BR112020007204A2 - compostos de pirrolotriazina e métodos de inibir tam quinases - Google Patents

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Clint JAMES
Amandine Xolin
Sylvain Bernard
Malay Doshi
Jason J. Marineau
Yi Zhang
Kathryn Austgen
Claudio Edmundo Chuaqui
Goran Malojcic
William Sinko
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Abstract

  Aqui descritos são compostos, métodos para fabricar tais compostos, composições farmacêuticas e medicamentos compreendendo esses compostos e métodos para usar esses compostos para tratar o câncer.

Description

COMPOSTOS DE PIRROLOTRIAZINA E MÉTODOS DE INIBIÇÃO DE TAM- QUINASES REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Esse pedido reivindica o benefício da data de depósito do Pedido Provisório U.S. Nº 62/570.381, depositado em 10 de outubro de 2017, cujo conteúdo completo é incorporado nesse relatório descritivo por referência.
FUNDAMENTOS
[0002] Os receptores TAM tirosina-quinases (TYRO3, AXL e MERTK; as “TAM-quinases”) constituem uma família de receptor tirosina-quinases (RTKs) que desempenham vários papéis importantes na fisiologia normal de macrófagos, incluindo regulação da secreção de citocina e depuração de células apoptóticas. TAM-quinases também foram sugeridas como alvos emergentes na terapia do câncer (veja, por exemplo, Akalu e cols., Immunol. Rev. 276 (1): 165-177, 2017).
SUMÁRIO
[0003] A presente revelação fornece compostos representados pela Fórmula estrutural I: ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que: L1 é uma ligação, -O-, -S(O)2-, -N(R6)-, -N(R6)-C(O)-*, - C(O)-N(R6)-*, -N(R6)-S(O)2-*, -S(O)2-N(R6)-*, -O-C(O)-*, - C(O)-O-*, -O-C(O)-N(R6)-*, -NR6-C(O)-NR6-* ou -(C1-C6 alquil)-P(O)-*, em que “*” é um ponto de adesão a R1;
R1 é hidrogênio, -C1-C6 alquil, -(C0-C6 alquileno)-aril, -(C0-C6 alquileno)-heteroaril, -(C0-C6 alquileno)-heterociclil ou -(C0-C6 alquileno)- carbociclil, em que qualquer porção alquil ou alquileno de R1 é opcionalmente substituída com até seis (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) substituintes monovalentes selecionados independentemente e qualquer porção aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil de R1 é opcionalmente substituída com até quatro (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) substituintes independentes; L2 é uma ligação, -O-, -S(O)2-, -N(R6)-, -N(R6)-C(O)-†, C(O)-N(R6)-†, -N(R6)-S(O)2-†, -S(O)2-N(R6)-†, -O-C(O)-†, -O- C(O)-N(R6)-†, -N(R6)-C(O)-NR6-† ou -(C1-C6 alquil)-P(O)-†, em que “†” é um ponto de adesão a R2; R2 é hidrogênio, -C1-C6 alquil, -(C0-C6 alquileno)-aril, -(C0-C6 alquileno)-heteroaril, -(C0-C6 alquileno)- heterociclil ou -(C0-C6 alquileno)-carbociclil, em que qualquer porção alquil ou alquileno de R2 é opcionalmente substituída com até seis (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) substituintes monovalentes selecionados independentemente e qualquer porção aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil de R1 é opcionalmente substituída com até quatro (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) substituintes selecionados independentemente; R3 é hidrogênio, -C1-C8 alquil, -C2-C8 alquenil, -C2-C8 alquinil, -(C2-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquil), -(C0-C8 alquileno)-aril, -(C0-C8 alquileno)-carbociclil, -(C0-C8 alquileno)-heterociclil ou -(C0-C8 alquileno)-heteroaril, em que qualquer porção alquil, alquenil, alquinil ou alquileno de R3 é opcionalmente substituída com até seis (por exemplo,
1, 2, 3, 4, 5 ou 6) substituintes monovalentes selecionados independentemente e qualquer porção aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil de R3 é opcionalmente substituída com até quatro (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4) substituintes selecionados independentemente; R4 é hidrogênio, halogênio, -CN, um heterociclil de 4 a 8 membros, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C3-C8 cicloalquil, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil) ou -O- (C3-C8 cicloalquil), em que o cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com até 4 substituintes selecionados independentemente; R5 é hidrogênio, halogênio, -CN, um heterociclil de 4 a 8 membros, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, C3-C8 cicloalquil, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil), ou -O- (C3-C8 cicloalquil), em que o cicloalquil e heterociclil são opcionalmente substituídos com até 4 substituintes selecionados independentemente; e R6 é hidrogênio, -C1-C6 alquil, aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil, em que R6 é opcionalmente substituído com até quatro substituintes selecionados independentemente.
[0004] Em algumas modalidades, um composto e/ou composição descrita nesse relatório descritivo pode ser usada para inibir uma TAM-quinase, pelo menos em um local de interesse (por exemplo, em um tecido, em uma célula, em uma localização subcelular etc.). Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida pode ser usada para inibir a proliferação celular. Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida pode ser usada para a inibir atividade de uma ou mais quinases, por exemplo, uma quinase da família de TAM-quinases. Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida pode ser usada para inibir uma atividade de uma ou mais quinases, por exemplo, MERTK, AXL e TYRO3. Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida possui especificidade aumentada para TAM-quinases em relação à FLT3. Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida pode ser usada para inibir TAM-quinases e não inibe FLT3 (por exemplo, não inibe substancialmente FLT3).
[0005] Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida é colocada em contato com e/ou administrada às células, por exemplo, células de câncer. Em algumas modalidades, as células de câncer podem ser células de um câncer de mama, câncer ovariano, glioblastoma, adenocarcinoma ductal pancreático, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), câncer colorretal (CRC), um câncer sanguíneo (por exemplo, uma leucemia ou linfoma), câncer gástrico, câncer da próstata, adenoma da hipófise, melanoma ou rabdomiossarcoma. Em algumas modalidades, o composto e/ou composição é administrada a um câncer resistente a um inibidor do ponto de verificação. Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida é co- administrada com um inibidor do ponto de verificação. Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida é administrada a um câncer associado com infiltração mielóide elevada.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0006] A FIG. 1 é uma tabela de compostos exemplares de Fórmula I.
[0007] A FIG. 2 é uma tabela que mostra os valores de pico dos espectros de 1H-RMN, os valores de espectrometria de massa e os esquemas sintéticos gerais utilizados para produzir cada um dos compostos na FIG. 1.
[0008] A FIG. 3 é um gráfico que demonstra o efeito sobre o volume tumoral após administração de Composto 124 (como mostrado na FIG. 1) isoladamente, um anticorpo anti-PD-1 isoladamente, ou aqueles dois agentes em combinação.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0009] Os “receptores TAM” (denominados TYRO3, AXL e MERTK) são uma família de receptor tirosina-quinases (RTKs) que desempenham papéis importantes na fisiologia normal de macrófagos, incluindo regulação da secreção de citocina e depuração de células apoptóticas. As TAM-quinases são caracterizadas por dois domínios do tipo imunoglobulina, que mediam a ligação ao ligante, e dois domínios de fibronectina tipo III no terminal N extracelular; por um domínio transmembrana de passagem única; e por uma cauda citoplasmática que contém um domínio de tirosina-quinase. TAM-quinases são expressas em muitos sistemas, incluindo os sistemas nervoso, reprodutivo, vascular e imune (Rothlin e cols., Annu. Rev. Immunol. 33: 355-391, 2015). A expressão dentro do sistema imune é heterogênea entre subconjuntos de macrófagos, sendo restrita principalmente a macrófagos M2 antiinflamatórios, que contribuem para a imunossupressão presente no microambiente tumoral. Por inibição de TAM- quinases em macrófagos que infiltram o tumor, o ambiente imunossupressivo pode ser reduzido aumentando, dessa forma, a função efetora de células imunes killer e promovendo regressão do tumor.
[00010] As imunoterapias dirigidas por células T CD8+ e células natural killer (NK) atuais se mostraram promissoras, mas apenas em uma percentagem limitada de pacientes. A razão para essa limitação não é bem compreendida, mas pode ser que o ambiente imunossupressivo esteja inibindo a eficácia. Na medida em que macrófagos M2 contribuem significantemente para esse ambiente, a reversão do fenótipo M2 pode aumentar a responsividade às imunoterapias dirigidas por célula T CD8+ e células NK. Portanto, esperamos que os inibidores de TAM-quinase revelados nesse relatório descritivo sejam úteis no tratamento de cânceres nos quais inibidores do ponto de verificação demonstraram eficácia limitada e, particularmente nos quais há alta infiltração mielóide. Métodos de utilização dos inibidores de TAM-quinase revelados nesse relatório descritivo, isoladamente ou em combinação com inibidores do ponto de verificação, para tratar câncer, incluindo adenocarcinomas ductais pancreáticos, cânceres ovarianos, cânceres de mama triplo negativo (TNBCs), glioblastomas e cânceres colorretais, estão dentro do escopo da invenção e são adicionalmente discutidos abaixo.
[00011] Além dos perfis de expressão citados acima, a superexpressão ou expressão ectópica de uma ou mais TAM- quinases foi relatada em vários tipos de câncer humano, incluindo câncer do cérebro (por exemplo, glioblastoma), câncer de mama (por exemplo, TNBC), cânceres do cólon e colorretais, câncer gástrico, leucemias, câncer hepático, câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), linfomas, câncer ovariano, adenomas da hipófise, câncer da próstata, câncer renal, rabdomiossarcomas, câncer de pele (por exemplo,
melanoma) e malignidades da tireóide (veja, por exemplo, Graham e cols., Nature Reviews Cancer 14 (12): 769-785, 2014 e Linger e cols., Adv. Cancer Res. 100: 35, 2008). A superexpressão de MERTK em pelo menos algumas células de câncer resulta em sobrevida aumentada e resistência à apoptose, resultando em oncogênese (Nguyen e cols., J. Biol. Chem. 289 (37): 25.737-25.749, 2014; e Linger e cols., Blood 122 (9): 1.599-1.609, 2013). A expressão elevada de TAM- quinase também foi associada à progressão do câncer, resistência às terapias direcionadas, e metástase (veja, por exemplo, Debruyne e cols., Oncogene 35 (28): 3.681-3.691, 2016; Giles e cols., Mol. Cancer Ther. 12 (11): 2.541-2.558, 2013; e Meyer e cols., Sci. Signal. 6 (287), 2013). Pelo menos um relato indicou que a sinalização de TAM-quinase em células NK promove metástase (Paolino e cols., Nature 407 (7.493): 508-512, 2014). Embora as composições e métodos da invenção não estejam limitados àqueles que obtêm um desfecho terapêutico benéfico por qualquer mecanismo de ação particular, pode ser que pelo menos um pouco da atividade antitumoral resulte da inibição da sinalização de TAM- quinase em células NK.
[00012] As seguintes definições se aplicam às composições e métodos descritos nesse relatório descritivo salvo o contexto indique claramente em contrário. Será evidente para técnicos no assunto que as definições se aplicam às variantes gramaticais desses termos, alguns dos quais são particularmente mencionados abaixo (por exemplo, “administração” e “que administra”). Os elementos químicos estão identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, “Handbook of Chemistry and Physics”,
75ª Edição. Adicionalmente, os princípios gerais de química orgânica estão descritos em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999, e “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5ª Edição, Ed. Smith e March, John Wiley & Sons, Nova York, 2001.
[00013] O termo “cerca de”, quando usado em referência a um valor, significa qualquer valor ou faixa de valores dentro de mais ou menos 10% do valor estabelecido (por exemplo, dentro de mais ou menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou 10% do valor estabelecido). Por exemplo, uma dose de cerca de 10 mg significa qualquer dose tão baixa quanto 10% menos do que 10 mg (9 mg), qualquer dose tão alta quanto 10% mais do que 10 mg (11 mg), e qualquer dose ou faixa dosagem entre esses valores (por exemplo, 9-11 mg; 9,1-10,9 mg; 9,2-10,8 mg; e assim por diante).
[00014] O termo “administração” e variantes deste como, por exemplo, “que administra”, tipicamente se refere à administração de um composto descrito nesse relatório descritivo ou de uma composição que o contém (por exemplo, uma composição farmacêutica) a um indivíduo (por exemplo, um paciente humano) ou sistema (por exemplo, uma sistema à base de células ou tecido mantido ex vivo). Aqueles técnicos no assunto estarão cientes de diversas vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um indivíduo ou sistema. Por exemplo, a via de administração pode ser oral (ou seja, por deglutição de uma composição farmacêutica) ou parenteral. Mais especificamente, a via de administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), pela boca (ou seja, oral), dérmica (que pode ser ou compreender aplicação tópica à derme ou administração intradérmica, interdérmica ou transdérmica), intragástrica ou enteral (ou seja, diretamente ao estômago ou intestino, respectivamente), intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intravenosa (ou intra-arterial), intraventricular, por aplicação ou injeção em um órgão específico (por exemplo, intra-hepática), mucosa (por exemplo, bucal, retal, sublingual ou vaginal), subcutânea, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), ou ocular (por exemplo, tópica, subconjuntival ou intravítrea). A administração pode envolver dosagem intermitente (por exemplo, diversas doses separadas no tempo) e/ou dosagem periódica (por exemplo, doses separadas por um período de tempo comum (por exemplo, a cada muitas horas, diariamente, semanalmente, duas vezes por semana, etc.)). Em outras modalidades, a administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) por um período de tempo selecionado.
