CN101646647A - 用于炎症治疗的新的亚甲基双苯基化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供式(I)的化合物，其中R^x、R^y、X¹、X²、L¹、L²、Y¹和Y²具有说明书中给出的含义，及其药用盐，所述化合物用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C₄合酶的活性的疾病，并且具体地，用于治疗呼吸病症和/或炎症。

Description

用于炎症治疗的新的亚甲基双苯基化合物

发明领域

本发明涉及新的制药学有用的化合物，所述化合物可用作白三烯如白三烯C₄产生的抑制剂。所述化合物在呼吸和/或炎性疾病的治疗中具有潜在效用。本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，含有它们的药物组合物，以及用于它们的生产的合成路线。

发明背景

花生四烯酸是体内重要的并且储存在细胞膜中的脂肪酸。例如如果发生炎症，它可以转化成介体，所述介体的一些已知具有有益性质，而其它的是有害的。这样的介体包括白三烯(通过5-脂加氧酶(5-LO)的作用形成)，其通过催化分子氧插入到碳位置5)中而起作用，以及前列腺素(其通过环加氧酶(COXs)的作用形成)。已经对开发抑制这些代谢物的作用的药物以及形成它们的生物方法投入了巨大的努力。

在白三烯中，白三烯(LT)B₄已知是强的促炎介体，而含半胱氨酰的白三烯C₄、D₄和E₄(CysLTs)主要是非常有效力的支气管收缩药，因而已经涉及到哮喘病理学中。已经提出的是，CysLTs在炎性机理中发挥作用。CysLTs的生物活性通过指定为CysLT₁和CysLT₂的两种受体介导，但是也已经提出了另外的CysLT受体的存在。白三烯受体拮抗药(LTRAs)已经开发用于哮喘的治疗，但是它们通常对CysLT₁具有高度选择性。可以假设，如果可以降低两种CysLT受体的活性，则可以实现对哮喘以及可能地还有COPD的更好控制。这可以通过开发非选择性LTRAs，并且还通过抑制CysLTs的合成中涉及的蛋白如酶的活性来实现；可以提及5-LO，5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)以及白三烯C₄合酶。然而，5-LO或FLAP抑制剂还将减少LTB₄的形成。关于对在哮喘中的白三烯的评述，参见H.-E Claesson和S.-E.Dahlén，内科杂志(J.Internal Med.)245，205(1999)。

存在许多在它们的本质上是炎性或具有炎性成分的疾病/病症。与现有的炎性病症治疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(真实的或感知的)的流行。

哮喘是影响6％至8％的工业化社会成年人群的慢性炎性疾病。在儿童中，发病率甚至更高，在大多数国家中接近于10％。哮喘是十五岁以下儿童的住院治疗的最普遍原因。

哮喘的治疗方案是基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗的或者仅用吸入的β-激动剂治疗的。一般在有规律的基础上用抗炎性化合物治疗患有更严重哮喘的患者。

存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分是由于采用现有的维持治疗(主要是吸入的皮质类固醇)的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿物密度损失的风险，从而产生不必要的发病率和死亡率。作为类固醇的备选方案，已经开发了LTRAs。这些药物可以经口给予，但是与吸入的类固醇相比效力显著较小，并且通常不能满意地控制气道炎症。

这些因素的组合已经导致全部哮喘患者的至少50％是不充分治疗的。

关于变态反应病症存在治疗不足的类似模式，其中可将药物用于治疗许多通常的病症，但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和皮炎可以具有变态反应成分，但是还可以在没有潜在的变态反应的情况下发生。实际上，该类别的非变态反应的病症在许多情况下是更难以治疗的。

慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响6％至8％的世界人口。该疾病是可能致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，还没有能改变COPD进程的已知药理学治疗。

可以提到的其它炎性病症包括：

(a)肺纤维化(这比COPD是较少常见的，但是却是具有很差预后的严重病症。不存在有疗效的治疗)；

(b)炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前对于这样的病症仅有症状治疗是可用的)；和

(c)类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的关节失能炎性病症。当前不存在可用于处理这种病症的有疗效的治疗，并且仅存在适度有效的症状治疗)。

炎症还是疼痛的常见原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数种恶性肿瘤(malignancy)将炎性成分添加到患者的症状学。

因而，用于呼吸和/或炎性病症的新的和/或备选的治疗将对所有以上提及的患者群具有益处。特别地，存在着对没有真实或感知的副作用、能够治疗炎性病症，特别是哮喘和COPD的有效抗炎药物的实际的且基本上未得到满足的临床需要。

此说明书中，表面上在之前出版的文件的罗列或讨论，不应当必然地被认作承认所述文件是现有技术状态的一部分或是公知常识。

国际专利申请WO 2005/092836公开了各种联芳化合物。然而，这种化合物仅被描述作为有用的阿片受体拮抗药，并且因而在肥胖症及相关疾病如糖尿病的治疗中有用。

国际专利申请WO 2007/113337公开了各种联芳磺酰胺。然而，这种化合物仅被描述作为有用的蛋白的荧光标记，用于高通量筛选试验。

国际专利申请WO 2005/083081公开了一种用作核酸酶抑制剂的联芳磺酰胺。

国际专利申请WO 2004/076640公开了一种用作血管生成素和核糖核酸酶的抑制剂的联芳磺酰胺。

Kao，R.Y.T.等，美国科学院院刊(P.Natl.Acad.Sci.USA)，2002，99(15)，10066-10071和Jenkins，J.L.，蛋白(Protein)，2003，50，81-93都公开了作为血管生成素抑制剂的联芳磺酰胺。

美国专利US 2,438,782和US 2,435,629以及英国专利GB 577,387都公开了联芳磺酰胺，其用作照相染料或用于照相染料的合成。

最后，Li，J.等，生物有机医药化学(Bioorg.Med.Chem.)，2006，14，2209-2224公开了据称用作人亲环素A的抑制剂的各种联芳化合物。

没有任何现有技术公开了用作LTC₄合酶抑制剂，并且因而用于炎症或呼吸疾病治疗的5，5’-亚甲基双(2-氨基苯甲酸)的衍生物。

发明内容

根据本发明，提供式I的化合物，

其中

Y¹表示H或-Ar¹；

Y²表示H或-Ar²；

条件是Y¹和Y²中的至少一个不同于H；

X¹和X²独立表示选自下列的一个或多个任选的取代基：卤素、-R^3a、-CN、-C(O)R^3b、-C(O)OR^3c、-C(O)N(R^4a)R^5a、-N(R^4b)R^5b、-N(R^3d)C(O)R^4c、-N(R^3e)C(O)N(R^4d)R^5d、-N(R^3f)C(O)OR^4e、-N₃、-NO₂、-N(R^3g)S(O)₂N(R^4f)R^5f、-OR^3h、-OC(O)N(R^4g)R^5g、-OS(O)₂R³ⁱ、-S(O)_mR^3j、  -N(R^3k)S(O)₂R^3m、-OC(O)R³ⁿ、-OC(O)OR^3p、-S(O)₂N(R^4h)R^5h和-OS(O)₂N(R⁴ⁱ)R⁵ⁱ；

m表示0，1或2；

R^3b至R^3h、R^3j、R^3k、R³ⁿ、R^4a至R⁴ⁱ、R^5a、R^5b、R^5d以及R^5f至R⁵ⁱ独立表示H或R^3a；或

R^4a和R^5a、R^4b和R^5b、R^4d和R^5d、R^4f和R^5f、R^4g和R^5g、R^4h和R^5h或R⁴ⁱ和R⁵ⁱ中的任何一对可以连接在一起，以形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接于其上的氮原子以外，任选含有其它杂原子(例如氮或氧)，并且所述环任选被F，Cl，＝O或R^3a取代；

R³ⁱ、R^3m和R^3p独立表示R^3a；

R^3a表示，在以上提及时的每一种情形下，任选被选自F、Cl、-CN、-N₃、＝O、-OR^6a、-N(R^6b)R^7b、-S(O)_nR^6c、-S(O)₂N(R^6d)R^7d或-OS(O)₂N(R^6e)R^7e的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；

n表示0、1或2；

R^6a、R^6b、R^6c、R^6d和R^6e独立表示H或任选被选自F、Cl、＝O、-OR^8a、-N(R^9a)R^10a或-S(O)₂-M¹的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；

R^7b，R^7d和R^7e独立表示H、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃或任选被选自F、Cl、＝O、-OR^11a、-N(R^12a)R^13a或-S(O)₂-M²的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；或

R^6b和R^7b、R^6d和R^7d或R^6e和R^7e可以连接在一起，以形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接于其上的氮原子以外，任选含有其它杂原子(例如氮或氧)，并且所述环任选被F，Cl，＝O或C_1-3烷基取代，所述C_1-3烷基任选被选自＝O和氟的一个或多个取代基取代；

M¹和M²独立表示-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃或-N(R^14a)R^15a；

R^8a和R^11a独立表示H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃或-CHF₂；

R^9a、R^10a、R^12a、R^13a、R^14a和R^15a独立表示H、-CH₃或-CH₂CH₃，Ar¹和Ar²独立表示芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自A的一个或多个取代基取代；

A在以上提及时的每一种情形下表示：

I)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自B的一个或多个取代基取代；

II)C_1-8烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自G¹和/或Z¹的一个或多个取代基取代；或

III)G¹基；

G¹在以上提及时的每一种情形下表示卤素、氰基、-N₃、-NO₂、-ONO₂或-A¹-R^16a；

其中A¹表示单键或选自-C(O)A²-、-S-、-S(O)₂A³-、-N(R^17a)A⁴-或-OA⁵-的间隔基，其中：

A²表示单键、-O-、-N(R^17b)-或-C(O)-；

A³表示单键、-O-或-N(R^17c)-；

A⁴和A⁵独立表示单键、-C(O)-、-C(O)N(R^17d)-、-C(O)O-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^17e)-；

Z¹在以上提及时的每一种情形下表示＝O、＝S、＝NOR^16b、＝NS(O)₂N(R^17f)R^16c、＝NCN或＝C(H)NO₂；

B在以上提及时的每一种情形下表示：

I)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自G²的一个或多个取代基取代；

II)C_1-8烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自G²和/或Z²的一个或多个取代基取代；或

III)G²基；

G²在以上提及时的每一种情形下表示卤素、氰基、-N₃、-NO₂、-ONO₂或-A⁶-R^18a；

其中A⁶表示单键或选自-C(O)A⁷-、-S-、-S(O)₂A⁸-、-N(R^19a)A⁹-或-OA¹⁰-的间隔基，其中：

A⁷表示单键、-O-、-N(R^19b)-或-C(O)-；

A⁸表示单键、-O-或-N(R^19c)-；

A⁹和A¹⁰独立表示单键、-C(O)-、-C(O)N(R^19d)-、-C(O)O-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^19e)-；

Z²在以上提及时的每一种情形下表示＝O、＝S、＝NOR^18b、＝NS(O)₂N(R^19f)R^18c、＝NCN或＝C(H)NO₂；

R^16a、R^16b、R^16c、R^17a、R^17b、R^17c、R^17d、R^17e、R^17f、R^18a、R^18b、R^18c、R^19a、R^19b、R^19c、R^19d、R^19e和R^19f独立选自：

i)氢；

ii)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自G³的一个或多个取代基取代；

iii)C_1-8烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自G³和/或Z³的一个或多个取代基取代；或

R^16a-R^16c和R^17a-R^17f，和/或R^18a-R^18c和R^19a-R^19f中的任何一对，例如当存在于同一或邻近的原子上时，可以连接在一起以与那些或其它相关原子形成另外的3-至8-元环，所述环任选包含1至3个杂原子和/或1至3个双键，所述环任选被选自G³和/或Z³的一个或多个取代基取代；

G³在以上提及时的每一种情形下表示卤素、氰基、-N₃、-NO₂、-ONO₂或-A¹¹-R^20a；

其中A¹¹表示单键或选自-C(O)A¹²-、-S-、-S(O)₂A¹³-、-N(R^21a)A¹⁴-或-OA¹⁵-的间隔基，其中：

A¹²表示单键、-O-、-N(R^21b)-或-C(O)-；

A¹³表示单键、-O-或-N(R^21c)-；

A¹⁴和A¹⁵独立表示单键、-C(O)-、-C(O)N(R^21d)-、-C(O)O-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^21e)-；

Z³在以上提及时的每一种情形下表示＝O、＝S、＝NOR^20b、＝NS(O)₂N(R^21f)R^20c、＝NCN或＝C(H)NO₂；

R^20a、R^20b、R^20c、R^21a、R^21b、R^21c、R^21d、R^21e和R^21f独立选自：

i)氢；

ii)C_1-6烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自卤素、C_1-4烷基、-N(R^22a)R^23a、-OR^22b和＝O的一个或多个取代基取代；和

iii)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自卤素、C_1-4烷基(任选被选自＝O、氟和氯的一个或多个取代基取代)、-N(R^22c)R^23b和-OR^22d的一个或多个取代基取代；或

R^20a-R^20c和R^21a-R^21f中的任何一对，例如当存在于同一或邻近的原子上时，可以连接在一起以与那些或其它相关原子形成另外的3-至8-元环，所述环任选包含1至3个杂原子和/或1至2个双键，所述环任选被选自卤素、C_1-4烷基、-N(R^22e)R^23c、-OR^22f和＝O的一个或多个取代基取代；

L¹表示-N(R^w)A¹⁹-；

L²表示-N(R^z)A²⁰-；

A¹⁹表示单键、-C(O)N(R^w)-、-S(O)₂-或-CH₂-；

A²⁰表示单键、-C(O)N(R^z)-、-S(O)₂-或-CH₂-；

条件是当A¹⁹表示-S(O)₂-时，Y¹表示Ar¹，并且当A²⁰表示-S(O)₂-时，则Y²表示Ar²；

R^x、R^y、R^w和R^z，在本文中使用时的每一种情形下，独立表示H、C_1-14烷基(任选被选自卤素、-CN、-N(R^24a)R^25a、-OR^24b、＝O、芳基和杂芳基的一个或多个取代基取代(所述芳基和杂芳基任选被选自卤素、C_1-4烷基(任选被选自氟、氯和＝O的一个或多个取代基取代)、-N(R^24c)R^25b和-OR^24d的一个或多个取代基取代))；

R^22a、R^22b、R^22c、R^22d、R^22e、R^22f、R^23a、R^23b、R^23c、R^24a、R^24b、R^24c、R^24d、R^25a和R^25b独立选自氢和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被选自氟、氯或＝O的一个或多个取代基取代，

或其药用盐，

并且进一步的条件是，当不存在X¹和X²时，并且：

(a)R^x和R^y独立表示H或甲基，并且L¹和L²都表示-N(H)-CH₂-，则Ar¹和Ar²不都表示未取代的苯基；

(b)R^x和R^y独立表示H或被未取代的苯基取代的甲基，或R^x和R^y中的一个表示H而另一个表示甲基，并且L¹和L²都表示-N(H)-S(O)₂-，则Ar¹和Ar²不都表示4-甲基苯基；和

(c)当R^x和R^y都表示H，并且L¹和L²都表示-N(H)-S(O)₂-时，则Ar¹和Ar²不都表示1-羟基萘基，

所述化合物和盐在下文中被称为“本发明的化合物”。

药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以由常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的式I的化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱的反应，该反应任选在溶剂中，或在其中所述盐是不可溶的介质中进行，接着利用标准技术(例如在真空中、通过冷冻-干燥或通过过滤)除去所述溶剂，或所述介质。还可以通过将盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换而制备盐，例如利用适合的离子交换树脂。

本发明化合物可以含有双键并且可以因而以相对每个单独的双键的E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体而存在。全部这样的异构体及其混合物包括在本发明的范围内。

本发明化合物还可以显示互变异构。全部互变异构形式及其混合物包括在本发明的范围内。

本发明化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以因此显示光学和/或非对映异构现象。非对映异构体可以利用常规技术分离，例如色谱法或分级结晶。利用常规的例如分级结晶或HPLC技术，多种立体异构体可以通过所述化合物的外消旋的或其它混合物的分离而离析。备选地，所需的旋光异构体可以通过下列反应而制造：通过适当的旋光活性的原材料在不引起外消旋化或差向异构化的条件下的反应(即，“手性池(chiral pool)方法”)，通过适当的原材料与随后在适合阶段可以除去的“手性助剂”的反应，例如用纯手性酸的衍生化(即拆分，包括动态拆分)，接着用常规方法诸如色谱法分离非对映的衍生物，或通过全部在技术人员已知的条件之下与适当的手性试剂或手性催化剂的反应。全部立体异构体及其混合物包括在本发明的范围内。

除非另外说明，在这里限定的C_1-q烷基(其中q是所述范围的上限)可以是直链或者，当存在足够数目(即，最小值为2或3，根据需要)的碳原子时，可以是支链，和/或环状的(因此形成C_3-q环烷基)。这样的环烷基可以是单环的或二环的，并且可以进一步桥接。另外，当存在足够数目(即，最小值为4)的碳原子时，这样的基团还可以是部分环状的。这样的烷基还可以是饱和的或者，当存在足够数目(即，最小值为2)的碳原子时，可以是不饱和的(例如，形成C_2-q烯基或C_2-q炔基)。

当在这里使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

可以提到的杂环烷基基团包括非芳族单环或二环杂环烷基基团(所述基团还可以是桥接的)，其中所述环体系中的原子的至少一个(例如，1至4)不同于碳(即，杂原子)，并且其中所述环体系中的总原子数为3个至12个(例如，5个至10个)。另外，这样的杂环烷基基团可以是饱和的或不饱和的，含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C_2-q杂环烯基(其中q是所述范围的上限)或C_7-q杂环炔基基团。可以提到的C_2-q杂环烷基基团包括7-氮杂二环-[2.2.1]庚基，6-氮杂二环[3.1.1]庚基，6-氮杂二环[3.2.1]辛基，8-氮杂二环[3.2.1]辛基，吖丙啶基，氮杂环丁烷基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2，5-二氢吡咯基)，二氧戊环基(包括1，3-二氧戊环基)，二噁烷基(包括1，3-二噁烷基和1，4-二噁烷基)，二噻烷基(包括1，4-二噻烷基)，二硫杂环戊环基(包括1，3-二硫杂环戊环基)，咪唑烷基，咪唑啉基，吗啉基，7-氧杂二环[2.2.1]庚基，6-氧杂二环[3.2.1]辛基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，环丁砜基，3-环丁烯砜基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如，1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，6-四氢吡啶基)，thietanyl，硫杂丙环基，硫戊环基，硫代吗啉基，三噻烷基(包括1，3，5-三噻烷基)，莨菪烷基等。在适当情况下，杂环烷基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。另外，在其中取代基是另一个环状化合物的情况下，则所述环状化合物可以通过杂环烷基基团上的单一原子连接，形成所谓“螺”-化合物。杂环烷基基团的连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂环烷基基团还可以是N-或S-氧化的形式。

为了避免疑问，术语“二环”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指这样的基团，其中两个环的系统的第二个环是在第一个环的两个邻近原子之间形成的。术语“桥接”(例如，当在杂环烷基的上下文中使用时)是指其中通过亚烷基或杂亚烷基链(适当时)连接两个非邻近原子的单环或二环基团。

