JP2022549863A - ５－（４－（（２ｓ，５ｓ）－５－（４－クロロベンジル）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミンの製造プロセス - Google Patents

５－（４－（（２ｓ，５ｓ）－５－（４－クロロベンジル）－２－メチルモルホリノ）ピペリジン－１－イル）－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミンの製造プロセス Download PDF

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Abstract

本発明は、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの2種の水和物結晶形及び１の無水物結晶形の合成プロセスに関する。本発明は更に、このプロセス中の中間体であるメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートに関する。【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの2種の水和物結晶形及び１の無水物結晶形の合成プロセスに関する。本発明は更に、このプロセス中の中間体であるメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(carbimidothioate)に関する。
(発明の背景)
構造式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンは、国際特許出願公開WO2017/037670号に初めて記載された。
Figure 2022549863000001
式1の化合物は、酸性哺乳類キチナーゼ(AMCase)及びキトトリオシダーゼ1 (CHIT-1)の二重阻害剤である。このような化合物は、これら酵素の過剰発現に関連する障害の治療に使用できる。それら障害は、喘息及びアレルギー反応、又は特発性肺線維症(IPF)及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。
特許出願公開WO2017/037670号は、式1の化合物の、式2の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリンからの合成を記述している。この合成の概要は、下記スキームで示される。
Figure 2022549863000002
式2の化合物を、式3のN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン、還元剤としてのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、及び氷酢酸と、1,2-ジクロロエタン中で反応させる。一晩後に、式4の粗tert-ブチル-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを抽出単離し、カラムクロマトグラフィで精製する。純粋な式4の化合物を、塩化水素の酢酸エチル溶液によるtert-ブトキシカルボニル成分の脱保護反応に供し、式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンを二塩酸塩として得る。次のステップでは式5の化合物を、ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネートと、塩基としての炭酸カリウムの存在下、アセトニトリル中で反応させる。数時間加熱後、ヒドラジン一水和物を添加し、反応混合物を更に数時間還流させる。懸濁液が周囲温度に到達した時点で、固体材料を濾別し、粗生成物を濾液の濃縮によって得て、カラムクロマトグラフィによるシリカゲル精製を行い、次に沈殿させて式１の化合物を得る。
式5の化合物の式1の化合物への変換は、連続した2つの反応である。第一ステップでは、式5の化合物を中間体へ変換するが、その中間体は、式6の(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートである可能性が最も高い。
Figure 2022549863000003
特許出願公開WO2017/037670号に記載された式1の化合物の合成は、2回のクロマトグラフィ精製が必要であり、対費用効果が悪く、時間もかかる。クロマトグラフィ精製を含むプロセスが産業的スケールアップ可能であるとは、ほとんど考えられない。このプロセスで得られた材料が、安定していると見なされるであろう結晶形で得られるかどうかの情報はない。更に、粒子径分布は原薬の重要なパラメータであり、錠剤形の医薬製品の製造に大きな影響を与える可能性がある。この特許は、最終生成物の記載されているような単純な沈殿が、反復可能な様式で厳密に定義された粒子径を有する材料を導くかどうかを教示しない。WO2017/037670に提示された合成の最終ステップでは、発癌性であることが公知のヒドラジンを使用する必要があるため、原薬中の残留ヒドラジンレベルを厳密に制御する必要があり、それは原薬合成中の全てのプロセスの重要ファクターである材料の総純度の制御とは別に必要となる。上記で概説した主要点によれば、医薬製品の製造に好適であってスケールアップ可能で効率の良い、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの合成プロセスに対する要求は未解決である。
(発明の詳細な説明)
本発明は、効率が良くスケールアップ可能な、式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンの合成プロセスを提供する。(発明の背景)で概説された元のアプローチの記載と比較すると、収率を改善し、合成を単純化し、それをスケールアップ可能とするために様々な変更が手順に導入された。式2の化合物を、式3のN-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドンと、還元剤であるシアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び添加物、好ましくは塩化亜鉛の存在下、溶媒、好ましくはアルコール中、更に好ましくはメタノール中で、0℃から還流までの温度で、好ましくは周囲温度で反応させる。出発材料の完全な変換が得られたら、式4のtert-ブチル-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを抽出により単離し、粗生成物を溶媒、好ましくは酢酸エチル中に溶解し、塩酸溶液、好ましくは濃塩酸を添加する。出発材料の完全な変換が得られたら、溶媒を極性溶媒へ、好ましくはメタノールへと交換する。その溶液へ、溶媒、好ましくはアセトンを添加し、溶液を周囲温度まで放置冷却する。冷却に際して生成物が結晶化し、その結晶を濾別する。フィルタケーキを溶媒、好ましくはアセトンですすぎ、風乾して、式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンを白色結晶として得る。得られた材料の綿密な分析により、生成物は二塩酸塩水和物として得られたことが示された。
Figure 2022549863000004
式2の化合物の合成中の重要なステップは、式7の化合物及び式8の化合物の混合物とカリウムtert-ブトキシドでの反応であり、式9のアミドをもたらす。式8の化合物のみが環化して式9の化合物となる。この反応条件で、式7の化合物はエピメリ化して式8の化合物となり、その式8の化合物は環化して式9の化合物となる。この事実により、カリウムtert-ブトキシドと、式7の化合物及び式8の化合物の混合物との反応から、ほとんど式9の化合物のみが得られる。この反応条件中、式9の化合物はエピメリ化してこの反応の副産物である式10の化合物となる。次に、式9の粗生成物を結晶化するが、目的外の式10の化合物の完全除去手続きは冗長であり生成物の有意な損失をもたらす。式9の化合物の還元は式2の化合物を生じるが、式9の化合物に式10の化合物が混入している場合、式2の化合物は、式10の化合物の還元による生成物として得られた式11の化合物を含む。