[00015] Os termos “alifático” e “grupo alifático” significam um grupo hidrocarboneto ramificado, não ramificado (ou seja, de cadeia linear) ou cíclico que é substituído ou não substituído e completamente saturado ou que possui uma ou mais unidades de insaturação. O grupo alifático cíclico é um grupo hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico que não é aromático e que possui um único ponto de adesão à molécula (ou seja, composto) da qual é uma parte. Podemos nos referir a esses grupos cíclicos como “cicloalifático”, “carbociclo”, “carbociclil” ou “cicloalquil”). Salvo especificação em contrário, grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos (“C1- C10”). Grupos alifáticos nos presentes compostos podem conter, por exemplo, 1-6 átomos de carbono alifáticos (“C1- C6”); 1-5 átomos de carbono alifáticos (“C1-C5”); 1-4 átomos de carbono alifáticos (“C1-C4”); 1-3 átomos de carbono alifáticos (“C1-C3”); ou 1-2 átomos de carbono alifáticos (“C1-C2”). Em algumas modalidades, um grupo hidrocarboneto cicloalifático possui 3-6 átomos de carbono alifáticos (“C3- C6”). Dessa forma, grupos alifáticos adequados incluem, sem limitação, grupos alquil, alquenil e alquinil substituídos ou não substituídos e híbridos destes como, por exemplo, (cicloalquil)alquil, (cicloalquenil)alquil e (cicloalquil)alquenil.
[00016] O termo “alquil” significa um grupo hidrocarboneto monovalente ramificado ou não ramificado (ou seja, de cadeia linear), saturado, que contém 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquil adequados incluem metil, etil, n- e iso-propil, n-, sec-, iso- e terc-butil e neopentil. O termo “alquileno” significa um grupo alquil bivalente ramificado ou não ramificado (ou seja, de cadeia linear). Alquilenos exemplares incluem -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, - CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2- etc. Em algumas modalidades, uma “cadeia alquileno” é um grupo polimetileno, ou seja, -(CH2)n- , em que n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6 (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, ou 1-4, 1-3, 1-2, 2- 3 etc.). Uma cadeia alquileno substituída é um grupo alquil bivalente no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte.
[00017] O termo “alquenil” significa uma cadeia monovalente ramificada ou não ramificada (ou seja, linear) de, salvo especificação em contrário, 2 a 10 átomos de carbono (“C2-C10”) contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenil são exemplificados por etenil, propenil, butenil, pentenil, hexenil, e assim por diante. O termo “alquenileno” significa um grupo alquenil bivalente. Uma cadeia alquenileno substituída é um grupo alquenil bivalente que contém pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte.
[00018] O termo “alquinil” significa uma cadeia monovalente ramificada ou não ramificada (ou seja, linear) de 2 a 10 átomos de carbono (“C2-C10”) contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinil adequados incluem etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil, e assim por diante.
[00019] Os termos “aril” e “anel aril” descrevem sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos que possuem um total de seis a 14 átomos do anel, cada um dos quais é carbono. Além disso, pelo menos um anel no sistema é aromático, e cada anel no sistema contém três a sete membros do anel. Em certas modalidades, esses termos se referem a um sistema de anel aromático que inclui, sem limitação, fenil (Ph), bifenil, naftil e antracil, que podem ter um ou mais substituintes. Em algumas modalidades, um anel aromático está fundido a um ou mais anéis não aromáticos (por exemplo, indanil, naftimidil e ortetrahidronaftil).
[00020] Dois eventos ou entidades estão “associados” entre eles se uma ou mais características da primeira (por exemplo, sua presença, nível e/ou forma) estão correlacionadas com uma característica da segunda. Por exemplo, uma primeira entidade (por exemplo, um polipeptídeo (por exemplo, TAM-quinases ou uma combinação destas), perfil de expressão gênica, assinatura genética (ou seja, um grupo único ou combinado de genes em uma célula com um padrão exclusivamente característico de expressão gênica), metabólito, ou evento (por exemplo, infiltração mielóide)) está associada com uma doença particular, se sua presença, nível e/ou forma se correlaciona com a incidência, severidade e/ou suscetibilidade à doença (por exemplo, um câncer revelado nesse relatório descritivo). Associações são tipicamente avaliadas através de uma população relevante. Duas ou mais entidades estão fisicamente “associadas” entre elas se elas interagem, diretamente ou indiretamente, de modo que estejam e/ou permaneçam em proximidade física entre elas em certa circunstância (por exemplo, dentro de uma célula mantida sob condições fisiológicas (por exemplo, dentro da cultura de células) ou dentro de uma composição farmacêutica). Entidades que estão fisicamente associadas entre elas podem estar ligadas covalentemente umas às outras ou associadas não covalentemente, por exemplo, por ligações hidrogênio, forças de van der Waals, interações hidrofóbicas, magnetismo, ou combinações destes.
[00021] Os termos “ligação” e variantes deste (por exemplo, “ligados” e “que se liga(m)”) tipicamente se referem a uma associação covalente ou não covalente de duas ou mais entidades (por exemplo, um composto e um agente dentro de uma composição farmacêutica ou um composto e seu alvo dentro de uma célula). A ligação “direta” ocorre quando as duas entidades fazem contato físico entre elas (por exemplo, por meio de uma ligação química), enquanto a ligação indireta ocorre quando pelo menos uma das entidades faz contato físico com uma ou mais entidades intermediárias que as colocam em proximidade física entre elas (por exemplo, dentro de um complexo). A ligação pode ser avaliada em diversos contextos (por exemplo, em isolamento completo ou parcial ou em sistemas mais complexos, de ocorrência natural ou modelos (por exemplo, em um tecido, órgão ou célula)).
[00022] O termo “biologicamente ativo” descreve um agente (por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo) que produz um efeito biológico ou resultado observável em um sistema biológico ou modelo deste (por exemplo, em um humano, outro animal, ou um sistema mantido in vitro). A “atividade biológica” desse agente pode resultar de ligação entre o agente e um alvo (por exemplo, uma TAM- quinase), e ela pode resultar na modulação (por exemplo, indução, aumento ou inibição) de uma via ou evento biológico (por exemplo, atividade (por exemplo, imunoestimulação) ou proliferação celular). A presença de atividade biológica e, opcionalmente, sua extensão, podem ser avaliadas com o uso de métodos conhecidos e/ou padronizados para detectar um produto ou evento imediato ou a jusante associado à atividade biológica.
[00023] O termo “amostra biológica” se refere a uma amostra obtida ou derivada de uma fonte biológica de interesse (por exemplo, um tecido ou organismo (por exemplo, um animal ou paciente humano) ou cultura de células). A amostra biológica pode conter uma célula, tecido ou fluido biológico ou qualquer combinação destes. Por exemplo, uma amostra biológica pode ser ou pode compreender ascite; sangue; células sanguíneas; fluido (fluidos) corporal, e qualquer um deles pode incluir ou excluir células; medula óssea; líquido cefalorraquidiano (CSF); fezes; líquido flexural; ácidos nucleicos livres flutuantes; fluidos ginecológicos; infiltrados imunes; linfa; líquido peritoneal; plasma; saliva; escarro; amostras obtidas cirurgicamente; tecido raspado ou coletado com cotonete da pele ou de uma membrana mucosa (por exemplo, do nariz, boca ou vagina); amostras de tecido ou de biópsia com agulha fina; urina; enxágues ou lavagens como, por exemplo, uma lavagem ductal ou lavagem broncoalveolar; ou outros fluidos, tecidos, secreções e/ou excreções corpóreos. Uma amostra biológica pode incluir células de câncer ou células imunes, por exemplo, células NK e/ou macrófagos, que são encontradas em muitos tecidos e órgãos, incluindo no baço e linfonodos. Células (por exemplo, células NK, macrófagos e células de câncer) dentro da amostra podem ter sido obtidas de um indivíduo para o qual se destina um tratamento. Amostras usadas na forma na qual foram obtidas podem ser referidas como amostras “primárias”, e amostras que foram adicionalmente manipuladas (por exemplo, por adição ou remoção de um ou mais componentes da amostra) podem ser referidas como amostras “secundárias” ou “processadas”. Essas amostras processadas podem conter ou estar enriquecidas para um tipo de célula (por exemplo, uma célula que expressa TAM-quinase como, por exemplo, um macrófago ou célula tumoral), componente celular (por exemplo, uma fração da membrana) ou material celular particulares (por exemplo, uma ou mais proteínas celulares, incluindo uma ou mais das TAM-quinases, DNA ou RNA (por exemplo, mRNA) que possam ter sido submetidos à amplificação).
[00024] O termo “câncer” se refere a uma doença na qual células exibem um fenótipo de crescimento aberrante caracterizado por perda de controle da proliferação celular até um grau que será prejudicial a um paciente que possui a doença. Um câncer pode ser classificado pelo tipo de tecido no qual ele se originou (tipo histológico) e/ou pelo local primário no corpo no qual o câncer primeiro se desenvolveu. Com base no tipo histológico, os cânceres são geralmente agrupados em seis categorias principais: carcinomas; sarcomas; mielomas; leucemias; linfomas; e tipos mistos. Um câncer tratado como descrito nesse relatório descritivo pode ser de um desses tipos e pode compreender células que são pré-cancerosas (por exemplo, benignas), malignas, pré- metastáticas, metastáticas e/ou não metastáticas. Um paciente que possui uma malignidade ou lesão maligna possui um câncer. A presente revelação especificamente identifica certos cânceres aos quais seus ensinamentos podem ser particularmente relevantes, e um ou mais desses cânceres podem ser caracterizados por um tumor sólido ou por um tumor hematológico, que também pode ser conhecido como um câncer sanguíneo (por exemplo, um tipo descrito nesse relatório descritivo). Embora nem todos os cânceres se manifestem como tumores sólidos, usamos os termos “célula de câncer” e “célula tumoral” de forma intercambiável para se referir a qualquer célula maligna.
[00025] O termo “carreador” se refere a um diluente, adjuvante, excipiente ou outro veículo com o qual um composto ou composição é administrado. O carreador pode ser um líquido estéril ou esterilizável como, por exemplo, uma água (por exemplo, água para injeção) ou um óleo natural ou sintético (por exemplo, um óleo à base de petróleo ou mineral, um óleo animal ou um óleo vegetal (por exemplo, um óleo de amendoim,
soja, gergelim ou canola)). O carreador também pode ser um sólido; um líquido que inclui um ou mais componentes sólidos (por exemplo, um sal, por exemplo, uma “solução salina fisiológica”); uma mistura de sólidos; ou uma mistura de líquidos.
[00026] O termo “comparável” se refere a dois ou mais itens (por exemplo, agentes, entidades, situações, conjuntos de condições etc.) que não são idênticos entre eles, mas são suficientemente similares para permitir comparação entre eles, de modo que aqueles técnicos no assunto observarão que podem ser tiradas conclusões razoavelmente com base em diferenças ou similaridades observadas. Em algumas modalidades, conjuntos de condições, circunstâncias, indivíduos ou populações comparáveis são caracterizados por diversas características substancialmente idênticas e uma ou um pequeno número de características variadas. Aqueles técnicos no assunto compreenderão, em contexto, qual o grau de identidade é necessário em certa circunstância para que dois ou mais itens sejam considerados comparáveis. Por exemplo, dois itens são comparáveis entre eles quando eles possuem em comum um número e tipo suficientes de características substancialmente idênticas para assegurar uma conclusão razoável de que quaisquer diferenças nos resultados obtidos ou fenômenos observados com os itens sejam causadas ou sejam indicativas da variação naquelas características que são variadas. Em algumas modalidades, um item comparável serve como um “controle”. Por exemplo, um “indivíduo/população de controle” pode ser um indivíduo/população não tratada que sofre da mesma doença como um indivíduo/população que está sendo tratada.
[00027] O termo “terapia combinada” se refere àquelas situações nas quais um indivíduo é exposto a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos) para tratar uma única doença (por exemplo, um câncer). Os dois ou mais regimes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente (por exemplo, todas as “doses” de um primeiro regime são administradas antes da administração de qualquer dose (ou doses) de um segundo regime pela mesma via de administração ou por uma via de administração diferente). Por clareza, a terapia combinada não exige que agentes individuais sejam administrados juntos em uma única composição (ou até mesmo necessariamente ao mesmo tempo), embora, em algumas modalidades, dois ou mais agentes (por exemplo, compostos descritos nesse relatório descritivo) possam ser administrados juntos em uma única composição ou até mesmo como um composto combinado (por exemplo, associados em um único complexo químico ou entidade covalente).
