CN112204007B - 制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备具有式I的2‑(1‑(叔丁氧基羰基)‑哌啶‑4‑基)苯甲酸的方法：
Description
技术领域
本发明涉及制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸的方法。
背景技术
安普瑞西汀(Ampreloxetine)是一种具有下式的去甲肾上腺素再摄取抑制剂：
安普瑞西汀也称为TD-9855或4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]-哌啶，并公开在美国专利号8,304,432；8,604,058；9,162,982；9,675,599；10,034,870；以及10,206,913中。另外，美国专利号8,304,433；8,592,596；以及9,073,859公开了安普瑞西汀的结晶盐酸盐；并且美国专利号10,238,642公开了使用安普瑞西汀或其药学上可接受的盐治疗神经原性直立性低血压的方法。
这些专利公开了可以使用2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(也称为4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯)作为方法中间物来制备安普瑞西汀和其盐。该中间物化合物具有式I：
因此，需要新的有效方法来制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(I)。
发明内容
本发明涉及制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸的新型方法。在该化合物的各种用途中，该化合物可以用作制备安普瑞西汀和其盐的中间物。
因此，在一个方面，本发明提供了一种制备式I化合物的方法：
该方法包括：
(a)使式1化合物：
与3-氧代丁酸C1-6烷基酯在哌啶存在下反应，以形成式2化合物：
其中，每个R独立地选自C1-6烷基；
(b)使式2化合物与碱金属氢氧化物反应，以在用酸将反应产物酸化后形成式3化合物：
(c)使式3化合物与氨试剂反应，以形成式4化合物：
(d)使式4化合物与还原剂反应，以形成式5化合物或其盐：
(e)使式5化合物或其盐与二碳酸二叔丁酯反应，以形成式6化合物：
(f)使式6化合物与烷基锂试剂反应，以形成式7化合物：
(g)使式7化合物与二氧化碳反应，以形成式I化合物。
在该方法的一个实施例中，每个R基团独立地是甲基或乙基。在另一实施例中，两个R基团都是甲基。在另一实施例中，两个R基团都是乙基。
在该方法的一个实施例中，碱金属氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。在特定实施例中，碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
在该方法的一个实施例中，酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或乙酸。在特定实施例中，酸是盐酸。
在该方法的一个实施例中，氨试剂是氨、尿素、氢氧化铵、氯化铵或氮化镁。在特定实施例中，氨试剂是尿素。
在该方法的一个实施例中，还原剂是硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物或氢化铝锂。在特定实施例中，还原剂是硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物。
在该方法的一个实施例中，烷基锂试剂是正丁基锂或叔丁基锂。在特定实施例中，烷基锂试剂是正丁基锂。
在该方法的一个实施例中，碱金属氢氧化物是氢氧化钾；酸是盐酸；还原剂是硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物；烷基锂试剂是正丁基锂。
在另一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法：
该方法包括：
(a)使式1化合物：
与3-氧代丁酸乙酯在哌啶存在下反应，以形成式2a化合物：
(b)使式2a化合物与氢氧化钾反应，以在用盐酸将反应产物酸化后形成式3化合物：
(c)使式3化合物与尿素反应，以形成式4化合物：
(d)使式4化合物与硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物反应，以形成式5化合物或其盐：
(e)使式5化合物或其盐与二碳酸二叔丁酯反应，以形成式6化合物：
(f)使式6化合物与正丁基锂反应，以形成式7化合物：
(g)使式7化合物与二氧化碳反应，以形成式I化合物。
在一个实施例中，在不分离来自步骤(d)的产物的情况下，步骤(d)和步骤(e)在相同的反应混合物中进行，从而产生更少的废物并提高该方法的总效率和产率。
