NO171592B - Fremgangsmaate for fremstilling av aktive cinnolin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av aktive cinnolin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO171592B
NO171592B NO862141A NO862141A NO171592B NO 171592 B NO171592 B NO 171592B NO 862141 A NO862141 A NO 862141A NO 862141 A NO862141 A NO 862141A NO 171592 B NO171592 B NO 171592B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
solution
mixture
Prior art date
Application number
NO862141A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862141L (no
NO171592C (no
Inventor
James Franklin Resch
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of NO862141L publication Critical patent/NO862141L/no
Publication of NO171592B publication Critical patent/NO171592B/no
Publication of NO171592C publication Critical patent/NO171592C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen. hvor Rrepresenterer -CONRR' , -COOR eller -C.OC (R1 0 ) (R1 1 ) R;< representerer -NR1 1 R13 eller -OR1 1 ;3, R6, Rog R» hver uavhengig representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl,. cykloalkyl, cykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, fluoralkyl, hal.ogenalkenyl,. alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, halogen, alkoksy, alkenyloksy,. hydroksy, nitro, cyano eller eventuelt substituert amino; R og R' hver uavhengig representerer hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, (eventuelt substituert arylalkyl), 4,5-dihydro-2-tiazolyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, fluoralkyl eller halogenalkenyl, eller R og R' sammen danner en alkylengruppe som eventuelt er avbrutt av et oksygenatom eller en alkenylen-gruppe; Rog Rhver uavhengig representerer hydrogen, alkyl, acyl eller cykloalkylalkyl og de farmasøytisk godtagbare salter og N-oksyder derav i 1- eller 2-stilling. De fremstilte forbindelsene har anksiolytisk aktivitet.

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av visse amid- og esterderivater av 4-substituerte cinnolin-3-karboksylsyrer og 3-acyl-4-substituerte cinnolin-derivater.
Utvalgte cinnolin-forbindelser inkludert utvalgte 4-amino- og 4-okso-cinnolin-3-karboksamider er beskrevet i stor DD patent 123525, US-patent 4,379,929; Daunis et al., "Préparation et proprietés de cinnolones-3 et cinnolones-4," Bull. de la Société Chimique de France, 8:3198-3202 (1972), Lunt et al. "A New Cinnoline Synthesis," J.Chem. Soc. (C), 687-695 (1968), Gewald, et al., "Synthese von 4-Aminocinnolinen aus (Arylhydrazono)(cyan)-essigsåurederivaten,11 Liebigs Ann, Chem. , 1390-1394 (1984) og US-patent 3,657,241. I tillegg er utvalgte cinnolin-forbindelser, inkludert 3-acyl-4-substituerte cinnolin-derivater beskrevet i Liebigs Ann. Chem. 1390-1394 (1984), se ovenfor og Sandison, et al., "A New Heterocyclisation Reaction Leading to Cinnolin-4(1H)-one Derivatives," J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752-753 (1974). Intet av det foregående beskriver eller foreslår imidlertid de nye forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse eller antyder deres anvendelse som CNS-senkende midler.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse er amid- og ester-derivater av 4-substituerte cinnolin-3-karboksylsyrer og 3-acyl-4-substituerte cinnolin-derivater. Disse forbindelser er funnet å være nyttige som anxiolytika hos dyr. Farmasøytiske preparater som inneholder ett eller flere av forbindelsene kan administreres til et dyr som har behov for en angst-reduserende medisin. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen er cinnoliner med følgende formel (I) hvor: analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I
hvor:
R3 velges fra en amidgruppe med formelen (II): og en ketogruppe med formelen (IV):
RA velges fra gruppen bestående av -NR<12>R<13> og OH;
R<5>, R<6> og R<7> hver uavhengig velges fra gruppen bestående av hydrogen, (1-5C)alkyl, klor og metoksy;
R<8> velges fra gruppen bestående av (1-5C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-5C)alkynyl, (3-6C)cykloalkyl, (4-7C)cykloalkylalkyl, fenyl, fenylmetyl, (1-4C)hydroksyalkyl og halogen;
R og R<9> hver uavhengig velges fra gruppen bestående av hydrogen (forutsatt at R og R<9> ikke begge samtidig kan være hydrogen), (l-4C)alkyl, (3-4C)alkenyl, (3-4C)alkynyl, (4-5C)cykloalkylalkyl, (1-4C)fluoralkyl med 1-4 fluoratomer (forutsatt at det ikke er noe fluor på et karbonatom bundet til et nitrogenatom), 4,5-dihydrotiazol-2-yl, (2-4C)hydroksyalkyl, fenylmetyl, eller R og R<9> tilsammen danner en (4-5C)alkylen-gruppe, i hvilken et av karbonatomene eventuelt kan være erstattet med et oksygenatom, eller tilsammen danner en alkenylengruppe med 4 karbonatomer;
R<12> og R<13> hver uavhengig velges fra gruppen bestående av hydrogen, (l-4C)alkyl, (4-6C)cykloalkylalkyl og (2-4C)acyl, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Om ikke annet er spesifisert kan de alkyl-, alkenyl- og alkynylgrupper som er beskrevet i denne oppfinnelsen være liniære eller forgrenede.
Uttrykket halogen omfatter fluor, klor, brom og jod. Disse definisjonene skal gjelde i hele foreliggende beskrivelse bortsett fra der det spesielt er angitt noe annet. Spesielle verdier for noen av de gruppene som er oppført ovenfor er som følger: R<5>=hydrogen eller klor; R<6>=hydrogen, klor, metoksy eller butyl; R<7>=hydrogen, klor, metyl, metoksy eller pentyl; R<8>=fluor, klor, brom, jod, metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopropyl, 2-metyl-propyl, 3-metylbuty1, cyklopentylmetyl, 3-butenyl, 3-hydroksybutyl, fenyl, fenylmetyl eller 3-pentynyl; R=hydrogen, metyl, etyl, propyl, butyl, cyklopropylmetyl, 2-propenyl eller fenylmetyl; R<9>=metyl, etyl, propyl, butyl, 2-metylpropyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl 2 propenyl, 2-propynyl, 2-butynyl, propargyl, 2,2-trifluoretyl, fenylmetyl, 3-hydroksypropyl eller 4,5-dihydrotiazol-2-yl; R10=hydrogen; R<11>=hydrogen; R<12>=hydrogen, butyl, cyklopropylmetyl eller butyryl; R<13>=hydrogen.
Foretrukne forbindelser er de der R er hydrogen, R<3> er CONRR9;R<5> er hydrogen ; R<6> er hydrogen, R<7> er hydrogen eller klor; R8 er (3-5C)alkyl; og R<9> er (2-4C)alkyl, (3-4C)alkenyl eller (4-5C)(cykloalkyl)alkyl, f.eks. cyklopropylmetyl.
Spesielt foretrukne forbindelser er 4-amino-N,8-dipropyl-3- cinnolinkarboksamid (formel I med R<3> med formel II; R<4>=NH2; R<5>=R5=R<7>=H; R<8>=n-propyl; R=H; R<9>=n-propyl, (eksempler 23 og 41); 4- amino-8-butyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R<3> av formel II; R<4>NH2; R<5>=R<6>=R<7>=H;R8=n-butyl; R=H; R<9>=2-propenyl, (eksempel 16)); 4-amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R<3> av formel II; R^NI^; R<5>=R<6>=R<7>=H; R<8>=n-pentyl; R=H; R<9>=2-propenyl, (eksempler 1, 13, 28 og 29)); 4-amino-8-butyl-N-cyklopropylmetyl-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R3 av formel II; R<4>=NH2; R<5>=R<6>=R<7>=R=H; R<8>=n-butyl; R<9>=cyklopropylmetyl (eksempler 19, 54 og 55)); 4-amino-N-cyklopropylmetyl-8-propyl-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R<3> av formel II; R<*>=NH2; R<5>=R<6>=R7=R=H; R8=n-propyl ; R<9>=cyklopropylmetyl (eksempler 25, 56 og 57)); 4-amino-8-butyl-N-cyklobutylmetyl-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R3 av formel II; R<*>=NH2; R<5>=R<6>=R<7>=R=H; R<8>=n-butyl; R<9>=cyklobutylmetyl (eksempel 60)); 4-amino-8-(3-metylbutyl)-N-propyl-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R3 av formel II; R<*>=NH2; R<5>=R<6>=R<7>=R=H; R<8>=3-metylbutyl; R<9>=n-propyl (eksempel 83)) og 4-amino-8-cyklopentylmetyl-N-propyl-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R<3> av formel II; R<4>=NH2; R<5>=R<6>=R<7>=H; R<8>=cyklopentylmetyl; R<9>=n-propyl (f.eks. 85)).
Mest foretrukne forbindelser er 4-amino-N-cyklopropylmetyl-8-propyl-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R3 av formel II; R<4>=NH2; R<5>=R<6>=R<7>=R=H; R8=n-propyl ; R<9>=cyklopropylmetyl (eksempler 25, 56 og 57)) og mere spesielt, 4-amino-8-butyl-N-cyklopropylmetyl-3-cinnolinkarboksamid (formel I med R<3> av formel II; R<A>=NH2; R<5>=R6=R7=R=H; R<8>=n-butyl; R<9>=cyklopropylmetyl (eksempler 19, 54 og 55)).
De farmasøytisk godtagbare saltene av forbindelsene med formel (I) er eksempelvis fysiologisk godtagbare syreaddisjonssalter som f.eks. mineralsyresalter, f.eks. hydrohalogenider, spesielt hydroklorider og hydrobromider, sulfater, nitrater og fosfater, eller salter av organiske syrer, f.eks. metansulfonater.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytiske godtagbare salter fremstilles ifølge oppfinnelsen ved delvis å bruke metoder som er kjente på fagområdet, som følger: (a) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R3 er en amidgruppe med formel (II) og R4 er NH2, er en foretrukken fremgangsmåte å omsette en forbindelse med følgende formel (VI) : hvor A er valgt fra den gruppen som består av en karboksylsyregruppe (COOH) eller et syrederivat (COOR<A>) med en utskiftbar substituent (R<A>) som f.eks. en ester der RA f.eks. kan være (1-6C) alkyl, halogen, acyloksy eller imidazolyl, syreklorid, anhydrid eller imidazolid, med et amin med formelen NHRR<9>; (b) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R3 er et ketogruppe med formel (IV) og R* er NH2, omsettes en nitril med følgende formel (VII): med et organometallisk reagens med formelen RR<10>R<11>CMgX, hvor R, R<10> og R<11> er som definert ovenfor og X er et halogenatom, fulgt av hydrolyse av et resulterende mellomprodukt; (c) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R3 er en amidgruppe med formel (II) og R4 er NH2, omfatter en alternativ syntesemetode å omsette et hydrazono-substituert acetamid med følgende formel (VIII): (eller dens geometriske isomer) med en Lewis-syre-katalysator (f.eks. og foretrukket, aluminiumklorid eller etylaluminiumdiklorid) i et inert løsningsmiddel (f.eks. toluen, nitrobenzen eller klorbenzen); (d) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R4 er NRi2Ri<3>Qg en av eiier både R<12> og R<13> er alkyl, alkyleres en forbindelse med formel (I) i hvilken R<4> erNH2; (e) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R4 er NR12R1<3> og en av eller både R<12> og R<13> er acyl, acyleres en forbindelse med formel (I) i hvilken R<4> er NH2; (f) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<4> er OR<12>, omsettes en forbindelse med formel (I) i hvilken R4 er NH2 med en forbindelse med formel MOR<12> i hvilken M er et alkalimetall, eller med en forbindelse med formel L(OR<12>)2 i hvilken L er et jordalkalimetall, (g) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<8> f.eks. er (1-5C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-4C)alkynyl,
(3-6C)cykloalkyl, (4-7C)(cykloalkyl)alkyl, fenyl eller fenylmetyl, omsettes et organometallisk derivat av forbindelsen R<8>X i hvilken X er et halogenatom (f.eks. en organosinkforbindelse eller et Grignard-reagens) med den forbindelse med formel (I) i hvilken R<8> opprinnelig er klor, brom eller jod, i nærvær av en passende
overføringsmetallkatalysator (f.eks. diklor[l,l'-bis(difenylfosfino)-ferrocen]palladium (II)).
Når en forbindelse som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, oppnås som en fri base og et salt er ønsket eller krevet, kan basen omsettes videre med en syre for å gi et farmasøytisk godtagbart anion.
Det kan også være ønskelig eventuelt å anvende en beskyttelsesgruppe under hele eller deler av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. F.eks. passer det å bruke en beskyttelsesgruppe, når R<8>=hydroksyalkyl, (se eksempel 98). Beskyttelsesgruppen kan så fjernes når den endelige forbindelsen skal dannes.
Startmaterialet med formel (VI) for anvendelse i fremgangsmåte (a) kan fremstilles ved hydrolyse av et amid med formel (IX):
Amidet med formel (IX) kan fremstilles ved reaksjon mellom,et hydrazono-substituert acetamid med formel (X): (eller dets geometriske isomer) med en Lewis-syre-katalysator (f.eks. og foretrukket aluminiumklorid eller etylaluminiumdiklorid) i et inert løsningsmiddel (som f.eks. toluen, nitrobenzen eller klorbenzen). Forbindelsen med formel (X) (eller dens geometriske isomer) kan fremstilles ved diazotering av et anilin med formel (XI):
fulgt av kobling av diazoniumion-mellomproduktet med 2-cyanoacetamid.
Startmaterialet med formel (VII) for fremgangsmåte (b) kan fremstilles ved omsetning av en hydrazono-substituert propandinitril med formel (XII):
med en Lewis-syre (som f.eks aluminiumklorid) i et inert løs-ningsmiddel (som f.eks. klorbenzen). Forbindelsen med formel (XII) kan fremstilles ved diazotering av et anilin med formel (XI) fulgt av kopling av diazoniumion-mellomproduktet med
malononitril.
Startmaterialet med (VIII) for fremgangsmåte (c) kan fremstilles ved diazotering av et anilin med formel (XI). fulgt av kopling av diazoniumion-mellomproduktet med et N-substituert-2-cyanoacetamid med formel (XIII):
Forbindelsen med formel (XIII), som ikke selv er kjent, kan fremstilles ved omsetning av et amin med formel NHRR<9> med etyl-2-cyanoacetat, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. dietyleter.
Preparater, spesielt farmasøytiske preparater kan fremstilles og brukes ifølge de metoder som er kjent for forbindelsene cartazolat og tracazolat. Spesielt er de nye forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, sentralnervesystem-dempere og kan anvendes som beroligende eller ataraktiske midler for lindring av angst- og spenningstilstander, f.eks. hos mus, katter, rotter, hunder og andre pattedyr, spesielt som f.eks. mennesker, på samme måte som klordiazepoksyd. For dette formål kan en forbindelse eller blanding av forbindelser med formel (I), eller ikke-toksiske, fysiologisk godtagbare salter, som f.eks. syreaddisjonssalter derav, administreres oralt eller parenteralt i en konvensjonell doseringsform som f.eks. en tablett, pille, kapsel, injiserbart preparat eller lignende. Doseringen i ml/kg kroppsvekt av forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen til pattedyr vil variere avhengig av dyrets størrelse og spesielt med hensyn til hjerne/kropps-vektforholdet. Generelt vil en høyere ml/kg-dosering for et lite dyr som f.eks. en hund, ha den samme virkning som en lavere ml/kg-dosering hos et voksent menneske. En effektiv minimumsdosering for en. forbindelse med formel (I) vil være minst ca. 0,1 mg/kg kroppsvekt pr. dag for pattedyr og en maksimumsdosering for et lite dyr som f.eks. en hund, på ca.
100 ml/kg pr. dag. For mennesker vil en dosering på ca. 0,1 til 12 ml/kg pr. dag være effektiv, f.eks. ca. 5-600 ml/dag for et gjennomsnittsmenneske. Doseringen kan gis en gang daglig eller i oppdelte doser, f.eks. 2-4 doser daglig, og en slik dosering vil avhenge av varigheten og det maksimale aktivitetsnivået for en spesiell forbindelse. Dosen kan hensiktsmessig fremstilles i en oral eller parenteral doseringsform ved å sammenblande ca. 5-250 ml pr. doseringsenhet av vanlige bærere, bindemidler, konserveringsmidler, stabilisatorer, smaksstoffer eller lignende slik det forlanges i akseptert, farmasøytisk praksis, f.eks. som beskrevet i US-patent 3.755.340. Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan anvendes i farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I) som beskrevet foran eller inneholdes i samme blanding som eller ko-administrert med en eller flere andre medisiner.
Blant de tester som utføres for å påvise den anxiolytiske aktiviteten til foreliggende forbindelser er den Shock-Induserte Dempning av Drikking (rotter) (SSD)-testen, som er beskrevet i Pharmacology Biochemistry & Behavior, (1980) 12:819-821 som utføres som følger: Wistar han-rotter i vektområdet fra 200-220 får ikke vann i 48 timer og ikke næring i 24 timer før testing. Normalt intuberes rottene oralt (5 ml/kg) med testforbindelsen i doseringsnivåer på 0,20, 0,39, 0,78, 1,56, 3,125, 6,25, 12,5, 25 og 50 mg/kg kroppsvekt. (Testforbindelsen administreres intraperitonealt i noen tilfeller). Kontrollgruppen av rotter som bare får bæreren intuberes også gjennom munnen. En positiv kontrollgruppe av rotter administrers også oralt en kontrolldose på 18 ml/kg klordiazepoksy. Det anvendes tilfeldig utvalg av rottene ved doseringen. Rottene tilbakeføres til buret i en time. Seksti minutter efter medisinadministrasjonen fjernes rotten forsiktig fra buret og bakbenet gnis med Signa elektrodegel fremstilt av Parker Laboratories, Orange, NHJ. Når det anvendes intraperitoneal (i.p.) administrasjon, er fremgangsmåten identisk bortsett fra at medisinene administreres (med valgte konsentrasjoner i volumer på 5 ml/kg) 30 minutter for testing. Doseringene varieres ved å variere konsentrasjonen av medisin i de 5 ml volum. Rotten plasseres på gulvet i kammeret rett ovenfor et drikkerør. Dyret får 5 minutter på å gjøre 20 slikkeresponser og motta det første sjokket (0,5 mA). Dersom denne responsen ikke opptrer, fjernes dyret og elimineres fra undersøkelsen. Dersom det gjøres 20 slikkeresponser, gis dyret ytterligere 3 minutter i løpet av hvilken tid hver 20. slikking svares med et 0,5 mA sjokk. Denne perioden startes, telles og avsluttes automatisk. Antallet slikkinger og sjokk nedtegnes. Aktiviteten til den forbindelsen som testes, vurderes ved å sammenligne middelantallet sjokk for den gruppen som er dosert med testforbindelsen med middelantallet sjokk av bærergruppen ved hj elp av en Students' t-test. Generelt indikerer en økning av antallet mottatte sjokk sammenlignet med kontrollen anti-konflikt eller anti-angst-aktiviteten til forbindelsen. Forskjellen ansees som statistisk signifikant dersom sannsynligheten p for at forskjellen er forårsaket av tilfeldighet i Students' t-testen, er mindre enn 0,05.