Figure 2022549863000005
特許出願公開WO2017/037670号に記載の条件下で(トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸及び1,2-ジクロロエタン)、式11の化合物はN-Boc-4-ピペリジノンと反応させると、式3の粗化合物中に観察される式12の副産物を生じる。式12の不純物はシリカゲルでの綿密な精製により除去可能であるが、その手法はキロスケールには適用できない。式11の化合物は、本特許出願に記載の条件(シアノ水素化ホウ素ナトリウム、塩化亜鉛及びメタノール)を採用した場合に、N-Boc-4-ピペリジノンと反応しない。式11の化合物はtert-ブトキシカルボニル保護基の除去後の結晶化によって容易に除去可能であるため、本発明は、式13の不純物無しで式5の化合物を合成する方法に関する。更に又、本出願に記載の条件は、式2の化合物の塩酸塩を出発材料として非自明的に使用し、それによりプロセスを容易にできる。式2の化合物は安定性が低い油状物質であり、それを塩の形で保管して分解を防止する必要があることを意味する。それとは逆に、WO2017/037670に記載された反応は、式2の化合物の塩酸塩を出発材料として使用した場合には進行せず、その塩を最初に遊離塩基へ変換する追加的な操作が必要である。
Figure 2022549863000006
本発明は更に、式6のメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートの合成方法を提供する。この化合物は、未だ単離されておらず記述もされていない。関連化合物を、式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンをジメチルN-シアノジチオイミノカルボネートと、塩基、好ましくはトリアルキルアミン、更に好ましくはトリエチルアミンの存在下で、溶媒、好ましくはエタノール、1-プロパノール又は2-プロパノール中での反応により合成できる。この反応は、室温から還流までの温度で、好ましくは50℃で行う。出発材料の完全な変換が得られたら、反応混合物を周囲温度まで放置冷却する。冷却に際して生成物が結晶化する。材料を濾別し、フィルタケーキを溶媒、好ましくはエタノール、1-プロパノール、又は2-プロパノールで洗浄し、そして乾燥して式6の化合物を得る。
Figure 2022549863000007
本発明は更に、式2の化合物から、三段階合成を回避して式6の化合物を直接的に合成する方法を提供する。このアプローチは、式2の化合物と、式14の4-オキソピペリジン-メチル-N-シアノチオイミドカルバメートとの反応に関する。式14の化合物は、市販の4,4-ジヒドロキシピペリジン塩酸塩を、ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネートと、塩基、好ましくはトリアルキルアミン、更に好ましくはトリエチルアミンの存在下で、溶媒中、好ましくは溶媒の混合物中、更に好ましくは2-プロパノール及び水の混合物中で、0℃から還流までの温度、好ましくは周囲温度で反応させることにより、容易に得ることができる。この反応混合物を、6 M塩酸溶液でクエンチし、有機溶媒、好ましくはジクロロメタンで抽出する。その溶液を水で洗浄し、この溶媒を極性溶媒、好ましくは2-プロパノールへと交換する。その高温溶液へ、非極性溶媒、好ましくはイソプロピルエーテルを添加して、生成物を結晶化させる。固体を濾別し、フィルタケーキを溶媒で、好ましくは溶媒の混合物で、更に好ましくは2-プロパノール及びイソプロピルエーテルの混合物ですすぎ、次に乾燥させて式14の化合物をオフホワイト色固体として得る。
Figure 2022549863000008
式2の化合物と式14の化合物との反応をWO2017/037670に記載された式4の化合物合成のための条件で行ったが、単に式3のケトン化合物を式14のケトン化合物へ変更するだけでは進行しなかった。更に又、式2の化合物からの式4の化合物の合成条件は、本出願に記載の通り、式3の化合物を式14の化合物へ変更するだけでは式6の化合物及び式15の副産物の混合物を生じた。これにより、式2の化合物から式6の化合物を直接的に合成する新たな条件を開発するという未解決な課題が発生した。
式2の化合物と式14の化合物との反応は、還元剤、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、及び添加物、好ましくは塩化亜鉛の存在下で、極性溶媒、好ましくはエタノール中で、0℃から還流までの温度で、好ましくは周囲温度で行う。出発材料の完全な変換が行われたら、反応混合物を1 M水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、有機溶媒、好ましくはジクロロメタンで抽出する。この溶媒を有機溶媒、好ましくはエタノールへと交換する。その溶液を周囲温度まで放置冷却して、生成物を結晶化させる。固体を濾別し、フィルタケーキを溶媒で、好ましくはエタノールですすぎ、乾燥させて式6の化合物を白色固体として得る。
目標とする式1の分子は、式5の化合物又は式6の化合物のいずれかから得ることができる。更に又、本特許出願は、目標とする式1の分子の、無水物形、2種の水和物形(水和物I形及びII形)並びに非晶質形の調製方法を記載する。この段落で概略した方法は、図1に要約されている。
本発明は更に、式5の化合物からの、式1の化合物・水和物I形の合成方法を提供する(図1、反応A)。式5の化合物を溶媒中、好ましくはエタノール中で懸濁し、ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネートを添加し、続いて塩基、好ましくはトリアルキルアミン、更に好ましくはトリエチルアミンを、周囲温度から沸点までの温度で、好ましくは40℃で添加する。出発材料の完全な変換が行われたらヒドラジン一水和物を添加し、反応を周囲温度から沸点までの温度で、好ましくは60℃で継続する。中間体の完全な変換が行われたら、水を添加し、溶液を-20℃から周囲温度までの温度へ、好ましくは5℃へ冷却する。沈殿した固体を濾別し、フィルタケーキを、水及び有機溶媒(好ましくはエタノール)の混合物ですすぎ、乾燥させて式1の化合物・水和物I形を白色固体として得る。
本発明は更に、式6の化合物からの、式1の化合物・水和物I形の合成方法を提供する(図1、反応B)。式6の化合物を溶媒中、好ましくはエタノール中で、周囲温度から沸点までの温度で、好ましくは60℃で懸濁し、ヒドラジン一水和物を添加する。出発材料の完全な変換が行われたら水を添加し、溶液を-20℃から周囲温度までの温度へ、好ましくは5℃へ冷却する。沈殿した固体を濾別し、フィルタケーキを、水及び有機溶媒(好ましくはエタノール)の混合物ですすぎ、乾燥させて式1の化合物・水和物I形を白色固体として得る。
本発明は更に、式6の化合物からの、式1の化合物・無水物形の合成方法を提供する(図1、反応C)。式6の化合物のヒドラジン一水和物との反応を有機溶媒中、好ましくはアセトニトリル中で、周囲温度から沸点までの温度で、好ましくは60℃で行う。出発材料の完全な変換が行われたら、溶液を周囲温度まで放置冷却すると生成物が冷却により沈殿する。固体を濾別し、フィルタケーキを溶媒で、好ましくはアセトニトリルですすぎ、乾燥させて式1の化合物・無水物形を白色固体として得る。