本文公开了本发明的其它方面和实施例。
具体实施方式
在本发明的各个方面和实施例中，本发明涉及制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(I)的方法。
定义
当描述本发明时，除非另有指示，否则以下术语具有以下含义。
除非上下文清楚地另有指示，否则单数术语“一(a,an)”、和“所述(the)”包含相应的复数术语。
术语“约”意指所指定值的±5％。
术语“烷基”意指可以是直链或支链的单价饱和烃基。除非另有定义，否则这些烷基基团典型地含有1至6个碳原子。举例来说，代表性的烷基基团包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
当具体数目的碳原子意图用于特定术语时，所述数目的碳原子在所述术语之前示出。例如，术语“C1-3烷基”意指具有1-3个碳原子的烷基基团，其中，碳原子为任何化学上可接受的构型，包含直链或支链构型。
术语“药学上可接受的”意指对投与给患者是可接受的(例如，对于指定用途具有可接受的安全性)。
术语“药学上可接受的盐”是指由酸和碱(包含两性离子)制备的对投与给患者可接受的盐(例如，对于给定的剂量方案具有可接受的安全性的盐)。
本文所用的所有其它术语旨在具有其所属领域的技术人员所理解的普通含义。
方法条件
本发明涉及制备2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(I)的方法。
在所述方法的第一步骤中，在约0.2至约0.4摩尔当量的哌啶存在下，使2-溴苯甲醛(1)与约2至约3摩尔当量的3-氧代丁酸C1-6烷基酯(诸如3-氧代丁酸甲酯或3-氧代丁酸乙酯)反应，以形成2,4-二乙酰基-3-(2-溴苯基)戊二酸二C1-6烷基酯(2)。用于此反应的起始材料是可商购的或可以使用常规程序由可商购的材料制备。典型地，此反应在稀释剂(诸如甲醇、乙醇等)中进行(典型地，使用对应于3-氧代丁酸烷基酯的烷基基团的醇作为稀释剂)。典型地，在约-20℃至约20℃范围的温度下，将哌啶缓慢地添加到在稀释剂中的2-溴苯甲醛和3-氧代丁酸烷基酯的混合物中。然后典型地，将所得溶液加热至回流(例如在约50℃至约100℃范围的温度下)，持续约1至约6小时或直至反应基本上完成。反应完成后，可以使用常规程序(诸如过滤、色谱法、重结晶等)分离产物。替代地，反应混合物可以直接用于方法的下一步骤。
然后使2,4-二乙酰基-3-(2-溴苯基)戊二酸二C1-6烷基酯(2)与过量的碱金属氢氧化物(诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)反应，以在用酸将反应产物酸化后形成3-(2-溴苯基)戊二酸(3)。典型地，在约50℃至约100℃范围的温度下，将碱金属氢氧化物的水溶液缓慢地添加到在稀释剂(诸如甲醇、乙醇等)中的2,4-二乙酰基-3-(2-溴苯基)戊二酸二C1-6烷基酯(2)中。然后典型地，在约50℃至约100℃范围的温度下，将所得反应混合物加热约1至约6小时或直至反应基本上完成。然后用酸将反应混合物酸化至pH为1-2。该反应可以使用任何合适的酸，包含但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸等。反应完成后，使用常规程序(诸如过滤、色谱法、重结晶等)分离产物。
在该方法的下一步骤中，3-(2-溴苯基)戊二酸(3)与氨试剂(即，产生氨的试剂)反应。可以使用任何合适的氨试剂，包含但不限于氨、尿素、氢氧化铵、氯化铵、氮化镁等。在一个实施例中，氨试剂是尿素。在该实施例中，使3-(2-溴苯基)戊二酸(3)与约1至约1.1摩尔当量的尿素反应，以形成4-(2-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(4)。然后典型地，在约180℃至约210℃范围的温度下，将该反应进行约2至约10小时或直至反应基本上完成。反应完成后，使用常规程序(诸如过滤、色谱法、重结晶等)分离产物。
然后使4-(2-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(4)与还原剂接触，以形成4-(2-溴苯基)哌啶(5)。该反应可以使用任何合适的还原剂，包含但不限于硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物、氢化铝锂等。在该反应中，典型地，在约-20℃至约0℃范围的温度下，将4-(2-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(4)缓慢地添加到摩尔过量的还原剂和合适的稀释剂(诸如THF等)中。当添加完成时，通常，在约40℃至约100℃范围的温度下，将所得混合物加热约2至约12小时或直至反应基本上完成。反应完成后，可以使用常规程序(诸如过滤、色谱法、重结晶等)分离产物。可替代地，反应混合物可以用于该方法的下一步骤。