En andre test på anxiolytisk aktivitet utført på forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er [<3>H]-flunitrazepam bindingstesten som er beskrevet i European Journal of Pharmacology (1982), 78:315-322, av B.A. Meiners og A.I. Salama, som utføres som følger: En lysert mitokondrisk-synaptosomal (P2)-fraksjon ble fremstilt fra hjernebarken fra Sprague-Dawley rotter som veide 150-250 g, ifølge metoden til Braestrup og Squires i Proceedings of the National Academy of Science U.S.A., (1977) 74:3805. Fraksjonen ble så vasket 2 ganger med sentrifugering i 50 millimolar Tris-Citrat pH 7,4-buffer inneholdende 100 millimolar NaCl.
Spesifikk flunitrazepam-binding ble målt ved et filtreringsforsøk lik det til Wastek et al. i European Journal of Pharmacology, (1978), 50:445. De 2 ml's prøvene inneholdt 0,2 nM [<3>H]-flunitrazepam (84 Curie/mmol) og membraner ekvivalent med 10 ml frisk vekt (.0,2 mg protein) i 50 millimolar Tris-Citrat pH 7,4-buffer inneholdende 100 millimolar NaCl. Medisiner ble tilsatt i 20 /ul av 95% etanol, som også ble tilsatt til kontrollen. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i nærvær av 2,5 /iM clonazepam eller 0,5 juM flunitrazepam. Prøvene fikk komme i likevekt i 90 minutter ved 0°C før de ble filtrert og skilt. Typiske forsøk ble utført tredobbelt. Den konsentrasjon av testforbindelser som forårsaket 50% forflytning av [<3>H]flunitrazepam i forhold til en kontroll som ikke inneholder testforbindelsen, definert som IC50, kan bestemmes fra dataene for en rekke konsentrasjoner (varierende fra ca. 0,05 til ca. 500 nanomolar) av testforbindelse ved bruk av logit transformering av dataene som beskrevet av D.B. Bylund i Reseptor Binding Technigues, publisert av Society for Neuroscience (1980).
Anxiolytisk aktivitet indikeres i flunitrazepam-binding-testen ved en forflytning av flunitrazepamet slik det oppvises av benzodiazepiner eller ved økning av bindingen slik det vises av cartazolat og tracazolat.
Testede forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, viste aktivitet i en eller begge av de ovenfor beskrevne testene. I SSD-testen ble en forbindelse bedømt som aktiv dersom den er effektiv i en dose på 50 mg/kg gitt i.p.
(intraperitonealt) eller p.o. (oralt). I [<3>H]-flunitrazepam-testen ble en forbindelse bedømt å være aktiv dersom den viste 50% eller mere forflytning av spesifikk [<3>H]-flunitrazepam-binding ved en testet konsentrasjon på 500 nanomolar eller mindre.
Forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen har ikke oppvist toksikologiske problemer.
Følgende eksempler beskriver fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen, idet alle temperaturer er angitt i grader Celsius
(C) og følgende forkortelser anvendes: mg (milligram), kg (kilogram), g (gram), w eller wt (vekt), v (volum), mM
(millimol), ml (milliliter), mm (millimeter), M (molar), N (normal), s.p. (smeltepunkt), kp (kokepunkt), tic (tynnsjiktskromatografi), NMR (kjernemagnetisk resonans), <X>H NMR (proton kjernemagnetisk resonans), ppm (deler pr. million fra tetrametylsilan), s (singlett), d (dublett), t (triplett),
m (multiplett), q (quartett), br. (bred), DMF
(dimetylformamid), HOAc (eddiksyre), THF (tetrahydrofuran), omkryst, (omkrystallisasjon), ND (ikke bestemt) mTorr (IO"<3 >torr, med 1 Torr=133,3 Pascal som en omdannelsesfaktor). Bemerk at når substitusjoner gjøres som f.eks. i "ifølge fremgangsmåten i eksempel X, men erstatning av Y" skal det forstås at en omtrent like stor molar mengde av det substituerte materiale ble brukt. Alle kjemiske symboler har sin vanlige betydning om ikke annet er angitt.
Det skal forstås at generiske uttrykk som f.eks. " (1-10C)alkyl" omfatter alkylradikaler med både liniære og forgrenede grener, med referanser til enkelte alkylradikaler som f.eks. "propyl" omfatter bare radikalet med liniær kjede ("normal") idet isomerer med forgrende kjeder som f.eks. "isopropyl" er spesielt referert til. Om ikke annet er angitt spesifiseres løsningsmiddel-forhold ved bruk av en volum/volum-basis.
EKSEMPEL 1
a. 4- amino- 8- pentvl- N-( 2- propenvl)- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<A>=NH2, R<5>=R<6>=R7=R=H, R<8>=pentyl, R<9>=2-propenyl.
Til en suspensjon av 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarboksylsyre (2,46 g) i tørt DMF (100 ml) ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimdazol (1,69 g). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i en time. 2-propenylamin (0,61 g) ble så tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Den resulterende løsning ble helt i vann (200 ml) og produktet ekstrahert med 2 porsjoner etylacetat (100 ml hver). De kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket med vann og så saltløsning, og.tilslutt tørket (MgS04) . Fordampning ga 2,42 g (85% utbytte) av tittelproduktet som et grå-hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 122,5-124°C, <1>H NMR (CHCl3.d) : 0,89 (t, 3H) , 1,32-1,48 (m, 4H) , 1,83 (t av q, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,16 (br. t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,55-7,73 (m, 3H), 8,68 (br. t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C17H22N4O: C, 68,43; H, 7,43; N, 18,70
Funnet: C, 68,73; H, 7,41; N, 18,74
b. 2- cyano- 2- f f 2- pentylfenvl) hydra2ono] acetamid
(Formel X, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=pentyl)
Til en løsning av 2-pentylanilin (2,65 g) i HOAc (10 ml) ble det tilsatt vann (5 ml) og konsentrert saltsyre (5 ml). Løsningen ble avkjølt til -5°C med omrøring, hvilket resulterte i en hvit, krystallinsk suspensjon. Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt en løsning av natriumnitrit (1,17 g) i vann (6 ml), idet den indre temperaturen ble holdt under 5°. Den resulterende, klare, gule løsningen ble omrørt ytterligere i 10 minutter ved -5° og ble så tilsatt til en løsning av 2-cyanoacetamid (4,1 g) i vann (165 ml) inneholdende natriumacetat (22 g) som var avkjølt til 0°. Denne blandingen ble omrørt mekanisk ved 0° i en time og ble så fortynnet med vann (150 ml). Efter 10 minutter ble det utfelte faststoffet oppsamlet ved filtrering og filtratet satt tilside. Faststoffet ble vasket med vann og så med heksan, og så tørket i vakuum. Ytterligere produkt som falt ut fra filtratet ved henstand ved romtemperatur ble oppsamlet på lignende måte, vasket og tørket. Det ble således oppnådd 2,76 g (66% utbytte) av tittelproduktet som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer. Omkrystallisasjon av en liten prøve fra etylacetat/heksan ga en analytisk prøve av (E)-isomeren som gule krystaller, sm.p. 141-143,5°.
Beregnet for
C14H18N40: C, 65,09; H, 7,02; N, 21,68
Funnet: c, 65,27; H, 6,92; N, 21,72
c. 4- amino- 8- pentyl- 3- cinnolinkarboksamid.
(Formel IX, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=pentyl)
Til en suspensjon av produktet fra eksempel l(b) (2,76 g) i tørt toluen (50 ml) ble det tilsatt aluminiumklorid (3,54 g). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 100° i en time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (200 ml), og omrørt mens vann ble tilsatt forsiktig inntil intet ytterligere bunnfall viste seg. Blandingen ble så omrørt med vandig natriumhydroksyd (200 ml av 10% w/v løsning) i 30 minutter. Det vandige sjiktet ble fraskilt og kastet, idet det ble tilbake en suspensjon av produktet i den organiske fasen. Suspensjonen ble så rystet med vandig natriumhydroksyd (100 ml av 10% w/v løsning) og vann (100 ml) i rekkefølge og disse vandige sjiktene ble kastet. Den organiske fasen ble fortynnet med heksan (200 ml) og avkjølt til 0°. Det utfelte, hvite faststoffet ble oppsamlet ved filtrering og ga 2,02 g (73% utbytte) av tittelproduktet. Omkrystallisasjon fra etanol ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 229-231°. Beregnet for C14H18N40: C, 65,09; H, 7,02; N, 21,68
Funnet: C, 64,87; H, 7,06; N, 21,63.
d. 4- amino- 8- pentyl- 3- cinnolinkarboksylsyre (Formel VI, R<5>=R<6>=R<7>=H, R<8>=pentyl, A=COOH)
Til en suspensjon av 2,0 g av produktet fra eksempel l(c) i etanol (100 ml) ble det tilsatt vandig natriumhydroksyd (20 ml av 10% w/v løsning). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp med omrøring i 16 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og behandlet med HOAc inntil pH 4 ble nådd. Den resulterende oppslemmingen ble avkjølt til 0° og så filtrert, hvilket ga et hvitt fast stoff som ble vasket med vann og så tørket i vakuum. 1,5 g (75% utbytte) av tittelproduktet ble oppnådd. Omkrystallisasjon fra etanol ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 2 08-210°.
Beregnet for
<C>14H17N302: C, 64,85; H, 6,61; N, 16,20
Funnet: C, 64,59; H, 6,63; N, 16,01
EKSEMPEL 2- 12
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i Eksemplene l(a)-(d), men erstatte 2-propenylamin (brukt i trinn (a) for å utføre de passende substitusjonene ved R og R<9>) med det passende aminet, ble det fremstilt flere forbindelser med formel I (R<9>=CONRR9, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R7=H, R<8>=pentyl, og R og R<9> som oppført i Tabell I). Eksemplene 2-12 er oppført i tabell I.
EKSEMPEL 13
4- amino— 8- pentyl- N-( 2- propenyl)- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR9, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=pentyl, R<9>=2-propenyl)
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen fra eksempel l(a) beskrives som følger. Til en suspensjon av 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarboksylsyre (1,08
g) i tørt DMF (25 ml) ble det tilsatt 2-propenylamin (0,24 g) og difenylfosforylazid (1,15 g). Efter avkjøling til -5° ble
trietylamin (0,42 g) tilsatt og blandingen ble omrørt under nitrogen i to timer. Efter oppvarmning til romtemperatur over natten ble blandingen fortynnet med vann (100 ml) og produktet ble ekstrahert med etylacetat (100 ml). Den organiske fasen
ble vasket med vann (100 ml) og så med saltløsning (100 ml) og tilslutt tørket (MgSOJ . Fordampning ga et fast stoff som ble renset ved hjelp av flash-kromatografi over silicagel, ved eluering med 2:1 (v/v) heksan/etylacetat. Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga tittelforbindelsen som 0,43 g (35% utbytte) av hvite krystaller, sm.p. 124-125°.
Beregnet for
C17H22N40: C, 68,48; H, 7,43; N, 18,70
Funnet: C, 68,60; H, 7,40; N, 18,84
EKSEMPEL 14
4- amino- 8- pentyl- N-( 2- propynyl)- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<A>=NH2, R<5>=R<6>=R7=R=H, R<8>=pentyl, R<9>=2-propynyl).
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen fra eksempel 12 er som følger. Fremgangsmåten fra eksempel 13 ble anvendt, idet 2-propynylamin ble anvendt istedenfor 2-propenylamin. Tittelforbindelsen ble oppnådd som hvite krystaller i 38%ig utbytte, sm.p. 129-130°. 41 NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 2,28 (t, 1H), 4,31 (d
av d, 2H), 8,73 (br. t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C17H20N4O: C, 68,90; H, 6,80; N, 18,90
C, 68,66; H, 6,68; N, 18,73
EKSEMPEL 15
4- amino- N- metvl- 8- pentyl- N- propvl- 3- cinnolinkarboksamid (Formula I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R7=H, R<8>=pentyl, R<9->propyl, R=metyl.
En alternativ metode for fremstilling av forbindelsen fra eksempel 4 er som følger. Fremgangsmåten fra eksempel 13 ble anvendt idet 2-propenylamin ble erstattet med N-metyl-N-propylamin. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt fast stoff i 39%ig utbytte og var analytisk identisk i alle henseender med tittelforbindelsen som ble oppnådd i eksempel 4.
EKSEMPEL 16
a. 4- amino- 8- butyl- N-( 2- propenyl)- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R6=R7=R=H, R<8>=butyl, R<9>=2-propenyl)
Fremgangsmåten fra eksempel l(a) ble anvendt, idet 4-amino-8-butyl-3-cinnolinkarboksylsyre for 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarboksylsyre. Råproduktet ble renset ved hjelp av flash-kromatografi over silicagel, ved eluering med heksan/etylacetat (1:1 v/v). Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga tittelforbindelsen som hvite krystaller i 69%ig utbytte sm.p. 126-127°. <X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper); 4,15 (br. t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 8,68 (br. t, utbyttbar, 1H).
Beregnet for
C16H20NAO: C, 67,58; H, 7,08; N, 19,70
Funnet: C, 67,39; H, 7,23; N, 19,60
b. 2- r( 2- butylfenyl) hydrazono]- 2- cyanoacetamid
(Formel X, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=butyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel l(b), men anvendte 2-butylanilin istedenfor 2-pentylanilin, og holde den indre temperaturen under -10° under tilsetning av natriumnitritløsningen, ble det oppnådd et 75%ig utbytte av produktet som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga en analytisk prøve, sm.p. 130-138°.
Beregnet for
C13<H>16N40: C, 63,92; H, 6,60; N, 22,93
Funnet: C, 63,77; H, 6,73; N, 22,84
c. 4- amino- 8- butvi- 3- cinnolinkarboksamid (Formel IX, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=butyl
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel l(c) men anvende 2-[(2-butylfenylJhydrazono]-2-cyanoacetamid istedenfor 2-cyano-2-[(2-pentylfenyl)hydrazono]acetamid, ble det oppnådd 86%ig utbytte av tittelproduktet.
Omkrystallisasjon fra etanol ga en analytisk prøve, sm.p. 215-217,5°.
Beregnet for
Ci3H16N40: C, 63,92; H, 6,60; N, 22,93
Funnet: C, 63,61; H, 6,48; N, 22,45
d. 4- amino- 8- butyl- 3- cinnolinkarboksylsyre (Formel VI, R<5>=R6=R7=H, R<8>=butyl, A=C00H)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1(d), men anvende 4-amino-8-butyl-3-cinnolinkarboksamid istedenfor 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarboksamid, ble det oppnådd 61%ig utbytte av tittelproduktet. Omkrystallisasjon fra etanol ga en analytisk prøve,
sm.p. 218-220<2>o.
Beregnet for
C13H15N302: C, 63,65; H, 6,16, N, 17,13
Funnet: C, 63,23; H, 6,14; N, 16,70.
EKSEMPLER 17- 21
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 16(a)-(d), men erstatter det 2-propenylaminet (brukt i trinn (a) for å utføre de passende substitusjonene ved R og R<9>) med
det passende aminet, ble det fremstilt flere forbindelser med formel I (R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=H, R<8>=butyl, og R og R<9> som oppført i tabell II). Eksempler 17-21 er oppført i tabell II.
EKSEMPEL 22
a. 4- amino- N-( 2- propenyl)- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R7=R=H, R<8>=propyl, R<9>=2-propenyl).
Fremgangsmåten fra eksempel l(a) ble anvendt med 4-amino-8-propyl-3-cinnolinkarboksylsyre istedenfor 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarboksylsre. Råproduktet ble renset ved hjelp av flash-kromatografi over silicagel og eluering med heksan/etylacetat (1:1 v/v). Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga 74% utbytte av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 115-117°. <X>H NMR(CHCl3-d, bare karakteristiske topper); 4,16 (br. t, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,34 (d, 1H), 5,96 (m, 1H), 8,68 (br. t, utbyttbar, 1H).
Beregnet for
C15H18NA0: C, 66,65; H, 6,71; N, 20,73
Funnet: C, 66,73; H, 6,71; N, 20,67
b. 2- cyano- 2- f( 2- propylfenyl) hydrazono] acetamid
(Formel X, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=propyl
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel l(b) men anvende 2-propylanilin istedenfor 2-pentylanilin, og holde den indre temperaturen under -12° under tilsetningen av natriumnitrit-løsningen, ble det oppnådd 89% utbytte av tittelproduktet som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga en analytisk prøve av (E)-isomeren,
sm.p. 128-130°.
Beregnet for:
C12H1AN40: C, 62,59; H, 6,13; N, 24,33
Funnet: C, 62,56; H, 6,16; N, 24,37
c. 4- amino- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel IX, R<5>=R<6>=R7=H, R<8>=propyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel l(c), men anvende 2-cyano-2-[(2-propylfenyl)hydrazono]acetamid istedenfor 2-cyano-2-[(2-pentylfenyl)hydrazono]acetamid, ble det oppnådd 81% utbytte av produktet. Omkrystallisasjon fra etanol ga en analytisk prove som hvite krystaller, sm.p. 249-250°.
Beregnet for
C12H14N<,0: C, 62,59; H, 6,13; N, 24,33
Funnet: C, 62,31; H, 6,30; N, 23,47.
d. 4- amino- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksylsyre (Formel VI, R<5>=R<6>=R7=H, R<8>=propyl, A=COOH)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1(d), men anvende 4-amino-8-propyl-3-cinnolinkarboksamid istedenfor 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarboksamid, ble det oppnådd 62%ig utbytte av produktet. Omkrystallisasjon fra etanol ga en analytisk prøve som hvite krystaller, sm.p. 216-218°.
Beregnet for
C12H13N302.<1>/2H20: C, 59,99; H, 5,87; N, 17,49
Funnet: C, 59,35; H, 5,54; N, 17,16
EKSEMPLER 23- 27
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i eksempel 23(a)-(d), men anvende det passende aminet istedenfor 2-propenylaminet (brukt i det (a) for å utføre de passende substitusjonene ved R og R9) , ble det fremstilt flere forbindelser med formel I R<3>=CONRR<9>, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<*>=NH2f R<8>=propyl, og R og R<9> som oppført i tabell III).
Eksempler 23-27 er oppført i tabell III.
EKSEMPEL 28
a. 4- amino- 8- pentyl- N-( 2- propenyl)- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R6=R7=R=H, R<8>=pentyl, R<9>=2-propenyl.
En tredje måte for fremstilling av forbindelsen fra eksempel l(a) er som følger. Til en løsning av (Z)-2-cyano-2-[(2-pentylfenyl)hydrazono]-N-(2-propenyl)-acetamid (1,2 g) i nitrobenzen (20 ml) ble det tilsatt aluminiumklorid (1,6 g) og den omrørte blandingen ble oppvarmet til 40-50° under nitrogen i 16 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og så avkjølt til 0°. Vandig natriumhydroksyd (100 ml) av 10% w/v løsning) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt ved 0° i 1 time. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med vandig natriumhydroksyd (50 ml av 10% w/v løsning), vann (50 ml) og saltløsning (50 ml) i rekkefølge og tilslutt tørket (MgSOJ . Inndampning ga en rødaktig væske som ble konsentrert ved Kugelrohr-destillasjon. Den oljeaktige resten ble renset ved flash-kromatografi over silicagel, idet det først ble eluert med diklormetan for å fjerne gjenværende nitrobenzen. Eluering med diklormetan/acetonitril (99:1) ga tittelforbindelsen som 0,70 g (58% utbytte) av et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga en analytisk prøve som på alle måter var identisk med den som ble oppnådd i eksempel l(a).
b. ( Z )- 2- cvano- 2- r( 2- pentylfenvl) hydrazono]- N- f2- propenyl)-acetamid
(Formel VIII, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R9=2-propenyl) .