可以提及的芳基包括C_6-14(例如，C_6-13(例如C_6-10))芳基。这样的基团可以是单环或二环的，并且具有6个至14个的环碳原子，其中至少一个环是芳族的。C_6-14芳基包括苯基、萘基等，诸如1，2，3，4-四氢-萘基、茚满基、茚基和芴基。芳基的连接点可以经由环体系的任何原子。然而，当芳基是二环的或三环的时，它们经由芳族环连接到所述分子的其余部分。

可以提到的杂芳基包括具有5个至14个(例如10个)成员的那些。这样的基团可以是单环的、二环的或三环的，条件是所述环的至少一个是芳族的并且其中环体系中的至少一个(例如1至4个)原子不同于碳(即杂原子)。可以提到的杂芳基包括噁唑并吡啶基(包括噁唑并[4，5-b]吡啶基、噁唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噁唑并[4，5-c]吡啶基和噁唑并[5，4-c]吡啶基)、噻唑并吡啶基(包括噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基以及，特别是噻唑并[4，5-c]吡啶基和噻唑并[5，4-c]吡啶基)，优选地，苯并噻二唑基(包括2，1，3-苯并噻二唑基)、异二氢苯并噻喃基以及，更优选地，吖啶基，苯并咪唑基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环庚烷基，苯并间二氧杂环戊烯基(包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并噻唑基，苯并噁二唑基(包括2，1，3-苯并噁二唑基)，苯并噁嗪基(包括3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基)，苯并噁唑基，苯并吗啉基，苯并硒杂二唑基(包括2，1，3-苯并硒杂二唑基)，苯并噻吩基，咔唑基，苯并二氢吡喃基，噌啉基，呋喃基，咪唑基，咪唑并吡啶基(包括咪唑并[4，5-b]吡啶基，咪唑并[5，4-b]吡啶基以及，优选地，咪唑并[1，2-a]吡啶基)，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚基，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异二氢吲哚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，二氮杂萘基(包括1，6-二氮杂萘基或，优选地，1，5-二氮杂萘基和1，8-二氮杂萘基)，噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基)，噁唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹嗪基，喹喔啉基，四氢异喹啉基(包括1，2，3，4-四氢异喹啉基和5，6，7，8-四氢异喹啉基)，四氢喹啉基(包括1，2，3，4-四氢喹啉基和5，6，7，8-四氢喹啉基)，四唑基，噻二唑基(包括1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基)，噻唑基，硫代苯并二氢吡喃基，噻吩基，三唑基(包括1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。在适当情况下，杂芳基基团上的取代基可以位于包括杂原子的环体系中的任何原子上。杂芳基基团连接点可以经由包括(视情况而定)杂原子(诸如氮原子)的环体系中的任何原子，或经由可以作为环体系一部分存在的任何稠合碳环上的原子。杂芳基基团还可以是N-或S-氧化的形式。

可以提到的杂原子包括磷、硅、硼、碲、硒，并且优选氧、氮和硫。

为了避免疑问，在本发明化合物中的两个或多个取代基的身份可以相同的情况下，相应的取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在其中X¹和X²都表示R^3a，即如之前定义的被任选取代的C_1-6烷基的情况下，正被讨论的烷基可以相同或不同。同样，当基团被超过一个的如本文中定义的取代基取代时，那些单独取代基的身份不应当被认为是相互依赖的。例如，当X¹表示两个任选取代基-R^3a和-C(O)R^3b，其中R^3b表示R^3a时，则两个R^3a基团的身份不应当被认为是相互依赖的。同样，当Ar¹表示例如除例如C_1-8烷基以外由G¹取代的芳基，所述C_1-8烷基由G¹取代时，两个G¹基的身份不应当被认为是相互依赖的。

为了避免疑问，X¹和X²表示1至3个任选的(即，X¹和X²可以不存在)取代基，其可以连接到X¹和/或X²(适当时)所连接的苯环的三个自由位置中的任何一个。

为了避免疑问，当在本文中使用术语如“R^4a至R⁴ⁱ”时，技术人员将理解其是指包括R^4a、R^4b、R^4c、R^4d、R^4e、R^4f、R^4g、R^4h和R⁴ⁱ。

为了避免疑问，当在本文中描述“R^16a-R^16c和R^17a-R^17f...中的任何一对可以连接在一起”时，我们是指R^16a、R^16b或R^16c中的任何一个可以与R^17a、R^17b、R^17c、R^17d、R^17e或R^17f中的任何一个连接，以形成如在以上定义的环。例如，R^16a和R^17b(即，当G¹基存在，其中G¹表示-A¹-R^16a，A¹表示-C(O)A²并且A²表示-N(R^17b)-时)或R^16c和R^17f，可以与它们必须连接于其上的氮原子一起连接，以形成如在以上定义的环。

可以提及的本发明的其它化合物包括以下那些，其中：

当X¹或X²表示-N(R^3d)C(O)R^4c，并且R^4c表示R^3a时，则R^3a表示直链或支链C_1-6烷基，其任选被选自F、Cl、-CN、-N₃、＝O、-OR^6a、-N(R^6b)R^7b、-S(O)_nR^6c、-S(O)₂N(R^6d)R^7d或-OS(O)₂N(R^6e)R^7e的一个或多个取代基取代；

X¹和X²独立表示选自卤素、-R^3a、-CN、-C(O)R^3b、-C(O)OR^3c、-C(O)N(R^4a)R^5a、-N(R^4b)R^5b、-N(R^3e)C(O)N(R^4d)R^5d、-N(R^3f)C(O)OR^4e、-N₃、-NO₂、-N(R^3g)S(O)₂N(R^4f)R^5f、-OR^3h、-OC(O)N(R^4g)R^5g、-OS(O)₂R³ⁱ、-S(O)_mR^3j、-N(R^3k)S(O)₂R^3m、-OC(O)R³ⁿ、-OC(O)OR^3p，-S(O)₂N(R^4h)R^5h和-OS(O)₂N(R⁴ⁱ)R⁵ⁱ的一个或多个任选的取代基。

可以提及的本发明的化合物包括以下那些，其中：

当，例如，L¹表示-N(R^w)A¹⁹-或L²表示-N(R^z)A²⁰-；A¹⁹和A²⁰独立表示单键；和/或R^w和R^z独立表示H时，则：

Y¹或Y²(适当时)不表示苯并咪唑基(例如，经由咪唑基部分连接到L¹或L²基的基团，例如苯并咪唑-2-基)基团；

当Y¹或Y²表示杂芳基时，则优选含有由1个、3个或4个氮杂原子，1个或2个氧杂原子和/或1个硫原子组成的1至4个杂原子的单环杂芳基或二环杂芳基，例如，二环杂芳基可以含有1个氮、氧或硫杂原子(其全部任选被选自A的一个或多个取代基取代)；

当Y¹或Y²表示多环(例如，二环)杂芳基时，则它优选不经由含有杂原子的环连接到L²或L³基团；

Y¹和/或Y²(适当时)表示芳基或5-或6-元单环(其全部任选被选自A的一个或多个取代基取代)。

本发明的优选化合物包括其中R^x、R^y、R^w和R^z独立表示H、C_1-10(例如C_1-8)烷基(任选被选自卤素、-CN、-N(R^24a)R^25a、-OR^24b或＝O的一个或多个取代基取代)的那些。

可以提及的本发明的化合物包括其中A¹⁹表示-C(O)N(R^w)-并且A²⁰表示-C(O)N(R^z)-的那些。优选的这种化合物包括其中R^w和R^z都为H(在每次出现时)的那些。

还可以提及的本发明的化合物包括其中A¹⁹和A²⁰都表示单键的那些。

可以提及的本发明的其它化合物包括下列那些，其中：

(a)A¹⁹不表示-C(O)N(R^w)-并且A²⁰不表示-C(O)N(R^z)-(例如，A¹⁹不表示-C(O)N(H)-并且A²⁰不表示-C(O)N(R^z)-)；和

(b)A¹⁹和A²⁰都不表示单键。

在此方面，可以提及的本发明的化合物包括下列那些，其中：

(i)A¹⁹表示-C(O)N(R^w)-并且A²⁰表示-C(O)N(R^z)-，其中R^w和R^z的至少一个表示C_1-14烷基(任选被选自卤素、-CN、-N(R^24a)R^25a、-OR^24b、＝O、芳基和杂芳基的一个或多个取代基取代(所述芳基和杂芳基任选被选自卤素、C_1-4烷基(任选被选自氟、氯和＝O的一个或多个取代基取代)、-N(R^24c)R^25b和-OR^24d的一个或多个取代基取代))；

(ii)A¹⁹表示-C(O)N(R^w)-并且A²⁰表示单键、-S(O)₂-或-CH₂-；

(iii)A²⁰表示-C(O)N(R^z)-并且A¹⁹表示单键、-S(O)₂-或-CH₂-；

(iV)A¹⁹表示单键并且A²⁰表示-C(O)N(R^z)-、-S(O)₂-或-CH₂-；和

(v)A²⁰表示单键并且A¹⁹表示-C(O)N(R^w)-、-S(O)₂-或-CH₂-。

可以提及的本发明的其它化合物包括下列那些，其中：

M¹和M²独立表示-CH₃、-CF₃或-N(R^14a)R^15a；

R^8a和R^11a独立表示H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CF₃。

本发明的优选化合物包括下列那些，其中：

X¹和X²独立表示选自卤素(例如氯)、R^3a和-OR^3h的一种或多种任选取代基；

X¹和X²相同(即，它们都不存在，或在存在时，X¹和X²表示相同的一个或多个取代基)；

R^4e表示R^3a；

当R^4a和R^5a、R^4b和R^5b、R^4d和R^5d、R^4f和R^5f、R^4g和R^5g、R^4h和R^5h或R⁴ⁱ和R⁵ⁱ的任何一对连接在一起时，它们形成5-或6-元环，其任选被Cl、＝O或，优选F或R^3a取代；

R^3c和R^3j独立表示R^3a；

R^3a表示C_1-6(例如C_1-4)烷基，其任选被选自Cl、-N₃、＝O、-N(R^6b)R^7b，并且优选F和-OR^6a的一个或多个取代基取代；

m和n独立表示2；

R^6a、R^6b、R^6c、R^6d和R^6e独立表示H或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基；

R^7b、R^7d和R^7e独立表示H、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-3烷基，或相关的对(即，R^6b和R^7b、R^6d和R^7d或R^6e和R^7e)如本文中规定地连接在一起；

当R^6b和R^7b、R^6d和R^7d或R^6e和R^7e连接在一起时，它们形成5-或6-元环，任选被F、Cl、＝O或-CH₃取代；

M¹和M²独立表示-CH₃或-CF₃；

R^8a、R^9a、R^10a、R^11a、R^12a、R^13a、R^14a和R^15a独立表示H或-CH₃；

A表示任选被B取代的芳基(例如苯基)；任选被G¹和或Z¹取代的C_1-6烷基；或G¹；

G¹表示卤素、氰基、N₃、-NO₂或-A¹-R^16a；

A¹表示-C(O)A²、-N(R^17a)A⁴-或-OA⁵-；

A²表示单键或-O-；

A⁴表示-C(O)N(R^17d)-、-C(O)O-或，更优选地，单键或-C(O)-；

A⁵表示-C(O)-或，优选地，单键；

Z¹表示＝NOR^16b、＝NCN或，优选地，＝O；

B表示任选被G²取代的芳基(例如苯基)；任选被G²和或Z²取代的C_1-6烷基；或优选G²，

G²表示氰基或，更优选地，卤素、-NO₂或-A⁶-R^18a；

A⁶表示单键、-N(R^19a)A⁹-或-OA¹⁰-；

A⁹表示-C(O)N(R^19d)-、-C(O)O-或，更优选地，单键或-C(O)-；

A¹⁰表示单键；

Z²表示＝NOR^18b、＝NCN或，更优选地，＝O；

R^16a、R^16b、R^16c、R^17a、R^17b、R^17c、R^17d、R^17e、R^17f、R^18a、R^18b、R^18c、R^19a、R^19b、R^19c、R^19d、R^19e和R^19f独立选自氢、芳基(例如苯基)或杂芳基(所述后两种基团任选被G³取代)或C_1-6(例如C_1-4)烷基(任选被G³和/或Z³取代)，或相关的对如本文中规定地连接在一起；

当R^16a-R^16c和R^17a-R^17f，或R^18a-R^18c和R^19a-R^19f的任何一对连接在一起时，它们形成5-或6-元环，任选被选自G³和/或Z³的一个或多个(例如1个或两个)取代基取代；

G³表示卤素或-A¹¹-R^20a；

A¹¹表示单键或-OA¹⁵-；

A¹⁵表示单键；

Z³表示＝O；

R^20a、R^20b、R^20c、R^21a、R^21b、R^21c、R^21d、R^21e和R^21f独立选自H或任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代的C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如甲基)，或相关的对如本文中规定地连接在一起；

当R^20a-R^20c和R^21a-R^21f的任何一对连接在一起时，它们形成5-或6-元环，任选被选自卤素和C_1-2烷基(例如甲基)的一个或多个(例如1个或两个)取代基取代；

R^x、R^y、R^w和R^z独立表示H，或任选如本文中规定的被取代，例如被一个或多个卤素(例如氟)基团取代的C_1-6(例如C_1-3)烷基；

R^x和R^y相同；

R^w和R^z相同；

R^22a、R^22b、R^22c、R^22d、R^22e、R^22f、R^23a、R^23b、R^23c、R^24a、R^24b、R^24c、R^24d、R^25a和R^25b独立表示氢，或任选被＝O或，更优选地，一个或多个氟原子取代的C_1-2烷基。

Ar¹和Ar²可以表示的优选芳基和杂芳基包括：任选被取代(即，被A取代)的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基(例如噻吩-2-基或噻吩-3-基)、咪唑基(例如2-咪唑基或4-咪唑基)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、四唑基、苯并噻唑基和/或苯并二噁烷基。优选值包括任选被取代的噻吩基、噻唑基或吡啶基，更优选地，任选被取代的萘基(例如，1-萘基或2-萘基)或苯基。

Ar¹和Ar²基上的优选取代基包括：

卤素(例如氟、氯或溴)；

氰基；

-NO₂；

C_1-6烷基，所述烷基可以是环状的(例如环己基)、部分环状的、不饱和的或，优选地，直链或支链的(例如C_1-4烷基(例如，乙基、正丙基、正丁基、叔丁基或，优选地，甲基))，其全部都任选被一个或多个卤素(例如氟)基团取代(从而形成，例如，氟甲基、二氟甲基或，优选地，三氟甲基)；

杂环烷基，例如5-或6-元杂环烷基，优选含有氮原子以及任选的其它氮或氧原子，从而形成例如吗啉基(例如4-吗啉基)、哌嗪基(例如4-哌嗪基)或哌啶基(例如1-哌啶基和4-哌啶基)或吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)，所述杂环烷基任选被选自C_1-3烷基(例如甲基)和＝O的一个或多个(例如1个或两个)取代基取代；

-OR²⁶；

-C(O)OR²⁶；

-C(O)R²⁶；和

-N(R²⁶)R²⁷；

其中R²⁶和R²⁷在以上提及时的每一种情形下独立表示：任选被一个或多个卤素或C_1-3(例如C_1-2)烷基(所述烷基任选被一个或多个卤素(例如氟)原子取代)取代的芳基(例如苯基)或，更优选地，H或C_1-6烷基，例如任选被一个或多个卤素(例如氟)基团取代(从而形成例如三氟甲基)的C_1-4烷基(例如乙基、正丙基、正丁基、叔丁基或，优选地，甲基或异丙基)。

本发明的优选化合物(特别是在其中A¹⁹和A²⁰都表示单键的那些化合物中)包括下列那些，其中：

Y¹和Y²独立地(即，任一个或，更优选地，两个)不表示H；

当Ar¹和Ar²被取代时，它们优选被如本文中定义的1至3个(例如1个或两个)取代基取代；

A表示G¹或任选被一个或多个G¹基(例如被卤素，例如氟)取代的C_1-4烷基(例如叔丁基或甲基)；

G¹表示卤素(例如F或Cl)或-A¹-R^16a；

A¹表示单键或，更优选地，-C(O)A²-或-OA⁵-；

A²表示-O-；

A⁵表示单键；

R^16a表示都任选被一个或多个G³基取代的芳基(例如苯基)或杂芳基，或更优选地，H或任选被一个或多个G³(例如氟)取代基取代的C_1-6烷基(例如环己基或，更优选地，C_1-2烷基)；

G³表示氟或-A¹¹-R^20a；

X¹和X²独立表示卤素(例如氯)或不存在；

当X¹和X²存在时，它们独立表示两个或，优选地，一个如本文中定义的取代基；

当X¹和X²存在时，它们表示一个取代基(如本文中定义的)，所述取代基优选连接到式I化合物中的-N(R^z)-Y¹或-N(R^w)-Y²取代基的α位；

Ar¹和Ar²独立表示如本文中定义的任选被取代的苯基或萘基；

当Ar¹和Ar²表示苯基时，它可以是未取代的或被如本文中定义的一个取代基或两个取代基取代(从而形成，例如2，3-、3，5-、3，4-或2，4-取代方式)；当Ar¹或Ar²表示萘基时，它优选是未取代的；

Ar¹和Ar²相同；

R^x和R^y独立表示H；

R^w和R^z独立表示H或C_1-3(例如C_1-2)烷基(例如正丙基或，更优选地，甲基)，所述基团可以任选被苯基取代，所述苯基任选被C_1-3烷基如甲基取代。

Ar¹和Ar²上的特别优选的取代基(特别是在其中A¹⁹和A²⁰表示单键的那些化合物中)包括，例如，选自环己基或，更优选地，卤素(例如氯、氟或溴)、-C(O)OH、-CH₃、-CF₃、叔丁基、-OCH₃、-OCF₃或-O-异丙基取代基的一个或多个取代基。

除以上提及的优选物以外，本发明的优选化合物(特别是在其中A¹⁹和A²⁰都表示-C(O)N(H)-，或A¹⁹或A²⁰的一个表示-C(O)N(H)-而另一个表示单键，并且Y¹和/或Y²(适当时)表示H的那些化合物中)还可以包括下列那些，其中：

当Ar¹和Ar²被取代时，它们优选被如本文中定义的1至3个(例如，2个或，更优选地，1个)取代基取代；

A表示G¹或任选被一个或多个G¹基(例如卤素，如氟)取代的C_1-3烷基(例如甲基))；

G¹表示卤素(例如氟或氯)、氰基、-NO₂或-A¹-R^16a；

A¹表示-C(O)A²-或-OA⁵-；

A²和A⁵独立表示单键；

R^16a表示C_1-4(例如C_1-2)烷基(例如正丁基或甲基)或芳基(例如苯基)或杂芳基，所述后两种任选被一个或多个G³基取代；

Ar¹和Ar²独立表示任选如本文中定义的取代的苯基。

Ar¹和Ar²上的特别优选的取代基(特别是在其中A¹⁹和A²⁰都表示-C(O)N(H)-，或A¹⁹或A²⁰的一个表示-C(O)N(H)-而另一个表示单键，并且Y¹和/或Y²(适当时)表示H的那些化合物中)包括，例如，选自卤素(例如氯、氟或溴)、氰基、-C(O)CH₃、-CH₃、-CF₃、-NO₂、-OCH₃、-O-正丁基和-O-苯基(即苯氧基)的一个或多个取代基。