WO2017/037670と比較して、式1の化合物をワンポット手法で得る場合、式の化合物6の分離を行うプロセスは、非自明的に、式1の化合物・無水物形をより高い収率で得ることを可能とする(本出願の86%に対してWO2017/037670は72%)。式6の化合物の反応を含む第二ステップの重要なファクターは、溶媒として使用するアセトニトリルである。より極性の高い溶媒(即ち、メタノール、エタノール又は2-プロパノール)中では、反応収率はより低い。一方、より極性が低い溶媒(即ち、ジクロロメタン、メチル-tert-ブチルエーテル又はトルエン)を採用した場合は、残留ヒドラジンが許容できないレベルとなる。
本発明は更に、その水和物I形からの、式1の化合物・無水物形の調製方法を提供する(図1、方法D)。式1の化合物・水和物I形を有機溶媒中、好ましくは酢酸エチル中で懸濁し、懸濁液を還流温度まで加熱する。加熱により懸濁液は透明溶液となる。その溶液を蒸発温度が76℃に達するまで蒸留する。蒸留中に生成物が沈殿する。その固体を周囲温度で濾別する。フィルタケーキを、有機溶媒で、好ましくは酢酸エチルですすぎ、乾燥させて式1の化合物・無水物形を白色結晶として得る。
式1の化合物・水和物I形の合成とそれに続く式1の化合物・無水物形の合成は、WO2017/037670に記載された式1の化合物の合成と比較して、有意な利点を有する。新しい条件下では、式1の化合物・水和物I形の沈殿物は、非自明的に、遺伝毒性不純物とみなされておりppmレベルで制御する必要のある残留ヒドラジン量の制御を可能とする。先の段落で概説されたこの方法を使用して、式1の化合物・無水物形の合成を3バッチ行った。この材料を、純度、残留ヒドラジンレベル及び粒子径分布について綿密に分析した。
Figure 2022549863000009
本発明は更に、その無水物形からの、式1の化合物・水和物II形の調製方法を提供する(図1、方法E)。式1の化合物・無水物形をメタノール中に還流で溶解させる。その溶液へ水を添加すると生成物が沈殿する。この懸濁液を-20℃から周囲温度までの温度へ、好ましくは5℃へ冷却する。熟成させた固体を濾別する。フィルタケーキを、水及びメタノールの混合物ですすぎ、乾燥させて式1の化合物・水和物II形を白色固体として得る。
式6の化合物はメタノール中で不安定である事実のために、水和物II形は、式1の化合物・水和物I形のように化合物6から直接的に得ることができない。式1の化合物の水和物I形及びII形は両方共に不安定であり、乾燥により非晶質形となる。乾燥材料のXPRDデータと、X線構造から計算されたデータとは異なる。更に又、式1の化合物・水和物I形を使用した構造決定からの乾燥した単結晶の分析は結晶構造の欠如を示し、このことは結晶構造が乾燥時に崩壊するとの結論を導く。式1の化合物の非晶質形は、式1の化合物の無水物形又は水和物I形若しくはII形の溶融と、それに続く周囲温度への材料の冷却による、より便利な手法で調製できる。このガラス質状固体の粉砕後、式1の化合物・無水物形は、オフホワイト色固体である。
(発明の概要)
本発明は、固体結晶状態の、式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物の合成プロセスを提供する。
本発明は、
(i) 10.13、10.98、12.03、13.54、13.98、14.40、14.88、16.84、18.67、20.21、20.85、21.71、22.56、22.98、24.10、24.56、25.27、27.48、29.80、30.43、及び33.36°2θのXRPDピーク;
(ii) 2959、2926、2866、2820、2795、2167、1541、1491、1450、1431、1383、1358、1273、1215、1151、1117、1096、1070、1043、1013、988、930、862、833、806、714、665、及び638 cm-1のIRバンド;
(iii) 156.26℃で開始され、157.51℃のピークを有するDSC、
の少なくとも１つを特徴とする、固体結晶状態の式6のメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートに関する。
前述の特徴は、図2～4と実質的に一致する。
本発明は、固体結晶状態の、式6のメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートの合成プロセスを提供する。
本発明は更に、
(i) 6.70、9.96、10.68、12.74、13.42、14.20、14.82、15.40、15.58、16.44、17.00、17.46、18.02、18.30、18.64、19.52、20.16、20.66、21.40、21.64、21.86、22.16、22.58、23.22、23.68、24.64、27.00、27.26、27.88、及び28.84°2θのXRPDピーク;
(ii) 3318、3206、2963、2934、2859、2833、1636、1589、1553、1489、1462、1404、1346、1314、1277、1250、1151、117、1092、1069、1013、917、868、829、800、764、725、及び673 cm-1のIRバンド;
(iii) 80.60℃で開始され、91.32℃のピークを有するDSC、
の少なくとも１つを特徴とする、固体結晶状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形に関する。
前述の特徴は、図7～9と実質的に一致する。
本発明は、固体結晶状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形の合成プロセスを提供する。
本発明は更に、
(i) 5.81、7.39、9.95、11.53、11.97、12.39、13.13、14.07、14.60、14.81、15.11、16.09、16.45、17.15、17.67、17.85、18.21、18.68、19.21、19.84、20.75、21.22、22.24、23.00、24.22、24.98、及び27.48°2θのXRPDピーク;
(ii) 3252、3198、3119、2955、2924、2857、2793、1666、1599、1543、1483、1456、1404、1337、1283、1248、1136、1117、1094、1072、1053、1013、908、858、795、及び718 cm-1のIRバンド;
(iii) 175.83℃で開始され、177.59℃のピークを有するDSC、
の少なくとも１つを特徴とする、固体結晶状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形に関する。
前述の特徴は、図10～12と実質的に一致する。
本発明は更に、固体結晶状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形の調製物を提供する。
本発明は更に、
(i) 10.14、12.88、13.50、13.94、15.30、15.48、16.12、16.34、17.60、17.98、18.14、18.64、18.72、19.34、19.76、20.16、20.36、21.64、22.16、22.54、22.86、23.02、23.70、24.28、25.92、26.14、26.32、27.08、27.34、27.70、30.50、及び39.24°2θのXRPDピーク;
(ii) 3325、2963、2814、1634、1580、1553、1489、1460、1418、1389、1343、1279、1248、1206、1151、1119、1090、1069、1047、1013、991、914、866、831、797、760、665、及び600 cm-1のIRバンド;
(iii) 60.12℃で開始される70.29℃の第一ピーク、及び82.83℃で開始される90.87℃の第二ピークの2つのDSCピーク、