En løsning av 2-pentylanilin (1,63 g) i HOAc (7 ml) inneholdende vann (3,5 ml) ble avkjølt til 0° og konsentrert saltsyre (3,5 ml) ble tilsatt, hvorved det oppstod en oppslemming av hvite krystaller. Til denne blandingen ble det dråpevis tilsatt en løsning av natriumnitrit (0,94 g) i vann (4 ml), ved avkjøling ved en slik hastighet at den indre temperaturen holdt seg 10°. Efter at tilsetningen var ferdig ble den klare, gule løsningen omrørt ved 0° i 10 minutter og så tilsatt forsiktig til en omrørt blanding av 2-cyano-N-2-propenylacetamid<1> (1,36 g), natriumacetat (7,0 g), etanol (35 ml), og vandig natriumkarbonat (70 ml av 1,0 molar løsning) som på forhånd er avkjølt til 0°. Gass ble utviklet. Den resulterende oppslemming ble omrørt i 2 timer ved 0°, så fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med vann (100 ml) og så saltløsning (100 ml) og tilslutt tørket (MgS0A) . Inndampning ga et fast stoff som ble renset ved flash-kromatografi over silicagel, og eluering først med heksan for å fjerne ikke-polar forurensninger.
Eluering med etyleter/heksan (1:1 v/v) ga et råprodukt som ble omkrystallisert fra heksan for å gi 1,24 g (42% utbytte) av produkt som gule nåler, sm.p. 81,5-83°.
Beregnet for
C17H22HA0: C, 68,43; H, 7,43, n, 18,78
Funnet: C, 68,48; H, 7,12; N, 18,88
EKSEMPEL 2 9
4- amino- 8- pentvl- N-( 2- propenyl)- 3- cinnolinkarboksamid (Formula I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R6=R7=R=H, R<8>=pentyl, R<9>=2-propenyl)
En fjerde måte for fremstilling av forbindelsen fra eksempel l(a) er som følger. Til en omrørt suspensjon av 2-cyano-2-[(2-pentylfenyl)hydrazono]-N-(2-propenyl)acetamid (0,30 g) i tørt toluen (4,0 ml) ble det tilsatt en løsning av etylaluminiumdiklorid i toluen (2,2 ml av 25 wt %ig løsning) og den resulterende blanding ble oppvarmet til 80° under nitrogen i 1 time. Efter avkjøling ble blandingen fortynnet
<1>Fremstilt ved reaksjon mellom etyl-cyanoacetat og 2-propenylamin ifjlge den generelle fremgangsm}ten til Shukla, J.S. et al. Journal of the Indian Chemical Society, (1978) 55:281-283 (sm.p. 60-62°).
med etylacetat (50 ml) og ble omrørt med vandig natriumhydroksyd (50 ml av 10% w/v løsning). Efter 30 minutter ble fasene separert og den organiske fasen ble vasket med vandig natriunhydroksyd (50 ml av 10% w/v løsning), vann (50 ml) og saltløsning (50 ml), i rekkefølge og ble tilslutt tørket (MgSOJ . Inndampning ga et gult, fast stoff som ble renset ved flash-kromatografi over silicagel og eluering med etylacetat/heksan (1:1 v/v). Det ble således oppnådd 0,03 g (10% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, som var analytisk identisk med produktet fra eksempel l(a).
EKSEMPEL 30
a. 4- amino- N- cyklopropylmetyl- 8- pentvl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R<6>=R7=R=H, R<8>=pentyl, R<9>=cyklopropylmetyl).
Til en kraftig omrørt suspensjon av 2-cyano-N-cyklopropylmetyl-2-[(2-pentylfenyl)hydrazono]acetamid (1,3 g) i tørt toluen (20 ml) ble det tilsatt aluminiumklorid (1,2 g). Blandingen ble oppvarmet under nitrogen i 70° i 3 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (100 ml) og omrørt mens vann ble tilsatt dråpevis inntil det ikke dannet seg mer bunnfall. Vandig natriumhydroksyd (100 ml av 10% w/v løsning) ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt inntil alle faststoffer var oppløst. Det organiske sjiktet ble fraskilt og vasket med vandig natriumhydroksyd (50 ml av 10% w/v løsning), vann (50 ml), og saltløsning (50 ml) i rekkefølge og tilslutt tørket (MgSOJ . Inndampning av løsningsmidlet ga et råprodukt som ble renset ved flash-kromatografi over silicagel og eluering med heksan/etylacetat (4:1 v/v). Det ble således oppnådd 0,91 g (70% utbytte) av tittelforbindelsen. Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga en analytisk prøve som hvite krystaller, sm.p. 125-126°. <4>1 NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,31 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,10 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 8,70 (br. t, 1H, utbyttbar) ppm.
Beregnet for
C18H24N40: C, 69,20; H, 7,74; N, 17,93
Funnet: C, 69,00; H, 7,71; N, 17,80
b. 2- cyano- N- cyklopropvlmetvlacetamid
(Formel XIII, R=H, R<9>=cyklopropylmetyl).
Aminometylcyklopropan (4,9 g) ble avkjølt til 0° og omrørt raskt mens etyl-cyanoacetat (3,8) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt til 0° i 2 timer og så fortynnet med dietyleter (30 ml) og heksan (30 ml). Ved fortsatt omrøring avsatte produktet seg som hvite krystaller, som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med heksan og tørket. Tittelproduktet ble oppnådd som 3,54 g (78% utbytte) av hvite krystaller, sm.p. 66-68°.
Beregnet for
C7H10N2O: C, 60,85; H, 7,29; N, 20,27
Funnet: C, 60,73; H, 7,40; N, 20,27
c. 2- cvano- N- cvklopropvlmetyl- 2- f( 2- pentvlfenyl) hvdrazono-} acetamid
(Formel VIII, R5=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=pentyl, R<9>=cyklopropylmetyl)
En løsning av 2-pentylanilin (1,5 g) i HOAc (8 ml) inneholdende H20 (7 ml) ble avkjølt til 0° mens konsentrert saltsyre (5 ml) ble tilsatt. En tilleggsporsjon vann (10 ml) ble så tilsatt for å lette effektiv omrøring av den resulterende oppslemming. En løsning av natriumnitrit (0,76 g) i vann (5 ml) ble tilsatt ved en slik hastighet at den indre temperaturen ble holdt under 5°. Den resulterende, gule løsningen ble omrørt ved 0° i 30 minutter og ble så tilsatt til en løsning av 2-cyano-N-cyklopropylmetylacetamid (1,4 g) i vann (60 ml) inneholdende natriumkarbonat (6,4 g), natriumacetat (6,0 g) og etanol (30 ml), hvilken løsning på forhånd var avkjølt til 0°. Gass ble utviklet. Efter omrøring i 1 time ble blandingen fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble fraskilt, vasket med vann (100 ml) og saltløsning (100 ml) i rekkefølge, og tilslutt tørket (Na2S04). Inndampning ga et oransj fast stoff som ble omkrystalliset fra etylacetat/heksan for å gi 2,0 g (70% utbytte) av tittelproduktet som et gult, fast stoff som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer, sm.p. 102-104°.
Beregnet for
C18H24N40: C, 69,20; H, 7,74; N, 17,93
Funnet: C, 69,04; H, 7,68; N, 17,91
EKSEMPEL 31
a. 4- amino- 8- klor- N-( 2- propenyl)- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R6=R7=R=H, R<8>=C1, R<9>=2-propenyl.
Til en omrørt suspensjon av 2-[(2-klorfenyl)-hydrazono]-2-cyano-N-(2-propenyl)acetamid (0,60 g) i tørt toluen (14 ml) ble det tilsatt en løsning av etylaluminiumdiklorid i heksan (7,0 ml av 1,0 molar løsning) og den resulterende blanding ble oppvarmet under nitrogen til 90° i 26 timer. Efter avkjøling ble blandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og ble omrørt med vandig natriumhydroksyd (100 ml av 10% w/v løsning) . Efter 30 minutter ble fasene separert og det vandige sjiktet ble igjen ekstrahert med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med vandig natriumhydroksyd (50 ml av 10% w/v løsning) og så 2 ganger med saltløsning (50 ml hver). Efter tørking (MgS0A) , ga inndampning et gult, fast stoff som ble renset ved flash-kromatografi over silicagel. Efter eluering med heksan/etylacetat (3:1 v/v) for å fjerne ikke-polare forurensninger, ble produktet eluert med heksan/etylacetat (1:1 v/v) og ble så omkrystallisert fra etylacétat/heksan. Det ble på denne måten oppnådd 0,14 gram (23% utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 244-246°. <4>1 NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper) ; 4,16 (br, t, 2H), 5,21 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 8,65 (br. s, utbyttbar, 1H).
Beregnet for
Ci2HiiNAOC1.72H20: C, 53,94; H, 4,34; N, 20,97
Funnet: C, 53,92; H, 4,11; N, 20,78
b. 2- C( 2- klorfenyl) hydrazono]-2-cyano-N(- 2- propenvl) acetamid
(Formel VIII, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=C1, R<9>=2-propenyl)
En blanding av HOAc (9,0 ml), vann (4,5 ml), og konsentrert saltsyre (4,5 ml) ble oppvarmet til 90° ved kraftig omrøring og 2-kloranilin (1,92 g) ble tilsatt. Ved rask avkjøling til 0° ble det dannet en oppslemming av hvite krystaller. Denne ble omrørt raskt med omkjøling mens en løsning av natriumnitrit (1,09 g) i vann (5 ml) ble tilsatt ved en slik hastighet at den indre temperaturen ble holdt under 7°. Den resulterende, gule løsningen ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-cyano-N-(2-propenyl)acetamid (2.23 g) i vann (100 ml) inneholdende etanol (50 ml) og natriumacetat (20 g), hvilken løsning på forhånd var avkjølt til 0°. Efter omrøring i VA timer ble det bunnfall som dannet seg oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Det ble på denne måten oppnådd 3,11 g (79% utbytte) av tittelprodukt som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer. Omkrystallisasjon fra etylacetat/heksan ga en analytisk prøve av (Z)-isomeren som en lyse oransj krystaller, sm.p. 170-171,5°.
Beregnet for
ci2HiiN4OCl: C, 54,87; H, 4,22; N, 21,33
Funnet: C, 54,97; H, 4,31; N, 21,15
EKSEMPEL 32
a. 4- amino- 8- klor- N- propvl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<A>=NH2, R<5>=R<6>=R7=R=H, R<8>=C1, R9=propyl)
Til en suspensjon av 2-[(2-klorfenyl)hydrazono]-2-cyano-N-propylacetamid (9,0 g) i tørt toluen (204 ml) ble det tilsatt aluminiumklorid (13,6 g) og blandingen ble oppvarmet til 90° og omrørt under nitrogen i 2¥i timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med diklormetan (1 liter) og avkjølt til 0° ved omrøring. Vann ble tilsatt dråpevis inntil det ikke viste seg ytterligere bunnfall. Vandig natriumhydroksyd (500 ml av 20% w/v løsning) ble så tilsatt og blandingen omrørt i 1 time. Fasene ble separert og det vandige sjiktet ble igjen ekstrahert med diklormetan (250 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltløsning (250 ml) , tørket (MgS04) og inndampet for å gi et fast stoff som ble renset ved filtrering av dets etylacetatløsning gjennom en plugg av silicagel. Inndampning ga et lysebrunt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 6,98 g (78% utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller. En andre omkrystallisasjon fra etylacetat ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 221-222,5°. <X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,03 (t,3H), 1,70 (d av q, 2H), 3,49 (d av t, 2H), 8,58 (br.s., utbyttbar, 1H).
Beregnet for
C12<H>13N40C1: C, 54,45; H, 4,95; N, 21,17
Funnet: C, 54,37; H, 5,13; N, 21,15
b. ( Z)- 2- f( 2- klorfenyl) hydrazono]- 2- cvano- N- propylacetamid
(Formel VIII, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=C1, R<9>=propyl)
Fremgangsmåten fra eksempel 32(b) ble anvendt med 2-cyano-N-propylacetamid fremstilt ifølge Shukla, J.S. et al, Journal of the Indian Chemical Society, (1978) 55:281-283 (sm.p. 48,5-50°) istedenfor 2-cyano-N-(2-propenyl)acetamid. På denne måten ble det oppnådd et 88%ig utbytte av analytisk ren tittelforbindelse, sm.p. 160-164°, som et gult, fast stoff.
Beregnet for
C12H13N40C1: C, 54,45; H, 4,95; N, 21,17
Funnet: C, 54,30; H, 4,98; N, 21,23
EKSEMPLER 33 fa)- 41 fa)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 32(a) for reaksjon mellom det passende 2-cyano-N-propyl-2-[(substituert fenyl)hydrazono]acetamid og aluminiumklorid ble det oppnådd forbindelse med formel I (R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2/ R<5>=R=H, R<9>=propyl og R<6>, R7 og R<8> som oppført i tabell IV) ble fremstilt som oppført i tabell IV.
Eks. 39: Reaksjon utført ved romtemperatur i 16 timer.
Eks. 40: Alternativ fremgangsmåte for produktet fremstilt i
eksempel 17 kan også anvendes.
Eks. 41: Alternativ fremgansmåte for produktet fremstilt i eksempel 23 kan også anvendes.
EKSEMPLER 33( b)- 41( b)
For å oppnå de nødvendige startmaterialene for eksemplene 33(a)-51(a) ble fremgangsmåten fra eksempel 32(b) anvendt, med det passende anilinet istedenfor 2-kloranilin (alle de aniliner som ble brukt i eksemplene 33(b)-41(b) var kommersielt tilgjengelige bortsett fra 2-pentylanilin, 2-butylanilin og 3-pentylanilin. 2-pentylanilin og 2-butylanilin kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er vel dokumentert i litteraturen, se f.eks. h.h.v. P.G. Gassman et al., J. Amer. Chem. Soc, (1974) 96:5487-95, R. Sikkar et al. Acta Chemica Scandinavica, (1980) B34:551-557. 3-pentylanilin kan fremstilles som følger: Til en suspensjon av butyltrifenylfosfoniumbromid (8,0 g) i dietyleter (12 0 ml) ble det dråpevis tilsatt en løsning av butyllitium i heksan (14,4 ml av 1,53 molar løsning) med omrøring under nitrogen. Den resulterende, sterke oransje løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer ved hvilken tid det dråpevis ble tilsatt en løsning av 3-nitrogbenzaldehyd (3,32 g) i dietyleter (50 ml), hvilket resulterte i fjerning av den oransje farven. Efter omrøring i 15 timer ble blandingen filtrert gjennom en pute av silicagel og filtratet ble inndampet til tørrhet. Den gjenværende væske ble renset ved destillasjon ved 66,7 Pascal (500 mTorr) hvilket ga 1,37 gram (36% utbytte) av l-nitro-3-(2-pentenyl)benzen som kokte over et område på 80-90° (bad-temperatur). Gjentagelse av denne fremgangsmåten ga ytterligere materiale. Uten ytterligere rensning ble 2r75 g av dette l-nitro-3-(2-pentenyl)benzen oppløst i etanol (50 ml) og plassert i en hydrogeneringskolbe sammen med ca. 10 gram Raney- nikkel som var vasket med etanol. Blandingen ble rystet under et positivt hydrogentrykk (ca. 241,500 Pascal, 2,5 kg/cm<2>) ved romtemperatur i 2 timer og ble så filtrert. Fordampning av løsningsmidlet ga en flytende rest som ble destillert ved 66,7 Pascals (500 mTorr), og som ga 1,7 gram (72% utbytte) av 3-pentylanilin som kokte ved 120° (bad-temperatur). 2-[(substituert fenyl)hydrazono]acetamidene, forbindelsene med formel VIII, (R<5>=R=H, R<9>=propyl, og R<6>, R<7> og R<8> som oppført i tabell V) ble oppnådd som blandinger av (E)-og (Z)-isomerer.
EKSEMPEL 42
4- hvdroksy- N. 8- dipropyl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<A>=OH, R<5>=R6=R<7>=R=H, R<8>=propyl, R<9>=propyl)
Til en løsning av en porsjon av 4-amino-tittelproduktet fra eksempel 24 (0,64 g) i absolutt etanol (20 ml) ble det tilsatt fast kaliumhydroksyd (3,22 g) . Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp med omrøring under nitrogen i 42 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann (50 ml) og omrørt med etyleter (50 ml).
Det organiske sjiktet ble fraskilt og så kastet. Den vandige fasen ble behandlet med eddiksyre inntil pH 6,0 ble nådd. Det bunnfall som avsatte seg ved avkjøling til 0° ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Bunnfallet ble så oppløst i kokende metanol (250 ml) og inndampet på flash-silicagel (12
g). Dette ble plassert på toppen av en kolonne av flash-silicagel (40 g) i kloroform og produktet ble eluert med
kloroform/metanol (93,7 v/v). Det resulterende, hvite faststoffet ble omkrystallisert ved langsom fordampning av metanolløsningen, hvilket ga tittelforbindelsen, 0,15 g (23% utbytte) som et hvitt faststoff, sm.p. 241-245°. <*>H NMR (DMSO-d6, bare karakteristiske topper): 3,32 (d av t, 2H), 7,51 (d av d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 9,69 (t, utbyttbar, 1H), 10,87 (s, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C15<H>19N302: C, 65,91; H, 7,01; N, 15,37
Funnet: C, 65,77; H, 7,11; N, 15,34
EKSEMPEL 43
4- amino- N. 8- dipropyl- 3- cinnolinkarboksamid- hydrokloridsalt (Formel I, R<3>=CONRR9, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=propyl, R<9>=propyl, hydrokloridsalt.
Til en løsning av en porsjon av produktet fra eksempel 23 (0,55 g) i etyleter (50 ml) ble det tilsatt en eterløsning av hydrogenklorid inntil det ikke dannet seg mere bunnfall. Blandingen ble avkjølt til 0° og så filtrert, idet det oppsamlede faststoffet ble vasket med etyleter. Det ble på denne måten oppnådd 0,59 gram (95% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 215-233° (med spaltning).
Beregnet for
C15H20NAO.HC1: C, 58,34; H, 6,85; N, 18,14
Funnet: C, 57,95; H, 6,92; N, 17,93
EKSEMPEL 44
a. 1-( 4- amino- 8- pentylcinnolin- 3- yl)- 1- pentanon
(Formel I, R<3>=COCR<10>R<n>R, R<*>=NH2, <R5>=R6=R<7>=R10=R<n>=H, R<8>=pentyl, R=propyl
Til en omrørt løsning av 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarbonitril (0,5 g) i tørt THF (10 ml) ble det tilsatt en løsning av butylmagnesiumklorid i THF (2,0 ml av 2,6 molar løsning) og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og helt i vandig saltsyre (60 ml av 10% w/v løsning), og den resulterende blanding ble igjen oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Efter avkjøling ble denne blandingen helt i mettet, vandig natriumbikarbonat (50 ml) og omrørt med etylacetat (400 ml) mens vandig natriumhydroksyd (10% vekt w/v løsning) ble tilsatt inntil det vandige sjiktet var sterkt basisk. Fasene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (200 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (Na2S04) og inndampet for å gi et faststoff som ble omkrystallisert to ganger fra etyleter for å gi 0,38 gram (61% utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 121,5-123°. <*>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristisk topper): 0,89 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,54 (t, 2H) ppm.
