RU2036898C1 - Способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты - Google Patents

Способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты Download PDF

Info

Publication number
RU2036898C1
RU2036898C1 SU904831926A SU4831926A RU2036898C1 RU 2036898 C1 RU2036898 C1 RU 2036898C1 SU 904831926 A SU904831926 A SU 904831926A SU 4831926 A SU4831926 A SU 4831926A RU 2036898 C1 RU2036898 C1 RU 2036898C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
compounds
calculated
acid
found
Prior art date
Application number
SU904831926A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк Гапински Дарел
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2036898C1 publication Critical patent/RU2036898C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, так как продукт обладает противовоспалительными свойствами. Сущность: способ получения новых производных бензоил-бензол-пропановой кислоты общей формулы:
Figure 00000001
R1 имеет одинаковые или различные значения, водород, C1-C3 -алкил; p=4-6; Y-простая связь или -C=C-; Z фенил, фенил, замещенный галогеном или C1-C3 -алкоксигруппой или C1-C3 -алкил - S -группой. Реагент I:
Figure 00000002
,где R1-C1-C3 -алкил реагент II: X-/CH2/pY-Z , где X-хлор, бром, йод, мезилат; p, Z, Y имеют вышеуказанные значения. Условия реакции: реагент I обрабатывают реагентом II и в присутствии основания и полученный продукт выделяют или соединение формулы 1, где R - C1-C3 -алкил, при необходимости подвергают щелочному гидролизу с получением соединения формулы 1, где оба R - представляют H. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым веществам противодействующим лейкотриенам, которые не только эффективны как противодействующие лейкотриенам медленно реагирующего вещества анафилаксии (LTC4, LTD4 и LTE4), но также лейкотриену LTB4 LTB4 является возбудителем воспалительных заболеваний, таких как псориаз и воспалительное заболевание желудка.
Исследования в области аллергических реакций легкого дали доказательства, что производные арахидоновой кислоты, полученные действием липоксигеназы, относятся к различным состояниям заболеваний. Некоторые из этих метаболит арахидоновой кислоты классифицируются как члены семейства эйковатетраеновых кислот, называемых лейкотриенами. Три из этих веществ являются основными компонентами того, что раньше называлось медленно реагирующее вещество анафилаксии.
Лейкотриен В4 (LTB4) является противовоспалительным липидом, который включен в патогенез псориаза, артрита, хронических болезней легких, воспалительных заболеваний желудка и других воспалительных состояний, характеризующихся инфильтрацией и скоплением нейтрофил лейкоцитов. Агрегированные таким образом, лейкоциты нейтрофила выделяют разрушающий ткань фермент и реагирующие вещества, вызывающие воспаление. Средство против LTB4, таким образом, является новым терапевтическим подходом к лечению этих состояний.
Аналогично противодействующие лейкотриену D4(LTD4) предназначено для лечения состояний, характеризующихся избыточным выделением LTD4, включая моментальные реакции такие как астма и шок.
В литературе описаны такие противодействующие лейкотриены, имеющие структуру ядра формулы
Figure 00000005

Такие соединения описаны в европейских заявках на патент NN 108592, 132366 и 132367. Было обнаружено, что соединения изобретения являются не только противодействующими LTD4, но и большинство из заявленных соединений являются противодействующими LTB4 ˙LTD4 является важным возбудителем при хронических воспалительных заболеваниях, таких как псориаз и воспалительные заболевания желудка. В настоящее время не существует лечения против псориаза и воспалительного заболевания желудка.
В соответствии с настоящим изобретением предлагаются способ получения новых соединений формулы I
Figure 00000006
где R имеет одинаковые или различные значения водород, С1-С3-алкил, р-4-6;
Y простая связь или -С=С-, Z1-фенил или С1-С3-алкоксизамещенный фенил, галоген, С1-С3-S-.
Новые противодействующие лейкотрина могут быть использованы при лечении воспаления. Также большинство соединений являются противодействующими LTB4 и поэтому могут применяться при лечении псориаза, воспалительного заболевания желудка и аллергических расстройств, таких как астма, где лейкотрины являются медиаторами.
Предложенный способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты общей формулы I заключается в том, соединение общей формулы II:
Figure 00000007

где R1-С1-С3 алкил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
Х-(СН2)р Y-Z где Х-хлор, бром, иод, мезилат, р, Y, Z имеют указанные значения, в присутствии основания и полученный продукт выделяют или соединение формулы 1, где R1-алкил С2-С3, при необходимости, подвергают щелочному гидролизу с получением соединения формулы I, где R представляет водород.
