JPWO2021059220A5 - - Google Patents
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Description
(実施例12）
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(1)(非晶質形)の、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII形(1)(水和物I形又はII形)からの調製
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII系(1)(水和物I形又はII形、5.01 g)を載せたペトリ皿をホットプレート上に置き、125℃まで加熱した。材料が融解したら、皿を周囲温度まで放置冷却した。ガラス質状の材料を乳鉢内ですり砕き、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(水和物I形から出発した場合の(1)、非晶質形、4.49 g、収率90%、HPLC純度＞99.99%)及び(水和物II形から出発した場合の(1)、非晶質形、4.41 g、収率88%、HPLC純度＞99.9%)を白色固体として得た。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンの調製方法であって、
（化１）
(a) 式2の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリンを、
（化２）
式3のN-Boc-4-ピペリジノン、
（化３）
及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムと、溶媒としてのアルコール中で反応させて、式4のtert-ブチル-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-カルボキシレートを得ること、
（化４）
(b)塩酸を使用してtert-ブトキシカルボニル保護基を除去して、該式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンを得ること、を含む、前記調製方法。
（態様２）
前記ステップ(a)において、前記式2の化合物は、その塩酸塩として使用される、態様1に記載の方法。
（態様３）
前記ステップ(a)において、塩化亜鉛が添加物である、態様1に記載の方法。
（態様４）
前記ステップ(a)において、メタノールが溶媒である、態様1に記載の方法。
（態様５）
前記ステップ(b)において、酢酸エチルが溶媒である、態様1に記載の方法。
（態様６）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 12.03±0.1、20.18±0.1、22.56±0.1、及び24.08±0.1°2θ;
(b) 2959、2926、2866、2820、2795、2167、1541、1491、1450、1431、1383、1358、1273、1215、1151、1117、1096、1070、1043、1013、988、930、862、833、806、714、665、及び638 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル;
(c) 156.26℃±2.0℃で開始され、157.51℃±2.0℃のピークを有するDSCサーモグラム、
を特徴とする、式6の(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートの固体結晶形。
（化５）
（態様７）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 14.20±0.1、15.58±0.1、18.30±0.1、23.22±0.1、及び23.68±0.1°2θ;
(b) 3318、3206、2963、2934、2859、2833、1636、1589、1553、1489、1462、1404、1346、1314、1277、1250、1151、117、1092、1069、1013、917、868、829、800、764、725、及び673 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル、
を特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形の固体結晶形。
（化６）
（態様８）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 14.61±0.1、19.86±0.1、及び21.22±0.1°2θ;
(b) 3252、3198、3119、2955、2924、2857、2793、1666、1599、1543、1483、1456、1404、1337、1283、1248、1136、1117、1094、1072、1053、1013、908、858、795、及び718 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル;
(c) 175.83℃±2.0℃で開始され、177.59℃±2.0℃のピークを有するDSCサーモグラム、
を特徴とする、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形の固体結晶形。
（態様９）
式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの調製方法であって、
(a) 式5の化合物をジメチルN-シアノジチオイミノカルボネートと、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式6の(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートを生じさせること、
(b) 該式6の化合物をヒドラジン一水和物と溶媒中で反応させて、該式1の化合物を得ること、を含む、前記調製方法。
（態様１０）
前記ステップ(a)において、前記式5の化合物は、塩の形態である、態様9に記載の方法。
（態様１１）
前記ステップ(a)において、二塩酸塩水和物が前記塩である、態様10に記載の方法。
（態様１２）
前記ステップ(a)において、トリアルキルアミンが塩基である、態様11に記載の方法。
（態様１３）
前記ステップ(a)において、トリエチルアミンが塩基である、態様12に記載の方法。
（態様１４）
前記ステップ(a)において、エタノール、1-プロパノール、又は2-プロパノールが溶媒である、態様11に記載の方法。
（態様１５）
前記ステップ(a)において、アセトニトリルが溶媒である、態様11に記載の方法。
（態様１６）
前記式6の化合物が、前記ステップ(a)の後に前記反応混合物の冷却に際しての沈殿によって単離される、態様14に記載の方法。
（態様１７）
前記ステップ(b)が、前記式6の化合物の単離無しに実施される、態様14に記載の方法。
（態様１８）
前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物への水添加の際の沈殿によって単離される、態様14に記載の方法。
（態様１９）
前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物への水添加の際の沈殿によって単離される、態様17に記載の方法。
（態様２０）