在该方法的下一步骤中，使4-(2-溴苯基)哌啶(5)与二碳酸二叔丁酯反应，以形成4-(2-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)。典型地，该反应通过使4-(2-溴苯基)哌啶(5)与约1摩尔当量的二碳酸二叔丁酯在稀释剂(诸如THF或THF/水等)中接触来进行。典型地，在碱金属碳酸盐(诸如碳酸钠或碳酸钾)、或空间位阻有机胺(诸如N,N-二异丙基乙胺等)存在下，进行该反应。然后典型地，在约10℃至约30℃范围的温度下，将该反应进行约1至约6小时或直至反应基本上完成。反应完成后，使用常规程序(诸如过滤、色谱法、重结晶等)分离产物。
然后使4-(2-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)与烷基锂试剂反应，以原位形成(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯基)锂(7)，然后使其与二氧化碳反应，以形成2-(1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基)苯甲酸(I)。该反应可以使用任何合适的烷基锂试剂，包含但不限于正丁基锂或叔丁基锂。典型地，在约-100℃至约-60℃范围的温度下，使用约1.1至约1.3摩尔当量的烷基锂试剂，在无水稀释剂(诸如THF等)中，将该反应进行约0.5至约3小时或直至反应基本上完成。然后典型地，在约1至约4小时的时间内分批添加过量的干冰，并将所得混合物搅拌约6至约24小时或直至反应基本上完成。反应完成后，使用常规程序(诸如过滤、色谱法、重结晶等)分离产物。
实例
提供以下实例以说明本发明的各种代表性实施例和方面，并且除非特别指示，否则以下实例并不旨在限制本发明的范围。
以下实例中使用的所有试剂、起始材料和溶剂均购自商业供应商(诸如密苏里州圣路易斯西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)和其附属公司)，并且除非另有指示，否则未经进一步纯化而使用。
除非另有指示，否则以下缩写具有以下含义：
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
IPA 异丙醇
IPAc 乙酸异丙酯
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
PET 石油醚
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
本文所用的但未定义的其它缩写具有其所属领域的普通技术人员所理解的普通含义。
除非另有指示，否则在300MHz分光计上记录1H NMR光谱。化学位移报告为相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的δ值，单位为ppm。偶合常数(J值)以赫兹(Hz)为单位给出，并且使用以下缩写报告多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，nd＝未测定。
实例1
2,4-二乙酰基-3-(2-溴苯基)戊二酸二乙酯(2a)的制备
在约10分钟的时间内，将固体2-溴苯甲醛(1)(23kg，0.124kmol)分批添加到3-氧代丁酸乙酯(43.5kg，0.334kmol)在乙醇(50kg)中的溶液中。然后在10分钟的时间内，逐滴添加哌啶(2.5kg，0.0294kmol)，同时将温度保持在8℃至11℃。然后将混合物加热至回流并回流3小时。TLC(PET:EtOAc 5:1)示出了无2-溴苯甲醛剩余。将含有化合物2a的反应混合物冷却到30℃至50℃，并且直接用于下一步骤。
实例2
3-(2-溴苯基)戊二酸(3)的制备
在约5小时的时间内，将来自实例1的反应混合物逐滴添加到75℃至85℃下的氢氧化钾(115kg，2.05kmol)在水(115kg)中的溶液中。添加完成后，将混合物回流约8小时。TLC(PET:EtOAc 1:1)指示了化合物2a不再存在。将混合物冷却至40℃并真空浓缩以去除乙醇。将残余物用MTBE(50kg)萃取。将水层的pH用浓盐酸(245kg)调节至pH为1-2，将温度保持在低于60℃。在酸化过程中，固体物质从溶液中沉淀出来。将混合物冷却到10℃至20℃并搅拌30分钟。然后将混合物过滤，并且将滤饼用水(2×50kg)和MTBE(1×5kg)洗涤。将所得固体干燥，获得浅黄色固体化合物3(33kg，0.115kmol，产率92.4％)。
实例3
4-(2-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(4)的制备