Следующие определения относятся к различным терминам, которые будут употребляться в описании.
Термин "алкил С1-С3" относится к прямому или разветвленному алифатическому радикалу, имеющему 1-3 атома углерода, например, метил, этил, пропил и изопропил. Термин "алкокси С1-С3 относится к метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Термин "гало" относится к фтору, хлору, брому и иоду.
П р и м е р 1. 2-(6-(Фенилгексил)окси)-5- (3-(этоксикарбонил)-бензоил)бензолпропа- новой кислоты, этиловый эфир.
К раствору 2,89 г 5-(3-(этоксикарбонил) бензоил)-2- гидроксибензолпропановой кислоты, этилового эфира в диметилформамиде добавили 370 мг 50% дисперсии гидрида натрия в нефтепродукте. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавили 2 г 6-фенилгексанол мезилового эфира. Реагирующую смесь нагрели до 65оС и перемешивали в течение ночи. После охлаждения смесь добавили к этилацетату, промыли несколько раз насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия и выпаривали до сухости. Очистка полученного твердого вещества над силикагелем элюируя с О-2Х этилацетата в гексане дала 1,88 г желаемого целевого вещества в виде масла.
Вычислено, С 74,74; Н 7,16.
С33Н38О6.
Найдено, С 74,26; Н 7,27.
П р и м е р ы 2-13. Следующие соединения были получены из подходящих фенолов и соответствующих мезилатов способом, описанным в примере 1.
2. 2-(6-Фенигекс-5-енил) окси) -5-(3-этоксикарбоинл)бензоил) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 64% масло.
Вычислено, С 74,98; Н 6,86.
С33Н36О6
Найдено, С 75,22; Н 7,09.
3. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил) -2-(4-(фенилтио)бутокси) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 42% масло.
С31Н34О6S
Вычислено, С 69,64; Н 6,41.
Найдено, С 68,39; Н 6,14.
4. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (4-феноксибутокси) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 59% масло.
Вычислено, С 71,80; Н 6,61.
С31Н34О6
Найдено, С 71,81; Н 6,41.
5. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2- (6-(4-метоксифенил) -5-гексенил)оксибензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 39,8% масло.
Вычислено, С 73,10; Н 6,86.
С14Н36Н7
Найдено, С 70,47; Н 7,04.
6. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(4-метоксифенил) гексил окси-бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 66,5% масло.
Вычислено, C 72,83; Н 7,19.
С34Н40О7
Найдено, С 72,21; Н 7,72.
7. 2-(6-(4-Хлорфенил) гексил)окси-5-(3-(этоксикарбонил) бензоил) бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 46,7% масло.
Вычислено, С 70,14; Н 6,60.
С33Н37С106
Найдено, С 73,04; Н 7,26.
8. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-(6-(4-феторфенил)гексенил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 56Х, масло.
Вычислено, С 72,24; Н 6,80.
C33Н37FO6
Найдено, C 72,50; Н 7,28.
9. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2-(6-(4-метилмеркаптофенил) -5-гексил)окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 70% масло.
Вычислено, С 71,05; Н 6,66.
С34Н38О6S
Найдено, С 71,19; Н 6,85.
10. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(3-метоксифенил)-5-гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 41% масло, ИК, МС, ЯМР.
11. 5-(3-(Этоксикарбонил)бензоил)-2- (6-(2-метоксифенил)-5-гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 18% масло, ИК, МС, ЯМР.
12. 5-(3-(Этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(3-метоксифенил) гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 94% масло.
ИК, МС, ЯМР.
13. 3-(3-(этоксикарбонил) бензоил)-2- (6-(2-метоксифенил)гексил) окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 93%
П р и м е р 14. Раствор 1,88 г диэфира примера 1 растворяют в смеси этанола и воды. Добавляют избыток гидроксида калия и раствор перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривают в вакууме. К остатку добавляют воду и диэтиловый эфир и образовавшиеся слои разделяют. Водный слой подкисляют и затем экстрагируют эфиром. Эфирную вытяжку сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая 1,04 г 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-фенилгексил) окси/бензолпропановую кислоту, Т.пл. 99-101оС. Данные элементного анализа для С Н О.
Вычислено, С 73,40; Н 6,37.
Найдено, С 76,66; Н 6,41.
П р и м е р 15-25. Следующие соединения были получены из соответствующих диэфиров способом, указанным в примере 14.
15. 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-фенилгексил)-окси)бензолпропановая кислота, выход 62% т.пл. 99-101оС.