本发明的优选化合物包括其中A¹⁹和/或A²⁰表示-CH₂-或，更优选地，单键、或-C(O)N(R^w)-或-C(O)N(R^z)-(适当时)的那些。

可以提及的本发明的化合物包括其中A¹⁹和A²⁰相同的那些。可以提及的本发明的其它化合物包括其中A¹⁹或A²⁰的一个表示-S(O)₂-而另一个表示-C(O)N(R^w)-或-C(O)N(R^z)-(适当时)的那些。

可以提及的本发明的化合物(特别是在其中A¹⁹和A²⁰都表示-S(O)₂-的那些化合物中)还包括下列那些，其中：

当Ar¹和Ar²被取代时，它们优选被如本文中定义的1至2个取代基取代；A表示G¹或任选被一个或多个(例如3个)G¹基(例如卤素，如氟)取代的C_1-4烷基(优选正丁基或甲基)；

G¹表示卤素(例如氟或氯)、氰基、-NO₂或-A¹-R^16a；

A¹表示单键、-N(R^17a)A⁴、-C(O)A²-或-O-A⁵-；

A²表示-O-；

A⁴表示-C(O)-或单键；

A⁵表示单键；

R^16a表示H或任选被一个或多个(例如3个)G³基(例如氟)取代基取代的C_1-4烷基(例如C_1-2烷基)；

R^17a表示H；

Ar¹和Ar²独立表示如在本文中定义的任选被取代的苯基或萘基(后者优选未被取代)。

Ar¹和Ar²基上的特别优选的取代基(特别是在其中A¹⁹和A²⁰表示-S(O)₂-的那些化合物中)包括，例如，选自卤素(例如氯或氟)、氰基、-NO₂、-C(O)OH、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、-NH₂、-N(H)-C(O)CH₃、-正丁基和-O-正丁基的一个或多个取代基。

可以提及的本发明的化合物(特别是在其中A¹⁹和A²⁰都表示-CH₂-的那些化合物中)还可以包括下列那些，其中：

当Ar¹和Ar²被取代时，它们优选被如本文中定义的1至2个取代基取代；

A表示G¹或任选被一个或多个(例如3个)G¹基(例如卤素，如氟)取代的C_1-4烷基(优选甲基)；

G¹表示卤素(例如氟或氯)或-A¹-R^16a；

A¹表示-O-A⁵-；

A⁵表示单键；

R^16a表示任选被一个或多个(例如3个)G³基(例如氟或-A¹¹-R^20a)取代的C_1-4烷基(优选C_1-2烷基)；

A¹¹表示单键；

R^20a表示芳基(例如苯基)；

Ar¹和Ar²独立表示如本文中定义的任选被取代的苯基。

Ar¹和Ar²基上的特别优选的取代基(特别是在其中A¹⁹和A²⁰表示-S(O)₂-的那些化合物中)包括，例如，选自卤素(例如氯或氟)、-CF₃、-OCH₃、-CH₃和-O-CH₂-苯基的一个或多个取代基。

可以提及的本发明的化合物(特别是在其中A¹⁹或A²⁰的一个表示-S(O)₂-而另一个表示-C(O)N(H)-的那些化合物中)还可以包括下列那些，其中：

当Ar¹和Ar²被取代时，它们优选被如本文中定义的1至2个取代基取代；

A表示G¹；

G¹表示卤素(例如氟或氯)或-NO₂；

Ar¹和Ar²独立表示如本文中定义的任选被取代的苯基。

Ar¹和Ar²基上的特别优选的取代基(特别是在其中A¹⁹和A²⁰的一个表示-S(O)₂-而另一个表示-C(O)N(H)-的那些化合物中)包括，例如，选自卤素(例如氯)和-NH₂的一个或多个取代基。

本发明的特别优选化合物包括以下所述的实例的那些。

本发明的化合物可以根据例如以下所述的本领域技术人员熟知的技术制备。

根据本发明的另一个方面，提供一种用于制备式I的化合物的方法，所述方法包括：

(i)对于其中A¹⁹和A²⁰表示单键的式I的化合物，并且具体地，对于其中R^x和R^y不表示氢的式I的化合物的制备，将式II的化合物，

或其受保护(例如，在氨基之一)衍生物，其中R^x和R^y如之前所定义但是优选不表示氢，并且X¹、X²、R^w和R^z如之前所定义，与式III的化合物反应，

Ar^a-L^a    III

其中Ar^a表示Ar¹或Ar²(适当时/根据需要)并且L^a表示适合的离去基团如氯、溴、碘、磺酸酯基(例如-OS(O)₂CF₃、-OS(O)₂CH₃、-OS(O)₂PhMe或全氟丁基磺酸酯基(nonaflate))或-B(OH)₂，并且Ar¹和Ar²如之前所定义，反应条件包括：例如任选在适当的金属催化剂(或它的盐或配合物)如Cu、Cu(OAc)₂、CuI(或CuI/二胺配合物)、三(三苯基-膦)溴化铜、Pd(OAc)₂、Pd₂(dba)₃或NiCl₂和任选添加剂如Ph₃P、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)、NaI或适当的冠醚如18-冠-6-苯的存在下，在适当的碱如NaH、Et₃N、吡啶、N，N′-二甲基亚乙基二胺、Na₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄、Cs₂CO₃、t-BuONa或t-BuOK(或它们的混合物，任选在

分子筛的存在下)的存在下，在适合的溶剂(例如二氯甲烷、二噁烷、甲苯、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或它们的混合物)中，或当试剂本身可以起溶剂作用时(例如当Ar^a表示苯基并且L^a表示溴，即溴苯时)，不存在另外的溶剂。此反应可以在室温以上(例如在高温，例如在所使用的溶剂体系的回流温度)或使用微波辐射进行。技术人员将意识到，此制备可以得到其中Y¹和Y²之一表示H或Y¹和Y²都不表示H的式I的化合物。因此，可以根据标准技术分离期望的产物。通过在反应混合物中使用少于2当量的式III的化合物，或通过使用单保护(在单个氨基处)的式II的化合物，可以以较高收率制备其中Y¹或Y²之一表示H的化合物。通过在反应混合物中使用过量(即多于2当量)的一种或多种式III的化合物，可以以较高收率制备其中Y¹或Y²都不表示H的式I的化合物；

(ii)对于其中R^w和/或R^z不表示氢的式I的化合物，将其中R^w和/或R^z(适当时)表示氢的相应的式I的化合物与式IV的化合物反应，

R^wz-L^b         IV

其中R^wz表示如之前定义的R^w或R^z(适当时)，条件是它/它们不表示氢，并且L^b表示合适的离去基团，例如之前关于L^a所定义的基团或-Sn(烷基)₃(例如-SnMe₃或-SnBu₃)或技术人员已知的类似基团，反应在本领域技术人员已知的反应条件下进行，例如，诸如关于以上方法步骤(i)所述的那些，或例如，在其中L^b表示离去基团如碘、溴、氯或磺酸酯基的情况下，反应可以在下列条件下进行：约室温以上(例如高达40-180℃)，任选在适当的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下。在其中L^b表示-B(OH)₂或-Sn(烷基)₃的情况下，反应可以在下列条件下进行：在合适的催化剂体系如金属(或它的盐或配合物)诸如CuI、Pd/C、PdCl₂、Pd(OAc)₂、Pd(Ph₃P)₂Cl₂、Pd(Ph₃P)₄、Pd₂(dba)₃或NiCl₂以及配体如t-Bu₃P、(C₆H₁₁)₃P、Ph₃P、AsPh₃、P(o-Tol)₃、1，2-双(二苯基膦)乙烷、2，2′-双(二-叔丁基膦)-1，1′-联苯、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘、1，1’-双(二苯基膦二茂铁)、1，3-双(二苯基膦)-丙烷、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)或它们的混合物，以及合适的碱如Na₂CO₃、K₃PO₄、Cs₂CO₃、NaOH、KOH、K₂CO₃、CsF、Et₃N、(i-Pr)₂Net、t-BuONa或t-BuOK(或它们的混合物)的存在下，在合适的溶剂如二噁烷、甲苯、乙醇、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二甲亚砜、乙腈、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃或它们的混合物中。此外，技术人员将意识到，R^wz可以含有双键，例如相对于L^b取代基的α(所述双键可以在反应以后迁移)。在此情形下，可以期望随后还原双键以提供饱和的R^wz基团，例如如以下所述；

(iii)对于仅含有饱和烷基(例如，当R^w和/或R^z表示任选被取代的饱和C_1-14烷基时)的式I的化合物，进行含有不饱和键，例如双键或三键的相应的式I的化合物(例如，对于其中R^w和/或R^z表示C_2-14烯基的式I的化合物)的还原，还原在适合的还原条件下进行，例如通过催化(例如使用Pd)氢化；

(iv)对于含有胺基的式I的化合物(例如，当G¹表示-NH₂，或对于其中-L¹-Y¹或-L²-Y²表示-NH₂的式I的化合物)，进行含有可以被还原成胺基的基团如硝基或叠氮基(例如G¹表示-NO₂或-N₃)的相应的式I的化合物的还原，还原在适合的还原条件下，例如通过催化(例如使用Pd)氢化或使用适当的还原剂(例如三烷基硅烷，例如三乙基硅烷)进行。技术人员还将意识到，一旦形成胺，就可以使用任何适当的方法，例如本文中描述的那些，将其进一步取代(例如烷基化)；

(v)对于其中A¹⁹和A²⁰独立表示单键或-CH₂-，并且R^w和/或R^z表示任选被取代的C_2-14烷基的式I的化合物，进行如上定义的式II的化合物与式V的化合物的还原性胺化，

R^wz1＝O      V

其中R^wz1表示任选被之前关于R^w和/或R^z定义的取代基取代的C_1-13烷基(并且式V的化合物因而是醛或酮)。还原性胺化(其包括还原之后的缩合)反应条件对于本领域技术人员是熟知的，例如这种反应可以在适合的化学选择性还原剂如氰基硼氢化钠、三乙酸基硼氢化钠或硼烷(或它们的各种复合物)的存在下进行。备选地，在较强的还原剂如硼氢化钠或硼烷(以及它们的各种复合物)的存在下，还原步骤可以作为在缩合步骤以后的完全分开的步骤进行(当在适当的试剂例如钛基试剂如Ti(Oi-Pr)₄的存在下进行时，所述缩合步骤可以自促进)；

(vi)式VI的化合物，

其中Z^x和Z^y独立表示适合的离去基团如氯、溴、碘、磺酸酯基(例如-OS(O)₂CF₃、-OS(O)₂CH₃、-OS(O)₂PhMe或全氟丁基磺酸酯基)、-B(OH)₂、-B(ORⁿ)₂、-Sn(Rⁿ)₃或重氮盐，其中每一个Rⁿ独立表示C_1-6烷基，并且R^x、R^y、X¹和X²与以上定义相同，与式VII的化合物的反应，

Y^a-A²¹-NH₂         VII

其中Y^a如之前所定义，A²¹表示A¹⁹或A²⁰(根据需要/适当时)(其中A¹⁹或A²⁰优选独立表示-N(H)-C(O)-N(H)-或单键)，反应在本领域技术人员已知的适合的反应条件下，例如关于之前方法步骤(i)所述的那些条件下进行；

(vii)对于其中A¹⁹和/或A²⁰表示-CH₂-的式I的化合物，在其中Ar^a如之前所定义的式VIII的化合物

Ar^aCH＝O      VIII

的存在下，进行如上定义的式II的化合物的还原性胺化。还原性胺化(其包括在还原以后的缩合)反应条件对于本领域技术人员是熟知的，例如之前关于方法步骤(v)所述的那些；

(viii)对于其中A¹⁹和/或A²⁰表示-CH₂-的式I的化合物，在本领域技术人员已知的条件下，例如之前关于方法步骤(ii)所述的那些条件下，进行如以上定义的式II的化合物与式IX的化合物的反应，

Ar^aC(O)Cl       IX

其中Ar^a如之前所定义，随后在本领域技术人员已知的条件下，例如，使用适合的还原剂如硼烷(及其各种复合物)，进行得到的化合物的还原(采用分别的反应或采用一锅法(one pot))；

(ix)对于其中R^x和R^y表示氢的式I的化合物，进行其中R^x和R^y不表示氢的式的相应化合物或其其它羧酸或酯保护的衍生物(例如酰胺衍生物)的水解，水解在标准条件下进行，例如在碱的水溶液(例如2M NaOH水溶液)中，任选在(另外的)有机溶剂(例如二噁烷、乙醚或MeOH)中，所述反应混合物可以在室温或优选升高的温度(例如约120℃)搅拌一段时期，直至水解完成(例如5小时)；

(x)对于其中R^x和R^y不表示氢(并且优选相同)的式I的化合物，进行其中R^x和R^y表示氢的相应的式I的化合物的酯化(或这样的式I的化合物的酯交换，在所述式I的化合物中，R^x和R^y不表示氢或要制备的式I的化合物中的相应R^x和R^y基团的相同值)，该反应在式X的化合物的存在下，

R^b-OH      X

其中R^b表示R^x或R^y(适当时/根据需要)，条件是它不表示氢，在标准条件下，例如在酸(例如浓H₂SO₄)的存在下，在升高的温度，例如在式X的醇的回流温度进行；

(xi)对于其中A¹⁹和A²⁰表示-S(O)₂-或-CH₂-的式I的化合物，进行式II的化合物与式XI的化合物的反应，

Y^a-A^x-L^c        XI

其中Y^a表示如之前定义的Ar¹或Ar²(适当时/根据需要)，并且L^c表示适合的离去基团例如氟(特别是当A^x表示-S(O)₂-时)或适合的离去基团如之前关于L^a所定义的离去基团，并且A^x表示-CH₂-或-S(O)₂-，反应在本领域技术人员已知的适合的条件下进行，例如该反应可以在约室温以上(例如高达40-180℃)，任选在适合的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙胺、N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂或它们的混合物)和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)的存在下进行。备选地，可以使用例如之前关于方法步骤(ii)所述的那些反应条件。技术人员将意识到，为了制备其中A¹⁹表示单键并且Y¹表示H，或A²⁰表示单键并且Y²表示H的式I的化合物，则可以使用单保护(在单个氨基处)的式II的化合物或可以以小于2当量的式XI的化合物进行反应。技术人员还将意识到，为了制备其中A¹⁹和A²⁰，和/或，Ar¹和Ar²不同的式I的化合物，将需要在连续的反应步骤中使用两种不同的式XI的化合物；

(xii)对于其中A¹⁹和A²⁰都表示-C(O)N(H)-的式I的化合物，将式II的化合物或其受保护(例如在氨基中的一个处)的衍生物或者：

(A)与式XII的化合物反应，

Y^a-N＝C＝O      XII

；或者

(B)在式XIII的化合物的存在下，与CO(或作为CO的适合来源的试剂(例如Mo(CO)₆或Co₂(CO)₈))反应，

Y^a-NH₂         XIII

其中，在两种情况下，Y^a表示如之前所定义的Ar¹或Ar²(适当时/根据需要)。例如，在以上(A)的情况下，在适合溶剂(例如THF、二噁烷或乙醚)的存在下，在本领域技术人员已知的反应条件下(例如在室温)。在(B)的情况下，适合的条件对于技术人员将是已知的，例如该反应可以在适当的催化体系(例如钯催化剂)的存在下，优选在压力和/或在微波辐射条件下进行。技术人员将意识到，所形成的化合物可以通过沉淀或结晶分离(从例如正己烷)，并且通过重结晶技术纯化(例如从适合的溶剂如THF、己烷(例如正己烷)、甲醇、二噁烷、水、或它们的混合物)。技术人员将意识到，为了制备其中Y¹和Y²之一表示H的式I的化合物，则可以使用单保护(在单个的氨基处)的式II的化合物，或可以以小于2当量的式XII或XIII(适当时)的化合物进行该反应。技术人员将意识到，为了制备其中L¹-Y¹表示-N(R^w)-C(O)N(R^w)-Ar¹并且L²-Y²表示-N(R^z)-C(O)N(R^z)-Ar²，并且L¹-Y¹和L²-Y²不同的式I的化合物，将需要在连续的反应步骤中使用两种不同的式XII或XIII(适当时)的化合物；

(xiii)对于其中A¹⁹和A²⁰都表示-C(O)N(H)-的式I的化合物，将式XIV的化合物，

其中R^x、R^y、X¹和X²如以上定义，与如以上定义的式VIII的化合物反应，反应在本领域技术人员已知的反应条件下，例如之前关于方法步骤(xii)所述的那些条件下进行；或

(xiv)特别是对于其中R^x和R^y、X¹和X²以及Y¹和Y²相同的式I的化合物，将式XV的化合物(或为了制备其中R^x和R^y、X¹和X²和或Y¹和Y²不同的式I的化合物，两种不同的式XV的化合物)，

其中R^a表示R^x或R^y(根据需要/适当时，并且其中这些取代基优选不同于氢并且优选相同)，L³表示L¹或L²(根据需要/适当时，并且其中这些取代基优选相同)，X^a表示X¹或X²(根据需要/适当时，并且其中这些取代基优选相同)，Y^a如之前定义，与甲醛(例如，低聚甲醛的形式或甲醛的水溶液，例如3％的水溶液)反应，反应例如在酸性条件下(例如在HCl水溶液的存在下)，在室温以上(例如在50℃和70℃之间)进行。优选地，将甲醛在约50℃加入(例如缓慢地)到式XV的化合物的酸性溶液中，并且在加入完成以后，将反应温度升至约70℃。当使用酸性溶液时，可以通过中和(例如通过加入碱如氨)实现式I的化合物的沉淀。

式II的化合物(或保护的，例如其单保护的衍生物)可以通过式XVI的化合物的还原制备，

其中Z^z1和Z^z2独立表示-N₃、-NO₂，或Z^z1或Z^z2之一可以表示受保护的-NH₂基(例如，在需要适当的式II的化合物的单保护的衍生物的情况下)，该还原在本领域技术人员已知的标准反应条件下，在适合的还原剂的存在下进行，例如通过催化氢化的还原(例如在氢源中存在钯催化剂)或使用适当的还原剂(例如三烷基硅烷，如三乙基硅烷)。

式II的化合物(或其受保护的衍生物)还可以在例如之前关于式I的化合物的制备(以上方法步骤(vi))所述的那些条件下，通过如上定义的式VI的化合物与氨，或优选与其受保护的衍生物(例如苄胺或Ph₂C＝NH)反应来制备。

式II的化合物或式VI的化合物可以通过下列方法制备：

(I)在合适的碱(例如三乙胺)的存在下，将式XVII的化合物，

其中Z^q1和Z^q2分别表示Z^x和Z^y(在制备式VI的化合物的情况下)或-NH₂(或优选其受保护的衍生物；在制备式II的化合物的情况下)，W¹和W²的一个表示氢并且另一个表示氢或-C(O)OR^x或-C(O)OR^y(适当时)，并且X¹、X²、R^x、R^y、Z^x和Z^y如以上所定义，与适合的试剂如光气或三光气反应，随后在式XVIII的化合物的存在下进行反应，

HO-R^xy         XVIII

其中R^xy表示R^x或R^y(适当时)，因此进行水解或醇解反应步骤；

(II)对于其中R^x和/或R^y表示氢的式II或VI的化合物，例如在适合的试剂例如P(O)Cl₃和DMF的存在下，进行如之前定义的式XVII的化合物的甲酰化，随后在标准条件下进行氧化；

