:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 25 62,77 g (saanto 85 %) otsikon yhdistettä lievästi keller tävän valkeana jauheena.
Käyttämällä ainetta, joka oli valmistettu toistamalla tämä menetelmä, osa otsikon yhdisteestä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin analyyttinen näyte, 30 sp. 218 - 220 °C.
Yhdisteelle C13H15N302:
Laskettu: C 63,65 H 6,16 N 17,13
Saatu: C 63,23 H 6,14 N 16,70 35 54 85584
Esimerkki 55 4-amino-8-butyyli-N-syklopropyylimetyyli-3-kinno-liinikarboksiamidi, hydrokloridimonohydraatti (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 « R7 » R « H, 5 R8 = butyyli, R9 = syklopropyylimetyyli, hydroklori- disuolamonohydraatti)
Nopeasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli osa esimerkin 54 tuotteesta (6,0 g) etyylieetterissä (650 ml), lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta, kunnes sakkaa ei 10 enää muodostunut. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja sitten suodatettiin. Sen jälkeen kun koottu kiinteä aine oli pesty kahdella etyylieetterierällä (kummassakin 50 ml), tuote kuivattiin 35 °C:ssa vakuumissa. Näin saatiin 6,75 g (saanto 95,6 %) otsikon yhdistettä lievästi kellertävän valkea-15 na kiinteänä aineena, sp. 174 - 181,5 °C (hajosi). Yhdisteelle C17H22N40 . HC1 . H20:
Laskettu: C 57,86 H 7,14 N 15,88
Saatu: C 57,60 H 6,93 N 15,48
Esimerkki 56 20 (a) 4-amino-N-syklopropyylimetyyli-8-propyyli-3- kinnoliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 - NH2, R5 = R5 = R7 - R « H, R8 = propyyli, R9 = syklopropyylimetyyli) Suuremmassa mittakaavassa suoritettava esimerkin 25 25 tuotteen valmistus tapahtuu seuraavasti.
Valmistettiin suspensio, jossa oli 4-amino-8-prop-yyli-3-kinnoliinikarboksyylihappoa (39,8 g) kuivassa DMF:ssa (1 1), lisäämällä hitaasti kiinteää ainetta voimakkaasti sekoitettuun liuottimeen typpiatmosfäärin suo-.30 jaamana. Tähän suspensioon lisättiin 1,1'-karbonyylidi- imidatsolia (40 g) pieninä erinä tunnin aikana voimakkaasti sekoittaen. Edelleen tunnin kuluttua lisättiin trietyy-liamiinia (29 g, kuivattu tislaamalla kaliumhydroksidis-ta) ja sen jälkeen (aminometyyli)syklopropaanihydroklori-35 dia (23 g). Saatua seosta sekoitettiin 1 % tuntia huoneen 55 8 5 584 lämpötilassa typen suojaamana. Sitten se kaadettiin veteen (1 300 ml) ja tuote uutettiin viiteen etyyliasetaattierään (kussakin 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (1 1), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin 5 kuiviin, jolloin saatiin vaaleanruskeata kiinteää ainetta.
Tämä aine puhdistettiin kromatografoimalla silika-geelillä seuraavan menetelmän mukaisesti: Etyyliasetaattiin (1 1) liuottamisen jälkeen raakatuote haihdutettiin flash-silikageelille (250 g). Tämä pantiin kolonnin ylä-10 päähän, jossa oli lisää flash-silikageeliä (1 kg) heksaa-nien/etyyliasetaatin seoksessa (til.suhde 3:1). Haluttu tuote eluoitiin kolonnista heksaanien/etyyliasetaatin seoksella (til.suhde 2:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 39,01 g (saanto 15 80 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena. Ki teyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta saatiin 31,5 g analyyttisesti puhdasta ainetta valkeina kiteinä, sp. 128 - 129 °C.
XH-NMR (CHClj-d, vain tyypilliset piikit): 0,03 (m, 2H), 20 0,57 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35 - 3,42 (m, 4H), 8,69 (br.
s, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C16H20N4O:
Laskettu: C 67,58 H 7,09 N 19,70
Saatu: C 67,52 H 7,09 N 19,68 25 (b) 2-syaani-2-[(2-propyylifenyyli)hydratsono]- asetamidi (Kaava X, R5 = R6 = R7 = H, R8 = propyyli) 2-propyylianiliinin hydrokloridisuolaa valmistettiin liuottamalla kaupallisesti saatavissa oleva 2-propyy-30 lianiliini etyylieetteriin ja lisäämällä kloorivedyn eet- teriliuosta, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Tämä sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin lyhyen ajan vakuumissa, jolloin saatiin 2-propyy-lianiliinihydrokloridia, joka käytettiin heti seuraavan 35 menetelmän mukaisesti.
56 8 5584
Valmistettiin suspensio, Jossa oli tätä ainetta (34,33 g) esijäähdytetyssä liuotinseoksessa, jossa oli etikkahappoa (120 ml), vettä (77 ml) ja väkevää suolahappoa (43,4 ml), ja sitä pidettiin -12 °C:ssa tehokkaasti 5 sekoittaen. Käyttämällä riittävän tehokasta ulkopuolista jäähdytystä sisälämpötilan pitämiseksi -15 - 10 °C:ssa suspensioon lisättiin noin 20 minuutin kuluessa liuos, jossa oli natriumnitriittiä (14,21 g) vedessä (67 ml). Seosta sekoitettiin sitten -18 °C:ssa 15 minuuttia ja suodatettiin 10 sitten varattuun, esi jäähdytettyyn (-7 °C) liuokseen, jossa oli natriumasetaattia (266,7 g). Väri muuttui heti syvän keltaiseksi, minkä jälkeen muodostui keltaista sakkaa. Reaktioseosta sekoitettiin -11 °C:ssa hauteessa 2 päivää. 10 °C:seen lämmittämisen jälkeen sakka koottiin talteen 15 suodattamalla ja pestiin vuorotellen heksaaneilla ja jääkylmällä vedellä. Sen jälkeen kun oli kuivattu 40 °C:ssa vakuumissa fosforipentoksidin päällä, saatiin 42,12 g (saanto 91 %) otsikon yhdistettä (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena.
20 Käyttämällä tätä menetelmää toistettaessa saatua ainetta, osa otsikon yhdisteestä kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta, jolloin saatiin analyyttinen näyte (E)-isomeeriä, sp. 128 - 130 °C. Yhdisteelle C12H14N40: 25 Laskettu: C 62,59 H 6,13 N 24,33
Saatu: C 62,56 H 6,16 N 24,37 (c) 4-amino-8-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (Kaava IX, R5 = R6 = R7 = H, R8 = propyyli)
Kaksi identtistä reaktioseosta valmistettiin seu-30 raavasti.
Suspensiota, jossa oli 2-[(2-butyylifenyyli)hydrat-sono]-2-syaaniasetamidia (21,05 g) kuivassa tolueenissa (502 ml), sekoitettiin typen suojaamana lisättäessä kuivaa alumiinikloridia (30,5 g). Näitä seoksia lämmitettiin 90 35 °C:ssa sekoittaen 2 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttä- 57 85584 misen jälkeen kumpikin laimennettiin etyyliasetaatilla (800 ml). Käyttämällä ulkopuolista jäähdytystä ja tehokasta sekoitusta lisättiin tipoittain 20-%:ista (paino/tila-vuus) natriumhydroksidiliuosta, kunnes kummankin reaktio-5 seoksen oranssi väri oli täysin kadonnut. Näiden lisäysten päätyttyä kumpaankin seokseen lisättiin lisäerä 20-%:ista (paino/tilavuus) natriumhydroksidiliuosta (500 ml) ja saatuja suspensioita sekoitettiin jäillä ulkopuolelta jäähdyttäen 2 tuntia. Sitten faasit erotettiin ja vesikerrok-10 set hävitettiin. Orgaanisia faaseja, joissa suspendoitunut tuote oli, ravisteltiin varovaisesti 20-%:isen (paino/tilavuus) natriumhydroksidiliuoksen (250 ml) kanssa ja nämäkin vesikerrokset hävitettiin. Lopuksi kumpikin orgaaninen faasi pestiin vedellä (250 ml).
15 Tässä vaiheessa suspendoitunut kiinteä tuote eris tettiin suodattamalla yhdistetyt orgaaniset kerrokset. Sen jälkeen kun oli pesty vedellä (250 ml), kahdesti etyyliasetaatilla (kummallakin kerralla 200 ml:11a) ja kolme kertaa etyylieetterillä (kullakin kerralla 200 ml:11a), 20 muodostunut kiinteä aine kuivattiin vakuumissa 45 °C:ssa fosforipentoksidin päällä. Näin saatiin 40,17 g (saanto 95 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
Käyttämällä tämän menetelmän toisinnossa saatua ainetta, osa otsikon yhdisteestä kiteytettiin uudelleen 25 etanolista, jolloin saatiin analyyttinen näyte, sp. 249 -250 °C.
Yhdisteelle C12H14N40:
Laskettu: C 62,59 H 6,13 N 24,33
Saatu: C 62,31 H 6,30 N 23,47 30 (d) 4-amino-8-propyyli-3-kinnoliinikarboksyylihap- po (Kaava VI, R5 = R6 = R7 = H, R8 = propyyli, A = COOH) Suspensiota, jossa oli 4-amino-8-propyyli-2-kinno-liini-karboksiamidia (40,2 g) etanolissa (1 650 ml), käsi-35 teltiin 20-%:isella (paino/tilavuus) natriumhydroksidin 58 85584 vesiliuoksella (348 ml) ja seosta kuumennettiin kiehuttaen typen suojaamana 8 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen etanoliliuotin poistettiin kiertohaihdutti-messa ja jäännös suspendoitiin veteen (1 500 ml). Tarvit-5 taessa ulkopuolista jäähdytystä käyttäen sisälämpötilan pitämiseksi 40 °C:n alapuolella lisättiin voimakkaasti sekoittaen väkevää suolahappoa, kunnes oli saavutettu lopullinen pH-arvo 5,0. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostunut tuote eristettiin suodattamalla ja pestiin kahdesti 10 jääkylmällä vedellä (kummallakin kerralla 200 ml:11a) ja neljä kertaa etyylieetterillä (kullakin kerralla 200 ml:11a). Vakuumissa 45 °C:ssa fosforipentoksidin päällä kuivaamisen jälkeen saatiin otsikon yhdistettä, 39,50 g (saanto 98 %) valkeana kiinteänä aineena.
15 Käyttämällä tämän menetelmän toistossa saatua ai netta, osa otsikon yhdisteestä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin analyyttinen näyte, sp. 224 °C (hajosi).
Yhdisteelle C12H13N302: 20 Laskettu: C 62,33 H 5,67 N 18,17 Saatu: C 61,99 H 5,85 N 17,89
Esimerkki 57 4-amino-N-syklopropyylimetyyli-8-propyyli-3-kinno-liinikarboksiamidin hydrokloridimonohydraatti 25 (Kaava I, R3 * C0NRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R * H, R8 = propyyli, R9 = syklopropyyli, hydrokloridisuo-1amonohydraatti
Nopeasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli osa esimerkin 56 tuotteesta (6,5 g) etyylieetterissä (750 ml), 30 lisättiin kloorivedyn etyylieetteriliuosta, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia ja suodatettiin sitten. Kerätty kiinteä aine pestiin etyylieetterillä (noin 150 ml) ja sitten hek-saanilla (noin 150 ml) ja lopuksi kuivattiin huoneen läm-35 pötilassa vakuumissa. Näin saatiin 7,2 g (saanto 98 %) ot- 59 85584 sikon yhdistettä, lievästi kellertävän valkeata kiinteää ainetta, sp. 212 - 218 °C (hajosi).