Вычислено, С 73,040; Н 6,37.
С29Н30О6.
Найдено, С 73,66; Н 6,41.
16. 5-(3-Карбоксибензоил)-2- (6-фенил-5-гексенил)-окси) бензолпропановая кислота, выход 70% т.пл. 125-128оС.
Вычислено, С 73,71; Н 5,97.
С22Н28О6
Найдено, С 73,92; Н 5,71.
Вычислено, С 63,52; Н 5,13.
С27Н26О8.
Найдено, С 63,43; Н 4,93.
17. 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-(4-метоксифенил)-5-гексенил)-окси -бензолпропановая кислота, выход 64% т.пл. 151-152оС.
Вычислено, С 71,70; Н 6,02.
С30Н30О7.
Найдено, С 71,46; Н 6,11.
18. 5-(3-Карбоксибензоил)-2- (6-(4-метоксифенил)гексил)-окси бензолпропановая кислота, выход 53,9% т.пл. 100-102оС.
Вычислено, С 71,41; Н 6,39.
С30Н32О7.
Найдено, С 71,57; Н 6,22.
19. 2-(6-(4-Хлорфенил)гексенил) окси-5-(3-карбоксибензоил) бензолпропановая кислота, выход 75% т.пл. 119-121оС.
Вычислено, С 68,43, Н 5,74.
С29Н29СIО
Найдено, С 68,55; Н 5,42.
20. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(4-фторфенил) гексенил)окси бензолпропановая кислота, выход 51% т.пл. 118-120оС.
Вычислено, С 70,72; Н 5,93.
С29Н29FO6
Найдено, С 70,91; Н 6,21.
21. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(4-метилмеркаптофенил)-5-гексил)окси бензолпропановая кислота, этиловый эфир, выход 73% т.пл. 138-141о.
Вычислено, С 69,48; Н 5,83.
С30Н30О6S
Найдено, С 69,70; Н 5,92.
225-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(3-метоксифенил)-5-гексенил)-окси бензолпропановая кислота, выход 45% т.пл. 122-125оС.
Вычислено, С 71,70; Н 6,02.
С30Н30О7
Найдено, С 71,94; Н 6,18.
23. 5-(3-карбоксибензоил)-2-(6-(2-метоксифенил)-5-гексенил)-окси бензолпропановая кислота, выход 33% т.пл. 132-136оС.
Вычислено, С 71,70; Н 6,02.
С30Н30О7
Найдено, С 71,98; Н 6,07.
24. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(3-метоксифенил)гексил)-окси бензолпропановая кислота, выход 76% т.пл. 88-90оС.
Вычислено, С 71,41; Н 6,39.
С30Н32О7.
Найдено, С 71,62; Н 6,61.
25. 5-(3-Карбоксибензоил)-2-(6-(2-метоксифенил)гексил)-окси бензолпропановая кислота, выход 74% т.пл. 125-127оС.
Вычислено, С 71,41; Н 6,39.
С30Н32О7.
Найдено, С 71,67; Н 6,56.
Соединения формулы 1 полезны при лечении любых состояний, включая клинические состояния, которые характеризуются избыточным выделением лейкотриенов B4 и D4. Эти состояния включают гипертонические реакции мгновенного типа, например, астма. Полученные в течение нескольких лет доказательства показали присутствие лейкотриенов в слюне пациентов с хроническим бронхитом (Turniull, et al. Langet II, 526 (1977) и фибровом кисти (Сromwell, et al, Langel II, 164 (1981), предлагающие роль лейкотриена в патологии этих заболеваний. Более того Льюис и его коллеги (Int. J. Immunopharmacology, 4, 85 (1982) недавно определили материал в ревматической синовиальной жидкости, которая реагирует антигенно с антителами LTD4. Это может определить существование фактора проницаемости лейкотриена, который вместе с LTB4 усиливает воспалительный процесс. Поэтому соединения, описанные в изобретении должны уменьшать некоторые симптомы хронического бронхита и фиброза кисты и вероятно ревматического артрита из-за их способности противодействовать лейкотриенам.
Термин "избыточное выделение" лейкотриенов относится к количеству лейкотриенов, достаточному для того чтобы вызвать определенное состояние, связанное с таким количеством. Количество лейкотриенов, которое считается избыточным, зависит от различных факторов, включающих определенный лейкотриен, количество лейкотриена, необходимое для того, чтобы вызвать определенное состояние зависит от вида млекопитающего. Как будет понятно специалистам в данной области успех лечения млекопитающих, страдающих от или восприимчивых к условиям, характеризующимися избыточным выделением лейкотриена соединения формулы I будет определяться репрессией или предотвращением симптомов данного состояния. Антагонизм лейкотриена D4 был продемонстрирован следующим опытом.