将3-(2-溴苯基)戊二酸(3)(33kg，0.115kmol)和尿素(7.6kg，0.127kmol)的共混混合物在油浴(浴温：190℃至200℃)中搅拌6小时。TLC(DCM:MeOH 10:1)指示了化合物3不再存在。将混合物冷却至100℃并小心地添加DMF(40kg)，然后在搅拌下将混合物冷却至室温。将混合物过滤，将滤饼用水(1×50kg)、乙醇(1×20kg)洗涤，并干燥，获得化合物4(20kg，0.075kmol，产率64.9％)，其为白色固体。
实例4
4-(2-溴苯基)哌啶(5)的制备
在干燥氮气气氛下，将硼氢化钠(5.7kg，0.151kmol)分批添加到THF(65kg)中。然后在氮气下，在3小时的时间内，在-10℃至0℃下，逐滴添加三氟化硼醚化物(28kg，0.200kmol)。将所得混合物在-5℃至0℃下搅拌3小时。在2小时的时间内，在-10℃至0℃下，在氮气下，分批添加4-(2-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(4)(13kg，0.0485kmol)。将混合物在-5℃至0℃下搅拌3小时，然后在7小时的时间内缓慢地加热至65℃，然后回流3小时。TLC(DCM:MeOH 20:1)示出了化合物4不再存在。将混合物冷却到20℃至30℃，并且在2.5小时的时间内逐滴添加水(10kg)，同时将温度保持在低于30℃。在1小时的时间内逐滴添加6N盐酸水溶液(12kg)，同时将温度保持在低于50℃，以将pH调节至1-2，并且将混合物加热至回流并回流4小时，然后冷却到20℃至30℃。反应混合物直接用于下一步骤。
实例5
4-(2-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)的制备
将碳酸钾(22kg)添加到来自实例5的反应混合物中，以将pH调节至12-13。在2小时的时间内，分批添加二碳酸二叔丁酯(9.7kg，0.0444kmol)，同时将反应温度保持在低于35℃。将所得混合物在25℃至35℃下搅拌2小时。TLC(DCM:MeOH 10:1)示出了化合物5不再存在。将混合物在50℃下真空浓缩以去除THF。将残余物过滤，并且将滤饼用MTBE(1×60kg)洗涤。将水层分离并用MTBE(1×40kg，1×20kg)萃取。将合并的有机层用盐水(1×30kg)洗涤，然后将硫酸钠(5kg)、硅胶(600目，3kg)和炭(4kg)添加到有机层中。将该混合物在搅拌下加热至回流并l回流小时，然后冷却至室温并过滤。将滤液浓缩，获得化合物6(13.5kg，0.0397kmol，产率81.8％)，其为油状物，该化合物不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
实例6
2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(I)的制备
在干燥氮气下，在1小时的时间内，在-85℃至-72℃下，将正丁基锂(2.5M的正己烷溶液，13.75kg，0.0496kmol)逐滴添加到4-(2-溴苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)(13.5kg，0.0397kmol)在无水THF(80kg)中的溶液中。将所得混合物在-75℃至-70℃下搅拌2小时。在干燥氮气下，在2小时的时间内，在-80℃至-69℃下，分批添加干冰(10kg，0.227kmol)。在12小时的时间内，将混合物温热至-58℃。TLC(PET:EtOAc 10:1)指示了化合物6不再存在。逐滴添加水(50kg)，同时将反应温度保持在低于10℃。然后将混合物在35℃至45℃下真空浓缩以去除THF(大约60kg)。将残余物用10％氢氧化钠水溶液(18.5kg)调节至pH为10-11，同时将混合物温度保持在低于20℃。将混合物用MTBE(2×50kg)萃取。将水层用3N盐酸水溶液(大约40kg)酸化至pH为2-3，同时将混合物温度保持在低于10℃。添加乙酸乙酯(50kg)，并且将混合物搅拌30分钟。将水层分离并用乙酸乙酯(2×30kg)萃取。将合并的有机层用氯化钠(1×5kg)在水(1×15kg)中的水溶液洗涤，用硫酸钠(5kg)干燥并过滤。将滤液浓缩至约40L的体积，在此过程中形成沉淀。在60℃下逐滴添加石油醚(80L)，并且将所得混合物冷却至室温。将混合物过滤，获得化合物I(3.95Kg)。将滤液浓缩，得到粗化合物I(1.8kg)，将其从EtOAc(3.6L)和PET(7.2L)中结晶，获得第二批化合物I(1.173kg)。将两批化合物合并，获得化合物I(5.123kg，0.0168kmol，产率34.5％)，其为白色固体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)8.00(d,J＝7.8Hz,lH)；7.55(dd,J＝0.9and 7.8Hz,1H)；7.40(d,J＝7.5Hz,1H)；7.32(dd,7.8and 0.9Hz,1H),4.30-4.26(m,2H)；3.76-3.68(m,1H)；2.91-2.79(m,2H)；1.90-1.86(m,2H)；1.71-1.60(m,2H)；1.51(s,9H)。