Yhdisteelle C16H20N4 0 . HC1 . H20:
Laskettu: C 56,73 H 6,84 N 16,54 5 Saatu: C 56,96 H 6,69 N 16,32
Esimerkki 58 8-kloori-4-hydroksi-N-propyyli-3-kinnoliinikarbok- siamidi (Kaava I, R3 = COCH2R, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, 10 R8 = propyyli, R = etyyli) Käytettiin esimerkin 50(a) menetelmää, paitsi että butyylimagnesiumkloridi korvattiin etyylimagnesiumjodidil-la. Saatiin raakatuotetta, joka puhdistettiin flash-kroma-tografoimalla silikageelillä. Eluoimalla dikloorimetaanil-15 la saatiin otsikon yhdistettä 0,76 g (saanto 87 %).
Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaani/heksaani-seoksesta saatiin analyyttinen näyte valkeita kiteitä, sp. 187 - 188 °C.
1H-NMH (DMSO-d6, vain tyypilliset piikit): 0,98 (t, 3H), 20 1,19 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,41 (q, 2H) ppm.
Yhdisteelle CMH17N30:
Laskettu: C 69,11 H 7,04 N 17,27
Saatu: C 68,85 H 7,09 N 17,36
Esimerkki 60 25 4-amino-8-butyyli-N-syklobutyylimetyyli-3-kinnolii- nikarboks i amid i (Kaava I, R3 * CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = propyyli, R9 = syklobutyylimetyyli) Noudattamalla esimerkin 16(a) - (d) menetelmiä, 30 mutta korvaamalla esimerkissä 16(a) käytetty 2-propenyyli-amiini (aminometyyli)syklobutaanilla, saatiin otsikon yhdistettä 62 %:n saannoin beigen värisenä kiinteänä aineena.
Kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta 35 saatiin analyyttinen näyte valkeita kiteitä, sp. 118,5 - 119,5 °C.
60 8 5584 1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,96 (t, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,54 (t, 3H), 8,55 (br. s, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle CieH24N40: 5 Laskettu: C 69,20 H 7,74 N 17,93 Saatu: C 69,27 H 7,74 N 17,84 (Aminometyyli )syklobutaania valmistettiin pelkistämällä syklobutaanikarboksiamidia litiumaluminiumhydridillä menetelmällä T. N. Shatkina ja O. A. Reutov, Dokl. Akad. 10 Nauk. SSSR 219 (1975), 1 148 [Chem. Abstr. 82: 139453m].
Syklobutaanikarboksiamidia valmistettiin seuraavasti:
Liuosta, jossa oli kaupallisesti saatavissa olevaa syklobutaanikarboksyylihappokloridia (10 g) etyylieette-15 rissä (500 ml), sekoitettiin 0 °C:ssa johdettaessa siihen ammoniakkikaasua, jolloin muodostui valkeata sakkaa. Tämä aine koottiin talteen suodattamalla ja liuotettiin uudelleen 50 ml:aan etanoli/vesi-seosta (til.suhde 4:1). Tämä liuos pantiin kolonniin, jossa oli 75 g AG 1-X8 -ionin-20 vaihtohartsia (hydroksidi-ionimuodossa) (saatu tuottajalta Bio-Rad Company), ja eluointia jatkettiin etanolilla (1 1). Haihduttamalla eluaatti kuiviin saatiin kvantitatiivisin saannoin (8,36 g) syklobutaanikarboksiamidia. Esimerkki 61 25 1-[(4-amino-8-butyyli-3-kinnolinyyli)karbonyyli]- 2,5-dihydro-lH-pyrroli (Kaava I, R3 = C0NRR9, R4 = NH2, R5 - R6 - R7 - H, R8 = propyyli, R ja R9 yhdessä ovat ryhmä -CH2CH=CHCH2- ) 30 Noudattamalla esimerkin 16(a) - (d) menetelmiä, mutta korvaamalla esimerkissä 16(a) käytetty 2-propenyyli-amiini kaupallisesti saatavissa olevalla pyrrolidiininäyt-teellä (puhtaus 75 %; toimittaja Aldrich), saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisen/oranssin värisenä jauheena 20 35 %:n saannoin etyyliasetaatista uudelleenkiteyttämisen jäi- l! 6i 85584 keen, sp. 164 - 165 °C (hajosi). Yritykset puhdistaa tätä ainetta edelleen kiteyttämällä uudelleen aiheuttivat runsasta hajoamista.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,96 (t, 3H), 5 4,58 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,90 (br. s, 2H) ppm.
Yhdisteelle C17H20N4O:
Laskettu: C 68,90 H 6,80 N 18,90
Saatu: C 67,96 H 6,67 N 18,58
Esimerkki 62 10 4-amino-N-metyyli-8-propyyli-N-(2-propynyyli)-3- kinnoli inikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = propyyli, R9 = 2-propynyyli, R = metyyli) Noudattamalla esimerkissä 22(a) - (d) esitettyjä 15 menetelmiä, mutta korvaamalla esimerkissä 22(a) käytetty 2-propenyyliamiini N-metyyli-N-(2-propynyyli)amiinilla, saatiin otsikon yhdistettä vaaleanruskeana kiinteänä aineena 38 %:n saannoin tolueenista uudelleenkiteyttämisen jälkeen, sp. 133 - 135 °C (hajosi). Yritykset puhdistaa 20 edelleen kiteyttämällä uudelleen, johtivat runsaaseen hajoamiseen.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,04 (t, 3H), 2,28 (br. s, 1H), 4,46 ja 4,83 (kaksi leveätä singlettiä, 2H) ppm.
25 Yhdisteelle C16H18N40:
Laskettu: C 68,09 H 6,43 N 19,84
Saatu: C 68,43 H 6,48 N 19,03
Esimerkki 63 4-amino-N- (2-metyylipropyyli )-8-propyyli-3-kinno-30 liinikarboksiamidi (Kaava I, R3 - CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = propyyli, R9 = 2-metyylipropyyli)
Noudattamalla esimerkissä 22(a) - (d) esitettyjä menetelmiä, mutta korvaamalla esimerkissä 22(a) käytetty 35 2-propenyyliamiini 2-metyylipropyyliamiinilla, saatiin ot- 62 8 5 5 8 4 sikon yhdistettä harmahtavan valkeina kiteinä 46 %:n saannoin tolueeni/heksaani-seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen, sp. 104 - 110 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,02 (d, 6H), 5 1,05 (t, 3H), 3,30 - 3,42 (m, 2H), 3,50 (br. t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C16H22N40:
Laskettu: C 67,11 H 7,74 N 19,56
Saatu: C 66,91 H 7,63 N 19,63 10 Esimerkki 64 1-[(4-amino-8-propyyli-3-kinnolinyyli)karbonyyli]- piperidiinin hydrokloridi-^hydraatti (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 - H, R8 = propyyli, R ja R9 yhdessä ovat -CH2CH2CH2CH2XH2-, 15 hydrokloridisuola-if-hydraatti)
Noudattamalla esimerkissä 22(a) - (d) esitettyjä menetelmiä, mutta korvaamalla esimerkissä 22(a) käytetty 2-propenyyliamiini piperidiinillä, saatiin otsikon yhdisteen vapaata emäsmuotoa kirkkaana öljynä. Tämä liuotettiin 20 etyylieetteriin ja lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Tämä aine kerättiin talteen ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana jauheena 78 %:n saannoin, sp. 142 -150 °C.
25 1H-NMR (DMS0-d6, vain tyypilliset piikit): 0,99 (t, 3H), 1,4 - 1,8 (m, 6H), 3,13 (t, 2H), 3,42 (br. s, 2H), 3,71 (br. s, 2H) ppm.
Yhdisteelle C17H22N40 . HC1 . %H20:
Laskettu: C 60,17 H 6,98 N 16,51 30 Saatu: C 59,88 H 6,89 N 16,44 li 63 8 5 584
Esimerkki 66 4-[(4-amino-8-propyyli-3-kinnolinyyli)karbonyyli]- morfoiiinin hydrokloridi-1/6-hydraatti (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2/ R5 = R6 = R7 = H, 5 R8 = propyyli, R ja R9 yhdessä ovat -CH2CH2-0-CH2XH2-, hydrokloridisuola-l/6-hydraatti)
Noudattamalla esimerkissä 22(a) - (d) esitettyjä menetelmiä, mutta korvaamalla esimerkissä 22(a) käytetty 2-propenyyliamiini morfoliinilla, saatiin otsikon yhdis-10 teen vapaata emäsmuotoa kirkkaana öljynä. Tämä liuotettiin etyylieetteriin ja lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta, kunnes ei enää muodostunut sakkaa. Tämä aine koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana jauheena 55 %:n saannoin, 15 sp. 210 - 213 °C.
1H-NMR (DMS0-d6, vain tyypilliset piikit): 0,99 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,76 (br. s, 4H) ppm. Yhdisteelle C16H20N4O2 . HC1 . 1/6H20:
Laskettu: C 56, 65 H 5,98 N 16,49 20 Saatu: C 56,54 H 6,23 N 16,07
Esimerkit 67(a) - 69(a)
Noudattamalla esimerkin 32(a) menetelmää sopivan 2-syaani-N-propyyli-2-[(substituoitu fenyyli)hydratsono]-asetamidin reaktiossa aluminiumkloridin kanssa, valmistet-25 tiin taulukossa VIII lueteltuja kaavan I mukaisia yhdisteitä (R3 on CONRR9, R4 on NH2, R on H, R9 on propyyli ja R5, R6, R7 ja R8 ovat taulukossa VIII lueteltuja).
64 85584 ίκο <sD οο » - CO CO (Ti
rH H rH
m 00 td 04 O Γ0 0 s ^ ^ «M *r m 3 —
3 O (N VO
CO U ro CN O
< - v
CO 00 VO
^ *!· LT)
ro ro o P P
» ^ r- ^ SS
3 cd co o ω ω ϋ____ϋ!_^ ™ OJ <1) a> a)
<l) 'S' ^S* CN 4J 4J
* W O O ^ M M
« ' ' ,P -H -H
«0 "* ^ ^ CU Cu *----öö-öö-^- ® 2
U -H rH O c C
' ~ 3 3
03 00 VO 3 C
^ -=r m mm ___<N _ IN____ * * i—I rH Ή u u CJ U CJ ^ ·*· O O O r _ .
> ^ ^ il -s
3 iN VN ΙΠ .5 .5 S
3 ' * rH rH Γ) XJ -H
« as m as ti . L S
H CNrsiro n.HOC
H i—I rH I—I ypCC
m CJ CJ CJ 3 W 3 3 tT____b:_u u_ -h λ; -h +j
t» „ rH -H iH
* 0 J, 3 ,5 .5 I .5 S
h t! 2 8 8 oo _* W Ή Ci 3^3' 3 jj qq jj 2 -H M rl 104J Tt+J-Hin+J In m
<d 0,3-P '0) o (DC "> O S C ^ C
H «+»0 00 UJ H (OH) H (0 mtjmij •Η β 3 N Id 03 3 ro 3 n -h n -h B ·Η ·Η CN -H I -H m CN -H a n a n (3 «I rH -H ny H ^ Tj C Tj 33?, ' ^ °- >Lc ' >, J5 M r3 ffl ϋϊ~£> 00 +j Tj.+J^rH+J 3 □ “ <n O) rodJ-HrodJ liri - --- ___CN — ή >—r-p CN— :0 Ώ - ; : Λ a ns o< m 8 f * e -¾ ö “ 2 2 H '(β H β 3 » Μ N- oo 0 0 0 0
*3 ·Η ·Η *H -H
OT +J 4-1 -P +J
: - : ---as x x - «y* (CJ 3 3 3 oo -Γ’ 0 0) QJ 0) * u uu kuku » - — — — n.·. ... I - · · ·· Ä w k u .. 5 w ---—--- (0 Γ» 00
-H VO VO
—: vo , tn
Oi r J *r! tn A< -H -H
u * * 3 Ai Ai : : : -P * Ai . --—------ 3 P Vh - in e qj <u 05 « u a § e s —: Z. Z. as w w ·. t ^ _ __ _ _ ^
^ 3 3 3 II
: : ; w Γ" oo σ\ —.