(III)将式XIX的化合物，

其中W³和W⁴的一个表示适合的离去基团如以上由Z^x和Z^y定义的离去基团，并且另一个也表示这种离去基团或-C(O)OR^x或-C(O)OR^y(适当时)，并且X¹、X²、R^x、R^y、Z^q1和Z^q2如之前定义，与CO(或作为CO的适合来源的试剂(例如Mo(CO)₆或Co₂(CO)₈))反应，随后在如之前定义的式XVIII的化合物的存在下进行反应，反应在本领域技术人员已知的反应条件下，例如，诸如之前关于式I的化合物的制备(以上方法步骤(xii)(B)所述的那些条件下进行，例如羰基化步骤在适当的贵金属(例如钯)催化剂的存在下进行；

(IV)在本领域技术人员已知的反应条件下，将式XX的化合物，

其中W⁵和W⁶的一个表示适合的基团，例如适当的碱金属基团(例如钠、钾，或特别是锂)、-Mg-卤化物或锌-基基团，W⁵或W⁶的另一个也可以表示这样的基团或可以表示-C(O)OR^x或-C(O)OR^y(适当时)，并且X¹、X²、R^x和R^y如之前定义，与例如CO₂(在其中要制备的式II或VI的化合物中的R^x和/或R^y表示氢的情况下)或式XXI的化合物反应，

L^z-C(O)OR^xy        XXI

其中L^z表示适合的离去基团，例如氯或溴或C_1-14(例如C_1-6(例如C_1-3)烷氧基)，并且R^xy如之前定义，条件是它不表示氢。技术人员将意识到，可以在式XX的化合物的制备以后直接(即在同一反应釜中)进行此反应步骤。

其中Z^x和Z^y都表示磺酸酯基的式VI的化合物可以通过下列方法制备：将式XXII的化合物，

其中R^x和R^y如之前定义(并且优选不表示氢)，并且X¹和X²如之前定义，与用于羟基至磺酸酯基的转化的适当的试剂(例如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐等)，在本领域技术人员已知的条件下，例如在适合的碱和溶剂(例如以上关于方法步骤(i)所述的那些，例如在甲苯中的K₃PO₄的水溶液)的存在下，优选在室温或低于室温(例如在约10℃)进行反应。

式XIV的化合物可以通过下列方法制备：例如在适合的碱(例如之前关于式I的化合物的制备(方法步骤(i))所定义的碱，例如三乙胺)的存在下，将其中R^z和R^w表示氢的相应的式II的化合物与光气或三光气反应。当相应地合成式XIV的化合物时，当进一步将其用于式I的化合物的合成(参见以上方法步骤(xiii))中时，不需将XIV的化合物分离和/或纯化。

其中L³如之前所定义(根据需要/适当时)的式XV的化合物可以通过下列方法制备：将式XXIII的化合物还原，

因而形成相应的式XXIIIA的化合物，

其中R^a和X^a如以上定义，随后在例如在本文中所述的那些反应条件下，在式III、XI或XII(适当时)的化合物的存在下进行反应。

式XXIII的化合物可以通过下列方法制备：将式XXIV的化合物水解，

其中X^a如之前定义，随后，必要时，在其中R^xy不表示氢的式XI的化合物的存在下醇解。

式XVII或XIX的化合物可以通过下列方法制备：将式XXV的化合物还原，

其中W^x表示W¹或W³(适当时)，W^y表示W²或W⁴(适当时)，T表示-C(O)-或-CH(OH)-，并且W¹、W²、W³、W⁴、X¹、X²、Z^q1和Z^q2如之前定义，还原在本领域技术人员已知的标准反应条件下进行，例如在适合的还原剂如LiAlH₄、NaBH₄或三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)的存在下还原，或通过氢化还原(例如，在Pd/C的存在下)。

备选地，式XVII或XIX的化合物可以通过下列方法制备：在标准条件下，例如，诸如以下关于其中T表示-C(O)-的式XXV的化合物的制备所述的那些条件下(例如，在路易斯酸或布朗斯台德酸的存在下)，将式XXVI的化合物，

其中Y表示适合的基团如-OH、溴、氯或碘，并且W^x、Z^q1和X¹如之前定义，与其中M表示氢的以下定义的式XXVIII的化合物反应。备选地，例如根据Molander等在有机化学杂志(J.Org.Chem.)71，9198(2006)中所述的步骤，这种化合物可以从下列方法制备：将其中Y表示溴或氯的式XXVI的化合物与相应于式XXVIII的化合物，但是其中M表示-BF₃K(等)的化合物反应。

式XX的化合物可以以几种方法制备。例如，其中W⁵和/或W⁶表示碱金属例如锂的式XX的化合物可以通过下列方法制备：在低于室温的温度(例如0℃至-78℃)，在惰性气氛下，将相应的式XVII的化合物(特别是以下那些，其中Z^q1和/或Z^q2表示氯或磺酸酯基，或尤其是受保护的-NH₂基，其中所述保护基团优选是锂化-定向取代基，例如酰胺基如新戊酰基酰胺基)与有机锂碱如n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、二异丙基氨基化锂或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(所述有机锂碱任选存在适合的添加剂、溶剂或共溶剂(例如，锂共配位剂或极性无质子溶剂，例如醚(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃或乙醚)或胺(例如四甲基亚乙基二胺(TMEDA)、(-)鹰爪豆碱或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)等))反应。备选地，这种式XX的化合物可以通过下列反应制备：在例如上述那些反应条件下，在有机锂碱如叔丁基锂或正丁基锂的存在下，对其中W³和/或W⁴表示氯、溴或碘的式XIX的化合物进行卤素-锂反应。例如任选在催化剂(例如FeCl₃)的存在下，在本领域技术人员已知的格利雅条件下，其中W⁵和/或W⁶表示-Mg-卤化物的式XX的化合物可以从其中W³和/或W⁴表示卤素(例如溴)的相应的式XIX的化合物制备。技术人员还将意识到，例如为了形成其中W⁵和/或W⁶表示锌-基基团的式XX的化合物，可以将格利雅试剂的镁或锂化物种的锂变换成不同的金属(即可以进行金属转移反应)(例如使用ZnCl₂)。

在标准水解条件下，例如，诸如之前关于式I的化合物的制备(以上方法(ix))所述的那些，可以从其中R^x和R^y不表示氢的相应的式I的化合物制备其中R^x和R^y表示氢的式II、VI、XVI和XXII的化合物。

在标准酯化条件下，例如，诸如之前关于式I的化合物的制备(以上方法(x))所述的那些，在如之前定义的式X的醇的存在下，可以从其中R^x和R^y表示氢的相应的式I的化合物制备其中R^x和R^y不表示氢的式II、VI、XVI和XXII的化合物。

式XXIIIA的化合物或其受保护的衍生物，可以在标准反应条件下通过式XXVIA的化合物的反应制备，

其中X^q表示-OH、-NH₂或-N₃，并且R^a如之前定义，例如：

(i)当X^q表示-OH时，在施密特反应条件或其变体下，在HN₃(其可以通过将NaN₃与强酸如H₂SO₄接触形成)的存在下。变体包括在醇(例如叔丁醇；从而形成t-Boc保护的式XXVIA的衍生物)的存在下，与二苯基磷酰基叠氮化物((PhO)₂P(O)N₃)的反应，其可以导致形成氨基甲酸酯中间体；

(ii)当X^q表示-NH₂时，在霍夫曼重排反应条件下，例如在NaOBr(其可以通过将NaOH和Br₂接触形成)的存在下，其可以导致形成氨基甲酸酯中间体；

(iii)当X^q表示-N₃(在标准重氮化反应条件下，例如在NaNO₂和强酸如H₂SO₄或HCl的存在下，所述化合物本身可以从相应的酰基酰肼制备)时，在库尔提斯重排反应条件下，其可以导致形成中间体异氰酸酯(或者如果用醇处理，则形成氨基甲酸酯)，

在所有的上述反应以后，必要时(例如如果期望形成游离胺)，可以进行水解，例如当低级烷基氨基甲酸酯(例如氨基甲酸甲酯或氨基甲酸乙酯)作为中间体形成时，在水和碱的存在下(例如之前关于以上方法步骤(i)所述的)，或当例如氨基甲酸叔丁酯作为中间体形成时，在酸性条件下，或当氨基甲酸苄酯中间体形成时，在氢化反应条件下(例如在贵金属催化剂如Pd的存在下的催化氢化反应条件)。

备选地，其中R^a表示氢的式XXIIIA的化合物可以在氧化反应条件下通过式XXVIB的化合物的反应制备，

其中X^a如以上定义，例如Sheibley，F.E.和McNulty，J.S.在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1956；21，171-173中所述的那些，例如在H₂O₂的存在下，其优选在碱性溶液的存在下。

其中T表示-C(O)-的式XXV的化合物可以在本领域技术人员已知的反应条件下，通过式XXVII的化合物，

其中T^x表示-C(O)Cl或-C＝N-NH(叔丁基)(等)，并且W^x、Z^q1和X¹如之前定义，与式XXVIII的化合物反应制备，

其中M表示氢或适当的碱金属基团(例如钠、钾或，尤其是锂)、-Mg-卤化物或锌-基基团、或溴基，并且X²、Z^q2和W^y与之前定义的相同。例如，在其中T^x表示-C(O)Cl的式XXVII的化合物与其中M表示氢的式XXVIII的化合物反应的情况下，在适当的路易斯酸的存在下。在其中M表示适当的碱金属基团、-Mg-卤化物或锌-基基团的情况下，在之前关于制备式II或VI的化合物(以上方法步骤(IV))和制备式XIII的化合物所述的那些反应条件下。在其中T^x表示-C＝N-NH(叔丁基)(等)的式XXVII的化合物与其中M表示溴的式XXVIII的化合物反应的情况下，在例如Takemiya等在美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)128，14800(2006)中所述的那些反应条件下。

对于其中T表示-CH(OH)-的式XXV的化合物，在之前关于制备其中T表示-C(O)-的式XXV的化合物所述的那些反应条件下，进行相应于式XXVII的化合物，但是其中T^x表示-C(O)H的化合物与如上所定义的式XXVIII的化合物的反应。

式XXIV的化合物可以通过式XXIX的化合物的反应制备，

其中X^z表示氟或溴，并且X^a如之前定义，反应在标准条件下进行，例如当X^z表示氟时，在氰化物离子的适当来源(例如KCN)的存在下，在标准亲核芳族取代反应条件下，或当X^z表示溴时，在钯催化的氰化反应条件下。

式XXVIB的化合物可以通过下列方法制备：将式XXX的化合物，

其中X^a如之前定义，与水合氯醛、盐酸羟胺、硫酸钠和盐酸反应，随后在浓硫酸的存在下进行反应，例如如在本文中引用的Sheibley等的杂志文章中所述的。

式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XVIII、XXI、XXVI、XXVIA、XXVII、XXVIII、XXIX和XXX的化合物(以及其它化合物，例如式XV、XXIII和XXIV的一些化合物)或者是商售的，在文献中已知的，或者可以通过下列方式获得：按照标准技术，从可获得的起始原料利用适当的试剂和反应条件，或者用类似于本文中描述的方法，或者用常规的合成步骤获得。在该方面中，技术人员可以特别参考B.M.Trost和I.Fleming的“Comprehensive Organic Synthesis(有机合成大全)”，Pergamon出版社，1991。

在经由本领域技术人员众所周知的方法的上述程序以后或期间，可以将本发明的最终化合物或相关中间体中的取代基X¹、X²、R^x、R^y、R^w、R^z、Y¹和Y²修饰一次或多次。这种方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化或硝化。这种反应可以导致形成对称或不对称的本发明的最终化合物或中间体。在反应顺序期间的任何时候，前体基团可以改变成不同的这种基团，或者改变成式I中限定的基团。例如，在R^x和/或R^y不是最初表示氢(因此提供至少一个酯官能团)的情况下，技术人员将意识到，在合成的任何阶段(例如，最后步骤)，相关的含R^x和/或R^y的基团可以被水解，以形成羧酸官能团(即，其中R^x和/或R^y表示氢的基团)。在该方面中，技术人员还可以参考A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees的“Comprehensive Organic Functional GroupTransformations(有机官能团转化大全)”，Pergamon出版社)，1995。

本发明的化合物可以使用常规技术(例如重结晶)从它们的反应混合物分离。

本领域技术人员将理解，在上述和以下方法中，可能需要通过保护基保护中间体化合物的官能团。

官能团的保护和去保护可以发生在上述方案中的反应以前或以后。

可以根据本领域技术人员众所周知的和如下文中描述的技术除去保护基。例如，利用标准去保护技术，这里所描述的保护的化合物/中间体可以化学转变成未保护的化合物。‘保护基’还包括作为期望保护的实际基团的前体的适合的备选基团。例如，除可以用于有效起氨基保护基作用的‘标准’氨基保护基、硝基或叠氮基以外，所述基团可以随后被转化(已经服务于起保护基作用的目的)成氨基，例如在本文中所述的标准还原条件下。

涉及的化学类型将规定保护基的要求和类型以及实现所述合成的顺序。

在“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保护基的使用。

医疗和药物用途

本发明化合物表示作为药物。根据本发明的另一方面，提供了一种用作药物的如之前限定但是没有所述附带条件(c)的本发明的化合物。

虽然本发明化合物可以拥有这种药理学活性，本发明化合物的可能不拥有这种活性的某些药用(例如“保护的”)衍生物可以存在或被制备，但是可以胃肠外或经口施用并且其后在体内代谢而形成本发明化合物。这种化合物(其可以拥有一些药理学活性，条件是这种活性明显低于它们要代谢成的“活性的”化合物)因此可以描述为本发明化合物的“前药”。

“本发明化合物的前药”包括在口服或肠胃外给药后，在预定时间(例如约1小时)之内，以实验可检测出的量形成本发明化合物的化合物。本发明的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。

此外，本发明的某些化合物(包括但不限于其中任何一个R^x和R^y不是氢，因而形成酯基的式I的化合物)可以不具有或具有最小的这种药物活性，但是可以胃肠外或经口施用并且其后在体内代谢以形成具有这种药物活性的本发明的化合物(包括但不限于其中R^x和/或R^y表示氢的式I的化合物)。这种化合物(其还包括可以拥有一些药理学活性的化合物，但是所述活性明显低于它们要代谢成的“活性的”化合物的活性)也可以被描述成“前药”。

因而，本发明的化合物是有用的，因为它们拥有药物活性，和/或在经口或肠胃外施用以后代谢形成拥有药物活性的化合物。

本发明的化合物可以抑制白三烯(LT)C₄合酶，例如如可以在以下所述的测试中所示，并且因而在这些病症的治疗中可以是有用的，在所述病症中，需要抑制或减少例如LTC₄、LTD₄或LTE₄的形成，或需要抑制或削弱Cys-LT受体(例如Cys-LT₁或Cys-LT₂)的活化。本发明的化合物还可以抑制微粒体谷胱甘肽S-转移酶(MGST)如MGST-I、MGST-II和/或MGST-III，从而抑制或减少LTD₄、LTE₄或，尤其是LTC₄的形成。

本发明的化合物还可以抑制5-脂加氧酶-活化蛋白(FLAP)的活性，例如，如在分子药理学(Mol.Pharmacol.)，41，873-879(1992)中所述的试验中显示的。因此，本发明的化合物在抑制或减少LTB₄的形成方面也可以是有用的。

本发明的化合物因而可以期望用于病症例如呼吸病症和/或炎症的治疗，这可以得益于对白三烯(例如LTC₄)产生(即合成和/或生物合成)的抑制。

本领域技术人员将理解术语“炎症”包括其特征在于局部或全身保护响应的任何病症，所述响应可以由物理创伤、感染、慢性疾病，诸如上文中提到的那些，和/或对于外部刺激的化学的和/或生理学的反应(例如作为变态反应的部分)所引起。可以用来破坏、稀释或隔离损伤因子和损伤组织的任何这种响应可以由下列所表明，例如，发热，肿胀，疼痛，发红，血管扩张和/或增加的血流量，受影响区被白血球侵入，功能损失和/或已知与炎性病症有关的任何其它症状。

还应当将术语“炎症”理解成包括任何炎性疾病，障碍或病症本身，具有与它有关的炎性成分的任何病症，和/或其特征在于作为症状的炎症的任何病症，包括特别是急性的，慢性的，溃疡性的，特异性的，变态反应的和坏死的炎症，以及本领域技术人员已知的其它炎症形式。因而，对于本发明的目的而言，所述术语还包括炎性的疼痛、一般的疼痛和/或发烧。

在病症具有与其关联的炎性成分，或病症的特征在于作为症状的炎症的情况下，技术人员将意识到，本发明的化合物可以用于治疗炎性症状和/或与所述病症关联的炎症。

因此，本发明的化合物可以用于治疗：变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性梗阻性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病(例如结节病，肺纤维化，硬皮病肺疾病，和普通间质性肺炎)，耳鼻喉疾病(例如鼻炎，鼻息肉病，和中耳炎)，眼病(例如结膜炎和巨乳突结膜炎)，皮肤病(例如银屑病，皮炎，和湿疹)，风湿性疾病(例如类风湿性关节炎，关节病，银屑病关节炎，骨关节炎，全身性红斑狼疮，全身性硬化)，脉管炎(例如Henoch-Schonlein紫癜，

综合征和Kawasaki病)，心血管病(例如动脉粥样硬化)，胃肠病(例如胃肠系统中的嗜酸性病，炎性肠疾病，应激性肠综合征，结肠炎，腹腔和胃出血)，泌尿疾病(例如肾小球肾炎，间质性膀胱炎，肾炎，肾病，肾病综合征，肝肾综合征和中毒性肾损伤)，中枢神经系统疾病(例如脑缺血，脊髓损伤，偏头痛，多发性硬化，和睡眠呼吸紊乱)，内分泌疾病(例如自身免疫性甲状腺炎，糖尿病相关的炎症)，荨麻疹，过敏症，血管性水肿，恶性营养不良水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，毒油综合征，内毒素梗阻，败血症，细菌感染(例如来自幽门螺旋杆菌，绿脓杆菌或痢疾志贺氏菌)，真菌感染(例如外阴阴道念珠菌)，病毒感染(例如肝炎，脑膜炎，流感和呼吸合胞病毒)，镰状细胞贫血，嗜酸细胞过多综合征，和恶性肿瘤(例如霍奇金淋巴瘤，白血病(例如嗜酸性粒细胞白血病和慢性骨髓性白血病)，肥大细胞增多症，polycytemi vera，和卵巢癌)。特别地，本发明的化合物可以用于治疗变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠病，炎性肠疾病，类风湿性关节炎，骨关节炎和疼痛。

本发明化合物显示在上述病症的治疗性和/或预防性治疗两者中。

根据本发明的另一方面，提供治疗与LTC₄合酶有关和/或可以通过抑制LTC₄合酶而调节的疾病的方法，和/或治疗期望和/或需要抑制LTC₄的合成的疾病(例如呼吸疾病和/或炎症)的方法，所述方法包括将治疗有效量的如之前限定但是没有所述附带条件(a)至(c)的本发明的化合物给药到患有或易感这种病症的患者。