Самцов морских свинок массой 200-450 г убили декапитацией. Удалили конечную часть подвздошной кишки, прочистили полость, и ткань разделили на секции по 2,5 см. Кишки были помещены в 10 мл ванны для тканей, содержащее раствор бикарбоната кребса следующего состава в ммолях/литр: КСI, 4, 6; CaCl2˙ 2H2O, 1.2; MgSO4 7Н2О, 1,2; NaCl 118.2; NaHCO3, 24.8; и декстроза, 10,0. Жидкость ванны была 37оС и аэрировалась 95% кислородом и 5% СО2. Кроме того, буферный раствор содержал 1˙ 10-6 М атропина для уменьшения спонтанной активности кишок. Изометрические намерения проводились датчиком Грасса FTOЭС записывались на полиграф Грасса как изменения в граммах силы. К тканям применялась пассивная сила 0,5 г. После соответствующего периода выравнивания, были получены единичные контрольные реакции на чистый LTD4. После пятиминутного воздействия экспериментального лекарства на кишки, были добавлена контрольная концентрация LTD4 в ванну для тканей. Реакция кишки на LTD4 в присутствии лекарства была сравнена с реакцией в отсутствии лекарства.
Затем был сделан более детальный анализ антагонизма LTD4. В этих экспериментах с кишкой морских свинок и трахеи были получены кривые концентрации реакции на LTD4. Затем следовал 30-минутный инкубационный период с различными концентрациями экспериментального лекарства. Затем была повторена кривая концентрация реакции на LTD4 в присутствии антагонизма. На одну ткань действовала только одна концентрация антагониста. Величины КВ были подсчитаны способом Furchgott (Ann. N.J. Acad Sci, 139, 553 (1967)) с использованием следующего уравнения.
KB
Figure 00000008

Соотношение дозы относится к концентрации агониста, требуемого для достижения 50% максимальной реакции (СD50) в присутствии противодействующего лекарства, деленную на СD50 в отсутствии антагонизма. Вычисления производились с помощью компьютера и цифрового графика. Затем вычислялась рА2 как отрицательный логарифм КВ при условии, что кривая графика не отличается значительно от единства.
Определение антагонизма соединений формулы 1 приводится ниже.
Антагонизм LTB4 соединениями формулы I по примеру 7, 6, 24.
Соединения этого изобретения являются также антагонистами рецептора лейкотриена В4. Они способны блокировать биологические эффекты этого лейкотриена, такие как скопления нейтрофилов, хенотаксис, дегрануляция, как показывают следующие системы опытов.
Количественный анализ операции вызванного LTB4.
Нейтрофилы были выведены внутрибрюшинной инъекцией 20 мл кальция Дуоббекко и магния с недостаточным содержанием буферной соли фосфорной кислоты, содержащей 2% Oysler гликоген, двум самцам морских свинок. Через 18 ч клетки, накопленные в брюшной полости, были собраны промывкой брюшной полости приблизительно 100 мл буферной соли фосфорной кислоты, содержащей 10 ед/мл гепарина. Клетки были центрифугированы 200 g в течение 8 мин и отделившаяся жидкость была удалена. Присутствующие в пилюле эритроциты растворились быстрым вращением клеток в 9 мл ледяной дистиллированной воды приблизительно в течение 30 с. Физилогическая осмолярность была восстановлена 1,5 мл 0,6 М КСl. Добавили 12 мл буферной соли фосфорной кислоты, ресуспендированные клетки центрифугировали при 200 г в течение 8 мин при 4оС. Пилюлю ресуспендировали в 5 мл буферной соли фосфорной кислоты. Концентрация клеток была определена и добавили дополнительный буферный раствор, чтобы довести концентрацию клеток 1˙107 мл. Этот способ выделения привел к скоплению клеток < 90% нейтрофил и < 90% жизнеспособность.