·· · w VO VO VO He ^ · · » > * 65 8 5 584
Esimerkit 67(b) - 69(b)
Esimerkeissä 67(a) - 69(a) tarvittavien lähtöaineiden saamiseen käytettiin esimerkin 32(b) menetelmää korvaamalla 2-kloorianiliini sopivalla aniliinilla. 2-syaani-5 N-propyyli-2-[(substituoitu fenyyli)hydratsono]asetamide-ja, kaavan VIII mukaisia yhdisteitä, joissa R on H, R9 on propyyli ja R5, R6, R7 ja R8 ovat taulukossa IX lueteltuja, saatiin (E)- ja (Z)-isomeerien seoksina.
Nämä yhdisteet on lueteltu taulukossa IX.
66 65584
Ο r—( (O
_ VO I (N
% - oo oo o
__rH_Ή (N
— O VO [-· w rH r-l U0 a - •P m fö--- TO n o oo VJ O (N (N oo - - «. oo oo m τ 'r m ro m o
2 r- r- rH
v ·» «.
3 oo oo o
•P rH rH CN
P---
tt) H· ^ CN
λ; ro o o rr (rt - *> nj in >1---- oo oo es
CJ iH rH O
^ *· ^
00 00 <D
*r h* m ___CN _ (N__
r—{ rH rH
o υ u o o o <tj > 2 Z 2 cd (N CM in
fd rH rH rH
« x x x (N CM ro
rH «H rH
*j _ U_V u 3 0U I ·Η h· -¾ >1 4J I +j
>2 4) <D -P -P -M
-P P — TO 3 3 *2 (rt -H 3 (0 (0-.(0 2 ·Η Λ< *r4 P m λ>·^ to n. (0 ρ θ' <u_ 00 o) e o% (jj H MO 2 M.H £ M S 2« ·* •H 33 ^ TO e H (ö id Hiö e
E ·Η ·Η , ·Η 3 -H (rt -H TO
(3 (rt rH 1 Ή TO H ,Λί 1 H (0
H 3 (rt >iW ~ >i 0) „ >i M
3 3 >i £ >t* £ >Ρ5 ® >i * - - - - 10--+1 2 a> ^ •p.·'- ^-p Q) ii·0 Λ o ρ • - cJ i—( cN r— TO <#· oo σι σι - - to - .·. w oo - - · as ή -< a υ u a ..... ^ ro ro u ’ * · os ^ ^ u ro ro ..... as ή - · w ro o ro . ". * 5Γ" ~ . · _ • · β β β *: tn t— oo tn W »o_vo_vo_ 67 8 5 584
Esimerkki 70 (a) 4-amino-8-butyyli-7-kloori-N-propyyli-3-kinno-liinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 * R6 = R - H, 5 R7 = kloori, R8 = butyyli, R9 = propyyli)
Suspensioon, jossa oli 4-amino-8-butyyli-7-klooori- 3-kinnoliinikarboksyylihappoa (1,2 g) kuivassa DMF:ssa (30 ml), lisättiin 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (0,84 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana 10 2 tuntia. Sitten lisättiin propyyliamiinia (0,425 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Sitten lisättiin etyyliasetaattia (75 ml) ja seos pestiin kolme kertaa vedellä (kullakin kerralla 100 ml:11a) ja kerran suolaliuoksella (100 ml). Kuivauksen 15 (MgS04) ja liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu raaka- tuote puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikageelil-lä eluoiden heksaani/etyyliasetaatti-seoksella (til.suhde 2:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin vaaleata beigen väristä kiinteää 20 ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyylieetteri/heksaa-ni-seoksesta, Jolloin saatiin otsikon yhdistettä, 0,50 g (saanto 36 %) valkeina kiteinä, sp. 156 - 158 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,97 (t, 3H9, 1,03 (t, 3H), 7,63 (AB-kvartetti, 2H) ppm.
: 25 Yhdisteelle C16H21N40C1:
Laskettu: C 59,90 H 6,60 N 17,46
Saatu: C 59,90 H 6,62 N 17,36.
(b) 3-kloori-N-(2,2-dimetyylipropionyyli)-2-metyy-lianiliini 30 Kaupallisesti saatavissa olevaa 3-kloori-2-metyyli- aniliinia puhdistettiin tislaamalla uudelleen ennen käyttöä. Liuokseen, jossa oli tätä uudelleentislattua ainetta (16,5 ml) dikloorimetaanissa (200 ml), lisättiin kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta (200 ml) ja saatua 35 kaksifaasista seosta sekoitettiin voimakkaasti. Käyttämäl- 68 85584 ia tarvittaessa ulkopuolista jäähdytystä sisälämpötilan pitämiseksi 20 °C:n alapuolella lisättiin tipoittain tri-metyyliasetyylikloridia (18,71 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan ja sitten faasit erotettiin.
5 Vesikerros uutettiin lisätyllä 100 ml:11a dikloorimetaa-nla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet pestiin suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin valkeata kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaanista. Näin saatiin 28,79 g 10 (saanto 92 %) otsikon yhdistettä valkeina neulasina, sp. 113 - 113,5 °C.
Yhdisteelle C12H16N0C1:
Laskettu: C 63,86 H 7,14 N 6,20
Saatu: C 64,02 H 7,08 N 6,36 15 (c) 2-butyyli-3-kloori-N-(2,2-dimetyylipropionyy- li)-aniliini
Liuosta, jossa oli 3-kloori-N-(2,2-dimetyylipropio-nyyli)-2-metyylianiliinia (9,79 g) kuivassa THF:ssa (150 ml), sekoitettiin typen suojaamana 0 °C:ssa lisättäessä 20 tipoittain liuosta, jossa oli n-butyylilitiumia heksaanis- sa, kunnes havaittiin heikko oranssi väri. Pantiin merkille lisätyn n-butyylilitiumliuoksen tilavuus ja sitten lisättiin sama tilavuusmäärä tätä n-butyylilitiumliuosta lähtöaineen dianionin muodostumisen saamiseksi täydelli-25 seksi. Lopuksi syvän oranssin väristä liuosta sekoitettiin sitten 0 °C:ssa 15 minuuttia ennen jodipropaanin (7,92 g) lisäämistä. 15 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin varovaisesti vedellä (250 ml) ja uutettiin etyylieetterillä (300 ml). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, 30 kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena 11,38 g (saanto 97 %).
Kiteyttämällä uudelleen heksaanista saatiin analyyttinen näyte, sp. 88 - 89 °C.
69 8 5584
Yhdisteelle C15H22N0C1:
Laskettu: C 67,28 H 8,28 N 5,23
Saatu: C 67,43 H 8,42 N 4,98 (d) 2-butyyli-3-kloorianiliinihydrokloridi 5 (Kaava XI, R5 = R6 = H, R7 = kloori, R8 = butyyli) 2-butyyli-3-kloori-N-(2,2-dimetyylipropionyyli)-aniliini (12,89 g) yhdistettiin 6 N kloorivetyhappoon (145 ml) ja etikkahappoon (145 ml) ja lämmitettiin 90 °C:ssa yön ajan sekoittaen. Sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen 10 lämpötilaan, jolloin muodostui otsikon yhdisteen valkeata sakkaa, joka suodatettiin erilleen ja pestiin etyylieette-rillä. Suodos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 20-%:ista (paino/tilavuus) natriumhydroksidiliuosta, ja uutettiin sitten etyylieetterillä. Tämä orgaaninen uute pestiin pe-15 räkkäin vedellä ja suolaliuoksella ja sitten se kuivattiin (MgS04). 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin kloori-vedyn eetteriliuosta, minkä seurauksena saostui toinen erä otsikon yhdistettä. Tämä koottiin talteen suodattamalla ja yhdistettiin aikaisemmin eristettyyn kiinteään aineeseen, 20 jolloin saatiin kaikkiaan 8,47 g (saanto 75 %) otsikon yhdistettä, sp. 169 - 179 °C.
Yhdisteelle C10H14NC1 . HC1:
Laskettu: C 54,56 H 6,87 N 6,36
Saatu: C 54,48 H 6,90 N 6,17 25 (e) 2-[(2-butyyli-3-kloorifenyyli)hydratsono]-2- syaaniasetamidi (Kaava X, R5 - R6 = H, R7 = kloori, R8 = butyyli) Suspensio, jossa oli 2-butyyli-3-kloorianiliinihyd-rokloridia (10,37 g) seoksessa, jossa oli etikkahappoa (29 30 ml), väkevää kloorivetyhappoa (15 ml) ja vettä (45 ml), jäähdytettiin sekoittaen -15 °C:seen. Tähän seokseen lisät-tiin tipoittain liuos, jossa oli natriumnitriittiä (3,41 g) vedessä (15 ml), pitämällä sisälämpötila 0 °C:n alapuolella. Muodostunutta syvänkeltaista liuosta sekoitettiin . 35 -10 °C:ssa 15 minuuttia, minkä jälkeen liuos kaadettiin 70 8 5 584 kerralla etukäteen valmistettuun liuokseen, jossa oli 2-syaaniasetamidia (11,9 g) vedessä (500 ml), jossa oli nat-riumasetaattia (59 g), jäähdytettynä aikaisemmin -10 °C:seen. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 4 tuntia, ja seoksen 5 lämpötilan annettiin palautua huoneen lämpötilaan yön kuluessa. Sitten seos laimennettiin vedellä ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaattiliuos pestiin suolaliuoksella ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen, jolloin saatiin otsikon yhdisteen kiteitä (E)- ja (Z)-isomee-10 rien seoksena, 10,90 g (saanto 83 %), sp. 164 - 166,5 °C. Yhdisteelle C13H15N40C1:
Laskettu: C 56,02 H 5,42 N 20,10
Saatu: C 55,38 H 5,35 N 19,94 (f) 4-amino-8-butyyli-7-kloori-3-kinnoliinikarbok-15 siamidi (Kaava IX, R5 = R6 = H, R7 = kloori, R8 * butyyli) Suspensioon, jossa oli 2-[(2-butyyli-3-kloorifenyy-li)hydratsono]-2-syaaniasetamidia (10,9 g) kuivassa tolu-eenissa (250 ml), lisättiin kuivaa aluminiumkloridia (13,0 20 g) ja seosta lämmitettiin 80 °C:ssa 3 tuntia typen suojaamana sekoittaen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla (500 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Sitten lisättiin 20-%:ista (paino-/tilavuus) natriumhydroksidin vesiliuosta (300 ml) ja 25 seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa tai sitä alemmassa lämpötilassa noin tunnin ajan. Faasit erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin peräkkäin 20-%:isella (paino/tila-vuus) natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Haihduttamalla kuiviin saatiin keltaista kiinteää . - 30 ainetta, joka trituroitiin heksaanin kanssa ja suodatettiin. Kiteyttämällä kiinteä aine uudelleen etyyliasetaatista saatiin 5,3 g (saanto 49 %) otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä vie-35 lä uudelleen etanolista, sp. 234 - 235 °C.
