KR20100067102A - 염증의 치료에 유용한 비스-방향족 화합물 - Google Patents

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벤자민 펠크맨
피터 닐슨
마틴스 카트케빅스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이고, 상기 화합물은 류코트라이엔 C4 생성 효소를 억제가 필요하고/하거나 요구되는 질환의 치료, 특히 호흡기 질환 및/또는 염증의 치료에 유용하다:
화학식 I
Figure pct00088

상기 식에서,
Y, 고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

염증의 치료에 유용한 비스-방향족 화합물{BIS-AROMATIC COMPOUNDS USEFUL IN THE TREATMENT OF INFLAMMATION}
본 발명은 신규한 약학적으로 유용한 화합물에 관한 것으로서, 상기 화합물은 류코트라이엔 C4와 같은 류코트라이엔의 생성을 억제하는데 유용하다. 상기 화합물은 호흡성 및/또는 염증성 질환의 치료에 잠재적 유용성이 있다. 본 발명은 또한, 이러한 화합물의 약제로서의 사용, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 이들의 제조를 위한 합성 경로에 관한 것이다.
아라키돈산(Arachidonic acid)은 신체에 필수적인 지방산으로서 세포막에 저장되어 있다. 그들은, 예를 들면 염증이 생기면 매개체(mediator)로 전환되어, 그들 일부는 유리한 특징을 갖고, 나머지는 유해하다고 알려져 있다. 이러한 매개체는 류코트라이엔(5리폭시제네이즈(5-LO)의 작용에 의해 형성되어, 분자의 산소가 탄소 위치 5로 삽입하는 것을 촉매하는 작용을 함) 및 프로스타글란딘(prostaglandin)(사이클로옥시제네이즈(COXs)의 작용에 의해 형성됨)을 포함한다. 이들 대사산물의 작용 및 이들을 형성하는 생물학적 공정을 억제하는 약물의 개발을 위해 많은 노력이 행해져 왔다.
류코트라이엔 중에서, 류코트라이엔(LT) B4는 강력한 염증성 매개체로 알려져 있는 것에 반해, 시스테인일-함유 류코트라이엔 C4, D4 및 E4(CysLTs)는 주로 매우 잠재적인 기관지 수축제(bronchoconstrictors)여서, 천식의 병리 생리학에 연루되어 왔다. 또한, CysLT는 염증성 메커니즘에서 역할을 한다고 알려져 왔다. CysLT의 생물학적 활성은 지정된 CysLT1 및 CysLT2의 2개의 수용체를 통해 매개 되지만, 추가적인 CysLT 리셉터의 존재 또한 제안되고 있다. 류코트라이엔 수용체 길항제(LTRas)는 천식의 치료를 위해 개발되어 왔지만, 그들은 종종 CysLT1에 대해 매우 선택적이다. 이는, 만약 두 CysLT 수용체 모두의 활성을 줄일 수 있다면, 천식 및 가능하다면 또한 COPD를 더 잘 억제할 수 있다고 추측할 수 있다. 이는 비선택적인 LTRas의 개발에 의해, 단백질, 예를 들면 CysLT의 합성에 관여하는 효소(5-LO, 5-리폭시제네이즈-활성 단백질(FLAP) 및 류코트라이엔 C4 합성 효소가 언급됨)의 활성을 억제함으로써 달성될 수 있다. 그러나, 5-LO 또는 FLAP 억제제는 또한 LTB4의 형성을 줄인다. 천식에 있어서의 류코트라이엔에 관해서는, 문헌 [H.-E Claesson and S.-E. Dahlen J. Internal Med . 245, 205 (1999)]을 참조한다.
자연계에는 많은 염증성 질환/장애 또는 염증성 성분이 있다. 존재하는 염증성 증상의 치료와 관련된 주요 문제 중 하나는 효능의 부족 및/또는 부작용(현실의 또는 인지된)의 만연이다.
천식(asthema)은 산업화된 세계의 6% 내지 8%의 성인 인구가 앓고 있는 만성 염증성 질환(chronic inflammatory disease)이다. 아이들의 경우, 발병률이 더 높아, 대부분의 국가에서 거의 10%에 이른다. 천식은 15살 이하의 아이들의 입원의 가장 일반적인 원인이다.
천식에 대한 섭생 치료(treatment regiment)는 증상의 심각도에 기초한다. 가벼운 경우에는 치료하지 않거나, 단지 흡입용 β-작용제(inhaled β-agonists)로 치료한다. 더 심한 천식을 가진 환자들은 정기적으로 항-염증성 화합물로 치료받는 것이 일반적이다.
현재의 유지 치료법(주로 흡입 코르티코스테로이드)으로는 적어도 부분적으로 위험이 예상되기 때문에, 천식의 과소 치료(under-treatment)가 상당히 이루어지고 있다. 여기에는 불필요한 이환율(morbidity) 및 사망률(mortality)을 야기하는 아이들의 성장 지연 및 뼈 미네랄 밀도 손실의 위험들이 포함된다. 스테로이드에 대한 대안으로써, LTRas가 개발되었다. 이러한 약물들은 구강으로 투여될 수 있으나, 흡입용 스테로이드에 비해 효능이 상당히 떨어지며, 일반적으로 염증 적합성 있게 에어웨이(airway)를 조절할 수 없다.
이러한 사실들이 조합되어, 모든 천식 환자들 중 적어도 50%는 부적절한 치료를 받게 된다.
알러지성 장애과 관련하여 과소-치료와 유사한 패턴이 존재한다. 약물들은 많은 일반적인 증상들을 치료하는데 사용되지만, 나타날 부작용을 고려하여 충분히 사용되지 않는다. 비염(rhinitis), 결막염(conjunctivitis) 및 피부염(dermatitis)은 알러지성 성분을 가질 수 있으나, 잠재적인 알러지 없이도 발생할 수 있다. 실제로, 많은 경우에 이러한 부류의 비-알러지성 증상들이 더 치료하기 어렵다.
만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)은 세계 인구의 6% 내지 8%가 앓고 있는 일반적인 질환이다. 이 질환은 치명적일 수 있으며, 이환률 및 병으로 인한 사망률이 상당하다. 현재, COPD의 진행을 변화시킬 수 있는 약물 치료는 알려져 있지 않다.
언급될 수 있는 다른 염증성 장애에는 다음이 포함된다:
(a) 폐 섬유증(pulmonary fibrosis)(COPD보다는 덜 일반적이지만, 예후가 매우 나쁜 심각한 장애임. 치료 방법 없음);
(b) 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)(높은 이환율을 가진 장애 군임. 오늘날 이러한 장애에 대한 대증 요법(symptomatic treatment)만 사용할 수 있음); 및
(c) 류머티즘성 관절염(rheumatoid arthritis) 및 골 관절염(osteoarthritis)(일반적인 관절 손상 염증 장애, 현재까지는 치료법이 없으며, 다만 이러한 증상의 관리를 위해 완화 효과가 있는 대증 용법만 사용됨).
염증 또한, 통증의 일반적인 원인이 된다. 염증성 통증은 감염(infection), 수술(surgery) 또는 다른 외상(trauma)과 같은 다양한 원인에 의해 발생할 수 있다. 또한, 몇몇 악성 종양들(malignancies)이 환자들의 종합적 증상에 염증성 성분들을 추가하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 호흡성 및/또는 염증성 장애에 대한 새로운 및/또는 대안적인 치료가 상기한 환자 그룹 모두에게 유익할 것이다. 특히, 실제적 또는 예상되는 부작용 없이, 염증성 장애, 특히 천식 및 COPD를 치료할 수 있는 항-염증성 약제에 대한 현실적이고 실질적인, 충족되지 않은 임상적 요구가 존재한다.
본 명세서에서의 이전에 간행된 문헌의 목록 또는 논의는, 상기 문헌을 반드시 기술에 대한 진술의 일부 또는 일반 상식으로 인정하는 것으로 여겨지는 것은 아니다.
카보닐기와 함께 연결된 다양한 바이아릴 화합물이 학술 논문[Antonov 등의 Vysokomolekulyarnye Soedineniya(러시아 학술 논문), Seriya A (1990), 32(2), 310-315; Bogachev 등의 ibid (1987), 29(11), 2333-9; Varma 등의 Angewandte Makromolekulare Chemie (1988), 157, 59-78; Inou Hiroshi 등의 Kagaku to Kogyo (2002), 76(3), 135-140; Sen 등의 Journal of Polymer Chemistry, Vol. 34, 25-31 (1996) 25; 및 Douglas E. Fjare, Macromolecules (1993), 26, 5143-5148]에 개시되어 있다. 이러한 화합물은 미국 특허 US 4,892,578 및 러시아 특허 SU 749859 및 SU 78-2620201에도 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌 중의 어디에도 이러한 화합물이 의학적 용도를 갖는 것에 대해 기재하고 있지 않다.
미국 특허출원 US 2005/0014169 및 국제 특허출원 WO 2004/076640 모두에는 뉴클리에이즈 억제제(nuclease inhibitor)로서 작용할 수 있는 다양한 바이아릴 화합물을 개시하고 있고, 후자의 문헌은 추가로 상기 화합물이 암 치료에 유용할 수 있다고 기재하고 있다. 그러나, 이들 문헌 중 어디에도 이들에 개시된 상기 화합물이 염증 치료에 유용할 수 있다는 언급은 없다.
국제 특허출원 WO 2006/125593 및 유럽 특허출원 EP 1 113 000 모두에는 염증 치료에 잠재적 유용성을 가질 수 있는 화합물을 개시하고 있다. 그러나, 전자의 문헌은 대부분 방향성기로 더 치환되지 않는 바이아릴 고리에 관한 것이고, 후자는 주로 카복실산기를 포함하지 않는 바이아릴 화합물, 또는 이들의 등량식(isostere)에 관한 것이다.
국제 특허출원 WO 2006/104957, WO 2006/055625, WO 2005/042520 및 WO 01/023347, 및 미국 특허출원 US 2005/0277640 및 US 2007/0066660는 모두 바이아릴기가 카보닐기와 연결된 바이아릴 화합물(따라서, 예를 들면 벤조페논 구조를 형성함)을 개시하고 잇다. 그러나, 이들 문헌 중 어디에도 이들 문헌에 개시된 상기 화합물이 LTC4 합성 효소의 억제제로서 유용할 수 있고, 따라서 염증 치료에 사용할 수 있다는 것에 대한 언급은 없다.
미공개된 PCT 출원 PCT/GB2008/00072는 염증 치료에 유용할 수 있는 다양한 바이페닐 화합물 개시하고 있다. 그러나, 2개의 페닐 고리가 메틸렌기를 통해 서로 연결된다.
선행 기술 문헌 중의 어디에도, 카보닐기와 함께 연결된 바이아릴 화합물(바이아릴 시스템의 방향족 고리 중 하나의 고리 상에 카복실산(또는 이들의 등량식) 및 아릴 치환체(링커기를 통해 또는 직접 부착됨)가 존재하고, 나머지 방향족 고리 상에 아릴 치환체(링커기를 통해 또는 직접 부착됨)가 존재함)의 LTC4 합성 효소 억제제로서의 용도, 및 따라서 염증 또는 호흡성 장애의 치료에 사용에 대해서는 개시되어 있지 않다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y는 -C(O)- 또는 -C(=N-OR28)-을 나타내고;
R28은 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
D1, D2 및 D3은 각각 -C(R1a)=, -C(R1b)= 및 -C(R1c)=를 나타내거나, 또는
다르게는 D1, D2 및 D3은 각각 독립적으로 -N=을 나타낼 수 있고;
고리 A는 하기의 고리 I, 고리 II 또는 고리 III을 나타내고:
고리 I
Figure pct00002
(Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5는 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내거나, 또는 다르게는 Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5는 각각 독립적으로 -N=을 나타낼 수 있고;
R2b, R2c 및 R2d 중 하나는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고, 나머지는 독립적으로 수소, -L1a-Y1a 또는 X1로부터 선택된 치환기를 나타냄);
고리 II
Figure pct00003
(Eb1 및 Eb2는 각각 -C(R3a)= 및 -C(R3b)=를 나타내고;
Yb는 -C(R3c)= 또는 -N=을 나타내고;
Wb는 -N(R3d)-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
R3a, R3b, 존재한다면 R3c 및 R3d 중 하나는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고, 나머지 R3a, R3b 및 (존재한다면) R3c 치환기는 수소, -L1a-Y1a 또는 X2로부터 선택된 치환기를 나타내고, 나머지 R3d 치환기(존재한다면)는 수소 또는 Rz1로부터 선택된 치환기를 나타냄);
고리 III
Figure pct00004
(Ec1 및 Ec2는 각각 -C(R4a)= 및 -C(R4b)=를 나타내고;
Yc는 -C(R4c)= 또는 -N=을 나타내고;
Wc는 -N(R4d)-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
R4a, R4b, 존재한다면 R4c 및 R4d 중 하나는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고, 나머지 R4a, R4b 및 (존재한다면) R4c 치환기는 수소, -L1a-Y1a, 또는 X3으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 나머지 R4d 치환기(존재한다면)는 수소 또는 Rz2로부터 선택된 치환기를 나타내고;
Rz1 및 Rz2는 독립적으로 Z1a로부터 선택된 기를 나타냄);
R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, Z2a로부터 선택된 기, 할로, -CN, -N(R6b)R7b, -N(R5d)C(O)R6c, -N(R5e)C(O)N(R6d)R7d, -N(R5f)C(O)OR6e, -N3, -NO2, -N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f, -OR5h, -OC(O)N(R6g)R7g, -OS(O)2R5i, -N(R5k)S(O)2R5m, -OC(O)R5n, -OC(O)OR5p 또는 -OS(O)2N(R6i)R7i를 나타내고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 Z2a로부터 선택된 기, 할로, -CN, -N(R6b)R7b, -N(R5d)C(O)R6c, -N(R5e)C(O)N(R6d)R7d, -N(R5f)C(O)OR6e, -N3, -NO2, -N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f, -OR5h, -OC(O)N(R6g)R7g, -OS(O)2R5i, -N(R5k)S(O)2R5m, -OC(O)R5n, -OC(O)OR5p 또는 -OS(O)2N(R6i)R7i를 나타내고;
Z1a 및 Z2a는 독립적으로 -R5a, -C(O)R5b, -C(O)OR5c, -C(O)N(R6a)R7a, -S(O)mR5j 또는 -S(O)2N(R6h)R7h를 나타내고;
R5b 내지 R5h, R5j, R5k, R5n, R6a 내지 R6i, R7a, R7b, R7d, 및 R7f 내지 R7i는 각각 독립적으로 H 또는 R5a를 나타내거나, 또는
R6a 및 R7a, R6b 및 R7b, R6d 및 R7d, R6f 및 R7f, R6g 및 R7g, R6h 및 R7h, 또는 R6i 및 R7i 중 임의의 쌍은 서로 연결되어 이들이 부착된 원자(들)와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 이들 치환기가 필수적으로 부착된 질소 원자 외에 추가의 헤테로원자(질소 또는 산소와 같은)를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O, -OR5h 및/또는 R5a로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R5i, R5m 및 R5p 독립적으로 R5a를 나타내고;
R5a는 각각 할로, -CN, -N3, =O, -OR8a, -N(R8b)R8c, -S(O)nR8d, -S(O)2N(R8e)R8f 및/또는 -OS(O)2N(R8g)R8h로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
R8a, R8b, R8d, R8e 및 R8g는 독립적으로 H, 또는 할로, =O, -OR11a, -N(R12a)R12b 및/또는 -S(O)2-M1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R8c, R8f 및 R8h는 독립적으로 H, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, 또는 F, Cl, =O, -OR13a, -N(R14a)R14b 및 -S(O)2-M2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는
R8b 및 R8c, R8e 및 R8f, 또는 R8g 및 R8h는 서로 연결되어 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 이들 치환기가 필수적으로 부착된 질소 원자 외에 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O 및/또는, =O 및 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
M1 및 M2는 독립적으로 -N(R15a)R15b, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내고;
R11a 및 R13a는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내고;
R12a, R12b, R14a, R14b, R15a 및 R15b는 독립적으로 H, -CH3 또는 -CH2CH3을 나타내고,
Y1 및 Y1a는 각각 독립적으로 -N(H)SO2R9a, -C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10i)R9i 또는 하기 기들 중 어느 하나를 나타내고:
Figure pct00005
(R9a 내지 R9z, R9aa, R9ab, R10f, R10g, R10i 및 R10j는 각각 독립적으로 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 나타내거나, 또는
R9b 내지 R9z, R9aa, R9ab, R10f, R10g, R10i 및 R10j는 각각 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는
R9f 및 R10f, R9g 및 R10g, 및 R9i 및 R10i 중 임의의 쌍은 서로 연결되어 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 이들 치환기가 필수적으로 부착된 질소 원자 외에 추가의 헤테로원자(질소 또는 산소와 같은)를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O, -OR5h 및 R5a로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있음);
Y2 및 Y3 중 하나는 아릴기 또는 헤테로아릴기(이들 두 기는 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)를 나타내고, 나머지는,
(a) 아릴기 또는 헤테로아릴기(이들 두 기는 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는
(b) G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -12 알킬
을 나타내고;
A는 각각
(I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(이들 두 기는 B로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
(II) C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기(이들 두 기는 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는
(III) G1기
를 나타내고;
G1은 각각 할로, 사이아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A1-R16a를 나타내고;
A1은 단일 결합, 또는 -C(O)A2-, -S-, -S(O)2A3-, -N(R17a)A4- 또는 -OA5-로부터 선택된 스페이서기(spacer group)를 나타내고:
A2는 단일 결합, -O-, -N(R17b)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
A3은 단일 결합, -O- 또는 -N(R17c)-를 나타내고;
A4 및 A5는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R17d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R17e)-를 나타내고;
Z1은 각각 =O, =S, =NOR16b, =NS(O)2N(R17f)R16c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내고;
B는 각각
(I) 아릴기 또는 헤테로아릴기(이들 두 기는 G2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
(II) C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기(이들 두 기는 G2 및/또는 Z2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨); 또는
(III) G2기
를 나타내고;
G2는 각각 할로, 사이아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A6-R18a를 나타내고;
A6은 단일 결합, 또는 -C(O)A7-, -S-, -S(O)2A8-, -N(R19a)A9- 또는 -OA10-으로부터 선택된 스페이서기를 나타내고;
A7은 단일 결합, -O-, -N(R19b)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
A8은 단일 결합, -O- 또는 -N(R19c)-를 나타내고;
A9 및 A10은 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R19d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R19e)-를 나타내고;
Z2는 각각 =O, =S, =NOR18b, =NS(O)2N(R19f)R18c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내고;
R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e, R17f, R18a, R18b, R18c, R19a, R19b, R19c, R19d, R19e 및 R19f는 독립적으로,
(i) 수소;
(ii) 아릴기 또는 헤테로아릴기(이들 두 기는 G3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨); 및
(iii) C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기(이들 두 기는 G3 및/또는 Z3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)
로부터 선택되거나, 또는
R16a 내지 R16c 및 R17a 내지 R17f, 및/또는 R18a 내지 R18c 및 R19a 내지 R19f 중 임의의 쌍은 서로 연결되어, 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 추가의 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 1 내지 3개의 이중 결합을 선택적으로 포함하고, G3 및/또는 Z3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
G3은 각각 할로, 사이아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A11-R20a를 나타내고;
A11은 단일 결합, 또는 -C(O)A12-, -S-, -S(O)2A13-, -N(R21a)A14- 또는 -OA15-로부터 선택된 스페이서기를 나타내고;
A12는 단일 결합, -O-, -N(R21b)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
A13은 단일 결합, -O- 또는 -N(R21c)-를 나타내고;
A14 및 A15는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R21d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21e)-를 나타내고;
Z3은 각각 =O, =S, =NOR20b, =NS(O)2N(R21f)R20c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내고;
R20a, R20b, R20c, R21a, R21b, R21c, R21d, R21e 및 R21f는 독립적으로,
(i) 수소;
(ii) C1 -6 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기(이들 두 기는 할로, C1 -4 알킬, -N(R22a)R23a, -OR22b 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환됨); 및
(iii) 아릴 또는 헤테로아릴기(이들 두 기는 할로, C1 -4 알킬(이는 =O, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R22c)R23b 및 -OR22d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)
로부터 선택되거나, 또는
R20a 내지 R20c 및 R21a 내지 R21f 중 임의의 쌍은 서로 연결되어, 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 추가의 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 1 또는 2개의 이중 결합을 선택적으로 포함하고, 할로, C1 -4 알킬, -N(R22e)R23c, -OR22f 및 =O으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
L1 및 L1a는 독립적으로 단일 결합 또는 -(CH2)p-Q-(CH2)q-를 나타내고;
Q는 -C(Ry1)(Ry2)-, -C(O)- 또는 -O-를 나타내고;
Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, F 또는 X4를 나타내거나, 또는
Ry1 및 Ry2는 서로 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있고, F, Cl, =O 및 X5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
L2 및 L3은 독립적으로 단일 결합, 또는 -(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-, -C(O)A17-, -S-, -SC(Ry3)(Ry4)-, -S(O)2A18-, -N(Rw)A19- 또는 -OA20-으로부터 선택된 스페이서기를 나타내고;
A16은 단일 결합, -O-, -N(Rw)-, -C(O)- 또는 -S(O)m-을 나타내고;
A17 및 A18은 독립적으로 단일 결합, -C(Ry3)(Ry4)-, -O- 또는 -N(Rw)를 나타내고;
A19 및 A20은 독립적으로 단일 결합, -C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)-, -C(O)C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)N(Rw)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(Rw)-를 나타내고;
p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
Ry3 및 Ry4는 각각 독립적으로 H, F 또는 X6을 나타내거나, 또는
Ry3 및 Ry4는 서로 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O 및 X7로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Rw는 각각 H 또는 X8을 나타내고;
X4 내지 X8은 독립적으로 C1 -6 알킬(이는 할로, -CN, -N(R24a)R25a, -OR24b, =O, 아릴 및 헤테로아릴(상기 마지막 두 기는 할로, -CN, C1 -4 알킬(이는 플루오로, 클로로 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R24c)R25b 및 -OR24d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), 아릴 또는 헤테로아릴(상기 마지막 두 기는 할로, -CN, C1 -4 알킬(이는 플루오로, 클로로 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R26a)R26b 및 -OR26c로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R22a, R22b, R22c, R22d, R22e, R22f, R23a, R23b, R23c, R24a, R24b, R24c, R24d, R25a, R25b, R26a, R26b 및 R26c는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고, 마지막 기는 플루오로, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 및/또는 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
다만,
D1, D2 및 D3이 모두 -C(H)=를 나타내고; 고리 A가 고리 I을 나타내고; Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5가 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내고; R2d가 H를 나타내고; L1 및 L1a가 모두 단일 결합을 나타내고; Y1 및 Y1a가 모두 -C(O)OR9b를 나타내고, R9b가 H를 나타내는 경우:
(A) R2c는 -L3-Y3을 나타내고; R2b는 -L1a-Y1a를 나타내고; L2 및 L3은 모두 -N(Rw)A19-를 나타내고; Rw는 H를 나타내고; A19는 -C(O)-를 나타내고, 그리고 Y2 및 Y3은 모두 1-나프틸을 나타내지는 않고;
(B) L2 및 L3은 모두 -C(O)A17-을 나타내고, A17은 -N(Rw)-를 나타내고; Rw는 H를 나타내고:
(i) R2b는 -L3-Y3을 나타내고; R2c는 -L1a-Y1a를 나타내고, 그리고:
(I) Y2 및 Y3은 모두 4-피리딜, 2-피리딜, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐을 나타내지는 않고;
(II) Y2 및 Y3은 모두 G1 치환기(이때, G1은 클로로임)에 의해 메타-위치에서 치환되고, G1(이때, G1은 -A1-R16a를 나타냄)에 의해 치환된 메틸에 의해 파라-위치에서 치환된 페닐을 나타내지는 않고; 상기 A1은 단일 결합을 나타내고, 그리고 R16a는 헤테로사이클로알킬기, 즉 3-위치에서 Z3기, 즉 =O로 치환되고, 4-위치에서 2개의 G3기로 치환된 2-아이속사졸리딘일기를 나타내고, 상기 G3은 -A11-R20a를 나타내고, A11은 단일 결합이고; 및 R20a는 -CH3을 나타내고;
(ii) R2c는 -L3-Y3을 나타내고, R2b는 -L1a-Y1a를 나타내고, 그리고:
(I) Y2 및 Y3은 모두 4-브로모페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-나이트로-4-아미노페닐 또는 3-나이트로-4-하이드록시-페닐을 나타내지는 않거나, 또는 Y2 및 Y3 중 하나는 나머지가 비치환된 페닐을 나타내는 경우 4-브로모페닐을 나타내지는 않고;
(II) Y2 및 Y3은 모두 A에 의해 치환된 페닐을 나타내고:
(1) A는 G1을 나타내고; G1은 -A1-R16a를 나타내고; R16a는 G3에 의해 치환된 페닐을 나타내고; G3은 -A11-R20a를 나타내고; -A11은 -N(R21a)A14를 나타내고; A14는 -C(O)-를 나타내고; R21a는 H를 나타내고; R20a는 동일한 탄소 원자에서 =O 및 -OR22b기로 말단 치환된 알킬기를 나타내고, 상기 R22b는 하기 (a), (b), (c)일 때 수소이고:
(a) A 및 G3은 모두 파라-위치에 있고, R20a는 C4 알킬기(즉 -CH=C(CH3)2) 또는 C3 알킬기(즉 -C(H)=C(H)-CH3)(이들 두 기는 CH3기 중 하나에서 말단 치환됨)을 나타내고, 그리고 A1이 -OA5-를 나타내는 경우, A5는 단일 결합을 나타내지는 않고;
(b) A 및 G3은 모두 파라-위치에 있고, R20a는 -CH=C(CH3)2(이는 CH3기 중 하나에서 말단 치환됨)를 나타내고, 그리고 A1이 -S(O)2A3을 나타내는 경우, A3은 단일 결합을 나타내지는 않고;
(c) A 및 G3은 모두 메타-위치에 있고, R20a는 -C(H)=C(H)-CH3(이는 CH3기에서 말단 치환됨)을 나타내고, 그리고 A1이 -S(O)2A3을 나타내는 경우, A3은 단일 결합을 나타내지는 않고;
(2) A는 G1에 의해 치환된 메틸을 나타내고; G1은 -A1-R16a를 나타내고, A1은 단일 결합을 나타내고, R16a는 G3에 의해 파라-위치에서 치환된 페닐을 나타내고; G3은 -A11-R20a를 나타내고; -A11은 -N(R21a)A14를 나타내고; A14는 -C(O)-를 나타내고; R21a는 H를 나타내고; 그리고 R20a는 C4 알킬기(즉 -CH2-C(=CH2)-CH3) 또는 C3 알킬기(즉 -C(H)=C(H)-CH3)를 나타내고, 그리고 상기 마지막 두 알킬기는 모두 각각의 -CH3 잔기에서 =O 와 -OR22b기 모두에 의해 말단 치환되지는 않고, 상기 R22b는 수소이고,
이러한 화합물 및 염은 이하에서는 "본 발명의 화합물"이라 칭한다.
약학적으로 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단, 예를 들어 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기와, 용매 내에서, 또는 염이 용해되지 않는 매체 내에서 선택적으로 반응시키고, 표준 기술(예를 들면, 진공 내, 동결 건조 또는 여과에 의함)을 사용하여 상기 용매 또는 매체를 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 본 발명의 화합물의 카운터 이온을, 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용하여 다른 카운터 이온의 형태로 변환시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있고, 이에 따라 각각의 이중 결합에 대해 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성(tautomerism)을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이에 따라 광학 및/또는 부분 입체 이성질체를 나타낼 수 있다. 부분 입체 이성질체는 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정과 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체는 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC와 같은 통상적인 기술을 사용하여 화합물의 라세믹 또는 다른 혼합물 분리에 의해 단리될 수 있다. 택일적으로 원하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화(즉, '키랄 풀' 방법)를 일으키지 않는 조건 하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해, 적절한 단계에서 나중에 제거될 수 있는 '키랄 보조물'과 적절한 출발 물질의 반응에 의해, 예를 들어 호모키랄 산을 이용하여 유도체화(derivatisation)(즉, 역학적 분해를 포함하는 분해)한 다음, 부분 입체 이성질체성 유도체를 크로마토그래피와 같은 통상적인 수단에 의해 분리함으로써, 또는 당업자에게 알려진 조건 하에서 적절한 키랄 제형 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, C1 -q 알킬기(q는 범위의 상한임)는 직쇄이거나 또는, 충분한 수(즉, 적절히 최소 2 또는 3)의 탄소 원자가 있는 경우에 분지쇄이며 및/또는 사이클릭(따라서, C3-q-사이클로알킬기를 형성함)이다. 이러한 사이클로알킬기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 추가로 브릿지 될 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4)의 탄소 원자가 있는 경우에, 이러한 기는 또한 부분 사이클릭일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화되거나 또는, 충분한 수(즉, 최소 2)의 탄소 원자가 있는 경우에 불포화될 수 있다(예를 들어 C2 -q 알켄일 또는 C2 -q 알킨일기를 형성함).