[00028] O termo “composto” significa um composto químico (por exemplo, um composto representado por uma Fórmula estrutural revelada nesse relatório descritivo, um subgênero desta, ou uma espécie desta). Qualquer certo composto pode ser biologicamente e/ou terapeuticamente ativo (por exemplo, quando contido em uma composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz) e pode ser fornecido e/ou utilizado (por exemplo, usado em um ensaio biológico, administrado a um paciente, incorporado em um medicamento, ou de algum outro modo usado como descrito nesse relatório descritivo) em qualquer uma de diversas formas: salvo o contexto indique claramente em contrário, as referências nesse relatório descritivo a um “composto” englobam o composto per se, uma forma estereoisomérica deste (por exemplo, um isômero óptico e/ou estrutural), um tautômero ou uma forma isotópica deste. Os estereoisômeros de qualquer estrutura citada ou retratada podem ser enantiômeros e diastereômeros (por exemplo, isômeros cis/trans e isômeros conformacionais). Esses incluem as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Composições que contêm um único tipo de isômero estereoquímico, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos, estão dentro do escopo da invenção. Quando um composto contém uma substituição isotópica, ele pode ser, por exemplo, 2H ou 3H para H; 11C, 13C ou 14C para 12C; 13N ou 15N para 14N; 17O ou 18O para 16O; 36Cl para 35C; 18F para 19F; 131I para 127I; etc. Esses compostos possuem utilidade, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, e/ou como agentes terapêuticos ou profiláticos para uso de acordo com a presente invenção. Em particular, uma substituição isotópica de deutério (2H) para hidrogênio sabidamente potencialmente torna mais lento o metabolismo, desloca o metabolismo para outros locais no composto, torna mais lenta a racemização e/ou possui outros efeitos sobre a farmacocinética do composto que podem ser terapeuticamente benéficas.
[00029] Os termos “forma de dosagem”, “formulação” e “preparação” são usados para se referir às composições que contêm um composto ou outro agente biologicamente e/ou terapeuticamente ativo que são adequadas para administração a um paciente. O termo “forma de dosagem unitária” se refere a uma unidade fisicamente discreta de um composto ou outro agente biologicamente e/ou terapeuticamente ativo (por exemplo, um agente terapêutico ou diagnóstico) formulada para administração a um indivíduo. Tipicamente, cada unidade desse tipo contém uma quantidade predeterminada do agente ativo, que pode ser a quantidade prescrita para uma dose única (ou seja, uma quantidade que se espera que se correlacione com um desfecho desejado quando administrada como parte de um regime terapêutico) ou uma fração desta. Aqueles técnicos no assunto observarão que a quantidade total de uma composição ou agente terapêutico administrada a um indivíduo particular é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de múltiplas formas de dosagem unitárias.
[00030] O termo “regime de dosagem” se refere à forma (ou formas) de dosagem unitária administrada ou prescrita para um indivíduo, e tipicamente inclui mais do que uma dose separadas por períodos de tempo (por exemplo, como descrito em outro local nesse relatório descritivo). A forma (ou formas) de dosagem administrada dentro de um regime de dosagem pode ser da mesma quantidade da dose unitária ou de quantidades diferentes. Por exemplo, um regime de dosagem pode compreender uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguida por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose que é a mesma ou diferente da primeira quantidade de dose.
[00031] O termo “halogênio” significa F, Cl, Br ou I.
[00032] O termo “heteroalquil” se refere a um grupo alquil no qual um ou mais átomos de carbono é substituído com um heteroátomo selecionado de oxigênio (O), enxofre (S) ou nitrogênio (N).
[00033] O termo “heteroar-”, usado isoladamente ou como parte de, por exemplo, um termo mais longo como, por exemplo, “heteroaril” ou “anel/grupo heteroaril”, se refere aos grupos químicos opcionalmente substituídos (ou seja, substituídos ou não substituídos) mono-, bi- ou tricíclicos que possuem 5 a 14 átomos do anel (por exemplo, 5, 6 ou 9 átomos do anel); 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em um arranjo cíclico; e, além disso, aos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. Um grupo heteroaril é tanto heterocíclico quanto aromático e pode ser, sem limitação, tienil, furanil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, purinil e pteridinil. Em um heteroar-, um anel heteroaril também pode estar fundido a um ou mais anéis aril, cicloalifático ou heterociclil (por exemplo, ele pode ser indolil, isoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, quinolil, isoquinolil, cinnolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 4H-quinolizinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8- tetrahidroisoquinolinil e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)- ona). Quando um anel heteroaril está fundido a um anel aril, o termo “heteroaro” é usado para se referir àquele anel heteroaril.
[00034] O termo “heteroátomo” se refere a oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo e silício, incluindo quaisquer formas oxidadas daqueles átomos; e a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico; por exemplo, N (como em 3,4-diidro- 2H-pirrolil- ),NH (como em pirrolidinil- ), NR^ (como em 2-pirrolidinil- N-substituído) ou +NR^ (como em 1-pirrolidinil- N-substituído). Como usado imediatamente acima e em outro local nesse relatório descritivo, “ ”, aparecendo através ou no final de uma ligação, indica um ponto de adesão entre dois átomos. Por exemplo, nas estruturas em anel recém mostradas, indica que o carbono do anel ou nitrogênio do anel está ligado a uma estrutura não retratada na qual o anel é um substituinte.
[00035] Os termos “heterociclo”, “heterociclil” e “radical/anel heterocíclico”, são usados de forma intercambiável e se referem a uma estrutura química heterocíclica estável de 4 a 7 membros monocíclica, de 7-11 membros bicíclica ou de 10-16 membros tricíclica que é saturada ou parcialmente insaturada, e que possui, além de átomos de carbono, um ou mais (por exemplo, 1-4) heteroátomos, como definido nesse relatório descritivo. Um anel heterocíclico pode estar anexado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável, e qualquer um dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído (ou seja, substituído ou não substituído). Como mostrado acima e, por exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado que possui 0-3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, a porção nitrogênio pode ser N (como em 3,4-
diidro-2H-pirrolil-), NH (como em pirrolidinil-), NR^ (como em N-substituído 2-pirrolidinil) ou +NR^ (como em N- substituído 1-pirrolidinil). Exemplos de um heterociclo saturado ou parcialmente insaturado incluem, sem limitação, tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil, pirrolidinil, piperidinil, pirrolinil, decahidroquinolinil, oxazolidinil, piperazinil, dioxanil, dioxolanil, diazepinil, oxazepinil, tiazepinil, morfolinil e quinuclidinil, bem como estruturas químicas nas quais um anel heterociclil está fundido a um ou mais anéis aril, heterociclil ou cicloalifáticos (por exemplo, indolinil, 3H-indolil, cromanil, 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolinil e 1,2,3,4-tetrahidroquinolinil). Quando um anel heterocíclico está fundido a um anel aril, nos referimos àquele anel heterocíclico usando o termo “heterociclo”. Um “anel heterocíclico saturado” se refere a um anel saturado que possui um ou mais heteroátomos, em que o anel é monocíclico ou fundido a um ou mais anéis cicloalifáticos saturados.
[00036] “Aumenta”, “intensifica” ou “reduz/diminui” são termos usados para caracterizar a forma na qual um valor se alterou em relação a um valor de referência. Por exemplo, uma medição obtida de um paciente (ou de uma amostra biológica obtida dele) antes do tratamento pode estar aumentada ou reduzida/diminuída em relação àquela medição obtida durante ou após tratamento no mesmo paciente, um paciente de controle, na média em uma população de pacientes, ou amostra (ou amostras) biológica deles obtida. O valor pode ser aumentado em qualquer evento, dependendo se um aumento ou diminuição está associada a um desfecho terapêutico positivo.
[00037] O termo “inibidor” se refere a um agente, incluindo um composto descrito nesse relatório descritivo, cuja presença (por exemplo, em certo nível ou em certa forma) se correlaciona com uma diminuição na expressão ou atividade de outro agente (ou seja, o agente ou alvo inibido) ou uma diminuição na ocorrência de um evento (por exemplo, progressão ou metástase tumoral). Em algumas modalidades, um inibidor exerce sua influência em um alvo por ligação ao alvo, diretamente ou indiretamente. Em outras modalidades, um inibidor exerce sua influência por ligação e/ou outro tipo de alteração de um regulador do alvo, de modo que a expressão e/ou atividade do alvo seja reduzida. A inibição pode ser avaliada in silico, in vitro (por exemplo, em uma cultura ou sistema de células, tecidos ou órgãos), ou in vivo (por exemplo, em um paciente ou modelo animal).
[00038] Um composto descrito nesse relatório descritivo pode conter uma ou mais porções “opcionalmente substituídas”. O termo “substituído” significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um substituinte adequado. Salvo indicação em contrário, um grupo “opcionalmente substituído” pode ter um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais do que uma posição em qualquer certa estrutura é substituída com mais do que um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte pode ser o mesmo ou diferente em cada posição. Na medida em que uma porção designada dentro de um composto opcionalmente substituído pode ser, mas não necessariamente, substituída, essas porções são descritas como substituídas quando um substituinte adequado está presente e “não substituídas”
quando qualquer um desses substituintes está ausente. Por exemplo, “fenil opcionalmente substituído” engloba “fenil substituído” e “fenil não substituído”; um “alquil opcionalmente substituído” engloba “alquil substituído” e “alquil não substituído”; um átomo de carbono substituível pode ser um “átomo de carbono substituído” ou um “átomo de carbono não substituído”; e assim por diante. Combinações de substituintes são aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente factíveis. O termo “estável” se refere aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições que permitem sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos objetivos revelados nesse relatório descritivo.
[00039] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo opcionalmente substituído podem ser, independentemente, deutério, halogênio; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro; -O-(CH2)0- 4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que pode ser substituído com R°; -CH=CHPh, que pode ser substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridil que pode ser substituído com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; - N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N (R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4-C(O)-N(Ro)-S(O)2-Ro; -C(NCN)NR°2; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0- 4SR°; SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -(CH2)0-
4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; - (CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; - N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NOR°)NR°2; -C(NH)NR°2; - P(O)2R°; -P(O)R°2; -P(O)(OR°)2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; - OP(O)(OR°)R°; -SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O- N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° pode ser substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroaril de 5-6 membros), ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou aril de 3-6 membros que possui 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomadas em conjunto com seu átomo (ou átomos) interveniente, formam um anel mono- ou bicíclico saturado, parcialmente insaturado ou aril de 3-12 membros que possui 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que pode ser substituído como definido abaixo.
[00040] Substituintes monovalentes adequados em R° (ou no anel formado tomando duas ocorrências independentes de R° junto com seus átomos intervenientes), podem ser, independentemente, halogênio, -(CH2)0-2R, -(haloR), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0-2OR, -(CH2)0-2CH(OR)2, -O(haloR), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR, -(CH2)0-2SR, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR, -(CH2)0-2NR2, -NO2, - SiR3, -OSiR3, -C(O)SR, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR, ou -SSR em que cada R é não substituído ou, quando precedido por “halo”, é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é selecionado independentemente de C1-
4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou aril de 5-6 membros que possui 0- 4 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, N, O ou S). Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[00041] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de uma porção opcionalmente substituída incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- e - S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático, que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel saturado não substituído, parcialmente insaturado ou aril de 5-6 membros que possui 0-4 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, N, O ou S). Substituintes divalentes adequados que estão ligados a carbonos substituíveis vizinhos de uma porção opcionalmente substituída incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático, que pode ser substituído como definido abaixo, ou um anel saturado não substituído, parcialmente insaturado ou aril de 5-6 membros que possui 0- 4 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, N, O ou S).
[00042] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R, -(haloR), -OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, -NR2 ou -NO2, em que cada R é não substituído ou, quando precedido por “halo”, é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou aril de 5-6 membros que possui 0-4 heteroátomos selecionados independentemente (por exemplo, N, O ou S).
[00043] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo “opcionalmente substituído” incluem -R†, -NR†2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, - S(O)2R†, -S(O)2NR†2, -C(S)NR†2, -C(NH)NR†2 ou -N(R†)S(O)2R†; em que cada R† é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático que pode ser substituído como definido abaixo, -OPh não substituído, ou um anel não substituído saturado, parcialmente insaturado ou aril de 3-6 membros que possui 0- 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, apesar da definição acima, duas ocorrências independentes de R†, tomadas em conjunto com seu átomo (ou átomos) interveniente formam um anel mono- ou bicíclico não substituído saturado, parcialmente insaturado ou aril de 3-12 membros que possui 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[00044] Substituintes adequados em um grupo alifático de R† são, independentemente, halogênio, -R, -(haloR), - OH, -OR, -O(haloR), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR, -NH2, -NHR, - NR2 ou -NO2, em que cada R é não substituído ou, quando precedido por “halo”, é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph, ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou aril de 5-6 membros que possui 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, O ou S. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R† incluem =O e =S.
[00045] O termo “parcialmente insaturado” se refere a uma porção do anel diferente de um aril ou heteroaril que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla e pode incluir múltiplos locais de insaturação.
[00046] Uma “composição farmacêutica” é uma composição na qual um agente ativo (por exemplo, um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, um composto) é formulado junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. O agente ativo pode estar presente em uma quantidade de dose unitária apropriada para administração em um regime terapêutico que exibe uma probabilidade estatisticamente significante de obtenção de um efeito terapêutico predeterminado quando administrado a uma população relevante. A composição farmacêutica pode ser especialmente formulada para administração em forma sólida ou líquida, incluindo formas feitas para administração oral ou parenteral. Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, como uma solução ou suspensão aquosa ou não aquosa ou como um comprimido ou cápsula. Para absorção sistêmica através da boca, a composição pode ser formulada para administração bucal, administração sublingual, ou como uma pasta para aplicação à língua. Para administração parenteral, a composição pode ser formulada, por exemplo, como uma solução ou suspensão estéril para injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou epidural. Composições farmacêuticas que compreendem um agente ativo (por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo) também podem ser formuladas como formulações de liberação sustentada ou como um creme, pomada, emplastro de liberação controlada, ou spray para aplicação tópica.