' 71 85584
Yhdisteelle C13H15N40C1:
Laskettu: C 56,02 H 5,42 N 20,10
Saatu: C 56,15 H 5,48 N 20,07 (g) 4-amino-8-butyyli-7-kloori-3-kinnoliinikarbok-5 syylihappo (Kaava VI, R5 = R6 = H, R7 = kloori, R8 = butyyli, A = COOH)
Seosta, jossa oli 4-amino-8-butyyli-7-kloori-3-kin-noliinikarboksiamidia (5,3 g), etanolia (180 ml) ja 10 20-%:ista (paino/tilavuus) natriumhydroksidin vesiliuosta (40 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen typen suojaamana 5 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suurin osa etanolista poistettiin kiertohaihduttimella. Jäljelle jäänyttä jäännöstä käsiteltiin vedellä (200 ml) 15 ja jäähdytettiin jäillä voimakkaasti sekoittaen lisättäessä väkevää kloorivetyhappoa, kunnes pH oli lopuksi 5. Muodostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, pes-• tiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 2,9 g (saanto 55 %) otsikon yhdis-20 tettä kellertävän valkeana kiinteänä aineena, sp. 200 -204 °C.
Esimerkki 71 4-amino-8-butyyli-7-kloori-N-syklopropyylimetyyli- 3-kinnoliinikarboksiamidi 25 (Kaava I, R3 - CONRR9, R4 « NH4, R5 = R6 - R = H, R7 = kloori, R8 = butyyli, R9 = syklopropyyliroetyy-li)
Noudattamalla esimerkin 70(a) menetelmää, mutta korvaamalla propyyliamiini (aminometyyli )syklopropaanilla, 30 saatiin otsikon yhdistettä 42 %:n saannoin etyylieetteri/-···.; heksaani-seoksesta uudelleenkiteyttämisen jälkeen, sp.
160,5 - 162,5 °C.
3H-NMR (CHClj-d, vain tyypilliset piikit); 0,30 (m, 2H), : : 0,59 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm.
35 72 85584
Yhdisteelle C17HnN4OCl:
Laskettu: C 61,35 H 6,36 N 16,83
Saatu: C 61,50 H 6,41 N 16,87
Esimerkki 72 5 (a) 4-amino-7-kloori-N,8-dipropyyli-3-kinnoliini- karboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 « NH4, R5 - R6 = R = H, R7 * kloori, R8 = R9 = propyyli)
Noudattamalla esimerkin 70(a) menetelmää, mutta 10 korvaamalla 4-amino-8-butyyli-7-kloori-3-kinnoliinikarb-oksyylihappo 4-amino-7-kloori-8-propyyli-3-kinnoliini-karboksyylihapolla, saatiin otsikon yhdistettä 75 %:n saannoin harmahtavan valkeana kiinteänä aineena.
Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin ana-15 lyyttinen näyte valkeita kiteitä, sp. 167,5 - 168,5 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,03 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm.
Yhdisteelle C15H19N40C1:
Laskettu: C 58,73 H 6,24 N 18,26 20 Saatu: C 58,88 H 6,26 N 18,31 (b) 3-kloori-N-(2,2-dimetyylipropionyyli)-2-prop-yylianiliini
Noudattamalla esimerkin 70(c) menetelmää, mutta korvaamalla jodipropaani jodietaanilla, saatiin otsikon ! 25 yhdistettä 73 %:n saannoin. Tämä aine oli sopivaa käytet-.. . täväksi enempää puhdistamatta seuraavassa vaiheessa.
(c) 3-kloori-2-propyylianiliinihydrokloridi (Kaava XI, R5 = R6 = H, R7 = kloori, R8 = propyyli) Noudattamalla esimerkin 70(d) menetelmää, mutta 30 korvaamalla 2-butyyli-3-kloori-N-(2,2-dimetyylipropionyy-li)-aniliini 3-kloori-N-(2,2-dimetyylipropionyyli)-2-:-·· propyylianiliinilla, saatiin otsikon yhdistettä 73 %:n saannoin, sp. 185 - 190 °C.
Yhdisteelle: C9H12NC1 . HC1 : ^ 35 Laskettu: C 52,45 H 6,36 N 6,80 Saatu: C 52,80 H 6,10 N 6,81 73 8 5584 (d) 2-[(3-kloori-2-propyylifenyyli)hydratsono]- 2- syaaniasetamidi (Kaava X, R5 = R6 = H, R7 = kloori, R8 = propyyli) Noudattamalla esimerkin 70(e) menetelmää, mutta 5 korvaamalla 2-butyyli-3-kloorianiliinihydrokloridi 3-kloo-ri-2-propyylianiliinihydrokloridilla, saatiin otsikon yhdistettä (E)- ja (Z)-isomeerien seoksena 97 %:n saannoin, sp. 175 - 182 °C.
Yhdisteelle C12H13N40C1: 10 Laskettu: C 54,44 H 4,95 N 21,17 Saatu: C 54,35 H 5,03 N 21,60 (e) 4-amino-7-kloori-8-propyyli-3-kinnoliinikarb-oksiamidi (Kaava IX, R5 = R6 = H, R7 = kloori, R8 = propyyli) 15 Noudattamalla esimerkin 70(f) menetelmää, mutta korvaamalla 2-[(2-butyyli-3-kloorifenyyli)hydratsono]-2-syaaniasetamidi 2-[(3-kloori-2-propyylifenyyli)hydratso-no]-2-syaaniasetamidilla, saatiin otsikon yhdistettä 86 %:n saannoin, sp. 252 - 254 °C.
20 Yhdisteelle C12H13N40C1:
Laskettu: C 54,44 H 4,95 N 21,17
Saatu: C 54,65 H 5,20 N 21,08 (f) 4-amino-7-kloori-8-propyyli-3-kinnoliinikarb-oksiamidi *".* 25 (Kaava VI, R5 = R6 = H, R7 * kloori, R8 = propyyli, A = COOH)
Noudattamalla esimerkin 70(g) menetelmää, mutta korvaamalla 4-amino-8-butyyli-7-kloori-3-kinnoliinikarb-oksiamidi 4-amino-7-kloori-8-propyyli-3-kinnoliinikarbok-30 siamidilla, saatiin otsikon yhdistettä 86 %:n saannoin, sp. 209 - 212 °C.
*:*: Esimerkki 73 4-amino-7-kloori-N-syklopropyylimetyyli-8-propyyli- 3- kinnoliinikarboksiamidi ‘ 35 (Kaava I, R3 = CONNR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R = H, 74 85584 R7 = kloori, R8 = propyyli, R9 = syklopropyylimetyy-li)
Noudattamalla esimerkin 72(a) menetelmää, mutta korvaamalla propyyliamiini (aminometyyli )syklopropaanilla, 5 saatiin otsikon yhdistettä 56 %:n saannoin.
Kiteyttämällä uudelleen tolueenista saatiin analyyttinen näyte, sp. 176 - 178 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,31 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm.
10 Yhdisteelle C16H19N40C1:
Laskettu: C 60,28 H 6,01 N 17,57
Saatu: C 60,49 H 6,02 N 17,64
Esimerkki 74 4-(butyyliamino)-N, 8-dipropyyli-3-kinnoliinikarbok-15 siamidin hydrokloridimonohydraatti (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NR12R13, R5 = R6 = R7 = R13 = R = H, R8 = R9 = propyyli, R12 = butyyli, hydrokloridisuola-monohydraatti)
ReaktiopuIloon pantiin natriumhydridiä (0,186 g 50-20 painoprosentista mineraaliöljydispersiota) ja huuhdeltiin argonilla. Natriumhydrididispersio pestiin kuivalla hek-saanilla ja tämä heksaanipesuneste hävitettiin. Sitten lisättiin kuivaa DMF:a (25 ml) ja suspensiota sekoitettiin 0 °C:ssa lisättäessä osa esimerkin 23 tuotteesta (1,0 g).
: 25 Kaasun kehittymisen päätyttyä seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 1-jodibutaania (0,81 g). Yön sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja pestiin kolmella vesierällä (100 ml kullakin kerralla). Suolaliuoksella pesemisen jälkeen or-... 30 gaaninen kerros kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin oranssin väristä öljyä.
. Tämä raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä käyttäen eluointiliuottimena heksaani/etyyliasetaatti-seosta (3:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja 35 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljyä, joka liuo- 75 85584 tettiin etyylieetteriin. Lisättiin kloorivedyn eetteri-liuosta, kunnes sakkaa ei enää ilmaantunut. 0 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen saostunut kiinteä aine koottiin talteen suodattamalla, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin va-5 kuumissa. Näin saatiin 0,70 g (saanto 52 %) otsikon yhdistettä beigen värisenä kiinteänä aineena, sp. 160 - 165 °C. 1H-NMR (DMS0-d6, vain tyypilliset piikit): 0,93 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,31 (d Of t, 2H), 9,14 (t, vaihtuva, 1H) ppm.
10 Yhdisteelle C19H28N40 . HC1 . H20:
Laskettu: C 59,59 H 8,16 N 14,63
Saatu: C 60,06 H 8,37 N 15,02
Esimerkki 75 N-syklopropyylimetyyli-4-(syklopropyy1imetyy1iami-15 no)-8-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NR12R13, R5 = R6 = R7 = R13 = R = H, R8 = propyyli, R9 = R12 = syklopropyyli-metyyli)
Reaktipulloon pantiin natriumhydridiä (0,176 g 50-20 painoprosenttista mineraaliöljydispersiota) ja huuhdeltiin typellä. Tähän lisättiin kuivaa DMF:a (25 ml) ja suspensiota sekoitettiin 0 °C:ssa lisättäessä osa esimerkin 56 tuotteesta (1,0 g). Kaasun kehittymisen päätyttyä seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin (bromimetyy-25 liJsyklopropaania (0,45 g). Seosta sekoitettiin 2 % päivää typen suojaamana ja sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Orgaaninen faasi pestiin kolmella vesieräl-lä (kussakin 75 ml) ja sitten suolaliuoksella (75 ml) ennen kuivaamista (Na2S04) ja haihdutettiin meripihkan väri-30 seksi öljyksi.
Tämä raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla flash-silikageelillä käyttäen eluointiliuottimena heksaa-ni/etyyliasetaatti-seosta (4:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää 35 ainetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin 76 85584 saatiin 0,50 g [saanto 44 % (bromimetyyli)syklopropaanista laskien] otsikon tuotetta hienoina vaaleankeltaisina neulasina, sp. 61,5 - 64,5 °C.
^i-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,29 (m, 2H), 5 0,39 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 8,76 (t, vaihtuva, 1H) ppm. Yhdisteelle C20H26N4O:
Laskettu: C 70,98 H 7,74 N 16,55
Saatu: C 70,66 H 7,66 N 16,40 10 Esimerkki 76 8 - bu tyy 1 i - N- syklopropyy 1 ime tyy 1 i - 4 - (syklopropyy 1 i - metyyliamino)-3-kinnoliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 - CONRR9, R* = NR12R13, R5 = R6 = R7 = R13 = R = H, R8 = butyyli, R9 = R12 = syklopropyyli-15 metyyli)
Reaktiopulloon pantiin natriumhydridiä (0,322 g 50-painoprosenttista mineraaliöljydispersiota) ja huuhdeltiin typellä. Tähän lisättiin kuivaa DMF:a (40 ml) ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa lisättäessä se-20 koittaen osa esimerkin 54 tuotteesta (2,0 g). Kaasun kehittymisen päätyttyä lisättiin (bromimetyyli)syklopropaania (1,09 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön ajan. Sitten lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja orgaaninen kerros pestiin kolmella vesierällä (kussakin erässä 25 100 ml) ja sitten suolaliuoksella (100 ml) ennen kuivaa mista (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin oranssin väristä öljyä.