본 명세서에서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
언급될 수 있는 헤테로사이클로알킬기는 비방향성 모노사이클릭 및 바이사이클릭 헤테로사이클로알킬기(상기 기는 추가로 브릿지될 수 있음)를 포함하며, 이때, 고리 시스템 내의 원자 중 하나 이상(예를 들면, 1 내지 4)은 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 그리고 고리 시스템 내의 총 원자수는 3 내지 12(예를 들면, 5 내지 10)이다. 또한, 이러한 헤테로사이클로알킬기는, 예를 들면 C2 -q 헤테로사이로알켄일(q는 범위의 상한임) 또는 C3 -q 헤테로사이클로알킨일기를 형성하는, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함하는 포화되거나 불포화 된 것일 수 있다. 언급될 수 있는 C2 -q 헤테로사이클로알킬기는 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.1.1]헵탄일, 6-아자바이사이클로[3.2.1]-옥탄일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 아지리딘일, 아제티딘일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로피롤릴(2,5-다이하이드로피롤릴을 포함함), 다이옥솔란일(1,3-다이옥솔란일을 포함함), 다이옥산일(1,3-다이옥산일 및 1,4-다이옥산일을 포함함), 다이싸이안일(1,4-다이싸이안일을 포함함), 다이싸이올란일(1,3-다이싸이올란일을 포함함), 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 몰폴린일, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 6-옥사바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 옥세탄일, 옥시란일, 피페라진일, 피페리딘일, 피란일, 피라졸리딘일, 피롤리디논일, 피롤리딘일, 퀴누클리딘일, 설폴란일, 3-설폴렌일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피리딜(1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜과 같은), 싸이에탄일, 싸이이란일, 싸이올란일, 싸이오몰폴린일, 트라이싸이안일(1,3,5-트라이싸이안일을 포함함), 트로판일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬기 상의 치환체는 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 어느 원자 상에 적절히 위치할 수 있다. 또한, 다른 치환체가 또 다른 사이클릭 화합물인 경우에, 사이클릭 화합물은 헤테로사이클로알킬기 상의 단일 원자를 통해 결합되어 소위 '스피로' 화합물을 형성할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 결합 지점은 헤테로원자(질소 원자와 같은)를 포함하는 (적절한) 고리 시스템 내의 어느 원자 또는 고리 시스템의 일부로서 존재할 수 있는 어느 융합 카보사이클릭 고리 상의 원자를 통해서 존재할 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬기는 N- 또는 S- 산화형일 수도 있다.
오해를 피하기 위해, 용어 "바이사이클릭"(예를 들면, 헤테로사이클로알킬기의 문장 내에서 사용될 때)은 2개의 고리 시스템의 제 2 고리가 제 1 고리의 2개의 인접 원자 사이에 형성되는 기를 가리킨다. 용어 "브릿지"(예를 들면, 헤테로사이클로알킬기의 문장 내에서 사용될 때)는 2개의 비인접 원자가 알킬렌 또는 (적절한) 헤테로알킬렌 사슬에 의해 연결되는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 기를 가리킨다.
언급될 수 있는 아릴기는 C6 -14(C6 -13(예를 들면, C6 -10)과 같은) 아릴기를 포함한다. 이러한 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭일 수 있고, 6 내지 14 고리 탄소 원자를 가질 수 있으며, 이때, 하나 이상의 고리는 방향족이다. C6 -14 아릴기는 페닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸과 같은 나프틸 등, 인단일, 인덴일 및 플루오렌일을 포함한다. 아릴기의 결합 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해 존재할 수 있다. 그러나, 아릴기가 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭인 경우, 이들은 방향족 고리를 통해 그 분자의 나머지에 연결된다.
언급될 수 있는 헤테로아릴기는 5 내지 14(예를 들면, 10) 원소를 갖는 것을 포함한다. 이러한 기는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있고, 단 고리 중 하나 이상은 방향족이고, 이때, 고리 시스템 내의 원자 중 하나 이상(예를 들면, 1 내지 4)은 탄소 이외의 것이다(즉, 헤테로원자). 언급될 수 있는 헤테로사이클릭기는, 옥사졸로피리딜(옥사졸로[4,5-b]피리딜, 옥사졸로[5,4-b]피리딜 및, 특히 옥사졸로[4,5-c]피리딜 및 옥사졸로[5,4-c]피리딜을 포함함), 싸이아졸로피리딜(싸이아졸로[4,5-b]피리딜, 싸이아졸로[5,4-b]피리딜 및, 특히 싸이아졸로[4,5-c]피리딜 및 싸이아졸로[5,4-c]피리딜) 및, 보다 바람직하게는 벤조싸이아다이아졸릴(2,1,3-벤조싸이아다이아졸릴을 포함함), 아이소싸이오크로만일 및, 보다 바람직하게는 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조다이옥산일, 벤조다이옥세핀일, 벤조다이옥솔릴(1,3-벤조다이옥솔릴을 포함함), 벤조퓨란일, 벤조퓨라잔일, 벤조싸이아졸릴, 벤족사다이아졸릴(2,1,3-벤족사다이아졸릴을 포함함), 벤족사진일(3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤족사진일), 벤족사졸릴, 벤조몰폴린일, 벤조셀레나다이아졸릴(2,1,3-벤조셀레나다이아졸릴을 포함함), 벤조싸이엔일, 카바졸릴, 크로만일, 신놀린일, 퓨란일, 이미다졸릴, 이미다조피리딜(이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[5,4-b]피리딜 및, 바람직하게는 이미다조[1,2-a]피리딜 등), 인다졸릴, 인돌린일, 인돌릴, 아이소벤조퓨란일, 아이소크로만일, 아이소인돌린일, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소싸이아지올릴, 아이속사졸릴, 나프티리딘일(1,6-나프티리딘일 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리딘일 및 1,8-나프티리딘일을 포함함), 옥사다이아졸릴 (1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,40옥사다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함함), 옥사졸릴, 페나진일, 페노싸이아진일, 프탈라진일, 프테리딘일(pteridinyl), 퓨린일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤릴, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴놀리진일, 퀴녹살린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일 및 5,6,7,8-테트라하이드로아이소퀴놀린일을 포함함), 테트라하이드로퀴놀린일(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린일을 포함함), 테트라졸릴, 싸이아다이아졸릴(1,2,3-싸이아다이아졸릴, 1,2,4-싸이아다이아졸릴 및 1,3,4-싸이아다이아졸릴을 포함함), 싸이아졸릴, 싸이오크로만일, 싸이엔일, 트라이아졸릴(1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴 및 1,3,4-트라이아졸릴) 등을 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환체는 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 상에 적절히 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 결합 지점은 헤테로원자(질소 원자 등)를 (적절한 곳에) 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자 또는 고리 시스템의 일부로 존재할 수 있는 임의의 융합 카보사이클릭 고리 상의 원자를 통해서 존재할 수 있다. 또한, 헤테로아릴기는 N- 또는 S- 산화형일 수도 있다.
언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 실리콘, 보론, 텔루르(tellurium), 셀렌(selenium) 및, 바람직하게는 산소, 질소 및 황을 포함한다.
오해를 피하기 위해, 본 발명의 화합물에서 둘 이상의 치환체의 아이덴티티(identity)가 동일한 경우, 각 치환체의 실제 아이덴티티는 어느 방식으로 상호 의존하지 않는다. 예를 들어, X1 및 X2가 모두 R5a를 나타내는, 즉 C1 -6 알킬기가 상기한 바와 같이 선택적으로 치환된 상황에서, 문제의 알킬기는 같거나 다를 수 있다. 마찬가지로, 기가 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 치환되는 경우, 이들 각각 치환체의 아이덴티티는 상호 의존적인 것으로 간주되지 않는다. 예를 들면, -R3a 및 -C(O)R3b를 나타내는 2개의 X1 치환체(상기 R3b 는 R3a를 나타냄)가 존재하는 경우, 2개의 R3a기의 아이덴티티는 상호 의존적인 것으로 간주되지 않는다. 유사하게, Y2 또는 Y3가 G1에 더하여 예를 들면 C1 -8 알킬에 의해 치환된 아릴기를 나타내는 경우(뒤의 기는 G1에 의해 치환됨), 2개의 G1기는 상호 의존적인 것으로 간주되지 않는다.
오해를 피하기 위해, 본 명세서에서 "R5a 내지 R5h"와 같은 용어가 사용되는 경우, 이는 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h를 포함하여 의미하는 것으로 당업자에게 이해될 것이다.
오해를 피하기 위해, 본 명세서에서 "R5기"라는 용어가 언급되는 경우, 이는 R5a 내지 R5k, R5m, R5n 또는 R5p 중 어느 하나를 의미한다.
오해를 피하기 위해, 본 명세서에서 언급된 "R16a 내지 R16c 및 R17a 내지 R17f 중 임의의 쌍은 서로 연결될 수도 있다”는, R16a, R16b 또는 R16c 중 어느 하나가 R17a, R17b, R17c, R17d, R17e 또는 R17f 중 어느 하나와 연결되어, 상기한 바와 같은 고리를 형성하는 것을 의미한다. 예를 들면, R16a 및 R17b(즉, G1기가 존재하는 경우, 상기 G1은 -A1-R16a를 의미하고, A1은 -C(O)A2를 의미하고, 그리고 A2는 -N(R17b)-를 의미함) 또는 R16c 및 R17f는 이들이 필수적으로 부착된 질소 원자와 연결되어, 상기한 바와 같은 고리를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물에 '-L3-Y3'기가 필수적으로 존재하는 것을 고려해 볼 때,
예를 들면, 고리 A가 고리 I을 나타내는 경우, -C(R2b)=, -C(R2c)= 및 -C(R2d)= 중 하나 이상은 반드시 존재하고, 이 경우 관련된 R2b, R2c 및 R2d기 중 어느 하나는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내는 것으로 당업자는 이해할 것이다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 이하의 것을 포함한다:
Y1 및 Y1a는 각각 독립적으로 -N(H)SO2R9a, -C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10i)R9i 또는 하기 기들 중 어느 하나를 나타내고:
Figure pct00006
;
M1 및 M2는 독립적으로 -CH2CH3, 또는 바람직하게는 -CH3, -CF3 또는 -N(R15a)R15b를 나타내고;
R11a 및 R13a는 독립적으로 -CHF2 또는, 바람직하게는 H, -CH3, -CH2CH3 또는 -CF3을 나타내고;
X4 내지 X8은 독립적으로 C1 -6 알킬(이는 할로, -CN, -N(R24a)R25a, -OR24b, =O, 아릴 및 헤테로아릴(상기 마지막 두 기는 할로, -CN, C1 -4 알킬(이는 플루오로, 클로로 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R24c)R25b 및 -OR24d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)), 아릴 또는 헤테로아릴(상기 마지막 두 기는 할로, C1 -4 알킬(이는 플루오로, 클로로 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R26a)R26b 및 -OR26c로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내고;
R22a, R22b, R22c, R22d, R22e, R22f, R23a, R23b, R23c, R24a, R24b, R24c, R24d, R25a, R25b, R26a, R26b 및 R26c는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고, 마지막 기는 플루오로, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 및/또는 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,
언급될 수 있는 본 발명의 추가적인 화합물은 이하의 것을 포함한다:
Y2 및 Y3은 독립적으로 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 두 기 모두 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
Y는 -C(O)-를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가적인 화합물은 이하의 것을 포함한다:
Y2 및 Y3 중 하나는 아릴기 또는 헤테로아릴기(이들 두 기는 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)를 나타내고, 나머지는 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -12 알킬을 나타내고; 및/또는
Y는 -C(=N-OR28)을 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 이하의 것을 포함하는데, 예를 들면, D1, D2 및 D3이 각각 -C(R1a)=, -C(R1b)= 및 -C(R1c)=을 나타내고; 고리 A가 고리 I을 나타내고, Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5가 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내는 경우,
Y2 및 Y3이 모두 헤테로아릴(예를 들면, 4- 내지 10-원 헤테로아릴)기를 나타내는 경우, L1 및, 존재한다면 L1a는 독립적으로 단일 결합, -(CH2)p-Q-(CH2)q-(상기 Q는 -C(O)-를 나타냄), 또는 -(CH2)p-Q-(CH2)q-(상기 p는 1 또는 2를 나타내고, Q는 -O-를 나타냄)를 나타내고;
R5a가 2개의 치환기로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내는 경우, 이들 치환기는 =O 및 알킬기의 말단 탄소 원자에서 치환된 -OR8a이 아니고(따라서, -C(이는 =O)OR8a기를 형성함);
Y2 및 Y3이 모두 헤테로아릴기를 나타내는 경우, L2 및 L3은 모두 단일 결합을 나타내지 않는다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가적인 화합물은 이하의 것을 포함하는데, 예를 들면, D1, D2 및 D3이 각각 -C(R1a)=, -C(R1b)= 및 -C(R1c)=를 나타내고; 고리 A가 고리 I을 나타내고, Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5가 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내는 경우,
L1은 단일 결합, -(CH2)p-Q-(CH2)q-(상기 Q는 -C(O)-를 나타냄), 또는 -(CH2)p-Q-(CH2)q-(상기 p는 1 또는 2를 나타내고, Q는 -O-를 나타냄)를 나타내고;
Q는 -C(O)-를 나타내고;
R5a는 각각 할로, -CN, -N3, -OR8a, -N(R8b)R8c, -S(O)nR8d, -S(O)2N(R8e)R8f 또는 -OS(O)2N(R8g)R8h로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
R5a는 각각 할로, -CN, -N3, =O, -N(R8b)R8c, -S(O)nR8d, -S(O)2N(R8e)R8f 또는 -OS(O)2N(R8g)R8h로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
L2 및 L3(예를 들면, 이들 중 하나)은 독립적으로 -(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-, -C(O)A17-, -S-, -SC(Ry3)(Ry4)-, -S(O)2A18-, -N(Rw)A19- 또는 -OA20-으로부터 선택된 스페이서기를 나타내고;
Y2 및 Y3(예를 들면, 이들 중 하나)은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴기를 나타낸다.
언급될 수 있는 본 발명의 추가적인 화합물은 이하의 것을 포함하는데, 예를 들면, D1, D2 및 D3이 각각 -C(H)=, -C(R1b)= 및 -C(H)=를 나타내는 경우; 고리 A는 고리 I을 나타내고, Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5는 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내고, R1b 또는, 존재한다면 X1가 -N(R5d)C(O)R6c를 나타내고 R6c가 R5a를 나타내는 경우, R5a는 할로, -CN, -N3, =O, -OR8a, -N(R8b)R8c, -S(O)nR8d, -S(O)2N(R8e)R8f 또는 -OS(O)2N(R8g)R8h로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 선형 또는 분기형 C1 -6 알킬기를 나타낸다.
또, 언급될 수 있는 본 발명의 추가적인 화합물은 이하의 것을 포함한다:
예를 들면, 고리 A가 고리 I을 나타내고, L2 또는 L3이 -N(Rw)A19-(상기 A19는 단일 결합을 나타내고, Rw는 H를 나타냄)를 나타내는 경우, Y2 또는 (적절한) Y3은 벤즈이미다졸릴(예를 들면, 벤즈이미다졸-2-일)기를 나타내지 않는다.
바람직한 본 발명의 화합물은 이하의 것을 포함한다:
D1, D2 및 D3 중 하나(예를 들면, D1 또는 D3) 이하가 -N=을 나타내고;
D1, D2 및 D3은 각각 -C(R1a)=, -C(R1b)= 및 -C(R1c)=를 나타내고;
R1a 및 R1c는 각각 수소를 나타내고;
고리 A가 고리 I을 나타내는 경우, Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5 중 2개, 바람직하게는 하나가 -N=를 나타내고, 보다 바람직하게는 이들 중 어느 것도 -N=를 나타내지는 않고;
Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5는 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내고;
R2c는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고;
R2b, R2c 및 R2d 중 하나만(예를 들면, R2b) -L1a-Y1a를 나타낼 수 있고;
R2b 및 R2d 중 하나(예를 들면, R2b)는 수소 또는 -L1a-Y1a를 나타내고, 나머지는 수소 또는 X1로부터 선택된 치환기를 나타내고;
R2b, R2c 및 R2d 중 하나가 -L1a-Y1a를 나타내는 경우, 그것은 바람직하게는 테트라졸릴 또는, 보다 바람직하게는 -COOR9b(상기 R9b 는 바람직하게는 H임)이고;
R3c 및 R3d는 독립적으로 비치환된 C1 -6(예를 들면, C1 -3) 알킬, 또는 바람직하게는 수소를 나타내고;
예를 들면, 고리 A가 고리 II를 나타내는 경우, R3a 및 R3b 중 하나는 치환기 X2 또는, 보다 바람직하게는 H 또는 -L1a-Y1a를 나타내고, 나머지는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고;
R4b 및 R4c는 독립적으로 비치환된 C1 -6 (예를 들면, C1 -3) 알킬 또는, 바람직하게는 수소를 나타내고;
예를 들면, 고리 A가 고리 III을 나타내는 경우, R4a 및, 존재한다면 R4d 중 하나는 치환기 X3 또는, 보다 바람직하게는 H 또는 -L1a-Y1a를 나타내고, 나머지는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고;
R3a, R3b, R3c, R3d, R4a, R4b, R4c 또는 R4d 중 어느 하나(예를 들면, R3a, R3b, R4a 또는 R4d)가 -L1a-Y1a를 나타내면, 그것은 바람직하게는 5-테트라졸릴기 또는 -COOR9b(상기 R9b는 바람직하게는 H임)를 나타내고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 할로(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), -R5a, -CN, -NO2 및 -OR5h를 나타내고;
Z1a 및 Z2a는 독립적으로 -R5a;를 나타내고;
R6a 및 R7a, R6b 및 R7b, R6d 및 R7d, R6f 및 R7f, R6g 및 R7g, R6h 및 R7h, 또는 R6i 및 R7i 중 임의의 쌍이 연결되는 경우, 그들은 F, -OCH3 또는, 바람직하게는 =O 또는 R5a에 의해 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 산소 또는 질소 헤테로원자(상기 질소 헤테로원자는, 예를 들면, 메틸기로 선택적으로 치환될 수 있고 따라서, 예를 들면 -N(H)- 또는 -N(CH3)-을 형성함)를 선택적으로 포함하고;
R5c, R5j 및 R6e는 독립적으로 R5a를 나타내고;
R5a, R8a, R8b, R8d, R8e 및 R8g가 하나 이상의 할로 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내는 경우, 할로 치환기는 바람직하게는 Cl 또는, 보다 바람직하게는 F를 나타내고;
R5a는 Cl, -N3, =O, -N(R8b)R8c 및, 바람직하게는 F 및 -OR8a로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6(예를 들면, C1 -4) 알킬을 나타내고;
m 및 n은 독립적으로 2를 나타내고;
R8a, R8b, R8d, R8e 및 R8g 중 어느 하나가 할로에 의해 치환된 C1 -6 알킬을 나타내는 경우, 바람직한 할로기는 클로로, 바람직하게는 플루오로이고;
R8a, R8b, R8d, R8e 및 R8g는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내고;
R8c, R8f 및 R8h는 독립적으로 H, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내거나, 또는 관련된 쌍(즉, R8b 및 R8c, R8e 및 R8f 또는 R8g 및 R8h)이 본 명세서에 기재된 바와 같이 서로 연결되고;
R8b 및 R8c, R8e 및 R8f 또는 R8g 및 R8h가 서로 연결되는 경우, 그들은 F, =O 또는 -CH3에 의해 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
M1 및 M2는 독립적으로 -CH3 또는 -CF3을 나타내고;
R11a, R12a, R12b, R13a, R14a, R14b, R15a 및 R15b는 독립적으로 H 또는 -CH3을 나타내고;
Y1 및 Y1a는 독립적으로 -C(O)OR9b, -S(O)2N(R10i)R9i 또는 5-테트라졸릴을 나타내고;
Y1 및/또는 Y1a가 -P(O)(OR9d)2를 나타내는 경우, 바람직하게는, 하나의 R9d기는 수소를 나타내고, 나머지는 본 명세서에 기재된 바와 같은 알킬기를 나타내고(따라서, -P(O)(O-알킬)(OH)기를 형성함);
R9f 및 R10f, R9g 및 R10g, R9i 및 R10i 중 임의의 쌍이 서로 연결되어 상기한 바와 같은 3- 내지 6-원 고리를 형성하는 경우, 상기 고리는 Cl 또는, 바람직하게는 F, =O 및/또는 R5a로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R9a는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로) 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -4(예를 들면, C1 -3) 알킬을 나타내고;
R9b 내지 R9z, R9aa, R9ab, R10f, R10g, R10i 및 R10j는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로) 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -4(예를 들면, C1-3) 알킬을 나타내고;
R9b는 H를 나타내고;
R10i는 H를 나타내고;
R9i는 수소 또는 C1 -3 알킬(메틸, 에틸 및 아이소프로필 등)을 나타내고;
A는 B; G1 및/또는 Z1에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는 G1에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)을 나타내고;
G1은 할로, 사이아노, -N3, -NO2 또는 -A1-R16a를 나타내고;
A1은 -C(O)A2, -N(R17a)A4- 또는 -OA5-를 나타내고;
A2는 단일 결합 또는 -O-를 나타내고;
A4는 -C(O)N(R17d)-, -C(O)O- 또는, 보다 바람직하게는 단일 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;
A5는 -C(O)- 또는, 바람직하게는 단일 결합을 나타내고;
Z1은 =NCN, 바람직하게는 =NOR16b 또는, 보다 바람직하게는 =O를 나타내고;
B는 헤테로아릴(예를 들면, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 싸이엔일 또는, 바람직하게는 피리딜) 또는, 보다 바람직하게는 G2; G2 및/또는 Z2에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; 또는, 바람직하게는 G2에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)을 나타내고;
G2는 사이아노 또는, 보다 바람직하게는 할로, -NO2 또는 -A6-R18a를 나타내고;
A6은 단일 결합, -N(R19a)A9- 또는 -OA10-을 나타내고;
A9는 -C(O)N(R19d)-, -C(O)O- 또는, 보다 바람직하게는 단일 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;
A10은 단일 결합을 나타내고;
Z2는 =NCN, 바람직하게는 =NOR18b 또는, 보다 바람직하게는 =O를 나타내고;
R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e, R17f, R18a, R18b, R18c, R19a, R19b, R19c, R19d, R19e 및 R19f는 독립적으로 수소, 아릴(예를 들면, 페닐) 또는 헤테로아릴(나중의 두 기는 G3에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 C1 -6(예를 들면, C1 -4) 알킬(G3 및/또는 Z3에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고, 또는 관련된 쌍은 상기한 바와 같이 서로 연결되고;
R16a 내지 R16c 및 R17a 내지 R17f, 또는 R18a 내지 R18c 및 R19a 내지 R19f의 임의의 쌍이 서로 연결되는 경우, 그들은 G3 및/또는 Z3으로부터 선택된 하나 이상(예를 들면, 1 또는 2개)의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
G3은 할로 또는 -A11-R20a를 나타내고;
A11은 단일 결합 또는 -O-를 나타내고;
Z3은 =O를 나타내고;
R20a, R20b, R20c, R21a, R21b, R21c, R21d, R21e 및 R21f는 독립적으로 H, 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로) 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3(예를 들면, C1 -2) 알킬(예를 들면, 메틸), 또는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)로부터 선택되고, 또는 관련된 쌍은 본 명세서에 기재된 바와 같이 서로 연결되고;
R20a 내지 R20c 및 R21a 내지 R21f 중 임의의 쌍이 서로 연결되는 경우, 그들은 할로(예를 들면, 플루오로) 및 C1 -2 알킬(예를 들면, 메틸)로부터 선택된 하나 이상(예를 들면, 1 또는 2개)의 치환기에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
Ry1 및 Ry2는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는 이들은 서로 연결되어 3-원 사이클로프로필기를 형성하고;
p 및 q 중 하나가 1을 나타내고 나머지가 0을 나타내거나, 또는 보다 바람직하게는 p 및 q가 모두 0을 나타내고;
Q는 -C(Ry1)(Ry2)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
L2 및 L3은 독립적으로 -OA20-, 특히 -S-, -SC(Ry3)(Ry4)- 또는, 바람직하게는 -(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-, -S(O)2A18- 또는 -N(Rw)A19-를 나타내고;
A16은 단일 결합 또는, 바람직하게는 -C(O)-를 나타내고;
A18은 -N(Rw)- 또는, 바람직하게는 단일 결합을 나타내고;
A19는 -C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)O-, -C(O)C(Ry3)(Ry4)- 또는, 바람직하게는 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(Rw)- 또는 -S(O)2-를 나타내고;
A20은 단일 결합 또는 -C(Ry3)(Ry4)-를 나타내고;
Ry3 및 Ry4는 독립적으로 H 또는 X6를 나타내거나, 또는 서로 연결되어 3-원 사이클로프로필기를 형성하고;
Rw는 H 또는 X8을 형성하고;
X4 내지 X8은 독립적으로 C1 -3 알킬(이는 플루오로에 의해 선택적으로 치환됨) 또는 플루오로에 의해 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)을 나타내고;
R22a, R22b, R22c, R22d, R22e, R22f, R23a, R23b, R23c, R24a, R24b, R24c, R24d, R25a 및 R25b는 독립적으로 수소, 또는 =O 또는, 보다 바람직하게는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -2 알킬을 나타낸다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 이하의 것을 포함한다:
고리 A가 고리 I(하나의 -N=기가 존재함)을 나타내는 경우, Ea1, Ea3 또는 Ea5는 이러한 치환기를 나타내고;
고리 A가 고리 II를 나타내는 경우, Wb는 -N(R3d)-(따라서, 피롤릴 또는 이미다졸릴 고리를 형성함)를 나타내거나 또는, 보다 바람직하게는 Yb가 -C(R3c)=를 나타내는 경우, Wb는 -O- 또는, 특히 -S-(따라서 퓨란일 또는, 특히 싸이엔일 고리를 형성함)를 나타내거나, 또는 Yb가 -N=을 나타내는 경우, Wb는 바람직하게는 -O- 또는 -S-(따라서, 예를 들면 옥사졸릴 또는 싸이아졸릴 고리를 형성함)를 나타내고;
R3c 및 R3d는 독립적으로 H를 나타내고;
고리 A가 고리 III을 나타내는 경우, Wc는 바람직하게는 -N(R4d)-를 나타내고;
R4d는 H를 나타내고;
R8c, R8f 및 R8h는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내고;
X1, X2 및 X3은 독립적으로 플루오로, 클로로, -CN, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, -NO2, 메톡시, 에톡시, 다이플루오로메톡시 및/또는 트라이플루오로메톡시를 나타내고;
Ry1 및 Ry2는 독립적으로 수소를 나타내고;
A는 G1, 또는 G1 및/또는 Z1에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬(예를 들면, C1-4 알킬)을 나타내고;
A1은 -N(R17a)A4- 또는 -OA5-를 나타내고;
G2는 할로 또는 -A6-R18a를 나타낸다.
고리 A가 나타낼 수 있는 바람직한 고리는, 퓨란일(예를 들면, 2-퓨란일), 싸이엔일(예를 들면, 2-싸이엔일), 옥사졸릴(예를 들면, 2-옥사졸릴), 싸이아졸릴(예를 들면, 2-싸이아졸릴), 피리딜(예를 들면, 2- 또는 4-피리딜), 피롤릴(예를 들면, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예를 들면, 4-이미다졸릴) 또는, 바람직하게는 페닐을 포함한다.
D1 내지 D3-함유 고리가 나타낼 수 있는 바람직한 고리는, 2- 또는 4-피리딜(-C(O)- 부분에 결합하는 지점에 관련됨) 또는, 바람직하게는 페닐을 포함한다.