“患者”包括哺乳动物(包括人)患者。

术语“有效量”指的是对于治疗的患者给予治疗效果的化合物的量。所述效果可以是客观的(即通过一些测试或标记物可测量的)或主观的(即受试者给出效果的征兆或感受)。

本发明化合物通常将是以下列方式以药用剂型施用的：经口，静脉内，皮下，含服，直肠，经皮，经鼻，经气管，经支气管，舌下，通过任何其它的肠胃外路线或经由吸入。

本发明的化合物可以单独施用，但是优选通过已知的药物制剂施用，包括用于口服的片剂，胶囊或酏剂，用于直肠给药的栓剂，用于肠胃外或肌肉内给药的无菌溶液或混悬剂，等。

可以根据标准的和/或接受的药物实践制备这种制剂。

因而，根据本发明的另一方面，以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式提供包括如之前限定但是没有所述附带条件(c)的本发明化合物的药物制剂。

优选的药物制剂包括其中活性成分以至少1重量％(例如，至少10重量％，优选以至少30重量％并且最优选以至少50重量％)存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其它组分(即辅剂、稀释剂和载体的加入量)的比例按重量计为至少1∶99(例如，至少10∶90，优选至少30∶70，并且最优选至少50∶50)。

本发明还提供用于制备如之前所限定的药物制剂的方法，所述方法包括将如之前所限定的本发明的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。

本发明的化合物还可以与下列药物组合：用于治疗呼吸疾病的其它治疗剂(例如，血栓烷受体(TP)拮抗药或，优选地，白三烯受体拮抗药(LTRAs)，糖皮质类固醇，抗组胺药，β-肾上腺素能药，抗胆碱药和PDE₄抑制剂，和/或其它用于治疗呼吸病症的治疗药)和/或其它用于治疗炎症和具有炎性成分的病症的治疗剂(例如NSAID，环氧合酶2抑制剂(coxibs)，皮质类固醇，镇痛药，5-脂加氧酶的抑制剂，FLAP(5-脂加氧酶活化蛋白)的抑制剂，免疫抑制剂和柳氮磺吡啶(sulphasalazine)和有关化合物，和/或其它用于治疗炎症的治疗药)。

根据本发明的另一方面，提供组合产品，所述组合产品包括：

(A)如之前限定但是没有所述附带条件(a)至(c)的本发明的化合物；和

(B)在治疗呼吸病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，

其中成分(A)和(B)的每一个都以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。

这种组合产品用于将本发明化合物与另一种治疗剂联合给药，并且因而可以提供为单独的制剂，其中那些制剂的至少一种包含本发明化合物并且至少一种包含另一种治疗剂，或者可以提供(即配制)为组合的制剂(即提供为包括本发明化合物和另一种治疗剂的单个制剂)。

因而，还提供：

(1)一种药物制剂，所述药物制剂包括如之前限定的但是没有所述附带条件(a)至(c)的本发明的化合物，在治疗呼吸病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体；和

(2)包含下列组分的部分的试剂盒：

(a)一种药物制剂，所述药物制剂以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式包括之前限定的但是没有所述附带条件(a)至(c)的本发明的化合物；和

(b)一种药物制剂，所述药物制剂以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式包括在治疗呼吸病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，

所述组分(a)和(b)各自以适于彼此联合施用的形式提供。

本发明还提供用于制备如之前所限定的组合产品的方法，所述方法包括将如之前所限定的本发明的化合物或其药用盐与在治疗呼吸病症和/或炎症中有用的另一种治疗剂，以及至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。

通过“进行联合”，本发明人指的是使两个组分适于连同彼此一起施用。

因而，关于制备如之前所限定的部分的试剂盒的方法，使两种组分相互“进行联合”包括以下情形：所述部分的试剂盒的两种组分可以是：

(i)提供为单独的制剂(即相互独立的)，随后将其放在一起，用于在联合治疗中相互联合使用；或

(ii)包装并且提供在一起作为“组合包装”的单独组分用于在联合治疗中相互联合使用。

本发明化合物可以以多种剂量施用。口服的、肺部的和局部的剂量可以在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天，优选在约0.01至约10mg/kg/天，并且更优选约0.1至约5.0mg/kg/天的范围内。用于例如口服，所述组合物典型含有约0.01mg至约500mg，并且优选约1mg至约100mg的有效成分。静脉内地，在恒定速率输液期间，优选的剂量将在约0.001至约10mg/kg/小时的范围内。有利地，可以以单一的日剂量施用化合物，或者可以以每天两、三或四次的分剂量施用总的日剂量。

在任何情况中，医师或技术人员将能够确定对于个体患者最适合的实际剂量，所述实际剂量可能随着给药途径、要治疗的病症的类型和严重性、以及要治疗的特定患者的种类、年龄、重量、性别、肾功能、肝功能和反应而变化。上述剂量是平均情况的例举；当然可以有其中更高或更低的剂量范围是有益的个别情况，并且这样的情况在本发明范围之内。

本发明的化合物可以具有的优点在于，它们是LTC₄合酶的有效抑制剂。

本发明的化合物还可以具有的优点在于，与现有技术中已知的化合物相比，它们可以更有效，较小毒性，较长期作用，更有效力，产生较小副作用，更易于吸收，和/或具有更好的药物代谢动力学曲线(例如较高的口服生物利用率和/或较低的清除率)，和/或具有其它的有用的药理、物理或化学性质，无论以以上所述指示使用或以其它方式使用。

生物试验

在该试验中，LTC₄合酶催化其中将底物LTA₄甲酯转化成LTC₄甲酯的反应。将重组人LTC₄合酶在毕赤酵母(Piccia pastoralis)中表达，并且将纯化的酶溶解在pH 7.8的25mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液中并且在-20℃储存。在补充有5mM谷胱甘肽(GSH)的pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行试验。通过加入乙腈/MeOH/乙酸(50/50/1)终止反应。在室温，在96-孔板中进行试验。用反相HPLC(利用Onyx Monolithic C18柱的Waters 2795)对形成的LTC₄甲酯进行分析。流动相由用NH₃将pH调节至pH 5.6的具有1％乙酸的乙腈/MeOH/H₂O(32.5/30/37.5)组成，并且用Waters 2487UV-检测器在280nm测量吸收度。

按顺序(chronologically)向每一个孔中加入下列：

1.50μl试验缓冲液，即具有5mM GSH的PBS。

2.0.5μl在DMSO中的抑制剂。

3.2μl在PBS中的LTC₄合酶。此溶液中的总蛋白浓度为0.025mg/ml。板的温育在室温进行10分钟。

4.0.5μl LTA₄甲酯。板的温育在室温进行1分钟。

5.50μl终止液。

用HPLC分析80μl温育混合物。

实施例

通过下列实施例说明本发明，其中可以使用下列缩写：

BINAP  2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘

DMF    二甲基甲酰胺

EtOAc  乙酸乙酯

MeOH   甲醇

NMR    核磁共振

rt     室温

rx     回流

THF    四氢呋喃

实施例中的化合物合成中规定的化学品可商购自，例如西格玛-奥德里奇精细化学品公司(Sigma-Aldrich Fine Chemicals)、Maybridge或AcrosOrganics。

起始材料I-V：

5，5′-亚甲基双(水杨酸)(4，4′-二羟基二苯基甲烷-3，3’-二羧酸；CAS号： 122-25-8)(I)

起始材料5，5′-亚甲基双(水杨酸)(I)是商购的(来自例如AcrosOrganics)。

二甲基5，5′-亚甲基双(2-羟基)苯甲酸酯)(II)的制备：

在室温，将浓H₂SO₄(2mL)逐滴加入到在MeOH(20mL)中的I(7.2g)的搅拌的悬浮液中。在室温搅拌10h以后，将混合物冷却至室温，随后加入EtOAc(20mL)。将混合物用NaHCO₃(饱和水溶液)洗涤，直至洗涤液变为弱碱性。将有机相干燥(Na₂SO₄)、浓缩并且用色谱法纯化，从而提供收率为1.3g(16.4％)的标题化合物(II)。

二甲基5，5′-亚甲基双(2-(三氟甲基璜酰氧基)-苯甲酸酯)(III)的制备：

将在甲苯(10mL)中的II(0.79g，2.50mmol)的悬浮液与K₃PO₄(水溶液，3g在10mL水中)混合，冷却至0℃，之后逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.7g，6.0mmol)，同时剧烈搅拌并且维持反应温度低于10℃。将混合物在室温搅拌2h，并且将层分离，以及将有机相用水洗涤并浓缩。将残余物通过色谱法纯化，从而提供收率为0.786g(54％)的标题化合物(III)。

二甲基5，5′-亚甲基双(2-氨基苯甲酸酯)(IV)的制备：

在50℃，在20分钟的时期内，向60.5g 2-氨基苯甲酸甲酯、HCl(饱和水溶液，144mL)和水(500mL)的搅拌的溶液中，缓慢加入甲醛(水溶液，3％，155mL)。在搅拌的情况下，将溶液在80℃加热6小时。在冷却至室温以后，将溶液用氨水中和，并且将形成的沉淀过滤掉，用水洗涤，干燥，并且从EtOH重结晶，以提供42.1g(86％)的作为微黄色粉末的产物(IV)。

5，5′-亚甲基双(2-氨基-3-氯苯甲酸)(V)的制备：

在50℃，向2-氨基-3-氯苯甲酸(1.06g，6.20mmol)、水(20mL)和HCl(aq，37％，4mL)的搅拌的混合物中，加入3％甲醛水溶液(93.10mg，3.10mmol)。将混合物在70℃加热并搅拌4h。在冷却以后，将白色沉淀过滤掉，用水和MeOH洗涤，以提供作为白色固体的标题化合物(952mg，86％)。

¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)，δ7.59-7.55(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，3.69(2H，s).¹³Cδ168.6，144.9，133.8，129.9，127.9，118.8，111.4，37.8。

在本领域技术人员已知的标准条件(其可以涉及保护基的使用)下，可以将5，5′-亚甲基双(2-氨基苯甲酸)(VI)(其可以商购自例如Maybridge，或备选地，可以根据文献如生物有机药物化学(Bioorg..Med.Chem.)，2006，14，2209中所述而制备)酯化，以提供二甲基5，5′-亚甲基双(2-氨基苯甲酸酯)(IV)。

制备酯化的化合物1-47的一般方法

用于将III二芳基胺偶联以制备二甲基5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸 酯)VII，随后水解以制备5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方 法A：

将化合物III(0.196g，1当量)、芳胺(1.2当量)、Cs₂CO₃(308mg，1.4当量)、Pd(OAc)₂(7.6mg，0.05当量)和BINAP(32mg，0.075当量)在甲苯(1.34mL)中的混合物在100℃搅拌10h。将混合物过滤、浓缩，并且将残留物通过色谱法纯化，以提供化合物VII(参见表1中的‘酯’的收率)。将VII(1当量)、NaOH(水溶液，2M，2.8mL)和二噁烷(5.6mL)的混合物在120℃搅拌5h，冷却至室温，用HCl(水溶液，10％，pH～2-5)酸化，并且用EtOH萃取。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，以提供化合物VIII(参见表1中的酸的收率)。

用于将IV二芳基胺偶联以制备二甲基5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸 酯)VII，随后水解以制备5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方 法B：

将烘干的容器装入化合物IV(0.157g，0.5mmol)、芳基硼酸(2mmol)、Cu(OAc)₂(184mg，1mmol)、吡啶(82μL，1mmol)、三乙胺(140μL，1mmol)二氯甲烷(15mL)和

分子筛。将混合物在室温搅拌4天，过滤通过

并且通过色谱法纯化，从而提供二-和单-芳基化化合物。随后根据方法A中所述的步骤进行水解。

用于将IV二芳基胺偶联以制备二甲基5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸 酯)VII，随后水解以制备5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方 法C：

将化合物IV(0.314g，1mmol)、三(三苯基-膦)溴化铜(I)(372mg，0.4mmol)、Cs₂CO₃(977mg，3mmol)和甲苯(15mL)的混合物在氩气下，在110℃加热5分钟。经由注射器加入芳基碘代物(2mmol)，并且将混合物在110℃搅拌1-2天。在冷却以后，将混合物过滤通过小的硅胶垫，浓缩并且通过色谱法纯化，从而提供作为较少产物的二芳基化化合物以及作为较多产物的单芳基化产物。随后根据方法A中所述的步骤进行水解。

用于将IV二芳基胺偶联以制备二甲基5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸 酯)VII，随后水解以制备5，5′-亚甲基双(2-(芳基氨基)苯甲酸)VIII的一般方 法D：

将烘干的容器在氩气气氛下装入化合物IV(0.314g，1.0mmol)、Pd₂(dba)₃(23mg，0.025mmol)、Cs₂CO₃(0.762g，2.34mmol)、(rac)-BINAP(23.4mg，0.037mmol)、芳基溴代物(1.67mmol)和甲苯(3mL)。将混合物在100℃加热2-4天。必要时，进行除化合物IV以外的反应物的第二次加入，以增加转化率。将混合物冷却，过滤并通过色谱法纯化，从而提供二-和单-芳基化化合物。随后根据方法A中所述的步骤进行水解。

用干将VII二烷基化以制备二甲基5，5′-亚甲基双(2-(芳基(烷基)氨基)苯甲 酸酯)IX，随后水解以制备5，5′-亚甲基双(2-(芳基(烷基)氨基)苯甲酸)X的 一般方法E：

将化合物VII(0.18mmol)加入到NaH(24mg，0.8mmol，80％在矿物油中)和DMF(2mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌20分钟。加入卤代烷(0.8mmol)并且将混合物在室温搅拌24h。将混合物用水(12mL)稀释并且用HCl(水溶液，1M)酸化至～pH 6。萃取处理(work-up)(水，EtOAc)和通过色谱法的纯化提供了期望的化合物IX。随后根据方法A中所述的步骤进行水解。通过色谱法的纯化提供了化合物X。

用于将VII单烷基化以制备2-[烷基-(芳基)-氨基]-5-[4-(芳基氨基)-3-甲氧基 羰基-苄基]-苯甲酸甲酯XI，随后水解以制备2-[烷基-(芳基)-氨基]-5-[3-羧 基-4-(芳基氨基)-苄基]-苯甲酸XII的一般方法F：

向VII(0.63g，1.2mmol)在DMF(60ml)中的搅拌的溶液中，加入正丁基碘化物(0.40mL，3.5mmol)和NaH(47mg，1.2mmol，在矿物油中的60％悬浮液)，并且将反应混合物在室温搅拌1h。加入水，随后进行萃取处理(EtOAc，水，盐水)，并且通过色谱法纯化，以提供期望的化合物XI(参见表1中给出的酯的收率)。将XI(0.58g，0.97mmol)、NaOH(0.28g，6.9mmol)、MeOH(25mL)和水(2mL)的混合物在回流下搅拌3h，冷却至室温，在真空中浓缩，用盐水(20mL)稀释，用HCl(1M，pH～2-5)酸化，并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)，浓缩并且通过柱色谱法纯化，以提供化合物XII(参见表1中的酸的收率)。

表1.使用一般方法A-F的实施例1-42的化合物

^*Pd(OAc)₂用作钯源(5mol-％)

^#根据一般方法F中的步骤进行水解。

表2.实施例1-42的化合物的光谱数据

实施例编号	1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ：
		1	2.32(s，6H)；3.79(s，2H)；3.89(s，6H)；6.80(d，J＝8.6Hz，2H)；7.02-7.24(m，8H)；7.79(d，J＝2.1Hz，2H)；9.21(br s，2H).
2	2.24(s，6H)；3.79(s，2H)；6.83(d，J＝8.6Hz，2H)；7.17-7.32(m，8H)；7.76(d，J＝2.1Hz，2H)；9.45(br s，2H)；12.9-13.3(br s，2H).

3	3.89(s，2H)；6.64-6.79(m，2H)；6.79-6.97(m，4H)；7.30-7.44(m，4H)；7.80(s，2H)；9.51(s，2H)；13.0-13.5(br s，2H).
		4	3.75(s，2H)；6.61-6.78(m，2H)；6.78-6.94(m，2H)；7.11(dd，J＝8.5和2.2Hz，1H)；7.27-7.40(m，2H，)；7.54(d，J＝2.2Hz，1H)；7.73(d，J＝1.8Hz，1H)；8.1-8.9(br s，2H)；9.47(s，1H)；12.5-13.5(br s，2H).
5	3.82(s，2H)；7.09-7.37(m，8H)；7.42(dd，J＝6.8和2.5Hz，2H)；7.76(未分辨d，2H)；9.3-9.6(br s，2H)；12.7-13.4(br s，2H).
		6	3.71(s，2H)；6.67(d，J＝7.9Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.3和2.2Hz，1H)；7.12-7.40(m，4H)；7.41(dd，J＝6.5和2.5Hz，1H)；7.52(d，J＝2.2Hz，1H)；7.70(d，J＝2.2Hz，1H)；8.1-8.9(br，2H)；9.2-9.6(br s，1H)；12.5-13.5(brs，2H).
7	3.85(s，2H)；7.10(d，J＝8.8Hz，2H)；7.25-7.38(m，4H)；7.45(dd，J＝8.5和8.8Hz，2H)；7.60(dd，J＝10.7和2.1Hz，2H)；7.78(d，J＝2.1Hz，2H)；9.55(s，2H)；12.8-13.8(br s，2H).
		8	3.72(s，2H)；6.65(d，J＝8.4Hz，1H)；7.06(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.07(d，J＝8.4Hz，1H)；7.25(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.30(d，J＝8.4Hz，1H)；7.41(dd，J＝9.0和8.4Hz，1H)；7.50(d，J＝1.8Hz，1H)；7.57(dd，J＝10.8和1.8Hz，1H)；7.70(d，J＝1.8Hz，1H)；8.1-8.8(br s，2H)；9.50(s，1H)；12.6-13.5(br s，2H).
9	3.90(s，2H)；6.80-7.02(m，2H)；7.23-7.61(m，8H)；7.79(s，2H)；7.89(d，J＝7.7Hz，2H)；10.3-11.1(br s，2H)；12.4-13.4(br s，4H).
		10	3.76(s，2H)；6.69(d，J＝8.4Hz，1H)；6.83-6.97(m，1H)；7.11(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.27(dd，J＝8.4和1.8Hz，1H)；7.34-7.49(m，3H)；7.56(d，J＝1.8Hz，1H)；7.71(d，J＝1.8Hz，1H)；7.89(d，J＝8.0Hz，1H)；7.5-9.8(br s，3H)；10.2-11.2(br s，1H)；11.3-14.3(br s，2H).
11	3.78(s，2H)；7.04(d，J＝8.8Hz，2H)；7.09-7.32(m，10H)；7.73(d，J＝1.9Hz，2H)；9.41(s，2H)；12.9-13.1(br s，2H).