Beregnet for
C18H25N30: C, 72,21; H, 8,42; N, 14,03
Funnet: C, 71,94; H, 8,32; N, 13,91
b. f( 2- pentvlfenyi) hydrazono] propandinitril
(Formula XII, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=pentyl)
Fremgangsmåten fra eksempel 28(b) ble fulgt, med malononitril istedenfor 2-cyano-N-(2-propenyl)-acetamid, og bibehold av en indre temperatur under 0° under tilsetning av natriumnitrit-løsningen. Produktet falt ut fra reaksjonsblandingen og ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Kromatografisk rensing var unødvendig. Produktet var oppnådd som et gult, faststoff i 95%ig utbytte, sm.p. 49-50°. c. 4- amino- 8- pentvl- 3- cinnolinkarbonitril (Formel VII, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=pentyl.
Til om omrørt blanding av aluminiumklorid (31,1 g) og klorbenzen (290 ml) ble det tilsatt [ (2-pentylfenyl)hydrazono-jpropandinitril (14,0 g) og blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp under nitrogen i 4 timer. Efter avkjøling ble blandingen helt i is (1,5 1) og omrørt i 1 time. Blandingen ble behandlet med vandig natriumhydroksyd (10% w/v) inntil den ble basisk og så ekstrahert 4 ganger med kloroform (500 ml hver). De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket (MgS04) og inndampet for å gi et faststoff som ble renset ved flash-kromatografi over silicagel. Eluering med kloroform/etylacetat (90:10 og 85:15, v/v) ga 6,0 gram (43% utbytte) av tittelforbindelsen. Omkrystallisasjon fra kloroform ga en analytisk prøve, sm.p. 200-201°.
Beregnet for
<C>14H16N4: C, 69,97; H, 6,71; N, 23,31
Funnet: C, 69,69; H, 6,75; N, 23,35
EKSEMPLER 45- 49
Fremgangsmåtene fra eksemplene 44(a)-(c) ble brukt for å fremstille flere forbindelser med formel I bortsett fra at det
passende Grignard-reagenset (om ikke selv kommersielt tilgjengelige ble Grignard-reagensene fremstilt ved reaksjon
mellom ekvimolare mengder av magnesiummetall-biter og det passende alkylhalogenidet i THF i 2 timer. Med unntagelse av 2-(brometyl)cyklopropan (som kan fremstilles ifølge Chorvat, R.J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, (1985) 28:194-200) , var disse alkylhalogidene kommersielt tilgjengelige). Ble brukt istedenfor butylmagnesiumklorid slik at R hadde verdier som vist i tabell VI. Forbindelser med formel I som oppført i tabell VI, ble oppnådd (R<3>=COCR<10>R<n>R, R<A>=NH2, R<5>=R6=R7=R<1>0=R<n>=H, R<8>=pent<y>l og R som oppført i tabell VI) :
EKSEMPEL 50
a. 1-( 4- amino- 8- propylcinnolin- 3- vl)- 1- pentanon
(Formel I, R<3>=COCR10R<n>R, R<4>=NH2, R<5>=R6=R<7>=R<10>=R<n>=H, R<8>=prop<y>l, R=propyl.
Fremgangsmåten fra eksempel 44(a) ble brukt bortsett fra at 4-amino-8-propyl-3-cinnolinkarbonitril ble brukt istedenfor 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinkarbonitril, og reaksjonstiden ble redusert fra 3 timer til 1 time før reaksjonsblandingen ble helt på is. Et råprodukt ble oppnådd som ble renset ved flash-kromatografi over silicagel. Eluering med diklormetan ga tittelforbindelsen, 0,35 g (55% utbytte). Omkrystallisasjon fra diklormetan/heksan ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 129-130°. <X>H NMR (DMS0-d6, bare karakteristiske topper): 0,94 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,38 (t, 2H) ppm.
Beregnet for
<C>16<H>21N30: C, 70,82; H, 7,80; N, 15,48
Funnet: C, 71,03; H, 8,00; N, 15,55
b. f( 2- propylfenyl) hydrazono] propandinitril
(Formel XII, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=propyl.
Fremgangsmåten fra eksempel 44(b) ble fulgt, med 2-propylanilin istedenfor 2-pentylanilin, og vedlikehold av en indre temperatur under -10° under tilsetningen av natriumnitrit-løsningen. Produktet ble oppnådd som et gult, faststoff i 97% utbytte, sm.p. 64,5-65,5°.
c. 4- amino- 8- propvl- 3- cinnolinkarbonitril (Formel VII, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=propyl)
Fremgangsmåten fra eksempel 44(c) ble fulgt med [(2-propylfenyl)hydrazono]propandinitril istedenfor [(2-pentylfenyl)hydrazono]propandinitril. Produktet ble oppnådd i 3 5% utbytte. Omkrystallisasjon fra kloroform ga en analytisk
prøve av hvite krystaller, sm.p. 205-205,5°.
Beregnet for
C12H12NA: C, 67,91; H, 5,70; N, 26,40
Funnet: C, 67,84; H, 5,69; N, 26,31
EKSEMPLER 51- 53
Fremgangsmåten fra eksempel 50(a) ble brukt for å fremstille flere forbindelser med formel I, bortsett fra at det passende Grignard-reagens (om ikke selv kommersielt tilgjengelig, ble Grignard-reagensene fremstilt ved reaksjon mellom ekvimolare mengder magnesiummetall-biter og det passende alkylhalogenidet i THF i 2 timer. Disse alkylhalogenidene var kommersielt tilgjengelige.) Istedenfor betyr magnesiumklorid slik at R hadde den korrekte verdi som vist i tabell VII. Forbindelser med formel I som er oppført i tabell VII, ble oppnådd (R<3>=COCR<10>R<n>R, R<*>=NH2, R<5>=R6=R<7>=R10=R<n>=H, R<8>=propyl og R som oppført i tabell VII):
EKSEMPEL 54
A. 4- amino- 8- butvl- N- cyklopropylmetyl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR9, R<4>=NH2, <R5>=R6=R7=H, R<8>=butyl, R<9>=cyklopropylmety1)
En fremstilling av produktet fra eksempel 19 i større skala er som følger. En suspensjon av 4-amino-8-buty-3-cinnolinkarboksylsyre (25,0 g) i tørt DMF (625 ml) ble fremstilt ved gradvis tilsetning av faststoffet til det raskt omrørte løsningsmiddelet ved romtemperatur under nitrogen. Til denne suspensjonen ble det tilsatt l,l'-karbonyldiimidazol (19,96 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 60 minutter. Den resulterende, klare, lysebrune løsningen ble avkjølt til 0° og (aminometyl)cyklopropan (8,71 g) ble tilsatt med sprøyte under kraftig omrøring. Efter 2 timer ved 0o fikk blandingen lov å komme til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (500 ml), og vann (500 ml) ble tilsatt. Fasene ble separert og det organiske sjiktet ble vasket 3 ganger med vann (500 ml hver gang) og 1 gang med saltløsning (500 ml). Efter tørking (Na2S04) ble løsningen filtrert gjennom en plugg av silicagel på toppen av et lag av diatomerjord og pluggen ble vasket med etylacetat. Det kombinerte filtratet og etylacetatvasken ble inndampet for å gi 25,83 g (85% utbytte) av tittelforbindelsen som et lysebrunt, faststoff. Analytisk rent materiale ble oppnådd ved hjelp av følgende fremgangsmåte. De 25,83 g materiale ble kombinert med 23,11 g produkt fra en annen gjentagelse av denne fremgangsmåten. Efter oppløsning i etylacetat (300 ml) ble faststoffet avsatt ved fordampning på flash-silicagel (100 g). Dette materiale ble plassert på toppen av en kolonne av ytterligere flash-silicagel (250 g) i heksan/etylacetat (3:1 v/v). Eluering med denne løsningsmiddel-blanding ga det rensede produktet, 45,93 gram, efter fordampning av de passende fraksjonene. Dette materiale ble omkrystallisert fra toluen/heksan for å gi 38,53 gram analytisk rene, hvite krystaller, sm.p. 125-127°. <X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,30 (m, 2H) ; 0,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), 3,34-3,45 (m, 4H), 8,68 (br. s, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C17H22N40: C, 68.43; H, 7,43; N, 18,78
Funnet: C, 68,41; H, 7,30; N, 18,76
b. 2- metyl- 3- propylindol
Fenylhydrazin (162,2) ble plassert i en reaksjonskolbe utstyrt med en mekanisk omrører, tilbakeløpskjøler med festet tørkerør, indre termometer og tilsetningstrakt. Eddiksyre (900 ml) ble tilsatt, hvilket resulterte i en oransj løsning. Til denne blandingen ble det så tilsatt 2-heksanon (170 g) i løpet av 5 minutter og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløp med omrøring i 3 timer. Efter avkjøling ble eddiksyren fjernet ved roterende fordampning, og resten ble helt i vann (4,5 liter). Denne blanding ble ekstrahert 3 ganger med etyleter (1 liter hver gang) og de kombinerte, organiske ekstraktene ble vasket 2 ganger med IN HC1 (1 liter hver gang), en gang med vann (1,5 liter), en gang med mettet natriumbikarbonat-løsning (1 liter) og så en gang med saltløsning (l liter). Det organiske sjiktet ble så tørket (MgS04) og inndampet for å gi en olje som ble renset ved to på hverandre følgende vakuum-destillasjoner. Tittelforbindelsen (72,1 g) ble oppnådd som en olje som destillerer mellom 91,5 og 95° ved et trykk på 0,0067 Pascal (0,05 mTorr). En ytterligere porsjon av tittelforbindelsen ble oppnådd ved kromatografi av destillasjonsresten over flash-silicagel (500 g) , og eluering med diklormetan. Inndampning av de passende fraksjonene ga mer materiale som ble kombinert med det ovenstående destillatet for å gi totalt 159,1 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen, som ble brukt umiddelbart i trinn (c).
c. N- r 2-( 1- oksobutyl) fenyl1acetamid
En løsning av 2-metyl-3-propylindol (159 g) i metanol (1370 ml) ble omrørt under nitrogen mens en løsning av natriumperjodat (430,4 g) i vann (2450 ml) ble tilsatt i løpet av en periode på 1 time. Ytre avkjøling ble anvendt om nødvendig for å holde reaksjonstemperaturen ved eller under 25°. Efter omrøring ved romtemperatur over natten ble blandingen fortynnet med vann (7 liter) og ble ekstrahert med diklormetan (2 liter). Fasene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert 2 ganger til med diklormetan (1 liter hver gang). De kombinerte, organiske fasene ble vasket 2 ganger med vann (1,5 liter hver gang), tørket (MgS0A) og inndampet for å gi 246,5 gram råprodukt. Dette materialet ble renset ved 2 påfølgende kromatograferinger over flash-silicagel, og eluering av det ønskede produktet med diklormetan. Efter fordampning av de passende fraksjonene ble det oppnådd 160,6 gram (85% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk faststoff, sm.p. 46,5-47°.
d. N-[ 2-( 1- hydroksvbutylfenyl1acetamid
En løsning av natriumborhydrid (30,54 g) i absolutt etanol (2400 ml) ble fremstilt og omrørt under nitrogen under avkjøling til 5°. Med ytre avkjøling om nødvendig for å holde den indre temperaturen mellom 5 og 7° ble en løsning av N-[2-(1-oksobutyl)fenyl]acetamid (156 g) i tørt THF (1200 ml) ble tilsatt i løpet av 25 minutters periode. Efter at tilsetningen var fullstendig fikk blandingen lov å varme seg opp til romtemperatur over natten med omrøring under nitrogen. Løsningsmidlene ble fjernet ved rotasjonsfordampning og resten ble behandlet med vann (1575 ml). Den resulterende blandingen ble avkjølt på is mens IN HC1 (945 ml) ble tilsatt i små porsjoner inntil gassutviklingen hadde stanset. Fast kaliumkarbonat (150 g) ble så tilsatt forsiktig og den resulterende løsning ble ekstrahert med etylacetat (1575 ml) . Den organiske fasen ble vasket med saltløsning (1 liter), tørket (MgS0A) , og inndampet for å gi 156,1 gram (99% utbytte) av tittelproduktet som en gul olje. Dette materialet ble anvendt i trinn (e) uten ytterligere rensning.
e. N-( 2- butylfenyl) acetamid
En suspensjon av 10% (w/w) palladium på karbon (7,8 g, fuktet med ytterligere 50vekt% vann) i absolutt etanol (625 ml) inneholdende N-[2-(1-hydroksybutyl)fenyl]acetamid (156 g) ble fremstilt og konsentrert saltsyre (3,2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rystet under et positivt trykk på ca. 345,000 Pascal (3,9 kg/cm<2>) av hydrogengass. Da hydrogen-opptaket nå er stanset (i løpet av ca. 24 timer), ble blandingen filtrert gjennom diatoméjord og filtratet ble konsentrert med redusert trykk for å gi 135,3 gram (94% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. 96,5-99,5°. Dette materialet ble brukt i trinn (f) uten ytterligere rensning.
2- butvlanilin- hydroklorid
(Formel XI, R<5>=R6=R7=H, R<8>=butyl, hydroklorid-salt.
En blanding av N-(2-butylfenyl)acetamid (135,3 g), konsentrert saltsyre (300 ml) og 95% etanol (300 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp med omrøring i 4 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann (800 ml) og avkjølt på is mens fast kaliumkarbonat (ca. 275 g) ble tilsatt forsiktig til et pH på 10. Denne løsningen ble ekstrahert 2 ganger med etyleter (750 ml hver gang) og de kombinerte eterekstraktene ble vasket med saltløsning (1 liter) og tørket (MgSOJ . Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble destillert ved 0.008 til 0,013 Pascal (0,06 til 0,1 mTorr), for å gi 100,1 gram væske som destillerte mellom 55 og 60°. Dette destillatet ble oppløst i etyleter (800 ml) og en mettet eterløsning av saltsyre (400 ml) ble tilsatt med kraftig omrøring under nitrogen. Det bunnfall som dannet seg, ble oppsamlet ved filtreringen, vasket med etyleter og tørket i en vakuum-dessikator over fosforpentoksyd for å gi 122,8 gram (94% utbytte) av tittelforbindelsen som hvite krystaller, sm.p. 144,5-146°.
g. 2- f) 2- butylfenyl) hydrazono]- 2- cyanoacetamid
(Formel X, <R5>=R<6>=<R>7=R=H, R<8>=butyl)
En suspensjon av 2-butylanilinhydroklorid (61,89 g) ble fremstilt i en forhåndsavkjølt løsningsmiddelblanding av eddiksyre (200 ml), vann (128 ml), og konsentrert saltsyre (72 ml) og ble holdt ved -15° med effektiv omrøring. Med sterk ytre avkjøling om nødvendig for å holde den indre temperaturen mellom -13 og -15° ble en løsning av natriumnitrit (25,68 g) i vann (117 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Den resulterende, klare løsningen ble holdt ved -18° i 15 minutter og ble så filtrert over i en ventende, forhåndsavkjølt (-7°) løsning av 2-cyanoacetamid (84,08 g) i vann (3,33 liter) inneholdende natriumacetat (444,5 g). Det ble en umiddelbar farveforandring til dypt gul, fulgt av dannelse av et gult bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et -12°'s bad i 3 dager. Efter oppvarmning til 0° ble det utfelte produktet isolert ved filtrering og vasket med heksan (300 ml), så iskalt vann (3 00 ml) og igjen med heksan (300 ml). Efter tørking i vakuum ved 40° over fosforpentoksyd ble tittelforbindelsen oppnådd som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer i et forhold på ca. 2:1; 77,39 gram av gult pulver (95% utbytte), sm.p. 160-162°.
I en annen fremstilling ble en porsjon av tittelforbindelsen omkrystallisert fra etylacetat/heksan, og ga en analytisk prøve i hvilken (E)-isomeren dominerte og som ga smeltepunkt 130-138°.
Beregnet for
C13H16NA0: C, 63,92; H, 6,60; N, 22,93
Funnet: C, 63,77; H, 6,73; N, 22,84
h. 4- amino- 8- butyl- 3- c innolinkarboksamid
(Formel IX, R5=R6=R7=H, R<8>=butyl) .
Tre identiske reaksjonsblandinger ble fremstilt som følger: En suspensjon av 2-[(2-butylfenyl)-hydrazono]-2-cyanoacetamid (25,59 g) i tørt toluen (600 ml) ble omrørt under nitrogen mens vannfritt aluminiumklorid (35 g) ble tilsatt. Blandingene ble oppvarmet til 90° med omrøring under nitrogen i 3,5 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble hver fortynnet med etylacetat (800 ml). Med ytre avkjøling og effektiv omrøring ble 20% (w/v) natriumhydroksyd-løsning tilsatt dråpevis inntil den mørk-oransje farven i hver blanding var fullstendig forsvunnet. Til hver blanding ble det så tilsatt ytterligere en porsjon av 20% (w/v) natriumhydroksyd-løsning (500 ml) og de resulterende suspensjonene ble omrørt med avkjøling på is i 2 timer. Fasene ble så separert og de vandige sjiktene ble kastet. De organiske sjiktene inneholdene det suspenderte produktet ble så vasket med 20% (w/v) natriumhydroksyd (250 ml til hver), og disse vandige sjiktene ble også kastet. Endelig ble de organiske fasene vasket med vann (250 ml hver). Det suspenderte produktet ble så isolert ved filtrering av de kombinerte organiske fasene. Dette faststoffet ble vasket med vann (300 ml) to ganger med etylacetat (300 ml hver gang) og to ganger med etyleter (300 ml hver gang). Efter tørking i vakuum ved 45° over fosforpentoksyd ble det oppnådd 73,50 gram (96% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, faststoff.
Ved bruk av materialet fra en annen gjentagelse av denne fremstillingen ble en porsjon av tittelforbindelsen omkrystallisert fra etanol for å gi en analytisk prøve, sm.p. 215-217,5°.
Beregnet for
C13H16NA0: C, 63,92; H, 6,60; N, 22,93
Funnet: C, 63,61; H, 6,48; N, 22,45
i. 4- amino- 8- butyl- 3- cinnolinkarboksylsvre (Formel VI, R5=R6=R7=H, R<8>=butyl, A=COOH)
To identiske reaksjonsblandinger ble fremstilt som følger: En blanding av 4-amino-8-butyl-3-cinnolinkarboksamid (36,71 g), absolutt etanol (1400 ml), og 20% (w/v) vandig natriumhydroksyd-løsning (300 ml) ble bragt til tilbakeløp ved omrøring i 6 timer.