Y2 및 Y3이 독립적으로 나타낼 수 있는 바람직한 아릴 및 헤테로아릴기는, 선택적으로 치환된(즉, A에 의해) 페닐, 나프틸(예를 들면, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸), 피롤릴, 퓨란일, 싸이엔일(예를 들면, 2-싸이엔일 또는 3-싸이엔일), 이미다졸릴(예를 들면, 2-이미다졸릴 또는 4-이미다졸릴), 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 피리딜(예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 인다졸릴, 인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 벤족사졸릴, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 크로만일, 벤조싸이엔일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 테트라졸릴, 벤조싸이아졸릴, 및/또는 벤조다이옥산일기를 포함한다. 바람직한 것은, 벤조싸이엔일(예를 들면, 7-벤조싸이엔일), 1,3-벤조다이옥솔릴, 특히 나프틸(예를 들면, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸 또는, 바람직하게는 1-나프틸 또는 2-나프틸), 보다 바람직하게는 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조싸이아졸릴, 싸이엔일, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피리딜(예를 들면, 2- 또는 3-피리딜), 및 가장 바람직하게는 페닐을 포함한다.
Y2 및 Y3 기 상의 바람직한 치환기는 이하를 포함한다:
할로(예를 들면, 플루오로, 클로로 또는 브로모);
사이아노;
-NO2;
C1 -6 알킬(상기 알킬기는 사이클릭, 부분-사이클릭, 불포화 또는, 바람직하게는 선형 또는 분기형(예를 들면, C1 -4 알킬(에틸, n-프로필, 아이소프로필, t-뷰틸 또는, 바람직하게는, n-뷰틸 또는 메틸 등)일 수 있고, 이들 모두는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로)기로 선택적으로 치환될 수 있음(따라서, 예를 들면, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸 또는, 바람직하게는 트라이플루오로메틸을 형성함));
헤테로사이클로알킬(5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬기 등으로, 바람직하게는 질소 원자 및, 선택적으로 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하여, 예를 들면 몰폴린일(예를 들면, 4-몰폴린일), 피페라진일(예를 들면, 4-피페라진일) 또는 피페리딘일(예를 들면, 1-피페리딘일 및 4-피페리딘일) 또는 피롤리딘일(예를 들면, 1-피롤리딘일)을 형성하고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 C1 -3 알킬(예를 들면, 메틸) 및 =O로부터 선택된 하나 이상(예를 들면, 1 또는 2개)의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
-OR26;
-C(O)R26;
-C(O)OR26; 및
-N(R26)R27;
상기 R26 및 R27은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬(이는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로)기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -4 알킬 등(예를 들면, 에틸, n-프로필, t-뷰틸 또는, 바람직하게는 n-뷰틸, 메틸 또는 아이소프로필)(따라서, 예를 들면, 퍼플루오로에틸 또는, 바람직하게는 트라이플루오로메틸기를 형성함) 또는 하나 이상의 할로 또는 C1 -3(예를 들면, C1 -2) 알킬기(상기 알킬기는 하나 이상의 할로(예를 들면, 플루오로) 원자에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환되는 아릴(예를 들면, 페닐)을 나타낸다.
바람직한 본 발명의 화합물은 이하의 것을 포함한다:
D1 및 D3은 독립적으로 -C(H)=를 나타내고;
D2는 -C(R1b)=를 나타내고;
R1b는 H를 나타내고;
고리 A는 고리 I을 나타내고;
Ea1 및 Ea5는 독립적으로 -C(H)=를 나타내고;
Ea2, Ea3 및 Ea4는 각각 -C(R2b)=, -C(R2c)= 및 -C(R2d)=를 나타내고;
R2b는 H 또는 -L1a-Y1a를 나타내고;
R2c는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고;
R2d는 H를 나타내고;
L1 및 L1a는 독립적으로 단일 결합을 나타내고;
L1 및 L1a는 같고;
Y1 및 Y1a는 독립적으로 5-테트라졸릴(바람직하게는 비치환된) 또는, 바람직하게는 -C(O)OR9b를 나타내고;
Y1 및 Y1a는 같고;
Y1이 5-테트라졸릴을 나타내는 경우, R2b 내지 R2d(예를 들면, R2b)는 -L1a-Y1a를 나타내지는 않고(그러나, 바람직하게는 수소를 나타냄);
R9b는 C1 -6 알킬(예를 들면, 에틸 또는 메틸) 또는 H를 나타내고;
예를 들면, Y1 및 Y1a가 같은 경우, R9b는 C1 -6 알킬(예를 들면, 에틸 또는, 바람직하게는 메틸) 또는, 보다 바람직하게는 H를 나타내고;
L2 및 L3은 독립적으로 -OA20- 또는, 바람직하게는 -N(Rw)A19를 나타내고;
L2 및 L3 중 하나 이상은 -N(Rw)A19를 나타내고;
L2 및 L3은 다를 수 있고(예를 들면, R2b가 H를 나타내는 경우), 또는 L2 및 L3은 같을 수 있고(예를 들면, R2b가 -L1a-Y1a를 나타내는 경우);
A19는 단일 결합, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -C(O)N(Rw)-를 나타내고;
A20은 단일 결합을 나타내고;
Rw는 C1 -3 알킬(예를 들면, 메틸) 또는 H를 나타내고;
Y2 및 Y3은 독립적으로 헤테로아릴(6-원 모노사이클릭 헤테로아릴기와 같이, 상기 헤테로원자는, 바람직하게는 질소 또는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴기로서, 바람직하게는 황 및 산소로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자에 있어서; 피리딜기, 예를 들면 2-피리딜 또는 3-피리딜, 벤조싸이엔일, 예를 들면 7-벤조싸이엔일, 또는 벤조다이옥소일, 예를 들면 4-벤조[1,3]다이옥소일)을 형성함) 또는, 바람직하게는 아릴(예를 들면, 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸과 같은 나프틸 또는, 바람직하게는 페닐)을 나타내고, 이들은 모두 A로부터 선택된 하나 이상(예를 들면, 1 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Y2 및 Y3 중 하나 이상은 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴(예를 들면, 페닐)을 나타내고;
Y2 및 Y3은 다를 수 있고(예를 들면, R2b가 H를 나타내는 경우), 또는 Y2 및 Y3은 같을 수 있고(예를 들면, R2b가 -L1a-Y1a를 나타내는 경우);
Y2 또는 Y3이 C1 -12 알킬을 나타내는 경우, 바람직하게는 하나 이상의 G1 치환기(상기 G1은 바람직하게는 -A1-R16a이고, A1은 단일 결합이고 R16a는(바람직하게는 비치환된) C1 -6(예를 들면, C1 -4) 알킬기(예를 들면, tert-뷰틸)임)에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬기(예를 들면, 비치환된 비사이클릭 C1 -6 알킬기, 부분-사이클릭 C1 -6 알킬기(사이클로펜틸메틸 등), 또는 사이클릭 C3 -6 알킬기(사이클로헥실 등)이고;
A는 G1, 또는 G1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6(예를 들면, C1 -4) 알킬(예를 들면, 뷰틸(n-뷰틸 등) 또는 메틸)을 나타내고;
G1은 할로(예를 들면, 클로로 또는 플루오로), -NO2 또는 -A1-R16a를 나타내고;
A1은 단일 결합 또는, 바람직하게는, -OA5-를 나타내고;
A5는 단일 결합을 나타내고;
R16a는 수소, 또는 G3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6(예를 들면, C1 -4) 알킬(예를 들면, R16a는 에틸 또는, 바람직하게는 뷰틸(tert-뷰틸 등 또는, 바람직하게는 n-뷰틸), 프로필(아이소프로필 등) 또는 메틸)을 나타내고;
G3은 할로(예를 들면, 플루오로; 및 따라서 예를 들면, R16a는 트라이플루오로메틸 또는 퍼플루오로에틸을 나타낼 수 있음)를 나타내고;
Y2 및/또는 Y3이 선택적으로 치환된 페닐기를 나타내는 경우, 상기 페닐기는 하나의 치환기(예를 들면, 파라-(또는 4-) 위치에서) 또는 2개의 치환기(예를 들면, 하나는 파라-위치에서, 나머지는 메타- 또는 오쏘-(3- 또는 2-) 위치에서, 따라서 예를 들면, 3,4-치환된, 2,4-치환된 또는 2,5-치환된 페닐기를 형성함)가 치환될 수 있고;
R28은 수소 또는 비치환된 C1 -3(예를 들면, C1 -2) 알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타낸다.
Y2 또는 Y3 기 상의 바람직한 치환기(예를 들면, 이들이 헤테로아릴기 또는, 바람직하게는 페닐기 등의 아릴기를 나타내는 경우)는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 바람직하게는 에톡시, 메톡시 및, 보다 바람직하게는, 할로(예를 들면, 클로로 및 플루오로), -NO2, 트라이플루오로메틸, 뷰틸(예를 들면, n-뷰틸), 트라이플루오로메톡시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시 및 하이드록시를 포함한다.
Y2 또는 Y3이 선택적으로 치환된 C1 -12 알킬을 나타내는 경우, 상기 기는 바람직하게는 사이클로헥실(예를 들면, (4-tert-뷰틸)사이클로헥실), 헥실(예를 들면, n-헥실) 또는 사이클로펜틸메틸이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 이하에 기재하는 실시예의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당업계에서 공지된, 예를 들면 하기에 기재된 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 견지에 따르면, 본 발명은 이하로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(i) 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(O)-를 나타냄)을 위한, 하기 화학식 II의 화합물의 적절한 산화제, 예를 들면 KMnO4의 존재 하에서, 선택적으로 적절한 용매(아세톤 등) 및 첨가제(마그네슘 설페이트 등)의 존재 하에서의 산화:
[화학식 II]
Figure pct00007
(상기 고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 상기한 바와 같음);
(ii) 화학식 I의 화합물(L2 및/또는 L3은 -N(Rw)A19-를 나타내고, Rw는 H를 나타냄(바람직하게는, Y는 -C(O)-이고 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬임))을 위한, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 보호된 유도체(예를 들면, 아미노-보호된 유도체 또는 케토-보호기(케탈 또는 싸이오케탈 등))와, 하기 (A) 내지 (D)에 기재된 화합물의 반응:
[화학식 III]
Figure pct00008
(상기 L2a는 -NH2 또는 -N(Rw)A19-Y2를 나타내고, L3a는 -NH2 또는 -N(Rw)A19-Y3을 나타내고, 다만 L2a 및 L3a 중 하나 이상은 -NH2를 나타내고, Y, 고리 A, D1, D2, D3, L1 및 Y1은 상기한 바와 같음);
(A) A19가 -C(O)N(Rw)-(상기 Rw는 H를 나타냄)를 나타내는 경우:
(a) 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]
Ya-N=C=O
; 또는
(b) 화학식 V의 화합물의 존재 하에서 CO(또는 CO의 적절한 공급원인 시약(예를 들면, Mo(CO)6 또는 Co2(CO)8)) 또는 포스젠 또는 트라이포스젠과 같은 시약:
[화학식 V]
Ya-NH2
상기 화학식 IV 및 V에서, Ya는 상기한 바와 같은 (적절한/필요한) Y2 또는 Y3을 나타낸다. 예를 들면, 상기 (a)의 경우, 적절한 용매(예를 들면, THF, 다이옥세인 또는 다이에틸 에터)의 존재 하에서의 당업자에게 공지된 반응 조건(예를 들면, 실온)으로 행해진다. 상기 (b)의 경우, 적절한 조건, 예를 들면, 상기 반응은 적절한 촉매 시스템(예를 들면, 팔라듐 촉매)의 존재 하에서, 바람직하게는 압력 및/또는 마이크로파 조사 조건 하에서 수행될 있다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 당업자는 이렇게 형성된 화합물이 침전 또는 결정화에 의해 분리되고(예를 들면, n-헥세인으로부터), 재결정화 기술(예를 들면, THF, 헥세인(예를 들면, n-헥세인), 메탄올, 다이옥세인, 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매로부터)에 의해 정제되는 것을 이해할 것이다. 당업자는 화학식 I의 화합물(상기 -L2-Y2는 -C(O)N(H)-Y2를 나타내고, -L3-Y3은 -C(O)N(H)-Y3을 나타내고, Y2 및 Y3은 다름)의 제조를 위해, 화학식 IV 또는 (적절한) V의 2개의 다른 화합물이 연속적인 반응 단계에서 사용될 필요가 있다는 것을 이해할 것이다. 화학식 III의 화합물(L2a 및 L3a는 모두 -NH2를 나타냄)로부터 출발하는 이러한 화합물의 제조를 위해, 단일-보호(하나의 아미노기에서)에 이어 탈보호(deprotection)가 필요하고, 또는 반응은 화학식 IV 또는 (적절한) V의 화합물의 2당량 미만으로 수행될 수 있다;
(B) A19가 -S(O)2N(Rw)-를 나타내는 경우:
(a) ClSO3H에 이은 PCl5, 그런 다음 상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응;
(b) SO2Cl2, 그런 다음 상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응;
(c) 화학식 VA의 화합물,
[화학식 VA]
Ya-N(H)SO2Cl
(상기 Ya는 상기한 바와 같음);
(d) ClSO2N=C=O(선택적으로 BrCH2CH2OH의 존재 하에서), 그런 다음 상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물의 존재 하에서 반응(상기 반응은 2-옥사졸리딘온 유도체를 통해 진행될 수 있음),
상기 반응은, 예를 들면, 표준 반응 조건(예를 들면, 상기 공정 단계 (ii)(A)(예를 들면, 골드버그 커플링 또는 부흐발트-하트위그(Buchwald-Hartwig) 반응 조건 하에서 Cu 또는 Pd 촉매를 사용함)에서 기재한 것 등), 그에 이은 표준 산화 반응 조건(예를 들면, 메타-클로로퍼벤조산과 같은 산화제의 존재 하에서, 다이클로로메테인(예를 들면, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, (1988) 53(13), 3012-16]에 기재된 바와 같은) 또는 KMnO4(예를 들면, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, (1979), 44(13), 2055-61]에 기재된 바와 같은)와 같은 적절한 용매의 존재하에서 반응) 하에서 행해진다. 당업자는 또한, 화학식 VA의 화합물이, 예를 들면 상기한 바와 같은 화학식 V의 상응하는 화합물 및 SO2(또는 이들의 적절한 공급원) 또는 SOCl2로부터 제조될 수 있음을 이해할 것이다;
(C) A19가 단일 결합을 나타내는 경우, 화학식 VI의 화합물과:
[화학식 VI]
Ya-La
상기 La는 적절한 이탈기(클로로, 브로모, 아이오도, 설포네이트기(예를 들면, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트(nonaflate)) 또는 -B(OH)2(또는 이의 보호된 유도체, 예를 들면 알킬 보호된 유도체, 따라서, 예를 들면 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일기를 형성함))를 나타내고, Ya는 상기한 바와 같이, 예를 들면, 선택적으로 적절한 금속 촉매(Cu, Cu(OAc)2, CuI(또는 CuI/다이아민 복합체), 구리 트리스(트라이페닐-포스핀)브로마이드, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2 등) 또는 이들의 염 또는 복합체, 및 선택적인 첨가제(Ph3P, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 잔트포스(xantphos), NaI 또는 적절한 크라운 에터(18-크라운-6-벤젠 등) 등), 적절한 염(NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 선택적으로 4-분자절(molecular sieves) 하에서의 이들의 혼합물)의 존재 하에서, 적절한 용매(예를 들면, 다이클로로메테인, 다이옥세인, 톨루엔, 에탄올, 아이소프로판올, 다이메틸폼아마이드, 에틸렌 글라이콜, 에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 물, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리딘온, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물) 중에서 또는 시약이 그 자체로서 용매로 작용하는 경우(예를 들면, Ya가 페닐을 나타내고, La가 브로모를 나타내는 경우, 즉, 브로모벤젠)에는 부가적인 용매의 부재 하에서 반응한다. 이 반응은 실온 이상에서(예를 들면, 고온(사용되는 용매 시스템의 환류 온도 등)에서) 또는 마이크로파 조사를 사용하여 수행될 수 있다;
(D) A19가 -S(O)2-, -C(O)-, -C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)-C(Ry3)(Ry4)- 또는 -C(O)O-를 나타내는 경우, 화학식 VII의 화합물과:
[화학식 VII]
Ya-A19a-La
상기 A19a는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)-C(Ry3)(Ry4)- 또는 -C(O)O-를 나타내고, Ya 및 La는 상기한 바와 같고, La는 바람직하게는, 브로모 또는 클로로이고, 상기 반응은 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서, 실온 이상 정도의 온도(예를 들면, 40 내지 180℃까지)에서, 선택적으로 적절한 염기(예를 들면, 소듐 하이드라이드, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 트라이메틸아민, 다이메틸아미노피리딘, 다이아이소프로필아민, 다이아이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데스-7-엔, 소듐 하이드록사이드, N-에틸다이아이소프로필아민, N-(메틸폴리스타이렌)-4-(메틸아미노)피리딘, 포타슘 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 소듐 비스(트라이메틸실릴)아마이드, 포타슘 tert-뷰톡사이드, 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 이들의 혼합물) 및 적절한 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 톨루엔, 다이클로로메테인, 클로로폼, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드, 트라이플루오로메틸벤젠, 다이옥세인 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에서 수행될 수 있고;
(iii) 화학식 I의 화합물(상기 L2 및 L3 중 하나가 -N(Rw)C(O)N(Rw)-를 나타내고, 나머지가 -NH2(또는 이의 보호된 유도체) 또는 -N(Rw)C(O)N(Rw)-를 나타내고, 상기 Rw는 H를 나타내고(모든 경우에서), Y는 -C(O)-이고 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬임)을 위한, 화학식 VIII의 화합물과 상기한 바와 같은 화학식 V의 화합물의, 상기 공정 단계 (ii)(A)(b)에서 기재한 것과 같은 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서의 반응:
[화학식 VIII]
Figure pct00009
상기 J1 또는 J2 중 하나는 -N=C=O를 나타내고, 나머지는 -NH2(또는 이들의 보호된 유도체) 또는 (적절한) -N=C=O를 나타내고, Y, 고리 A, D1, D2, D3, L1 및 Y1은 상기한 바와 같고;
(iv) 화학식 I의 화합물(바람직하게는, 상기 Y는 -C(O)-이고 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬임)을 위한, 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 (적절한/필요한) 하나(또는 2개의 별개) 화합물의 반응:
[화학식 IX]
Figure pct00010
상기 Zx 및 Zy 중 하나 이상은 적절한 이탈기를 나타내고, 나머지는 또한 독립적으로 적절한 이탈기를 나타낼 수 있거나, 또는 Zy는 -L2-Y2를 나타낼 수 있고 Zx는 -L3-Y3을 나타낼 수 있고, 상기 적절한 이탈기는 독립적으로 플루오로 또는, 바람직하게는, 클로로, 브로모, 아이오도, 설포네이트기(예를 들면, -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트), -B(OH)2, -B(ORwx)2, -Sn(Rwx)3 또는 다이아조늄 염일 수 있고, 상기 Rwx는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬기를 나타내거나, 또는 -B(ORwx)2의 경우에, 각각의 Rwx기는 서로 연결되어 4- 내지 6-원 고리기(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일기 등)를 형성할 수 있고, Y, 고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 상기한 바와 같음),
[화학식 X]
Ya-Lx-H
상기 Lx는 L2 또는 L3(적절한/필요한)을 나타내고, Ya는 당업자에게 공지된 적절한 반응 조건(예를 들면, 상기 공정 (ii)(B)에서 기재한 바와 같은) 또는 예를 들면, 문헌 [Tetrahedron Letters, (2006), 47(28), 4973-4978]에 기재된 바와 같은 울만(Ullman) 반응 조건(예를 들면, Lx가 -S(O)2A18-를 나타내는 경우, 상기 A18은 -N(Rw)-를 나타냄) 하에서는 상기한 바와 같다. 당업자는 화학식 I의 화합물(상기 L2 및 L3이 다름)이 필요한 경우, 화학식 X의 다른 화합물(예를 들면, 화학식 X의 화합물(Lx는 -N(Rw)A19-를 나타냄)과의 제 1 반응에 ;이어, 다른, 분리된 화학식 X의 화합물(Lx는 -OA20- 나타냄)과의 반응)과의 반응이 필요해지는 것을 이해할 것이다;
(v) 화학식 I의 화합물(수소를 나타내지 않는 Rw기(또는 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 또는 R26기가 존재하면, 질소 또는 산소와 같은 헤테로원자에 결합되어, 수소를 나타냄/나타내지 않음)가 존재함)은, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 이러한 기는 수소를 나타냄)과 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XI]
Rwy-Lb
상기 Rwy는 상기한 바와 같은 (적절한) Rw를 나타내거나(다만, 수소를 나타내지는 않음) 또는 수소를 나타내지 않는 R5 내지 R19기를 나타내고, Lb는 적절한 이탈기(상기 La 또는 -Sn(알킬)3(예를 들면, -SnMe3 또는 -SnBu3)에 대해 기재된 바와 같은) 또는 예를 들면, 상기 공정 단계 (ii)(C)에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서 당업자에게 공지된 유사한 기를 나타낸다. 당업자는 다양한 기(예를 들면, 1차 아미노기)가 단일-보호된 다음 이어서 탈보호되어 화학식 XI의 화합물과 반응할 필요가 있음을 이해할 것이다;
(vi) 포화된 알킬기만을 포함하는 화학식 I의 화합물을 위한, 불포화(이중 결합 또는 삼중 결합 등)를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물의, 적절한 환원 조건 하에서의 환원 반응(예를 들면, 촉매(예를 들면 Pd를 사용함) 수소화 반응);
(vii) 화학식 I의 화합물(상기 Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, 또는 -B(OR9h)2를 나타내고, 상기 R9b, R9c, R9d 및 R9h는 수소(또는, 예를 들면, 상기 Y1 및/또는 Y1a가 -C(O)OR9b, 다른 카복실산 또는 에스터 보호된 유도체(예를 들면, 아마이드 유도체)인 화합물의 경우)를 나타냄)을 위한, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 R9b, R9c, R9d 또는 (적절한) R9h는 수소를 나타내지 않음)의 가수분해 반응, 또는 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -P(O)(OR9d)2 또는 -S(O)3R9c를 나타내고, R9c 및 R9d는 수소를 나타냄)을 위한, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2 또는 (적절한) -S(O)2N(R10i)를 나타냄)의 가수분해 반응으로서, 이들 모두 표준 조건(예를 들면, 염기성 수용액(예를 들면 수성 2M NaOH)의 존재 하에서, 선택적으로 (부가적인) 유기 용매(다이옥세인 또는 다이에틸 에터 등)의 존재 하에서 행해지고, 상기 반응 혼합물은 실온 또는, 바람직하게는 고온(예를 들면, 약 120℃)에서 가수분해가 완료될 때까지의 시간 동안 교반될 수 있고;
(viii) 화학식 I의 화합물(상기 Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f 또는 -B(OR9h)2를 나타내고, R9b 내지 R9e 및 R9h(즉, 산소 원자에 결합된 R9기임)는 H를 나타내지 않음)을 위한, 화학식 XII의 적절한 알코올의 존재 하에서의 표준 조건 하에서,
(A) 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 R9b 내지 R9e 및 R9h는 H를 나타냄)의 에스터화 반응(등); 또는
(B) 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 R9b 내지 R9e 및 R9h는 H를 나타내지 않음(그리고 화학식 I의 화합물에서의 상응하는 R9b 내지 R9e 및 R9h기의 같은 값을 나타내지 않음)의 트랜스-에스터화 반응(등):
[화학식 XII]
R9zaOH
상기 R9za는 그것이 H를 나타내지 않는 경우(예를 들면 고온(화학식 XII의 알코올의 환류 온도 등)에서 추가적인 산(예를 들면, 농축된 H2SO4)의 존재 하에서), R9b 내지 R9e 또는 (적절한) R9h를 나타내고;
(ix) 화학식 I의 화합물(상기 Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2 또는 -S(O)2N(R10i)R9i를 나타내고, 상기 R9b 내지 R9i, R10f, R10g 및 R10i은 H가 아니며, L1 및/또는, 존재한다면 L1a는 상기한 바와 같고, 그들이 -(CH2)p-Q-(CH2)q-를 나타내지 않으면, 상기 p는 0를 나타내고 Q는 -O-를 나타내고, 바람직하게는 Y는 -C(O)-이고 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬임)을 위한, 화학식 XIII의 화합물과 화학식 XIV의 화합물의 반응:
[화학식 XIII]
Figure pct00011
상기 L5 및 L5a 중 하나 이상은 적절한 알칼리 금속 기(예를 들면, 소듐, 포타슘 또는, 특히 리튬), -Mg-할라이드, 아연-계 기 또는 적절한 이탈기(할로 또는 -B(OH)2기 등), 또는 이들의 보호된 유도체(예를 들면, 알킬 보호된 유도체, 따라서 예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일기를 형성함)를 나타내고, 나머지는 -L1-Y1 또는 (적절한) -L1a-Y1a를 나타내고, Y, 고리 A, D1, D2, D3, L2, Y2, L3 및 Y3은 상기한 바(당업자는 화학식 XIII의 화합물(상기 L5 및/또는 L5a는 알칼리 금속(예를 들면, 리튬), Mg-할라이드 또는 아연-계 기를 나타냄)이 화학식 XIII의 상응하는 화합물(상기 L5 및/또는 L5a는 할로를 나타냄)로부터, 예를 들면, 그리냐드 반응 조건, 할로젠-리튬 교환 반응 조건과 같은 조건 하에서(상기 후자 둘은 금속 교환 반응이 이어지고, 상기 반응 조건 모두는 당업자에게 공지됨), 제조될 수 있음을 이해할 것임)와 같고,
[화학식 XIV]
L6-Lxy-Yb
상기 Lxy는 L1 또는 (적절한) L1a를 나타내고, Yb는 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2 또는 -S(O)2N(R10i)R9i를 나타내고, 상기 R9b 내지 R9i, R10f, R10g 및 R10i는 H가 아니고, L6은 당업자에게 공지된 적절한 이탈기(할로(특히 클로로 또는 브로모) 등, 예를 들면, Yb가 -C(O)OR9b 또는 -S(O)3R9c, 또는 C1 -3 알콕시를 나타내는 경우, 예를 들면, Yb가 -B(OR9h)2를 나타내는 경우)를 나타낸다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물에서 상기 L1은 단일 결합을 나타내고, Y1은 -C(O)OR9b를 나타내고, 화학식 XIV의 화합물은 Cl-C(O)OR9b일 수 있다. 반응은 표준 반응 조건, 예를 들면 극성 비양성자성 용매(예를 들면, THF 또는 다이에틸 에터)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 당업자는 화학식 XIII의 화합물(상기 L5는 -B(OH)2를 나타냄)이 또한 화학식 I의 화합물임을 이해할 것이다;
(x) 화학식 I의 화합물(상기 L1 및/또는, 존재한다면 L1a는 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 B(OR9h)2(상기 R9h는 H; -S(O)3R9c; 또는 하기 기들 중 어느 하나를 나타냄)은 국제 특허출원 WO 2006/077366에 기재된 제법에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00012
상기 R9j, R9k, R9m, R9n, R9p, R9r, R9s, R9t, R9u, R9v, R10j 및 R9x는 수소를 나타내고, R9w는 상기한 바와 같다(그리고, 바람직하게는 Y는 -C(O)-이고 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬임);
(xi) 화학식 I의 화합물(상기 L1 및/또는, 존재한다면 L1a는 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 하기 기들 중 어느 하나를 나타냄)은, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 -CN을 나타내는 것을 제외함)을, 하이드록실아민(따라서 상응하는 하이드록시아마이디노 화합물을 형성함), 그런 다음 SOCl2, Rj-OC(O)Cl(예를 들면, 열의 존재 하에서; 상기 Rj는 C1 -6 알킬기를 나타냄) 또는 싸이오카보닐 다이이미다졸(예를 들면, BF3*OEt2과 같은 루이스 산의 존재 하에서)과, 예를 들면 문헌[Naganawa 등의 Bioorg. Med . Chem ., (2006), 14, 7121]에 기재된 것과 같은 반응 조건 하에서 각각 반응시켜서 제조될 수 있다:
Figure pct00013
상기 R9y, R9z 및 R9aa는 H를 나타낸다.
(xii) 화학식 I의 화합물(상기 L1 및/또는, 존재한다면 L1a는 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 하기 기들 중 어느 하나를 나타냄)은, 화학식 XIII의 화합물(상기 L5 및 L5a 중 하나 이상은 적절한 알칼리 금속 기, -Mg-할라이드, 아연-계 기 또는 적절한 이탈기(할로 또는 -B(OH)2 등), 또는 이들의 보호된 유도체(예를 들면, 알킬 보호된 유도체, 따라서 예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일기를 형성함)를 나타내고, 나머지는 -L1-Y1 또는 (적절한) -L1a-Y1a를 나타내고, 고리 A, D1, D2, D3, L2, Y2, L3 및 Y3은 상기한 바와 같고(당업자는 화학식 XIII의 화합물(상기 L5 및/또는 L5a가 알칼리 금속(예를 들면, 리튬), Mg-할라이드 또는 아연-계 기를 나타냄)이, 화학식 XIII의 상응하는 화합물(상기 L5 및/또는 L5a는 할로를 나타냄)로부터, 그리냐드 반응 조건, 할로젠-리튬 교환 반응 조건과 같은 조건 하에서(상기 후자 둘은 금속 교환 반응이 이어지고, 상기 반응 조건 모두는 당업자에게 공지됨) 제조될 수 있음을 이해할 것임)과 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00014
상기 R9ab는 상기한 바와 같고(그리고, 바람직하게는, Y는 -C(O)- 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 C1 -6 알킬임),
[화학식 XIVa]
Figure pct00015
[화학식 XIVb]
Figure pct00016
상기 Rab는 상기한 바와 같고, Ld는 (적절한) 적절한 알칼리 금속 기(예를 들면, 소듐, 포타슘 또는, 특히 리튬), -Mg-할라이드, 아연-계 기 또는 적절한 이탈기(할로 또는 -B(OH)2 등), 또는 이들의 보호된 유도체(예를 들면, 알칼리 보호된 유도체, 따라서, 예를 들면, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일기를 형성함)를 나타내고, 당업자는 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물(상기 Ld는 알칼리 금속(예를 들면, 리튬), Mg-할라이드 또는 아연-계 기를 나타냄)이 화학식 XIVa 또는 XIVb의 상응하는 화합물(상기 Ld는 할로를 나타냄)로부터, 예를 들면, 그리냐드 반응 조건, 할로젠-리튬 교환 반응 조건과 같은 조건 하에서(상기 후자 둘은 금속 교환 반응이 이어지고, 상기 반응 조건 모두는 당업자에게 공지됨) 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 반응은 표준 반응 조건, 예를 들면 적절한 용매(예를 들면, THF, 다이에틸 에터, 다이메틸 폼아마이드)의 존재 하에서 및, 적절하다면, 적절한 촉매(예를 들면, Pd(OAc)2) 및 염기(예를 들면, K2CO3)의 존재 하에서 수행될 수 있다. 당업자는 화학식 XIII의 화합물(상기 L5는 -B(OH)2를 나타냄)이 또한 화학식 I의 화합물임을 이해할 것이다;
(xiii) 화학식 I의 화합물(상기 L1 및/또는, 존재한다면 L1a는 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 -C(O)OR9b(상기 R9b는 H임)를 나타냄(그리고, 바람직하게는, Y는 -C(O)- 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 C1-6 알킬임))을 위한, 화학식 XIII의 화합물(상기 L5 및/또는 (적절한) L5a가 (I) 알칼리 금속(예를 들면, 상기 단계 (ix)에 기재된 것과 같은 것) 또는 (II) -Mg-할라이드 중 하나를 나타내는 것을 제외하고는 상기한 바와 같음)과 이산화탄소의 반응에 이은, 당업자에게 공지된 표준 조건, 예를 들면 수성 염산의 존재 하에서의 산성화 반응;