12	3.69(s，2H)；6.62-6.72(m，1H)；6.98-7.30(m，7H)；7.51(d，J＝2.1Hz，1H)；7.69(d，J＝2.1Hz，1H)；8.1-8.9(br s，2H)；9.42(s，1H)；12.2-13.4(br s，2H).
		13	3.82(s，2H)；6.98-7.10(m，2H)；7.18(d，J＝8.5Hz，2H)；7.23-7.45(m，6H)；7.76(d，J＝1.9Hz，2H)；9.44(s，2H)；13.0-13.3(br s，2H).
14	3.72(s，2H)；6.67(d，J＝8.5Hz，1H)；6.96-7.05(m，1H)；7.09(dd，J＝8.5和2.1Hz，1H)；7.16(d，J＝8.5Hz，1H)；7.21-7.43(m，3H)；7.52(d，J＝2.1Hz，1H)；7.71(d，J＝1.8Hz，1H)；8.2-8.7(br s，2H)；9.42(s，1H)；12.8-13.3(br s，2H).
		15	3.73(s，6H)；3.81(s，2H)；6.55-6.64(m，2H)；6.73-6.82(m，4H)；7.20(d，J＝8.1Hz，2H)；7.24-7.30(m，4H)；7.73-7.78(m，2H)；9.3-9.7(br s，2H)；12.5-13.6(br s，2H).
16	3.71(s，2H)；3.73(s，3H)；6.55-6.63(m，1H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.72-6.81(m，2H)；7.09(dd，J＝8，5和2.1Hz，1H)；7.19(d，J＝8.0Hz，1H)；7.22-7.27(m，2H)；7.53(d，J＝2.1Hz，1H)；7.70(s，1H)；7.9-9.1(br s，2H)；9.47(br s，1H)；11.9-13.8(br s，2H).
		17	3.72(s，2H)；6.67(d，J＝8.8Hz，1H)；7.00-7.35(m，6H)；7.46(dd，J＝8.6和1.8Hz，1H)；7.53(d，J＝1.8Hz，1H)；7.72(d，J＝1.8Hz，1H)；8.2-8.8(brs，2H)；9.53(s，1H)；13.0-13.3(br s，2H).
18	3.85(s，2H)；6.72-6.85(m，2H)；6.97-7.11(m，4H)；7.24-7.40(m，6H)；7.78(s，2H)；9.55(s，2H)；12.6-13.5(br s，2H).
		19	3.73(s，2H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；6.72-6.84(m，1H)；6.97-7.14(m，3H)；7.22-7.38(m，3H)；7.53(d，J＝2.2Hz，1H)；7.72(未分辩d，1H)；7.9-8.9(br s，2H)；9.50(s，1H)；12.0-13.5(br s，2H).
20	3.85(s，2H)；6.97-7.07(m，2H)；7.11-7.21(m，2H)；7.21-7.38(m，8H)；7.78(d，J＝1.8Hz，2H)；9.49(s，2H)；12.9-13.4(br s，2H).

21	3.73(s，2H)；6.68(d，J＝8.5Hz，1H)；6.96-7.05(m，1H)；7.10(dd，J＝8.5和2.1Hz，1H)；7.10-7.19(m，1H)；7.20-7.36(m，4H)；7.53(d，J＝2.1Hz，1H)；7.72(未分辩d，1H)；8.1-8.8(br s，2H)；9.47(s，1H)；12.0-13.7(brs，2H).
		22	2.19(s，3H)；3.69(s，2H)；6.67(d，J＝8.4Hz，1H)；6.88(d，J＝8.4Hz，1H)；6.96-7.33(m，6H)；7.51(d，J＝2.1Hz，1H)；7.69(d，J＝2.1Hz，1H)；8.1-8.8(br s，2H)；9.39(s，1H)；12.7-13.3(br s，2H).
23	2.26(s，3H)；3.70(s，2H)；6.67(d，J＝8.5Hz，1H)；6.82(d，J＝8.5Hz，1H)；7.08(dd，J＝8.5和2.1Hz，1H)；7.15-7.32(m，4H)；7.52(d，J＝2.1Hz，1H)；7.71(d，J＝2.1Hz，1H)；7.9-8.9(br s，2H)；9.46(s，1H)；12.0-13.5(br s，2H).
		24	3.67(s，2H)；3.74(s，3H)；6.67(d，J＝7.9Hz，1H)；6.84-6.99(m，3H)；7.03-7.24(m，4H)；7.51(未分辩d，1H)；7.66(未分辩d，1H)；7.9-8.9(brs，2H)；9.30(br s，1H)；11.5-13.7(br s，2H).
25	3.70(s，2H)；3.81(s，3H)；6.67(d，J＝8.5Hz，1H)；6.84-7.15(m，4H)；7.16-7.24(m，2H)；7.34(未分辩dd，J＝7.8Hz，1H)；7.53(未分辩d，1H)；7.70(未分辩d，1H)；8.0-8.8(br s，2H)；9.53(br s，1H)；12.0-14.0(br s，2H).
		26	3.79(s，2H)；3.81(s，6H)；6.83-7.09(m，5H)；7.12-7.28(m，4H)；7.36(d，J＝7.5Hz，2H)；7.54-7.65(m，1H)；7.74(未分辩d，2H)；9.3-9.7(br s，2H)；12.0-14.0(br s，2H).
27	1.26(d，J＝6.0Hz，6H；3.67(s，2H)；4.55(七重峰，J＝6.0Hz，1H)；6.67(d，J＝8.6Hz，1H)；6.84-6.97(m，3H)；7.03-7.17(m，4H)；7.53(d，J＝2.3Hz，1H)；7.69(d，J＝2.3Hz，1H)；8.0-9.0(br s，2H)；9.0-9.5(s，1H)；12.4-13.3(br s，1H).
		28	3.73(s，2H)；6.69(d，J＝8.4Hz，1H)；7.11(dd，J＝8.4和2.0Hz，1H)；7.23-7.50(m，5H)；7.55(d，J＝1.8Hz，1H)；7.64-7.90(m，5H)；8.2-8.8(brs，2H)；9.70(s，1H)；12.6-13.4(br s，2H).

29	3.86(s，2H)；7.29-7.49(m，10H)；7.67-7.91(m，10H)；9.73(s，2H)；13.17(s，2H).
		30	3.80(s，2H)；7.03(t，J＝7，4Hz，2H)；7.15-7.39(m，12H)；7.75(未分辩d，2H)；9.51(s，2H)；12.9-13.2(br s，2H).
31	3.70(s，2H)；6.68(d，J＝8.6Hz，1H)；6.93(d，J＝8.6Hz，1H)；7.09(dd，J＝8.6和2.0Hz，1H)；7.18(dd，J＝8.6和2.0Hz，1H)；7.43-7.60(m，5H)；7.68-7.78(m，2H)；7.90-8.02(m，2H)；8.1-8.8(br s，2H)；9.8-10.1(br s，2H).
		32	9.6(2H，s)7.81(2H，d，J＝1.5Hz)7.55-7.64(4H，m)7.37-7.46(4H，m)7.28-7.37(4H，m)3.90(2H，s).
33	13.0(2H，br s)9.46(2H，s)7.73(2H，d，J＝1.8Hz)7.29-7.39(4H，m)7.24(2H，dd，J＝8.8和1.8Hz)7.08-7.19(6H，m)3.77(2H，s)1.27(18H，s).
		34	12.7-13.5(2H，br s)9.46(2H，s)7.78(2H，d，J＝1.8Hz)7.49(2H，d，J＝8.7Hz)7.44(2H，d，J＝2.5Hz)7.35(2H，dd，J＝8.7和1.8Hz)7.27(2H，d，J＝8.7Hz)7.19(2H，dd，J＝8.7和2.5Hz)3.86(2H，s).
35	10.5-9.5(2H，br s)7.75(2H，d，J＝1.9Hz)7.54-7.13(6H，m)7.10-6.95(2H，m)6.86(2H，d，J＝8.5Hz)3.76(2H，s).
		36	12.6-13.1(2H，br s)7.72(2H，d，J＝1.6Hz)7.55(2H，dd，J＝8.0和1.6Hz)7.27(2H，d，J＝8.0Hz)7.03-7.20(2H，m)6.39-6.54(2H，m)6.08-6.22(2H，m)4.09(2H，s)3.14(6H，s).
37	3.16(s，6H)；3.93(s，2H)；6.85(t，J＝8.9Hz，2H)；7.11-7.41(m，8H)；7.48(d，J＝2，1Hz，2H)；12.5-12.7(br s，2H).
		38	12.9-13.3(2H，br s)9.49(2H，s)7.76(2H，d，J＝2.0Hz)7.16-7.38(12H，m)3.82(2H，s).
39	12.9-13.1(2H，br s)9.42(2H，s)7.72(2H，d，J＝2.0Hz)7.05-7.27(12H，m)3.77(2H，s)2.27(6H，s).

40	9.5(2H，br s)7.77(2H，s)7.44-7.24(8H，m)7.06(2H，d，J＝9.3Hz)3.86(2H，s).
		41	9.75-9.30(1H，bs)7.88-7.79(1H，m)7.65(1H，d，J＝2.0Hz)7.52-7.00(8H，m)6.44-6.30(1H，m)6.16-6.04(1H，m)3.96(2H，s)3.48(2H，t，J＝7.5Hz)1.60-1.41(2H，m)1.36-1.21(2H，m)0.85(3H，t，J＝7.2Hz).
42	7.95(2H，d，J＝2.0Hz)7.36(2H，dd，J＝8.02.0Hz)7.19(2H，d，J＝8.0Hz)7.09-6.93(10H，m)6.79-6.65(2H，m)6.64-6.53(2H，m)4.63(4H，s)4.03(2H，s)2.26(6H，s)

用于制备不对称二芳基取代的化合物的一般步骤

根据方法C合成单-芳基化的酯化合物。根据方法B进行第二芳基化步骤，以提供期望的不对称的二芳基-取代的化合物，所述化合物然后被水解。

表3.使用一般方法C，随后使用一般方法B的实施例43-47的不对称二芳基-取代的化合物

^#根据方法B合成单-芳基化的酯化合物。

表4.实施例43-47的化合物的光谱数据

编号	1H NMR(DMSO-d6，200MHz)，δ：
		43	3.87(s，2H)；7.11(d，J＝8.5Hz，1H)；7.17-7.27(m，2H)；7.28-7.51(m，5H)；7.61(dd，J＝10.5和2.1Hz，1H)；7.76-7.90(m，4H)；9.56(s，1H)；9.67(s，1H)；12.3-12.8(br s，1H)；13.0-13.5(br s，2H).
44	3.87(s，2H)；6.64-6.79(m，1H)；6.79-6.96(m，2H)；7.11(d，J＝8.4Hz，1H)；7.28-7.53(m，6H)；7.61(dd，J＝10.7和1.8Hz，1H)；7.80(d，J＝2.0Hz，1H)；9.49(s，1H)；9.55(s，1H)；13.1-13.4(br s，2H).
		45	3.83(s，2H)；7.05-7.52(m，9H)；7.60(dd，J＝10.6和2.1Hz，1H)；7.76(d，J＝2.3Hz，1H)；7.78(d，J＝1.9Hz，1H)；9.40(s，1H)；9.54(s，1H)；13.0-13.4(br s，2H).
46	3.86(s，2H)；6.63-6.79(m，1H)；6.79-6.95(m，2H)；7.10-7.47(m，7H)；7.75-7.81(未分辩d，2H)；9.41(s，1H)；9.49(s，1H)；13.0-13.4(br s，2H).
		47	13.4-12.5(2H，br s)，9.45(2H，br s)，7.79-7.70(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37-7.05(9H，m)，3.81(2H，s)，2.41(1H，s，与DMSO重叠)，1.88-1.60(5H，m)，1.52-1.09(5H，m).

制备示例性化合物48-66的一般方法

用于制备实施例48-58、61-64的一般方法G：

将5，5′-亚甲基双(2-氨基苯甲酸)(VI)(250mg，0.873mmol)、芳基异氰酸酯(2.10mmol)和THF(20mL)的混合物在室温搅拌过夜。收集沉淀(必要时，用正己烷沉淀)并且从THF/正己烷重结晶，以提供作为固体的标题产物。

用于制备实施例59-60的单氨基甲酸酯化(monocarbamidation)的一般方法 H：

将VI(250mg，0.873mmol)、芳基异氰酸酯(0.291mmol)和THF(20mL)(或二噁烷(40mL)，在实施例11-12中)的混合物在室温搅拌过夜。将产物用正己烷沉淀并且用HCl(水溶液)洗涤，以在从MeOH或二噁烷/水重结晶以后提供作为固体的标题化合物。

用于制备实施例65-66的一般方法I：

将V(100mg，0.282mmol)、芳基异氰酸酯(0.676mmol)、Et₃N(77mg，0.762mmol)和THF(10mL)的混合物在室温搅拌过夜。收集沉淀并且用HCl(水溶液，2M)超声处理。将固体过滤掉，用HCl(水溶液，2M)、水和THF洗涤，以提供作为固体的标题化合物。

表5.实施例48-66的化合物

编号	化学名称	氨基甲酸酯化剂	方法	收率(％)
					48	5，5′-亚甲基双(2-(3-(3-氯苯基)脲基)苯甲酸)	3-氯苯基异氰酸酯	G	67
49	5，5′-亚甲基双(2-(3-苯基脲基)苯甲酸)	苯基异氰酸酯	G	70
					50	5，5′-亚甲基双(2-(3-(3-氰基苯基)脲基)苯甲酸)	3-氰基苯基异氰酸酯	G	75
51	5，5′-亚甲基双(2-(3-(3-乙酰基苯基)脲基)苯甲酸)	3-乙酰基苯基异氰酸酯	G	80

52	5，5′-亚甲基双(2-(3-m-甲苯基脲基)苯甲酸)	m-甲苯基异氰酸酯	G	72
					53	5，5′-亚甲基双(2-(3-(4-硝基苯基)脲基)苯甲酸)	4-硝基苯基异氰酸酯	G	89
54	5，5′-亚甲基双(2-(3-o-甲苯基脲基)苯甲酸)	o-甲苯基异氰酸酯	G	50
					55	5，5′-亚甲基双(2-(3-(3-甲氧基苯基)脲基)苯甲酸)	3-甲氧基苯基异氰酸酯	G	66
56	5，5′-亚甲基双(2-(3-(4-氯苯基)脲基)苯甲酸)	4-氯苯基异氰酸酯	G	60
					57	5，5′-亚甲基双(2-(3-(2-氟苯基)脲基)苯甲酸)	2-氟苯基异氰酸酯	G	45
58	5，5′-亚甲基双(2-(3-(4-溴苯基)脲基)苯甲酸)	4-溴苯基异氰酸酯	G	14
					59	2-氨基-5-(4-(3-(4-溴苯基)脲基)-3-羧基苄基)苯甲酸	4-溴苯基异氰酸酯	H	12
60	2-氨基-5-(3-羧基-4-(3-(4-硝基苯基)脲基)-苄基)苯甲酸	4-硝基苯基异氰酸酯	H	73
					61	5，5′-亚甲基双(2-(3-(2-(三氟甲基)苯基)脲基)苯甲酸)	2-三氟甲基苯基异氰酸酯	G	54
62	5，5′-亚甲基双(2-(3-(2，6-二氯苯基)脲基)苯甲酸)	2，6-二氯苯基异氰酸酯	G	35
					63	5，5′-亚甲基双(2-(3-(4-丁氧基苯基)脲基)苯甲酸)	4-丁氧基苯基异氰酸酯	G	30

64	5，5′-亚甲基双(2-(3-(2-苯氧基苯基)脲基)苯甲酸)	2-苯氧基苯基异氰酸酯	G	16
					65	5，5′-亚甲基双(3-氯-2-(3-(4-硝基苯基)脲基)苯甲酸)	4-硝基苯基异氰酸酯	I	78
66	5，5′-亚甲基双(3-氯-2-(3-(3-氯苯基)脲基)苯甲酸)	3-氯苯基异氰酸酯	I	81

表6实施例48-66的化合物的物理性质

实施例编号	1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ
		48	1H；13.42(2H，br s)，10.31(2H，s)，9.96(2H，s)，8.28(2H，d)，7.85-7.76(2H，m)，7.74-7.72(2H，m)，7.48-7.42(2H，m)，7.39-7-34(2H，m)，7.29(2H，t)，7.04-6.98(2H，m)，3.93(2H，s).13C；169.2，152.0，141.3，140.0，134.1，133.8，133.0，130.6，130.2，121.5，120.2，117.8，116.8，115.7，38.9.
49	1H；13.36(2H，br s)，10.22(2H，s)，9.73(2H，s)，8.28(2H，d)，7.82-7.77(2H，m)，7.53-7.46(4H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.27(4H，t)，6.97(2H，t)，3.92(2H，s).13C；168.9，152.0，140.1，139.5，133.8，133.4，130.4，128，4121.8，120.0，118.5，115.4，38.9.
		50	1H；13.46(2H，br s)，10.37(2H，s)，10.12(2H，s)，8.29(2H，d)，8.01-7.98(2H，m)，7.79-7.83(2H，m)，7.75-7.69(2H，m)，7.52-7.39(6H，m)，3.94(2H，s).13C；169.0，151.9，140.5，139.6，134.0，133.8，130.5，129.9，125.2，122.9，120.9，120.0，118.6，115.6，111.3，38.9.

51	1H；13.42，10.32(2H，s)，10.00(2H，s)，8.32(2H，d)，8.12-8.09(2H，m)，7.82-7.76(4H，m)，7.61-7.56(2H，m)，7.46-7.40(4H，m)，3.94(2H，s)，2.56(6H，s).13C；197.3.169.0，152.0，134.0，133.8，133.5，130.5，128.9，，122.9，121.8，120.0，117.6，115.4，38.9，26.7.
		52	1H；13.33(2H，br s)，10.20(2H，s)，9.66(2H，s)，8.28(2H，d)，7.81-7.76(2H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.38-7.34(2H，m)，7.31-7.25(2H，m)，7.15，(2H，t)，6.81-6.77(2H，m)，3.92(2H，s)，2.27(6H，s).13C；168.9，152.0，140.1，139.4，137.5，133.8，133.3，128.2，122.5，120.0，119.0，115.7，115.4，38.9，21.2.
53	1H；13.50(2H，br s)，10.48(2H，s)，10.45(2H，s)，8.28(2H，d)，8.19(4H，d)，7.85-7.80(2H，m)，7.75(4H，d)，7.50-7.43(2H，m)，3.95(2H，s).13C；168.9，151.5，146.2，140.9，139.3，134.1，133.9，130.5，124.8，120.2，117.6，116.0，38.9.
		54	1H；13.28(2H，br s)，10.17(2H，s)，8.92(2H，s)，8.26(2H，d)，7.80-7.73(2H，m)，7.41-7.30(4H，m)，7.30-7.11(4H，m)，7.05(2H，t)，3.90(2H，s)，2.23(6H，s).13C；168.9，152.8，140.2，136.4，133.8，133.2，131.6，130.4，130.1，125.8，124.9，124.4，120.0，115.5，38.9，17.9.
55	1H；13.36(2H，br s)，10.22(2H，s)，9.74(2H，s)，8.27(2H，d)，7.82-7.69(2H，m)，7.46-7.38(2H，m)，7.23-7.18(2H，m)，7.17(2H，t)，7.08-7.01(2H，m)，6.59-6.52(2H，m)，3.92(2H s)，3.72(6H，s).13C；169.0，159.3，151.9，140.7，140.o，133.9，133.4，130.4，129.2，120.0，115.4，110.7，107.3，104.1，54.7，38.9.
		56	1H；13.40(2H，br s)，10.27(2H，s)，9.88(2H，s)，8.27(2H，d)，7.82-7.78(2H，m)，7.56-7.49(4H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.34-7.29(4H，m)，3.92(2H，s).13C；169.0，151.9，139.9，138.5，133.9，133.5，130.4，128.3，125.3，120.0，119.9，115.4，38.9.
57	3.92(s，2H)；7.37-7.55(m，10H)；7.80(d，J＝1.8Hz，2H)；8.27(d，J＝8.8Hz，2H)；9.92(s，2H)；10.30(s，2H)；13.0-13.8(br s，2H).