の少なくとも１つを特徴とする、固体結晶状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形に関する。
前述の特徴は、図15～17と実質的に一致する。
本発明は、固体結晶状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形の合成プロセスを提供する。
本発明は更に、
(i) 3312、3173、2968、2859、2822、1634、1551、1489、1458、1346、1277、1246、1150、1115、1094、1069、1013、920、858、804、758、719、及び665 cm-1のIRバンド、
を特徴とする、固体状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・非晶質形に関する。
前述の特徴は、図18と実質的に一致する。
本発明は、固体状態の、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・非晶質形の調製方法を提供する。
本発明は、産業的にスケールアップ可能な式1の化合物の合成方法を提供する。この方法は、プロセスで最も冗長な部分であったクロマトグラフィ精製を回避する。最終生成物は、粒子径分布、純度及び残留ヒドラジンレベルの点に関して反復可能な様式で得られ、原薬用の高い規格水準を満たす。
(図面の簡単な説明)
図1：様々な形態の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの合成スキーム。 図2：実施例3で得られたメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートのXPRDディフラクトグラム。 図3：実施例3で得られたメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートのFT-IR(ATR)スペクトル。
図4：実施例3で得られたメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートのDSCサーモグラム。 図5：実施例3で得られたメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートの1H NMRスペクトル(CDCl3、400 MHz)。 図6：実施例3で得られたメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートの13C NMRスペクトル(CDCl3、100 MHz)。
図7：水及びエタノールの混合物から得られた単結晶のＸ線分析から計算された5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形のXPRDディフラクトグラム。 図8：実施例6で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形のFT-IR(ATR)スペクトル。 図9：実施例6で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形のDSCサーモグラム。
図10：実施例8で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形のXPRDディフラクトグラム。 図11：実施例8で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形のFT-IR(ATR)スペクトル。 図12：実施例8で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形のDSCサーモグラム。
図13：実施例8で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形の1H NMR (C6D6、700 MHz)スペクトル。 図14：実施例8で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形の13C NMR (C6D6、176 MHz)スペクトル。 図15：水及びエタノールの混合物から得られた単結晶のＸ線分析から計算された5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形のXPRDディフラクトグラム。
図16：実施例10で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形のFT-IR(ATR)スペクトル。 図17：実施例10で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形のDSCサーモグラム。のDSCサーモグラム 図18：実施例11で得られた5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・非晶質形のFT-IR(ATR)スペクトル。
本発明を下記実施例により説明する。
(実施例)
下記実施例は、説明の目的のためだけに提供され、どのような形でも本発明の範囲を限定することを意図していない。
市販の溶媒、基質及び試薬は全て、更なる精製無しに使用した。
NMRスペクトルは、Agilent Mercury 400 MHz分光計及びBruker Avance 500、並びに700 MHz分光計(それぞれDXR500、及びDXR700)で記録した。
NMRスペクトルを表示された市販の重水素化溶媒中で記録した。
核磁気共鳴は、1H NMRではテトラメチルシラン(CD3Clでδ 0.00 ppm)若しくは残留溶媒(CD3ODでδ 4.87 ppm、若しくはC6D6でδ 7.61 ppm)、又は、13C NMRでは溶媒(CD3ODでδ 49.00 ppm、CDCl3でδ 77.26 ppm、若しくは、C6D6でδ 128.06 ppm)に関して、100万分の1(ppm)で得られる。データは次のように記録する: 化学シフト(δ)、多重度(s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、m＝多重線、bs＝幅広一重線)、カップリング定数(J、単位はHz)及び積分値。
FT-IRスペクトルは、島津IRトレーサ-100を使用しATRモード(セレン化亜鉛結晶)で記録した。
X線回折実験をT＝100(2) Kで、良品質の単結晶上で実施した。結晶をパラトン(Paratone)-Nオイルを使いMiTeGen micromountにマウントした。回折データをAgilent Technologies社製SuperNova Dual Sourceを使用してCuKα線照射(λ＝1.54184Å)で得た。格子パラメータを、CrysAlis CCDソフトウェアを使用して収集した反射の最適化設定角度に適合する最小二乗法によって得た。CrysAlis REDプログラムを使用してデータを整理削減した。SCALE3 ABSPACKスケーリングアルゴリズムに実装されている、球面調和関数を使用したマルチスキャン法の経験的吸収補正を適用した。構造決定手順は、SHELXパッケージを使用して実行した。
実施例3及び8で得られた化合物のXPRDディフラクトグラムを、Cu CuKα線照射(1.54Å)及びバンテック(Vantec)検出器を備えたBruker D8 Discover粉末X線回折計で記録した。サンプルを、ステップサイズ0.01222276°及びステップ時間0.9秒で、角度範囲3～50°2θ(シータ)の間を連続モードで分析した。実施例6及び10で得られた化合物のXPRDディフラクトグラムを、Mercuryソフトウェアを使用して単結晶X線データから計算した。
DSCサーモグラムを、Mettler Toledo DSC 3を使用して5℃/分で温度勾配を記録した。
PSDデータを、Malvern Mastersizer 2000を使用してIsopar G中でレコードした(recoded)。