Efter avkjøling til romtemperatur ble etanolen fjernet fra hver blanding ved rotasjonsfordampning. De faste restene ble kombinert og behandlet med vann (2,5 liter). Ved bruk av effektiv omrøring og ytre avkjøling ble konsentrert saltsyre tilsatt for å oppnå et slutt-pH på 5,1. Efter avkjøling til 0° ble det utfelte faststoffet oppsamlet ved filtrering og vasket 2 ganger med vann (250 ml hver gang) og 2 ganger med etyleter (250 ml hver gang). Efter tørking i vakuum ved 45° over fosforpentoksyd ble det oppnådd 62,77 g (85% utbytte) av tittelforbindelsen som et svakt gulaktig-hvitt pulver.
Ved bruk av materialet fra en annen gjentagelse av denne fremstillingen ble en porsjon av tittelforbindelsen omkrystallisert fra etanol og ga en analytisk prøve, sm.p. 218-220°.
Beregnet for
C13H15N302: C, 63,65; H, 6,16; N, 17,13
Funnet: C, 63,23; H, 6,14; N, 16,70
EKSEMPEL 55
4- amino- 8- butvl- N- cyklopropylmetyl- 3- cinnolinkarboksamid-hvdroklorid- monohvdrat
R<4>=NH2, R<5>=R6=R<7>=R=H, R<8>=butyl, R<9>=cyklopropylmetyl, hydroklorid-salt-monohydrat
Til en raskt omrørt løsning av en porsjon av produktet fra eksempel 64 (6,0 g) i etyleter (650 ml) ble det tilsatt en eterløsning av hydrogenklorid inntil det ikke dannet seg mer bunnfall. Blandingen ble avkjølt til 0° og så filtrert. Efter vasking av det oppsamlede faststoffet med 2 porsjoner etyleter (50 ml hver gang) , ble produktet tørket ved 35° i vakuum. Det ble på denne måten oppnådd 6,73 gram (95,6% utbytte) av tittelforbindelsen som et svakt gulaktig-hvitt faststoff, sm.p. 174-181,5° (med spaltning).
Beregnet for
C17H22NA0.HC1.H20: C, 57,86; H, 7,14; N, 15,88
Funnet: C, 57,60; H, 6,93; N, 15,48
EKSEMPEL 56
a. 4- amino- N- cvklopropylmetvl- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<A>=NH2, R<5>=R<6>=R7=R=H, R<8>=propyl, R<9>=cyklopropylmetyl)
En fremstilling av produktet fra eksempel 25 i større skala er som følger. En suspensjon av 4-amino-8-propyl-3-cinnolinkarboksylsyre (39,8 g) ble fremstilt i tørt DMF (1 liter) ved langsom tilsetning av faststoffet til det kraftig omrørte løsningsmidlet under en nitrogenatmosfære. Til denne suspensjonen ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (40 g) i små porsjoner i løpet av en periode på 1 time med kraftig omrøring. Efter ytterligere 1 time ble trietylamin (29 g, tørket ved destillasjon fra kaliumhydroksyd) tilsatt, fulgt av (aminometyl)cyklopropan-hydroklorid (23 g). Den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur under nitrogen. Den ble så helt i vann (1300 ml) og produktet ble ekstrahert med 5 porsjoner etylacetat (500 ml hver gang). De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltløsning (1 liter) , tørket (MgS04) og inndampet for å gi et lysebrunt faststoff. Dette materialet ble renset ved kromatografi over silicagel ved hjelp av følgende fremgangsmåte. Efter oppløsning i etylacetat (1 liter) ble råproduktet inndampet på flash-silicagel (250 g). Denne ble fylt på toppen av en kolonne av ytterligere flash-silicagel (1 kg) i heksan/- etylacetat (3:1 v/v). Det ønskede produktet ble eluert fra kolonnen med heksan/etylacetat (2:1 v/v). Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet for å gi 39,01 gram (8 0% utbytte) av tittelforbindelsén som et hvitt faststoff. Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga 31,5 g av analytisk rent materiale som hvite krystaller, sm.p. 128-129°. <4>1 NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,30 (m, 2H), 0,57 (m, 2H) , 1,05 (t, 3H) , 3,35-3,42 (m, 4H) , 8,69 (br. s, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C16H20N«O: C, 67,58; H, 7,09; N, 19,70
Funnet: C, 67,52; H, 7,09; N, 19,68
b. 2- cyano- 2- r( 2- propylfeny1) hydraz ono1acetamid
(Formel X, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=propyl)
Hydrokloridsaltet av 2-propylanilin ble fremstilt ved oppløsning av en kommersiell prøve av 2-propylanilin i etyleter og tilsetning av en eterløsning av hydrogenklorid inntil det ikke dannet seg ytterligere bunnfall. Dette bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket kort i vakuum for å gi 2-propylanilinhydroklorid, som ble brukt umiddelbart i følgende fremgangsmåte. En suspensjon av dette materialet (34,33 g) ble fremstilt i en forhåndsavkjølt løsningsmiddelblanding av eddiksyre (120 ml), vann (77 ml), og konsentrert saltsyre (43,4 ml), og ble holdt ved -12° med effektiv omrøring. Ved bruk av sterk ytre avkjøling om nødvendig for å holde en indre temperatur mellom -15 og -10°, ble en løsning av natriumnitrit (14,21 g) i vann (67 ml) tilsatt i løpet av en periode på ca. 20 minutter. Blandingen ble så omrørt ved -18° i 15 minutter og ble så filtrert over i en ventende, forhåndsavkjølt (-7%) løsning av 2-cyanoacetamid (50,44 g) i vann (2,0 liter) inneholdende natriumacetat (266,7 g). Det ble en umiddelbar farveforandring til mørkegult fulgt av dannelse av et gult bunnfall. Reaksjonsblandingen ble omrørt i et -ll°'s bad i 2 dager. Efter oppvarmning til 10° ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering og ble vasket alternerende med heksan og iskaldt vann. Efter tørking ved 45° i vakuum over fosforpentoksyd ble det oppnådd 42,12 g (91% utbytte) av tittelforbindelsen som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer.
Ved bruk av materialet fra en gjentagelse av denne fremgangsmåten ble en porsjon av tittelforbindelsen omkrystallisert fra etylacetat/heksan, og ga en analytisk prøve av (E)-isomeren, sm.p. 128-130°.
Beregnet for
C12HuNA0: C, 62,59; H, 6,13; N, 24,33
Funnet: C, 62,56; H, 6,16; N, 24,37. c. 4- amino- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel IX, R<5>=R6=R<7>=H, R<8>=propyl.
To identiske reaksjonsblandinger ble fremstilt som følger: en suspensjon av 2-[(2-butylfenyl)-hydrazono]-2-cyanoacetamid (21,05 g) i tørt toluen (502 ml) ble omrørt under nitrogen mens vannfritt aluminiumklorid (30,5 g) ble tilsatt. Disse blandingene ble oppvarmet til 90° ved omrøring i 2 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble hver blanding fortynnet med etylacetat (800 ml). Ved bruk av ytre avkjøling og effektiv omrøring, ble 20% (w/v) natriumhydroksyd-løsning tilsatt dråpevis inntil den oransje farve i hver reaksjonsblanding var helt forsvunnet. Da disse tilsetningene var ferdige ble en ytterligere porsjon av 20%ig (w/v) natriumhydroksyd-løsning ((500 ml) tilsatt til hver blanding og de resulterende suspensjonene ble omrørt med ytre isavkjøling i 2 timer. Fasene ble så separert og de vandige sjiktene ble kastet. De organiske fasene som inneholdt det suspenderte produktet, ble rystet forsiktig med 20% (w/v) natriumhydroksyd-løsning (250 ml) og disse vandige sjiktene ble også kastet. Tilslutt ble hver organisk fase vasket med vann (250 ml). På dette punktet ble det suspenderte, faste produktet isolert ved filtrering av de kombinerte organiske sjiktene. Efter vasking med vann (250 ml), to ganger med etylacetat (200 ml hver gang), og tre ganger med etyleter (200 ml hver gang), ble det resulterende faststoffet tørket i vakuum ved 45° over fos f orpentoksyd. Det ble på denne måten oppnådd 40,17 gram (95% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, faststoff. Ved bruk av materialet fra en gjentagelse av denne fremgangsmåten ble en porsjon av tittelforbindelsen omkrystallisert fra etanol, hvilket ga en analytisk prøve, sm.p. 249-250°.
Beregnet for
C12H14NA0: C, 62,59; H, 6,13; N, 24,33
Funnet: C, 62,31; H, 6,30; N, 23,47
d. 4- amino- 8- propvl- 3- cinnolinkarboksylsyre (Formel VI, R<5>=R6=R<7>=H, R8=propyl, A=COOH)
En suspensjon av 4-amino-8-propyl-3-cinnolinkarboksamid (40,1 g) i etanol (1650 ml) ble behandlet med 20% (w/v) vandig natriumhydroksyd-løsning (348 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 8 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble etanolen fjernet ved rotasjonsfordamning og resten ble suspendert i vann (1500 ml). Ved bruk av ytre avkjøling om nødvendig for å bibeholde den indre temperaturen under 40° ble konsentrert saltsyre tilsatt med effektiv omrøring inntil det ble nådd et slutt pH på 5,0. Efter avkjøling til 0° ble det utfelte produktet isolert ved filtrering og ble vasket to ganger med iskalt vann (2 00 ml hver gang) og fire ganger med etyleter (200 ml hver gang). Efter tørking i vakuum ved 45° over fosforpentoksyd ble tittelforbindelsen (39,5 g, 98% utbytte) oppnådd som et hvitt faststoff.
Ved bruk av materialet fra en gjentagelse av denne fremgangsmåten ble en porsjon av tittelforbindelsen omkrystallisert fra etanol hvilket ga en analytisk prøve, sm.p. 224° (med spaltning) .
Beregnet for
C12H13N302: C, 62,33; H, 5,67; N, 18,17
Funnet: C, 61,99; H, 5,85; N, 17,89.
EKSEMPEL 57
4- amino- N- cvklopropylmetyl- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksamid-hydrokiorid- monohydrat
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R8=propyl, R<9>=cyklopropylmetyl, hydroklorid-salt-monohydrat).
Til en raskt omrørt løsning av en porsjon av produktet fra eksempel 56 (6,5 g) i etyleter (750 ml) ble det tilsatt en løsning av hydrogenklorid i etyleter inntil det ikke ble dannet mer bunnfall. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og så filtrert. Det oppsamlede faststoffet ble vasket med etyleter (ca. 150 ml) og så med heksan (ca. 150 ml) og til slutt tørket ved romtemperatur i vakuum. Det ble således oppnådd 7,2 g (98% utbytte) av tittelforbindelsen som et svakt gulaktig-hvitt faststoff, sm.p. 212-218° (med spaltning).
Beregnet for
C16H2oN4O.HCl.H20: C, 56,73; H, 6,84; N, 16,54
Funnet: C, 56,96; H, 6,69; N, 16,32
EKSEMPEL 58
8- klor- 4- hydroksv- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR9, R<A>=OH, R<5>=R6=R<7>=R=H, R<8>=klor, R9=propyl) .
Til en suspensjon av en porsjon av produktet fra eksempel 32 (a) (0,98 g) i absolutt etanol (25 ml) ble det tilsatt fast kaliumhydroksyd (3,0 g). Blandingen ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i 48 timer. Blandingen ble helt i vann (100 ml) og den resulterende suspensjonen ble ekstrahert 2 ganger med etyleter (100 ml hver gang). Disse eterekstraktene ble kastet. Den gjenværende, vandige suspensjonen ble surgjort til et slutt-pH på 5,5 (mot prøvepapir) ved dråpevis tilsetning av iseddik ved omrøring. Efter avkjøling til 0° ved omrøring i 3 timer ble det utfelte produktet oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum ved 40° over fosforpentoksyd. Dette ga 0,80 g (80% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt, faststoff. Omkrystallisasjon fra kokende metanol ga en analytisk prøve av hvite, filt-lignende, fine nåler, sm.p. 237-239°. 4l NMR (DMS0-d6, bare karakteristiske topper): 3,31 (t, 2H), 7,55 (t, d av d, 1H) , 8,05 (d av d, 1H) , 8,16 (d av d, 1H) , 9,45 (t, utbyttbar, 1H), 14,12 (s, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C12H12N302C1: C, 54,25; H, 4,55; N, 15,81
Funnet: C, 53,93; H, 4,44; N, 15,60
EKSEMPEL 59
1-( 4- amino- 8- propylcinnolin- 3- yl)- 1- propanon
(Formel I, R<3>=COCR10RnR, R<4>=NH2, R<5>=R6=R<7>=R10=R<n>=H, R8=propyl, R=etyl.
Fremgangsmåten fra eksempel 50(a) ble brukt bortsett fra at etylmagnesiumjodid ble brukt istedenfor etylmagnesiumjodid. Et råprodukt ble oppnådd som ble renset ved flash-kromatografi over silicagel. Eluering med diklormetan ga tittelforbindelsen, 0,76 g (87% utbytte). Omkrystallisasjon fra diklormetan/heksan ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 187-188°. 1H NMR (DMS0-d6, bare karakteristiske topper): 0,98 (t, 3H), 1,19 (t, 3H) , 3,31 (t, 2H), 3,41 (q, 2H) ppm.
Beregnet for
C14H17N30: C, 69,11; H, 7,04; N, 17,27
Funnet: C, 68,85; H, 7,09; N, 17,36
EKSEMPEL 60
4- amino- 8- butyl- N- cvklobutylmetvl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R7=R=H, R8=butyl, R<9>=cyklo-butylmetyl).
Ved å følge fremgangsmåten fra eksemplene 16(a)-(d) men anvende (aminometyl)cyklobutan istedenfor det 2-propenylaminet som ble brukt i eksempel 16(a), ble tittelforbindelsen oppnådd i 62% utbytte som et beige faststoff. Omkrystallisasjon fra toluen/heksan ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 118,5-119,5°. <X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,96 (t, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,54 (t, 3H), 8,55 (br. s, utbyttbar, 1H), ppm.
Beregnet for
C18H2ANA0: C, 69,20; H, 7,74; N, 17,93
Funnet: C, 69,27; H, 7,74; N, 17,84
(Aminometyl)cyklobutan ble fremstilt ved hjelp av litium-aluminiumhydrid-reduksjon av cyklobutankarboksamid ifølge fremgangsmåten til Shatkina, T.N.; Reutov, O.A., Dokl. Akad. Nauk. SSSR (1975) 219:1148 [Chem. Abs. 82: 139453m]. Cyklobutankarboksamid ble fremstilt som følger: en løsning av kommersielt tilgjengelig cyklobutankarb<p>ksylsyreklorid (10 g) i etyleter (500 ml) ble omrørt ved 0° mens ammoniakkgass ble innført, hvilket resulterte i et hvitt bunnfall. Dette materialet ble oppsamlet ved filtrering og gjenoppløst i 50 ml etanol/vann (4:1, v/v). Denne løsning ble påført på en kolonne inneholdende 75 gram AG 1-X8 ionevekslerharpiks (hydroksydionform) (oppnådd fra Bio-Rad Company), og eluering ble fortsatt med etanol (1 liter). Fordampning av eluatet ga et kvantitativt utbytte (8,36 g) av cyklobutankarboksamid.
EKSEMPEL 61
1- r f4- amino- 8- butyl- 3- cinnolinyl) karbonyl]- 2. 5- dihydro- lH-pyrrol
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=H, R<8>=butyl, R og R<9>, tatt sammen, er - CH2CH=CHCH2-) .
Ved å følge fremgangsmåtene fra eksemplene 16(a)-(d), men anvende en kommersiell prøve av pyrrolin (75% renhet, oppnådd fra Aldrich) istedenfor det 2-propenylaminet som ble brukt i eksempel 16(a), ble tittelforbindelsen oppnådd som et lyst, gulaktig-oransje farvet pulver i 20%ig utbytte efter omkrystallisasjon fra etylacetat, sm.p. 164-165° (med spaltning). Forsøk på å rense dette materialet med ytterligere omkrystallisasjon førte til utstrakt spaltning.
<X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,96 (t, 3H) , 4,58 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,90 (br. s, 2H) ppm.
Beregnet for
C17H20N4O: C, 68,90; H, 6,80; N, 18,90
Funnet: C, 67,96; H, 6,67; N, 18,58
EKSEMPLER 62
4- amino- N- metyl- 8- propyl- N- ( 2- propynyl) - 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<A>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=H, R<8>=propyl, R<9>=2-propynyl, R=metyl.
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 22(a)-(d), men erstatte det 2-propenylaminet som ble brukt i eksempel 22(a) med N-metyl-N-(2-propynyl)amin, ble tittelforbindelsen oppnådd som et lysebrunt, faststoff i 38%ig utbytte efter omkrystallisasjon fra toluen, sm.p. 133-135° (med spaltning). Forsøk på rensning ved ytterligere omkrystallisasjon førte til utstrakt spaltning. <4>J NMR (CHC13-d, bare karakteristiske topper): 1,04 (t, 3H), 2,28 (br. s, 1H) , 4,46 og 4,83 (to br. singletter, 2H) ppm.
Beregnet for
C16H18N40: C, 68,09; H, 6,43; N, 19,84
Funnet: C, 68,43; H, 6,48; N, 19,03
EKSEMPEL 63
4- amino- N- f 2metvlpropyl)- 8- propvl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<5>=NH2, R<5>=R6=R7=R=H, R<8>=propyl, R<9>=2-metylpropyl).
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 22(a)-(d), men erstatte det 2-propenylaminet som ble brukt i eksempel 22(a) med 2-metylpropylamin, ble tittelforbindelsen oppnådd som gråhvite krystaller i 46%ig utbytte efter omkrystallisasjon fra toluen/heksan, sm.p. 104-110°. XE NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,02 (d, 6H), 1,05 (t, 3H), 3,30-3,42 (m, 2H), 8,50 (br. t, utbyttbar, 1H), ppm.
Beregnet for
C16<H>22N40: C, 67,11; H, 7,74; N, 19,56
Funnet: C, 66,91; H, 7,63; N, 19,63
EKSEMPEL 64
1- f( 4- amino- 8- propvl- 3- cinnolinyl) karbonylIpyrrolidin (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R<6>=R7=H, R<8>=propyl, R og R<9>, tatt sammen, er -CH2CH2CH2CH2-
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 22(a)-(d), men erstatte det 2-propenylaminet som ble brukt i eksempel 22(a) med pyrrolidin, ble tittelforbindelsen oppnådd som hvite krystaller i 67%ig utbytte efter omkrystallisasjon fra toluen/heksan, sm.p. 154-156°. 41 NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,04 (t, 3H), 3,42 (t, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,11 (t, 2H) ppm.
Beregnet for
C16H20NAO: C, 67,58; H, 7,09; N, 19,70
Funnet: C, 67,38; H, 7,11; N, 19,56
EKSEMPEL 65
1- f( 4- amino- 8- propyl- 3-cinnoliny1) karbonyl] piperidinhydroklorid- tø hydrat (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2, R<5>=R6=R7=H, R<8>=propyl, R og R<9>, tatt sammen, er -CH2CH2CH2CH2CH2-, hydroklorid-salt-54 hydrat)
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 22(a)-(d), men erstatte det 2-propenylaminet som ble brukt i eksempel 22(a) med piperidin, ble den frie baseformen av tittelforbindelsen oppnådd som en klar olje. Denne ble oppløst i etyleter og en eter-løsning av hydrogenklorid ble tilsatt inntil det ikke dannet seg mer bunnfall. Dette materialet ble oppsamlet og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver i 78%ig utbytte, sm.p. 142-150°. <X>K NMR (DMSO-d6, bare karakteristiske topper): 0,99 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 3,13 (t, 2H), 3,42 (br. s, 2H), 3,71 (br. s, 2H) ppm.