58	3.76(s，2H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；7.10(dd，J＝8.4和1.9Hz，1H)；7.33-7.57(m，5H)；7.53(d，J＝1.9Hz，1H)；7.74(d，J＝1.9Hz，1H)；8.1-9.1(br s，2H)；8.24(d，J＝8.6Hz，1H)；9.90(s，1H)；10.28(s，1H)；12.3-14.1(br s，2H).
		59	1H；13.31(2H，br s)，10.16(2H，s)，9.53(2H，s)，8.18(2H，d)，7.90-7.83(2H，m)，7.79-7.75(2H，m)，7.40-7.36(2H，m)，7.26-7.19(2H，m)，7.17-7.04(4H，m)，3.92(2H，s).13C；168.5，154.5，152.2，139.4，133.8，133.6，130.4，126.7，126.6，124.1，123.8，123.7，123.3，120.7，116.5，115.2，115.0，93.8，38.9.
60	1H；10.49(1H，s)，10.42(1H，s)，8.25(1H，d)，8.21-8.17(2H，m)，7.80-7.72(3H，m)，7.57-7.54(1H，m)，7.43-7.38(1H，m)，7.15-7.09(1H，m)，6.74(1H，s)，3.78(2H，s).13C；169.1，169.0，151.5，149.5，146.3，140.9，139.1，135.0，134.2，133.8，130.5，130.4，126.7，124.8，120.1，117.6，116.6，115.8，109.3，38.9.
		61	1H；13.28(2H，br s)，10.20(2H，s)，9.17(2H，s)，8.20(2H，d)，7.78-7.55(8H，m)，7.45-7.35(4H，m)，3.90(2H，s).
62	H；13.4(2H，br s)，10.42(2H，s)，9.40(2H，br s)，8.34(2H，d)，7.79-7.75(2H，m)，7.58-7.7.51(4H，m)，7.42-7.31(4H，m)，3.89(2H，s).13C；169.1，152.1，140.3，134.2，134.1，133.4，132.7，130.5，128.7，128.4，119.1，114.7，38.9.
		63	1H；13.33，(2H，br s)，10.17(2H，s)，9.50(2H，s)，8.28(2H，d)，7.80-7.752H，m)，7.44-7.33(6H，m)，6.89-6.82(4H，m)，3.95-3.87(6H，m)，1.71-1.624H，m)，1.48-1.39(4H，m)，0.93(6H，t).13C；169.0，153.8，152.2，140.4，134.0，133.1，132.3，120.5，120.3，115.1，114.3，114.2，67.1，38.9，30.7，18.7，13.6.
64	1H；13.16(2H，br s)，9.98(2H，s)，9.25(2H，s)，8.07(2H，d)，7.99-7.92(2H，m)，7.74-7.69(2H，m)，7.41-7.32(6H，m)，7.15-7.06(4H，m)，7.05-6.98(6H，m)，6.87-6.81(2H，m)，3.90(2H，s).13C；168.3，156.6，152.5，147.0，139.2，133.8，130.5，130.4，129.9，129.4，123.6，123.5，123.4，122.7，121.4，118.5，118.2，117.1，38.9.

65	1H；13.21(2H，br s)，9.93(2H，s)，8.75(2H，br s)，8.22-8.15(4H，m)，7.71-7.65(8H，m)，4.05(2H，s).13C；166.9，151.7，146.0，140.8，138.6，132.4，132.1，130.1，129.4，128.8，124.9，117.1，38.3.
		66	1H；13.15(2H，br s)，9.40(2H，s)，8.52(2H，s)，7.73-7.64(6H，m)，7.33-7.19(4H，m)，7.04-6.80(2H，m)，4.03(2H，s).13C；167.0，151.9，140.9，138.2，132.9，132.4，132.3，130.2，129.7，129.0，128.7，121.3，117.1，116.2，38.2.

制备示例性化合物67-97的一般方法

用于制备实施例67-81和83-85的一般方法

将中间体VI(250mg，0.873mmol)分批加入到碳酸钠的50℃的温溶液(466mg，2.18mmol，在5mL水中)中。将芳基磺酰氯(2.18mmol)分批加入到该溶液中，并且将得到的混合物在70℃搅拌30分钟，然后在85℃另外搅拌30分钟。在冷却至室温以后，将反应混合物用稀HCl酸化，收集产物，并且用稀HCl洗涤，并且然后用水洗涤，以提供作为固体的标题化合物。从适当的溶剂重结晶，提供如在表7中描述的实施例的纯的化合物。

实施例82的制备方法

将实施例81的化合物(0.13g，0.2mmol；参见以下)溶解在CH₂Cl₂(10mL)和MeOH(1mL)中，并且加入Pd/C(0.045g，10％)。将混合物设置在氢气气氛下并且在室温搅拌1.5h。过滤和浓缩提供了粗产物，将所述粗产物通过在乙醇/水中重结晶而纯化，以提供收率为85mg(72％)的纯的标题化合物。

表7.实施例67-85的化合物

编号	化学名称	芳基磺酰氯	收率(％)
				67	5，5′-亚甲基双(2-(4-乙酰氨基-3-氯苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-乙酰氨基-3-氯苯-1-磺酰氯	45
68	5，5′-亚甲基双(2-(4-硝基苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-硝基苯-1-磺酰氯	78
				69	5，5′-亚甲基双(2-(2-(三氟甲基)苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯	67
70	5，5′-亚甲基双(2-(4-氰基苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-氰基苯-1-磺酰氯	56
				71	5，5′-亚甲基双(2-(3-羧基苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	3-(氯磺酰基)-苯甲酸	80
72	5，5′-亚甲基双(2-(2-氯-4-氰基苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	2-氯-4-氰基苯-1-磺酰氯	77
				73	5，5′-亚甲基双(2-(4-(三氟甲氧基)苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯	51
74	5，5′-亚甲基双(2-(3，5-双(三氟甲基)-苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	3，5-双(三氟甲基)苯-1-磺酰氯	86
				75	5，5′-亚甲基双(2-(4-乙酰氨基苯基-亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-乙酰氨基苯-1-磺酰氯	81
76	5，5′-亚甲基双(2-(4-丁基苯基-亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-丁基苯-1-磺酰氯	84
				77	5，5′-亚甲基双(2-(3，4-二氯-苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	3，4-二氯苯-1-磺酰氯	76

78	5，5’-亚甲基双[2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸]	3，4-二甲氧基-苯磺酰氯	51
				79	5，5’-亚甲基双[2-(萘-2-磺酰基氨基)-苯甲酸]	萘-2-磺酰氯	15
80	5，5’-亚甲基双[2-(3-羧基-4-氯-苯磺酰基氨基)-苯甲酸]	3-羧基-4-氯-苯磺酰氯	47
				81	5，5’-亚甲基双[2-(2-硝基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸]	2-硝基-苯磺酰氯	51
82	5，5’-亚甲基双[2-(2-氨基-苯磺酰基氨基)-苯甲酸]	从实施例81还原氢化	72
				83	5，5′-亚甲基双(2-(4-丁氧基苯基-亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-丁氧基苯基-磺酰氯	18
84	5，5′-亚甲基双(2-(苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	苯基磺酰氯	70
				85	5，5′-亚甲基双(2-(4-氟苯基亚磺酰氨基)苯甲酸)	4-氟苯基-磺酰氯	67

表8.实施例67-85的化合物的物理性质

编号	1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ
		67	1H；10.95(2H，br s)9.67(2H，s)8.07(2H，d，J＝8.6Hz)7.82-7.81(2H，m)，7.73-7.70(4H，m)7.43-7.34(4H，m)3.88(2H，s)2.14(6H，s).13C；169.2，169.0，139.4，137.3，136.0，134.5，131.2，127.7，126.1，124.7，124.4，119.3，117.6，38.5，23.6.
68	1H；8.32(4H，m)8.02(4H，m)7.69-7.67(2H，m)7.37-7.28(4H，m)3.84(2H，s).13C；168.9，149.6，145.1，138.1，135.5，134.1，131.1，128.1，124.4，119.4，118.7，38.6.
		69	1H；11.32(2H，br s)8.24-8.19(2H，m)8.20-7.19(2H，m)7.90-7.82(4H，m)7.74-7.72(2H，m)7.42-7.33(4H，m)3.86(2H，s).13C；169.2，137.1，136.6，135.4，134.6，134.0，133.2，131.4，131.2，128.8，128.7，117.6，116.2，38.4.
70	1H；11.04(2H，br s)8.05-8.00(4H，m)7.98-7.92(4H，m)7.71-7.68(2H，m)7.39-7.36(4H，m)3.89(2H，s).13C；168.9，142.6，136.6，136.3，134.4，133.3，131.1，127.4，119.7，118.1，117.2，115.6，38.5.
		71	1H；10.95(2H，s)8.28-8.23(2H，m)8.18-8.10(2H，m)7.98-7.93(2H，m)7.69-7.61(4H，m)7.43-7.33(4H，m)3.86(2H，s).13C；169.0，165.4，138.9，137.0，136.1，134.5，133.7，131.8，131.1，130.5，129.9，127.0，119.5，117.7，38.5.
72	1H；11.67(2H，br s)8.31-8.24(4H，m)8.06-8.01(2H，m)7.75-7.73(2H，m)7.33-7.28(4H，m)3.84(2H，s).13C；169.2，139.6，136.5，135.6，135.3，134.7，132.1，131.7，131.3，131.1，117.3，117.2，116.5，116.0，38.3.
		73	1H；7.93-7.88(4H，m)7.72-7.69(2H，m)7.54-7.48(4H，m)7.41-7.32(4H，m)3.86(2H，s).13C；169.0，151.0，137.6，137.5，135.7，134.3，131.1，129.3，121.2，119.0，117.7，38.5.
74	1H；10.79(2H，br s)8.45-8.40(2H，m)8.23-8.20(4H，m)7.70-7.68(2H，m)7.39-7.34(4H，m)3.91(2H，s).

75	1H；10.85(2H，s)10.32(2H，s)7.74-7.67(10H，m)7.42-7.31(4H，m)3.84(2H s)2.06(6H，s).13C；169.2，168.8，143.4，137.8，135.4，134.5，131.7，131.0，127.9，118.6，118.4，116.6，38.5，24.0.
		76	1H；7.68-7.62(6H，m)，7.40-7.25(8H，m)3.80(2H，s)2.63-2.55(4H，m)1.55-1.45(4H，m)1.30-1.18(4H，m)0.84(6H，t，J＝7.4Hz).13C；169.2，148.0，138.4，135.1，133.9，130.9，128.9，127.1，126.5，125.2，118.3，38.6，34.4，32.4，21.6，13.6.
77	1H；10.99(2H，br s)，7.97-7.94(2H，m)7.82-7.78(2H，m)7.74-7.68(4H，m)7.39-7.36(4H，m)3.90(2H，s).13C；168.8，138.9，136.6，136.4，136.3，134.3，132.1，131.5，131.1，128.4，126.6，120.0，118.4，38.6.
		78	1H；3.67(s，6H)3.78(s，6H)3.86(s，2H)7.04(d，J＝8.5Hz，2H)7.15(d，J＝2.1Hz，2H)7.31-7.50(m，6H)7.71(d，J＝1.8Hz，2H)10.75-10.85(br s，2H)
79	1H；3.76(s，2H)7.27(d，J＝8.6Hz，2H)7.44(d，J＝8.6Hz，2H)7.57-7.77(m，8H)7.93-8.17(m，6H)8.52(s，2H)10.8-11.2(br s，2H)
		80	1H；3.86(s，2H)7.29-7.40(m，4H)；7.66-7.76(m，4H)；7.85(dd，J＝8.4和2.1Hz，2H)；8.13(d，J＝2.1Hz，2H)
81	1H；3.85(s，2H)7.35(dd，J＝8.6和1.8Hz，2H)7.47(d，J＝8.6Hz，2H)7.69-7.91(m，6H)7.99(dd，J＝7.6和1.3Hz，2H)8.11(dd，J＝7.4和1.5Hz，2H)11.3-11.6(br s，2H)
		82	1H；3.81(s，2H)5.8-6.2(br s，4H)6.51-6.62(m，2H)6.78(d，J＝8.2Hz，2H)7.18-7.36(m，6H)7.53(d，J＝8.2Hz，2H)7.89(s，2H)11.0-11.6(br s，2H)
83	1H；0.93(t，J＝7.3Hz，6H)1.35-1.50(m，4H)1.65-1.80(m，4H)3.81(s，2H)3.90-3.97(m，4H)6.80-6.91(m，4H)7.20-7.24(m，2H)7.56-7.61(m，2H)7.66-7.71(m，2H)7.72-7.79(m，4H)10.27(s，2H)
		84	1H；8.64-8.54(2H，m)7.58-7.20(14H，m)3.81(2H，s)
85	1H；3.87(s，2H)7.33-7.44(m，8H)7.68-7.71(m，2H)7.81-7.88(m，4H)11.0(brs，2H)

提供实施例86-95的苄基化方法

将化合物IV(160mg，0.5mmol)溶解在适当的溶剂(乙腈、二氯甲烷或乙醇)中。加入苯甲醛(2mmol)和NaBH(OAc)₃(850mg，4mmol)，并且将得到的混合物在室温搅拌40-60h。萃取处理(CH₂Cl₂，水)、合并的有机萃取物的干燥(Na₂SO₄)和浓缩提供了粗产物，将所述粗产物通过色谱法纯化，然后根据一般方法(例如如一般方法A中所述的)水解，以提供如在表9中描绘的纯的化合物。

表9.实施例86-95的化合物

表10.实施例86-95的化合物的物理性质

编号	1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ
		86	7.60(2H，d，J＝2.1Hz)7.41-7.29(4H，m)7.21-7.07(6H，m)6.60(2H，d，J＝8.7Hz)4.40(4H，s)3.64(2H，s)
87	7.69-7.50(10H，m)7.12(2H，dd，J＝8.7和2.1Hz)6.55(2H，d，J＝8.7Hz)4.54(4H，s)3.64(2H，s)
		88	7.60(2H，d，J＝2.0Hz)7.30-7.20(4H，m)7.13(2H，dd，J＝8.67和2.0Hz)6.94-9.83(4H，m)6.62(2H，d，J＝8.7Hz)4.30(4H，s)3.72(6H，s)3.64(2H，s)
89	7.59(2H，d，J＝2.1Hz)7.24-7.07(10H，m)6.59(2H，d，J＝8.7Hz)4.35(4H，s)3.64(2H，s)2.26(6H，s)
		90	7.60(2H，d，J＝2.1Hz)7.42-7.28(8H，m)7.12(2H，dd，J＝8.7和2.1Hz)6.54(2H，d，J＝8.7Hz)4.43(4H，s)3.63(2H，s)
91	7.60(2H，d，J＝2.1Hz)7.38-7.18(10H，m)7.12(2H，dd，J＝8.6和2.1Hz)6.59(2H，d，J＝8.6Hz)4.44(4H，s)3.63(2H，s)
		92	7.59(2H，d，J＝2.0Hz)7.48-7.20(14H，m)7.13(2H，dd，J＝8.6和2.0Hz)7.01-6.92(4H，m)6.62(2H，d，J＝8.6Hz)5.06(4H，s)4.32(4H，s)3.64(2H，s)
93	7.66(2H，d，J＝2.0Hz)7.42-7.12(12H，m)7.07(2H，dd，J＝8.6和2.0Hz)6.97-6.78(6H，m)6.56(2H，d，J＝8.6Hz)5.06(4H，s)4.42(4H，s)3.64(2H，s)
		94	8.4-8.1(2H，br s)7.63(2H，d，J＝1.5Hz)7.53(2H，dd，J＝6.7和2.7Hz)7.35-7.23(4H，m)7.13(2H，dd，J＝8.5和1.5Hz)6.47(2H，d，J＝8.5Hz)4.54(4H，s)3.65(2H，s)
95	8.7-7.8(2H，br s)7.62(2H，d，J＝1.9Hz)7.48-7.42(2H，m)7.34(4H，d，J＝1.6Hz)7.13(2H，dd，J＝8.6和1.9Hz)6.52(2H，d，J＝8.6Hz)4.47(4H，s)3.65(2H，s)

实施例96和97的制备方法

步骤1：向在THF中的中间体VI(523mg，1.83mmol)的溶液中加入4-硝基苯异氰酸酯(100mg，0.610mmol)，并且将得到的溶液在室温搅拌过夜。加入正己烷，收集沉淀的产物并且将其用稀HCl(水溶液)洗涤，以提供作为黄色固体的2-氨基-5-(3-羧基-4-(3-(4-硝基苯基)脲基)苄基)苯甲酸(以上实施例60)(185mg，67％)。

步骤2：将前述实施例60的化合物(250mg，0.555mmol)用芳基磺酰氯(0.666mmol)和碳酸钠(235mg，2.22mmol，在5mL水中)处理，如上所述。通过色谱法纯化粗产物，以提供表11中所述的纯的化合物。

表11.实施例96-97的化合物

编号	化学名称	芳基磺酰氯	收率(％)
				96	5-(3-羧基-4-(3，4-二氯苯基亚磺酰氨基)苄基)-2-(3-(4-硝基苯基)脲基)苯甲酸	3，4-二氯苯基磺酰氯	50
97	5-(3-羧基-4-(3-(4-硝基苯基)脲基)苄基)-2-(4-硝基苯基亚磺酰氨基)苯甲酸	4-硝基苯基磺酰氯	60

表12.实施例96-97的化合物的物理性质

编号	1H NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ13C NMR(DMSO-d6，100MHz)，δ
		96	1H 10.48(1H，s)10.43(1H，s)8.29-8.24(1H，m)8.22-8.16(2H，m)7.99-7.97(1H，m)，7.85-7.69(6H，m)7.47-7.38(3H，m)3.93(2H，s).13C 168.9，151.5，146.2，140.9，139.4，136.8，136.2，134.3，133.9，133.7，132.1，131.6，131.0，130.6，128.4，126.6，124.8，120.2，120.0，118.5，117.6，115.9，38.7.
97	1H 10.48(1H，s)10.42(1H，s)8.36-8.31(2H，m)8.27-8.23(1H，m)8.22-8.17(2H，m)8.07-8.02(2H，m)7.79-7.72(4H，m)7.42-7.39(3H，m)3.91(2H，s).13C 168.9，151.5，149.7，146.2，140.9，139.4，136.6，134.3，134.0，133.7，131.1，130.6，128.2，124.8，124.5，120.2，119.6，117.6，115.9，38.7.