純度はHPLC-UV法で測定した。分析は、フェニル-ヘキシル分析カラム（Kinetexフェニル-ヘキシル、2.1mm×100mm; 2.6 μm）上で、20℃、移動相流速0.3 mL/分で実施する。移動相は、溶媒A (900 mL水、100 mLメタノール、1 gぎ酸アンモニウム)及び溶媒B (100 mL水、900 mLメタノール、1 gぎ酸アンモニウム)の混合物である。溶出はグラジエント溶出（溶媒Bの60％を0.0～2.0分、次に溶媒Bの60％～85％を2.0～2.5分、次に溶媒Bの85％を2.5～5.5分、次に溶媒Bの85％～100％を5.5～6.0分、次に溶媒Bの100％を6.0～8.0分、次に溶媒Bの100％～60％を8.0～8.2分、次に溶媒Bの60％を8.2～13.0分）で行う。ピークは、225nmでのUV検出を使用して記録する。
ヒドラジンの残留レベルをHPLC-UV法で測定した。サンプルを、1mLのメタノールに75mgを溶解して調製する。1mLの1M HCl溶液を加え、続いて1 mLのベンズアルデヒド溶液（メタノール/水の1/1（v/v）中に0.6 g/mL）を加え、その溶液をボルテックスにかける。1 mLのn-ヘプタンを添加し、二相系液をボルテックスにかけて、高速で遠心分離する。上相（5 μL）を分析用に注入する。クロマトグラフィ（HPLC-UV）分析を、C18分析カラム（LumiSep C18、2.1mm×50mm; 3μm）により、40℃、移動相流速0.5 mL/分に維持して実行する。移動相は、溶媒A (900 mL水、100 mLアセトニトリル、1 gぎ酸アンモニウム)及び溶媒B (100 mL水、900 mLアセトニトリル、1 gぎ酸アンモニウム)の混合物からなる。溶出はアイソクラティック条件下（溶媒B 55％で試行完了まで6分）で行う。ピークは、305nmでのUV検出を使用して記録する。ベンズアルデヒドヒドラゾンの保持時間は約2.43分である。
Bocは、tert-ブトキシカルボニル保護基を示す。
反応収率は、モル%で表す。
HPLC純度は、曲線下面積%で表す。
カールフィッシャー法による水含有量及び乾燥減量は、重量%で表す。
(実施例1)
(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物)の、(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリン(2)からの調製
(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリン(2)(13.06 g)、N-Boc-4-ピペリジノン(3)(17.30 g)及び塩化亜鉛(7.89 g)をメタノール(130 mL)中に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.45 g)を少量ずつ添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(240 mL)及び1 M水酸化ナトリウム溶液(240 mL)間で液分離した。水層を酢酸エチル(240 mL)で抽出し、一緒にした抽出液を半飽和(half-saturated)塩化ナトリウム水溶液(240 mL)で洗浄して乾燥した。この溶液を約200 mLとなるまで濃縮し、濃塩酸(40 mL)を加えた。30分後、ディーン・スタークトラップを用いて、水を留去した。酢酸エチルをメタノールへと交換し、体積が約100mLとなるまで濃縮した。この溶液へ、アセトン(300 mL)を徐々に添加すると生成物の沈殿が生じた。懸濁液を周囲温度まで放置冷却し、1時間熟成させた。固体を濾別し、フィルタケーキを、アセトン(2×100 mL)ですすぎ、風乾して(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物、20.92 g、2段階での収率90%、HPLC純度99.5%)を白色固体として得た。
Figure 2022549863000010
(実施例2)
(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物)の、(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリン塩酸塩(2)(塩酸塩)からの調製
(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリン(2)(塩酸塩、9.99 g)、N-Boc-4-ピペリジノン(3)(11.39 g)及び塩化亜鉛(5.23 g)をメタノール(80 mL)中に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.71 g)を少量ずつ添加し、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(240 mL)及び1 M水酸化ナトリウム溶液(240 mL)間で液分離した。水層を酢酸エチル(240 mL)で抽出し、一緒にした抽出液を半飽和塩化ナトリウム水溶液(240 mL)で洗浄して乾燥した。この溶液を濃縮して乾燥させ、残留物を酢酸エチルの3 M塩酸溶液中に溶解させた。１時間後、溶液を濃縮して乾燥させ、MeOH(30 mL)中に還流で溶解させた。この透明溶液中へアセトン(30 mL)を添加し、混合物を周囲温度まで放置冷却して、生成物を沈殿させた。この懸濁液へ、第二のアセトン部(20 mL)を添加し、その懸濁液を、1時間熟成させた。固体を濾別し、フィルタケーキを、アセトン(2×30 mL)ですすぎ、風乾して(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物、12.51 g、2段階での収率86%、98.9%HPLC純度)を白色固体として得た。
Figure 2022549863000011
(実施例3)
メチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)の、(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物)からの調製
(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物、5.82 g)及びジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート(2.34 g)をエタノール(60 mL)中に懸濁させた。この懸濁液へ、トリエチルアミン(6.1 mL)を添加し、反応混合物を40℃まで加熱した。懸濁液は、加熱により透明溶液となった。3時間後、溶液が周囲温度まで放置冷却されると、生成物が沈殿した。この懸濁液を熟成させて、固体を濾別した。フィルタケーキをエタノール(5 mL)ですすぎ、乾燥させてメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)(5.48 g、収率92%、99.2%HPLC純度)を毛羽だった白色固体として得た。
Figure 2022549863000012
(実施例4)
4-オキソピペリジン-メチル-N-シアノチオイミドカルバメート(14)の調製
ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート(15.02 g)及び4,4-ジヒドロキシピペリジン塩酸塩(19.72 g)を、2-プロパノール(60 mL)及び水(90 mL)の混合物中に溶解させた。この溶液へ、トリエチルアミン(17.3 mL)を添加した。2時間後、反応液を、6 M塩酸溶液(30 mL)でクエンチし、CH2Cl2(4×75 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(75 mL)で洗浄し、2-プロパノール(90 mL)を添加した。この溶液を大気圧下で体積が90 mLとなるまで濃縮し、次に沸騰している溶液へイソプロピルエーテル(90 mL)を、還流を維持しながら少量ずつ添加した。生成物が沈殿し、懸濁液を周囲温度まで放置冷却した。懸濁液を熟成させ、固体を濾別した。フィルタケーキを2-プロパノール(20 mL)及びイソプロピルエーテル(20 mL)の混合物ですすぎ、乾燥させて4-オキソピペリジン-メチル-N-シアノチオイミドカルバメート(14)(17.94 g、収率88%)をオフホワイト色固体として得た。