(xiv) 화학식 I의 화합물(상기 L1 및/또는, 존재한다면 L1a는 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는, 존재한다면 Y1a는 -C(O)OR9b를 나타냄(그리고, 바람직하게는, Y는 -C(O)- 및/또는 R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 치환된 C1 -6 알킬임))을 위한, 당업자에게 공지된 반응 조건 하의 화학식 XV의 화합물 및 적절한 촉매 시스템(예를 들면, PdCl2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 등의 팔라듐 촉매 등) 존재 하에서의, 화학식 XIII의 화합물(상기 L5 및/또는 (적절한) L5a가 적절한 이탈기인 것을 제외하고는 상기한 바와 같음)과 CO(또는 CO의 적절한 공급원(예를 들면, Mo(CO)6 또는 Co2(CO)8)인 시약)의 반응:
[화학식 XV]
R9bOH
상기 R9b는 상기한 바와 같다;
(xv) 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(O)-를 나타냄)을 위한, 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물의 카복실기를 보다 반응성 좋은 유도체(예를 들면, 산 클로라이드 또는 산 무수물 등)로 전환하는 적절한 시약(POCl3 등)의 존재 하에서, ZnCl2(예를 들면, 문헌 [Organic and Biomolecular Chemistry (2007), 5(3), 494-500]에 기재된 것과 같은) 또는, 보다 바람직하게는, PCl3, PCl5, SOCl2 또는 (COCl)2의 존재 하에서, 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물과 각각 화학식 XVIII 또는 XIX의 반응:
[화학식 XVI]
Figure pct00017
[화학식 XVII]
Figure pct00018
[화학식 XVIII]
Figure pct00019
[화학식 XIX]
Figure pct00020
상기 모든 경우에서, 고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 상기한 바와 같다;
또한, 이러한 반응은 예를 들면, 문헌 [Journal of Molecular Catalysis A: Chemical (2006), 256(1-2), 242-246]에 기재된 바와 같이, 적절한 촉매(예를 들면, SnCl4와 같은 루이스 산)의 존재 하에서 수행되거나, 또는 문헌 [Tetrahedron Letters (2006), 47(34), 6063-6066; Synthesis (2006), (21), 3547-3574; Tetrahedron Letters (2006), 62(50), 11675-11678; Synthesis (2006), (15), 2618-2623; Pharmazie (2006), 61(6), 505-510; 및 Synthetic Communications (2006), 36(10), 1405-1411]에 기재된 바와 같은 대체 가능한 프리델-크래프트 아실화 반응 조건(또는 이의 변형) 하에서 수행될 수 있다. 또한, 2개의 관련된 화합물 사이의 이러한 반응은, 예를 들면 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (2004), 14(4), 1023-1026]에 기재된 바와 같은 커플링 반응 조건(예를 들면, 스타일(Stille) 커플링 조건) 하에서 수행될 수 있다.
(xvi) 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(O)-를 나타냄)을 위한, 예를 들면, 적절한 용매의 존재 하에서, 선택적으로 예를 들면, 문헌 [Organic Letters (2006), 8(26), 5987-5990]에 기재된 바와 같은 촉매의 존재 하에서, 화학식 XX 또는 XXI 중 하나의 화합물과 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물 각각의 반응:
[화학식 XX]
Figure pct00021
[화학식 XXI]
Figure pct00022
[화학식 XXII]
Figure pct00023
[화학식 XXIII]
Figure pct00024
상기 L5b는 -L1-Y1를 나타내지 않는다면 상기한 바와 같은 L5을 나타내고, 따라서, L5b기는 -B(OH)2(또는 이들의 보호된 유도체), 알칼리 금속(리튬 등) 또는 -Mg-할라이드(-MgI 등 또는, 바람직하게는 -MgBr)를 나타낼 수 있고, 및 (모든 경우에서) 고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 상기한 바와 같다(화학식 XXII 및 XXIII의 화합물인 경우). 또한, 화학식 I의 화합물은 이러한 반응의 변형을 수행함으로써, 예를 들면, 화학식 XX 또는 XXI의 화합물을 각각 상기한 바와 같은 화학식 XVIII 또는 XIX의 화합물과, 예를 들면 문헌 [Journal of Organic Chemistry (2006), 71(9), 3551-3558] 또는 미국 특허출원 US 2005/256102에 기재된 조건 하에서 반응을 수행함으로써 얻어질 수도 있다;
(xvii) 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(O)-를 나타냄)을 위한, 예를 들면 상기 공정 단계 (xvi)에 기재된 것과 같은 반응 조건 하에서, 상기한 바와 같은 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물의 활성화된 유도체(예를 들면, 산 클로라이드; 상기 공정 단계 (xv)에서 기재된 제법)와, 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물(상기한 바와 같음) 각각의 반응;
(xviii) 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(=N-OR28)-을 나타냄)을 위한, 상응하는 화학식 I의 화합물과 화학식 XXIIIA의 화합물의, 표준 축합 반응 조건, 예를 들면 무수 용매(예를 들면, 건조 피리딘, 에탄올 및/또는 다른 적절한 용매)의 존재 하에서의 반응:
[화학식 XXIIIA]
H2N-O-R28
상기 R28은 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬이다;
(xix) 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(=N-OR28)-을 나타내고, R28은 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타냄)을 위한, 공정 단계 (ii)에 기재된 것과 같은 알킬화 반응 조건 하에서, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 R28은 수소를 나타냄)과 화학식 XXIIIB의 화합물의 반응:
[화학식 XXIIIB]
R28a-L7
상기 R28a는 그것이 수소를 나타내지 않으면 R28을 나타내고, L7은 La에서 정의된 것과 같은 적절한 이탈기(예를 들면, 클로로 또는 브로모)를 나타낸다;
(xx) 화학식 I의 화합물(상기 -L1-Y1 및/또는, 존재한다면 -L1a-Y1a는 -S(O)3H를 나타냄)은, 당업자에게 공지된 조건 하에서, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 -L1-Y1 및/또는 (적절한) -L1a-Y1a가 수소를 나타내는 것을 제외함)과, 적절한 농도에서 황산과 같은 설폰산기의 도입을 위한 적절한 시약(예를 들면, 농축된, 발연(fuming) 또는 H2SO4*H2O), SO3(즉, 유제(oleum)) 및/또는 할로설폰산(예를 들면, 그 후에 가수분해 됨)의 반응에 의해 제조될 수 있다;
(xxi) 화학식 I의 화합물(상기 -L1-Y1 및/또는, 존재한다면 -L1a-Y1a는 -S(O)3H를 나타냄)은, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 -L1-Y1 및/또는 (적절한) -L1a-Y1a가 -SH를 나타내는 것을 제외함)을, 표준 산화 조건(예를 들면 HNO3(예를 들면, 끓는 질산) 또는 m-클로로퍼벤조산, 필요에 따라, 적절한 용매 시스템(예를 들면, 다이클로로메테인)을 사용함) 하에서 산화함으로써 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 산성 조건 하에서(예를 들면, 수성 HCl의 존재 하에서) 또는 실온 이상에서(예를 들면, 50℃ 내지 70℃), 화학식 XVIII의 화합물과, 화학식 XIX의 화합물(둘 모두 상기한 바와 같음), 폼알데하이드(예를 들면, 파라폼알데하이드 또는 3% 수용액과 같은 수용액의 폼알데하이드)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 폼알데하이드는 약 50℃에서 화학식 XVIII의 화합물의 산성 용액에 첨가되고(예를 들면, 천천히), 첨가 후에 반응 온도가 70℃까지 올라 완결한다. 산성 조건이 사용되는 경우, 화학식 II의 화합물의 침전은 중화시킴으로써(예를 들면, 암모니아와 같은 염기를 첨가함으로써) 효과적일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 이러한 제법에 부합되도록, 예를 들면 유사한 시약 및 반응물을 사용하는 유사한 반응 조건 하에서도 제조될 수 있다.
화학식 III, VIII, IX 및 XIII의 화합물(상기 Y는 -C(O)-를 나타냄)은, 화학식 XXIV, XXV, XXVI 및 XXVII의 화합물 각각의 산화에 의해, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 제조(상기 공정 단계 (i))에서 기재한 것과 같은 당업자에게 공지된 표준 산화 조건 하에서, 제조될 수 있다:
[화학식 XXIV]
Figure pct00025
[화학식 XXV]
Figure pct00026
[화학식 XXVI]
Figure pct00027
[화학식 XXVII]
Figure pct00028
상기 고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2a, L3a, Zx, Zy, L2, Y2, L3, Y3, J1, J2, L5 및 L5a 는 하기에 기재된 바와 같다. 당업자는, 유사하게 화학식 XXIV, XXV, XXVI 및 XXVII의 화합물이 화학식 III, VIII, IX 및 XIII의 상응하는 화합물의 환원에 의해, 본 명세서에 기재된 것과 같은 표준 반응 조건 하에서 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 III의 화합물(상기 Y는 -C(O)- 또는, 바람직하게는 XXIV(또는 보호된, 예를 들면 이들의 단일-보호된 유도체)은, 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서, 적절한 환원제의 존재 하에, 예를 들면, 촉매 수소화에 의한 환원(예를 들면, 수소의 공급원에서 팔라듐 촉매의 존재 하에) 또는 적절한 환원제(트라이알킬실레인 등, 예를 들면 트라이에틸실레인)를 사용하는, 화학식 XXVIII의 화합물의 환원에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XXVIII]
Figure pct00029
상기 T는 -C(O)-(화학식 III의 화합물이 제조되는 경우에)를 나타내거나 또는, 바람직하게는, -CH2-(화학식 XXIV의 화합물이 제조되는 경우에)를 나타내고, Zz1 및 Zz2 중 하나 이상이 -N3 또는 -NO2,를 나타낸다면, Zz1은 -N3, -NO2, -N(Rw)A19-Y2 또는 보호된 -NH2기를 나타내고, Zz2는 -N3, -NO2, -N(Rw)A19-Y3 또는 보호된 -NH2기를 나타낸다. 당업자는 환원이 -C(O)-기(예를 들면, T가 -C(O)-를 나타내는 경우)의 존재 하에서 수행되고, 화학선택적 환원제의 사용이 필요할 수도 있음을 이해할 것이다.
또한, 화학식 III의 화합물(상기 L2a 및 L3a가 모두 -NH2(또는 이들의 보호된 유도체)를 나타냄)은, 상기한 바와 같은 화학식 IX의 화합물과, 암모니아, 또는 바람직하게는 이들의 보호된 유도체(예를 들면, 벤질아민 또는 Ph2C=NH)가, 상기한 화학식 I의 화합물의 제조(상기 공정 단계 (iv))에 기재된 것과 같은 조건 하에서 반응함으로써 제조될 수도 있다.
화학식 III, IX, XXIV 또는 XXVI의 화합물(상기 L1은 단일 결합을 나타내고, Y1은 -C(O)OR9b를 나타냄)은 하기 (I) 내지 (IV)에 의해 제조될 수 있다:
(I) 화학식 XXIX의 화합물의, 루이스 산의 존재 하에서 적절한 시약(포스젠 또는 트라이포스젠 등)과의 반응, 그 다음의 상기한 바와 같은 화학식 XV의 화합물의 존재 하에서의 반응, 이후의 가수분해 또는 알코올 분해 반응 단계를 거치는 반응:
[화학식 XXIX]
Figure pct00030
상기 Zq1 및 Zq2는 각각 Zx 및 Zy(화학식 IX 또는 XXVI의 화합물을 제조하는 경우에) 또는 -NH2(또는 -N(Rw)A19-Y2, -N(Rw)A19-Y3 또는 이들의 보호된 유도체; 화학식 III 또는 XXIV의 화합물을 제조하는 경우에)를 나타내고, 고리 A, D1, D2, D3, Zx, Zy 및 T는 상기한 바와 같다;
(II) 이러한 화합물(상기 R9b는 수소를 나타냄)을 위한, 예를 들면 P(O)Cl3 및 DMF와 같은 적절한 시약의 존재 하에서의 상기한 바와 같은 화학식 XXIX의 화합물의 포밀화 반응, 그 다음의 표준 조건 하에서의 산화 반응;
(III) 화학식 XXX의 화합물의, CO(또는 CO의 적절한 공급원인 시약(예를 들면, Mo(CO)6 또는 Co2(CO)8)와의 반응, 그 다음의 상기한 바와 같은 화학식 XV의 화합물의 존재 하에서 당업자에게 공지된 반응 조건, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 제조(상기 공정 단계 (ii)(A)(b))에 대해 상기에서 정의된 것과 같은 반응 조건 하에서의 반응(예를 들면, 적절한 희귀 금속(예를 들면, 팔라듐) 촉매의 존재 하에서 수행되는 카보닐화 단계):
[화학식 XXX]
Figure pct00031
상기 W1은 상기 Zx 및 Zy 에서 정의된 것과 같은 적절한 이탈기를 나타내고, 고리 A, D1, D2, D3, Zq1, Zq2 및 T는 상기한 바와 같다;
(IV) 화학식 XXXI의 화합물의, 예를 들면, CO2(제조된 화합물에서의 R9b가 수소를 나타내는 경우에) 또는 화학식 XIV의 화합물(상기 Lxy가 단일 결합을 나타내고, Yb는 -C(O)OR9b를 나타내고, 상기 R9b는 수소가 아니고, L6은 적절한 이탈기(클로로 또는 브로모 또는 C1 -14(C1 -6(예를 들면, C1 -3) 알콕시기 등)를 나타냄)의, 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서의 반응:
[화학식 XXXI]
Figure pct00032
상기 W2는 적절한 알칼리 금속 기(예를 들면, 소듐, 포타슘 또는, 특히 리튬), -Mg-할라이드 또는 아연-계 기를 나타내고, 고리 A, D1, D2, D3, Zq1, Zq2 및 T는 상기한 바와 같다. 당업자는 이 반응 단계가 화학식 XXXI의 화합물의 제조 직후에(즉, 같은 반응 용기에서) 수행될 수 있음을 이해할 것이다(후술함);
화학식 IX의 화합물(상기 Zx 및 Zy가 설포네이트기를 나타냄)은, 하이드록시기를 설포네이트기로 전환하기 위한 적절한 시약(예를 들면, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드, 트라이플릭 무수물(triflic anhydride) 등)과 함께, 당업자에게 공지된 조건, 예를 들면,적절한 염기 및 용매(공정 단계 (i)에 대해 상기한 바와 같은, 예를 들면, 톨루엔 내의 K3PO4 수용액) 하에서, 바람직하게는 실온 이하에서(예를 들면, 약 10℃에서), 상응하는 화합물(상기 Zx 및 Zy기가 하이드록시기를 나타냄)로부터 제조될 수 있다.
화학식 XXII 및 XXIII의 화합물(상기 L5b는 -Mg-할라이드를 나타냄)은, 표준 그리냐드 형성 조건, 예를 들면, i-PrMgCl(등)의 존재 하에서, 비활성 반응 조건 하에서의 극성 비양자성 용매(THF 등)의 존재 하에서, 그리고 바람직하게는 저온에서(0℃ 이하와 같은, 예를 들면 약 30℃에서), 화학식 XXII 또는 XXIII의 상응하는 화합물(상기 L5b가 할로기(예를 들면, 브로모 또는 아이오도)를 나타내는 것을 제외함)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 당업자는 이들 화합물이 인시츄(예를 들면, 화학식 I의 화합물의 공정 단계(공정 단계 (xvi) 및 (xvii))를 참조)로 제조될 수 있음을 이해할 것이다.
화학식 XXIX 또는 XXX의 화합물(상기 T는 -CH2-를 나타냄)은, 화학식 XXIX 또는 XXX의 상응하는 화합물(상기 T는 -C(O)-를 나타냄)의 환원에 의해, (또는 상기 T가 -CH(OH)-를 나타내는 것을 제외하고는 화학식 XXIX 또는 XXX의 상응하는 화합물로부터)의 환원에 의해, 예를 들면, 당업자에게 공지된 표준 반응 조건 하에서, 예를 들면 적절한 환원 시약(LiAlH4, NaBH4 또는 트라이알킬실레인(예를 들면, 트라이에틸실레인)의 존재 하에서 환원하거나, 또는 수소화에 의한 환원(예를 들면, Pd/C의 존재 하에서)에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화학식 XXIX 또는 XXX의 화합물(상기 T는 -CH2-를 나타냄)은, 표준 조건, 예를 들면 루이스 또는 브뢴스테드 산의 존재 하에서, 화학식 XXXII의 화합물과 화학식 XXXIII의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XXXII]
Figure pct00033
상기 Y는 적절한 기(-OH, 브로모, 클로로 또는 아이오도 등)를 나타내고, 고리 A 및 Zq2는 상기한 바와 같다;
[화학식 XXXIII]
Figure pct00034
상기 M은 수소를 나타내고, Wq는 수소(화학식 XXIX의 화합물을 위한) 또는 W1(화학식 XXX의 화합물을 위한)을 나타내고, D1, D2, D3 및 Zq1은 상기한 바와 같다. 또한, 이러한 화합물은, 예를 들면, 문헌 [Molander 등의 J. Org . Chem . 71, 9198 (2006)]에 기재된 제법에 따른, 화학식 XXXII의 화합물(상기 Y는 브로모 또는 클로로를 나타냄)과 화학식 XXXIII의 상응하는 화합물(상기 M이 -BF3K(등)을 나타내는 것을 제외함)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 XXIX 또는 XXX의 화합물(상기 T는 -C(O)-를 나타냄)은, 당업자에게 공지된 반응 조건 하에서, 화학식 XXXIV의 화합물과, 화학식 XXXIII의 화합물(상기 M 수소 또는 적절한 알칼리 금속 기(예를 들면, 소듐, 포타슘 or, especially, 리튬), -Mg-할라이드 또는 아연-계 기, 또는 브로모기를 나타내고, D1, D2, D3, Zq1 및 Wq는 상기한 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 XXXIV]
Figure pct00035
상기 Tx는 -C(O)Cl 또는 -C=N-NH(t-뷰틸)(등)을 나타내고, 고리 A 및 Zq2는 상기한 바와 같다;
상기 반응은 예를 들면, 화학식 XXXIV의 화합물(상기 Tx가 -C(O)Cl을 나타냄)과 화학식 XXXIII의 화합물(상기 M이 수소를 나타냄)의 반응인 경우에, 적절한 루이스 산의 존재 하에서 수행된다. 상기 M이 적절한 알칼리 금속 기, -Mg-할라이드 또는 아연-계 기를 나타내는 경우에, 화학식 III, IX, XXIV 또는 XXVI의 화합물의 제조(상기 공정 단계 (IV)) 및 화학식 XXX의 화합물의 제조(하기 참조)에 기재된 것과 같은 반응 조건 하에서 수행된다. 화학식 XXXIV의 화합물(상기 Tx가 -C=N-NH(t-뷰틸)(등)과 화학식 XXXIII의 화합물(상기 M이 브로모를 나타냄)의 반응인 경우에, 문헌 [Takemiya 등의 J. Am . Chem . Soc . 128, 14800 (2006)]에 기재된 것과 같은 반응 조건 하에서 수행된다.
화학식 XXIX 또는 XXX의 화합물(상기 T는 -CH(OH)-를 나타냄)의 상응하는 화합물을 위한, 화학식 XXXIV의 상응하는 화합물(Tx가 -C(O)H를 나타내는 것을 제외함)과 상기한 바와 같은 화학식 XXXIII의 화합물의, 화학식 XXIX 또는 XXX의 화합물(상기 T는 -C(O)-를 나타냄)의 제조에 기재된 것과 같은 반응 조건 하에서의 반응.
화학식 XXXI의 화합물은 여러 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식 XXXI의 화합물(상기 W2는 알칼리 금속(리튬 등)을 나타냄)은, 화학식 XXIX의 상응하는 화합물(특히, 상기 Zq1 및/또는 Zq2는 클로로 또는 설포네이트기 또는, 특히 보호된 -NH2 기(상기 보호기는 바람직하게는 리튬화-배향 기, 예를 들면, 아미도기(피발로일아미도기 등), 또는 설폰아미도기(아릴설폰아미도기), 페닐설폰아마이드 등)로부터, 오가노리튬 염기(n-buLi, s-buLi, t-buLi, 리튬 다이아이소프로필아마이드 또는 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘)(상기 오가노리튬 염기는 선택적으로 첨가제(예를 들면, 에터(예를 들면, 다이메톡시에테인) 또는 아민(예를 들면, 테트라메틸에틸렌다이아민(TMEDA), (-)스파르테인 또는 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미딘온(DMPU))의 존재 하에서 선택적으로 존재함) 등의 리튬 배위 물질(co-ordinating agent) 등)와의, 예를 들면, 적절한 용매(극성 비양자성 용매(예를 들면, 테트라하이드로퓨란 또는 다이에틸 에터) 등)의 존재 하에서, 비활성 분위기 하의 준 대기 온도(subambient temperature)(예를 들면, 0℃ 내지 -78℃)에서의 반응에 의해 제조될 수 있다. 또한, 이러한 화학식 XXXI의 화합물은, 화학식 XXX의 화합물(상기 W1은 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타냄)의 상기한 바와 같은 반응 조건 하에서의 t- 또는 n-뷰틸리튬과 같은 오가노 리튬 염기의 존재 하에서의 할로젠-리튬 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 XXXI의 화합물(상기 W2는 -Mg-할라이드를 나타냄)은, 예를 들면, 선택적으로 당업자에게 공지된 표준 그리냐드 조건 하에서의 촉매(예를 들면, FeCl3)의 존재 하에서, 화학식 XXX의 상응하는 화합물(상기 W1은 할로(예를 들면, 브로모)를 나타냄)로부터 제조될 수 있다. 당업자는 또한, 그리냐드 시약의 마그네슘 또는 리튬화된 종류인 리튬은 다른 금속(즉, 금속 교환 반응이 수행될 수 있음)으로 교환되어, 예를 들면, 화학식 XXXI의 화합물(상기 W2는 아연-계 기를 나타냄)을 형성할 수 있음을 이해할 것이다(예를 들면, ZnCl2를 사용함).
화학식 IV, V, VA, VI, VII, X, XI, XII, XIII, XIV, XIVa, XIVb, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIIIA, XXIIIB, XXV, XXVII, XXVIII, XXXII, XXXIII 및 XXXIV의 화합물은, 상업적으로 이용가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나 또는 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 이용가능한 출발 물질로부터 표준 기술에 따라, 상기한 방법과 유사하게 또는 통상의 합성 절차에 따라 얻어질 수 있다. 이에 대하여, 당업자는 B.M. Trost 및 I. Fleming에 의한 문헌 ["Comprehensive Organic Synthesis" Pergamon Press, 1991]을 참조할 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물은 국제 특허출원 WO 2006/077366에 기재된 합성 경로 및 기술에 따라 제조될 수도 있다.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련된 중간체 중의 치환체 D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 상기한 방법의 종료 후 또는 진행 중에, 당업자에게 알려진 방법에 의해 1회 이상 변경(modify)될 수 있다. 이러한 방법의 예로는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스터화, 에터화, 할로젠화 또는 나이트로화를 포함한다. 이러한 반응은 대칭 또는 비대칭인 본 발명의 최종 화합물 또는 중간체의 형성을 초래할 수 있다. 상기 전구체 기는 상이한 이러한 기 또는 화학식 I에서 정의된 기로, 일련의 반응 중 어느 때나 변경될 수 있다. 예를 들어, 상기 Y1(또는, 존재한다면 Y1a)이 -C(O)OR9b(상기 R9b는 처음에는 수소를 나타내지 않음(따라서, 하나 이상의 에스터 작용기를 제공함))를 나타내는 경우에, 숙련자는 상기 합성의 어떤 단계에서도(예를 들면, 최종 단계), 상기 관련된 R9b-함유 기가 가수분해되어 카르복시산 작용기(즉, 상기 R9b가 수소인 기)를 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 이에 대하여, 당업자는 또한 A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn 및 C. W. Rees에 의한 문헌 ["Comprehensive Organic Functional Group Transformations"( Pergamon Press, 1995)]를 참조할 수 있다. 다른 특정한 변형 단계는 나이트로기의 아미노기로의 환원, 나이트릴기의 카복실산기로의 가수분해 및 표준 친핵성 방향족 치환 반응을 포함하고, 예를 들면, 상기 아이오도-, 바람직하게는, 플루오로- 또는 브로모-페닐기가, 시약으로서 사이아나이드 이온의 공급원을 사용함으로써, 예를 들면, 사이아노 음이온의 공급원(예를 들면, 소듐, 구리(I), 아연 또는, 바람직하게는, 포타슘 사이아나이드)인 화합물과의 반응에 의해(또한, 이 경우에, 팔라듐 촉매화된 사이안화 반응 조건이 사용될 수도 있음), 사이아노페닐기로 전환된다.
언급될 수 있는 다른 변환은 이하를 포함한다: 할로기(바람직하게는 아이오도 또는 브로모)의 예를 들면, 1-알킨과의 반응에 의한 1-알킨일기로의 전환(이는 나중 반응이 적절한 커플링 촉매(예를 들면, 팔라듐 및/또는 구리 기초 촉매) 및 적절한 염기(예를 들면, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민 또는 에틸다이아이소프로필아민과 같은 트라이-(C1 -6 알킬)아민)의 존재 하에서 수행될 수 있음); 당업자에게 공지된 시약을 사용하는 표준 조건 하에서 아미노기 및 하이드록시기의 도입; 아미노기의 할로, 아자이도 또는 사이아노기로의 전환(예를 들면, 다이아조화 반응 (예를 들면, NaNO2 및 강산(HCl 또는 H2SO4 등)의 0℃ 이하의 저온, 예를 들면 -5℃에서의 반응에 의해 인시츄 형성됨)에 이은, 적절한 친핵 시약(예를 들면, 관련된 음이온의 공급원)과의, 예를 들면, 할로젠 가스(예를 들면, 브로마인, 아이오다인 또는 클로라인), 또는 아자이도 또는 사이아나이드 음이온의 공급원인 시약(NaN3 또는 NaCN 등)의 존재 하에서의 반응을 통함); 슈미트 반응 조건, 또는 이들의 변형 하에서(예를 들면, HN3(H2SO4 등의 강산과 NaN3을 접촉시켜서 형성될 수 있는), 또는 변이체를 위한, (카바메이트 중간체의 형성을 초래할 수 있는 알코올(tert-뷰탄올 등)의 존재 하에서의 다이페닐 포스포릴 아자이드((PhO)2P(O)N3)와의 반응에 의한, -C(O)OH의 -NH2기로의 전환; 예를 들면, 호프만 재배열 반응 조건(예를 들면, 카바메이트 중간체의 형성을 초래할 수 있는 NaOBr(NaOH 및 Br2의 접촉에 의해 형성될 수 있음)의 존재 하에서) 하에서, -C(O)NH2의 -NH2로의 전환; 예를 들면, 커티어스 재배열 반응(Curtius rearrangement reaction) 조건 하에서의 -C(O)N3(표준 다이아조화 반응 조건, 예를 들면 NaNO2 및 H2SO4 또는 HCl 등의 강산의 존재 하에서, 상응하는 아실 하이드라자이드로부터 제조될 수 있는)의 -NH2로의 전환(중간체 아이소사이아네이트(또는 알코올로 처리하면 카바메이트)의 형성을 초래할 수 있음); 가수분해, 예를 들면, 물 및 염기의 존재 하에서, 또는 산성 조건 하에서, 또는 벤질 카바메이트 중간체가 형성될 때, 수소화 반응 조건(예를 들면, Pd 등의 희귀 금속 촉매 존재 하에서의 촉매화 수소화 반응 조건) 하에서의, 알킬 카바메이트의 -NH2로의 전환; 예를 들면 할로젠 원자(예를 들면, 클로라인, 브로마인 등, 또는 이들의 동등한 공급원) 및, 가능하다면 적당한 촉매/루이스 산(예를 들면, AlCl3 또는 FeCl3)의 존재 하에서의 친전자성 방향족 치환 반응에 의한 방향족 고리의 할로젠화 반응.
또한, 당업자는 D1 내지 D3-함유 고리 및 A 고리가 헤테로사이클(일부가 표준 헤테로사이클릭 화학 교재(예를 들면, 문헌 [J. A. Joule, K. Mills 및 G. F. Smith에 의한 “Heterocyclic , 3rd edition, published by Chapman & Hall, A. R. Katritzky, C. W. Rees 및 E. F. V. Scriven에 의한 “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”, Pergamon Press, 1996, 또는 “Science of Synthesis”, Volumes 9-17 (Hetarenes and Related Ring Systems), Georg Thieme Verlag, 2006])의 기재에 따라 제조될 수 있음)임을 이해할 것이다. 따라서, 헤테로사이클을 포함하는 화합물에 관한 본 명세서에 기재된 반응은 또한, 헤테로사이클의 전구체인 화합물 및 합성의 나중 단계에서 이들 헤테로사이클로 변환될 수 있는 전구체인 화합물과 함께 수행될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 이들의 반응 혼합물로부터 통상의 기술(예를 들면, 재결정)에 의해 분리될 수 있다.
당업자는 상기 및 하기에 기재한 공정에서, 중간체 화합물의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 이해할 것이다.
작용기의 보호 및 탈보호는 상기한 반응식에서 반응 전 또는 반응 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 공지된 기술에 따라 하기에 기재한 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 비보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.
'보호기'에는 보호를 원하는 실제 기에 대한 전구체인 적절한 다른 기도 포함될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 표준 환원 조건 하에서, '표준' 아미노 보호기 대신에, 나중에 아미노기로 변환되는 나이트로 또는 아자이드기가 아미노 보호기로서의 역할을 효과적으로 행할 수 있다(보호기로서의 작용을 목적으로 역할함). 언급될 수 있는 보호기는 락톤 보호기(또는 이들의 유도체), 즉 하이드록시 기 및 α-카복시기를 보호할 수 있는 보호기를 포함할 수 있다(즉, 이들 사이클릭 부분은 두 작용기 사이에 형성됨).
관여된 화학적 유형에 따라 합성을 달성하기 위한 경로뿐만 아니라 보호기의 필요 및 유형이 결정될 것이다.
보호기의 사용은 문헌 [“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 모두 기재되어 있다.
의학적 및 약학적 용도
본 발명의 화합물은 약제로서 제시된다. 본 발명의 다른 견지에 따르면, 본 발명은 단서 (B)를 제외하고는 상기한 바와 같이 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 약학적인 활성을 가짐에도 불구하고, 약학적으로 허용되는(즉, "보호되는") 본 발명의 특정 유도체는 이러한 활성을 갖지 않는 것으로 존재하거나 제조될 수 있으나, 비경구로 또는 경구로 투여되어, 그 후에, 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 이러한 화합물(일부 약학적 활성을 소유하나, 이러한 활성이 대사되는 "활성" 화합물의 활성보다 낮게 인지되는)은 본 발명의 화합물의 "전구약물(prodrug)"으로서 기재될 수 있다.
"본 발명의 화합물의 전구약물"에는, 경구 또는 비경구 투여 후, 예정된 시간 내에(예를 들면, 약 1시간), 본 발명의 화합물을 실험적으로-검출가능한 양으로 형성하는 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은, 하기 (a) 및/또는 (b)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니고:
(a) 화학식 I의 화합물(상기 Y1(또는, 존재한다면 Y1a)은 -C(O)OR9b(상기 R9b는 수소가 아니고, 따라서 에스터기를 형성함)을 나타냄);
(b) 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(=N-OR28)-, 즉, 하기 화학식 Ia의 화합물을 나타냄):
[화학식 Ia]
Figure pct00036
(상기 정수는 상기한 바와 같음(그리고 상기 스퀴글리 라인은 옥심이 시스 또는 트랜스 이성질체로 존재할 수 있음을 나타내는 것으로서, 당업자에게 분명함),
약학적 활성을 갖지 않거나 미량으로 가질 수 있으나, 비경구 또는 경구 투여되어, 그 후에 체내에서 대사되어 약학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 하기 (A) 및/또는 (B)를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다:
(A) 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 Y1(또는, 존재한다면 Y1a)은 -C(O)OR9b(상기 R9b 는 수소(상기 (a) 참조)를 나타냄)를 나타냄);
(B) 예를 들면, 옥심 또는 화학식 Ia(상기 (b) 참조)의 옥심 에터가 상응하는 카보닐 부분으로 가수분해된 경우에, 상응하는 화학식 I의 화합물(상기 Y는 -C(O)-를 나타냄).
이러한 화합물(일부 약학적 활성을 갖지만, 그 활성이 대사되는 본 발명의 "활성" 화합물의 활성보다 낮게 인지되는 화합물도 포함함) 또한 "전구약물"로 기재될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약학적 활성을 갖고, 및/또는 경구 또는 비경구 투여된 후 체내에서 대사되어 약학적 활성을 갖는 화합물을 형성하므로 유용하다.
본 발명의 화합물은 류코트라이엔 (LT) C4 합성 효소를 억제할 수 있고(예를 들면, 하기에 기재된 시험에서 나타냄), 따라서, 예를 들면, LTC4, LTD4 또는 LTE4의 형성을 억제 또는 감소할 필요가 있거나, 또는 Cys-LT 수용체(예를 들면, Cys-LT1 또는 Cys-LT2)의 활성을 억제 또는 약화시킬 필요가 있는 증상의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 마이크로좀의 글루타티온 S-트랜스퍼레이즈(MGSTs)(MGST-I, MGST-II 및/또는 MGST-III(바람직하게는, MGST-II) 등)를 억제할 수 있고, 따라서 LTD4, LTE4 또는, 특히 LTC4의 형성을 억제 또는 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 5-리폭시제네이즈-활성 단백질(FLAP)(예를 들면, 문헌 [Mol . Pharmacol ., 41, 873-879 (1992)]에 기재된 바와 같은 실험에서 볼 수 있음)의 활성을 억제할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 LTC4 및/또는 LTB4의 형성을 억제 또는 감소시키는데 유용할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 류코트라이엔(LTC4 등)의 생성(즉, 합성 및/또는 생합성)의 억제로부터 이득을 볼 수 있는 질환, 예를 들면 호흡기 질환 및/또는 염증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