Tämä raakatuote puhdistettiin kromatografoimalla flash-silikageelillä eluoiden heksaani/etyyliasetaatti-30 seoksella (9:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen heksaanista, ja näin saatiin 0,70 g (saanto 30 %) otsikon yhdistettä keltaisina levysinä, sp. 73 - 75 °C.
35 77 8 5584
Lisää tuotetta voitiin saada talteen tämän uusinta-kiteytyksen emäliuoksista.
1H-NMR (CHClj-d, vain tyypilliset piikit): 0,29 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,70 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 5 3,37 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 9,76 (t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C21H28N40:
Laskettu: C 71,56 H 8,00 N 15,89
Saatu: C 72,03 H 7,91 N 15,85
Esimerkki 77 10 8 -butyyr iamido-N- syklopropyy 1 ime t yy 1 i - 8 -propyy 1 i - 3-kinnoliininkarboksiamidi (Kaava I, R3 = C0NRR9, R4 = NR12R13, R5 = R6 = R7 = H, R8 = propyyli, R9 = syklopropyylimetyyli, R12 = bu-tyryyli) 15 Suspensiota, jossa oli natriumhydridiä (0,371 g 50-painoprosenttista mineraaliöljydispersiota) kuivassa DMF:ssa (25 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa typen suojaamana. Tähän suspensioon lisättiin tipoittain liuos, jossa oli osa esimerkin 56 tuotteesta (2,0 g) kuivassa 20 DMF:ssa (10 ml). Kaasun kehittymisen päätyttyä lisättiin kerralla voihappoanhydridiä (1,27 ml), jolloin syntyi heti syvän oranssin värinen seos. 30 minuutin kuluttua reaktio-seos sammutettiin lisäämällä tipoittain vettä syvän oranssin värin hävittämiseksi. Sitten seos kaadettiin veteen .. . 25 (100 ml) ja uutettiin kahdesti etyylieetterillä (kummalla- -* kin kerralla 100 ml:11a). Yhdistetyt eetteriuutteet pes tiin kahdesti vedellä (kummallakin kerralla 100 ml:11a) ja kahdesti suolaliuoksella (kummallakin kerralla 100 ml:11a) ennen kuivaamista (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 30 saatiin keltaista öljyä.
Tämä raakatuote puhdistettiin liuottamalla etyyli-eetteri/etyyliasetaatti-seokseen (1:1) ja haihdutettiin flash-silikageelille (50 g). Tämä aine pantiin kolonnin yläpäähän, jossa oli lisää flash-silikageeliä (300 g) hek-' 35 saani/etyylieetterissä (9:1) ja eluoitiin peräkkäin hek- 78 85584 saani/etyylieetteri-seoksella (9:1, 1 1), heksaani/etyyli-eetteriseoksella (8:2, 1 1) ja heksaani/etyylieetteriseok-sella (7:3, 1,5 1).
Kerättiin 100 ml:n fraktioita; fraktiot 18 - 25 5 sisälsivät haluttua tuotetta, myöhempien fraktioiden sisältäessä reagoimatonta lähtöainetta. Haihduttamalla kuiviin fraktiot 18 - 25 saatiin 0,54 g otsikon yhdistettä (saanto 22 %) harmahtavan valkeana kiinteänä aineena.
Kiteyttämällä uudelleen etyylieetteri/heksaani-10 seoksesta (1:1) saatiin analyyttinen näyte lievästi kel lertäviä kiteitä, sp. 123 - 124 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,33 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,42 (m, 4H), 8,93 (t, vaihtuva, 1H) ppm.
15 Yhdisteelle C20H26N402:
Laskettu: C 67,77 H 7,39 N 15,81
Saatu: C 67,97 H 7,47 N 15,88
Esimerkki 78 (a) 4-amino-8-jodi-N-propyyli-3-kinnoliinikarbok-20 siamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H,
Re = jodi, R9 = propyyli)
Modifioitu menetelmä esimerkin 35(a) tuotteen saamiseksi suuremmin saannoin ja puhtaampana on seuraava.
25 Suspensioon, jossa oli 2-[(2-jodifenyyli)hydratso- no]-2-syaani-N-propyyliasetamidia kuivassa tolueenissa (625 ml), lisättiin kuivaa aluminiumkloridia (34,40 g) ja seosta sekoitettiin typen suojaamana 60 °C:ssa 6 tuntia ja sitten 45 °C:ssa 16 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin huo-30 neen lämpötilaan ja laimennettiin etyyliasetaatilla (600 ml). Käyttämällä tarvittaessa ulkopuolista jäähdytystä sisälämpötilan pitämiseksi 35 °C:n alapuolella lisättiin ti-poittain vettä, kunnes oranssi väri oli hävinnyt täydelli-sesti. 10 °C:seen jäähdyttämisen jälkeen lisättiin natrium-....· 35 hydroksidin vesiliuosta (400 ml 20-%:ista, paino/tilavuus) 79 8 5 5 8 4 ja saatua suspensiota sekoitettiin tunnin ajan.
Faasit erotettiin ja vesikerrosta sekoitettiin lisätyn etyyliasetaatin (300 ml) kanssa. Faasit erotettiin uudelleen ja menettely toistettiin. Kaikki näin saadut 5 kolme orgaanista uutetta yhdistettiin, pestiin samalla tilavuusmäärällä vettä, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ruskeata kiinteää ainetta. Tätä ainetta trituroitiin jääkylmän etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudel-10 leen metanoli/vesi-seoksesta. Sen jälkeen kun oli kuivattu fosforipentoksidin päällä vakuumissa huoneen lämpötilassa, saatiin 12,88 g otsikon yhdistettä.
Tästä uusintakiteytyksestä saadut emäliuokset ja etyyliasetaattikerros, joka oli saatu trituroitaessa edel-15 lä esitetyllä tavalla, yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin uudelleen dikloorimetaaniin (100 ml). Tätä dikloorimetaaniliuosta sekoitettiin flash-silikageelin kanssa (100 g) ja saatu liete kaadettiin kolonnin yläpäähän, jossa oli lisää flash-silikageeliä (300 g) dikloori-20 metaanissa. Kolonni eluoitiin dikloorimetaanilla (3,5 1) ja sitten dikloorimetaani/asetonitriili-seoksella (til.-suhde 19:1). Viimeiset 2,5 litraa tätä eluaattia haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin haluttua tuotetta. Tämä aine kiteytettiin uudelleen metanoli/vesi-seoksesta, jol-25 loin saatiin 15,08 g (kokonaissaanto 27,96 g, 76 % teoreettisesta) otsikon yhdistettä valkeana vanumaisena kiinteänä aineena, sp. 196,5 - 197,5 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,03 (t, 3H), 1,69 (d of q, 2H), 3,48 (d of t, 2H), 8,59 (br. t, vaihtu-: · : 30 va, 1H) ppm.
Yhdisteelle 012Η13Ν40Ι:
Laskettu: C 40,47 H 3,68 N 15,73
Saatu: C 40,28 H 3,70 N 15,72 80 8 5 5 8 4 (b) 2-[(2-jodifenyyli)hydratsono]-2-syaani-N-prop- yyliasetamidi (Kaava VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = jodi, R9 = propyyli) 5 Kaupallisesti saatavissa oleva 2-jodianiliini puh distettiin liuottamalla etyylieetteriin, suodattamalla si-likageelipatjan läpi ja haihduttamalla kuiviin. Tämän puhdistetun aineen (27,2 g) liuokseen jääetikkahapossa (74 ml) lisättiin vettä (37 ml) ja seosta lämmitettiin varo-10 vaisesti kaiken kiinteän aineen liuottamiseksi. Tähän seokseen lisättiin väkevää suolahappoa (37 ml) ja liuosta sekoitettiin voimakkaasti jäähdytettäessä jäillä, jolloin saatiin hienojakoista valkeata sakkaa. Käyttämällä tarvittaessa ulkopuolista jäähdytystä sisälämpötilan pitämiseksi 15 0-5 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli nat- riumnitriittiä (9,5 g) vedessä (44 ml), jolloin muodostui kirkas vaaleanruskea liuos, jossa ei ollut kiinteää ainetta.
15 minuutin kuluttua tämä liuos kaadettiin kerralla 20 edeltäkäsin valmistettuun liuokseen, jossa oli 2-syaani-N-propyyliasetamidia (17,21 g) etanolin (413 ml) ja veden (827 ml) seoksessa, jossa oli natriumasetaattia (165 g), esijäähdytettynä -5 °C:seen. Saatu keltainen liuos suojattiin valolta ja sitä sekoitettiin 0 °C:ssa 2 päivää, jona 25 aikana tuote saostui paksuna keltaisena sakkana. Huoneen lämpötilaan lämmittämisen jälkeen seos laimennettiin vedellä (800 ml) ja tuote kerättiin talteen suodattamalla. Sen jälkeen kun oli pesty kaksi kertaa vedellä (kummallakin kerralla 400 ml:11a) ja kuivattu vakuumissa huoneen 30 lämpötilassa fosforipentoksidin päällä, jäljelle jäi 44,6 g keltaista kiinteää ainetta.
Tämä raakatuote puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen kiehuvasta etyyliasetaatista (1 300 ml), jolloin saatiin kirkkaan keltaisia neulasia, jotka pestiin heksaanil-35 la ja kuivattiin vakuumissa huoneen lämpötilassa valolta ei 85584 suojaten. Näin saatiin 36,88 g otsikon yhdistettä (83,5 % teoreettisesta); sp. 188,5 - 190,5 °C; joka oli kalkissa muissa suhteissa identtinen esimerkin 35(b) tuotteen kanssa.
5 Esimerkki 79 4-amino-8-(3-pentynyyli) -N-propyyli-3-kinnoliini-karboksiamidi (Kaava I, R3 - CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = 3-pentynyyli, R9 = propyyli) 10 Suspensiota, jossa oli magensiumlastuja (0,72 g) kuivassa THFtssa (80 ml), sekoitettiin 0 °C:ssa typen suojaamana lisättäessä l-bromi-3-pentynyyliä (4,4 g). Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja muodostunut 3-pentynyylimagne-siumbromidiliuos siirrettiin kanyylin avulla erilleen rea-15 goimattomasta magnesiumista edeltäkäsin valmistettuun liuokseen, jossa oli kuivaa (kuivattu yön ajan vakuumissa 180 °C:ssa) sinkkikloridia kuivassa THFrssa (40 ml). Tätä seosta sekoitettiin 0 °C:ssa typen suojaamana 30 minuuttia. Sitten lisättiin katalyyttinen määrä (0,125 g) dikloori-20 [1,1'-bis(difenyylifosfiini)ferroseeni]palladium(II):ta [valmistettu T. Hayashi ym.:n menetelmän mukaisesti; J. Amer. Chem. Soc. 106 (1984), s. 158], esimerkin 78(a) tuote-erän (1,07 g) kanssa. Yön ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliase-: 25 taatilla (200 ml). Muodostunut liete kaadettiin 100 ml:aan 10-%:ista (paino/tilavuus) HCl-liuosta ja tätä seosta sekoitettiin 10 minuuttia.
Faasit erotettiin ja orgaaninen faasi uutettiin lisätyn 50 ml:n kanssa 10-%:ista (paino/tilavuus) HCl:a.
• . 30 Yhdistetyt vesikerrokset pestiin lisätyllä samantilavui-sella etyyliasetaattimäärällä ja orgaaniset faasit hävitettiin. Sen jälkeen kun oli lisätty 20-%:ista (paino/tilavuus) natriumhydroksidiliuosta, kunnes seos oli emäksinen, vesikerros uutettiin usealla etyyliasetaattierällä.