Проверка агрегации осуществлялась определением количества LTВ4, вызванных скоплением с помощью одноканального агрегометра Пейтона, модель 300 В. Устройство было откалибровано помещением кюветы, содержащей суспензию клеток и настраивая ручку 0 так, чтобы стрелка стояла на I mV. Затем в устройство поместили кювету, содержащую на 20% меньше клеток, а ручку выхода настроили так, чтобы стрелка показывала 9 mV. С такой подстройкой изменения b 8 mV заставили записывающее устройство двигаться 200 мм. При осуществлении проверки в каждую кювету добавили 0,5 мл суспензии клеток (5 ˙10 клеток). Затем добавили 5 мл раствора опятного соединения. Большинство соединений сначала было растворено в диметилсульфоксиде (ДМСО) при 1˙10-2 М и затем разбавлены соответственно буферной солью фосфорной кислоты так, чтобы концентрация опытного соединения была 1˙10-5 до 1˙10-7 М и концентрация опытного ДМСО была 0,1% или менее: Еще несколько растворимых в воде соединений сначала растворили в ДМСО при от 0 до 6 ˙10-3 М, а затем разбавили соответственно буферной солью фосфорной кислоты, опытная концентрация ДМСО не превышала 1% После 2 мин периода равновесия клеток и опытного соединения добавили 5 мл раствора, содержащего СаСl2 (100 mM) и MgCl2 (50 mM). Через 1 мин добавили 5 мл буферной соли фосфорной кислоты, содержащей LTB4 (3 х x10-7 М). Изменение в количестве света было замерено в течение последней минуты. Без опытного соединения это количество LTB4 обычно вызывало изменение датчика в 120-150 мм. В ходе типичного эксперимента были произведены несколько измерений количества скопления, вызванного LTB4 и определена средняя величина. Воздействие опытного соединения на это скопление было определено следующей формулой:
Процент
Figure 00000009
100
Результаты этих экспериментов приводятся в табл.1.
Подавление связи 3Н-LTB4 с периферическим нейтрофильными лейкоцитами.
Эффективность соединений снизить связь лейкотрина В4. Со специальным рецептором на оболочку человеческих нейтрофилов была измерена использованием количественного анализа адаптации связи редиолиганда, разработанной Goldman and Gotzl, J. Immunol, 129, 1600 (1982). Другие исследователи разработали подобные пробы. Клетки, использованные в проверке, были изолированы стандартной технологией центрифугирования на Ficoll-Hypague осаждение декстрана 70 и гипотонический лизис. Был использован следующий процесс. Из местного донорского центра были получены свежеприготовленные пленки лейкоцитов в центрифугированной крови от двух индивидов. Клетки были смешаны и разбавлены до 484 мл буферной солью фосфорной кислоты, содержащей гепарин (10 ед/мл) и инактивированная нагреванием сыворотка крови теленка (5Х).
Это было разделено на 20 мл порции, и порции отложенные на поверхности F-Р (12 мл). Материал был затем центрифугирован до 500 г в течение 40 мин при комнатной температуре. Полученный верхний слой тромбоцитов и одноядерных клеток был удален. Нижний слой, содержащий эритроциты и нейтрофилы, был оставлен. Был добавлен буферный раствор (1 мл на 4 мл нижнего слоя) и суспензия была перемешана. На каждый мл этой смеси были добавлены 0,33 мл 6% Mаcrodex. После перемешивания клетки осаждались в течение 2 ч при 37оС. Полученная пилюля эритроцитов была удалена, а всплывающая жидкость, богатая нейтрофилами, центрифугирована до 500 г в течение 10 мин при 4оС. Все еще присутствующие в этой пилюле клетки эритроцитов были растворены выдерживанием в 5-8 мл ледяной дистиллированной воды в течение 30-45 с. Затем объем доведен до 50 мл добавлением ледяного буферного раствора и ресуспендированием клеток. Суспензия затем была центрифугирована до 300 г в течение 10 мин при 4оС. Наконец клетки были ресуспендированы при плотности 2 х x107 кл/мл в буферном растворе пробы. Этот раствор содержал сбалансированный солевой раствор Hanks' и 0,1% овальбумина (рН 7,3). Этот процесс разделения привел к препаратам клеток < 90% нейтрофилов и <90% жизнеспособности.
Пробка связывающего радио-лиганда осуществлялась инкубацией нейтрофилов (1 ˙ 107 клетки) с 0,1 0,1 nМ3 Н-LTB (150-220 кюри/ммоль) и опытное соединение (1˙10-5 М и 1˙10-6 М) в течение 10 мин при 4оС. Затем было замерено количество связанных 3Н-LTB4 и сравнено с количеством связанных без опытного соединения. Анализ осуществлялся в трубах микроцентрифуги с добавлением сначала 10 мл опытного соединения растворенного в ДМСО, с последующим добавлением 20 мл 3Н-LТВ4, разбавленном в пробном буферном растворе и наконец добавили 500 мл суспензии клеток. После 10 мин инкубации добавили 300 мл смеси фталата дибутила и динонила (7:2) в трубы, центрифугировали в течение 2 мин в микроцентрифуге. Замерили радиоактивную связь к пилюле клеток сцинтилляционной спектроскопией. Сделали соответствующие поправки на неспецифические связи 3Н-LTB4.