实施例98

在上述生物试验中测试实施例的标题化合物并且发现，在10μM以下的浓度显示了50％的LTC₄抑制。对于实施例，实施例的下列代表性化合物显示了下列IC₅₀值。

实施例6：5700nM

实施例8：740nM

实施例9：3400nM

实施例12：2800nM

实施例27：6410nM

实施例55：1800nM

实施例57：4000nM

实施例58：870nM

实施例59：4300nM

实施例62：5800nM

实施例67：2800nM

实施例69：1300nM

实施例74：700nM

实施例89：3400nM

实施例93：2300nM

Claims (34)

1.一种式I的化合物，

其中

Y¹表示H或-Ar¹；

Y²表示H或-Ar²；

其中Y¹和Y²中的至少一个不同于H；

X¹和X²独立表示选自下列的一个或多个任选的取代基：卤素、-R^3a、-CN、-C(O)R^3b、-C(O)OR^3c、-C(O)N(R^4a)R^5a、-N(R^4b)R^5b、-N(R^3d)C(O)R^4c、-N(R^3e)C(O)N(R^4d)R^5d、-N(R^3f)C(O)OR^4e、-N₃、-NO₂、-N(R^3g)S(O)₂N(R^4f)R^5f、-OR^3h、-OC(O)N(R^4g)R^5g、-OS(O)₂R³ⁱ、-S(O)_mR^3j、-N(R^3k)S(O)₂R^3m、-OC(O)R³ⁿ、-OC(O)OR^3p、-S(O)₂N(R^4h)R^5h和-OS(O)₂N(R⁴ⁱ)R⁵ⁱ；

m表示0，1或2；

R^3b至R^3h、R^3j、R^3k、R³ⁿ、R^4a至R⁴ⁱ、R^5a、R^5b、R^5d以及R^5f至R⁵ⁱ独立表示H或R^3a；或

R^4a和R^5a、R^4b和R^5b、R^4d和R^5d、R^4f和R^5f、R^4g和R^5g、R^4h和R^5h或R⁴ⁱ和R⁵ⁱ中的任何一对可以连接在一起，以形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子以外，任选含有其它杂原子(例如氮或氧)，并且所述环任选被F，Cl，＝O或R^3a取代；

R³ⁱ、R^3m和R^3p独立表示R^3a；

R^3a表示任选被选自F、Cl、-CN、-N₃、＝O、-OR^6a、-N(R^6b)R^7b、-S(O)_nR^6c、-S(O)₂N(R^6d)R^7d或-OS(O)₂N(R^6e)R^7e的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；n表示0、1或2；

R^6a、R^6b、R^6c、R^6d和R^6e独立表示H或任选被选自F、Cl、＝O、-OR^8a、-N(R^9a)R^10a或-S(O)₂-M¹的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；

R^7b，R^7d和R^7e独立表示H、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃或任选被选自F、Cl、＝O、-OR^11a、-N(R^12a)R^13a或-S(O)₂-M²的一个或多个取代基取代的C_1-6烷基；

或

R^6b和R^7b、R^6d和R^7d或R^6e和R^7e可以连接在一起，以形成3-至6-元环，所述环除这些取代基必须连接的氮原子以外，任选含有其它杂原子(例如氮或氧)，并且所述环任选被F，Cl，＝O或C_1-3烷基取代，所述C_1-3烷基任选被选自＝O和氟的一个或多个取代基取代；

M¹和M²独立表示-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃或-N(R^14a)R^15a；

R^8a和R^11a独立表示H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃或-CHF₂；

R^9a、R^10a、R^12a、R^13a、R^14a和R^15a独立表示H、-CH₃或-CH₂CH₃，

Ar¹和Ar²独立表示芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自A的一个或多个取代基取代；

A表示：

I)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自B的一个或多个取代基取代；

II)C_1-8烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自G¹和/或Z¹的一个或多个取代基取代；或

III)G¹基；

G¹表示卤素、氰基、-N₃、-NO₂、-ONO₂或-A¹-R^16a；

其中A¹表示单键或选自-C(O)A²-、-S-、-S(O)₂A³-、-N(R^17a)A⁴-或-OA⁵-的间隔基，其中：

A²表示单键、-O-、-N(R^17b)-或-C(O)-；

A³表示单键、-O-或-N(R^17c)-；

A⁴和A⁵独立表示单键、-C(O)-、-C(O)N(R^17d)-、-C(O)O-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^17e)-；

Z¹表示＝O、＝S、＝NOR^16b、＝NS(O)₂N(R^17f)R^16c、＝NCN或＝C(H)NO₂；

B表示：

I)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自G²的一个或多个取代基取代；

II)C_1-8烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自G²和/或Z²的一个或多个取代基取代；或

III)G²基；

G²表示卤素、氰基、-N₃、-NO₂、-ONO₂或-A⁶-R^18a；

其中A⁶表示单键或选自-C(O)A⁷-、-S-、-S(O)₂A⁸-、-N(R^19a)A⁹-或-OA¹⁰-的间隔基，其中：

A⁷表示单键、-O-、-N(R^19b)-或-C(O)-；

A⁸表示单键、-O-或-N(R^19c)-；

A⁹和A¹⁰独立表示单键、-C(O)-、-C(O)N(R^19d)-、-C(O)O-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^19e)-；

Z²表示＝O、＝S、＝NOR^18b、＝NS(O)₂N(R^19f)R^18c、＝NCN或＝C(H)NO₂；R^16a、R^16b、R^16c、R^17a、R^17b、R^17c、R^17d、R^17e、R^17f、R^18a、R^18b、R^18c、R^19a、R^19b、R^19c、R^19d、R^19e和R^19f独立选自：

i)氢；

ii)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自G³的一个或多个取代基取代；

iii)C_1-8烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自G³和/或Z³的一个或多个取代基取代；或

R^16a-R^16c和R^17a-R^17f，和/或R^18a-R^18c和R^19a-R^19f中的任何一对，可以连接在一起以与那些或其它相关原子形成另外的3-至8-元环，所述环任选包含1至3个杂原子和/或1至3个双键，所述环任选被选自G³和/或Z³的一个或多个取代基取代；

G³表示卤素、氰基、-N₃、-NO₂、-ONO₂或-A¹¹-R^20a；

其中A¹¹表示单键或选自-C(O)A¹²-、-S-、-S(O)₂A¹³-、-N(R^21a)A¹⁴-或-OA¹⁵-的间隔基，其中：

A¹²表示单键、-O-、-N(R^21b)-或-C(O)-；

A¹³表示单键、-O-或-N(R^21c)-；

A¹⁴和A¹⁵独立表示单键、-C(O)-、-C(O)N(R^21d)-、-C(O)O-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R^21e)-；

Z³表示＝O、＝S、＝NOR^20b、＝NS(O)₂N(R^21f)R^20c、＝NCN或＝C(H)NO₂；

R^20a、R^20b、R^20c、R^21a、R^21b、R^21c、R^21d、R^21e和R^21f独立选自：

i)氢；

ii)C_1-6烷基或杂环烷基，所述基团都任选被选自卤素、C_1-4烷基、-N(R^22a)R^23a、-OR^22b和＝O的一个或多个取代基取代；和

iii)芳基或杂芳基，所述基团都任选被选自卤素、C_1-4烷基(任选被选自＝O、氟和氯的一个或多个取代基取代)、-N(R^22c)R^23b和-OR^22d的一个或多个取代基取代；或

R^20a-R^20c和R^21a-R^21f中的任何一对，可以连接在一起以与那些或其它相关原子形成另外的3-至8-元环，所述环任选包含1至3个杂原子和/或1至2个双键，所述环任选被选自卤素、C_1-4烷基、-N(R^22e)R^23c、-OR^22f和＝O的一个或多个取代基取代；

L¹表示-N(R^w)A¹⁹-；

L²表示-N(R^z)A²⁰-；

A¹⁹表示单键、-C(O)N(R^w)-、-S(O)₂-或-CH₂-；

A²⁰表示单键、-C(O)N(R^z)-、-S(O)₂-或-CH₂-；

但是其中当A¹⁹表示-S(O)₂-时，Y¹表示Ar¹，并且当A²⁰表示-S(O)₂-时，则Y²表示Ar²；

R^x、R^y、R^w和R^z独立表示H、C_1-14烷基(任选被选自卤素、-CN、-N(R^24a)R^25a、-OR^24b、＝O、芳基和杂芳基的一个或多个取代基取代(所述芳基和杂芳基任选被选自卤素、C_1-4烷基(任选被选自氟、氯和＝O的一个或多个取代基取代)、-N(R^24c)R^25b和-OR^24d的一个或多个取代基取代))；

R^22a、R^22b、R^22c、R^22d、R^22e、R^22f、R^23a、R^23b、R^23c、R^24a、R^24b、R^24c、R^24d、R^25a和R^25b独立选自氢和C_1-4烷基，所述C_1-4烷基任选被选自氟、氯或＝O的一个或多个取代基取代，

或其药用盐，

条件是，当不存在X¹和X²时，并且：

(a)R^x和R^y独立表示H或甲基，并且L¹和L²都表示-N(H)-CH₂-，则Ar¹和Ar²不都表示未取代的苯基；

(b)R^x和R^y独立表示H或任选被未取代的苯基取代的甲基，或R^x和R^y中的一个表示H而另一个表示甲基，并且L¹和L²都表示-N(H)-S(O)₂-，则Ar¹和Ar²不都表示4-甲基苯基；和

(c)当R^x和R^y都表示H，并且L¹和L²都表示-N(H)-S(O)₂-时，则Ar¹和Ar²不都表示1-羟基萘基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中A表示G¹或任选被一个或多个G¹取代基取代的C_1-4烷基。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中G¹表示卤素、氰基、-NO₂或-A¹-R^16a。

4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中G¹表示卤素或-A¹-R^16a。

5.根据权利要求3所述的化合物，其中A¹表示-C(O)A²或-OA⁵。

6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A²表示-O-或单键。

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A⁵表示单键。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^16a表示H或任选被一个或多个氟取代基取代的C_1-6烷基。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R^16a表示C_1-4烷基或芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选被一个或多个G³基取代，其中G³表示卤素或A¹¹-R^20a。

10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X¹和X²独立表示卤素或不存在。

11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^x和R^y独立表示H。

12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R^w和R^z独立表示H或C_1-2烷基。

13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar¹和Ar²表示任选被取代的苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、喹嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲唑基、苯并咪唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、四唑基、苯并噻唑基或1，4-苯并二噁烷基。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中Ar¹和Ar²独立表示任选被取代的噻吩基、噻唑基、吡啶基、苯基或萘基。

15.根据权利要求13或权利要求14所述的化合物，其中所述任选的取代基选自：卤素；氰基；-NO₂；任选被一个或多个卤素基取代的C_1-6烷基；任选被选自C_1-3烷基和＝O的一个或多个取代基取代的杂环烷基；-OR²⁶；-C(O)OR²⁶，-C(O)R²⁶和-N(R²⁶)R²⁷，其中R²⁶和R²⁷独立表示H或任选被一个或多个卤素基或芳基取代的C_1-6烷基，所述芳基任选被一个或多个卤素或C₁-C₃烷基取代(所述C₁-C₃烷基任选被一个或多个卤素原子取代)。

16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中当Ar¹和Ar²被取代时，它们被一个或两个取代基取代。

17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Ar¹和Ar²相同。

18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A¹⁹表示单键或-C(O)N(R^w)-并且A²⁰表示-C(O)N(R^z)-

19.根据权利要求18所述的化合物，其中R^w和R^z都是H。

20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中A¹⁹和A²⁰都表示单键。

21.一种根据权利要求1-20中任一项所限定但是没有附带条件(c)的式I化合物或其药用盐，其用作药物。

22.一种药物制剂，所述药物制剂以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式包括如权利要求1至20中任何一项限定但是没有附带条件(c)的式I化合物或其药用盐。

23.一种根据权利要求1至20中任何一项限定但是没有附带条件(a)至(c)的式I化合物或其药用盐，所述式I化合物或其药用盐用于治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C₄的合成的疾病。

24.根据权利要求1至20中任何一项所限定但是没有附带条件(a)至(c)的式I化合物或其药用盐用于制造治疗疾病的药物的用途，在所述疾病中期望和/或需要抑制白三烯C₄的合成。

25.根据权利要求23所述的化合物或权利要求24中所述的用途，其中所述疾病是呼吸疾病、炎症和/或具有炎性成分。

26.根据权利要求25所述的化合物或用途，其中所述疾病为：变应性病症，哮喘，儿童喘鸣，慢性梗阻性肺病，支气管肺发育异常，囊性纤维化，间质性肺病，耳、鼻或喉疾病，眼病，皮肤病，风湿性疾病，脉管炎，心血管病，胃肠病，泌尿疾病，中枢神经系统疾病，内分泌疾病，荨麻疹，过敏症，血管性水肿，恶性营养不良水肿，痛经，烧伤引起的氧化损伤，多发性创伤，疼痛，毒油综合征，内毒素梗阻，败血症，细菌感染，真菌感染，病毒感染，镰状细胞贫血，嗜酸性细胞过多综合征或恶性肿瘤。

27.根据权利要求26中所述的用途，其中所述疾病为变应性病症，哮喘，鼻炎，结膜炎，COPD，囊性纤维化，皮炎，荨麻疹，嗜酸性胃肠病，炎性肠疾病，类风湿性关节炎，骨关节炎或疼痛。

28.一种治疗其中期望和/或需要抑制白三烯C₄的合成的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至20中任何一项所限定但是没有附带条件(a)至(c)的式I化合物或其药用盐，施用至患有或易感这样一种病症的患者。

29.一种组合产品，所述组合产品包含：

(A)根据权利要求1至20中任何一项所限定但是没有附带条件(a)至(c)的式I化合物或其药用盐；和

(B)在治疗呼吸疾病和/或炎症中有用的另一种治疗剂，

其中组分(A)和(B)的每一个以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式配制。

30.根据权利要求29所述的组合产品，所述组合产品包括药物制剂，所述药物制剂包括根据权利要求1至20中任何一项限定但是没有附带条件(a)至(c)的式I化合物或其药用盐，在治疗呼吸疾病和/或炎症中有用的另一种治疗剂，和药用辅剂、稀释剂或载体。

31.根据权利要求29中所述的组合产品，所述组合产品包括试剂盒，该试剂盒具有包含下列组分的部分：

(a)药物制剂，所述药物制剂以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式包括根据权利要求1至20中任何一项限定但是没有附带条件(a)至(c)的式I化合物或其药用盐；和

(b)以与药用辅剂、稀释剂或载体的混合物形式包括另一种治疗剂的药物制剂，所述另一种治疗剂在呼吸疾病和/或炎症的治疗中有用，

所述组分(a)和(b)是以适于彼此联合施用的形式各自提供的。

32.一种用于制备根据权利要求1限定的式I的化合物的方法，所述方法包括：

(i)对于其中A¹⁹和A²⁰表示单键的式I的化合物，将式II的化合物，

或其受保护衍生物，其中R^x和R^y如权利要求1中所定义，并且X¹、X²、R^w和R^z如权利要求1中所定义，与式III的化合物反应，

Ar^a-L^a    III

其中Ar^a表示Ar¹或Ar²(适当时)并且L^a表示适合的离去基团；

(ii)对于其中R^w和/或R^z不表示氢的式I的化合物，将其中R^w和/或R^z(适当时)表示氢的相应的式I的化合物与式IV的化合物反应，

R^wz-L^b    IV

其中R^wz表示如权利要求1中定义的R^w或R^z(适当时)，条件是它/它们不表示氢，并且L^b表示合适的离去基团；

(iii)对于仅含有饱和烷基的式I的化合物，进行含有不饱和键的相应式I化合物的还原；

(iv)对于含有胺基的式I的化合物，进行含有可以被还原成胺基的相应式I化合物的还原；

(v)对于其中A¹⁹和A²⁰独立表示单键或-CH₂-，并且R^w和/或R^z表示任选被取代的C_2-14烷基的式I的化合物，进行如上定义的式II的化合物与式V的化合物的还原性胺化，

R^wz1＝O    V

其中R^wz1表示任选被如在权利要求1中关于R^w和/或R^z定义的取代基取代的C_1-13烷基；

(vi)式VI的化合物，

其中Z^x和Z^y独立表示适合的离去基团，并且R^x、R^y、X¹和X²如权利要求1中所定义，与式VII的化合物的反应，

Y^a-A²¹-NH₂    VII

其中Y^a表示如在权利要求1中定义的Ar¹或Ar²(适当时)，A²¹表示A¹⁹或A²⁰(适当时)；

(vii)对于其中A¹⁹和/或A²⁰表示-CH₂-的式I的化合物，在其中Ar^a如权利要求1中所定义的式VIII的化合物

Ar^aCH＝O    VIII

的存在下，进行如上定义的式II的化合物的还原性胺化；

(viii)对于其中A¹⁹和/或A²⁰表示-CH₂-的式I的化合物，进行如以上定义的式II的化合物与式IX的化合物的反应，

Ar^aC(O)Cl    IX

其中Ar^a如权利要求1中所定义；

(ix)对于其中R^x和R^y表示氢的式I的化合物，进行其中R^x和R^y不表示氢的式的相应化合物或其羧酸或酯保护的衍生物的水解；

(x)对于其中R^x和R^y不表示氢的式I的化合物，在式X的化合物的存在下进行其中R^x和R^y表示氢的相应式I化合物的酯化(或式I的化合物的酯交换，其中，R^x和R^y不表示氢或要制备的式I的化合物中的相应R^x和R^y基团的相同值)，

R^b-OH    X

式X中，R^b表示R^x或R^y(适当时)，条件是它不表示氢；

(xi)对于其中A¹⁹和A²⁰表示-S(O)₂-或-CH₂-的式I的化合物，进行如上定义的式II的化合物与式XI的化合物的反应，

Y^a-A^x-L^c    XI

其中Y^a如以上所定义，L^c表示适合的离去基团，并且A^x表示-CH₂-或-S(O)₂-；

(xii)对于其中A¹⁹和A²⁰都表示-C(O)N(H)-的式I的化合物，将如上定义的式II的化合物或其受保护(例如在氨基中的一个)的衍生物或者(A)与式XII的化合物反应，

Y^a-N＝C＝O     XII

或者

(B)在式XIII的化合物的存在下，与CO(或作为CO的适合来源的试剂(例如Mo(CO)₆或C0₂(CO)₈))反应，

Y^a-NH₂        XIII

其中，在两种情况下，Y^a如以上所定义；

(xiii)对于其中A¹⁹和A²⁰都表示-C(O)N(H)-的式I的化合物，将式XIV的化合物，

其中R^x、R^y、X¹和X²如权利要求1中所定义，与如上定义的式XIII的化合物反应；或

(xiv)将式XV的化合物(或为了制备其中R^x和R^y、X¹和X²和/或Y¹和Y²不同的式I的化合物，两种不同的XV的化合物)，

其中R^a表示R^x或R^y(适当时，并且其中这些取代基优选不同于氢并且优选相同)，L³表示L¹或L²(适当时)，X^a表示X¹或X²(适当时)，Y^a如以上所定义，与甲醛反应。

33.一种用于制备根据权利要求22中限定的药物制剂的方法，所述方法包括使根据权利要求1至20中任何一项限定但是没有附带条件(c)的式I的化合物或其药用盐与药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。

34.一种用于制备根据权利要求29至31的任一项中限定的组合产品的方法，所述方法包括使权利要求1至20中任何一项限定但是没有附带条件(a)至(c)的式I的化合物或其药用盐与在呼吸病症和/或炎症治疗中有用的其它治疗剂，和至少一种药用辅剂、稀释剂或载体进行联合。