Cremes, pomadas, espumas, géis e pastas também podem ser aplicados às membranas mucosas que revestem o nariz, boca, vagina e reto. Qualquer um dos compostos descritos nesse relatório descritivo e qualquer composição farmacêutica que contém um composto desse tipo também pode ser citado como um “medicamento”.
[00047] Os termos “paciente” e “indivíduo” se referem a qualquer organismo ao qual um composto descrito nesse relatório descritivo é administrado de acordo com a presente invenção, por exemplo, para fins experimentais, diagnósticos, profiláticos e/ou terapêuticos. Indivíduos típicos incluem animais (por exemplo, mamíferos como, por exemplo, camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e humanos; insetos; vermes; etc.). Em algumas modalidades, um indivíduo sofre de uma doença (por exemplo, um câncer) descrita nesse relatório descritivo.
[00048] O termo “farmaceuticamente aceitável”, quando aplicado a um carreador usado para formular uma composição revelada nesse relatório descritivo (por exemplo, uma composição farmacêutica), significa um carreador que é compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial a um paciente (por exemplo, é atóxico na quantidade necessária e/ou administrada (por exemplo, em uma forma de dosagem unitária)).
[00049] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere a um sal que é, dentro do escopo de uma avaliação médica sólida, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos (por exemplo, pacientes) e animais inferiores sem toxicidade inaceitável, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e que pode ser usado de uma forma compatível com uma proporção risco/benefício razoável. Muitos sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica (veja, por exemplo, Berge e cols., J. Pharm. Sci. 66: 1-19, 1977; incorporado nesse relatório descritivo por referência) e, como observado, a invenção engloba formas de sal farmaceuticamente aceitáveis de cada composto descrito nesse relatório descritivo.
[00050] Um “polipeptídeo” é um polímero de resíduos de aminoácidos, independentemente do comprimento, fonte ou modificação pós-tradução; ele engloba, sem limitação, proteínas de comprimento total, de ocorrência natural. Quando um polipeptídeo está ligado por (por exemplo, ligado especificamente) ou de algum outro modo interage com uma composição descrita nesse relatório descritivo, podemos nos referir àquele polipeptídeo como o “alvo” da composição.
[00051] Os termos “evitar”, “prevenção” e “profilaxia/profilático”, quando usados em conexão com a ocorrência de doença (por exemplo, um câncer), se referem à redução do risco de desenvolvimento da doença e/ou ao retardo do surgimento de um ou mais sinais ou sintomas desta. A prevenção pode ser considerada completa quando o surgimento foi retardado por um período de tempo predefinido.
[00052] O termo “referência” descreve um padrão ou controle em relação ao qual é feita uma comparação. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente, animal, célula, indivíduo, população, amostra (por exemplo, amostra biológica), sequência ou valor de interesse é comparado com uma referência ou agente, animal, célula, indivíduo, população, amostra, sequência ou valor de controle. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é testado e/ou determinado substancialmente simultaneamente com a testagem ou determinação de interesse. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é uma referência ou controle histórico, opcionalmente exemplificado em um meio tangível. Tipicamente, como seria subentendido por aqueles técnicos no assunto, uma referência ou controle é determinado ou caracterizado sob condições ou circunstâncias comparáveis com aquelas sob avaliação, e aqueles técnicos no assunto observarão quando similaridades suficientes estão presentes para justificar confiança e/ou comparação com uma referência ou controle possível em particular.
[00053] O termo “resposta”, com relação a um tratamento, pode se referir a qualquer alteração benéfica na condição de um indivíduo que ocorre como resultado ou se correlaciona com o tratamento. Essa alteração pode incluir a estabilização da condição (por exemplo, prevenção de deterioração que ocorreria na ausência do tratamento), melhora de sintomas da condição e/ou aumento da perspectiva de cura da condição etc. A resposta pode ser uma resposta celular (por exemplo, uma resposta do tumor) e pode ser medida com o uso de uma ampla variedade de critérios, incluindo critérios clínicos e critérios objetivos, conhecidos na técnica. Técnicas para avaliação de uma resposta incluem, sem limitação, avaliação por ensaio, exame clínico, tomografia por emissão de pósitron, raios-X, varredura por tomografia computadorizada, MRI, ultra-som, endoscopia, laparoscopia, avaliação da presença ou nível de marcadores tumorais em uma amostra obtida de um indivíduo, citologia e/ou histologia. Em relação à medição da resposta tumoral, métodos e diretrizes para avaliação da resposta ao tratamento são discutidos em Therasse e cols. (J. Natl. Cancer Inst., 92 (3): 205-216, 2000). Os critérios exatos de resposta podem ser selecionados por aqueles técnicos no assunto de uma forma apropriada, desde que, quando se comparam grupos de cânceres e/ou pacientes, os grupos a serem comparados sejam avaliados com base nos mesmos critérios ou critérios comparáveis para determinação da taxa de resposta.
[00054] O termo “específico”, como usado nesse relatório descritivo com referência a um agente (por exemplo, um composto) que possui uma atividade (por exemplo, inibição de um alvo), significa que o agente discrimina entre entidades ou estados-alvo potenciais. Por exemplo, um agente se liga “especificamente” ao seu alvo desejado (ou de algum outro modo inibe especificamente seu alvo) se ele preferencialmente se liga ou de algum outro modo inibe a expressão ou atividade daquele alvo na presença de um ou mais alvos alternativos. Embora a invenção não seja limitada dessa forma, uma interação específica e direta pode depender do reconhecimento de uma característica estrutural particular do alvo (por exemplo, um epitopo, uma fenda ou um sítio de ligação). A especificidade não precisa ser absoluta; o grau de especificidade só precisa ser suficiente para resultar em um tratamento eficaz sem efeitos colaterais inaceitáveis. A especificidade de um agente pode ser avaliada por comparação do efeito do agente sobre um alvo ou estado desejado em relação aos seus efeitos sobre um alvo ou estado distinto. Cada um dos efeitos sobre os alvos desejados e distintos pode ser determinado ou o efeito sobre o alvo desejado pode ser determinado e comparado com um padrão de referência desenvolvido em um momento anterior (por exemplo,
um agente de ligação específico de referência ou um agente de ligação não específico de referência). Em algumas modalidades, o agente não se liga de forma detectável com o alvo alternativo em competição sob condições nas quais ele se liga de forma detectável (e, preferivelmente, significantemente) ao seu alvo desejado e/ou não inibe de forma detectável a expressão ou atividade do alvo em competição sob condições nas quais ele inibe de forma detectável (e, preferivelmente, significantemente) a expressão ou atividade de seu alvo desejado. Em algumas modalidades, um composto da invenção pode exibir, com relação ao(s) seu(s) alvo(s), uma on-rate maior, off-rate menor, afinidade aumentada, dissociação diminuída e/ou estabilidade aumentada, comparado com o alvo alternativo em competição, e qualquer um desses parâmetros pode ser avaliado em métodos da invenção.
[00055] O termo “substancialmente” se refere à condição qualitativa de exibição de uma característica ou propriedade de interesse até uma extensão ou grau total ou quase total. Aqueles técnicos no assunto compreenderão que fenômenos biológicos ou químicos raramente, ou nunca, chegam até o fim e/ou procedem até o término ou obtêm ou evitam um resultado absoluto. O termo “substancialmente” é, portanto, usado nesse relatório descritivo para capturar a ausência potencial de inteireza inerente em muitos fenômenos biológicos ou químicos. Por exemplo, uma reação química pode ser caracterizada como substancialmente completa, embora o rendimento seja bem abaixo de 100%. Certas características também podem ser descritas como sendo “substancialmente idênticas”, o que significa que são aproximadamente as mesmas e/ou exibem aproximadamente a mesma atividade. Por exemplo, dois compostos quase idênticos que produzem aproximadamente o mesmo efeito sobre um evento (por exemplo, proliferação celular) podem ser descritos como substancialmente similares. Com relação à pureza de um composto ou composição, “substancialmente puro” é definido abaixo.
[00056] Um indivíduo que é “suscetível a” uma doença (por exemplo, um câncer) possui um risco maior do que a média para o desenvolvimento da doença. Em algumas modalidades, esse indivíduo não exibe nenhum sintoma da doença. Em algumas modalidades, esse indivíduo não foi diagnosticado com a doença. Em algumas modalidades, esse indivíduo foi exposto a condições associadas ao desenvolvimento da doença (por exemplo, exposição a um carcinógeno). Em algumas modalidades, um risco de desenvolvimento de uma doença é um risco baseado na população.
[00057] Um “sinal ou sintoma é reduzido” quando um ou mais sinais objetivos ou sintomas subjetivos de uma doença particular são reduzidos em magnitude (por exemplo, intensidade, severidade etc.) e/ou frequência. Um retardo no surgimento de um sinal ou sintoma particular é uma forma de redução da frequência daquele sinal ou sintoma. A redução de um sinal ou sintoma pode ser obtida, por exemplo, por um composto “terapeuticamente ativo”.
[00058] Um “regime terapêutico” se refere a um regime de dosagem que, quando administrado através de uma população relevante, está correlacionado com um desfecho terapêutico desejado.
[00059] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere a uma quantidade que produz o efeito desejado para o qual é administrada. Em algumas modalidades, o termo se refere a uma quantidade que é suficiente, quando administrada a uma população que sofre ou está suscetível a uma doença de acordo com um regime de dosagem terapêutico, para tratar a doença. Aqueles técnicos no assunto observarão que o termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, na verdade, não exige que seja obtido tratamento bem sucedido em um indivíduo particular. Ao contrário, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser aquela quantidade que fornece uma resposta farmacológica desejada particular em um número significante de indivíduos, quando administrada a pacientes que necessitam desse tratamento. Em algumas modalidades, referência a uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser uma referência a uma quantidade medida em um ou mais tecidos (por exemplo, um tecido afetado pela doença) ou fluidos (por exemplo, sangue, saliva, urina etc.) específicos.
[00060] O termo “tratamento” (também “trata” ou “que trata”) se refere a qualquer uso de uma composição farmacêutica ou administração de uma terapia que alivia, melhora, atenua, inibe, reduz parcialmente ou completamente a severidade, e/ou reduz a incidência de um ou mais sinais ou sintomas de uma doença particular (por exemplo, um câncer). Em algumas modalidades, esse tratamento pode ser de um indivíduo que exibe apenas sinais ou sintomas iniciais da doença. Alternativamente ou adicionalmente, esse tratamento pode ser de um indivíduo que exibe um ou mais sinais ou sintomas estabelecidos da doença relevante. Em algumas modalidades, o tratamento pode ser de um indivíduo que foi diagnosticado como sofrendo da doença relevante. O termo “tratamento” é distinguido de “profilaxia”, que se relaciona, por exemplo, com o retardo do surgimento de um ou mais sinais ou sintomas da doença particular e/ou com a administração a um indivíduo que não exibe sinais da doença relevante e/ou a um indivíduo que sabidamente tem um ou mais fatores de suscetibilidade que estão estatisticamente correlacionados com risco aumentado de desenvolvimento da doença relevante.
[00061] O termo “insaturado”, como usado nesse relatório descritivo com relação a um composto ou uma porção deste, significa que o composto ou a porção deste possui uma ou mais unidades de insaturação (por exemplo, uma ligação dupla carbono-carbono (ou seja, -C=C-) ou uma ligação tripla carbono-carbono (ou seja, -C≡C)).
[00062] Como descrito nesse relatório descritivo, compostos dentro da presente invenção podem ter uma estrutura representada pela Fórmula I: (de forma simplificada, “um composto de Fórmula I”), em que cada um de L1, R1, L2, R2, R3 R4 e R5 é como definido nesse relatório descritivo e adicionalmente descrito em classes e subclasses, tanto isoladamente quanto em combinação.
[00063] Em algumas modalidades, quando L2 é uma ligação e R2 é aril ou heteroaril, R3 é diferente de fenil opcionalmente substituído, e o composto é diferente de:
.
[00064] Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, -O- , -S(O)2-, -N(R6)-, -N(R6)-C(O)-*, -C(O)-N(R6)-*, -N(R6)- S(O)2-*, -S(O)2-N(R6)-*, -O-C(O)-*, -C(O)-O-*, -O-C(O)-N(R6)- *, -NR6-C(O)-NR6-* ou -(C1-C6 alquil)-P(O)-*, em que “*” é um ponto de adesão a R1. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação.
[00065] Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, C1- C6 alquil, -(C0-C6 alquileno)-aril, -(C0-C6 alquileno)- heteroaril, -(C0-C6 alquileno)-heterociclil ou -(C0-C6 alquileno)-carbociclil, em que qualquer porção alquil ou alquileno de R1 é opcionalmente substituída com até seis substituintes monovalentes selecionados independentemente e qualquer porção aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil de R1 é opcionalmente substituída com até quatro substituintes independentes. Em algumas modalidades, R1 é heteroaril (por exemplo, -(C0 alquileno)-heteroaril) substituído com um a quatro substituintes independentes.