Beregnet for
C^HzzNz.O.HCl. VaR20: C, 60,17; H, 6,98; N, 16,51
Funnet: C, 59,88; H, 6,89; N, 16,44.
EKSEMPEL 66
4- rf4- amino- 8- propyl- 3- cinnolinyl) karbonyl1morfolin-hydroklorid- 1/ 6 hydrat
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2f R<5>=R<6>=R7=H, R<8>=propyl, R og R<9>, tatt sammen, er -CH2CH2-0-CH2CH2-, hydroklorid-salt-1/6 hydrat)
Ved å følge de fremgangsmåter som er angitt i eksemplene 22(a)-(d), men erstatte det 2-propenylaminet som ble brukt i eksempel 22(a) med morfolin, ble den frie baseformen av tittelforbindelsen oppnådd som en klar olje. Denne ble oppløst i etyleter og en eterløsning av hydrogenklorid ble tilsatt inntil det ikke dannet seg mer bunnfall. Dette materialet ble samlet ved filtreringen og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver i 55%ig utbytte, sm.p. 210-213°. <X>H NMR (DMSO-d6, bare karakteristiske topper): 0,99 (t, 3H), 3,13 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,76 (br. s, 4H) ppm.
Beregnet for
C16H20N4O2.HCl 1/6. H20: C, 56,65; H, 5,98; N, 16,49
Funnet: C, 56,54; H, 6,23; N, 16,07
EKSEMPLER 67 fa)- 69 fa)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 32(a) for reaksjonen mellom det passende 2-cyano-N-propyl-2-[(substituert fenyl)hydrazono]acetamid og aluminiumklorid, ble forbindelser med formel I (R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2, R=H, R<9>=propyl, og R<5>, R<6>, R<7> og R<8> som oppført i tabell VIII) fremstilt som oppført i tabell VIII.
EKSEMPLER 67( h )- 69( h )
For å oppnå de nødvendige startmaterialene for eksemplene 67(a)-80(a), ble fremgangsmåten fra eksempel 32(b) anvendt, med anvendelse av det passende anilinet istedenfor 2-kloranilin. 2-cyano-N-propyl-2-[(substituert fenyl)hydrazono]acetamider, forbindelser med formel VIII hvor R=H, R<9>=pro<py>l, og R5, R6, R<7> og R<8> som oppført i tabell IX, ble oppnådd som blandinger av (E)- og (Z)-isomerer. Disse forbindelser er oppført i tabell IX.
EKSEMPEL 70
a. 4- amino- 8- butyl- 7- klor- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR9, R<A>=NH2, R<5>=R6=R=H, R<7>=klor, R<8>=butyl, R9=propy 1)
Til en suspensjon av 4-amino-8-butyl-7-klor-3-cinnolinkarboksylsyre (1,2 g) i tørt DMF (30 ml) ble det tilsatt 1,1'-karbonyldiimidazol (0,84 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 2 timer. Propylamin (0,425 ml) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Etylacetat (75 ml) ble så tilsatt og blandingen ble vasket 3 ganger med vann (100 ml hver gang) og en gang med saltløsning (100 ml). Efter tørking (MgS04) og inndampning av løsningsmidlet ble det resulterende råproduktet renset ved flash-kromatografi over silicagel, og eluering med heksan/etylacetat (2:1, v/v). Passende fraksjoner ble samlet og inndampet for å gi et lysebeige faststoff som ble omkrystallisert fra etyleter/heksan for å gi tittelforbindelsen (0,50 g, 36% utbytte) som hvite krystaller, sm.p. 156-158°. <4>l NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper) : 0,97 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 7,63 (AB guartett, 2H) ppm.
Beregnet for
C16H21N40C1: C, 59,90; H, 6,60; N, 17,46
Funnet: C, 59,90; H, 6,62; N, 17,36
b. 3- klor- N-( 2, 2- dimetylpropionvl)- 2- metvlanilin
En kommersiell prøve av 3-klor-2-metylanilin ble renset ved omdestillasjon før bruk. Til en løsning av dette omdestillerte materiale (16,5 ml) i diklormetan (200 ml) ble det tilsatt en mettet, vandig løsning av natriumkarbonat (200 ml) og det resulterende to-fase systemet ble omrørt kraftig. Ved bruk av ytre avkjøling om nødvendig for å bibeholde den indre temperaturen under 20° ble trimetylacetylklorid (18,71 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og fasene ble så separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med ytterligere 100 ml diklormetan. De kombinerte diklormetanekstraktene ble vasket med saltløsning (100 ml), tørket (MgSOJ , og inndampet for å gi et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra heksan. Det ble på denne måten oppnådd 28,79 g (92% utbytte) av
tittelforbindelsen som hvite nåler, sm.p. 113-113,5°.
Beregnet for
C12H16N0C1: C, 63,86; H, 7,14; N, 6,20
Funnet: C, 64,02; H, 7,08; N, 6,36
c. 2- butyl- 3- klor- N-( 2 . 2- dimetylpropionyl) anilin
En løsning av 3-klor-N-(2,2-dimetylpropionyl)-2-metylanilin (9,79 g) i tørt THF (150 ml) ble omrørt under nitrogen ved 0° mens en løsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt dråpevis inntil det ble notert en svak oransje farve. Det volum av n-butyllitium-løsning som var tilsatt ble notert, og et like stort volum av denne n-butyllitium-løsningen ble så tilsatt for å fullføre dannelsen av dianionet. av startmaterialet. Den endelige, mørkoransje løsningen ble så omrørt ved 0° i 15 minutter før tilsetning av jodpropan (7,92
g). Efter 15 minutter ble reaksjonsblandingen forsiktig fortynnet med vann (250 ml) og ble ekstrahert med etyleter
(300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med saltløsning, tørket (MgS04) og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, 11,38 g (97% utbytte). Omkrystallisasjon fra heksan ga en analytisk prøve, sm.p. 88-89-
Beregnet for
<C>15H22N0C1: C, 67,28; H, 8,28; N, 5,23
Funnet: C, 67,43; H, 8,42; N, 4,98
d. 2- butyl- 3- kloranilin- hydroklorid (Formel XI, R<5>=R<6>=H, R<7->klor, R<8>=butyl)
2-butyl-3-klor-N-(2,2-dimetylpropionyl)-anilin (12,89 g) ble kombinert med 6 N saltsyre (145 ml) og HOAc (145 ml) og oppvarmet til 90° over natten med omrøring.
Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur, hvilket resulterte i et hvitt bunnfall av tittelforbindelsen som ble frafiltrert og vasket med etyleter. Filtratet ble gjort basisk ved tilsetning av 20% (w/v) natriumhydroksyd-løsning og ble så ekstrahert med etyleter. Denne organiske ekstrakten ble vasket med vann og saltløsning i rekkefølge og ble så tørket (MgSOJ . Efter avkjøling til 0° ble en eterløsning av hydrogenklorid tilsatt, hvilket resulterte i utfeining av ytterligere en porsjon av tittelforbindelsen. Denne ble oppsamlet ved filtrering og kombinert med det faststoff som var isolert tidligere for å gi totalt 8,47 g (75% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 169-179°.
Beregnet for
Ci0H1ANCl. HC1: C, 54,56; H, 6,87; N, 6,36
Funent: C, 54,48; H, 6,90; N, 6,17
e. 2- f( 2- butyl- 3- klorfenyl) hydrazono]- 2- cyanoacetamid
(Formel X, R<5>=R<6>=H, R<7>=klor, R<8>=butyl)
En suspensjon av 2-butyl-3-kloranilin-hydroklorid (10,37 g) i en blanding av eddiksyre (29 ml), konsentrert saltsyre (15 ml), og vann (45 ml) ble avkjølt til -15° med omrøring. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt en løsning av natriumnitrit (3,41 g) i vann (15 ml) i det den indre temperaturen ble holdt under 0°. Den resulterende, dypgule løsningen ble omrørt ved -10° i 15 minutter og ble så helt alt på en gang i en ventende løsning av 2-cyanoacetamid (11,9 g) i vann (500 ml) inneholdende natriumacetat (59 g), som på forhånd var avkjølt til -10°. Blandingen ble omrørt ved 0° i 4 timer og fikk lov å komme til romtemperatur over natten. Blandingen ble så fortynnet med vann og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-løsningen ble vasket med saltløsning og konsentrert til et lite volum for å gi krystaller av tittelforbindelsen som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer, 10,90 gram (83% utbytte), sm.p. 164-166,5°.
Beregnet for
C13H15N40C1: C, 56,02; H, 5,42; N, 20,10
Funnet: C, 55,38; H, 5,35; N, 19,94
f. 4- amino- 8- butyl- 7- klor- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel IX, R<5>=R<6>=H, R<7>=klor, R<8>=butyl)
Til en suspensjon av 2-[(2-butyl-3-klorfenyl)hydrazono]-2-cyanoacetamid (10,9 g) i tørt toluen (250 ml) ble det tilsatt vannfritt aluminiumklorid (13,0 g) og blandingen ble oppvarmet til 80° med omrøring under nitrogen i 3 timer. Efter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat (500 ml) og avkjølt til 0°. En 20%ig (w/v) <v>andig løsning av natriumhydroksyd (300 ml) ble så tilsatt og blandingen ble omrørt ved eller under romtemperatur i ca. 1 time. Fasene ble separert og det organiske sjiktet ble vasket med 20%ig (w/v) natriumhydroksyd
løsning, vann, og saltløsning i rekkefølge. Fordampning av et gult faststoff som ble utgnidd med heksan og filtrert. Omkrystallisasjon av faststoffet fra etylacetat ga 5,3 g (49% utbytte) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. En analytisk prøve ble fremstilt ved en ytterligere omkrystallisasjon fra etanol, sm.p. 234-235°.
Beregnet for
C13H15N40C1: C, 56,02; H, 5,42; N, 20,10
Funnet: C, 56,15; H, 5,48; N, 20,07
g. 4- amino- 8- butyl- 7- klor- 3- cinnolinkarboksvlsyre
(Formel VI, R<5>=R6=H, R<7>=klor, R<8>=butyl, A=COOH)
En blanding av 4-amino-8-butyl-7-klor-3-cinnolinkarboksamid (5,3 g), etanol (180 ml), og en 20%ig (w/v) vandig løsning av natriumhydroksyd (40 ml) ble bragt til tilbakeløp under nitrogen i 5 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og det meste av etanolen ble fjernet ved rotasjonsfordampning. Den gjenværende resten ble behandlet med vann (200 ml) og ble avkjølt på is med kraftig omrøring mens konsentrert saltsyre ble tilsatt for å oppnå en slutt-pH på 5. Det resulterende faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i vakuum over fosforpentoksyd for å gi 2,9 g (55% utbytte) av tittelforbindelsen som et gulaktig, hvitt faststoff, sm.p. 200-204°.
EKSEMPEL 71
4- amino- 8- butyl- 7- klor- N- cvklopropylmetvl- 3-cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R4=NH2, R<5>=R6=R=H, R<7>=klor, R<8>=butyl, R<9>=cyklopropylmetyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 70 (a) men anvende (aminometyl)cyklopropan istedenfor propylaminet, ble tittelforbindelsen oppnådd i 42%ig utbytte efter omkrystallisasjon fra etyleter/heksan, sm.p. 160,5-162-5°.
<X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,30 (m, 2H) , 0,59 (m, 2H), 0,98 (t, 3H), 7,63 (br. s. 2H) ppm.
Beregnet for
C17H21NA0C1: C, 61,35; H, 6,36; N, 16,83
Funnet: C, 61,50; H, 6,41; N, 16,87
EKSEMPEL 72
a. 4- amino- 7- klor- N, 8- dipropvl- 3- cinnolinkarboksamid (Formel I, R<3>=CONRR<9>, R4=NH2, R<5>=R<6>=R=H, R<7>=klor, R<8>=R<9>=propyl
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 70(a), men anvende 4-amino-7-klor-8-propyl-3-cinnolinkarboksyl 4-amino-7-klor-8-propyl-3-cinnolinkarboksylsyre istedenfor 4-amino-8-butyl-7-klor-3-cinnolinkarboksylsyre, ble tittelforbindelsen oppnådd i 75%ig utbytte som et gråhvitt, faststoff. Omkrystallisasjon fra toluen ga en analytisk prøve av hvite krystaller, sm.p. 167,5-168,5°. <X>N NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,03 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm.
Beregnet for
C15H19N40C1: C, 58,73; H, 6,24; N, 18,26
Funnet: C, 58,88; H, 6,26; N, 18,31
b. 3- klor- N-( 2 . 2- dimetvlpropionvl)- 2- propylanilin
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 70(c), men anvende jodetan istedenfor jodpropan, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73%ig utbytte. Dette materiale var egnet for det etterfølgende trinn uten ytterligere rensning.
c. 3- klor- 2- propvlanilin- hvdroklorid (Formel XI, R<5>=R<6>=H, R<7>=klor, R<8>=propyl
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 70(d), men anvende 3-klor-N-(2,2-dimetylpropionyl)-2-propylanilin istedenfor 2-butyl-3-klor-N-(2,2-dimetylpropionyl)anilin, ble tittelforbindelsen oppnådd i 73%ig utbytte, sm.p. 185-190°.
Beregnet for
C9H12NC1.HC1: C, 52,45; H, 6,36; N, 6,80
Funnet: C, 52,80; H, 6,10; N, 6,81
d. 2- f( 3- klor- 2- propylfenvl) hydrazono1- 2- cyanoacetamid (Formel X, R<5>=R<6>=RH, R<7>=klor, R<8>=propyl
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 70(e), men anvende 3-klor-2-propylanilin-hydroklorid istedenfor 2-butyl-3-kloranilin-hydroklorid, ble tittelforbindelsen oppnådd som en blanding av (E)- og (Z)-isomerer i 97%ig utbytte, sm.p. 175-182°.
Beregnet for
C12H13N40C1: C, 54,44; H, 4,95; N, 21,17
Funnet: C, 54,35; H, 5,03; N, 21,60
e. 4- amino- 7- klor- 8- propvl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel IX, R<5>=R6=H, R<7>=klor, R<8>=propyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 70(f), men anvende 2-[(3-klor-2-propylfenyl)hydrazono]-2-cyanoacetamid istedenfor 2-[(2-butyl-3-klorfenyl)hydrazono]-2-cyanoacetamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89%ig utbytte, sm.p. 252-254°.
Beregnet for
C12H13N40C1: C, 54,44; H, 4,95; N, 21,17
Funnet: C, 54,65; H, 5,20; N, 21,08
f. 4- amino- 7- klor- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksvlsvre
(Formel VI, (Formel VI, R<5>=R<6>=H, R<7>=klor, R<8>=propyl, A=C00H)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 70(g), men anvende 4-amino-7-klor-8-propyl-3-cinnolinkarboksamid istedenfor 4-amino-8-butyl-7-klor-3-cinnolinkarboksamid, ble tittelforbindelsen oppnådd i 86%ig utbytte, sm.p. 209-212°.
EKSEMPEL 73
4- amino- 7- klor- N- cyklopropylmetyl- 8- propyl- 3-cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R4=NH2, R<5>=R<6>=H, R<7>=klor, R<8>=propyl, R<9>=cyklopropylmetyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 72(a), men anvende (aminometyl)cyklopropan istedenfor propylaminet, ble tittelforbindelsen oppnådd i 56%ig utbytte. Omkrystallisasjon fra toluen ga en analytisk prøve, sm.p. 176-178°. <4>i NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,31 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm.
Beregnet for
C16<H>19N40C1: C, 60,28; H, 6,01; N, 17,57
Funnet: C, 60,49; H, 6,02; N, 17,64
EKSEMPEL 74
4-( butylamino)- N, 8- dipropvl- 3- cinnolinkarboksamid- hydroklorid-monohvdrat
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NR12R13, R5=R<6>=R<7>=R<13>=R=H, R8=R<9>=propyl, R<12>=butyl, hydroklorid-salt-monohydrat) .
En reaksjonskolbe ble tilsatt natriumhydrid (0,186 g av en 50%ig dispersjon i mineralolje) og spylt med argon. Natriumhydriddispersjonen ble vasket med tørt heksan og dette heksanet ble kastet. Tørt DMF (25 ml) ble så tilsatt og suspensjonen ble omrørt ved 0° mens en porsjon av produktet fra eksempel 24 (1,0 g) ble tilsatt. Efter at gassutviklingen hadde stanset ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og 1-jodbutan (0,81 g) ble tilsatt. Efter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med 3 porsjoner vann (100 ml hver gang). Efter vasking med saltløsning ble det organiske sjiktet tørket (MgS04) og inndampet for å gi en oransje olje. Dette råproduktet ble renset ved kromatografi over silicagel ved bruk av heksan/etylacetat (3:1) som elueringsløsningsmiddel. De passende fraksjonene ble kombinert og inndampet for å gi en olje som ble oppløst i etyleter. En eterløsning av hydrogenklorid ble tilsatt inntil det ikke viste seg ytterligere bunnfall. Efter avkjøling til 0° ble det utfelte faststoffet oppsamlet ved filtrering, vasket med etyleter og tørket i vakuum. Det ble på denne måten oppnådd 0,70 g (52% utbytte) av tittelforbindelsen som et beige, faststoff, sm.p. 160-165°. <4>1 NMR (DMSO-d6) , bare karakteristiske topper): 0.93 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,14 (t, 2H), 3,31 (d av t, 2H), 9,14 (t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C19H28N40. HCl. H20: C, 59,59; H, 8,16; N, 14,63
Funnet: C, 60,06; H, 8,37; N, 15,02
EKSEMPEL 75
N- cyklopropylmetyl- 4-( cyklopropylmetylamino)-8-propyl-3-cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R4=NR12R13, R5=R6=R7=R13=R=H, R<8>=propyl, R9=R1<2>=cyklopropylmetyl)
En reaksjonskolbe ble tilsatt natriumhydrid (0,176 g av en 50vekt% dispersjon i mineralolje) og spylt med nitrogen. Til dette ble det tilsatt tørt DMF (25 ml) og suspensjonen ble omrørt ved 0° mens en porsjon av produktet fra eksempel 66 ble tilsatt. Efter at gassutviklingen hadde stanset ble blandingen oppvarmet til romtemperatur og
(brommetyl)cyklopropan (0,45 g) ble tilsatt. Blandingen ble opprørt i 2,5 dager under nitrogen og så fortynnet med etylacetat (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med 3 porsjoner vann (75 ml hver gang), og så med saltløsning (75 ml) , før tørking (Na2S0A) og inndampning til en ravfarvet olje. Dette råproduktet ble renset ved kromatografi over flash-silicagel, ved bruk av heksan/etylacetat (4:1) som elueringsløsningsmiddel. De passende fraksjonene ble kombinert og inndampet for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra heksan for å gi 0,50 g (44% utbytte basert på (brommetyl)cyklopropan) av tittelproduktet som fine, blekgule nåler, sm.p. 61,5-64-5°. <X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,29 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,57 (m, 2H) , 0,70 (m,s 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 8,76 (t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C20H26N4O: C, 70,98; H, 7,74; N, 16,55
Funnet: C, 70,66; H, 7,66; N, 16,40
EKSEMPEL 76
8- butvl- N- cyklopropvlmetyl- 4-( cyklopropylmetvlamino)-3-cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R4=NR12R13, R<5>=R<6>=R<7>=R13=R=H, R<8>=butyl, R9=R12=cyklopropy lmetyl)
En reaksjonskolbe ble tilsatt natriumhydrid (0,322 g av en 50vekt%ig dispersjon i mineralolje) og spylt med nitrogen. Til dette ble det tilsatt tørt DMF (40 ml) og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur mens en porsjon av produktet fra eksempel 64 (2,0 g) ble tilsatt ved omrøring. Efter at gassutviklingen var stanset ble (brommetyl)cyklopropan (1,09
g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etylacetat (100 ml) ble så tilsatt og det organiske
sjiktet ble vasket med 3 porsjoner vann (100 ml hver gang) og så med saltløsning (100 ml) før tørking (MgS04) og inndampning for å gi en oransj olje. Dette råproduktet ble renset ved kromatografi over flash-silicagel under eluering med heksan/etylacetat. De passende fraksjonene ble kombinert og inndampet for å gi faststoff som ble omkrystallisert fra heksan, hvorved det ble oppnådd 0.70 g (30% utbytte) av tittelforbindelsen som gule plater, sm.p. 73-75°. Ytterligere produkt kunne utvinnes fra moderlutene fra denne omkrystallisasjonen. 4l NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,29 (m, 2H), 0,39 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 0,70 (m, 2H) 0,96 (t, 3H), 3,37 (, 4H), 3,68 (, 2H), 8,76 (t, utbyttb ar, 1H) ppm.