Результаты приводятся в табл.2.
Соединения или составы по изобретению могут применяться орально или через прямую кишку, топически, парентерально, например инъекцией и постоянным или прерывистым внутриартериальным вливанием в виде, например таблеток, лепешек, подязычных таблеток, капсул, эликсиров, гелей, суспензий, аэрозолей, мазей, например содержащих 1-10% от массы активного соединения с подходящим основанием, мягких и твердых желатиновых капсулах суппозиторий, инъектируемых растворов и суспензий в физиологически приемлемой среде и стерильно упакованных порошков абсорбированных на поддержке, для получения инъекций. Преимущественно для этих целей композиции могут быть в дозированных отдельных формах, предпочтительно каждая доза содержит 5 около 500 мг (5-50 мг в случае парентерального приема или ингаляции и 25-500 мг в случае орального приема или введения через прямую кишку) соединения формулы 1. Могут применяться дозы от около 0,5 около 300 мг/кг в день, предпочтительно 0,5-20 мг/кг активного ингредиента, хотя конечно же понятно, что количество соединения или соединений фоpмулы 1, которые надо применять, будут определяться врачом с учетом всех обстоятельств, включая состояние, которое необходимо лечить применяемого соединения, способа его приема и поэтому указанные предпочтительные дозы не ограничивают границы изобретения.
Составы по изобретению обычно включают, по крайней мере одно соединение формулы 1, смешанное с носителями или разбавленное носителем или помещенное в проглатываемый носитель, в виде капсулы, желатиновой капсулы, бумаги или другого контейнера или выбрасываемого контейнера, например ампулы. Носитель или разбавитель может быть из твердого, полутвердого или жидкого вещества, которое служит как связующее вещество, среда для активного терапевтического вещества.
Некоторыми примерами разбавителей или носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях изобретения являются лактоза, глюкоза, сахароза, субритол, маннитол, пропиленгликоль, жидкий парафин, белый мягкий парафин, каолин, микрокристаллическая целлюлоза, силикат кальция, кварц, поливинил пирролидон, цетостеариловый спирт, крахмал, разновидности крахмала, фосфат кальция, арахисовое масло, сягинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, кокосовое масло, этоксилированные эфиры, масло теоброма, монолаурат полнооксиэтиленового сорбитана, этиллактат, олеиловый спирт и трихлорнонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторметан. В случае таблеток может применяться смазывающее вещество для избежания применения в машине производящей таблетки. Для этих целей могут применяться стеараты алюминия, магния и кальция, тальк или минеральное масло.
Предпочтение отдается таким фармацевтическим формам как капсулы, таблетки, суппозитории, инъекции, кремы и мази. Особое предпочтение отдается составам для ингаляции, например, аэрозоли и для орального приема.
В патенте США 4 661 501 рассматриваются родственные соединения. В примере 43 указанного патента США описывается соединение 5-[4-(4-бензоил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)бутил] тетразол. Следуя описанной процедуре, соединение прототипа и соответствующие соединения настоящей заявки подвергали испытаниям на их ингибирующую активность против связывания лейкотриена В4, меченного тритием, с периферическими нейтрофилами человека. Указанные соединения испытания при различных концентрациях, после чего интерполяцией определяли для всех соединений концентрацию, вызывающую 50%-ное ингибирование. Для указанного соединения по прототипу рассчитанное значение IC50 составляло 8,1 мМ, а для соединений настоящего изобретения, IC50 имели следующие значения:
Пример IC50, мМ
25 0,19
26 0,19
27 0,014
28 0,53
29 0,10
30 0,32
32 0,096
33 0,025
34 0,13
35 0,14
Исходя из этих данных, можно считать, очевидным преимущество соединений изобретения, соединения имеют умеренную токсичность.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОИЛБЕНЗОЛПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ общей формулы I
    Figure 00000010

    где R, одинаковые или различные, водород, С1-С3-алкил;
    p 4 6;
    Y простая связь или -С=С-;
    Z фенил, фенилзамещенный галогеном или С1-С3 алкоксигруппой или С1-С3-алкил-S-группой,
    отличающийся тем, что соединение общей формулы II
    Figure 00000011

    где R1-С1-С3-алкил,
    подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
    X-(CH2)pY-Z,
    где Х хлор, бром, йод, мезилат;
    p, Z, Y имеют указанные значения,
    в присутствии основания и полученный продукт выделяют или соединение формулы I, где R1-С1-С3-алкил, при необходимости подвергают щелочному гидролизу с получением соединения формулы I, где R оба водород.