[00066] Em algumas modalidades, L2 é uma ligação, -O- , -S(O)2-, -N(R6)-, -N(R6)-C(O)-†, C(O)-N(R6)-†, -N(R6)-S(O)2- †, -S(O)2-N(R6)-†, -O-C(O)-†, -O-C(O)-N(R6)-†, -N(R6)-C(O)- NR6-† ou -(C1-C6 alquil)-P(O)-†, em que “†” é um ponto de adesão a R2.
[00067] Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio, C1- C6 alquil, -(C0-C6 alquileno)-aril, -(C0-C6 alquileno)- heteroaril, -(C0-C6 alquileno)-heterociclil ou -(C0-C6 alquileno)-carbociclil, em que qualquer porção alquil ou alquileno de R2 é opcionalmente substituída com até seis (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) substituintes monovalentes selecionados independentemente e qualquer porção aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil de R1 é opcionalmente substituída com até quatro substituintes independentes. Em alguns compostos dessas modalidades, R2 é aril (por exemplo, -(C0 alquileno)-aril), heteroaril (por exemplo, -(C0 alquileno)-heteroaril), -heterociclil (por exemplo, -(C0 alquileno)-heterociclil) ou carbociclil (por exemplo, -(C0 alquileno)-carbociclil), em que qualquer aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil é opcionalmente substituído com até quatro substituintes independentes.
[00068] Em algumas modalidades, R3 é hidrogênio, -C1- C8 alquil, -C2-C8 alquenil, -C2-C8 alquinil, -(C2-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquil), -(C0-C8 alquileno)-aril, -(C0-C8 alquileno)-carbociclil, -(C0-C8 alquileno)-heterociclil ou - (C0-C8 alquileno)-heteroaril, em que qualquer porção alquil, alquenil, alquinil ou alquileno de R3 é opcionalmente substituída com até seis (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6) substituintes monovalentes selecionados independentemente e qualquer porção aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil de R3 é opcionalmente substituída com até quatro substituintes independentes. Em alguns compostos, R3 é C2-C4 alquil, (C2-C4 alquileno)-O-(C1-C3 alquil), -(C0-C4 alquileno)-aril, -(C0-C4 alquileno)-carbociclil, -(C0-C4 alquileno)-heterociclil ou -(C0-C4 alquileno)-heteroaril, em que qualquer porção alquil, alquenil, alquinil ou alquileno de R3 é opcionalmente substituída com até seis substituintes monovalentes selecionados independentemente; e qualquer porção aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil de R3 é opcionalmente substituída com até quatro substituintes independentes.
[00069] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio, halogênio, -CN, um heterociclil de 4 a 8 membros, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, -C3-C8 cicloalquil, -O-(C1-C6 alquil), -O-(C1-C6 haloalquil) ou -O-(C3-C8 cicloalquil), em que o cicloalquil e heterociclil é opcionalmente substituído com até quatro substituintes selecionados independentemente. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio.
[00070] Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, halogênio, -CN, um heterociclil de 4 a 8 membros, -C1-C6 alquil, -C1-C6 haloalquil, C3-C8 cicloalquil, -O-(C1-C6 alquil) -O-(C1-C6 haloalquil) ou -O-(C3-C8 cicloalquil), em que o cicloalquil e heterociclil é opcionalmente substituído com até 4 substituintes selecionados independentemente. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio.
[00071] Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio, -C1- C6 alquil, aril, heteroaril, heterociclil ou carbociclil, em que R6 é opcionalmente substituído com até quatro substituintes independentes. Em algumas modalidades, R6 é hidrogênio ou -C1-C4 alquil.
[00072] Em algumas modalidades, L1 é uma ligação, - NH-, -O-, ou -C(O)-NH-*. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação.
[00073] Em algumas modalidades, R1 é carbociclil, heterociclil, heteroaril, aril ou C1-C6 alquil; e, em qualquer uma ou mais dessas modalidades, R1 pode ser opcionalmente substituído.
[00074] Em algumas modalidades, R1 é metil,
ciclopentil, ciclohexil, ciclohex-3-en-4-il, fenil, piperidin-4-il, piperazin-1-il, piperidin-1-il, piperidin- 4-il, piridin-3-il, pirrolidin-3-il, 3,6-diidro-2H-piran-4- il, tetrahidro-2H-piran-4-il ou 1,2,3,6-tetrahidropiridin- 4-il; e em qualquer uma ou mais dessas modalidades, R1 pode ser opcionalmente substituído.
[00075] Em algumas modalidades, R1 é piperidin-3-il, pirazol-3-il, pirazol-4-il, 1,2,3-triazol-4-il, imidazol-4- il, isoindolin-4-il, isoindolin-5-il, piridin-2-il, piridin- 4-il, pirimidin-5-il, oxazol-5-il, indolin-5-il, indolin-6- il, indol-6-il, piridazin-5-il, pirrolidin-1-il, morfolin- 4-il, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il, 8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-il, 8-azabiciclo[3.2.1]octan- 3-il, tien-3-il, tien-2-il, 3,6-diidropiridin-4-il, benzo[d]imidazol-5-il, benzo[d]oxazol-5-il, benzo[d]oxazol- 6-il, isoxazol-4-il ou imidazo[1,2-a]piridin-6-il; e em qualquer uma ou mais dessas modalidades, R1 é opcionalmente substituída.
[00076] Em algumas modalidades, R1 é pirazol-4-il ou piridin-4-il, em que R1 é substituído com flúor, -CN; C1-C4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de ciano, hidróxi e halo; -(C0-C3 alquileno)-COOH, -O-(C1-C3 alquileno)-O-(C1-C4 alquil), -(C1- C3 alquileno)-O-(C1-C4 alquil), -O-(C1-C4 alquil), -(C0-C4 alquileno)-S(O)2-(C1-C3 alquil), -S(O)(=NH)-(C1-C4 alquil), - C(O)NH2, -(C0-C3 alquileno)-C(O)-NH-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-C(O)-O-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-C(O)- (C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-C(O)-NH-S(O)2-(C1-C4 alquil), -NH-(C1-C4 alquil), -S(O)2-NH-(C1-C4 alquil), - (ciclopropil)-C(O)-NH-(C1-C4 alquil), -(ciclopropil)-(C1-C3 alquil ciano-substituído), -(C0-C4 alquileno)-aril, -(C0-C4 alquileno)-heteroaril, -O-heteroaril, -(C0-C4 alquileno)- heterociclil, -(C0-C3 alquileno)-C(O)-heterociclil, -C(O)- (C0-C3 alquileno)-heterociclil, -(C0-C3 alquileno)-NH- heterociclil, -(C0-C3 alquileno)-C(O)-NH-heterociclil, - (ciclopropil)-C(O)-(heterociclil), -O-heterociclil, em que a porção aril, heterociclil ou heteroaril de um substituinte R1 é opcionalmente substituída. Em alguns aspectos dessas modalidades, a porção aril, heterociclil ou heteroaril de um substituinte R1 é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de -OH, -CN, =O, C1-C4 alquil, C1- C4 alquil halo-substituído, C1-C4 alquil hidroxi-substituído, -S(O)2-(C1-C4 alquil), -S(O)2-ciclopropil, ciclopropil, - S(O)2-(C1-C4 haloalquil), -C(O)-O-(C1-C4 alquil), -C(O)-N(C1- C4 alquil)2, -C(O)-NH(C1-C4 alquil), -C(O)-(C1-C4 alquil), oxetanil, -C(O)-oxetanil, -C(O)-O-oxetanil, -CH2-oxetanil, tetrahidrofuranil ou morfolinil.
[00077] Em algumas modalidades, R1 é 8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-il, em que R1 é não substituído ou substituído com C1-C4 alquil, C1-C4 alquil halo- substituído, -C(O)-O-(C1-C4 alquil), -C(O)-(C1-C4 alquil) ou -C(O)-heteroaril e, em qualquer uma ou mais dessas modalidades, a porção heteroaril de um substituinte R1 é opcionalmente substituída.
[00078] Em algumas modalidades, R1 é ciclohexil, em que R1 é substituído com -C(O)-heterociclil ou -COOH; e o substituinte heterociclil é opcionalmente substituído com oxo ou C1-C4 alquil.
[00079] Em algumas modalidades, R1 é metil, 4- (morfolin-4-il-sulfonil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-
ilmetil)fenil, 4-fluorfenil, 1-metilpiperidin-4-il, 4- (morfolin-4-ilcarbonil)ciclohexil, 1-(morfolin-4- ilcarbonil)ciclohex-3-en-4-il, 4-(piperidin-4- ilcarbonil)piperazin-1-il, 4-(piperidin-4- ilcarbonil)piperidin-1-il, 4-dimetilaminopiperidin-1-il, 4- dimetilaminometilpiperidin-1-il, 3-dimetilaminopiperidin-1- il, 3-hidroxipiperidin-1-il, pirrolidin-3-il, ciclopentil, 4-(dimetilaminometilcarbonil)piperazin-1-il, 4-(2- dimetilaminoetilcarbonil)piperazin-1-il, 4-(oxetan-3- ilmetilcarbonil)piperazin-1-il, piperidin-4-il, 4- hidroxicarbonilpiperidin-1-il, 5-metilsulfonilpiridin-3-il, 4-hidroxicarbonilciclohex-1-eno-1-il, 4- hidroxicarbonilciclohexil, 4-(4-metilpiperazin-1- il)carbonilciclohexil, 3,6-diidro-2H-piran-4-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 4-(hidroxicarbonilmetil)fenil ou 4-(2H-tetrazol-5-il)fenil.