Beregnet for
C21H28NA0: C, 71,56; H, 8,00; N, 15,89
Funnet: C, 72,03; H, 7,91; N, 15,85
EKSEMPEL 77
8- butvramido- N- cyklopropylmetyl- 8- propyl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NR12R13, R5=R6=R7=R<13>=R=H, R<8>=propyl, R<9=>cyklopropylmetyl, R<12>=butyryl)
En suspensjon av natriumhydrid (0,371 g av en 50vekt%ig dispersjon i mineralolje) i tørt DMF (25 ml) ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen. Til denne suspensjonen ble det dråpevis tilsatt en løsning av en porsjon av produktet fra eksempel 66 (2,0 g) i tørt DMF (10 ml). Efter at gassutviklingen var stanset ble smørsyre anhydrid (1,27 ml) tilsatt på en gang, hvilket umiddelbart resultert i en dyp oransj farve. Efter 3 0 minutter ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av vann for å fjerne den mørkoransje farve. Den ble så helt i vann (100 ml) og ekstrahert 2 ganger med etyleter (100 ml's porsjoner hver gang). De kombinerte eterekstraktene ble vasket 2 ganger med vann (100 ml hver gang) og 2 ganger med saltløsning (100 ml hver gang) før tørking (MgSOJ og inndampning for å gi en gul olje. Dette råproduktet ble renset ved oppløsning i etyleter/etylacetat og inndampning på flash-silicagel (50 g). Dette materiale ble plassert på toppen av en kolonne av ytterligere flash-silicagel (300 g) i heksan/etyleter (9:1) og ble eluert med heksan/etyleter (9:1, 1 liter) heksan/etyleter (8;2, 1 liter) og heksan/etyleter (7:3, 1,5 liter) i rekkefølge. Fraksjoner på 100 ml ble oppsamlet. De som var nummerert 18-25, inneholdt det ønskede produktet, mens senere fraksjoner inneholdt uomsatt startmateriale. Fordampning av fraksjoner 18-25 ga 0,54 g av tittelforbindelsen (22% utbytte) som en gråhvitt, faststoff. Omkrystallisasjon fra etyleter/heksan (1:1) ga en analytisk prøve av svakt gulaktige krystaller, sm.p. 123-124°. <1>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,33 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,62 (t, 2H) 3,42 (m, 4H), 8,93 (t, utbyttbar, 1H), ppm.
Beregnet for
C20H26N4O2: C, 67,77; H, 7,39; N, 15,81
Funnet: C, 67,97; H, 7,47; N, 15,88
EKSEMPEL 78
a. 4- amino- 8- iod- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R4=NH2, R5=R6=R7=R=H, R8=jod- R9=propyl) .
En modifisert fremgangsmåte for oppnåelse av produktet fra eksempel 35(a) i øket utbytte og renhet er som følger.
Til en suspensjon av 2-[(2-jodfenyl)hydrazono]-2-cyano-N-propylacetamid i tørt toluen (625 ml) ble det tilsatt vannfritt aluminiumklorid (34,40 g) og blandingen ble omrørt under nitrogen ved 60° i 6 timer, så ved 45° i 16 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur og fortynnet med etylacetat (600 ml). Ved bruk av ytre avkjøling om nødvendig for å bibeholde en indre temperatur under 35°, ble vann tilsatt dråpevis med kraftig omrøring inntil den oransje farven var helt borte. Efter avkjøling til 10°C ble en vandig løsning av natriumhydroksyd (400 ml av 20%ig w/v løsning) tilsatt og den resulterende suspensjonen ble omrørt i 1 time. Fasene ble separert og det vandige sjiktet ble omrørt med ytterligere etylacetat (300 ml). Fasene ble igjen separert og fremgangsmåten gjentatt. Alle de tre således oppnådde organiske ekstraktene ble kombinert, vasket med et like stort volum vann, tørket (MgS0A) , og inndampet for å gi et brunt faststoff. Dette materiale ble utgnidd med iskalt etylacetat for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra metanol/vann. Efter tørking over fosforpentoksyd i vakuum ved romtemperatur ble det oppnådd 12,88 g av tittelforbindelsen. Moderlutene fra denne omkrystallisasjonen og etylacetatsjiktet fra utgnidningen som er beskrevet ovenfor ble kombinert, inndampet og gjenoppløst i diklormetan (100 ml). Denne diklormetan-løsningen ble omrørt med flash-silicagel (100 g) og den resulterende oppslemmingen ble helt på toppen av en kolonne av ytterligere flash-silicagel (300 g) i diklormetan. Kolonnen ble eluert med diklormetan (3,5 liter) og så med diklormetan/acetonitril (19:1 v/v); de siste 2,5 liter av dette eluatet ble inndampet for å gi det ønskede produktet. Dette materialet ble omkrysallisert fra metanol/vann for å gi 15,08 g (totalutbytte 27,96 g, 76% av det teoretiske) av tittelforbindelsen som et hvitt, filt-lignende faststoff, sm.p. 196,5-197,5°. <X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper); (1,03 (t, 3H), 1,69 (d av q, 2H), 3,48 (d av t, 2H), 8,59 (br. t, utbyttbar, 1H), ppm.
Beregnet for:
<C>12H13NAOI: C, 40,47; H, 3,68; N, 15,73
Funnet: C, 40,28; H, 3,70; N, 15,72
b. 2- r( 2- iodfenvl) hydrazono]- 2- cyano- N- propylacetamid
(Formel VIII, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=jod, R<9>=propyl)
Kommersielt tilgjengelig 2-jodanilin ble renset ved opp-løsning i etyleter, filtrering gjennom en silicagel-plugg og inndampning til tørrhet. Til en løsning av dette rensede materiale (27,2 g) i iseddik (74 ml) ble det tilsatt vann (37 ml) og blandingen ble forsiktig oppvarmet for å oppløse eventuelle faststoffer. Til denne blandingen ble det tilsatt konsentrert saltsyre (37 ml) og løsningen ble omrørt kraftig under avkjøling på is for å gi et fint hvitt bunnfall. Ved bruk av ytterligere avkjøling om nødvendig for å holde en indre temperatur mellom 0 og 5° ble en løsning av natriumnitrit (9,5 g) i vann (44 ml) tilsatt dråpevis, hvilket resulterte i en klar, lysebrun løsning som var fri for faststoffer. Efter 15 minutter ble denne løsningen på en gang helt i en ventende løsning av 2-cyano-N-propylacetamid (17,21 g) i en blanding av etanol (413 ml) og vann (827 ml) inneholdende natriumacetat (165 g) som var forhåndsavkjølt til -5o. Den resulterende, gule løsningen ble beskyttet for lys og omrørt ved 0° i 2 dager, i løpet av hvilken tid produktet avsatte seg som et tykt, gult bunnfall. Efter oppvarmning til romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann (800 ml) og produktet ble oppsamlet ved filtrering. Efter vasking 2 ganger med vann (400 ml hver gang) og tørking i vakuum ved romtemperatur over fosforpentoksyd ble det tilbake 44,6 g av et gult faststoff. Dette råproduktet ble renset ved omkrystallisasjon fra kokende etylacetat (13 00 ml) for å gi klare, gule nåler som ble vasket med heksan og tørket i vakuum ved romtemperatur, med beskyttelse for lys. Det ble således oppnådd 36,88 g av tittelforbindelsen (83,5% av det teoretiske), sm.p. 188,5-190,5°, som i alle andre henseender var identisk med produktet fra eksempel 35(b).
EKSEMPEL 79
4- amino- 8-( 3- pentvnyl)- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2- R<5>=R<6>=R7=R=H, R<8>=3-pentynyl, R<9>=propyl)
Til en suspensjon av magnesiumbiter (0,72 g) i tørt THF (80 ml) ble omrørt ved 0° under nitrogen mens l-brom-3-pentyn
(4,4 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 2 timer og den resulterende løsningen av 3-pentynylmagnesium-bromid ble overført med kanyle bort fra eventuelt uomsatt magnesium til en ventende løsning av vannfritt (tørket over natten i vakuum ved 180°) sinkklorid i tørt THF (40 ml). Denne blandingen ble omrørt ved 0° under nitrogen i 30 minutter. En katalytisk mengde (0,125 g) av diklor-[l,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]-palladium(II) (fremstilt ifølge fremgangsmåten til T. Hayashi, et al, J. Amer. Chem. Soc, (1984) 106:158) ble så tilsatt, sammen med en porsjon av produktet fra eksempel 78(a) (1,07
g). Efter omrøring ved romtemperatur over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat (200 ml). Den
resulterende oppslemming ble helt i 100 ml 10%ig (w/v) HC1-løsning og denne blanding ble omrørt i 10 minutter. Fasene ble separert og den organiske fasen ble ekstrahert med ytterligere 50 ml 10%ig (w/v) HC1. De kombinerte, vandige sjiktene ble vasket med et ytterligere etylacetat, og de organiske fasene ble kastet. Efter tilsetning av 20%ig (w/v) natriumhydroksydløsning inntil basisk reaksjon, ble det vandige sjiktet ekstrahert med flere volumer etylacetat. Denne organiske fasen ble vasket med 10%ig (w/v) natriumhydroksyd, vann og saltløsning i rekkefølge og ble tilslutt tørket (MgS04) og filtrert gjennom en plugg av silicagel på toppen av et sjikt av diatomerjord. Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble renset ved kromatografi over flash-silicagel, under eluering med heksan/etylacetat (3:1 v/v). Passende fraksjoner ble kombinert og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,79 g, 45% utbytte). En analytisk prøve ble oppnådd ved
omkrystallisasjon fra metanol/vann, sm.p. 119-120,5°. 4l NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,03 (t, 3H), 1,74 (t, 3H), 2,71 (t av q, 2H), 3,48 (d av t, 2H), 3,57 (t, 2H, 8,60 (br. t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
<C>17H20N4O: C, 68,90; H, 6,80; N, 18,84
Funnet: C, 68,72; H, 6,85; N, 18,84
EKSEMPEL 80
4- amino- 8- cyklopropyl- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2- R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=cyklo, R<9>=propyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 79, men anvende
cyklopropyl-bromid for 1-brom-3-pentyn, ble tittelforbindelsen oppnådd i 88%ig utbytte. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra toluen, sm.p. 153-155°. <t>ø NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,90 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,23 (m, 2H) , 3,37 (m, 1H) , 3,49 (d av t, 2H) , 8,60 (br. t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C15H18N40: C, 66,65; H, 6,71; N, 20,72
Funnet: C, 66,80; H, 6,69; N, 20,73
EKSEMPEL 81
4- amino- 8- fenvl- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2> R<5>=R6=R7=R=H, R<8>=fenyl, R<9>=propyl)
ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 79, men anvende en kommersielt tilgjengelig løsning av fenylmagnesiumklorid i THF istedenfor løsningen av 3-pentynylmagnesiumbromid i THF, ble tittelforbindelsen oppnådd i 69%ig utbytte som et hvitt faststoff. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra toluen/heksan. De resulterende hvite krystallene, sm.p.
115-117°, inneholdt 1/10 ekvivalent av gjenværende toluen selv efter tørking i vakuum. <t>ø NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,00 (t, 3H), 3,45 (d av t, 2H), 7,40-7,54 (m, 3H), 7,68-7,88 (m, 5H) 8,60 (br. t, ubyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C18H18N40.1/10 toluen: C, 71,17; H, 6,00; N, 17,75
Funnet: C, 71,30; H, 6,04; N, 17,65 EKSEMPEL 82
4- amino- 8- fenvlmety1- N- propvl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<4>=NH2- R<5>=R<6>=R<7>=<R>=H, R<8>=fenylmetyl, R<9>=propyl)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 79, men anvende en kommersielt tilgjengelig løsning av benzylmagnesiumklorid i THF istedenfor løsningen av 3-pentynylmagnesiumbromid i THF, ble tittelforbindelsen oppnådd i 47%ig utbytte. En analytisk prøve ble fremstilt ved omkrystallisasjon fra toluen/heksan. De resulterende, hvite krystallene, sm.p. 176-177°, inneholdt 1/10's ekvivalent toluen selv efter tørking i vakuum, <t>ø NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,03 (t, 3H), 3,48 (d av t, 2H), 4,83 (s, 2H), 8,58 (br. t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C19H20N4O. 1/10 toluen: C, 71,79; H, 6,36; N, 16,99
Funnet: C, 71,93; H, 6,39; N, 16,99
EKSEMPEL 83
4- amino- 8-( 3- metvlbutvl)- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid- hvdro-klord- 3/ 4 hydrat
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2' R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=3-metylbutyl, R<9>=propyl), hydroklorid-salt-3/4 hydrat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 79, men anvende l-brom-3-metylbutan istedenfor l-brom-3-pentyn, ble den frie baseformen av tittelforbindelsen oppnådd i 55%ig utbytte som et hvitt faststoff. En porsjon av dette materiale ble oppløst i etyleter, filtrert og filtratet ble behandlet med en eterløsning av hydrogenklorid inntil det ikke falt ut mer produkt. Dette materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi en analytisk prøve av tittelforbindelsen som et blekt, gulaktig pulver, sm.p. 209-210°. <t>ø NMR (DMSO-d6, bare karakteristiske topper): 0,93 (t, 3H), , 0,96 (d, 6H), 3,21 (t, 2H) 3,34 (d av t, 2H, 8,99 (br. t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C17H24N40.HC1. 3/4 H20: C, 58,27; H, 7,62; N, 15,99
Funnet: C, 58,49;^H, 7,4.9,;. N, 16,05
EKSEMPEL 84
4- amino- 8-( 2- metylpropyl)- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid-hydroklorid- monohydrat
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=2-metylpropyl, R<9>=propyl, hydroklorid-salt-monohydrat
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 79, men anvende l-brom-2-metylpropan istedenfor l-brom-3-pentyn, ble den frie baseformen av tittelforbindelsen oppnådd i 16%ig utbytte som et hvitt faststoff. En porsjon av dette materiale ble oppløst i etyleter, og løsningen ble behandlet med en eterløsning av hydrogenklorid inntil det ikke dannet seg mere bunnfall. Dette bunnfallet ble oppsamlet og tørket i vakuum for å gi en analytisk prøve av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 209-214°. 1H NMR (DMSO-d6, bare karakteristiske topper): 0,91 (d, 6H), 0,92 (t, 3H), 3,09 (d, 2H), 3,33 (d og t, 2H), 8,98 (br. t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C16H22N40. HC1. H20: C, 56,38; H, 7,39; N, 16,43
Funnet: C, 56,29; H, 7,28; N, 16,48
EKSEMPEL 85
4- amino- 8-( cyklopentylmetyl- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid-hydroklorid- monohydrat
(Formel I, R<3>=CONRR9, R<4>=NH2- R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=cyklopentylmetyl, R<9>=propyl, hydroklorid-salt-monohydrat)
Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 79, men anvende brommetyl)cyklopentan istedenfor l-brom-3-pentyn, ble den frie baseformen av tittelforbindelsen oppnådd i 16%ig utbytte som et hvitt faststoff. En porsjon av dette materiale ble oppløst i etyleter og en eterløsning av hydrogenklorid ble tilsatt inntil det ikke dannet seg mere bunnfall. Dette materiale ble oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi en analytisk prøve av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, sm.p. 210-214°. <t>ø NMR (DMSO-d6) , bare karakteristiske topper). 0,92 (t, 3H), 3,22 (d, 2H), 3,33 (d av t, 2H), 8,98 (br.t, utbyttbar, 1H) ppm.
Beregnet for
C18H24N40.HC1. H20: C, 58,93; H, 7,42; N, 15,27
Funnet: C, 58,94; H, 7,25; N, 15,24
(Brommetyl)cyklopentan ble oppnådd ved følgende fremgangsmåte. En løsning av kommersielt tilgjengelig cyklopentanmetanol (20 g) i tørt pyridin (220 ml) ble omrørt ved 0° mens 4-toluensulfonylklorid (42 g) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0° i 2 timer og ble så holdt uten omrøring ved 4° over natten. Den ble så helt i vann og produktet ble ekstrahert med diklormetan.
Diklormetanekstrakten ble vasket med 10%ig (w/v) HCl-løsning, vann og saltløsning i rekkefølge og ble så tørket (MgS04) og inndampet. Det ble på denne måten oppnådd det ønskede mellomproduktet, cyklopentylmetyl-(4-metylfenyl)sulfonat (44,42 g, 87% utbytte) som en klar olje. Uten ytteligere rensning ble dette materiale oppløst i tørt DMF (175 ml). Litiumbromid (45,5 g) ble så tilsatt med omrøring. Blandingen ble oppvarmet til 45° i 3 timer og så avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble så fortynnet med pentan (800 ml), og vasket med vann (800 ml). Vannsjiktet ble ekstrahert med en ytterligere porsjon pentan (200 ml) og ble kastet. De kombinerte pentansjiktene ble vasket med vann (1000 ml), og saltløsning (2 00 ml) i rekkefølge og så tørket (MgS04) . Løsningsmidlet ble bortdestillert ved atmosfærisk trykk og resten ble så vakuumdestillert. Det ønskede (brommetyl)cyklopentan (2 3,64 g, 83% utbytte) ble oppnådd som en farveløs, uvegelig olje, som destillerte ved 54-55° ved et trykk på 2000 Pascal (15 Torr).