:35 Tämä orgaaninen faasi pestiin peräkkäin 10-%:isella (pai- 82 85584 no/tilavuus) natriumhydroksidilla, vedellä ja suolaliuoksella ja lopuksi kuivattiin (MgS04) ja suodatettiin silika-geelipatjan läpi piimaakerroksen yläpäähän. Haihduttamalla liuotin saatiin öljyä, joka puhdistettiin kromatografoi-5 maila flash-silikageelillä eluoiden heksaani/etyyliase- taatti-seoksella (til.suhde 3:1). Sopivat fraktiot yhdis tettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä valkeana kiinteänä aineena, 0,79 g (saanto 45 %).
10 Analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen metanoli/vesi-seoksesta, sp. 119 - 120,5 °C.
1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,03 (t, 3H), 1,74 (t, 3H), 2,71 (t of q, 2H), 3,48 (d of t, 2H), 3,57 (t, 2H), 8,60 (br. t, vaihtuva, 1H) ppm.
15 Yhdisteelle C17H20N40:
Laskettu: C 68,90 H 6,80 N 18,84
Saatu: C 68,72 H 6,85 N 18,84
Esimerkki 80 4-amino-8-syklopropyyli-N-propyyli-3-kinnoliini-20 karboksiamidi (Kaava I, R3 = C0NRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = syklopropyyli, R9 * propyyli)
Noudattamalla esimerkin 79 menetelmää, mutta korvaamalla l-bromi-3-pentyyni syklopropyylibromidilla, saa-:25 tiin otsikon yhdistettä 88 %:n saannoin. Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen tolueenista, sp. 153 - 155 °C.
^-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,90 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,23 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,49 (d of t, - 30 2H), 8,60 (br. t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C15H18N40:
Laskettu: C 66,65 H 6,71 N 20,72
Saatu: C 66,80 H 6,69 N 20,73 83 8 5 584
Esimerkki 81 4-amino-8-fenyyli-N-propyyli-3-kinnoliinikarboksi- amidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R5 = R7 = R = H, 5 R8 = fenyyli, R9 = propyyli)
Noudattamalla esimerkin 79 menetelmää, mutta korvaamalla 3-pentynyylimagnesiumbromidin THF-liuos kaupallisesti saatavissa olevan fenyylimagnesiumkloridin THF-liuoksella, saatiin otsikon yhdistettä 69 %:n saannoin 10 valkeana kiinteänä aineena.
Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta; muodostuneet valkeat kiteet; sp. 115 - 117 °C; sisälsivät 1/10 ekvivalenttia jäljellä olevaa tolueenia vakuumissa kuivaamisenkin jäl-15 keen.
3H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,00 (t, 3H), 3,46 (d of t, 2H), 7,40 - 7,54 (m, 3H), 7,68 - 7,88 (m, 5H), 8,60 (br. t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C18H18N40 . 1/10 tolueeni: 20 Laskettu: C 71,17 H 6,00 N 17,75
Saatu: C 71,30 H 6,04 N 17,65
Esimerkki 82 4-amino-8-fenyylimetyyli-N-propyyli-3-kinnoliini- karboksiamidi 25 (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 - NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = fenyylimetyyli, R9 = propyyli)
Noudattamalla esimerkin 79 menetelmää, mutta korvaamalla 3-pentynyylimagnesiumbromidin THF-liuos bentsyy-limagnesiumkloridin THF-liuoksella, otsikon yhdistettä 30 saatiin 47 %:n saannoin.
Analyyttinen näyte valmistettiin kiteyttämällä uudelleen tolueeni/heksaani-seoksesta; muodostui valkeita kiteitä; sp. 176 - 177 °C; jotka sisälsivät 1/10 ekviva- ·...: lenttia jäljellä olevaa tolueenia vakuumissa kuivaamisen- ____: 35 kin jälkeen.
84 8 5584 1H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,03 (t, 3H9, 3,48 (d of t, 2H), 4,83 (s, 2H), 8,58 (br. t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C19H20N4O . 1/10 tolueeni: 5 Laskettu: C 71,79 H 6,36 N 16,99 Saatu: C 71,93 H 6,39 N 16,99
Esimerkki 83 4-amino-8-( 3-metyylibutyyli )-N-propyyli-3-kinnolii-nikarboksiamidin hydrokloridi-3/4-hydraatti 10 (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = 3-metyylibutyyli, R9 = propyyli, hydrokloridi-suola-3/4-hydraatti)
Noudattamalla esimerkin 79 menetelmää, mutta korvaamalla 1-bromi-3-pentyyni l-bromi-3-metyylibutaanilla, 15 saatiin otsikon yhdisteen vapaata emäsmuotoa 55 %:n saannoin valkeana kiinteänä aineena.
Osa tästä aineesta liuotettiin etyylieetteriin, suodatettiin ja suodosta käsiteltiin kloorivedyn eetteri-liuoksella, kunnes tuotetta ei enää saostunut. Tämä aine 20 koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin analyyttinen näyte otsikon yhdistettä vaa-leankellertävänä jauheena, sp. 209 - 210 °C.
1H-NMR (DMS0-d6, vain tyypilliset piikit): 0,93 (t, 3H), 0,96 (d, 6H), 3,21 (t, 2H), 3,34 (d of t, 2H), 8,99 (br.
' : :25 t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C17H24N40 . HC1 . 3/4 H20:
Laskettu: C 58,27 H 7,62 N 15,99
Saatu: C 58,49 H 7,49 N 16,05
Esimerkki 84 30 4-amino-8-( 2-metyylipropyyli )-N-propyyli-3-kinno- liinikarboksiamidin hydrokloridi-monohydraatti (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 - R - H, R8 = 3-metyylipropyyli, R9 = propyyli, hydrokloridi-*- ' monohydraatti) 35 85 85584
Noudattamalla esimerkin 79 menetelmää, mutta korvaamalla l-bromi-3-pentyyni l-bromi-2-metyylipropaanilla, saatiin otsikon yhdisteen vapaata emäsmuotoa 17 %:n saannoin valkeana kiinteänä aineena.
5 Osa tästä aineesta liuotettiin etyylieetteriin ja lisättiin kloorivedyn eetteriliuosta, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Tämä aine koottiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin analyyttinen näyte otsikon yhdistettä valkeana jauheena, sp. 209 -10 214 °C.
^-NMR (DMS0-d6, vain tyypilliset piikit): 0,91 (d, 6H), 0,92 (t, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,33 (d of t, 2H), 8,98 (t, vaihtuva, 1H) ppm.
Yhdisteelle C16H22N40 . HC1 . H20: 15 Laskettu: C 56,38 H 7,39 N 16,43
Saatu: C 56,29 H 7,28 N 16,48
Esimerkki 85 4-amino-8-syklopentyylimetyyli-N-propyyli-3-kinno-liinikarboksiamidin hydrokloridimonohydraatti 20 (Kaava I, R3 * CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = syklopentyylimetyyli, R9 = propyyli, hydrokloridimonohydraatti )
Noudattamalla esimerkin 79 menetelmää, mutta korvaamalla l-bromi-3-pentyyni (bromimetyyli)syklopentaanil-25 la, saatiin otsikon yhdisteen vapaata emäsmuotoa 16 %:n saannoin valkeana kiinteänä aineena.
Osa tästä aineesta liuotettiin etyylieetteriin ja liusta käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuoksella, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Tämä aine koottiin talteen 30 ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin analyyttinen näyte otsikon yhdistettä valkeana jauheena, sp. 210 -214 °c- V XH-NMR (DMS0-d6, vain tyypilliset piikit): 0,92 (t, 3H), ·:··’ 3,22 (d, 2H), 3,33 (d of t, 2H), 8,98 (br. t, vaihtuva, —: 35 1H) ppm.
86 85 584
Yhdisteelle C18H24N40 . HC1 . H20:
Laskettu: C 58,93 H 7,42 N 15,27
Saatu: C 58,94 H 7,25 N 15,24 (Bromimetyyli)syklopentaania saatiin seuraavalla 5 menetelmällä.
Liuosta, jossa oli kaupallisesti saatavissa olevaa syklopentaanimetanolia (20 g) kuivassa pyridiinissä (220 ml), sekoitettiin 0 °C:ssa lisättäessä 4-tolueenisulfonyy-likloridia (42 g). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia ja 10 sitten sitä pidettiin sekoittaen 4 °C:ssa yön ajan. Tämän jälkeen se kaadettiin veteen ja tuote uutettiin dikloori-metaaniin. Dikloorimetaaniuute pestiin peräkkäin 10-%:isella (paino/tilavuus) HCl-liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella ja sen jälkeen kuivattiin (MgS04) ja haih-15 dutettlin kuiviin. Näin saatiin haluttua välituoteyhdis- tettä, syklopentyylimetyyli-(4-metyylifenyyli)sulfonaat-tia, 44,42 g (saanto 87 %) kirkkaana öljynä.
Tämä aine liuotettiin enempää puhdistamatta kuivaan DMF:iin (175 ml). Sitten lisättiin sekoittaen litiumbromi-20 dia (45,5 g). Seosta lämmitettiin 3 tuntia 45 °C:ssa ja jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan. Seos laimennettiin pentaanilla (800 ml) ja pestiin vedellä (800 ml). Vesikerros uutettiin lisätyllä pentaanierällä (200 ml) ja hävitettiin. Yhdistetyt pentaanikerrokset pestiin peräk-·:· 25 käin vedellä (1 000 ml) ja suolaliuoksella (200 ml) ja kuivattiin (MgS04). Liuotin tislattiin pois ilmakehän paineessa ja jäännös tislattiin vakuumissa. Haluttu (bromime-tyyli)syklopentaani (23,64 g; saanto 83 %) saatiin värittömänä liikkuvana öljynä, joka tislautui 54 - 55 °C:ssa 30 2 000 pascalin (15 torr) paineessa.
Esimerkki 86 4-amino-8-(3-butenyyli )-N-propyyli-3-kinnoliinikar- boksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 - NH2, R5 = R6 = R7 - R = H, 35 R8 = 3-butenyyli, R9 = propyyli) 87 85584 (3-butenyyli )magnesiumbromidia valmistettiin lisäämällä 4-bromi-l-buteenia (1,02 ml) magnesiumlastuihin (0,253 g), jotka olivat kuivassa THF:ssa (27 ml), ja seosta sekoitettiin argonatmosfäärin suojaamana, kunnes pääosa 5 magnesiumista oli kulunut. Muodostunut liuos siirrettiin kanyylin avulla voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli kuivaa (kuivattu yön ajan vakuumissa 185 °C:ssa) sink-kikloridia (1,39 g) kuivassa THF:ssa (13 ml) argonin suojaamana; lisäyksen edistyessä ilmaantui valkeata sakkaa. 10 Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 5 minuuttia. Lisättiin dikloori[l,1'-bis(difenyylifosfiini)ferrosee- ni]palladium(II):ta (45 mg) ja osa esimerkin 34(a) tuotteesta (0,318 g) ja saatua seosta sekoitettiin 21 ½ tuntia ympäristön lämpötilassa argonin suojaamana.