Figure 2022549863000013
(実施例5)
メチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)の、(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリン(2)からの直接的な調製
(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリン(2)(5.23 g)、4-オキソピペリジン-メチル-N-シアノチオイミドカルバメート(14)(6.86 g)及び塩化亜鉛(3.16 g)をエタノール(52 mL)中に懸濁させた。やや濁った溶液を、0℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.19 g)を少量ずつ添加した。懸濁液を、周囲温度で24時間攪拌した。反応液を、1 M水酸化ナトリウム溶液(60 mL)の添加によりクエンチし、ジクロロメタン(60 mL、次に2×30 mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(30 mL)で洗浄し、溶媒をエタノールへと交換した。この交換中に生成物が沈殿した。懸濁液を周囲温度まで放置冷却し、固体を濾別した。フィルタケーキをエタノール(18 mL)ですすぎ、乾燥させてメチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)(7.80 g、収率83%、99.5%HPLC純度)をオフホワイト色固体として得た。
Figure 2022549863000014
(実施例6)
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形(1)(水和物I形)の、(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物)からの調製
(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩水和物(4)(二塩酸塩水和物、9.03 g)及びジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート(3.80 g)を、1-プロパノール(72 mL)中に懸濁させた。トリエチルアミン(9.9 mL)を添加し、透明溶液を3時間還流させた。ヒドラジン一水和物(3.5 mL)を添加し、反応を更に60℃で2時間追加的に行った。この熱溶液へ水(144 mL)を添加し、周囲温度まで放置冷却し、結晶材料でシードし、冷蔵庫中に24時間置いた。沈殿物を濾別し、フィルタケーキを水(2×40 mL)ですすぎ、風乾して、粗生成物(14.3 g)の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形(1)(水和物I形、7.06 g、乾燥減量25%、ドライベースで収率80%、99.4%HPLC純度)を白色固体として得た。
使用したシード結晶材料は、粗の反応混合物から得た。反応混合物を減圧化で濃縮乾燥し、残留物をクロマトグラフィのシリカ上で精製した(EtOAc:MeOH 1:0→200:1→100:1→50:1→20:1→10:1)。生成物を含む画分を一緒にして、減圧下で濃縮乾燥した。残留物をアセトニトリル(10 mL/生成物1 g)中に還流で溶解させた。この溶液を周囲温度まで放置冷却して、生成物を沈殿させた。固体を濾別し、アセトニトリルですすぎ、シードを得た。
Figure 2022549863000015
(実施例7)
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形(1)(水和物I形)の、メチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)からの調製
メチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)(7.51 g)をエタノール(37 mL)中に懸濁させ、ヒドラジン水和物(2.67 mL)を添加した。懸濁液を60℃まで加熱し、透明溶液を得た。2時間後、水(113 mL)を添加し、周囲温度まで冷却すると生成物が沈殿した。固体を濾別し、フィルタケーキを水(37 mL)ですすぎ、乾燥させて5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形(1)(水和物I形、15.82 g、乾燥減量36%、収率133%、HPLC純度99.7%)を白色固体として得た。
Figure 2022549863000016
(実施例8)
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形)の、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形(1)(水和物I形)からの調製
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形(1)(水和物I形、ドライベース換算で6.62 g)を酢酸エチル(66 mL)中に懸濁させ、懸濁液を還流するまで加熱した。懸濁液は加熱により透明溶液となった。沸点が76℃へ達するまで、ディーン・スタークトラップを使って水を留去した。留去中に生成物が沈殿した。懸濁液を周囲温度まで放置冷却し、固体を濾別した。フィルタケーキを、酢酸エチル(13 mL)ですすぎ、乾燥させて5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形、6.38 g、収率83%、HPLC純度＞99.9%)を白色結晶として得た。
Figure 2022549863000017
(実施例9)
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形)の、メチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)からの調製
メチル-(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエート(6)(5.05 g)をアセトニトリル(50 mL)中に懸濁させ、ヒドラジン水和物(1.78 mL)を添加した。懸濁液を60℃まで加熱し、透明溶液を得た。2時間後、溶液が周囲温度まで放置冷却されると、生成物が沈殿した。固体を濾別し、フィルタケーキを、アセトニトリル(12.5 mL)ですすぎ、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形、4.39 g、収率90%、98.7%HPLC純度)を白色結晶として得た。
Figure 2022549863000018
(実施例10)
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形(1)(水和物II形)の、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形)からの調製