以下实例描述了可以如何使用2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(I)来制备安普瑞西汀(或4-[2-(2,4,6-三氟-苯氧基甲基)苯基]哌啶)和其盐。
实例7
4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，在室温下，将2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯甲酸(I)(5.0g，16mmol，1.0eq.)和THF(130mL，1.7mol)合并。逐滴添加硼烷二甲基硫醚络合物(2.9mL，33mmol，2.0eq.)，将混合物搅拌5分钟，然后加热至回流并回流1小时。将混合物冷却至室温，并通过逐滴添加MeOH(40mL)淬灭反应。然后通过旋转蒸发浓缩混合物，将所得物质与MeOH(2×40mL)共沸。然后将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用盐酸水溶液(1M；2×50mL)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-(2-羟甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.8g)，其为澄清的浅黄色油状物，静置后固化。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.34-7.22(m,3H)；7.19(dt,J＝1.6Hz,7.2,1H)；4.73(s,2H)；4.32-4.14(m,2H)；3.00(tt,J＝4.0Hz,12.0,1H)；2.80(t,J＝11.6Hz,2H)；1.78-1.56(m,4H)；1.47(m,9H).
实例8
4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.0mmol，1.0eq.)和三亚乙基二胺(220mg，2.0mmol，1.4eq.)溶解在DCM(11mL，170mmol)中。将混合物在氮气下于0℃冷却并添加对甲苯磺酰氯(290mg，1.5mmol，1.1eq.)。将所得混合物在0℃下搅拌60分钟。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发浓缩，得到标题化合物(500mg)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.81(t,J＝2.0Hz,1H)；7.79(t,J＝2.0Hz,1H)；7.37-7.32(m,4H)；7.25-7.21(m,1H)；7.21-7.13(m,1H),5.12(s,2H)；4.34-4.12(m,2H)；2.81-2.61(m,3H)；2.45(s,3H)；1.70-1.52(m,4H)；1.48(s,9H).
实例9
4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶三氟乙酸盐的制备
将4-[2-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，4.7mmol，1.0eq.)溶解在MeCN(46mL，890mmol)中并添加到碳酸钾(1.9g，14mmol，3.0eq.)和2,4,6-三氟苯酚(1.0g，7.0mmol，1.5eq.)中。将混合物在50℃下摇动过夜，然后冷却至室温。将上清液与碳酸钾和其它固体分离。将TFA(7mL，90mmol，20.0eq.)添加到上清液中，并且将混合物在室温下摇动过夜。然后将溶液浓缩并将残余物溶解在1:1乙酸/水(5.0mL)中。添加额外的乙酸(2.0mL)，并且将混合物过滤并通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(1.3g，纯度97.5％)。MS m/z：C18H 18F3NO的计算值[M+H]+，322.13；实测值322.2。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)9.83(br.s,1H)；9.32(br.s,1H)；7.46-7.39(m,2H)；7.32(d,J＝6.8Hz,1H)；7.26-7.21(m,1H)；6.76-6.66(m,2H)；5.07(s,2H)；3.69-3.50(m,2H)；3.38(t,J＝11.6Hz,1H)；3.20-3.02(m,2H)；2.19(q,J＝12.8Hz,2H)；2.12-2.01(m,2H).