당업자는 용어 "염증(inflammation)"을, 물리적 외상, 감염, 상기에서 언급된 바와 같은 만성 질환, 및/또는 화학적 및/또는 외부 자극에 대한 생리학적 반응(예를 들면, 알러지 반응의 일부로서)에 의해 유발될 수 있는, 국소 또는 전신의 보호 반응으로 특징되는 임의의 상태를 포함하는 것으로 이해할 것이다. 해로운 화학물질 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 격리(sequester)하는 이러한 임의의 반응은 예를 들어, 열, 종창, 동통, 붉어짐, 혈관의 확장 및/또는 혈류의 증가, 백혈구에 의해 영향받은 부위의 침투, 기능의 상실 및/또는 염증 상태와 관련된 것으로 알려진 다른 어떠한 징후에 의해 나타날 수 있다.
따라서 용어 "염증"은 또한, 임의의 염증성 질환, 장애 또는 그 자체의 상태, 관련된 염증 요인을 갖는 어떠한 증상, 및/또는 징후로서 염증에 의해 특징되는 상태, 그 중에서도 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알러지성 및 괴사 염증, 및 당업자에게 알려진 다른 형태의 염증을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 상기 용어는 본 발명에서 염증성 통증, 일반적 통증 및/또는 열을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 알러지성 장애, 천식, 소아 천명(childhood wheezing), 만성 폐색성 폐질환, 기관지폐 이형성증(bronchopulmonary dysplasia), 낭성 섬유증(cystic fibrosis), 간질성 폐 질환(interstitial lung disease)(예를 들면, 사르코이드증(sarcoidosis), 폐 섬유증(pulmonary fibrosis), 강피증 폐 질환(scleroderma lung disease) 및 통상적 간질성 폐렴(usual interstitial in pneumonia)), 이비인후과 질환(예를 들면, 비염(rhinitis), 비용종(nasal polyposis) 및 중이염(otitis media)), 안과 질환(예를 들면, 결막염(conjunctivitis) 및 거대 유두 결막염(giant papillary conjunctivitis), 피부과 질환(예를 들면, 건선(psoriasis), 피부염(dermatitis) 및 습진(eczema)), 류머티스성 질환((예를 들면, 류머티스성 관절염, 관절증(arthrosis), 건선 관절염(psoriasis arthritis), 골 관절염, 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 전신성 경화증(systemic sclerosis))), 혈관염(vasculitis)(예를 들면, 헤노흐 쉰라인 자반증(Henoch-Schonlein purpura), 뢰플러 신드롬(Loffler's syndrome) 및 가와사키 병), 심혈관 질환(예를 들면, 죽상 동맥 경화증(atherosclerosis)), 위장관 질환(예를 들면, 위장관계의 호산구성 질환(eosinophilic diseases), 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome), 대장염, 복강 및 위의 출혈), 비뇨기계 질환(예를 들면, 사구체 신염(glomerulo-nephritis), 간질성 방광염(interstitial cystitis), 신염(nephritis), 신증(nephropathy), 신 증후군(nephrotic syndrome), 간신 증후군(hepatorenal syndrome) 및 신장 독성(nephrotoxicity)), 중추 신경계 질환(예를 들면, 뇌 허혈(cerebral ischemia), 척수 손상(spinal cord injury), 편두통(migraine), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 수면 호흡 장애), 내분비계 질환(예를 들면, 갑상선염(autoimmune thyreoiditis), 당뇨 관련 염증), 두드러기(urticaria), 과민증(anaphylaxis), 혈관성 부종(angioedema), 콰시오르코르에서의 부종(oedema in Kwashiorkor), 월경 불순(dysmenorrhoea), 화상-유래 산화 손상(burn-induced oxidative injury), 다발성 외상(multiple trauma), 통증(pain), 독소 오일 증후군(toxic oil syndrome), 내독소성 쇼크(endotoxin shock), 패혈증(sepsis), 세균 감염(예를 들면,　Helicobacter pylori, Pseudomonas aerugiosa 또는 Shigella dysenteriae로부터), 진균 감염(예를 들면, vulvovaginal candidasis), 바이러스 감염(예를 들면, hepatitis, meningitis, parainfluenza 및 respiratory syncytial virus), 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anaemia), 과호산구 증후군(hypereosinophilic syndrome), 또는 악성 종양(예를 들면, 호지킨 병(Hodgkins lymphoma), 백혈병(leukemia)(예를 들면, 호산성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병), 비만 세포증(mastocytos), 적혈구 증가증 및 난소암)의 치료에 유용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 알러지성 장애, 천식, 비염, 결막염, COPD, 낭성 섬유증, 피부염, 두드러기, 호산성 위장관 질환, 염증성 장 질환, 류머티스성 관절염, 골 관절염 및 통증 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 증상의 치료적 및/또는 예방적 치료 모두에서 사용된다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 본 발명은 LTC4 합성 효소의 억제와 관련되거나, 및/또는 이에 의해 조절될 수 있는 질환의 치료법, 및/또는 LTC4의 합성 억제가 요구되고 및/또는 필요한 질환의 치료법(예를 들면, 호흡성 장애 및/또는 염증)을 제공하고, 상기 방법은 상기한 증상으로 고통받거나 이러한 증상에 민감한 환자에게, 단서가 없는 것을 제외하고는 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료적 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
"환자"는 포유류(인간 포함) 환자를 포함한다.
용어 "효과량"은 치료받는 환자에게 치료상의 효과를 부여하는 화합물의 양을 나타낸다. 상기 효과는 객관적(즉, 일부 실험 또는 표지로 측정가능한)이거나 또는 주관적(즉, 대상이 효과의 징후를 보이거나 또는 이를 느끼는) 일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 경구, 정맥 내 주사, 피하 주사, 협측 내, 직장 내, 진피 내, 비강 내, 기관 내, 기관지 내, 혀 밑, 다른 어떠한 비경구 투여 또는 흡입을 통해 약학적으로 허용되는 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 알려진 약학 제형의 형식으로 투여되며, 이에는 정제, 캡슐 또는 경구 투여를 위한 엑릭시르제(elixirs), 직장 투여를 위한 좌약, 살균 용액 또는 비경구 또는 근육 내 투여를 위한 서스펜션 등이 포함된다.
이러한 제형은 표준 및/또는 허용되는 약학적 관행에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 견지에 따르면, 단서 (B)가 없는 것을 제외하고는 이하에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제형은 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한, 호흡성 장애(예를 들면, 류코트라이엔 수용체 길항제(LTRas), 글루코코르티코이드, 항히스타민제, 베타-아드레날린제, 항콜린제(anticholinergic drugs) 및 PDE4 억제제 및/또는 호흡성 장애의 치료에 유용한 다른 치료제)의 치료에 유용한 다른 치료제 및/또는 염증 및 염증성 성분 관련 질환(예를 들면, NSAIDs, coxibs, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 진통제(analgesics), 5-리폭시제네이즈의 억제제, FLAP의 억제제(5-리폭시제네이즈 활성 단백질)의 치료에 유용한 다른 치료제, 면역 억제제 및 설파살라진(sulphasalazine) 및 관련된 화합물 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제)의 장애 치료에 유용한 다른 치료제와 조합될 수도 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면,
(A) 단서가 없는 것을 제외하고는 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물; 및
(B) 호흡성 장애 및/또는 감염의 치료에 유용한 다른 치료제
를 포함하는 조합물(combination product)이 제공되며, 상기 각각의 성분 (A) 및 (B)는 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합되어 제형화된다.
이러한 조합물은 본 발명의 화합물의 투여를 위해 다른 치료제와 함께 제공되고, 따라서, 이들 조합물 중 하나 이상이 본 발명의 화합물을 포함하고 하나 이상이 다른 치료제를 포함하는 별개의 제형으로 제공되거나, 또는 조합된 제형(즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 단일 제형물)으로 제공(즉, 제형화)될 수 있다.
따라서, 다음이 추가로 제공된다:
(1) 단서가 없는 것을 제외하고는 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물, 호흡성 장애 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제형; 및
(2) 하기 성분 (a) 및 (b)를 포함하는 키트:
(a) 단서가 없는 것을 제외하고는 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물을, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합하여 포함하는 약학 제형;
(b) 호흡기 질환 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제를, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약학 제형
으로서, 상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 하나와 함께 투여하기에 적절한 형태로 제공된다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 조합물의 제조 방법을 제공하고, 상기 제조 방법은 단서가 없는 것을 제외하고는 상기한 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염과 호흡성 장애 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 조합하는 것을 포함한다.
"조합하는 것"이란, 두 성분이 서로 함께 투여되기에 적합하도록 만드는 것을 의미한다.
따라서, 상기한 바와 같은 키트의 제조 방법과 관련해서, 두 성분을 서로 "조합하는 것"에는 키트의 두 성분이 이하의 (i) 또는 (ii)일 수 있다는 것을 포함한다:
(i) 분리된 제형으로 제공(즉, 서로 독립적으로)되어, 이후에 복합 치료(combination therapy)에서 서로와 함께 사용을 위해 결합되거나,
(ii) 복합 치료에서 서로와 함께 사용을 위해, “복합 팩(combination pack)”의 분리된 성분으로서 함께 패킹 및 존재한다.
본 발명의 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소 투여량은 1일당 체중의 약 0.01mg/kg(mg/kg/일) 내지 약 100mg/kg/일 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0mg/kg/일이다. 예를 들면, 경구 투여에 대해, 상기 조성물은 전형적으로 약 0.01mg 내지 약 500mg, 그리고 바람직하게는 약 1mg 내지 약 100mg의 활성 성분을 포함한다. 정맥 주사로, 가장 바람직한 투여량은 일정한 속도로 주입하는 동안 약 0.001 내지 약 10mg/kg/시간의 범위이다. 유리하게는, 화합물은 매일 1회 복용으로 투여되거나, 또는 둘, 셋 또는 네 번으로 나뉜 일일당 총량으로 투여될 수 있다.
어떠한 경우든, 의사 또는 당업자는 각각의 환자에게 가장 적절한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이는 치료받을 특정한 환자의 종(species), 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 증상의 유형 및 심각도에 따라 달라질 수 있다. 다양한 경향을 보이는 상기-언급된 투여량은 평균적인 사례의 예시이며; 높거나 낮은 투여량의 범위가 유리한 개개의 경우가 물론 있을 수 있고, 이도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물은 LTC4 합성 효소의 효과적인 억제제라는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기한 증상 또는 그 외에 대한 용도로서 공지 기술로 알려진 화합물보다 효능이 있고, 보다 독성이 적고, 보다 장기간 활성이고, 더욱 강력하고, 부작용이 보다 적고, 보다 쉽게 흡수되고, 및/또는 보다 향상된 약물동태학적 프로파일(예를 들면, 더 높은 경구 생물학적 이용가능성 및/또는 낮은 클리어런스(clearance))을 갖고, 및/또는 다른 유용한 약학적, 물리학적, 또는 화학적 특성을 갖는 점에서도 이로울 수 있다.
생물학적 테스트
분석에서, LTC4 합성 효소는 기질 LTA4 메틸 에스터가 LTC4 메틸 에스터로 전환되는 반응을 촉진한다. 재조합 인간 LTC4 합성 효소는 Piccia pastoralis에서 발현되고, 정제된 효소는 25mM 트리스-버퍼 pH 7.8에 용해되어 -20℃에서 저장된다. 분석은 5mM 글루타티온(GSH)이 추가된 pH 7.4의 포스페이트 완충된 셀라인(PBS)에서 수행된다. 반응은 아세토나이트릴/MeOH/아세트산(50/50/1)의 첨가에 의해 종료된다. 분석은 실온의 96-웰 플레이트에서 수행된다. 형성된 LTC4 메틸 에스터의 분석은 역상 HPLC(오닉스 모노리틱(Onyx Monolithic) C18 컬럼을 사용하는 Waters 2795)로 수행된다. 이동상은 NH3으로 pH 5.6으로 pH 적정된 1% 아세트산과 함께 아세토나이트릴/MeOH/H2O(32.5/30/37.5)로 구성되고, 흡광도는 195nm에서 Waters 2487 UV-검출기로 280nm에서 측정된다.
하기의 것이 각 웰에 시간 순서로 첨가된다:
1. 50㎕ 어쎄이 버퍼, 5mM GSH와 함께 PBS.
2. DMSO 내의 0.5㎕ 억제제.
3. PBS 내의 2㎕ LTC4 합성 효소. 이 용액의 총 단백질 농도는 0.025mg/ml이다. 플레이트를 실온에서 10분 동안 배양했다.
4. 0.5㎕ LTA4 메틸 에스터. 플레이트를 실온에서 1분 동안 배양했다.
5. 50㎕ 정지 용액(stop solution).
80㎕의 배양 혼합물을 HPLC로 분석한다.
[실시예]
본 발명은 하기의 실시예에 의해 설명되며, 하기의 약어가 사용될 수 있다:
aq 수성의
atm 분위기(atmosphere)
브라인(brine) 포화된 NaCl의 수용액
DMAP N,N-다이메틸-4-아미노피리딘
DMF 다이메틸폼아마이드
DPE-포스 2,2'-비스(다이페닐포스피노)다이페닐 에터
EtOAc 에틸 아세테이트
MeOH 메탄올
NMR 핵 자기 공명
Pd/C 챠콜 상의 팔라듐
rt 실온
rx 환류 온도
sat 포화된
THF 테트라하이드로퓨란
실시예에서 화합물의 합성에서 명기된 화학물질은 예를 들면, 시그마-알디히 파인 케미컬(Sigma-aldrich Fine Chemicals) 또는 아크로스사(Acros Int.)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
실시예 1 내지 13
출발 물질 및 활성 억제제의 제조:
다이메틸 3,3'- 메틸렌비스 (6- 아미노벤조에이트 ) I
메틸 2-아미노 벤조에이트(15.1g, 100mmol)를 50℃에서 물(126㎖)에 첨가했다. 농축된 HCl(26㎖) 및 폼알데하이드(3% aq, 36㎖)를 30분 동안 부분적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 70℃에서 4.5시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 암모니아(aq, sat, 35㎖)를 pH 8까지 첨가했다. 침전물을 모아 물로 세정하고, 진공 하에서 건조하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 8.33g(53%)의 중간체 I을 얻었다.
다이메틸 3,3'- 메틸렌비스 (6- 아세트아미도벤조에이트 ) II
아세틸 클로라이드(5.2㎖, 72.8mmol), I(7.54g, 24mmol), 트라이에틸아민(10.08㎖, 72.8mmol)을 0℃에서 다이옥세인(160㎖)에 혼합시키고, 실온에서 22시간 동안 교반했다. 혼합물을 작은 부피로 농축시켜, 물(200㎖)에 부었다. 침전물을 모아 물로 세정했다. 건조 후 중간체 II를 얻었다. 수율: 9.09g(95%).
다이메틸 3,3'- 카보닐비스 (6- 아세트아미도벤조에이트 ) III
KMnO4(12g, 76mmol)를 화합물 II(9.0g, 22.5mmol), MgSO4(15% aq, 20㎖) 및 아세톤(500㎖)의 교반된 혼합물에 부분적으로 첨가했다. 실온에서 8일 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세정했다. 여과액을 물, 브라인 및 MgSO4(aq, sat)로 세정하고 농축시켜서, 6.3g(68%)의 중간체 III을 얻었다.
다이메틸 3,3'- 카보닐비스 (6- 아미노벤조에이트 ) IV
화합물 III(6.0g, 14.5mmol)을 MeOH(600㎖) 및 HCl(aq, 5M, 540㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 더 작은 부피로 농축시켰다. NaHCO3을 pH 7 내지 8까지 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 결합된 추출물을 브라인 및 건조된 (MgSO4)로 세정하여, 생성물 IV를 3.85g(81%) 수율로 얻었다.
다이메틸 3,3'- 카보닐비스 (6- 아로일아미노벤조에이트 ) V를 생성하는 IV 의 아 로일화 절차 A
화합물 IV(164mg, 0.5mmol), 아로일 클로라이드(1.5mmol) 및 톨루엔(10㎖)의 혼합물을 비활성 분위기 하에서 4시간 동안 실온에서 가열했다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc로 희석시켰다. 추출 워크업(NaHCO3(aq, sat) 및 브라인)에 이은 건조(Na2SO4) 및 재결정에 의해, 에스터 V를 table 1에 주어진 수율로 얻었다.
다이메틸 3,3'- 카보닐비스 (6- 아로일아미노벤조에이트 ) V를 생성하는 IV 의 아 로일화 절차 B
화합물 IV(210mg, 0.64mmol), 아릴 브로마이드(1.92mmol), 팔라듐 아세테이트(5.8mg, 0.0128mmol), DPE-포스(20.6mg, 0.0192mmol) 및 세슘 카보네이트(0.875g, 2.69mmol)를 다이옥세인(10㎖)에 혼합했다. 반응조를 격막으로 밀봉하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 16시간 후에 추가로 DPE-포스(20.6mg) 및 팔라듐 아세테이트(5.8mg)를 첨가하고 95℃에서 22시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축시키고, 물(60㎖)을 첨가했다. HCl(1M, aq)로 pH 2 내지 3까지 산성화하고, EtOAc을 사용하여 추출 워크업 및 건조(Na2SO4) 후, 농축 및 크로마토그래피 정제하여, 에스터 V를 얻었다.
다이메틸 3,3'- 카보닐비스 (6- 아로일아미노벤조에이트 ) V를 생성하는 IV 의 아 로일화 절차 C
화합물 IV(204mg, 0.62mmol), 아릴보론산(1.86mmol), 구리 아세테이트(338mg, 1.86mmol), 피리딘(147mg, 1.86mmol), 트라이에틸아민(0.188g, 1.86mmol) 및 분자체(molecular sieves)(4Å)를 건조 상태에서 CH2Cl2(10㎖)에 혼합시켰다. 혼합물을 각각 21 및 45시간 후에 모든 시약(IV를 제외함)의 두 가지 추가 부가물(0.93mmol)과 함께 실온에서 50시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세정했다. 용액을 NH3(aq), 물, 브라인 및 건조된 (Na2SO4)로 세정했다. 농축 및 크로마토그래피 후 에스터 V를 얻었다.
실시예 4 및 5의 제조 방법 D(표 1)
중간체 5,5'-메틸렌비스(2-아미노벤조산)(A)은 상업적으로 입수 가능(예를 들면, 메이브릿지(Maybridge))하지만, 문헌(Bioorg . Med . Chem . 2006, 14, 2209)에 기재된 바와 같이 제조했다.
중간체 A(250mg, 0.873mmol)를 50℃에서 소듐 카보네이트(5㎖의 물 중에서, 466mg, 2.18mmol) 용액에 부분적으로 첨가했다. 아릴설포닐 클로라이드(2.18mmol)를 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반한 다음, 85℃에서 추가로 30분 더 교반했다. 실온으로 냉각한 다음, 묽은 HCl(aq)으로 산성화했다. 침전물을 모아, 묽은 HCl(aq)으로 세정하여, 고체로서 5,5'-메틸렌비스(2-(아릴설폰아미도)벤조산 화합물(중간체 B)을 얻었다.
5,5'- 카보닐비스 (2-( 아릴설폰아미도 )벤조산) VI 의 제조
아세톤(10㎖) 중의 B(0.304mmol) 용액에 15%(aq) MgSO4 용액(0.334mmol, 0.270㎖)을 첨가했다. KMnO4(164mg, 1.04mmol)를 부분적으로 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 짙은 갈색의 잔류물을 NaOH(0.2M, aq)로 처리했다. 갈색 고체를 여과시켜, 여과액을 HCl(2M, aq)로 산성화했다. 침전물을 모아 물로 세정하고, THF/n-헥세인으로부터 재결정하여, 목적 화합물 VI을 얻었다.
IV 의 원-팟( one - pot ) 다이 - 설포닐화 방법 E
화합물 IV(0.46g, 1.4mmol) 및 DMAP(34mg, 0.28mmol)를 피리딘(28㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각했다. 4-뷰톡시벤젠설포닐 클로라이드(1.045g, 4.2mmol)를 첨가하고, 14시간 후 4-뷰톡시벤젠설포닐 클로라이드(0.35g, 1.4mmol)의 다른 부분을 추가로 첨가하여 혼합물을 실온에서 38시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켰다. 추출 워크업(HCl(1M, aq), EtOAc)에 이은 건조(Na2SO4) 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제에 의해, 순수한 모노-(220mg) 및 다이설포닐화된 생성물(213mg, 19%)을 얻었다. 다이설포닐화된 생성물(0.16g, 0.205mmol)을 일반적인 절차 H에 따라 가수분해하여, 순수한 다이-산(109mg, 73%)을 얻었다.
억제제 VI 을 생성하는 IV 의 다이 - 카바모일화 절차 F
화합물 IV(1.0g, 3.05mmol)를 NaOH 수용액(1.22g, 30.5mmol)에 용해시키고, 140㎖ EtOH을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, HCl(aq)로 산성화했다. 침전물을 모아, 물로 세정하고, 건조 및 EtOH/물로부터 재결정하여, 유리산(free acid)(0.4g, 44%)을 얻었다. 유리산(0.15g, 0.5mmol)을 DMF(2㎖) 중의 4-트라이플루오로메틸-페닐아이소사이아네이트(206mg, 1.1mmol)와 아르곤 하에서 혼합하고, 하룻밤 교반했다. 아이소사이아네이트의 두번째 부분(60mg)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 물(3㎖)을 첨가하고, 침전물을 모았다. 재결정하여, 순수한 화합물 VI(29mg, 8.6%)을 얻었다.
가수분해 후 표 2에 제시된 바와 같은 억제제 IX 를 생성하는 순차적인 다이 -아로일화 절차 G
화합물 IV(296mg, 0.902mmol), 아로일 클로라이드(0.902mmol) 및 트라이에틸 아민(91.2mg, 0.902)을 다이옥세인(30㎖)에 용해시키고, 비활성 분위기 하의 55℃에서 100분 동안 가열했다. 냉각 및 농축 후, EtOAc로 희석하여, 침전물을 모아 크로마토그래피로 정제하여, 모노-아로일화된 화합물 VII을 얻었다. 화합물 VII(0.190mmol) 및 아로일 클로라이드(0.209mmol)를 톨루엔(30㎖)에 용해시키고, 비활성 분위기 하의 실온에서 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각 및 MeOH로 희석하여 침전물로서 VIII을 얻고, 이를 모아 가수분해(예를 들면, 일반적인 절차 H 참조)하여 다이-아로일화 된 억제제 IX를 얻었다.
표 1 및 3에 제시된 억제제를 생성하는 V 및 VIII 의 가수분해의 일반적인 절차 H
화합물 V(0.15mmol) 및 NaOH(60mg, 1.5mmol)를 물(2㎖) 및 EtOH(10㎖)에 용해시키고, 60℃에서 0.5시간 동안 가열했다. 0℃로 냉각한 후, HCl(1M, aq)을 pH 2가 되도록 첨가하고, 침전물을 모아 재결정하여, 유리산으로서의 억제제를 얻었다.
메틸 2-아미노-5-(4-(4- 뷰톡시페닐설폰아미도 )-3-( 메톡시카보닐 ) 벤조일 ) 벤조 에이트의 아로일화 및 순차적인 가수분해의 일반적인 절차 I
절차 G에서 제조된 메틸 2-아미노-5-(4-(4-뷰톡시페닐설폰아미도)-3-(메톡시카보닐)벤즈-오일)벤조에이트(0.11g, 0.198mmol)를 아로일 클로라이드(0.218mmol)와 혼합하고, 톨루엔에 용해시켜서, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 농축 후, MeOH를 첨가하고, 침전물을 모아 크로마토그래피로 정제했다. 일반적인 절차 H에 따라 가수분해하여, 순수한 다이-산을 표 3에 제시된 수율로 얻었다.
[표 1]
Figure pct00037
Figure pct00038
[표 2]
Figure pct00039
[표 3]
Figure pct00040
[표 4]
Figure pct00041
실시예 14 내지 19
출발 물질 및 활성 억제제의 제조:
메틸 2- 하이드록시 -5-(4- 나이트로벤조일 ) 벤조에이트 X
AlCl3(9.06g, 68mmol)을 0℃의 나이트로벤젠(34㎖) 중에서 건조 및 비활성 상태로 교반했다. 상기 혼합물에 메틸 2-하이드록시벤조에이트(5.17g, 34mmol)를 첨가했다. 4-나이트로벤조일 클로라이드(6.43g, 34.66mmol)를 온도를 0℃로 유지하면서 부분적으로 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열했다. 냉각 후, HCl(2M, aq)을 사용한 산성화, 추출 워크업(EtOAc, 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축에 의해, 조 생성물(crude)을 얻었다. 조 생성물을 EtOAc에서 재결정화하여 X(3.691g, 36%)를 얻었다.
메틸 5-(4- 나이트로벤조일 )-2-( 트라이플루오로메틸설포닐옥시 ) 벤조에이트 XI
X(3.31g, 11mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(120㎖) 및 피리딘(1.91㎖)에 용해시켰다. 트라이플릭 무수물(3.72g, 13.2mmol)을 0℃에서 20분 동안 부분적으로 첨가했다. 반응을 서서히 실온으로 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(360㎖)로 희석시키고, 200㎖ HCl(0.1M, aq)을 첨가했다. 추출 워크업(EtOAc, NaHCO3 (aq, sat), 브라인)에 이어, 추출물의 건조(Na2SO4) 및 진공에서의 농축에 의해, 크로마토그래피 후의 순수한 생성물 XI을 얻었다(3.9g, 82%).
메틸 2-(3,4- 다이플루오로페닐아미노 )-5-(4- 나이트로벤조일 ) 벤조에이트 XII
XI(0.660g, 1.523mmol), 3,4-다이플루오로아닐린(0.236g, 1.83mmol), Cs2CO3 (0.695g, 2.132mmol), Pd(OAc)2(17.06 mg, 0.076mmol) 및 rac-BINAP(71mg, 0.114mmol)를 톨루엔에 용해시키고, 교반 및 비활성 분위기 하에서 20시간 동안 가열했다. 반응 혼합물의 냉각, 셀라이트를 통한 여과, EtOAc로 침전물의 세정, 여과액의 농축에 의해, 조 생성물을 분리했다. 이를 재결정(CH2Cl2)하여 XII(399 mg, 63%)를 얻었다.
메틸 5-(4- 아미노벤조일 )-2-(3,4- 다이플루오로페닐아미노 ) 벤조에이트 XIII
XII(0.288g, 0.7mmol), 철(0.585g, 10.5mmol) 및 암모늄 클로라이드(15㎖, aq, sat)를 다이옥세인(20㎖) 및 아이소프로필 알코올(30㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, EtOAc로 세정했다. 여과액의 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축에 의해, 크로마토그래피 후의 XIII(144mg, 53%)을 얻었다.
메틸 2-((3,4- 다이플루오로페닐 )( 메틸 )아미노)-5-(4- 나이트로벤조일 ) 벤조에이트 XIV
XI(1.04g, 2.4mmol), 3,4-다이플루오로-N-메틸아닐린(0.412g, 2.88mmol), 세슘 카보네이트(1.1g, 3.36mmol), 팔라듐 아세테이트(27mg, 0.12mmol) 및 rac-BINAP(0.112g, 0.18mmol)를 톨루엔에 용해시키고, 100℃의 비활성 분위기 하에서 22시간 동안 교반 및 가열했다. 반응 혼합물의 냉각, 셀라이트(등록상표)를 통한 여과 및 세정(EtOAc), 여과액의 농축 후, 조 생성물을 크로마토그래피하여, 순수한 화합물 XIV(910mg, 88%)를 얻었다.
메틸 5-(4- 아미노벤조일 )-2-((3,4- 다이플루오로페닐 )( 메틸 )아미노) 벤조에이트 XV
XIV(0.90g, 2.11mmol), 철(1.77g, 31.66mmol) 및 암모늄 클로라이드(80㎖, aq, sat)를 아이소프로필 알코올(100㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, EtOAc로 세정했다. 여과액의 농축 및 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 크로마토그래피하여, XV(803mg, 95%)를 얻었다.
XIII 의 아릴 설포닐화 방법 J
아릴 설포닐 클로라이드(0.221mmol) 및 XIII(77mg, 0.201mmol)을 0℃에서 피리딘(8㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반했다. 추출 워크업(EtOAc, 물, HCl(0.5M, aq), 브라인), 결합된 추출물(Na2SO4)의 건조 및 농축 후 크로마토그래피하여, 메틸 5-(4-(4-아릴설폰아미도)벤조일)-2-((3,4-다이플루오로페닐)아미노)벤조에이트를 얻었다. 일반적인 방법 H(상기 참조)에 따라 가수분해하여 유리산(표 5 참조)을 얻었다.
XIII 의 아로일화 방법 K
XIII(71mg, 0.185mmol) 및 아로일 클로라이드(0.204mmol)를 비활성 분위기 하에서 톨루엔에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 가열했다. 메탄올(5㎖)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 10분 동안 교반했다. 잔류물을 농축 및 크로마토그래피하여, 메틸 2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)-5-(4-(아릴아미도)벤조일)벤조에이트를 얻었다. 일반적인 방법 H에 따라 가수분해하여 유리산(표 5 참조)을 얻었다.
XIII 의 아릴화 방법 L
XIII(0.144g, 0.376mmol), 아릴 브로마이드(0.452mmol), 세슘 카보네이트(172mg, 0.527mmol), 팔라듐 아세테이트(4.2mg, 0.018mmol) 및 rac-BINAP(17.2 mg, 0.0277mmol)를 톨루엔(2.8㎖)에 용해시키고, 100℃의 비활성 분위기 하에서 20시간 동안 교반 및 가열했다. 반응 혼합물의 냉각, 셀라이트(등록상표)를 통한 여과 및 세정(EtOAc), 여과액의 농축 후, 조 생성물을 크로마토그래피하여, 순수한 메틸 5-(4-(아릴아미노)벤조일)-2-(3,4-다이플루오로페닐아미노)벤조에이트 화합물을 얻었다. 일반적인 방법 H에 따라 가수분해하여 유리산(표 5 참조)을 얻었다.
XV 의 아릴 설포닐화 방법 M:
아릴 설포닐 클로라이드(0.333mmol) 및 XV(120 mg, 0.303mmol)를 0℃에서 피리딘(8㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 농축에 이은, 추출 워크업(EtOAc, 물, HCl(0.5M, aq), 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 크로마토그래피하여, 메틸 5-(4-(4-아릴설폰아미도)벤조일)-2-((3,4-다이플루오로페닐)(메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 일반적인 방법 H에 따라 가수분해하여 유리산(표 5 참조)을 얻었다.
XV 의 아로일화 방법 N:
XV(120mg, 0.303mmol) 및 아로일 클로라이드(0.333mmol)를 비활성 분위기 하에서 톨루엔(12㎖)에 용해시키고, 실온에서 0.5시간 동안 가열했다. 메탄올(5㎖)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 10분 동안 교반했다. 잔류물의 농축 및 크로마토그래피에 의해, 메틸 5-(4-(아릴아미도)벤조일)-2-((3,4-다이플루오로페닐)(메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 일반적인 방법 H에 따라 가수분해하여 유리산(표 5 참조)을 얻었다.
XV 의 아릴화 방법 O:
XV(0.180g, 0.454mmol), 아릴 브로마이드(0.545mmol), 세슘 카보네이트(207 mg, 0.636mmol), 팔라듐 아세테이트(5.1mg, 0.0225mmol) 및 rac-BINAP(21mg, 0.0377mmol)를 톨루엔(3.4㎖)에 용해시키고, 100℃의 비활성 분위기 하에서 16시간 동안 교반 및 가열했다. 반응 혼합물의 냉각, 셀라이트(등록상표)를 통한 여과 및 세정(EtOAc), 여과액의 농축 및 조 혼합물의 크로마토그래피에 의해, 순수한 메틸 5-(4-(아릴아미노)벤조일)-2-((3,4-다이플루오로페닐)(메틸)아미노)벤조에이트를 얻었다. 일반적인 방법 H에 따라 가수분해하여 유리산을 얻었다.
[표 5]
Figure pct00042
[표 6]
Figure pct00043