[00080] Em algumas modalidades, R1 é -CN, -CH2CN, 1- ((1-oxetan-3-ilcarbonil)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1- (1,1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(1- trifluormetilciclopropilcarbonil)azetidin-3-il)pirazol-4- il, 1-(1-(2,2,2-trifluoretan-1-il)azetidin-3-il)pirazol-4- il, 1-(1-(2,2-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol- 4-il, 1-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(3,3,3-trifluorpropan-1- il)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilcarbonil)-1-metiletan-1-
il)pirazol-4-il, 1-(1-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-metiletan- 1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(etan-2-ilsulfonil)-3- (cianometil)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-(hexahidro-1H- furo[3,4-c]pirrol-5-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4- il, 1-(1-(isopropilaminocarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1- (pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1,1- dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirazol-4-il, 1-(1,3- dimetilpirazol-5-il)pirazol-4-il, 1-(1-acetilazetidin-3- il)pirazol-4-il, 1-(1-acetilpirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-cianociclopropilmetil)pirazol-4-il, 1-(1H-pirazol-4- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1-hidróxi-3-cloropropan-2- il)pirazol-4-il, 1-(1-hidroxilcarbonil-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-metoxicarbonilazetidin-3-il)pirazol- 4-il, 1-(1-metil-2(1H)-piridinon-5-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (1-metil-2-oxopirrolidin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1- metilaminocarbonil-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1- metilsulfonilazetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-t- butoxicarbonilpirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-(2- hidroxipropan-2-il)morfolin-4-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-1,3,4- oxadiazol-5-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-4,6- diidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-6,7-diidrotiazolo[4,5- c]piridin-5-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3,5- dimetilpiperazin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-ilcarbonil)propan-2-
il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3-metilpiperidin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-metiloxazol-2- il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-(morfolin-4- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- (tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-difluormetil-1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-isopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- (5-metiloxazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- trifluormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(metil)-2-(morfolin-4-il)propan-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(metil)-3-(morfolin-4-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- cianoetil)pirazol-4-il, 1-(2-hidróxi-2-metilpropan-1- il)pirazol-4-il, 1-(2-metoxietil)pirazol-4-il, 1-(2-metil- 3-hidroxipropan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- metilpropil)pirazol-4-il, 1-(2-metilpiridin-4-il)piperidin- 3-il, 1-(2-metilpirimidin-4-il)pirrolidin-3-il, 1-(2- metilsulfoniletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(2-morfolin-4- iletil)pirazol-4-il, 1-(2-oxopirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-oxopirrolidin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3-
metilsulfonilfenilmetil)pirazol-4-il, 1-(4-metilpiperazin- 1-ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(4-metilpirimindin-2- il)piperidin-4-il, 1-(4-metilsulfonilfenilmetil)pirazol-4- il, 1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5- metilpirazin-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-oxopirrolidin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(6-hidroxihexahidrofuro[3,2- b]furan-3-il)pirazol-4-il, 1-(6-metilpirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(etoxicarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il)pirazol-4-il, 1- (hidroxicarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (isopropilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (isopropilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilmetil)pirazol-4-il, 1-(morfolin-4- ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(oxetan-2-ilmetil)pirazol- 4-il, 1-(oxetan-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridazin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridin-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirrolidin-1- ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(t-butoxicarbonil)3,6- diidropiridin-4-il, 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-3-il, 1- (tetrahidrofuran-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (tetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-3- ilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(tetrahidropiran-4- il)pirazol-4-il, 1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1,3-dimetilpirazol-4-il, 1-acetilpiperidin-3-il, 1- acetilpirrolidin-3-il, 1-difluormetilpirazol-4-il, 1H- benzo[d]imidazol-6-il, 1H-indol-5-il, 1H-indol-6-il, 1H- pirazol-4-il, 1-metil-1,2,3-triazol-4-il, 1-metilimidazol-
4-il, 1-metilpirazol-3-il, 1-metilpirazol-4-il, 1- metilsulfonilpiperidin-3-il, 1-metilsulfonilpirrolidin-3- il, 1-oxetan-3-ilpirazol-4-il, 1-oxoisoindolin-4-il, 1- oxoisoindolin-5-il, 1-t-butilpirazol-4-il, 2-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ilpiridin-4-il, 2-(1-metilpiperidin-3- ilóxi)piridin-4-il, 2-(1-metilpiperidin-4-ilóxi)piridin-4- il, 2-(1-metilpirrolidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(2- metoxietan-1-ilóxi)piridin-4-il, 2-(3-metoxipropan-2- ilamino)-7-(4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f]-1,2,4- triazin-5-il, 2-(3-oxopiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(4- acetilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-1- il)piridin-4-il, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)piridin- 4-il, 2-(morfolin-4-il)piridin-4-il, 2-(oxetan-3- ilóxi)piridin-4-il, 2-(piperidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2- (piperidin-4-ilóxi)piridin-4-il, 2-(pirrolidin-3- ilóxi)piridin-4-il, 2,6-dimetilpiridin-4-il, 2- hidroxicarbonilpirimidin-5-il, 2-isopropoxipiridin-4-il, 2- isopropilaminopiridin-4-il, 2-metil-2-(morfolin-4- ilcarbonil)but-3-in-4-il, 2-metilaminocarbonil-6- metilpiridin-4-il, 2-metilaminocarbonilpiridin-4-il, 2- metilaminocarbonilpirimidin-5-il, 2-metilaminopiridin-4-il, 2-metiloxazol-5-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-morfolin-4- ilpiridin-4-il, 2-oxoindolin-5-il, 2-oxoindolin-6-il, 2- oxopirrolidin-1-il, 2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-il, 3-(1- pirrolidin-1-iletil)fenil, 3-(3,3-difluorpirrolidin-1- ilmetil)fenil, 3-(3-fluorpirrolidin-1-ilmetil)fenil, 3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil, 3-(morfolin-4-il)fenil, 3-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil, 3-flúor-4-cianofenil, 3-metilisoxazol-4-il, 3- metilpiridazin-5-il, 3-oxomorfolin-4-il, 4-(1-(1,1-
dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)ciclopropil)fenil, 4-(1-(1- metilpiperazin-4-il)ciclopentil)fenil, 4-(1- (hidroxicarbonil)ciclopropil)fenil, 4-(1-(morfolin-4- ilcarbonil)ciclopropil)fenil, 4-(1,1-dioxotiomorfolin-4- ilcarbonil)ciclohexil, 4-(1,1-dioxotiomorfolin-4- ilcarbonil)fenil, 4-(1-morfolin-4-ilciclopentil)fenil, 4- (1-morfolin-4-iletil)fenil, 4-(1-pirrolidin-1-iletil)fenil, 4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]hepatan-6-ilcarbonil)ciclohexil, 4- (4-(4-metilpirimidin-2-il)piperazin-1-ilmetil)fenil, 4- (4,4-difluorpiperidin-1-ilcarbonil)ciclohexil, 4-(4- acetilpiperazin-1-ilmetil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)fenil, 4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil, 4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil, 4-(morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil, 4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil, 4-hidroxicarbonilfenil, 4-metilpiridin-2-il, 4-metilpiridin-3-il, 5-(2-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-il)tien-2-il, 5-(2-(morfolin-4- ilcarbonil)propan-2-il)tien-2-il, 5-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 5-(morfolin-4-ilcarbonil)tien-3- il, 5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il, 5-(pirrolidin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 5-(S-imino(metil)sulfinil)piridin- 2-il, 5-(S-imino(metil)sulfinil)piridin-3-il, 5- aminocarbonilpiridin-3-il, 5-cianopiridin-3-il, 5- dimetilaminocarbonilpiridin-3-il, 5-fluorpiridin-3-il, 5- hidroxicarbonilpiridin-3-il, 5-metilaminocarbonilpiridin-3- il, 5-metilaminosulfonilpiridin-3-il, 5-metilpiridin-2-il, 5-metilpiridin-3-il, 6-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)piridin-4-il, 6-(1- metilpiperazin-4-il)piridin-3-il, 6-(2-(2-hidroxipropan-2- il)morfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(2,5-dioxa-8-
azaspiro[3.5]nonan-8-il)piridin-4-il, 6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-4-il, 6-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)piridin-4-il, 6-(2-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-il)piridin-4-il, 6-(2-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il)piridin- 4-il, 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-4-il, 6- (2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il)piridin-4-il, 6-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-4-il, 6-(2-oxo-oxazol-3- il)piridin-4-il, 6-(3-metil-3-hidroxiazetidin-1-il)piridin- 4-il, 6-(3-metil-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-4-il, 6- (3-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-4-il, 6-(3- oxomorfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(4- (ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(N- isopropil-N-etilaminocarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(oxetan-3-ilcarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6- (4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxetan-3-iloxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxtean-3-il)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- metoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metil-4- hidroxipiperidin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metilpiperaizin-1- ilmetil)piridin-4-il, 6-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 6-(4- trifluormetilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(8-oxa- 3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)piridin-4-il, 6-(hexahidro- 1H-furo[3,4-c]pirrol-5-il)piridin-4-il, 6- (isopropilaminocarbonil)piridin-3-il, 6- (metilaminocarbonil)piridin-3-il, 6-(morfolin-4-il)piridin- 4-il, 6-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il, 6-(morfolin-4- ilmetil)piridin-3-il, 6-(oxetan-3-il)piridin-4-il, 6- (piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(piridin-3-ilóxi)piridin-4-
il, 6-(S-imino(metil)sulfinil)piridin-4-il, 6-(S-metil-S- iminossulfinil)piridin-3-il, 6-(tetrahidropiran-3- ilamino)piridin-4-il, 6-(tetrahidropiran-4-ilamino)piridin- 4-il, 6-fluorpiridin-4-il, 6-metilaminosulfonilpiridin-3- il, 6-metilpiridin-2-il, 6-metilpiridin-3-il, 6- metilpiridin-4-il, 6-metilsulfonilpiridin-3-il, 6- metilsulfonilpiridin-4-il, 7-oxo-2-oxa-6- azaspiro[3.4]octan-6-il, 8-(1,1,1-trifluoretan-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il, 8-(acetil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il, 8-(morfolin-4-il-carbonil)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-7-il, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- eno-3-il, 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il, 8- metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, 8-t-butoxicarbonil-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-il, 8-t-butoxicarbonil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, benzo[d]oxazol-5-il, benzo[d]oxazol-6-il, imidazo[1,2-a]piridin-6-il ou piperidin-3-il.
[00081] Em algumas modalidades, R1 é 1-(1-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4- il, 1-(1-(1-trifluormetilciclopropilcarbonil)azetidin-3- il)pirazol-4-il, 1-(1-(2,2,2-trifluoretan-1-il)azetidin-3- il)pirazol-4-il, 1-(1-(2,2-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il , 1-(1-(2,6-dimetilmorfolin-4- ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol- 4-il, 1-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(3,3,3-trifluorpropan-1- il)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-metiletan-
1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1- (isopropilaminocarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1- (morfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1- (1-(morfolin-4-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1- (pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1,1- dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirazol-4-il, 1-(1,3- dimetilpirazol-5-il)pirazol-4-il, 1-(1-acetilazetidin-3- il)pirazol-4-il, 1-(1-cianociclopropilmetil)pirazol-4-il, 1-(1-etilsulfonil-3-cianometilazetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1H-pirazol-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1- hidroxilcarbonil-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1- metoxicarbonilazetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-metil-2(1H)- piridinon-5-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1-metil-2- oxopirrolidin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1- metilaminocarbonil-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1- metilsulfonilazetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-morfolin-4- ilcarbonil-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-t- butoxicarbonilpirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-(2- hidroxipropan-2-il)morfolin-4-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-1,3,4- oxadiazol-5-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-4,6- diidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-6,7-diidrotiazolo[4,5- c]piridin-5-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3,5- dimetilpiperazin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3-metilpiperidin-1-
ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(4- metilpiperazin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- (5-(tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-difluormetil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-isopropil-1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-metil- 1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- trifluormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(metil)-2-(morfolin-4-il)propan-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(metil)-3-(morfolin-4-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(morfolin-4-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- cianoetil)pirazol-4-il, 1-(2-metoxietil)pirazol-4-il, 1-(2- metilsulfoniletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(2-morfolin-4- iletil)pirazol-4-il, 1-(2-oxopirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-oxopirrolidin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3-metil- 1,2,4-oxadiazol-5-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3- metilsulfonilfenilmetil)pirazol-4-il, 1-(4- metilsulfonilfenilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metilpirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-oxopirrolidin-2-ilmetil)pirazol- 4-il, 1-(6-hidroxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)pirazol-4- il, 1-(6-metilpirazin-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (etoxicarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-il)pirazol-4-il, 1-(hidroxicarbonilmetil)pirazol-
4-il, 1-(isopropilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilaminocarbonilmetil)-pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilmetil)pirazol-4-il, 1-(morfolin-4- ilcarbonil)ciclohex-3-en-4-il, 1-(morfolin-4- ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(oxetan-2-ilmetil)pirazol- 4-il, 1-(oxetan-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridazin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridin-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirrolidin-1- ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(t-butoxicarbonil)3,6- diidropiridin-4-il, 1-(tetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-3-ilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, 1-difluormetilpirazol-4-il, 1H-benzo[d]imidazol-6-il, 1H-indol-6-il, 1H-pirazol-4-il, 1-metilpirazol-4-il, 1-oxetan-3-ilpirazol-4-il, 1-t- butilpirazol-4-il, 2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-ilpiridin-4- il, 2-(1-metilpiperidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(1- metilpiperidin-4-ilóxi)piridin-4-il, 2-(2-metoxietan-1- ilóxi)piridin-4-il, 2-(3-oxopiperazin-1-il)piridin-4-il, 2- (4-acetilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin- 1-il)piridin-4-il, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1- il)piridin-4-il, 2-(morfolin-4-il)piridin-4-il, 2-(oxetan- 3-ilóxi)piridin-4-il, 2-hidroxicarbonilpirimidin-5-il, 2- isopropoxipiridin-4-il, 2-isopropilaminopiridin-4-il, 2- metilaminocarbonil-6-metilpiridin-4-il, 2- metilaminocarbonilpiridin-4-il, 2- metilaminocarbonilpirimidin-5-il, 2-metilaminopiridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-morfolin-4-ilpiridin-4-il, 2- pirrolidin-1-ilpiridin-4-il, 3-(1-pirrolidin-1- iletil)fenil, 3-(3-fluorpirrolidin-1-ilmetil)fenil, 3-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil, 3-(morfolin-4-il)fenil,
3,6-diidro-2H-piran-4-il, 3-metilisoxazol-4-il, 4-(1-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)ciclopropil)fenil, 4-(1- morfolin-4-iletil)fenil, 4-(1-pirrolidin-1-iletil)fenil, 4- (2H-tetrazol-5-il)fenil, 4-(4,4-difluorpiperidin-1- ilcarbonil)ciclohexil, 4-(4-acetilpiperazin-1- ilmetil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonil)fenil, 4- (4-metilpiperazin-1-ilmetil)fenil, 4-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)fenil, 4-(morfolin-4-ilcarbonil)ciclohexil, 4- (morfolin-4-ilmetil)fenil, 4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil, 4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil, 4-(pirrolidin-1- ilmetil)fenil, 4-hidroxicarbonilciclohex-1-eno-1-il, 5-(2- (morfolin-4-ilcarbonil)propan-2-il)tien-2-il, 5-(morfolin- 4-ilcarbonil)piridin-3-il, 5-(morfolin-4-ilcarbonil)tien-3- il, 5-dimetilaminocarbonilpiridin-3-il, 5- hidroxicarbonilpiridin-3-il, 5-metilaminocarbonilpiridin-3- il, 5-metilaminosulfonilpiridin-3-il, 5- metilsulfonilpiridin-3-il, 6-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)piridin-4-il, 6-(2-(2- hidroxipropan-2-il)morfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(2,5- dioxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-il)piridin-4-il, 6-(2- hidroxipropan-2-il)piridin-4-il, 6-(2-metil-4,5,6,7- tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)piridin-4-il, 6- (2-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5- il)piridin-4-il, 6-(2-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4- d]tiazol-5-il)piridin-4-il, 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan- 6-il)piridin-4-il, 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6- il)piridin-4-il, 6-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7- il)piridin-4-il, 6-(2-oxo-oxazol-3-il)piridin-4-il, 6-(3- oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-4-il, 6-(3- oxomorfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(4-
(ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(N- isopropil-N-etilaminocarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxetan-3-iloxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxtean-3-il)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- metoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metil-4- hidroxipiperidin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 6-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)piridin-4-il, 6-(4-trifluormetilsulfonilpiperazin- 1-il)piridin-4-il, 6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piridin-4-il, 6-(hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- il)piridin-4-il, 6-(metilaminocarbonil)piridin-3-il, 6- (morfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(morfolin-4- ilcarbonil)piridin-3-il, 6-(oxetan-3-il)piridin-4-il, 6- (piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(piridin-3-ilóxi)piridin-4- il, 6-(S-imino(metil)sulfinil)piridin-4-il, 6-(S-metil-S- iminossulfinil)piridin-3-il, 6-(tetrahidropiran-3- ilamino)piridin-4-il, 6-(tetrahidropiran-4-ilamino)piridin- 4-il, 6-fluorpiridin-4-il, 6-metilaminosulfonilpiridin-3- il, 6-metilpiridin-3-il, 6-metilsulfonilpiridin-3-il, 6- trifluormetilpiridin-4-il, 8-(1,1,1-trifluoretan-2-il)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il, 8-(acetil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il, 8-(morfolin-4-il-carbonil)- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-6-en-7-il, 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2- eno-3-il, 8-t-butoxicarbonil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, benzo[d]oxazol-5-il, benzo[d]oxazol-6-il ou imidazo[1,2- a]piridin-6-il.