SU904831926A 1987-01-12 1990-12-19 Способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты RU2036898C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US247987A 1987-01-12 1987-01-12
US002479 1995-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2036898C1 true RU2036898C1 (ru) 1995-06-09

Family

ID=21700969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831926A RU2036898C1 (ru) 1987-01-12 1990-12-19 Способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0276064B1 (ru)
JP (1) JPS63188646A (ru)
KR (1) KR880008968A (ru)
CN (1) CN88100585A (ru)
AT (1) ATE57910T1 (ru)
AU (1) AU601541B2 (ru)
CA (1) CA1320490C (ru)
DE (1) DE3860889D1 (ru)
DK (1) DK10588A (ru)
EG (1) EG18579A (ru)
ES (1) ES2019987B3 (ru)
GR (1) GR3001288T3 (ru)
HK (1) HK38493A (ru)
HU (1) HU202183B (ru)
IE (1) IE61003B1 (ru)
IL (1) IL85064A (ru)
NZ (1) NZ223150A (ru)
PT (1) PT86521B (ru)
RU (1) RU2036898C1 (ru)
SU (1) SU1753946A3 (ru)
ZA (1) ZA88155B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5196564A (en) * 1988-05-20 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Physiologically active substance TAN-931, its derivatives, their production and use
US4935543A (en) * 1988-05-20 1990-06-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Physiologically active substance tan-931, its derivatives, their production and use
US6001877A (en) * 1989-06-27 1999-12-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US5256686A (en) * 1989-06-27 1993-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
FR2649977B1 (fr) * 1989-07-18 1991-10-04 Cird Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
CA2020887A1 (en) 1989-07-28 1991-01-29 Michael Klaus Aromatic carboxylic amides
US4996230A (en) * 1990-02-16 1991-02-26 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4028866A1 (de) * 1990-09-07 1992-03-12 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO1992004321A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-19 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
DE4127193A1 (de) * 1991-08-15 1993-02-18 Schering Ag Neue leukotrien-b(pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts)-antagonisten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
MX9300312A (es) * 1992-01-23 1993-07-31 Pfizer Antagonistas benzopiranicos y relacionado de ltb.
WO1993015066A1 (en) * 1992-01-23 1993-08-05 Pfizer Inc. Benzopyran and related ltb4 antagonists
DE4224402A1 (de) * 1992-07-21 1994-01-27 Schering Ag Neue Pyridin-Derivate mit Leukotrien-B¶4¶-antagonistischer Wirkung
EP0785935A1 (en) * 1994-10-13 1997-07-30 Pfizer Inc. Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4' (ltb4) antagonists
CA2201742A1 (en) * 1994-10-13 1996-04-25 Anthony Daniel Piscopio Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene b4 (ltb4) antagonists
CN1308604A (zh) 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 用于治疗胰岛素抗性和高血糖的2,3,5－取代的联苯化合物
US6221902B1 (en) 1998-05-12 2001-04-24 American Home Products Corporation Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6699896B1 (en) 1998-05-12 2004-03-02 Wyeth Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6063815A (en) * 1998-05-12 2000-05-16 American Home Products Corporation Benzopenones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6451827B2 (en) 1998-05-12 2002-09-17 Wyeth 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6232322B1 (en) 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
EP1127869A4 (en) * 1998-11-05 2007-05-02 Toyama Chemical Co Ltd NOVEL COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
US6310081B1 (en) 1999-05-10 2001-10-30 American Home Products Corporation Biphenyl sulfonyl aryl carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
US6436987B1 (en) 2000-06-08 2002-08-20 Pfizer Inc. Crystalline forms of (3S-trans)-2-[3,4-dihydro-4-hydroxy-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzopyran-7-yl]-4-(trifluoromethyl)-benzoic acid