메틸 5-(4-((4- 클로로페닐 )( 메틸 )아미노) 벤조일 )-2- 플루오로벤조에이트 XVI 의 제조
단계 1: 2-플루오로-5-아이오도벤조산(25.15g, 94.5mmol), Me2SO4(12.9g, 102mmol) 및 K2CO3(14.36g, 104mmol)을 DMF(25㎖)에 용해시키고, 150℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석시키고, 추출(EtOAc)했다. 결합된 추출물을 물로 세정하고, 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-플루오로-5-아이오도벤조에이트(9.11g, 34%)를 얻었다.
단계 2: 메틸 2-플루오로-5-아이오도벤조에이트(5.231g, 18.68mmol)를 건조 THF에 용해시키고, -30℃로 냉각했다. i-PrMgCl(THF에 용해됨, ~0.8M, 33.53㎖)을 온도를 유지하면서 적가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 냉각된(-60℃) 4브로모벤조일 클로라이드의 THF 용액을 첨가했다. 결과 용액을 -40℃에서 4시간 동안 교반했다. 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인, K2CO3 (aq, sat)), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 조 생성물을 적절한 용매에서 재결정하여, 메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-플루오로벤조에이트(3.32g, 53%)를 얻었다.
단계 3. 방법 L에 따라, 메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-플루오로벤조에이트를 4-클로로-N-메틸아닐린과 반응하여, 메틸 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)-2-플루오로벤조에이트 XVI(2.216g, 57%)을 얻었다.
XVI 의 에터화의 일반적인 방법
XVI(0.2g, 0.5mmol, 1당량), 아릴 알코올(1당량), 알루미늄 옥사이드 상의 포타슘 플루오라이드(2당량) 및 18-크라운-6-에터(1당량)를 CH3CN(3㎖)에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 가열했다. 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인, HCl(aq, 0.1M)), 결합된 추출물(Na2SO4)의 건조 및 농축 후, 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 2-(아릴옥시)-5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)벤조에이트를 얻었다. 이어지는 절차 H에 따른 가수분해에 의해, 표 8에 제시된 억제제를 얻었다.
메틸 5-(4- 아미노벤조일 )-2- 플루오로벤조에이트의 제조
단계 1: 메틸 2-플루오로-5-아이오도벤조에이트(4.3g, 15.4mmol)를 건조 THF에 용해시키고, -30℃로 냉각했다. i-PrMgCl(THF에 용해됨, 1M, 21.5㎖)을 온도를 유지하면서 적가하고, 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 -78℃까지 냉각한 다음, -78℃에서 THF(20㎖) 중의 4-나이트로벤조일 클로라이드(5.72g, 31mmol) 용액을 첨가했다. NaHCO3(aq, sat)을 첨가하기 전에 결과 혼합물을 실온이 되게 했다. 10분 교반, 추출 워크업(EtOAc, NaHCO3(aq, sat)), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축에 의해, 메틸 2-플루오로-5-(4-나이트로벤조일)벤조에이트(2.10g)를 얻었다.
단계 2: 메틸 2-플루오로-5-(4-나이트로벤조일)벤조에이트(2.05g, 6.76mmol), 철(1.89g, 33.8mmol) 및 철 트라이클로라이드 헥사하이드레이트(9.12g, 33.8mmol)를 에탄올/물(80/20v/v)에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 가열했다. 결과 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세정 및 농축시켰다. 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축에 의해, 조 생성물을 얻었다. 에탄올에서 재결정하여, 순수한 메틸 5-(4-아미노벤조일)-2-플루오로벤조에이트(1.9 g)를 얻었다.
메틸 2-아미노-5-(4-(3- 클로로벤즈아미도 ) 벤조일 ) 벤조에이트 XVII 의 제조
단계 1: 일반적인 방법 K에 따라, 메틸 5-(4-아미노벤조일)-2-플루오로벤조에이트를 3-클로로벤조일 클로라이드와 아조일화하여, 메틸 5-(4-(3-클로로벤즈아미도)벤조일)-2-플루오로벤조에이트를 얻었다.
단계 2: 메틸 5-(4-(3-클로로벤즈아미도)벤조일)-2-플루오로벤조에이트(1.49g, 3.61mmol) 및 NaN3(0.47g, 7.24mmol)을 DMSO(50㎖)에 용해시키고, 70℃에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음, 추출 워크업(EtOAc, 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 2-아자이도-5-(4-(3-클로로벤즈아미도)-벤조일)벤조에이트(0.78g)를 얻었다.
단계 3: 메틸 2-아자이도-5-(4-(3-클로로벤즈아미도)벤조일)벤조에이트(0.78g, 1.79?mmol), Zn (0.176g, 2.69mmol) 및 철 트라이클로라이드 헥사하이드레이트(0.727g,, 2.69mmol)를 에탄올(50㎖)에서 혼합하고, 실온에서 2시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각 후, 셀라이트를 통한 여과, 뜨거운 다이옥세인으로 세정 및 농축에 의해, 조 생성물을 얻었다. 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 에탄올에서 조 생성물을 재결정하여, 메틸 2-아미노-5-(4-(3-클로로벤즈-아미도)벤조일)벤조에이트 XVII(0.508g)을 얻었다.
메틸 2-아미노-5-(4-(4- 클로로페닐설폰아미도 ) 벤조일 )- 벤조에이트 XVIII 의 제조
단계 1: 일반적인 방법 J에 따라, 메틸 5-(4-아미노벤조일)-2-플루오로벤조에이트를 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드와 설포닐화하여, 메틸 5-(4-(4-클로로페닐설폰아미도)벤조일)-2-플루오로벤조에이트를 얻었다.
단계 2: 메틸 5-(4-(4-클로로페닐설폰아미도)벤조일)-2-플루오로벤조에이트를 XVII의 제조에서의 단계 2 및 3에 따라 반응시켜, 메틸 2-아미노-5-(4-(4-클로로페닐설폰아미도)벤조일)벤조에이트 XVIII를 얻었다.
메틸 5-(4- 아미노벤조일 )-2-( 아릴옥시 ) 벤조에이트 XIX 의 합성
단계 1: 메틸 5-(4-나이트로벤조일)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트 XI(0.1g, 0.231mmol, 1당량), 아릴 알코올(1.2당량), K3PO4(0.098g, 0.462mmol), Pd(OAc)2(1.04mg, 0.0046mmol) 및 바이페닐-2-일다이-tert-뷰틸포스핀(2mg, 0.0069mmol)을 톨루엔(2㎖)에 용해시키고, 100℃의 비활성 분위기 하에서 19시간 동안 가열했다. 냉각 후, 셀라이트를 통해 여과(EtOAc로 세정을 포함함)하고, 결과 용액을 농축시켰다. 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 메틸 2-(아릴옥시)-5-(4-나이트로벤조일)벤조에이트를 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(아릴옥시)-5-(4-나이트로벤조일)벤조에이트를 XIII의 합성에 따라 환원하여, 메틸 5-(4-아미노벤조일)-2-(아릴옥시)벤조에이트 XIX를 얻었다.
메틸 5-(4- 브로모벤조일 )-2-( 아릴옥시 ) 벤조에이트 XX 의 합성
메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-플루오로벤조에이트(4.36g,, 12.93mmol, 1당량), 아릴 알코올(1당량), KF.Al2O3(2당량) 및 18-크라운-6-에터(0.1당량)를 건조 아세토나이트릴(30㎖)에 용해시키고, 환류 온도에서 20시간 동안 가열했다. 추출 워크업(EtOAc, HCl(aq, 1M), 물, 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 크로마토그래피에 의한 잔류물의 정제에 의해, 메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-(아릴옥시)벤조에이트 XX를 얻었다.
카바모일화의 일반적인 방법 P
아릴 아민(0.444mmol, 1당량) 및 아릴 아이소사이아네이트(1.2당량)를 다이옥세인(10㎖)에 용해시키고, 출발 물질의 전환이 완료될 때까지 실온에서 몇일 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 표 7의 억제제를 얻은 다음, 절차 H에 따라 가수분해했다.
아미드화 방법 Q
아릴 브로마이드(0.22 mmol, 1당량), 아릴 아마이드(1.2당량), CuI(0.1당량), N1,N2-다이메틸에테인-1,2-다이아민(0.2당량) 및 K3PO4(2.2당량)를 비활성 분위기 하에서 다이옥세인(3㎖)에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제했다. 그 다음, 절차 H에 따라 가수분해하여 표 10에 제시된 실시예를 얻었다.
에터화 방법 R
메틸 2-(아릴옥시)-5-(4-아이오도벤조일)벤조에이트 XXb(XVI의 제조(단계 2)에 기재된 4-아이오도벤조일 클로라이드를 사용하여 XX의 제조에서와 같이 제조함)(0.2g,, 0.405mmol, 1당량), 아릴 알코올(1.5당량), CuI(0.05당량), N,N-다이메틸 글라이신.HCl(0.2당량) 및 Cs2CO3(2당량)을 비활성 분위기 하에서 다이옥세인(2.5㎖)에 용해시키고, 100℃에서 40시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각, 셀라이트를 통한 여과, 세정(EtOAc) 및 농축 후, 조 생성물의 크로마토그래피에 의한 정제에 의해, 메틸 2-(아릴옥시)-5-(4-아릴옥시벤조일)벤조에이트를 얻었다. 이어서, 절차 H에 따라 가수분해하여, 표 10에 제시된 실시예를 얻었다.
5-4-[(4- 클로로 - 페닐 )( 메틸 )아미노]- 벤조일 -2-( 아릴아미노 )-벤조산 XXI 의 제조
4-나이트로벤조일 클로라이드 대신에 4-브로모벤조일 클로라이드를 사용하여, X의 합성 절차에 따라 메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-하이드록시벤조에이트를 제조했다.
단계 1: 메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-하이드록시벤조에이트(7.55g, 22.5mmol), Me2SO4(3.13g,, 24.8mmol) 및 K2CO3(3.42g, 24.8mmol)을 건조 조건 하에서 DMF(56㎖) 중에서 혼합하고, 전환이 완결될 때까지 60℃에서 가열했다. 반응 혼합물을 냉각 및 농축시켰다. 추출 워크업(EtOAc, NaHCO3, (5%, aq), 물, 브라인), 유기 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 재결정(EtOH)하여, 순수한 메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-메톡시벤조에이트(7.11g, 90%)를 얻었다.
단계 2: 방법 L에 따라, 메틸 5-(4-브로모벤조일)-2-메톡시벤조에이트를 4-클로로-N-메틸아닐린과 커플링하여, 메틸 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)-2-메톡시벤조에이트(71%)를 얻었다.
단계 3: 메틸 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)-벤조일)-2-메톡시-벤조에이트(1.54g, 3.76mmol)를 다이클로로메테인(88㎖)에 용해시키고, -20℃로 냉각하여, BBr3(44㎖ CH2Cl2 중의 3.77g)과 혼합했다. -20℃에서 0.5시간 동안 교반을 유지했다. 건조 MeOH(120㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반했다. 농축 및 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인), 유기 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 메틸 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)-2-하이드록시벤조에이트(0.919g, 61%)를 얻었다.
단계 4: XI의 제조에서와 같은 트라이플레이션에 의해 메틸 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트(82%)를 얻었다.
단계 5: 메틸 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)-2-(트라이플루오로메틸-설포닐옥시)벤조에이트를 XII의 제조에서와 같이 아릴 아민(표 11 참조)과 반응시키고, 절차 H에 따라 가수분해하여, 표 11에 제시된 억제제를 얻었다.
표 12의 억제제의 합성
단계 1: 2-플루오로-5-아이오도벤조나이트릴(2.0g, 7.3mmol)을 THF(13mL)에 용해시키고, -35℃로 냉각한 다음, 온도를 유지하면서 i-PrMgCl(THF에 용해됨, 1.5M, 7.3㎖)을 서서히 첨가했다. 혼합물을 -25℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각된(-70℃) 4-브로모벤조일 클로라이드(3.20g, 14.6mmol)의 THF(9㎖) 용액으로 옮겼다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 천천히 실온이 되게 했다. 농축 및 물(100mL)을 첨가하여 슬러리를 중성화했다. 추출 워크업(EtOAc, NaHCO3 (aq, sat), 브라인), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-(4-브로모벤조일)-2-플루오로벤조나이트릴(1.53g, 69%)을 얻었다.
단계 2: 5-(4-브로모벤조일)-2-플루오로벤조나이트릴(1.50g, 4.93mmol)과 4-클로로-N-메틸 아닐린(0.98g, 6.9mmol)을 방법 O에 따라 커플링하여, 64%의 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)-2-플루오로벤조나이트릴을 얻었다.
단계 3: 5-(4-((4-클로로페닐)(메틸)아미노)벤조일)-2-플루오로벤조나이트릴을 XX의 합성(실시예 10:1-3) 및 방법 K(실시예 10:4)에 따라 제시된 알코올과 커플링했다.
단계 4: 단계 3의 생성물(0.36mmol, 1당량)을 NaN3(3당량), 트라이에틸 암모늄 클로라이드(3당량)과 혼합하여, 톨루엔(4㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 130℃의 밀봉된 바이알 내에서 18시간 동안 가열했다. 냉각 및 추출 워크업(EtOAc, NaOH (2M, aq), HCl(2M, aq)), 결합된 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축에 의해, 표 12에 제시된 최종 생성물을 얻었다.
표 13의 억제제 합성
단계 1: 다이메틸 5,5'-메틸렌비스(2-아미노벤조에이트)(5.00g, 15.9mmol)를 교반 하에서 15.4㎖ HBr(48%, aq)에 첨가했다. NaNO2 용액(5.6㎖ 물 중의 2.28g)을 0℃에서 적가했다. 결과 용액을 HBr(48%, aq) 중의 CuBr(4.30g, 29.97mmol)의 따뜻한 용액(90℃)에 적가했다. 냉각 및 다이에틸 에터의 첨가 전에, 가열(90℃)을 10분 동안 유지했다. 추출 워크업(다이에틸 에터), 결합된 추출물(브라인)의 세정 및 건조(Na2SO4), 농축 및 크로마토그래피에 의해, 다이메틸 5,5'-메틸렌비스(2-브로모벤조에이트)(4.37g, 60%)를 얻었다.
단계 2: 다이메틸 5,5'-메틸렌비스(2-브로모벤조에이트)를 III의 합성에서와 유사한 방법으로 산화시켜, 다이메틸 5,5'-카보닐비스-(2-브로모벤조에이트)(38%)를 얻었다.
단계 3: 다이메틸 5,5'-카보닐비스(2-브로모벤조에이트)를 방법 L(11:1-2)에서와 유사한 프로토콜을 사용하여 커플링했다. XIX의 제조 방법(단계 1)을 사용하여 다이메틸 5,5'-카보닐비스-(2-브로모벤조에이트)를 아릴 알코올과 커플링하여,실시예 11:3을 제조했다.
단계 4: 실시예 11:1-3을 절차 H에 따라 가수분해했다.
[표 7]
Figure pct00044