前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物の冷却に際しての沈殿によって単離される、態様15に記載の方法。
（態様２１）
ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート、4,4-ジヒドロキシピペリジン塩酸塩及び塩基を溶媒中で反応させることを含む、式14の4-オキソピペリジンメチルN-シアノチオイミドカルバメートの調製方法。
（化７）
（態様２２）
トリアルキルアミンが塩基である、態様21に記載の方法。
（態様２３）
トリエチルアミンが塩基である、態様22に記載の方法。
（態様２４）
水及び2-プロパノールの混合物が溶媒である、態様21に記載の方法。
（態様２５）
前記式14の生成物が結晶化により精製される、態様21に記載の方法。
（態様２６）
前記式14の生成物が、ジイソプロピルエーテル及び2-プロパノールの混合物からの結晶化により精製される、態様25に記載の方法。
（態様２７）
前記式2の化合物及び前記式14の化合物、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び無機塩を溶媒中で反応させることを含む、式6の化合物の調製方法。
（態様２８）
前記溶媒はエタノールである、態様27に記載の方法。
（態様２９）
塩化亜鉛が添加物として使用される、態様27に記載の方法。
（態様３０）
前記式6の生成物が結晶化により精製される、態様27に記載の方法。
（態様３１）
前記式6の生成物が、ジクロロメタンからエタノールへの溶媒交換に際しての結晶化により精製される、態様30に記載の方法。
（態様３２）
前記式2の化合物は塩の形態で使用される、態様27に記載の方法。
（態様３３）
出発化合物である、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII形の溶液の共沸蒸留を含む、前記式1の化合物の無水物形の調製方法。
（態様３４）
前記式1の出発化合物が、前記水和物I形である、態様33に記載の方法。
（態様３５）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 15.48±0.1、19.76±0.1、22.54±0.1、及び22.86±0.1°2θ;
(b) 3325、2963、2814、1634、1580、1553、1489、1460、1418、1389、1343、1279、1248、1206、1151、1119、1090、1069、1047、1013、991、914、866、831、797、760、665、及び600 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル、
を特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形の固体結晶形。
（態様３６）
メタノール及び水の混合物からの、式1の化合物5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの無水物形の結晶化を含む、前記式1の化合物の水和物II形の調製方法。
（態様３７）
3312、3173、2968、2859、2822、1634、1551、1489、1458、1346、1277、1246、1150、1115、1094、1069、1013、920、858、804、758、719、及び665 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトルを特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの固体非晶質形。
（態様３８）
式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの非晶質形の調製方法であって、無水物形又は水和物I形若しくはII形いずれかの式1の出発化合物を溶融することによる、前記調製方法。
（態様３９）
前記式1の出発化合物は前記無水物形であり、溶融温度は200℃である、態様38に記載の方法。
（態様４０）
前記式1の出発化合物は前記水和物I形であり、溶融温度は125℃である、態様38に記載の方法。
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(1)(非晶質形)の、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII形(1)(水和物I形又はII形)からの調製
5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII系(1)(水和物I形又はII形、5.01 g)を載せたペトリ皿をホットプレート上に置き、125℃まで加熱した。材料が融解したら、皿を周囲温度まで放置冷却した。ガラス質状の材料を乳鉢内ですり砕き、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン非晶質形(水和物I形から出発した場合の(1)、非晶質形、4.49 g、収率90%、HPLC純度＞99.99%)及び(水和物II形から出発した場合の(1)、非晶質形、4.41 g、収率88%、HPLC純度＞99.9%)を白色固体として得た。
（態様１）
式5の(2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)モルホリンの調製方法であって、
（化１）
（化２）
（化３）
（化４）
（態様２）
前記ステップ(a)において、前記式2の化合物は、その塩酸塩として使用される、態様1に記載の方法。
（態様３）
前記ステップ(a)において、塩化亜鉛が添加物である、態様1に記載の方法。
（態様４）
前記ステップ(a)において、メタノールが溶媒である、態様1に記載の方法。
（態様５）
前記ステップ(b)において、酢酸エチルが溶媒である、態様1に記載の方法。
（態様６）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 12.03±0.1、20.18±0.1、22.56±0.1、及び24.08±0.1°2θ;
(b) 2959、2926、2866、2820、2795、2167、1541、1491、1450、1431、1383、1358、1273、1215、1151、1117、1096、1070、1043、1013、988、930、862、833、806、714、665、及び638 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル;
(c) 156.26℃±2.0℃で開始され、157.51℃±2.0℃のピークを有するDSCサーモグラム、
を特徴とする、式6の(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートの固体結晶形。
（化５）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 14.20±0.1、15.58±0.1、18.30±0.1、23.22±0.1、及び23.68±0.1°2θ;
(b) 3318、3206、2963、2934、2859、2833、1636、1589、1553、1489、1462、1404、1346、1314、1277、1250、1151、117、1092、1069、1013、917、868、829、800、764、725、及び673 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル、