实例10
4-(2-羟甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在氮气下，在室温下，将4-(2-羧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，160mmol，1.0eq.)和THF(100mL，1.0mol)合并。在10分钟内，逐滴添加硼烷-THF络合物THF溶液(1.0M，32.7mL，32.7mmol，2.0eq.)(5℃放热，气体析出)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后在50℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并通过缓慢地添加MeOH(30mL)淬灭反应(温和放热，显著的气体析出)。然后通过旋转蒸发浓缩混合物。将所得物质与MeOH(2×50mL)共沸。将粗产物溶解在EtOAc(100mL)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-(2-羟甲基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.4g)，其为澄清的浅黄色油状物，静置后固化。
实例11
4-(2-甲磺酰氧基甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(2-羟基甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50.0g，172mmol，1.0eq.)溶解在DCM(500mL，8000mmol)中。将混合物在氮气下于0℃冷却并一次性地添加甲磺酸酐(44.8g，257mmol，1.5eq.)。在5分钟内逐滴添加二异丙基乙胺(47.8mL，274mmol，1.6eq.)，并将混合物在0℃下搅拌90分钟。添加水(400mL，20mol)，并将混合物搅拌5分钟。分离各相，并且将有机层用水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并去除溶剂，得到稠油状的标题化合物(70g)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)7.37-7.43(m,3H),7.31(d,1H),7.22(m,2H),5.38(s,2H),4.28(m,2H),2.92-3.10(m,1H),2.92(s,3H),2.80-2.92(m,2H),1.63-1.81(m,4H),1.51(s,9H).
实例12
4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(2-甲磺酰氧基甲基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(27.0g，60.6mmol，1.0eq.)溶解在MeCN(540mL)中并添加到碳酸钾(25g，180mmol，3.0eq.)和2,4,6-三氟苯酚(13.5g，90.9mmol，1.5eq.)中。将混合物在50℃下剧烈搅拌6小时，停止加热，并搅拌过夜。将混合物在室温下冷却并用EtOAc(700mL)和水(700mL)稀释。分离各相，并且将有机层用氢氧化钠水溶液(1.0M；2×400mL)和饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。然后将溶剂去除，得到粗4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(25.0g)。将粗产物与较小规模试验制品合并，共得到30g，并通过色谱法(0-10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.0g)。
实例13
4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶盐酸盐的制备
将4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.0g，31.3mmol，1.0eq.)与1.25M HCl的EtOH溶液(250mL，310mmol，10.0eq.)合并。将混合物在室温下搅拌8小时，然后在-10℃下储存大约48小时。通过旋转蒸发去除大部分溶剂。将EtOAc(80mL)添加到所得稠浆中，然后在室温下搅拌2小时。通过过滤分离第一批晶体，并且将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，并干燥，得到标题化合物(8.5g，纯度>99％)，其为白色固体。滤液的HPLC示出了大约25％的产物面积。对于第二批，通过旋转蒸发去除溶剂，并将所得固体(大约10g)在EtOAc(40mL)中浆化，首先在室温下、然后在60℃下、再在室温下浆化，得到标题化合物(1.7g，纯度>99％)，其为盐酸盐。
将两批盐酸盐(18.5g，51.7mmol)与EtOAc(75mL，770mmol)合并。将所得粘稠但自由流动的浆液在65℃下加热30分钟，冷却至室温，并过滤。将烧瓶和滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，并将固体在室温下高真空干燥过夜，得到结晶盐酸盐(18.2g，纯度99.3％)。
实例14
4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶盐酸盐的制备