Figure pct00045
Figure pct00046
[표 8]
Figure pct00047
Figure pct00048
[표 9]
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
[표 10]
Figure pct00052
[표 11]
Figure pct00053
[표 12]
Figure pct00054
[표 13]
Figure pct00055
옥심 유도체의 합성
실시예 12:1
2-(3- 클로로 - 벤조일아미노 )-5-{[4-(3- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 메톡시이미노 ]- 메틸} -벤조산
2-(3-클로로-벤조일아미노)-5-[4-(3-클로로-벤조일아미노)-벤조일]-벤조산(실시예 7:1)(0.20g, 0.4mmol)을 건조 피리딘(10㎖)에 용해시키고, O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.07g, 0.8mmol)를 첨가했다. 혼합물을 더 이상의 전환이 일어나지 않을 때까지 실온에서 몇일 동안 교반했다. 농축 및 물을 첨가하여 형성된 침전물을 모으고 물로 세정했다. 잔류물을 재결정하여, E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 목적 화합물(150mg)을 얻었다.
실시예 13:1
2-(3- 클로로 - 벤조일아미노 )-5-{[4-(3- 클로로 - 벤조일아미노 )- 페닐 ]- 하이드록시이미노 ]- 메틸} -벤조산
2-(3-클로로-벤조일아미노)-5-[4-(3-클로로-벤조일아미노)-벤조일]-벤조산(실시예 7:1)(0.20g, 0.4mmol)을 건조 피리딘(8㎖) 및 에탄올(20㎖)에 용해시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.06g, 0.8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 더 이상의 전환이 일어나지 않을 때까지 실온에서 몇일 동안 가열했다. 농축 및 물을 첨가하여 형성된 침전물을 모으고 물로 세정했다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하고 재결정하여, E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 목적 화합물(140mg)을 얻었다.
[표 14]
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
표 15의 억제제 합성
메틸 5-(4- 아미노벤조일 )-2-(2,4- 다이클로로벤즈아미도 ) 벤조에이트의 제조
단계 1: XVII의 제조에 따라 단계 1에서의 메틸 5-(4-아미노벤조일)-2-플루오로벤조에이트 표준 Fmoc 보호(0℃의 다이클로로메테인 중에서의 Fmoc 클로라이드 및 피리딘)를 사용하여, 메틸 5-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)벤조일)-2-아미노벤조에이트를 합성했다. 단계 1은 단계 2 후에 다시 반복된다.
단계 2: 방법 N에 따라 2,4-다이클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 메틸 5-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐-아미노)벤조일)-2-아미노벤조에이트를 아로일화하여, 메틸 5-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)벤조일)-2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)벤조에이트(58%)를 얻었다.
단계 3: 메틸 5-(4-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐아미노)벤조일)-2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)벤조에이트(0.9g, 1.35mmol) 및 피페리딘(0.946g, 11.11mmol)을 실온의 건조 DMF에서 1시간 동안 혼합했다. 추출 워크업(EtOAc, 물, 브라인), 유기 추출물의 건조(Na2SO4) 및 농축 후, 크로마토그래피에 의한 정제에 의해, 순수한 메틸 5-(4-아미노벤조일)-2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)벤조에이트(0.36g, 60%)를 얻었다.
실시예 14:1 및 14:2는, 메틸 5-(4-아미노벤조일)-2-(2,4-다이클로로벤즈아미도)벤조에이트와 상응하는 산 클로라이드(표 14 참조)가, 용매로서 피리딘(실시예 14:1) 및 톨루엔(실시예 14:2)를 사용하여 방법 N에 따라 반응하여 제조된다. 절차 H에 따른 최종 가수분해에 의해 표 15에 제시된 억제제를 얻었다.
실시예 14:3은, XII의 제조에 따라, 메틸 5-(4-((4-클로로페닐)-(메틸)아미노)벤조일)-2-(트라이플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트(XXI의 제조 참조)와 4-tert-뷰틸사이클로헥산아민의 반응에 의해 제조되고, 그 다음 절차 H에 따라 가수분해하여, 표 15에 제시된 억제제를 얻었다.
[표 15]
Figure pct00061
[표 16]
Figure pct00062
실시예 20
실시예의 목적 화합물을 상기한 생물학적 테스트로 시험하여, 10μM의 농도에서 LTC4의 이하의 백분율 억제를 보이는 것으로 나타났다. 예를 들어, 다음의 실시예의 대표적인 화합물에서 다음의 백분율 억제가 나타났다:
Figure pct00063
Figure pct00064