[00082] Em algumas modalidades, L2 é uma ligação.
[00083] Em algumas modalidades, R2 é heterociclil opcionalmente substituído. Em algumas dessas modalidades, R2 é um tetrahidropiranil, piperidinil, hexahidrotiopiranil ou tetrahidroindazolil opcionalmente substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é um heterociclil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de oxo, hidroxil, flúor, metóxi, metil, amino, imino, metilamino e dimetilamino. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é tetrahidropiran-4-il, 1- oxohexahidrotiopiran-4-il, 1-imino-1-oxohexahidrotiopiran- 4-il, 2-oxopiperidin-4-il, 2-oxopiperidin-5-il, hexahidrotiopiran-4-il, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il ou 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il.
[00084] Em algumas modalidades, R2 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é um piridinil ou fenil opcionalmente substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é 2- hidroxipiridin-4-il ou 4-metoxifenil.
[00085] Em algumas modalidades, R2 é C3-C8 cicloalquil opcionalmente substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é um ciclohexil opcionalmente substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é um ciclohexil substituído. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é um ciclohexil substituído, em que dois substituintes no mesmo átomo de carbono do anel são tomados em conjunto para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído que é fundido em espiro (spiro) ao ciclohexil. Em alguns aspectos dessas modalidades, R2 é um ciclopentil opcionalmente substituído.
[00086] Em algumas modalidades, R2 é 4- hidroxiciclohexil ou 4-metil-4-hidroxiciclohexil.
[00087] Em algumas modalidades, R2 é 4-
metoxiciclohexil, 4-aminociclohexil, 4- metilcarbonilaminociclohexil, 4- metilsulfonilaminociclohexil, 4-(1,2-dioxo-4- metilaminociclobut-3-enilamino)ciclohexil, 4-(2-ciano-3- metilguanidinil)ciclohexil, 2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]decan-8-il, 4-oxociclohexil, 3- hidroxiciclopentil, 4-fluorciclohexil, 4,4- difluorciclohexil, 3,3-dimetil-4-hidroxiciclohexil, 3,3- diflúor-4-hidroxiciclohexil, 3-metil-4-hidroxiciclohexil, 4-isopropil-4-hidroxiciclohexil, 4-etil-4-hidroxiciclohexil ou 4-dimetilaminociclohexil.
[00088] Em algumas modalidades, R2 é 4- hidroxiciclohexil, 4-metilcarbonilaminociclohexil, 4- metilsulfonilaminociclohexil, 4-(1,2-dioxo-4- metilaminociclobut-3-enilamino)ciclohexil, 4-(2-ciano-3- metilguanidinil)ciclohexil, 2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]decan-8-il, 3-metil-4-hidroxiciclohexil, 4- fluorciclohexil, 4-isopropil-4-hidroxiciclohexil, 4-etil-4- hidroxiciclohexil ou 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il.
[00089] Em algumas modalidades, R3 é -C3-C8 alquil, - (C2-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquil), fenil, C3-C6 cicloalquil ou heterociclil saturado, em que cada R3 é opcionalmente substituído com 1-2 substituintes selecionados independentemente de halo, -OH, -C1-C4 alquil e -O-C1-C4 alquil.
[00090] Em algumas modalidades, R3 é -C3-C8 alquil, - (C2-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquil), C3-C6 cicloalquil, -(C2-C6 alquileno)-C3-C6 cicloalquil, -(C2-C6 alquileno)-heterociclil saturado ou heterociclil saturado, em que cada R3 é opcionalmente substituído com 1-5 substituintes selecionados independentemente de deutério, halo, -OH, -CN, -C1-C4 alquil, -(C1-C4 alquileno)-O-(C1-C4 alquil), -O-C1-C4 alquil, -N(C1-C4 alquil)2.
[00091] Em algumas modalidades, R3 é n-butil, isopropil, butan-2-il, heptan-2-il, 1,3-dimetoxipropan-2- il, 3-metoxipropan-2-il, pentan-2-il, 4-metilpentan-2-il, pentan-3-il, ciclopentil, 4-clorofenil, tetrahidrofuran-3- il, 3-hidroxipropan-2-il, 3,3-dimetilciclobutil, 2,2- dimetilciclobutil ou 1-etilciclobutil.
[00092] Em algumas modalidades, R3 é 1- (metoximetil)ciclopropanil, 3,3-(difluormetoxi)propan-2-il, 3-(tetrahidrofuran-2-il)propan-2-il, 3,3,3-trifluorpropan- 2-il, 3,3-difluorpropan-2-il, 3-cianopropan-2-il, 3- ciclopropilpropan-2-il, 3-etoxipropan-2-il, 4,4,4- trifluorbutan-2-il, 4-fluorbutan-2-il, 4-metoxibutan-2-il, 4-difluormetoxibutan-2-il, 4,4-difluorbutan-2-il, 2- metoxietan-1-il, 2-ciclopropaniletan-1-il, 3,3,3- trifluorpropan-1-il, 3-dimetilaminopropan-2-il, 1- metiltetrahidrofuran-3-il, 2-(oxetan-3-il)etan-2-il, 3- (oxetan-3-il)propan-2-il, 2-(piridin-2-il)etan-2-il, 2- (piridin-3-il)etan-2-il, 2-(piridin-4-il)etan-2-il, 2- (fenil)etan-2-il, 3-(4-fluorfenil)propan-2-il, 3- tridueterometoxipropan-2-il ou 3-(fenóxi)propan-2-il.
[00093] Em algumas modalidades, R3 é isopropil, n- butanil, heptan-2-il, propan-2-il, 3-metoxipropan-2-il, 3,3- (difluormetoxi)propan-2-il, 3,3-difluorpropan-2-il, 3- ciclopropilpropan-2-il, 4,4,4-trifluorbutan-2-il, 4- fluorbutan-2-il, 4,4-difluorbutan-2-il, 2-metoxietan-1-il, 2-ciclopropaniletan-1-il ou 3,3,3-trifluorpropan-1-il.
[00094] Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio.
[00095] Em algumas modalidades, tanto L1 quanto L2 são ligações; R4 e R5 são hidrogênio, e o composto possui a Fórmula estrutural II: , ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2 e R3 são como definidos para a Fórmula I, incluindo as listagens específicas de porções para cada uma daquelas variáveis apresentadas acima.
[00096] Em algumas modalidades de Fórmula II, R1 é piridin-3-il, piridin-4-il, pirazol-4-il, ciclohexil, ou 8- azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-il, em que R1 é opcionalmente substituído com até quatro substituintes selecionados independentemente. Em alguns compostos dessa modalidade, R1 é opcionalmente substituído com até quatro substituintes selecionados independentemente de halo, hidróxi, -CN, -(C1- C4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de ciano, hidróxi e halo), - C(O)NH2, -COOH, -(C0-C3 alquileno)-C(O)-(C1-C4 alquil), -(C0- C3 alquileno)-C(O)-NH-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)- C(O)-NH-S(O)2-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-C(O)-O-(C1- C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-COOH, -(C0-C4 alquileno)-S(O)2- (C1-C3 alquil), -(C1-C3 alquileno)-O-(C1-C4 alquil), - S(O)(=NH)-(C1-C4 alquil), -S(O)2-NH-(C1-C4 alquil), - (ciclopropil)-(C1-C3 alquil ciano-substituído), - (ciclopropil)-C(O)-NH-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)- C(O)-heterociclil, -C(O)-(C0-C3 alquileno)-heterociclil, - (ciclopropil)-C(O)-heterociclil, -(C0-C4 alquileno)- heterociclil, -(C0-C3 alquileno)-C(O)-NH-heterociclil, -(C0-
C4 alquileno)-aril, e -(C0-C4 alquileno)-heteroaril, em que a porção heterociclil ou heteroaril do substituinte R1 é opcionalmente ainda substituída.
[00097] Em algumas modalidades de Fórmula II, R1 é 1- ((1-oxetan-3-ilcarbonil)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1- (1,1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(1- trifluormetilciclopropilcarbonil)azetidin-3-il)pirazol-4- il, 1-(1-(2,2,2-trifluoretan-1-il)azetidin-3-il)pirazol-4- il, 1-(1-(2,2-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol- 4-il, 1-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(3,3,3-trifluorpropan-1- il)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-metiletan- 1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(etan-2-ilsulfonil)-3- (cianometil)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-(hexahidro-1H- furo[3,4-c]pirrol-5-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4- il, 1-(1-(isopropilaminocarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1- (pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1,1- dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirazol-4-il, 1-(1,3- dimetilpirazol-5-il)pirazol-4-il, 1-(1-acetilazetidin-3- il)pirazol-4-il, 1-(1-acetilpirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-cianociclopropilmetil)pirazol-4-il, 1-(1H-pirazol-4- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1-hidróxi-3-cloropropan-2-
il)pirazol-4-il, 1-(1-hidroxilcarbonil-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-metoxicarbonilazetidin-3-il)pirazol- 4-il, 1-(1-metil-2(1H)-piridinon-5-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (1-metil-2-oxopirrolidin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1- metilaminocarbonil-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1- metilsulfonilazetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-t- butoxicarbonilpirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-(2- hidroxipropan-2-il)morfolin-4-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-1,3,4- oxadiazol-5-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-4,6- diidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-6,7-diidrotiazolo[4,5- c]piridin-5-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3,5- dimetilpiperazin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3-metilpiperidin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-metiloxazol-2- il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-(morfolin-4- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- (tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-difluormetil-1,3,4-
oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-isopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- (5-metiloxazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- trifluormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(metil)-2-(morfolin-4-il)propan-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(metil)-3-(morfolin-4-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- cianoetil)pirazol-4-il, 1-(2-hidróxi-2-metilpropan-1- il)pirazol-4-il, 1-(2-metoxietil)pirazol-4-il, 1-(2-metil- 3-hidroxipropan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- metilpropil)pirazol-4-il, 1-(2-metilsulfoniletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(2-morfolin-4-iletil)pirazol-4-il, 1-(2- oxopirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-oxopirrolidin-4- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3-metilsulfonilfenilmetil)pirazol- 4-il, 1-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(4-metilsulfonilfenilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metilpirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-oxopirrolidin-2-ilmetil)pirazol- 4-il, 1-(6-hidroxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)pirazol-4- il, 1-(6-metilpirazin-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (etoxicarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-il)pirazol-4-il, 1-(hidroxicarbonilmetil)pirazol- 4-il, 1-(isopropilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (isopropilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilmetil)pirazol-4-il, 1-(morfolin-4-
ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(oxetan-2-ilmetil)pirazol- 4-il, 1-(oxetan-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridazin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridin-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirrolidin-1- ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-3-ilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (tetrahidropiran-4-il)pirazol-4-il, 1-(tetrahidropiran-4- ilmetil)pirazol-4-il, 1,3-dimetilpirazol-4-il, 1- difluormetilpirazol-4-il, 1H-pirazol-4-il, 1-metilpirazol- 3-il, 1-metilpirazol-4-il, 1-oxetan-3-ilpirazol-4-il, 1-t- butilpirazol-4-il, 2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)piridin-4- il, 2-(1-metilpiperidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(1- metilpiperidin-4-ilóxi)piridin-4-il, 2-(1-metilpirrolidin- 3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(2-metoxietan-1-ilóxi)piridin-4-il, 2-(3-oxopiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(4-acetilpiperazin- 1-il)piridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(morfolin- 4-il)piridin-4-il, 2-(oxetan-3-ilóxi)piridin-4-il, 2- (piperidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(piperidin-4- ilóxi)piridin-4-il, 2-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2,6-dimetilpiridin-4-il, 2-isopropoxipiridin-4-il, 2- isopropilaminopiridin-4-il, 2-metilaminocarbonil-6- metilpiridin-4-il, 2-metilaminocarbonilpiridin-4-il, 2- metilaminopiridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-morfolin-4- ilpiridin-4-il, 2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-il, 4-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)ciclohexil, 4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil)ciclohexil, 4-(4,4- difluorpiperidin-1-ilcarbonil)ciclohexil, 4-(4- metilpiperazin-1-il)carbonilciclohexil, 4-(morfolin-4-
ilcarbonil)ciclohexil, 4-hidroxicarbonilciclohexil, 4- metilpiridin-3-il, 5-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3- il, 5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il, 5-(S- imino(metil)sulfinil)piridin-3-il, 5-aminocarbonilpiridin- 3-il, 5-cianopiridin-3-il, 5-dimetilaminocarbonilpiridin-3- il, 5-fluorpiridin-3-il, 5-hidroxicarbonilpiridin-3-il, 5- metilaminocarbonilpiridin-3-il, 5- metilaminosulfonilpiridin-3-il, 5-metilpiridin-3-il, 5- metilsulfonilpiridin-3-il, 6-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)piridin-4-il, 6-(1- metilpiperazin-4-il)piridin-3-il, 6-(2-(2-hidroxipropan-2- il)morfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(2,5-dioxa-8- azaspiro[3.5]nonan-8-il)piridin-4-il, 6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-4-il, 6-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)piridin-4-il, 6-(2-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-il)piridin-4-il, 6-(2-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il)piridin- 4-il, 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-4-il, 6- (2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il)piridin-4-il, 6-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-4-il, 6-(2-oxo-oxazol-3- il)piridin-4-il, 6-(3-metil-3-hidroxiazetidin-1-il)piridin- 4-il, 6-(3-metil-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-4-il, 6- (3-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-4-il, 6-(3- oxomorfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(4- (ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(N- isopropil-N-etilaminocarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxetan-3-ilcarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-
(oxetan-3-iloxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- metoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metil-4- hidroxipiperidin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 6-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)piridin-4-il, 6-(4-trifluormetilsulfonilpiperazin- 1-il)piridin-4-il, 6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piridin-4-il, 6-(hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- il)piridin-4-il, 6-(isopropilaminocarbonil)piridin-3-il, 6- (metilaminocarbonil)piridin-3-il, 6-(morfolin-4-il)piridin- 4-il, 6-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il, 6-(morfolin-4- ilmetil)piridin-3-il, 6-(oxetan-3-il)piridin-4-il, 6- (piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(piridin-3-ilóxi)piridin-4- il, 6-(S-imino(metil)sulfinil)piridin-4-il, 6-(S-metil-S- iminossulfinil)piridin-3-il, 6-(tetrahidropiran-3- ilamino)piridin-4-il, 6-(tetrahidropiran-4-ilamino)piridin- 4-il, 6-fluorpiridin-4-il, 6-metilaminosulfonilpiridin-3- il, 6-metilpiridin-3-il, 6-metilpiridin-4-il ou 6- metilsulfonilpiridin-3-il.