BR0214177A (pt) 2001-11-16 2004-09-14 Toyama Chemical Co Ltd Derivado de benzofenona, agente preventivo ou terapêutico para uma doença em que está envolvida expressão excessiva de ap-1, e, inibidor de ap-1
CN101402562B (zh) * 2001-11-16 2013-07-31 富山化学工业株式会社 新二苯甲酮衍生物或其盐
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
JP4976733B2 (ja) * 2006-04-11 2012-07-18 三井化学株式会社 芳香族ジヒドロキシ化合物の製造法
EP2185504A2 (en) * 2007-09-04 2010-05-19 Biolipox AB Bis-aromatic compounds useful in the treatment of inflammation
JP2011512359A (ja) 2008-02-14 2011-04-21 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニストとしての環式ジアリールエーテル化合物
WO2009145989A2 (en) 2008-04-02 2009-12-03 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
US20110112193A1 (en) * 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
EP2415745A4 (en) 2009-03-30 2014-06-11 Ajinomoto Kk DIPHENYLMETHANE COMPOUND

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7008627A (ru) * 1969-06-25 1970-12-29
GB1543964A (en) * 1976-04-08 1979-04-11 Ici Ltd Method of antagonising herbicides on soyabean and cotton
US4042531A (en) * 1976-10-28 1977-08-16 Standard Oil Company (Indiana) Oxidation catalyst and process
JPS54122284A (en) * 1978-02-17 1979-09-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Dibenzb,foxepin derivative
SE8400239D0 (sv) * 1984-01-19 1984-01-19 Pharmacia Ab Nya arylettiksyraderivat

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕР N 108592, кл. C 07D 7/04, 1979. *
ЕР N 132366, кл. C 07D 311/24, 1978. *
ЕР N 132367, кл. C 07C 59/68, 1980. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA1320490C (en) 1993-07-20
HUT46296A (en) 1988-10-28
HU202183B (en) 1991-02-28
SU1753946A3 (ru) 1992-08-07
IE61003B1 (en) 1994-09-07
KR880008968A (ko) 1988-09-13
AU1016588A (en) 1988-07-14
AU601541B2 (en) 1990-09-13
PT86521A (en) 1988-02-01
JPS63188646A (ja) 1988-08-04
IL85064A (en) 1994-08-26
ES2019987B3 (es) 1991-07-16
HK38493A (en) 1993-04-30
EP0276064A1 (en) 1988-07-27
DK10588A (da) 1988-09-20
ATE57910T1 (de) 1990-11-15
NZ223150A (en) 1990-12-21
GR3001288T3 (en) 1992-08-26
PT86521B (pt) 1991-12-31
DK10588D0 (da) 1988-01-11
EP0276064B1 (en) 1990-10-31
CN88100585A (zh) 1988-10-12
EG18579A (en) 1993-08-30
ZA88155B (en) 1989-09-27
DE3860889D1 (de) 1990-12-06
IE880060L (en) 1988-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2036898C1 (ru) Способ получения производных бензоилбензолпропановой кислоты
JP2942630B2 (ja) ロイコトリエンｂ▲下４▼アンタゴニスト
US4656190A (en) Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
JP6124187B2 (ja) 一般的な抗炎症反応を与える複数のプロスタグランジン受容体において作用する化合物
JP5922116B2 (ja) 複数のプロスタグランジン受容体で作用する全般的な抗炎症反応をもたらす化合物
EP0093381B1 (en) Tricyclic compounds, preparation, use and intermediates
JPS62212334A (ja) 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類
EP0279466B1 (en) Novel naphthalene derivatives and antiallergy and anti-inflammatory pharmaceuticals
US4992576A (en) Intermediates for leukotriene antagonists
RU2007401C1 (ru) Способ получения трициклических соединений
JPH02270855A (ja) 抗炎症性アリール化合物
JPS6097924A (ja) 抗炎症剤として有用な置換シンナミル‐２，３‐ジヒドロベンゾフランおよび類似体
US4966907A (en) 6-substituted 5-hydroxy-2,3-dihydrobenzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5235064A (en) Leukotriene antagonists
US5082849A (en) Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene D4
AU636087B2 (en) Quinolinyl-benzopyran derivatives as antagonists of leukotriene d4
JP2001514668A (ja) Ｃｏｘ−２阻害薬としての酸素連結部を有する（メチルスルホニル）フェニル−２−（５ｈ）−フラノン類
JPS60204785A (ja) フエニルイミダゾール変力剤
JP3020612B2 (ja) ロイコトリエンアンタゴニストとしてのインドールカルバメート類
JPS62240639A (ja) ジフエニルメタン化合物類
SE453637B (sv) Anvendning av derivat av aminobensoesyra for framstellning av en farmaceutisk komposition med forhindrande eller aterstellande effekt pa stenokardi, arrytmi, cerebral infarkt, myokardial infarkt, cerebral apoplexi eller
JP2013520484A (ja) 炎症性疾患の治療のためのピロリジン置換フラボン
US4835190A (en) Phenolic thioethers as inhbitors of 5-lipoxygenase
KR870000287B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
US5036105A (en) 5-lipoxygenase inhibitors