Claims (36)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure pct00065

    상기 식에서,
    Y는 -C(O)- 또는 -C(=N-OR28)-을 나타내고;
    R28은 수소, 또는 하나 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    D1, D2 및 D3은 각각 -C(R1a)=, -C(R1b)= 및 -C(R1c)=를 나타내거나, 또는
    다르게는 D1, D2 및 D3은 각각 독립적으로 -N=을 나타낼 수 있고;
    고리 A는 하기 고리 I, 고리 II 또는 고리 III을 나타내고:
    고리 I
    Figure pct00066

    고리 II
    Figure pct00067

    고리 III
    Figure pct00068

    Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5는 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내거나, 또는 다르게는 Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5는 각각 독립적으로 -N=을 나타낼 수 있고;
    R2b, R2c 및 R2d 중 하나는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고, 나머지는 독립적으로 수소, -L1a-Y1a, 또는 X1로부터 선택된 치환기를 나타내고;
    Eb1 및 Eb2는 각각 -C(R3a)= 및 -C(R3b)=를 나타내고;
    Yb는 -C(R3c)= 또는 -N=을 나타내고;
    Wb는 -N(R3d)-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
    R3a, R3b, 및 존재하는 경우 R3c 및 R3d 중 하나는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고, 나머지 R3a, R3b 및 존재하는 경우 R3c 치환기는 수소, -L1a-Y1a, 또는 X2로부터 선택된 치환기를 나타내고, 존재하는 경우 나머지 R3d 치환기는 수소, 또는 Rz1로부터 선택된 치환기를 나타내고;
    Ec1 및 Ec2는 각각 -C(R4a)= 및 -C(R4b)=를 나타내고;
    Yc는 -C(R4c)= 또는 -N=을 나타내고;
    Wc는 -N(R4d)-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
    R4a, R4b, 및 존재하는 경우 R4c 및 R4d 중 하나는 필수적인 -L3-Y3기를 나타내고, 나머지 R4a, R4b 및 존재하는 경우 R4c 치환기는 수소, -L1a-Y1a, 또는 X3으로부터 선택된 치환기를 나타내고, 존재하는 경우 나머지 R4d 치환기는 수소, 또는 Rz2로부터 선택된 치환기를 나타내고;
    Rz1 및 Rz2는 독립적으로 Z1a로부터 선택된 기를 나타내고;
    R1a, R1b 및 R1c는 독립적으로 수소, Z2a로부터 선택된 기, 할로, -CN, -N(R6b)R7b, -N(R5d)C(O)R6c, -N(R5e)C(O)N(R6d)R7d, -N(R5f)C(O)OR6e, -N3, -NO2, -N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f, -OR5h, -OC(O)N(R6g)R7g, -OS(O)2R5i, -N(R5k)S(O)2R5m, -OC(O)R5n, -OC(O)OR5p 또는 -OS(O)2N(R6i)R7i를 나타내고;
    X1, X2 및 X3은 독립적으로 Z2a로부터 선택된 기, 할로, -CN, -N(R6b)R7b, -N(R5d)C(O)R6c, -N(R5e)C(O)N(R6d)R7d, -N(R5f)C(O)OR6e, -N3, -NO2, -N(R5g)S(O)2N(R6f)R7f, -OR5h, -OC(O)N(R6g)R7g, -OS(O)2R5i, -N(R5k)S(O)2R5m, -OC(O)R5n, -OC(O)OR5p 또는 -OS(O)2N(R6i)R7i를 나타내고;
    Z1a 및 Z2a는 독립적으로 -R5a, -C(O)R5b, -C(O)OR5c, -C(O)N(R6a)R7a, -S(O)mR5j 또는 -S(O)2N(R6h)R7h를 나타내고;
    R5b 내지 R5h, R5j, R5k, R5n, R6a 내지 R6i, R7a, R7b, R7d 및 R7f 내지 R7i는 독립적으로 H 또는 R5a를 나타내거나, 또는
    R6a 및 R7a, R6b 및 R7b, R6d 및 R7d, R6f 및 R7f, R6g 및 R7g, R6h 및 R7h, 또는 R6i 및 R7i 중 임의의 쌍은 서로 연결되어, 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 이들 치환기가 필수적으로 부착된 질소 원자 외에 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O, -OR5h 및 R5a로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
    R5i, R5m 및 R5p는 독립적으로 R5a를 나타내고;
    R5a는 할로, -CN, -N3, =O, -OR8a, -N(R8b)R8c, -S(O)nR8d, -S(O)2N(R8e)R8f 및 -OS(O)2N(R8g)R8h로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    R8a, R8b, R8d, R8e 및 R8g는 독립적으로 H, 또는 할로, =O, -OR11a, -N(R12a)R12b 및 -S(O)2-M1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R8c, R8f 및 R8h는 독립적으로 H, -S(O)2CH3, -S(O)2CF3, 또는 F, Cl, =O, -OR13a, -N(R14a)R14b 및 -S(O)2-M2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내거나, 또는
    R8b 및 R8c, R8e 및 R8f, 또는 R8g 및 R8h는 서로 연결되어 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 이들 치환기가 필수적으로 부착된 질소 원자 외에 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O 및, =O 및 플루오로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    M1 및 M2는 독립적으로 -N(R15a)R15b, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내고;
    R11a 및 R13a는 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 플루오로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -3 알킬을 나타내고;
    R12a, R12b, R14a, R14b, R15a 및 R15b는 독립적으로 H, -CH3 또는 -CH2CH3을 나타내고;
    Y1 및 Y1a는 각각 독립적으로 -N(H)SO2R9a, -C(H)(CF3)OH, -C(O)CF3, -C(OH)2CF3, -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2, -C(CF3)2OH, -S(O)2N(R10i)R9i 또는 하기 기들 중 어느 하나를 나타내고:
    Figure pct00069
    ;
    R9a 내지 R9z, R9aa, R9ab, R10f, R10g, R10i 및 R10j는 독립적으로 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 나타내거나, 또는
    R9b 내지 R9z, R9aa, R9ab, R10f, R10g, R10i 및 R10j는 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는
    R9a 내지 R9z, R9aa, R10f, R10g, R10i 및 R10j는 독립적으로 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 나타내거나, 또는
    R9b 내지 R9z, R9aa, R10f, R10g, R10i 및 R10j는 독립적으로 수소를 나타내거나, 또는
    R9f 및 R10f, R9g 및 R10g, 및 R9i 및 R10i 중 임의의 쌍은 서로 연결되어, 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 이들 치환기가 필수적으로 부착된 질소 원자 외에 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O, -OR5h 및 R5a로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Y2 및 Y3 중 하나는 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내되, A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고, 나머지는 (a) A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기; 또는 (b) G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -12 알킬을 나타내고;
    A는 (I) B로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기; (II) G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기; 또는 (III) G1기를 나타내고;
    G1은 할로, 사이아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A1-R16a를 나타내고;
    A1은 단일 결합, 또는 -C(O)A2-, -S-, -S(O)2A3-, -N(R17a)A4- 및 -OA5-로부터 선택된 스페이서기를 나타내고:
    A2는 단일 결합, -O-, -N(R17b)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
    A3은 단일 결합, -O- 또는 -N(R17c)-를 나타내고;
    A4 및 A5는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R17d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R17e)-를 나타내고;
    Z1은 =O, =S, =NOR16b, =NS(O)2N(R17f)R16c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내고;
    B는 (I) G2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기; (II) G2 및/또는 Z2로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 또는 헤테로사이클로알킬기; 또는 (III) G2기를 나타내고;
    G2는 할로, 사이아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A6-R18a를 나타내고;
    A6은 단일 결합, 또는 -C(O)A7-, -S-, -S(O)2A8-, -N(R19a)A9- 또는 -OA10-으로부터 선택된 스페이서기를 나타내고;
    A7은 단일 결합, -O-, -N(R19b)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
    A8은 단일 결합, -O- 또는 -N(R19c)-를 나타내고;
    A9 및 A10은 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R19d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R19e)-를 나타내고;
    Z2는 =O, =S, =NOR18b, =NS(O)2N(R19f)R18c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내고;
    R16a, R16b, R16c, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e, R17f, R18a, R18b, R18c, R19a, R19b, R19c, R19d, R19e 및 R19f는 독립적으로 (i) 수소; (ii) G3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴기 및 헤테로아릴기; 및 (iii) G3 및/또는 Z3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -8 알킬 및 헤테로사이클로알킬기로부터 선택되거나, 또는
    R16a 내지 R16c 및 R17a 내지 R17f, 및/또는 R18a 내지 R18c 및 R19a 내지 R19f 중 임의의 쌍은 서로 연결되어, 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 추가의 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 1 내지 3개의 이중 결합을 선택적으로 포함하고, G3 및/또는 Z3으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    G3은 할로, 사이아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A11-R20a를 나타내고;
    A11은 단일 결합 또는 -C(O)A12-, -S-, -S(O)2A13-, -N(R21a)A14- 또는 -OA15-로부터 선택된 스페이서기를 나타내고;
    A12는 단일 결합, -O-, -N(R21b)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
    A13은 단일 결합, -O- 또는 -N(R21c)-를 나타내고;
    A14 및 A15는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R21d)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(R21e)-를 나타내고;
    Z3은 =O, =S, =NOR20b, =NS(O)2N(R21f)R20c, =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내고;
    R20a, R20b, R20c, R21a, R21b, R21c, R21d, R21e 및 R21f는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 할로, C1 -4 알킬, -N(R22a)R23a, -OR22b 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1 -6 알킬 및 헤테로사이클로알킬기; 및 (iii) 할로, C1 -4 알킬(=O, 플루오로 및 클로로로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R22c)R23b 및 -OR22d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택되거나, 또는
    R20a 내지 R20c 및 R21a 내지 R21f 중 임의의 쌍은 서로 연결되어, 이들 또는 다른 관련된 원자와 함께 추가의 3- 내지 8-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 1 내지 3개의 헤테로원자 및/또는 1 또는 2개의 이중 결합을 선택적으로 포함하고, 할로, C1 -4 알킬, -N(R22e)R23c, -OR22f 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    L1 및 L1a는 독립적으로 단일 결합 또는 -(CH2)p-Q-(CH2)q-를 나타내고;
    Q는 -C(Ry1)(Ry2)-, -C(O)- 또는 -O-를 나타내고;
    Ry1 및 Ry2는 독립적으로 H, F 또는 X4를 나타내거나, 또는
    Ry1 및 Ry2는 서로 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O 및 X5로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    L2 및 L3은 독립적으로 단일 결합, 또는 -(CH2)p-C(Ry3)(Ry4)-(CH2)q-A16-, -C(O)A17-, -S-, -SC(Ry3)(Ry4)-, -S(O)2A18-, -N(Rw)A19- 또는 -OA20-으로부터 선택된 스페이서기를 나타내고;
    A16은 단일 결합, -O-, -N(Rw)-, -C(O)- 또는 -S(O)m-을 나타내고;
    A17 및 A18은 독립적으로 단일 결합, -C(Ry3)(Ry4)-, -O- 또는 -N(Rw)를 나타내고;
    A19 및 A20은 독립적으로 단일 결합, -C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)-, -C(O)C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)N(Rw)-, -C(O)O-, -S(O)2- 또는 -S(O)2N(Rw)-를 나타내고;
    p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고;
    m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    Ry3 및 Ry4는 독립적으로 H, F 또는 X6을 나타내거나, 또는
    Ry3 및 Ry4는 서로 연결되어 3- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있되, 상기 고리는 헤테로원자를 선택적으로 포함하고, F, Cl, =O 및 X7로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    Rw는 H 또는 X8을 나타내고;
    X4 내지 X8은 독립적으로 할로, -CN, -N(R24a)R25a, -OR24b, =O, 아릴 및 헤테로아릴(상기 마지막 두 기는 할로, -CN, C1 -4 알킬(플루오로, 클로로 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R24c)R25b 및 -OR24d로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), 아릴 및 헤테로아릴(상기 마지막 두 기는 할로, -CN, C1 -4 알킬(플루오로, 클로로 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨), -N(R26a)R26b 및 -OR26c로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내고;
    R22a, R22b, R22c, R22d, R22e, R22f, R23a, R23b, R23c, R24a, R24b, R24c, R24d, R25a, R25b, R26a, R26b 및 R26c는 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬로부터 선택되고, 이때 C1 -4 알킬기는 플루오로, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 및/또는 =O로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환되되; 단
    D1, D2 및 D3이 모두 -C(H)=를 나타내고; 고리 A가 고리 I을 나타내고; Ea1, Ea2, Ea3, Ea4 및 Ea5가 각각 -C(H)=, -C(R2b)=, -C(R2c)=, -C(R2d)= 및 -C(H)=를 나타내고; R2d가 H를 나타내고; L1 및 L1a가 모두 단일 결합을 나타내고; Y1 및 Y1a가 모두 -C(O)OR9b를 나타내고, R9b가 H를 나타내는 경우, 하기 단서 (A) 및 (B)를 갖는다:
    (A) R2c가 -L3-Y3을 나타내고; R2b가 -L1a-Y1a를 나타내고; L2 및 L3이 모두 -N(Rw)A19-를 나타내고; Rw가 H를 나타내고; A19가 -C(O)-를 나타내는 경우, Y2 및 Y3은 모두 1-나프틸을 나타내지는 않고;
    (B) L2 및 L3이 모두 -C(O)A17-을 나타내고; A17이 -N(Rw)-를 나타내고; Rw가 H를 나타내고;
    (i) R2b가 -L3-Y3을 나타내고; R2c가 -L1a-Y1a를 나타내는 경우, 하기 단서 (I) 및 (II)를 갖고:
    {(I) Y2 및 Y3은 모두 4-피리딜, 2-피리딜, 4-메틸페닐 또는 4-메톡시페닐을 나타내지는 않고;
    (II) Y2 및 Y3은 모두 G1 치환기(이때, G1은 클로로임)에 의해 메타-위치에서 치환되고, G1(이때, G1은 -A1-R16a를 나타냄)에 의해 치환된 메틸에 의해 파라-위치에서 치환된 페닐을 나타내지는 않는다(이때, A1은 단일 결합을 나타내고; R16a는 3-위치에서 =O인 Z3기로 치환되고 4-위치에서 2개의 G3기로 치환된 2-아이속사졸리딘일기인 헤테로사이클로알킬기를 나타내고; G3은 -A11-R20a를 나타내고; A11은 단일 결합을 나타내고; R20a는 -CH3을 나타냄)};
    (ii) R2c가 -L3-Y3을 나타내고; R2b가 -L1a-Y1a를 나타내는 경우, 하기 단서 (I) 및 (II)를 갖는다:
    {(I) Y2 및 Y3은 모두 4-브로모페닐, 페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-나이트로-4-아미노페닐 또는 3-나이트로-4-하이드록시-페닐을 나타내지는 않거나, 또는 Y2 및 Y3 중 하나는 나머지가 비치환된 페닐을 나타내는 경우 4-브로모페닐을 나타내지는 않고;
    (II) Y2 및 Y3이 모두 A에 의해 치환된 페닐을 나타내는 경우, 하기 단서 (1) 및 (2)를 갖는다:
    [(1) A가 G1을 나타내고; G1이 -A1-R16a를 나타내고: R16a가 G3에 의해 치환된 페닐을 나타내고; G3이 -A11-R20a를 나타내고; -A11이 -N(R21a)A14를 나타내고; A14가 -C(O)-를 나타내고; R21a가 H를 나타내고; R20a가 동일한 탄소 원자에서 =O 및 -OR22b기로 말단 치환된 알킬기를 나타내고, R22b가 수소이고;
    (a) A 및 G3이 모두 파라-위치에 있고; R20a가 -CH=C(CH3)2인 C4 알킬기 또는 -C(H)=C(H)-CH3인 C3 알킬기(이들 모두는 CH3기 중 하나에서 말단 치환됨)를 나타내고; A1이 -OA5-를 나타내는 경우, A5는 단일 결합을 나타내지는 않고;
    (b) A 및 G3이 모두 파라-위치에 있고; R20a가 -CH=C(CH3)2(CH3기 중 하나에서 말단 치환됨)를 나타내고; A1이 -S(O)2A3을 나타내는 경우, A3은 단일 결합을 나타내지는 않고;
    (c) A 및 G3이 모두 메타-위치에 있고; R20a가 -C(H)=C(H)-CH3(CH3기에서 말단 치환됨)을 나타내고; A1이 -S(O)2A3을 나타내는 경우, A3은 단일 결합을 나타내지는 않는다];
    [(2) A가 G1에 의해 치환된 메틸을 나타내고; G1이 -A1-R16a를 나타내고; A1이 단일 결합을 나타내고; R16a가 G3에 의해 파라-위치에서 치환된 페닐을 나타내고; G3이 -A11-R20a를 나타내고; -A11이 -N(R21a)A14를 나타내고; A14가 -C(O)-를 나타내고; R21a가 H를 나타내고; R20a가 -CH2-C(=CH2)-CH3인 C4 알킬기 또는 -C(H)=C(H)-CH3인 C3 알킬기를 나타내는 경우, 상기 마지막 두 알킬기는 모두 각각의 -CH3 잔기에서 =O와 -OR22b기(이때, R22b는 수소임) 모두에 의해 말단 치환되지는 않는다]}.
  2. 제 1 항에 있어서,
    D1, D2 및 D3이 독립적으로 -C(H)=를 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    고리 A가 고리 I을 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ea1 및 Ea5가 독립적으로 -C(H)=를 나타내고, Ea2, Ea3 및 Ea4가 각각 -C(R2b)=, -C(R2c)= 및 -C(R2d)=를 나타내는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2b가 H 또는 -L1a-Y1a를 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2c가 필수적인 -L3-Y3기를 나타내는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2d가 H를 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1 및 L1a가 독립적으로 단일 결합을 나타내는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y1 및 Y1a가 독립적으로 -C(O)OR9b를 나타내는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9b가 C1 -6 알킬 또는 H를 나타내는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L2 및 L3이 독립적으로 -N(Rw)A19-를 나타내는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A19가 단일 결합, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -C(O)N(Rw)-를 나타내는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rw가 C1 -3 알킬 또는 H를 나타내는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y2 및 Y3이 독립적으로 선택적으로 치환된 페닐, 나프틸, 피롤릴, 퓨란일, 싸이엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 싸이아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 벤족사졸릴, 벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 크로만일, 벤조싸이엔일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 테트라졸릴, 벤조싸이아졸릴 및/또는 벤조다이옥산일을 나타내는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    Y2 및 Y3이 독립적으로 선택적으로 치환된 나프틸, 2-벤족사졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조싸이아졸릴, 싸이엔일, 옥사졸릴, 싸이아졸릴, 피리딜 또는 페닐을 나타내는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    Y2 및 Y3이 독립적으로 A로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
  17. 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    선택적인 치환기가 할로; 사이아노; -NO2; 하나 이상의 할로기로 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬; C1 -3 알킬 및 =O로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬; -OR26; -C(O)R26; -C(O)OR26; 및 -N(R26)R27로부터 선택되고; R26 및 R27이 독립적으로 H, 하나 이상의 할로기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 하나 이상의 할로 또는 C1 -3 알킬기(하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환됨)에 의해 선택적으로 치환된 아릴을 나타내는 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가 G1, 또는 G1로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내는 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1이 할로, -NO2 또는 -A1-R16a를 나타내는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 -O-를 나타내는 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16a가 수소, 또는 G3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    G3이 할로를 나타내는 화합물.
  23. 약제로서 사용하기 위한, 단서 (B)가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 단서 (B)가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 약학 제형.
  25. 류코트라이엔 C4의 합성의 억제가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료에 사용하기 위한, 단서가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  26. 류코트라이엔 C4의 합성 억제가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 단서가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  27. 질환이 호흡기 질환 또는 염증이고/이거나 염증성 요소를 갖는 제 25 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제 26 항에 정의된 바와 같은 용도.
  28. 제 27 항에 있어서,
    질환이 알러지성 질환, 천식, 소아 천명, 만성 폐색성 폐질환, 기관지폐 이형성증, 낭성 섬유증, 간질성 폐 질환, 이비인후과 질환, 안과 질환, 피부과 질환, 류머티스성 질환, 혈관염, 심혈관 질환, 위장관 질환, 비뇨기계 질환, 중추 신경계 질환, 내분비계 질환, 두드러기, 과민증, 혈관성 부종, 콰시오르코르에서의 부종, 월경 불순, 화상-유래 산화 손상, 다발성 외상, 통증, 독소 오일 증후군, 내독소성 쇼크, 패혈증, 세균 감염, 진균 감염, 바이러스 감염, 겸상 적혈구 빈혈증, 과호산구 증후군, 또는 악성 종양인 화합물 또는 용도.
  29. 제 28 항에 있어서,
    질환이 알러지성 질환, 천식, 비염, 결막염, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭성 섬유증, 피부염, 두드러기, 호산성 위장관 질환, 염증성 장 질환, 류머티스성 관절염, 골관절염 또는 통증인 화합물 또는 용도.
  30. 류코트라이엔 C4의 합성 억제가 요망되고/되거나 요구되는 질환의 치료 방법으로서, 그러한 질환을 앓거나 또는 감염되기 쉬운 환자에게, 단서 (B)가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료적 효과량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
  31. (A) 단서가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    (B) 호흡기 질환 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제
    를 포함하고,
    상기 성분 (A) 및 (B) 각각이 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 제형화되는 조합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    단서가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 호흡기 질환 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제; 및 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 제형을 포함하는 조합물.
  33. 제 31 항에 있어서,
    (a) 단서가 없다는 것을 제외하고는 제 1 내지 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체의 혼합물로 포함하는 약학 제형; 및
    (b) 호흡기 질환 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제를, 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체의 혼합물로 포함하는 약학 제형
    을 포함하는 성분의 키트를 포함하고,
    상기 성분 (a) 및 (b)가 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적절한 형태로 제공되는 조합물.
  34. 하기 단계 (i) 내지 (xxi) 중 하나를 포함하는 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    (i) 하기 화학식 II의 화합물을 산화시켜, Y가 -C(O)-를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 II
    Figure pct00070

    [상기 식에서,
    고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    (ii) 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를
    (A) A19가 -C(O)N(Rw)-(이때, Rw는 H를 나타냄)를 나타내는 경우, (a) 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 (b) 하기 화학식 V의 화합물의 존재 하에서 CO 또는 CO의 적절한 공급원인 시약, 포스젠 또는 트라이포스젠;
    (B) A19가 -S(O)2N(Rw)-를 나타내는 경우, (a) ClSO3H, PCl5, 및 이어서 하기 화학식 V의 화합물, (b) SO2Cl2, 및 이어서 하기 화학식 V의 화합물, (c) 하기 화학식 VA의 화합물, 또는 (d) ClSO2N=C=O, 및 이어서 하기 화학식 V의 화합물;
    (C) A19가 단일 결합을 나타내는 경우, 하기 화학식 VI의 화합물; 또는
    (D) A19가 -S(O)2-, -C(O)-, -C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)-C(Ry3)(Ry4)- 또는 -C(O)O-를 나타내는 경우, 하기 화학식 VII의 화합물
    과 반응시켜, L2 및/또는 L3이 -N(Rw)A19-를 나타내고, Rw가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 III
    Figure pct00071

    [상기 식에서,
    Y, 고리 A, D1, D2, D3, L1 및 Y1은 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    L2a는 -NH2 또는 -N(Rw)A19-Y2를 나타내고;
    L3a는 -NH2 또는 -N(Rw)A19-Y3을 나타내되; 단
    L2a 및 L3a 중 하나 이상은 -NH2를 나타낸다]
    화학식 IV
    Ya-N=C=O
    화학식 V
    Ya-NH2
    [상기 식에서,
    Ya는 제 1 항에 정의된 바와 같은 적절한/필요한 Y2 또는 Y3을 나타낸다]
    화학식 VA
    Ya-N(H)SO2Cl
    [상기 식에서,
    Ya는 상기 정의된 바와 같다]
    화학식 VI
    Ya-La
    [상기 식에서,
    La는 적절한 이탈기를 나타내고;
    Ya는 상기 정의된 바와 같다]
    화학식 VII
    Ya-A19a-La
    [상기 식에서,
    A19a는 -S(O)2-, -C(O)-, -C(Ry3)(Ry4)-, -C(O)-C(Ry3)(Ry4)- 또는 -C(O)O-를 나타내고;
    Ya 및 La는 상기 정의된 바와 같다];
    (iii) 하기 화학식 VIII의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물과 반응시켜, L2 및 L3 중 하나가 -N(Rw)C(O)N(Rw)-를 나타내고, 나머지가 -NH2 또는 이의 보호된 유도체, 또는 -N(Rw)C(O)N(Rw)-를 나타내고, Rw가 H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 VIII
    Figure pct00072

    [상기 식에서,
    J1 또는 J2 중 하나는 -N=C=O를 나타내고, 나머지는 -NH2 또는 이의 보호된 유도체, 또는 적절한 -N=C=O를 나타내고;
    Y, 고리 A, D1, D2, D3, L1 및 Y1는 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    (iv) 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 X의 적절한/필요한 1 또는 2개의 별개 화합물과 반응시켜, L2 및 L3이 독립적으로 단일 결합, -S-, -SC(Ry3)(Ry4)-, -N(Rw)A19- 또는 -OA20-을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 IX
    Figure pct00073

    [상기 식에서,
    Zx 및 Zy 중 하나 이상은 적절한 이탈기를 나타내고, 나머지는 또한 독립적으로 적절한 이탈기를 나타낼 수 있거나, 또는 Zy는 -L2-Y2를 나타낼 수 있고, Zx는 -L3-Y3을 나타낼 수 있고;
    Y, 고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    화학식 X
    Ya-Lx-H
    [상기 식에서,
    Lx는 단일 결합, -S-, -SC(Ry3)(Ry4)-, -N(Rw)A19- 또는 -OA20-를 나타내고;
    Ya는 상기 정의된 바와 같다];
    (v) Rw기가 수소를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜, 수소를 나타내지 않는 Rw기가 존재하거나, 또는 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25 또는 R26기가 존재하는 경우, 질소 또는 산소와 같은 헤테로원자에 결합되고, 수소를 나타내거나 나타내지 않는 Rw기가 존재하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XI
    Rwy-Lb
    [상기 식에서,
    Rwy는 수소를 나타내지는 않는 것을 제외하고는 제 1 항에 정의된 바와 같은 적절한 Rw, 또는 수소를 나타내지 않는 R5 내지 R19기를 나타내는 Rw를 나타내고;
    Lb는 적절한 이탈기를 나타낸다];
    (vi) 불포화를 포함하는 상응하는 화학식 I의 화합물을 환원시켜, 포화된 알킬기만을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    (vii) R9b, R9c, R9d 또는 적절한 R9h가 수소를 나타내지 않는 상응하는 화학식 I의 화합물을 가수분해시켜, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2 또는 -B(OR9h)2를 나타내고, R9b, R9c, R9d 및 R9h가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는 Y가 -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2 또는 적절한 -S(O)2N(R10i)를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 가수분해시켜, Y가 -P(O)(OR9d)2 또는 -S(O)3R9c를 나타내고, R9c 및 R9d가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    (viii) 하기 화학식 XII의 적절한 알코올의 존재 하에서 (A) R9b 내지 R9e 및 R9h가 H를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 에스터화 등을 시키거나, 또는 (B) R9b 내지 R9e 및 R9h가 H를 나타내지 않고, 제조된 화학식 I의 화합물의 상응하는 R9b 내지 R9e 및 R9h기와 동일한 치환기를 나타내지 않는 상응하는 화학식 I의 화합물을 트랜스-에스터화 등을 시켜, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f 또는 -B(OR9h)2를 나타내고, R9b 내지 R9e 및 R9h가 H를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XII
    R9zaOH
    [상기 식에서,
    R9za는 R9b 내지 R9e 또는 적절한 R9h를 나타내되, 단 H를 나타내지 않는다];
    (ix) 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시켜, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2 또는 -S(O)2N(R10i)R9i를 나타내고, R9b 내지 R9i, R10f, R10g 및 R10i가 H를 나타내지 않고, L1 및/또는 존재하는 경우 L1a가 제 1 항에 정의된 바와 같되, -(CH2)p-Q-(CH2)q-(이때, p는 0를 나타내고, Q는 -O-를 나타냄)를 나타내지 않는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XIII
    Figure pct00074

    [상기 식에서,
    L5 및 L5a 중 하나 이상은 적절한 알칼리 금속 기, -Mg-할라이드, 아연-계 기 또는 적절한 이탈기, 또는 이들의 보호된 유도체를 나타내고, 나머지는 -L1-Y1 또는 적절한 -L1a-Y1a를 나타낼 수 있고;
    Y, 고리 A, D1, D2, D3, L2, Y2, L3 및 Y3은 제 1 항에 정의된 바와 같다]
    화학식 XIV
    L6-Lxy-Yb
    [상기 식에서,
    Lxy는 L1 또는 적절한 L1a를 나타내고;
    Yb는 -C(O)OR9b, -S(O)3R9c, -P(O)(OR9d)2, -P(O)(OR9e)N(R10f)R9f, -P(O)(N(R10g)R9g)2, -B(OR9h)2 또는 -S(O)2N(R10i)R9i를 나타내고;
    R9b 내지 R9i, R10f, R10g 및 R10i는 H가 아니고;
    L6은 적절한 이탈기를 나타낸다];
    (x) 국제 특허출원 WO 2006/077366에 기재된 과정에 따라, L1 및/또는 존재하는 경우 L1a가 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 B(OR9h)2(이때, R9h는 H를 나타냄); -S(O)3R9c; 또는 하기 기들 중 어느 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00075

    [상기 식에서,
    R9j, R9k, R9m, R9n, R9p, R9r, R9s, R9t, R9u, R9v, R10j 및 R9x는 수소를 나타내고;
    R9w는 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    (xi) Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 -CN을 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 하이드록실아민과 반응시켜 상응하는 하이드록시아마이디노 화합물을 제조하고, 이어서 각각 SOCl2, Rj-OC(O)Cl(이때, Rj는 C1 -6 알킬기를 나타냄) 또는 싸이오카보닐 다이이미다졸과 반응시켜, L1 및/또는 존재하는 경우 L1a가 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 하기 기들 중 어느 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00076

    [상기 식에서,
    R9y, R9z 및 R9aa는 H를 나타낸다];
    (xii) L5 및 L5a 중 하나 이상이 적절한 알칼리 금속 기, -Mg-할라이드, 아연-계 기 또는 적절한 이탈기를 나타내고, 나머지가 -L1-Y1 또는 적절한 -L1a-Y1a를 나타낼 수 있고, 고리 A, D1, D2a, D2b, D3, L3 및 Y3이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물과 반응시켜, L1 및/또는 존재하는 경우 L1a가 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 하기 기들 중 어느 하나를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00077

    [상기 식에서,
    R9ab는 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    화학식 XIVa
    Figure pct00078

    화학식 XIVb
    Figure pct00079

    [상기 식에서,
    Rab는 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    Ld는 적절한 알칼리 금속 기, -Mg-할라이드, 아연-계 기 또는 적절한 이탈기를 나타낸다];
    (xiii) L5 및/또는 적절한 L5a가 (I) 알칼리 금속, 및 (II) -Mg-할라이드 중 하나를 나타내는 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 이산화탄소와 반응시키고, 이어서 산성화시켜, L1 및/또는 존재하는 경우 L1a가 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 -C(O)OR9b(이때, R9b는 H를 나타냄)를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    (xiv) 하기 화학식 XV의 화합물 및 적절한 촉매 시스템의 존재 하에서, L5 및/또는 적절한 L5a가 적절한 이탈기인 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 CO 또는 CO의 적절한 공급원인 시약과 반응시켜, L1 및/또는 존재하는 경우 L1a가 단일 결합을 나타내고, Y1 및/또는 존재하는 경우 Y1a가 -C(O)OR9b를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XV
    R9bOH
    [상기 식에서,
    R9b는 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    (xv) 하기 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물을 각각 하기 화학식 XVIII 또는 XIX의 화합물과 반응시켜, Y가 -C(O)-를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XVI
    Figure pct00080

    화학식 XVII
    Figure pct00081

    화학식 XVIII
    Figure pct00082

    화학식 XIX
    Figure pct00083

    [상기 식에서,
    고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    (xvi) 하기 화학식 XX 또는 XXI의 화합물을 각각 하기 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물과 반응시켜, Y가 -C(O)-를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XX
    Figure pct00084

    화학식 XXI
    Figure pct00085

    화학식 XXII
    Figure pct00086

    화학식 XXIII
    Figure pct00087

    [상기 식에서,
    L5b는 상기 정의된 바와 같은 L5을 나타내되, 단 -L1-Y1를 나타내지 않고;
    고리 A, D1, D2, D3, L1, Y1, L2, Y2, L3 및 Y3은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    (xvii) 상기 정의된 바와 같은 화학식 XVI 또는 XVII의 화합물의 활성화된 유도체를 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 XXII 또는 XXIII의 화합물과 반응시켜, Y가 -C(O)-를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    (xviii) 상응하는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XXIIIA의 화합물과 반응시켜, Y가 -C(=N-OR28)-인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XXIIIA
    H2N-O-R28
    [상기 식에서,
    R28은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    (xix) R28이 수소를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XXIIIB의 화합물과 반응시켜, Y가 -C(=N-OR28)-을 나타내고, R28이 하나 이상의 할로 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1 -6 알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계:
    화학식 XXIIIB
    R28a-L7
    [상기 식에서,
    R28a는 R28을 나타내되, 단 수소를 나타내지 않고;
    L7은 적절한 이탈기를 나타낸다];
    (xx) -L1-Y1 및/또는 적절한 -L1a-Y1a가 수소를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 설포닐화시켜, -L1-Y1 및/또는 존재하는 경우 -L1a-Y1a가 -S(O)3H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계;
    (xxi) -L1-Y1 및/또는 적절한 -L1a-Y1a가 -SH를 나타내는 상응하는 화학식 I의 화합물을 산화시켜, -L1-Y1 및/또는 존재하는 경우 -L1a-Y1a가 -S(O)3H를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계.
  35. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 결합시키는 것을 포함하는 제 24 항에 정의된 바와 같은 약학 제형의 제조 방법.
  36. 단서가 없다는 것을 제외하고는 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 호흡기 질환 및/또는 염증의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 결합시키는 것을 포함하는 제 31 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합물의 제조 방법.
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