15 Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumsul- faatin vesiliuokseen (250 ml) ja sekoitettiin 5 minuuttia. Tämä seos uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (kummallakin kerralla 250 ml:11a). Yhdistetyt etyyliasetaattiuut-teet pestiin peräkkäin vedellä (250 ml) ja suolaliuoksella 20 ja sitten kuivattiin (MgS04). Suodattamalla ja haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin 0,60 g oliivinrus-keata öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla flash-silikageelillä (25 g) eluoiden heksaani/etyyliase-taatti-seoksella (til.suhde 3:1) ja kerättiin 25 ml:n ·-- 25 fraktioita. Fraktiot 7-12 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, 0,243 g (saanto 83 %) valkeana kiinteänä aineena.
Käyttämällä tätä menetelmää toistettaessa saatua ainetta analyyttinen näyte saatiin kiteyttämällä uudelleen 30 tolueenista, jolloin saatiin harmahtavan valkeata jauhetta, sp. 116 - 117,5 °C.
1-H-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 1,03 (t, 3H), 4,95 - 5,09 (m, 2H), 5,93 (m, 1H) ppm.
Yhdisteelle C16H20N40: 35 Laskettu: C 67,58 H 7,09 N 19,70 Saatu: C 67,87 H 7,18 N 19,84 88 8 5 584
Esimerkki 87 (a) 4-amino-8-(3-hydroksibutyyli)-N-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 * R7 = R * H, 5 R8 = hydroksibutyyli, R9 = propyyli)
Seosta, jossa oli 4-amino-8-[3-(tert.-butyylidime-tyylisiloksi)butyyli]-N-propyyli-3-kinnoliinikarboksiami-dia (0,566 g), asetonitriiliä (19 ml) ja 50-%:ista fluori-vetyhapon vesiliuosta (1 ml), sekoitettiin ympäristön läm-10 pötilassa 2 tuntia. Tämä seos kaadettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaatin vesiliuokseen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (100 ml). Etyyliasetaattiuute pestiin suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin (MgS04). Suodattamalla ja haihduttamalla liuotin pois saatiin otsikon yhdis-15 tettä, 0,392 g (saanto 95 %) harmahtavan valkeana kiinteänä aineena.
Analyyttinen näyte saatiin seuraavasti: Osa tästä aineesta puhdistettiin flash-kromatografoimalla silikagee-lillä eluoiden haluttu tuote heksaanien ja etyyliasetaatin 20 seoksella (til.suhde 1:1). Haihduttamalla sopivat fraktiot kuiviin saatiin valkeata jauhetta, sp. 123 - 124 °C.
3H-NMR (CHClj-d, vain tyypilliset piikit): 1,03 (t, 3H), 1,18 (d, 3H), 3,55 (m, 1H) ppm.
Yhdisteelle C16H22N402: 25 Laskettu: C 63,56 H 7,33 N 18,53 Saatu: C 63,65 H 7,34 N 18,50 (b) 4-amino-8-[3-(tert.-butyyli]-N-propyyli-3-kin-noliinikarboksiamidi (Kaava I, R3 * CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 « R = H, 30 R8 = 3-(tert.-butyylidimetyylisiloksibutyyli, R9 = propyyli) 3-(tert.-butyylidimetyylisiloksi)butyylimagnesium-bromidia valmistettiin lisäämällä l-bromi-3-(tert.-butyy-limetyylisiloksi)butaania [15,55 g; valmistettu kuten ovat ____: 35 esittäneet H. Gerlach ym.; Helv. Chim. Acta 60 (1977), s.
i: 89 8 5 584 2 860] magnesiumlastuihin (1,55 g), jotka olivat kuivassa THF:ssa (50 ml), ja sekoittamalla ympäristön lämpötilassa argonatmosfäärin suojaamana 2 tuntia, jolloin muodostui suuritilavuista valkeata sakkaa. Tämä sakka liuotettiin 5 lisäämällä vielä 50 ml kuivaa THF:a ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Ympäristön lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen tämä liuos siirrettiin kanyylin avulla voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli kuivaa (kuivattu yön ajan vakuumissa 150 °C:ssa) sinkkiklo-10 ridia (9,45 g) kuivassa THF:ssa (80 ml) argonin suojaamana; lisäyksen edistyessä ilmaantui valkeata sakkaa. Kuivaa THF:a käytettiin vielä 30 ml jäljellä olevan orgaanisen magnesiumreagenssin huuhtomiseksi sinkkikloridiliuokseen. Tätä seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 mi-15 nuuttia.
Lisättiin dikloori[1,1'-bis(difenyylifosfiini)fer-roseeni]palladium(II):ta (0,305 g) ja lisättiin osa esimerkin 34(a) tuotteesta (1,95 g) ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 41 tuntia. Jäähdyttämisen jäl-20 keen reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli kyllästettyä ammoniumsulfaatin vesiliuosta (750 ml) ja vettä (250 ml) ja sekoitettiin 15 minuuttia. Tämä seos uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (kummallakin kerralla 750 ml:11a). Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestiin peräkkäin vedel--25 lä (500 ml) ja suolaliuoksella (500 ml). Kuivauksen (MgS04), suodatuksen ja vakuumissa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 7,00 g punertavan ruskeata öljyä, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla flash-silikageelillä (200 g) eluoiden heksaanien ja etyyliase-30 taatin seoksella (til.suhde 4:1) ja kerättiin 125 ml:n fraktioita. Fraktiot 10 - 16 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, : 2,18 g (saanto 83 %) kermanvärisenä jauheena, sp. 106 - 108 °C.
9o 85584 ^-NMR (CHCl3-d, vain tyypilliset piikit): 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 4,00 (m, 1H) ppm.
Yhdisteelle C22H36N402Si: 5 Laskettu: C 63,42 H 8,71 N 13,45
Saatu: C 63,55 H 8,73 N 13,41
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden käyttöä farmaseuttisissa valmisteissa.
10 Esimerkki A
Tabletit:
Kukin tabletti sisältää: 4-amino-8-butyyli-N-syklopropyylimetyyli- 3- kinnoliinikarboksiamidia 5 mg 15 laktoosia 88 mg magnesiumstearaattla 1 mg polyvinyylipyrrolidonia 2 mg natriumtärkkelysglykolaattia 4 mg 20 Laktoosi, natriumtärkkelysglykolaatti ja polyvinyy- lipyrrolidoni sekoitetaan kiertosekoittimessa ja lisätään vettä, kunnes on saatu granulointiin sopivaa massaa. Saatu massa granuloidaan sopivan kokoisen seulan läpi ja kuivataan optimikosteuden sisältäväksi. Sitten lisätään magne-... 25 siumstearaatti ja kuiva granulaatti lasketaan sitten toi-:·. sen seulan läpi ennen lopullista sekoittamista ja purista mista, jolloin saadaan tabletteja, jotka kukin painavat 100 mg.
Esimerkki B
• 30 Tabletit:
Kukin tabletti sisältää: 4- amino-8-butyy1i-N-syklopropyy1imetyy1i- 3-kinnoliinikarboksiamidia 250 mg laktoosia 122 mg ____; 35 magnesiumstearaattla 4 mg 9i 85584 polyvinyyllpyrrolldonia 8 mg natriumtärkkelysglykolaattia 16 mg
Tabletit formuloidaan esimerkissä A selostetulla 5 tavalla, jolloin saadaan tabletteja, jotka kukin painavat 400 mg.
Esimerkki C
Tabletit:
Kukin tabletti sisältää: 10 4-amino-8-butyy1i-N-syklopropyylimetyy1i- 3-kinnoliinikarboksiamidia 100 mg laktoosia 86 mg magnesiumstearaattia 2 mg polyvinyylipyrrolidonia 4 mg 15 natriumtärkkelysglykolaattia 8 mg
Tabletit formuloidaan esimerkissä A selostetulla tavalla, jolloin saadaan tabletteja, jotka kukin painavat 200 mg.
Claims (8)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 3-asyyli-tai 3-karbamoyylikinnoliinijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on kaava R5 R4 A. r3 il (i) 10 R8 jossa R3 on amidi, jolla on kaava 15 O -C-NRR9 (II) tai ketoni, jolla on kaava 20 0 -C-CH2-R (IV) R4 on -NR12R13 tai -OH; .... 25 R5, R6 ja R7 ovat itsenäisesti vety, C^-alkyyli, kloori, tai metoksi, R8 on Cj.g-alkyyli, C2_4-alkenyyli, C2_5-alkynyyli, C3_6-syk-.' loalkyyli, C4_7-sykloalkyylialkyyli, fenyyli, fenyylimetyy- Γ; li, C^-hydroksialkyyli tai halogeeni; 30. ja R9 ovat itsenäisesti vety edellyttäen, etteivät R ja R9 molemmat voi olla samanaikaisesti vetyjä, C^-alkyyli, C3_4-alkenyyli, C3_4-alkynyyli, C4.5-sykloalkyylialkyyli, : C^-fluorialkyyli, jossa on 1 - 4 fluoriatomia, edellyttä- en, ettei yhtään fluoriatomia ei ole typpiatomiin sitoutu-. 35 neessa hiiliatomissa, 4,5-dihydrotiatsol-2-yyli, C2_4-hyd- 93 8 5 5 8 4 roksialkyyli tai fenyylimetyyli; tai R ja R9 yhdessä muodostavat C4_5-alkyleeniryhmän, jossa yksi hiiliatomeista voi mahdollisesti olla korvattu hapella; tai yhdessä muodostavat neljä hiiliatomia sisältävän alkenyleeniryhmän;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että siinä käytetään yhtä tai useampaa välituotetta, jossa on suojaryhmä yhdessä tai 10 useammassa mainituista välituotteista.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on vety tai kloori; R6 on vety, kloori, metoksi tai butyyli; R7 on vety, kloori, metyyli, me- 15 toksi tai pentyyli; R8 on fluori, kloori, bromi, jodi, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, syklopropyyli, 2- metyylipropyyli, 3-metyylibutyyli, syklopentyylimetyyli, 3- butenyyli, 3-hydroksibutyyli, fenyyli, fenyylimetyyli tai 3-pentynyyli; R on vety, metyyli, etyyli, propyyli, 20 butyyli, syklopropyylimetyyli, 2-propenyyli tai fenyyli- metyyli; ja R9 on metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, 2-metyylipropyyli, syklopropyylimetyyli, syklobutyylime-tyyli, 2-propenyyli, 2-propynyyli, 2-butynyyli, propargyy-li, 2,2,2-trifluorietyyli, fenyyli, fenyylimetyyli, --25 3-hydroksipropyyli tai 4,5-dihydrotiatsol-2-yyli.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, R3 on CONRR9; R5 on vety; R6 on vety; R7 on vety tai kloori, R8 on C3_5-alkyy- 30 li; ja R9 on C2_4-alkyyli, C3_4-alkenyyli tai C4_5-sykloal-kyylialkyyli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-amino- — N,8-dipropyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi; 4-amino-8-bu- ____ 35 tyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinnoliinikarboksiamidi; 4-ami- 96 85584 no-8-pentyyli-N-(2-propenyyli)-3-kinnoliinikarboksiamidi; 4-amino-8-butyyli-N-syklopropyylimetyyli-3-kinnoliinikarb-oksiamidi; 4-amino-N-syklopropyylimetyyli-8-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi; 4-amino-8-butyyli-N-syklobutyy-5 limetyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi; 4-amino-8-(3-metyy- libutyyli)-N-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi; tai 4-amino-8-syklopentyylimetyyli-N-propyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi ; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5 R12 ja R13 ovat kumpikin itsenäisesti vety, C1.4-alkyyli, C2_4-asyyli tai C4.6-sykloalkyylialkyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek- 10 si, joissa R3 on kaavan II mukainen amidi ja R4 on NH2, yhdiste, jolla on kaava R5 NH2 A