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形、5.03 g)をメタノール(20 mL)中に還流で溶解させた。水(30 mL)を、還流を維持しながら徐々に添加した。この添加により生成物が沈殿した。懸濁液を周囲温度まで放置冷却し、1時間熟成させた。固体を濾別し、フィルタケーキをメタノール及び水の混合物(25 mL、2:3 v/v)ですすぎ、一晩風乾して5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形(1)(水和物II形、5.44 g、カールフィッシャー測定で水分8.2%、ドライベースで収率99%、HPLC純度＞99.9%)を白色固体として得た。
(実施例11)
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(1)(非晶質形)の、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形)からの調製
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形(1)(無水物形、5.02 g)を載せたペトリ皿をホットプレート上に置き、200℃まで加熱した。材料が融解したら、皿を周囲温度まで放置冷却した。ガラス質状の材料を乳鉢内ですり砕き、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(1)(非晶質形、4.82 g、収率96%、HPLC純度＞99.9%)を白色固体として得た。
Figure 2022549863000019
(実施例12）
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(1)(非晶質形)の、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII形(1)(水和物I形又はII形)からの調製
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII系(1)(水和物I形又はII形、5.01 g)を載せたペトリ皿をホットプレート上に置き、125℃まで加熱した。材料が融解したら、皿を周囲温度まで放置冷却した。ガラス質状の材料を乳鉢内ですり砕き、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(水和物I形から出発した場合の(1)、非晶質形、4.49 g、収率90%、HPLC純度＞99.99%)及び(水和物II形から出発した場合の(1)、非晶質形、4.41 g、収率88%、HPLC純度＞99.9%)を白色固体として得た。
Figure 2022549863000020

Claims (40)

  1. 式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンの調製方法であって、
    Figure 2022549863000021
     (a) 式2の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリンを、
    Figure 2022549863000022
     式3のN-Boc-4-ピペリジノン、
    Figure 2022549863000023
     及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、溶媒としてのアルコール中で反応させて、式4のtert-ブチル-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを得ること、
    Figure 2022549863000024
     (b)塩酸を使用してtert-ブトキシカルボニル保護基を除去して、該式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンを得ること、を含む、前記調製方法。
  2. 前記ステップ(a)において、前記式2の化合物は、その塩酸塩として使用される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記ステップ(a)において、塩化亜鉛が添加物である、請求項1に記載の方法。
  4. 前記ステップ(a)において、メタノールが溶媒である、請求項1に記載の方法。
  5. 前記ステップ(b)において、酢酸エチルが溶媒である、請求項1に記載の方法。
  6. (a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 12.03±0.1、20.18±0.1、22.56±0.1、及び24.08±0.1°2θ;
    (b) 2959、2926、2866、2820、2795、2167、1541、1491、1450、1431、1383、1358、1273、1215、1151、1117、1096、1070、1043、1013、988、930、862、833、806、714、665、及び638 cm-1におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル;
    (c) 156.26℃±2.0℃で開始され、157.51℃±2.0℃のピークを有するDSCサーモグラム、
    を特徴とする、式6の(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートの固体結晶形。
    Figure 2022549863000025
  7. (a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 14.20±0.1、15.58±0.1、18.30±0.1、23.22±0.1、及び23.68±0.1°2θ;
    (b) 3318、3206、2963、2934、2859、2833、1636、1589、1553、1489、1462、1404、1346、1314、1277、1250、1151、117、1092、1069、1013、917、868、829、800、764、725、及び673 cm-1におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル、
    を特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形の固体結晶形。
    Figure 2022549863000026
  8. (a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 14.61±0.1、19.86±0.1、及び21.22±0.1°2θ;
    (b) 3252、3198、3119、2955、2924、2857、2793、1666、1599、1543、1483、1456、1404、1337、1283、1248、1136、1117、1094、1072、1053、1013、908、858、795、及び718 cm-1におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル;
    (c) 175.83℃±2.0℃で開始され、177.59℃±2.0℃のピークを有するDSCサーモグラム、
    を特徴とする、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形の固体結晶形。
  9. 式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの調製方法であって、
    (a) 式5の化合物をジメチルN-シアノジチオイミノカルボネートと、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式6の(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートを生じさせること、