を特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形の固体結晶形。
（化６）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 14.61±0.1、19.86±0.1、及び21.22±0.1°2θ;
(b) 3252、3198、3119、2955、2924、2857、2793、1666、1599、1543、1483、1456、1404、1337、1283、1248、1136、1117、1094、1072、1053、1013、908、858、795、及び718 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル;
(c) 175.83℃±2.0℃で開始され、177.59℃±2.0℃のピークを有するDSCサーモグラム、
を特徴とする、5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・無水物形の固体結晶形。
（態様９）
式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの調製方法であって、
(a) 式5の化合物をジメチルN-シアノジチオイミノカルボネートと、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、式6の(Z)-4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)-N-シアノピペリジン-1-カルビミドチオエートを生じさせること、
(b) 該式6の化合物をヒドラジン一水和物と溶媒中で反応させて、該式1の化合物を得ること、を含む、前記調製方法。
（態様１０）
前記ステップ(a)において、前記式5の化合物は、塩の形態である、態様9に記載の方法。
（態様１１）
前記ステップ(a)において、二塩酸塩水和物が前記塩である、態様10に記載の方法。
（態様１２）
前記ステップ(a)において、トリアルキルアミンが塩基である、態様11に記載の方法。
（態様１３）
前記ステップ(a)において、トリエチルアミンが塩基である、態様12に記載の方法。
（態様１４）
前記ステップ(a)において、エタノール、1-プロパノール、又は2-プロパノールが溶媒である、態様11に記載の方法。
（態様１５）
前記ステップ(a)において、アセトニトリルが溶媒である、態様11に記載の方法。
（態様１６）
前記式6の化合物が、前記ステップ(a)の後に前記反応混合物の冷却に際しての沈殿によって単離される、態様14に記載の方法。
（態様１７）
前記ステップ(b)が、前記式6の化合物の単離無しに実施される、態様14に記載の方法。
（態様１８）
前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物への水添加の際の沈殿によって単離される、態様14に記載の方法。
（態様１９）
前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物への水添加の際の沈殿によって単離される、態様17に記載の方法。
（態様２０）
前記式1の化合物が、前記ステップ(b)の後に前記反応混合物の冷却に際しての沈殿によって単離される、態様15に記載の方法。
（態様２１）
ジメチルN-シアノジチオイミノカルボネート、4,4-ジヒドロキシピペリジン塩酸塩及び塩基を溶媒中で反応させることを含む、式14の4-オキソピペリジンメチルN-シアノチオイミドカルバメートの調製方法。
（化７）
トリアルキルアミンが塩基である、態様21に記載の方法。
（態様２３）
トリエチルアミンが塩基である、態様22に記載の方法。
（態様２４）
水及び2-プロパノールの混合物が溶媒である、態様21に記載の方法。
（態様２５）
前記式14の生成物が結晶化により精製される、態様21に記載の方法。
（態様２６）
前記式14の生成物が、ジイソプロピルエーテル及び2-プロパノールの混合物からの結晶化により精製される、態様25に記載の方法。
（態様２７）
前記式2の化合物及び前記式14の化合物、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム及び無機塩を溶媒中で反応させることを含む、式6の化合物の調製方法。
（態様２８）
前記溶媒はエタノールである、態様27に記載の方法。
（態様２９）
塩化亜鉛が添加物として使用される、態様27に記載の方法。
（態様３０）
前記式6の生成物が結晶化により精製される、態様27に記載の方法。
（態様３１）
前記式6の生成物が、ジクロロメタンからエタノールへの溶媒交換に際しての結晶化により精製される、態様30に記載の方法。
（態様３２）
前記式2の化合物は塩の形態で使用される、態様27に記載の方法。
（態様３３）
出発化合物である、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物I形又はII形の溶液の共沸蒸留を含む、前記式1の化合物の無水物形の調製方法。
（態様３４）
前記式1の出発化合物が、前記水和物I形である、態様33に記載の方法。
（態様３５）
(a) 少なくとも次のピークを含むXRPDパターン: 15.48±0.1、19.76±0.1、22.54±0.1、及び22.86±0.1°2θ;
(b) 3325、2963、2814、1634、1580、1553、1489、1460、1418、1389、1343、1279、1248、1206、1151、1119、1090、1069、1047、1013、991、914、866、831、797、760、665、及び600 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトル、
を特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン・水和物II形の固体結晶形。
（態様３６）
メタノール及び水の混合物からの、式1の化合物5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの無水物形の結晶化を含む、前記式1の化合物の水和物II形の調製方法。
（態様３７）
3312、3173、2968、2859、2822、1634、1551、1489、1458、1346、1277、1246、1150、1115、1094、1069、1013、920、858、804、758、719、及び665 cm -1 におけるIRバンドを含む特徴的な赤外線(IR)スペクトルを特徴とする、式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの固体非晶質形。
（態様３８）
式1の5-(4-((2S,5S)-5-(4-クロロベンジル)-2-メチルモルホリノ)ピペリジン-1-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミンの非晶質形の調製方法であって、無水物形又は水和物I形若しくはII形いずれかの式1の出発化合物を溶融することによる、前記調製方法。
（態様３９）
前記式1の出発化合物は前記無水物形であり、溶融温度は200℃である、態様38に記載の方法。
（態様４０）
前記式1の出発化合物は前記水和物I形であり、溶融温度は125℃である、態様38に記載の方法。
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