15 JL Ϊ J» <vi> r7 R8 20 jossa A on karboksyylihappo tai happojohdannainen, jossa on korvattavissa oleva substituentti, saatetaan reagoimaan kaavan NHRR9 mukaisen amiinin kanssa; (b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi si, joissa R3 on kaavan IV mukainen ketoni ja R4 on NH2, 25 nitriili, jolla on kaava S; r5 nh2 ! v; '"/yV cn .'λ li <VII) 30 r^^^n ^ R8 ; saatetaan reagoimaan organometallireagenssin kanssa, jolla 35 on kaava RCH2MgX, jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X 94 85584 on halogeeni, minkä jälkeen muodostunut välituote hydrolysoidaan; (c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on kaavan II mukainen amidi ja R4 on NH2, hyd- 5 ratsonosubstituoitu asetamidi, jolla on kaava 'VVv-1·2 R8 15 tai sen geometrinen isomeeri, saatetaan reagoimaan Lewis-happo-katalyytin kanssa inertissä liuottimessa; (d) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on NR12R13 ja toinen tai kumpikin substituen-teista R12 ja R13 on alkyyli, alkyloidaan kaavan I mukainen 20 yhdiste, jossa R4 on NHZ; (e) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on NR12R13 ja toinen tai kumpikin substituen-teista R12 ja R13 on asyyli, asyloidaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on NH2; ..::25 (f) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek- si, joissa R4 on OH, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 • · · : on NH2, saatetaan reagoimaan kaavan MOH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa M on alkalimetalli, tai kaavan L(0H), mukai- ; ;1; sen yhdisteen kanssa, jossa L on maa-alkalimetalli; • · « 30 (g) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa R8 on C^-alkyyli, C2_4-alkenyyli, C2_4-alkynyyli, . C3.6-sykloalkyyli, C4.7-sykloalkyylialkyyli, fenyyli tai fe- nyylimetyyli, yhdisteen ReX, jossa X on halogeeni, organo- ·.’ metallijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan I mukaisen *:2: 35 yhdisteen kanssa, jossa R8 on alussa kloori, bromi tai jo- 1 · • » 2 * · · • 95 8 5 584 di, sopivan siirtymämetalli-katalyytin läsnäollessa; ja sen jälkeen, kun kaavan I mukainen yhdiste on saatu emäksenä ja halutaan saada happoadditiosuolaa, mainittu, emäksen muodossa saatu kaavan I mukainen yhdiste saate-5 taan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-amino-N-syklo-propyylimetyyli-S-propyyli-S-kinnoliinikarboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että valmistetaan 4-amino-8-butyy- li-N-syklopropyylimetyyli-3-kinnoliinikarboksiamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 20. mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, joka mainittu suola on happoadditiosuola. m m • • Λ « • * • * · *** · • » * ♦ Φ 97 8 5584
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8513639 | 1985-05-30 | ||
GB858513639A GB8513639D0 (en) | 1985-05-30 | 1985-05-30 | Cinnoline compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI862315A0 FI862315A0 (fi) | 1986-05-30 |
FI862315A FI862315A (fi) | 1986-12-01 |
FI85584B FI85584B (fi) | 1992-01-31 |
FI85584C true FI85584C (fi) | 1992-05-11 |
Family
ID=10579908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI862315A FI85584C (fi) | 1985-05-30 | 1986-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-acyl eller 3-karbamoylkinnolinderivat. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4886800A (fi) |
EP (1) | EP0205272B1 (fi) |
JP (1) | JPH0713062B2 (fi) |
KR (1) | KR900004402B1 (fi) |
CN (1) | CN1014060B (fi) |
AR (1) | AR242026A1 (fi) |
AT (1) | ATE66215T1 (fi) |
AU (1) | AU592086B2 (fi) |
CA (1) | CA1309406C (fi) |
DE (1) | DE3680828D1 (fi) |
DK (1) | DK162221C (fi) |
ES (3) | ES8801803A1 (fi) |
FI (1) | FI85584C (fi) |
GB (2) | GB8513639D0 (fi) |
GR (1) | GR861411B (fi) |
HU (1) | HU199433B (fi) |
IE (1) | IE58782B1 (fi) |
IL (1) | IL78992A0 (fi) |
MW (1) | MW4386A1 (fi) |
NO (1) | NO171592C (fi) |
PH (1) | PH23518A (fi) |
PL (1) | PL149227B1 (fi) |
PT (1) | PT82678B (fi) |
SU (1) | SU1500158A3 (fi) |
ZA (1) | ZA863664B (fi) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8702288D0 (en) * | 1987-02-02 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Cinnoline-carboxamides |
EP0328282B1 (en) * | 1988-02-09 | 1992-08-19 | Ici Americas Inc. | Pharmaceutical |
US4925844A (en) * | 1988-02-09 | 1990-05-15 | Ici Americas Inc. | Antagonizing the pharmacological effects of a benzodiazepine receptor agonist |
JPH09510695A (ja) * | 1994-01-03 | 1997-10-28 | エイシア・ファーマシュウティカルズ,インコーポレイテッド | 8−アザ、6−アザ、および6,8−ジアザ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類およびそのグリシン/nmdaリセプターに対するアンタゴニストとしての使用 |
WO2001070742A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents |
CA2399741A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-11-01 | Scott D. Larsen | 4-hydroxycinnoline-3-carboxyamides as antiviral agents |
US6451811B2 (en) | 2000-03-21 | 2002-09-17 | Pharmacia & Upjohn Company | 4-oxo-1,4-dihydro[1,8]naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents |
CA2400000A1 (en) | 2000-03-21 | 2001-09-27 | Scott D. Larsen | 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarboxamides as antiviral agents |
US7465795B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
BRPI0620126A2 (pt) * | 2005-12-20 | 2011-11-01 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para modular a atividade de um receptor de gabaa, e, método sintético para fabricar um composto |
TW200911760A (en) * | 2007-06-19 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
WO2010123440A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate and rate-controlling polymer |
WO2010123443A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate. |
WO2010123441A1 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n-propylcinnoline-3- carboxamide hydrogen sulphate, for treatment of anxiety disorders |
US9884828B2 (en) | 2011-05-23 | 2018-02-06 | Imago Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cinnolines as inhibitors of LRRK2 kinase activity |
CN111905828B (zh) * | 2020-08-24 | 2022-04-19 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种萘基配体mof活性炭复合催化剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3657241A (en) * | 1970-03-12 | 1972-04-18 | Dow Chemical Co | Substituted cinnoline compounds |
GB1306839A (en) * | 1970-10-16 | 1973-02-14 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB1474399A (en) * | 1974-08-19 | 1977-05-25 | Ici Ltd | Cinnolin-3-yl carboxylic acids and derivatives thereof |
GB1472766A (en) * | 1974-11-07 | 1977-05-04 | Ici Ltd | Hydroxycinnoline derivatives processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
US4085103A (en) * | 1974-11-07 | 1978-04-18 | Imperial Chemical Industries Limited | 6-Substituted-4-hydroxycinnolin-3-yl-carboxylic acids and esters thereof |
DD123525A1 (fi) * | 1976-02-10 | 1977-01-05 | ||
US4379929A (en) * | 1981-03-19 | 1983-04-12 | Eli Lilly And Company | 4(1H)-Oxocinnoline-3-carboxylic acid derivatives |
US4729782A (en) * | 1983-09-14 | 1988-03-08 | Lafarge Coppee | Pollen suppressant comprising a fused pyridazinone |
GB8702288D0 (en) * | 1987-02-02 | 1987-03-11 | Erba Farmitalia | Cinnoline-carboxamides |
-
1985
- 1985-05-30 GB GB858513639A patent/GB8513639D0/en active Pending
-
1986
- 1986-05-09 GB GB868611419A patent/GB8611419D0/en active Pending
- 1986-05-13 IE IE126786A patent/IE58782B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 ZA ZA863664A patent/ZA863664B/xx unknown
- 1986-05-20 PH PH33792A patent/PH23518A/en unknown
- 1986-05-22 AU AU57819/86A patent/AU592086B2/en not_active Ceased
- 1986-05-23 DE DE8686303963T patent/DE3680828D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-23 AT AT86303963T patent/ATE66215T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-23 EP EP86303963A patent/EP0205272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-28 HU HU862243A patent/HU199433B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-05-29 US US06/868,791 patent/US4886800A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-29 CA CA000510335A patent/CA1309406C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-29 NO NO862141A patent/NO171592C/no unknown
- 1986-05-29 SU SU864027693A patent/SU1500158A3/ru active
- 1986-05-30 KR KR1019860004274A patent/KR900004402B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DK DK256386A patent/DK162221C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 FI FI862315A patent/FI85584C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 JP JP61123840A patent/JPH0713062B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-30 ES ES555546A patent/ES8801803A1/es not_active Expired
- 1986-05-30 GR GR861411A patent/GR861411B/el unknown
- 1986-05-30 PT PT82678A patent/PT82678B/pt unknown
- 1986-05-30 PL PL1986259791A patent/PL149227B1/pl unknown
- 1986-05-30 AR AR86304166A patent/AR242026A1/es active
- 1986-05-30 CN CN86104358A patent/CN1014060B/zh not_active Expired
- 1986-05-30 MW MW43/86A patent/MW4386A1/xx unknown
- 1986-06-02 IL IL78992A patent/IL78992A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-30 ES ES557522A patent/ES8801903A1/es not_active Expired
- 1987-12-16 ES ES557790A patent/ES8802611A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI85584C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 3-acyl eller 3-karbamoylkinnolinderivat. | |
KR102662215B1 (ko) | 치환된 피라졸로(1,5-a)피리미딘 및 의학적 장애의 치료에서의 그의 용도 | |
CA2886263C (en) | Heteroaryl inhibitors of pde4 | |
KR102215172B1 (ko) | 이미다조피라진아민 페닐 유도체 및 그의 용도 | |
JP5313875B2 (ja) | 増殖性疾患の処置のためのタンパク質キナーゼplk1の阻害剤として有用な4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン | |
ES2883701T3 (es) | Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado | |
EP3773537B1 (en) | Stat3 inhibitors | |
JP2009523748A (ja) | α7ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用 | |
JP2016501203A (ja) | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤として有用な化合物 | |
CA2716898A1 (en) | Compound having 6-membered aromatic ring | |
EP3752497B1 (en) | P300/cbp hat inhibitors | |
WO2012036278A1 (ja) | グリシントランスポーター阻害物質 | |
TWI613182B (zh) | 雙環化合物 | |
Sebo et al. | Cleft‐Type Diamidinium Receptors for Dicarboxylate Binding in Protic Solvents | |
CN111542526A (zh) | 作为PI3K-γ抑制剂的由叔羟基取代的缩合咪唑衍生物 | |
AU2022214735A1 (en) | Biphenyl compound as immunomodulator, preparation method therefor and use thereof | |
WO2017178344A1 (en) | Novel n-[(heteroaryloxy)propanyl]heteroaryl carboxamides | |
CA3058682A1 (en) | Processes for the preparation of acalabrutinib and intermediates thereof | |
SG193015A1 (en) | Pyridinyl- and pyrazinyl -methyloxy - aryl derivatives useful as inhibitors of spleen tyrosine kinase (syk) | |
SK15432003A3 (sk) | 5-Substituované 2-arylpyridíny | |
CA2929563C (en) | Fluorophenyl pyrazol compounds | |
US9725464B2 (en) | Process for preparing tetracyclic heterocycle compounds | |
CZ36194A3 (en) | Amidetetrazoles inhibiting cholesterol acyltransferase | |
JP2023521237A (ja) | 抗ウイルス1,3-ジ-オキソ-インデン化合物 | |
US10457690B2 (en) | Process for preparing substituted tetracyclic heterocycle compounds |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ICI AMERICAS INC |