将乙酰氯(83.5mL，1170mmol)缓慢地添加到EtOH(140mL，2.4mol)中。添加4-[2-(2,4,6-三氟苯氧基甲基)苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(55.0g，117mmol)的EtOH(100mL，2.0mol)溶液，将所得混合物在室温下搅拌6小时。通过旋转蒸发去除大部分溶剂。将EtOAc(300mL)添加到所得稠浆中，随后部分去除溶剂至大约100mL。添加EtOAc(200mL)，并且将所得浆液搅拌1小时，过滤并干燥，得到标题化合物(28.0g，纯度大约99％)。将滤液浓缩成稠膏，并且添加IPAc(100mL)，搅拌1小时，过滤并干燥，以进一步得到5.0g盐酸盐(纯度大约99％)。
将两批盐酸盐(83.0g，230mmol，纯度大约99％)与EtOAc(250mL，2,6mol)合并。将所得浆液在70℃下加热，然后缓慢地冷却至室温，随后搅拌过夜。将所得自由流动的浆液过滤，并且将滤饼用EtOAc(50mL)洗涤，然后在高真空下干燥大约48小时，得到结晶盐酸盐(81.0g，纯度>99％)。
将结晶盐酸盐(50.0g，1.40mol，纯度>99％)溶解在IPA(250mL，3.3mol)中，并且将所得浆液加热至75℃。添加水(25mL，1.4mol)。在5分钟内观察到完全溶解，并且溶液的内部温度为65℃。将溶液缓慢地冷却至室温，然后在室温下搅拌过夜。将所得固体过滤并在空气下干燥2小时，得到半干产物。然后将固体在室温下高真空干燥大约48小时，得到标题结晶盐酸盐(44.1g，纯度99.5％)。
虽然已经参考本发明的特定方面或实施例描述了本发明，但是本领域的普通技术人员将理解，在不脱离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变或者可以替换等同物。另外，在可适用的专利法规和条例所允许的范围内，本文所引用的所有出版物、专利和专利申请均特此通过援引以其全文并入，其程度如同每一文献均单独地通过援引并入本文一样。
Claims (17)
1.一种制备式I化合物的方法，
所述方法包括：
(a)使式1化合物：
与3-氧代丁酸C1-6烷基酯在哌啶存在下反应，以形成式2化合物：
其中每个R独立地选自C1-6烷基；
(b)使所述式2化合物与碱金属氢氧化物反应，以在用酸将反应产物酸化后形成式3化合物：
(c)使所述式3化合物与氨试剂反应，以形成式4化合物：
(d)使所述式4化合物与还原剂反应，以形成式5化合物或其盐：
(e)使所述式5化合物或其盐与二碳酸二叔丁酯反应，以形成式6化合物：
(f)使所述式6化合物与烷基锂试剂反应，以形成式7化合物：
(g)使所述式7化合物与二氧化碳反应，以形成所述式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每个R基团独立地选自甲基和乙基。
3.根据权利要求1所述的方法，其中两个R基团都是甲基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中两个R基团都是乙基。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
6.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钾。
7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或乙酸。
8.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述酸是盐酸。
9.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述氨试剂是氨、尿素、氢氧化铵、氯化铵或氮化镁。
10.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述氨试剂是尿素。
11.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物或氢化铝锂。
12.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述还原剂是硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物。
13.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述烷基锂试剂是正丁基锂或叔丁基锂。
14.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述烷基锂试剂是正丁基锂。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物是氢氧化钾；所述酸是盐酸；所述氨试剂是尿素；所述还原剂是硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物；并且所述烷基锂试剂是正丁基锂。
16.一种制备式I化合物的方法，
所述方法包括：
(a)使式1化合物：
与3-氧代丁酸乙酯在哌啶存在下反应，以形成式2a化合物：
(b)使所述式2a化合物与氢氧化钾反应，以在用盐酸将反应产物酸化后形成式3化合物：
(c)使所述式3化合物与尿素反应，以形成式4化合物：
(d)使所述式4化合物与硼氢化钠/三氟化硼四氢呋喃络合物反应，以形成式5化合物或其盐：
(e)使所述式5化合物或其盐与二碳酸二叔丁酯反应，以形成式6化合物：
(f)使所述式6化合物与正丁基锂反应，以形成式7化合物：
(g)使所述式7化合物与二氧化碳反应，以形成所述式I化合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(d)和步骤(e)在不分离步骤(d)的产物的情况下在相同的反应混合物中进行。
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