    (b) 該式6の化合物をヒドラジン一水和物と溶媒中で反応させて、該式1の化合物を得ること、を含む、前記調製方法。
  10. 前記ステップ(a)において、前記式5の化合物は、塩の形態である、請求項9に記載の方法。
  11. 前記ステップ(a)において、二塩酸塩水和物が前記塩である、請求項10に記載の方法。
  12. 前記ステップ(a)において、トリアルキルアミンが塩基である、請求項11に記載の方法。
  13. 前記ステップ(a)において、トリエチルアミンが塩基である、請求項12に記載の方法。
  14. 前記ステップ(a)において、エタノール、1-プロパノール、又は2-プロパノールが溶媒である、請求項11に記載の方法。
  15. 前記ステップ(a)において、アセトニトリルが溶媒である、請求項11に記載の方法。
  16. 前記式6の化合物が、前記ステップ(a)の後に前記反応混合物の冷却に際しての沈殿によって単離される、請求項14に記載の方法。
  17. 前記ステップ(b)が、前記式6の化合物の単離無しに実施される、請求項14に記載の方法。
  18. 前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物への水添加の際の沈殿によって単離される、請求項14に記載の方法。
  19. 前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物への水添加の際の沈殿によって単離される、請求項17に記載の方法。
  20. 前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物の冷却に際しての沈殿によって単離される、請求項15に記載の方法。
  21. ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート、4,4-ジヒドロキシピペリジン塩酸塩及び塩基を溶媒中で反応させることを含む、式14の4-オキソピペリジンメチルN-シアノチオイミドカルバメートの調製方法。
    Figure 2022549863000027
  22. トリアルキルアミンが塩基である、請求項21に記載の方法。
  23. トリエチルアミンが塩基である、請求項22に記載の方法。
  24. 水及び2-プロパノールの混合物が溶媒である、請求項21に記載の方法。
  25. 前記式14の生成物が結晶化により精製される、請求項21に記載の方法。
  26. 前記式14の生成物が、ジイソプロピルエーテル及び2-プロパノールの混合物からの結晶化により精製される、請求項25に記載の方法。
  27. 前記式2の化合物及び前記式14の化合物、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び無機塩を溶媒中で反応させることを含む、式6の化合物の調製方法。
  28. 前記溶媒はエタノールである、請求項27に記載の方法。
  29. 塩化亜鉛が添加物として使用される、請求項27に記載の方法。
  30. 前記式6の生成物が結晶化により精製される、請求項27に記載の方法。
  31. 前記式6の生成物が、ジクロロメタンからエタノールへの溶媒交換に際しての結晶化により精製される、請求項30に記載の方法。
  32. 前記式2の化合物は塩の形態で使用される、請求項27に記載の方法。
  33. 出発化合物である、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII形の溶液の共沸蒸留を含む、前記式1の化合物の無水物形の調製方法。
  34. 前記式1の出発化合物が、前記水和物I形である、請求項33に記載の方法。
  35. (a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 15.48±0.1、19.76±0.1、22.54±0.1、及び22.86±0.1°2θ;
    (b) 3325、2963、2814、1634、1580、1553、1489、1460、1418、1389、1343、1279、1248、1206、1151、1119、1090、1069、1047、1013、991、914、866、831、797、760、665、及び600 cm-1におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル、
    を特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形の固体結晶形。
  36. メタノール及び水の混合物からの、式1の化合物5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの無水物形の結晶化を含む、前記式1の化合物の水和物II形の調製方法。
  37. 3312、3173、2968、2859、2822、1634、1551、1489、1458、1346、1277、1246、1150、1115、1094、1069、1013、920、858、804、758、719、及び665 cm-1におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトルを特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの固体非晶質形。
  38. 式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの非晶質形の調製方法であって、無水物形又は水和物I形若しくはII形いずれかの式1の出発化合物を溶融することによる、前記調製方法。
  39. 前記式1の出発化合物は前記無水物形であり、溶融温度は200℃である、請求項38に記載の方法。
  40. 前記式1の出発化合物は前記水和物I形であり、溶融温度は125℃である、請求項38に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2802530B1 (fr) * 1999-12-17 2002-02-22 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7071191B2 (en) * 2000-08-08 2006-07-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxypiperidines
WO2013178572A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Triazolo compounds as pde10 inhibitors
AU2014369053B2 (en) * 2013-12-20 2019-03-14 Institute For Drug Discovery, Llc Substituted amino triazoles, and methods using same
PL415073A1 (pl) 2014-12-19 2016-06-20 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
GB201513740D0 (en) * 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonist
PL415078A1 (pl) 2015-09-04 2017-03-13 Oncoarendi Therapeutics Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Podstawione aminotriazole przydatne jako inhibitory kwaśnej chitynazy ssaków
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