EKSEMPEL 86
4- amino- 8-( 3- butenyl)- N- propyl- 3- cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<*>=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=3-butenyl, R<9>=propyl) .
(3-butenyl)magnesium-brom ble fremstilt ved tilsetning av 4-brom-1-buten (1,02 ml) til magnesiumbiter (0,253 g) i tørt THF (27 ml) og omrøring under en argonatmosfære inntil det meste av magnesiumet var forbrukt. Den resulterende løsning ble overført via kanyle til en kraftig omrørt oppløsning av vannfritt (tørket over natten i vakuum ved 185°C) sinkklorid (1,39 g) i tørt THF (13 ml) under argon; et hvitt bunnfall viste seg efterhvert som tilsetningen fortsatte. Blandingen ble omrørt ved omgivelsetemperatur i 5 minutter. Diklor[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]-palladium (II) (45 mg) og en porsjon av produktet fra eksempel 35(a) (0,318 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 21,5 timer ved omgivelsetemperatur under argon. Reaksjonsblandingen ble helt i mettet, vandig ammoniumsulfat (250 ml).og omrørt i 5 minutter. Denne blandingen ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat (250 ml hver gang) . De kombinerte etyl-acetatekstraktene ble vasket i rekkefølge med vann (250 ml) og saltløsning og ble så tørket (MgSOJ . Filtrering og inndampning av løsningsmidlet i vakuum ga 0,60 g av en oliven, gulbrun olje, som ble renset ved flash-kromatografi over flash-silicagel (25 g), under eluering med heksan/etylacetat (3:1, v/v) og oppsamling av 25 ml's fraksjoner. Fraksjonene som var nummerert 7-12 ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,243 g, 83% utbytte) som et hvitt faststoff.
Ved bruk av materiale fra en annen gjentagelse av denne fremgangsmåten ble det oppnådd en analytisk prøve ved omkrystallisasjon fra toluen, som ga et gråhvitt pulver, sm.p. 116-117,5°. <X>H NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,03 (t, 3H), 4,95-5,09 (m, 2H), 5,93 (m, 1H) ppm.
Beregnet for
CieHzoN^O: C, 67,58; H, 7,09; N, 19,70
Funnet: C, 67,87; H, 7,18; N, 19,84
EKSEMPEL 87
a. 4- amino- 8-( 3- hydroksvbutvl)- N- propyl- 3-cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R<A>=NH2, R<5>=R6=R<7>=R=H, R<8>=3-hydroksybutyl, R<9>=propyl).
En blanding av 4-amino-8[3-(tert-butyldimetylsiloksy)butyl]-N-propyl-3-cinnolinkarboksamid (0,566 g) acetonitril (19 ml), og 50%ig vandig flussyre (1 ml) ble omrørt ved omgivelsetemperatur i 2 timer. Denne blanding ble helt i mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Etylacetatekstrakten ble vasket med saltløsning (50 ml) og tørket (MgS0A) . Filtrering og fordampning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen (0,392 g, 95% utbytte) som et gråhvitt faststoff. En analytisk prøve ble oppnådd som følger. En porsjon av dette materiale ble renset ved flash-kromatografi over silicagel og eluering av det ønskede produkt med heksan/etylacetat (1:1 v/v). Fordampning av de passende fraksjonene ga et hvitt pulver, sm.p. 123-124- <t>ø NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 1,03 (t, 3H), 1,18 (d,3H), 3,55 (m, 1H) ppm.
Beregnet for
C16<H>22NA02: C, 63,56; H, 7,33; N, 18,53
Funnet: C, 63,65; H, 7,34; N, 18,50
b. 4- aminor8- f 3-( tert- butyldimetylsiloksy) butyl- N- propyl- 3-cinnolinkarboksamid
(Formel I, R<3>=CONRR<9>, R4=NH2, R<5>=R<6>=R<7>=R=H, R<8>=3-(tert-butyldimetylsiloksy) butyl, R<9>=propyl
3-(tert-butyldimetylsiloksy)butylmagnesiumbromid ble fremstilt ved tilsetning av l-bromo-3-(tert-butyl-dimetylsil-oksy)butan (15,55 g); fremstilt som beskrevet av . Gerlach et al., Heiv. Chim. Acta, (1977) 60: 2860) til magnesiumbiter (1,55 g) i tørt THF (50 ml) og omrøring ved
omgivelsetemperatur under en atmosfære av argon i 2 timer, hvilket resulterer i dannelsen av et voluminøst, hvitt bunnfall. Dette bunnfallet ble oppløst ved tilsetning av ytterligere 50 ml tørt THF og løsningen ble
tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter. Efter avkjøling til
omgivelsetemperatur ble denne løsningen overført ved hjelp av kanyle til en kraftig omrørt løsning av vannfritt (tørket over natten i vakuum ved 150°) sinkklorid (9,45 g) i tørt THF (80 ml) under argon; et hvitt bunnfall viste seg efterhvert som tilsetningen fortsatte. Ytterligere 30 ml tørt THF ble brukt for å vaske det gjenværende organomagnesiumreagens inn i sinkklklorid-løsningen. Denne blandingen ble omrørt ved omgivelsetemperatur i 15 minutter. Diklor[l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) (0,305 g) og en porsjon av produktet fra eksempel 34(a) (1,95 g) ble tilsatt og den resulterende blanding ble tilbakeløpsbehandlet i 41 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i en blanding av mettet, vandig ammoniumsulfat (750 ml) og vann (250 ml) og omrørt i 15 minutter. Denne blandingen ble ekstrahert 2 ganger med etylacetat (750 ml hver gang). De kombinerte etylacetat-ekstraktene ble vasket med vann (500 1) og saltløsning (500 ml) i rekkefølge. Efter tørking (MgSOJ , filtrering og fordampning av løsningsmiddel i vakuum ble det oppnådd 7,0 g av en rødaktig-brun olje, som ble renset ved flash-kromatografi over flash-silicagel (200 g) under eluering med heksan/etylacetat (4:1, v/v) og oppsamling av 125 ml's fraksjoner. Fraksjoner som var nummerert 10-16 ble kombinert og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (2,18 g, 83% utbytte) som et krem-farvet pulver, sm.p. 106-108°. <t>ø NMR (CHCl3-d, bare karakteristiske topper): 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 4,00 (m, 1H) ppm.
Beregnet for
C2H36N<,02Si: C, 63,42; H, 8,71; N, 13,45
Funnet: C, 63,55; H, 8,73; N, 13,41

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I hvor: R3 velges fra en amidgruppe med formelen (II): og en ketogruppe med formelen (IV): R4 velges fra gruppen bestående av -NR12R<13> og OH; R<5>, R6 og R<7> hver uavhengig velges fra gruppen bestående av hydrogen, (1-5C)alkyl, klor og metoksy; R<8> velges fra gruppen bestående av (1-5C)alkyl, (2-4C)alkenyl, (2-5C)alkynyl, (3-6C)cykloalkyl, (4-7C)cykloalkylalkyl, fenyl, fenylmetyl, (1-4C)hydroksyalkyl og halogen; R og R<9> hver uavhengig velges fra gruppen bestående av hydrogen (forutsatt at R og R<9> ikke begge samtidig kan være hydrogen), (l-4C)alkyl, (3-4C)alkenyl, (3-4C)alkynyl, (4- 5C)cykloalkylalkyl, (1-4C)fluoralkyl med 1-4 fluoratomer (forutsatt at det ikke er noe fluor på et karbonatom bundet til et nitrogenatom), 4,5-dihydrotiazol-2-yl, (2-4C)hydroksyalkyl, fenylmetyl, eller R og R<9> tilsammen danner en (4-5C)alkylen-gruppe, i hvilken et av karbonatomene eventuelt kan være erstattet med et oksygenatom, eller tilsammen danner en alkenylengruppe med 4 karbonatomer; R<12> og R<13> hver uavhengig velges fra gruppen bestående av hydrogen, (1-4C)alkyl, (4-6C)cykloalkylalkyl og (2-4C)acyl, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at (a) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R3 er en amidgruppe med formel (II) og R4 er NH2, omsettes en forbindelse med formel (VI): hvor A velges fra gruppen bestående av en karboksylsyregruppe eller et syrederivat med en utskiftbar substituent, med et amin med formel NHRR<9>; (b) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<3 >er en ketongruppe med formel (IV) og R<4> er NH2, omsettes med en nitril med formelen (VII): med et organometallisk reagens med formel RR<10>R11CMgX, hvor R, R<10>, og R<11> hver har en betydning som definert ovenfor og X er et halogenatom, fulgt av hydrolyse av et resulterende mellomprodukt , (c) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<3> er en amidgruppe med formel (II) og R4 er NH2, omsettes et hydrazono-substituert acetamid med formel (VIII): eller dets geometriske isomer, med en Lewis-syrekatalysator i et inert løsningsmiddel; (d) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<*> er NR12R<13> og en av eller både R<12> og R<13> er en alkylgruppe, alkyleres en forbindelse med formel (I) i hvilken R4 er NH2; (e) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<*> er NR12R1<3> og en av eller både R<12> og R<13> er en acylgruppe, acyleres en forbindelse med formel (I) i hvilken R4 er NH2; (f) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<4> er OH, omsettes en forbindelse med formel (I) i hvilken R* er NH2 med en forbindelse med formel MOH i hvilken M er at alkalimetall, eller med en forbindelse med formel L(OH)2 hvor L er et jordalkalimetall og; (g) for de forbindelser med formel (I) i hvilke R<8> er en (1-5C)alkyl-, (2-4C)alkenyl-, (2-4C)alkynyl-, (3-6C)cykloalkyl-, (4-7C)(cykloalkyl)alkyl-, fenyl- eller fenylmetyl-gruppe, omsettes et organometallisk derivat av en forbindelse R<8>X hvor X er et halogenatom, med en forbindelse med formel (I) hvor R<8> opprinnelig er klor, brom eller jod, i nærvær av en passende overgangsmetallkatalysator, og hvorefter, når forbindelsen med formel (I) oppnås som en base og det kreves et syreaddisjonssalt, omsettes nevnte forbindelse med formel (I) oppnådd i form av en base, med en syre for å gi et farmasøytisk godtagbart anion.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som er 4-amino-N-cyklopropylmetyl-8-propyl-3-cinnolinkarboksamid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som er 4-amino-8-butyl-N-cyklopropylmetyl-3-cinnolinkarboksamid eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO862141A 1985-05-30 1986-05-29 Fremgangsmaate for fremstilling av aktive cinnolin-derivater NO171592C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858513639A GB8513639D0 (en) 1985-05-30 1985-05-30 Cinnoline compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO862141L NO862141L (no) 1986-12-01
NO171592B true NO171592B (no) 1992-12-28
NO171592C NO171592C (no) 1993-04-07

Family

ID=10579908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862141A NO171592C (no) 1985-05-30 1986-05-29 Fremgangsmaate for fremstilling av aktive cinnolin-derivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4886800A (no)
EP (1) EP0205272B1 (no)
JP (1) JPH0713062B2 (no)
KR (1) KR900004402B1 (no)
CN (1) CN1014060B (no)
AR (1) AR242026A1 (no)
AT (1) ATE66215T1 (no)
AU (1) AU592086B2 (no)
CA (1) CA1309406C (no)
DE (1) DE3680828D1 (no)
DK (1) DK162221C (no)
ES (3) ES8801803A1 (no)
FI (1) FI85584C (no)
GB (2) GB8513639D0 (no)
GR (1) GR861411B (no)
HU (1) HU199433B (no)
IE (1) IE58782B1 (no)
IL (1) IL78992A0 (no)
MW (1) MW4386A1 (no)
NO (1) NO171592C (no)
PH (1) PH23518A (no)
PL (1) PL149227B1 (no)
PT (1) PT82678B (no)
SU (1) SU1500158A3 (no)
ZA (1) ZA863664B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8702288D0 (en) * 1987-02-02 1987-03-11 Erba Farmitalia Cinnoline-carboxamides
EP0328282B1 (en) * 1988-02-09 1992-08-19 Ici Americas Inc. Pharmaceutical
US4925844A (en) * 1988-02-09 1990-05-15 Ici Americas Inc. Antagonizing the pharmacological effects of a benzodiazepine receptor agonist
IL112235A (en) * 1994-01-03 2000-06-29 Acea Pharm Inc 1,4-dihydro-pyrido¬2,3-b¾pyrazine-2,3-dione (5 or 8) oxide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE60100999T2 (de) 2000-03-21 2004-09-02 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinnolinecarbonsäure-amide als antivirusmittel
WO2001070742A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 Pharmacia & Upjohn Company 4-hydroxy-1,8-naphthyridine-3-carboxamides as antiviral agents
JP2003529601A (ja) 2000-03-21 2003-10-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 抗ウイルス剤としての４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−カルボキサミド
BR0109391A (pt) 2000-03-21 2003-06-03 Upjohn Co 4-hidroxicinolina-3-carboxiamidas como agentes antivirais
US7465795B2 (en) 2005-12-20 2008-12-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
CA2634305A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Marc Chapdelaine Substituted cinnoline derivatives as gabaa-receptor modulators and method for their synthesis
AR067028A1 (es) * 2007-06-19 2009-09-30 Astrazeneca Ab Compuestos y usos de los mismos 849
WO2010123443A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate.
WO2010123441A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Astrazeneca Ab Crystalline form of 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n-propylcinnoline-3- carboxamide hydrogen sulphate, for treatment of anxiety disorders
WO2010123440A1 (en) * 2009-04-21 2010-10-28 Astrazeneca Ab Pharmaceutical composition comprising 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n- propylcinnoline-3-carboxamide hydrogen sulphate and rate-controlling polymer
RU2017140639A (ru) * 2011-05-23 2019-02-12 Элан Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы активности киназы lrrk2
CN111905828B (zh) * 2020-08-24 2022-04-19 万华化学集团股份有限公司 一种萘基配体mof活性炭复合催化剂及其制备方法和用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3657241A (en) * 1970-03-12 1972-04-18 Dow Chemical Co Substituted cinnoline compounds
GB1306839A (en) * 1970-10-16 1973-02-14 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB1474399A (en) * 1974-08-19 1977-05-25 Ici Ltd Cinnolin-3-yl carboxylic acids and derivatives thereof
US4085103A (en) * 1974-11-07 1978-04-18 Imperial Chemical Industries Limited 6-Substituted-4-hydroxycinnolin-3-yl-carboxylic acids and esters thereof
GB1472766A (en) * 1974-11-07 1977-05-04 Ici Ltd Hydroxycinnoline derivatives processes for their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DD123525A1 (no) * 1976-02-10 1977-01-05
US4379929A (en) * 1981-03-19 1983-04-12 Eli Lilly And Company 4(1H)-Oxocinnoline-3-carboxylic acid derivatives
US4729782A (en) * 1983-09-14 1988-03-08 Lafarge Coppee Pollen suppressant comprising a fused pyridazinone
GB8702288D0 (en) * 1987-02-02 1987-03-11 Erba Farmitalia Cinnoline-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
KR900004402B1 (ko) 1990-06-25
CA1309406C (en) 1992-10-27
ES557522A0 (es) 1988-03-01
DK162221C (da) 1992-03-02
IE861267L (en) 1986-11-30
IL78992A0 (en) 1986-09-30
EP0205272B1 (en) 1991-08-14
HU199433B (en) 1990-02-28
ATE66215T1 (de) 1991-08-15
DK256386D0 (da) 1986-05-30
PL149227B1 (en) 1990-01-31
DK162221B (da) 1991-09-30
EP0205272A2 (en) 1986-12-17
GR861411B (en) 1986-08-28
AU592086B2 (en) 1990-01-04
ES8802611A1 (es) 1988-10-01
HUT41012A (en) 1987-03-30
FI85584B (fi) 1992-01-31
ZA863664B (en) 1987-03-25
PH23518A (en) 1989-08-16
MW4386A1 (en) 1987-06-19
ES555546A0 (es) 1988-02-16
IE58782B1 (en) 1993-11-17
AR242026A1 (es) 1993-02-26
ES8801903A1 (es) 1988-03-01
US4886800A (en) 1989-12-12
GB8611419D0 (en) 1986-06-18
JPH0713062B2 (ja) 1995-02-15
SU1500158A3 (ru) 1989-08-07
NO862141L (no) 1986-12-01
DE3680828D1 (de) 1991-09-19
FI862315A0 (fi) 1986-05-30
FI862315A (fi) 1986-12-01
PT82678B (pt) 1988-03-03
CN1014060B (zh) 1991-09-25
ES8801803A1 (es) 1988-02-16
FI85584C (fi) 1992-05-11
EP0205272A3 (en) 1987-11-19
JPS61280483A (ja) 1986-12-11
KR860008986A (ko) 1986-12-19
PT82678A (en) 1986-06-01
ES557790A0 (es) 1988-10-01
GB8513639D0 (en) 1985-07-03
AU5781986A (en) 1986-12-04
DK256386A (da) 1986-12-01
NO171592C (no) 1993-04-07
CN86104358A (zh) 1987-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171592B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av aktive cinnolin-derivater
US6069156A (en) Indole derivatives as cGMP-PDE inhibitors
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
KR100300799B1 (ko) 알킬치환된헤테로사이클릭화합물,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법
EP1820504A1 (en) Imine compound
EP0245054B1 (en) Quinoline amides
CZ158098A3 (cs) Chinolin-4-karboxamidové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití jako antagonistů receptorů neurokininu 3(NK-3) a 2(NK-2)
JP2003034689A (ja) ４−複素環式環縮合アリールピペリジン誘導体
JP2012510493A (ja) Ｎ−｛［（ｉｒ、４ｓ、６ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその使用
JP2002542245A (ja) 置換イミダゾール、それらの製造および使用
KR20060087598A (ko) Ｎ-[헤테로아릴(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체,그의 제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
KR20040082425A (ko) Ｐ38 억제제로 유용한 니코틴아미드 유도체
JP2007506741A (ja) 向代謝性グルタミン酸受容体のピラゾール系調節剤
KR20120120416A (ko) Ｍｇｌｕｒ4 알로스테릭 강화제로서 벤즈이속사졸 및 아자벤즈이속사졸, 조성물, 및 신경 기능이상을 치료하는 방법
KR20120129869A (ko) Ｍｇｌｕｒ4 알로스테릭 강화제, 조성물 및 신경 기능이상을 치료하는 방법
KR20120115252A (ko) Ｍｇｌｕｒ4 알로스테릭 강화제로서 아릴 및 헤테로아릴 설폰, 조성물 및 신경 기능이상을 치료하는 방법
JP6062948B2 (ja) Ｖ１ａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
KR20130031267A (ko) 헤테로바이아릴-사이클로헥실-테트라아자벤조[e]아줄렌
DE60019117T2 (de) Substituierte benzamide als inhibitoren von rhinovirus 3c protease
JP2005516898A (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
CA1180335A (en) 3-amino-1-aryl-2-pyrazoline compounds
US4220776A (en) N-(Pyridothienopyrazol)amides
DD249011A5 (de) Verfahren zur herstellung von cinnolin-verbindungen
US4033970A (en) Various 1,5,10,11-tetrahydrobenzo [4,5]-cyclohepta [1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridine derivatives
TWI261590B (en) C-6 ring-substituted pyrido [1,2-a]benzimidazole derivatives useful in treating central nervous system disorders