[00098] Em algumas modalidades de Fórmula II, R2 é ciclohexil substituído com hidróxi e, opcionalmente, adicionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1- C4 alquil e flúor, ou é 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em C1- C4 alquil e flúor. Em alguns compostos dessas modalidades, R2 é 4-hidroxiciclohexil, 4-metil-4-hidroxiciclohexil, 3,3- diflúor-4-hidroxiciclohexil, 3-flúor-4-hidroxiciclohexil ou 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil.
[00099] Em algumas modalidades de Fórmula II, R3 é -
C3-C8 alquil, -(C2-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquil), C3-C6 cicloalquil ou -(C2-C6 alquileno)-C3-C6 cicloalquil, em que R3 é opcionalmente substituído com 1-5 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em deutério, halo e -OH.
[000100] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula estrutural III: (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é como definido para a Fórmula I, incluindo as listagens específicas de porções para aquela variável apresentada acima.
[000101] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III possui a estereoquímica retratada na Fórmula IIIa: (IIIa) ou é um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é como definido para a Fórmula I, incluindo as porções específicas para aquela variável apresentada acima.
[000102] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula III possui a estereoquímica retratada na Fórmula IIIb:
(IIIb), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1 é como definido para a Fórmula I, incluindo as porções específicas para aquela variável apresentada acima.
[000103] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula estrutural IV: (IV), ou Fórmula estrutural V: (V), em que:
[000104] R8 é -(C0-C4 alquileno)-S(O)2-(C1-C3 alquil), -C(O)-NH-(C1-C4 alquil), -C1-C4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais de halo, hidróxi e ciano, -NH- (C1-C4 alquil), -O-(C1-C3 alquileno)-O-(C1-C4 alquil), -O-(C1- C4 alquil), -S(O)(=NH)-(C1-C4 alquil), -S(O)2-NH-(C1-C4 alquil) , -(C0-C3 alquileno)-C(O)-heterociclil, -(C0-C3 alquileno)-NH-heterociclil, -(C0-C4 alquileno)-heterociclil,
-O-heteroaril ou -O-heterociclil, em que qualquer porção heterociclil ou heteroaril de R8 é opcionalmente ainda substituída;
[000105] R7 é -O-C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil ou -O- C1-C3 haloalquil; e
[000106] R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil; e
[000107] cada um de R13a e R13b é selecionado independentemente de hidrogênio e flúor.
[000108] Em algumas modalidades de Fórmulas IV ou V, R8 é -CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)2, -NHCH3, - S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-NH-CH3, 1,1- dioxotiomorfolin-4-il, 1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il, 1-metilpiperidin-3-ilóxi, 1- metilpiperidin-4-ilóxi, 1-metilpirrolidin-3-ilóxi, 1-oxa-7- azospiro[3.5]nonan-7-il, 2-(2-hidroxipropan-2-il)morfolin- 4-il, 2,5-dioxa-8-azospiro[3.5]nonan-8-il, 2-metoxietan-1- ilóxi, 2-metil-4,6-diidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il, 2- metil-6,7-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il, 2-oxa-6- azospiro[3.3]heptan-6-il, 2-oxa-6-azospiro[3.5]octan-6-il, 2-oxa-7-azospiro[3.5]nonan-7-il, 2-oxo-oxazolidin-3-il, 3- oxomorfolin-4-il, 3-oxopiperazin-1-il, 4-(N-etil-N- isopropilaminocarbonil)piperazin-1-il, 4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il, 4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il, 4- acetilpiperazin-1-il, 4-ciclopropilsulfonilpiperazin-1-il, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-ilmetil, 4-sulfonilmetilpiperazin-1-il, 4- trifluormetilsulfonilpiperazin-1-il, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, isopropiloxi, morfolin-4- carbonil, morfolin-4-il, morfolin-4-ilmetil, oxetan-3-il, oxetan-3-ilóxi, piperazin-1-il, piperidin-3-ilóxi,
piperidin-4-ilóxi, piridin-3-ilóxi, pirrolidin-1-il, pirrolidin-3-ilóxi, tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-il, tetrahidrofuran-3-ilamino ou tetrahidropiran-4-il.
[000109] Em algumas modalidades de Fórmulas IV ou V, R8 é morfolin-4-il opcionalmente substituído, -S(=O)(=NH)- C1-C3 alquil ou -S(=O)2-C1-C3 alquil. Em alguns aspectos mais específicos dessas modalidades, R8 é morfolin-4-il, - S(=O)(=NH)-CH3 ou -S(=O)2-CH3.
[000110] Em algumas modalidades de Fórmulas IV ou V, R7 é -OCH3, -CF3 ou -OCHF2.
[000111] Em algumas modalidades de Fórmulas IV ou V, R12 é hidrogênio ou -CH3. Em alguns aspectos dessas modalidades, R12 é hidrogênio e cada um de R13a e R13b é flúor. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada um de R12 e R13a é hidrogênio e R13b é flúor. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada um de R12, R13a e R13b é hidrogênio e o composto possui a fórmula estrutural IVa: (IVa), ou fórmula estrutural Va: (Va).
[000112] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula estrutural VI:
(VI), em que: R7 é -O-C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil ou -O-C1-C3 haloalquil; cada um de R9a e R9b é -CH3, ou R9a e R9b são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados para formar ciclopropil; R9 é C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialquil, -COOH, -C(O)NH-C1- C4 alquil, -CH2-heterociclil, -C(=O)-heterociclil ou um heteroaril de 5 membros, em que a porção heterociclil ou heteroaril de R9 é opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados independentemente de oxo, ciclopropil, -OH, -CN, -C1-C3 alquil e -C1-C3 hidroxialquil; e R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil; e cada um de R13a e R13b é selecionado independentemente de hidrogênio e flúor.
[000113] Em algumas modalidades de Fórmula VI, R7 é - OCH3, -CF3 ou -OCHF2.
[000114] Em algumas modalidades de Fórmula VI, R9 é - CH3, -CH2OH, -COOH, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, 1,1- dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil, 2-(2-hidroxipropan-2- il)morfolin-4-ilcarbonil, 2,2-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil, 2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-ilcarbonil, 2,6-
dimetilmorfolin-4-ilcarbonil, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan- 6-ilcarbonil, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilcarbonil, 3- hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 4-ciano-4-metilpiperidin-1- ilcarbonil, 4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-ilcarbonil, 4- metilpiperazin-1-ilcarbonil, 5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol- 2-il, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilcarbonil, azetidin-1-ilcarbonil, morfolin-4-ilcarbonil, morfolin-4-ilmetil, pirrolidin-1- ilcarbonil ou tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- ilcarbonil. Em alguns aspectos dessas modalidades, R9 é morfolin-4-ilcarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonil, 2- oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil, 3-metil-3- hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il ou 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il.
[000115] Em algumas modalidades de Fórmula VI, R12 é hidrogênio ou -CH3. Em alguns aspectos dessas modalidades, R12 é hidrogênio e cada um de R13a e R13b é flúor. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada um de R12 e R13a é hidrogênio e R13b é flúor. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada um de R12, R13a e R13b é hidrogênio e o composto possui a fórmula estrutural VIa: (VIa).
[000116] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula estrutural VII:
(VII), em que: R7a é C1-C4 alquil, -O-C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil ou - O-C1-C3 haloalquil; R9 é -COOH, -C(=O)-heterociclil ou um heteroaril de 5 membros, em que R9 é opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados independentemente de oxo, -OH e -C1-C3 alquil; e R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil; e cada um de R13a e R13b são selecionados independentemente de hidrogênio e flúor.
[000117] Em algumas modalidades de Fórmula VII, R7a é -(CH2)3CH3, -OCH3, -CF3 ou -OCHF2. Em alguns aspectos dessas modalidades, R7a é -(CH2)3CH3, -OCH3 ou -CF3.
[000118] Em algumas modalidades de Fórmula VII, R9 é - COOH, morfolin-4-ilcarbonil, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonil, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil, 3-metil-3- hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2- il, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il ou 1,1-dioxotiomorfolin-4- ilcarbonil. Em alguns aspectos dessas modalidades, R9 é - COOH, morfolin-4-ilcarbonil ou 1,1-dioxotiomorfolin-4- ilcarbonil. Em alguns aspectos mais específicos dessas modalidades, R9 é morfolin-4-ilcarbonil.
[000119] Em algumas modalidades de Fórmula VII, R12 é hidrogênio ou -CH3. Em alguns aspectos dessas modalidades,
R12 é hidrogênio e cada um de R13a e R13b é flúor. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada um de R12 e R13a é hidrogênio e R13b é flúor. Em alguns aspectos dessas modalidades, cada um de R12, R13a e R13b é hidrogênio e o composto possui a fórmula estrutural VIIa: (VIIa).
[000120] Em outras modalidades, essa revelação fornece uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) que compreende qualquer um dos compostos (como definidos nesse relatório descritivo) descritos nesse relatório descritivo.
[000121] Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto retratado na FIG. 1, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou outra forma deste (por exemplo, como também descrito nesse relatório descritivo).
[000122] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos nesse relatório descritivo incluem aqueles derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, atóxicos, são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou por utilização de outros métodos usados na técnica como, por exemplo, troca de íons. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes.
[000123] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(C1-4 alquil)4. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio atóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contra-íons como, por exemplo, haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato e aril sulfonato.
[000124] Para facilitar a leitura, não nos referiremos tanto a um composto da invenção quanto a um sal farmaceuticamente aceitável deste quando da descrição de cada uma e todas as composições, métodos e usos dentro do escopo da invenção. Será entendido que, quando um composto da invenção pode ser usado, um sal farmaceuticamente aceitável deste também pode ser útil, e a realização dessa determinação está dentro da habilidade daqueles técnicos no assunto. Por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ter uma especificidade aumentada para pelo menos uma TAM- quinase em relação a outra; pode exibir aquela especificidade em relação à FLT3; e assim por diante, como descrito nesse relatório descritivo.
[000125] No caso improvável no qual um composto descrito nesse relatório descritivo é encontrado na natureza, aquele composto pode ser fornecido e/ou utilizado como descrito nesse relatório descritivo em uma forma diferente daquela na qual é encontrado na natureza. Por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo pode ser fornecido ou utilizado como uma mistura racêmica de ocorrência não natural ou em uma forma isotópica de ocorrência não natural. A composição da invenção (por exemplo, uma composição farmacêutica) pode conter uma concentração diferente de certo composto (uma concentração maior ou menor) do que uma composição ou fonte de referência (por exemplo, uma fonte natural) do composto e seria, portanto, uma composição de ocorrência não natural. Por exemplo, em algumas modalidades, um composto é “substancialmente puro” em virtude de ser substancialmente livre de outros compostos químicos distintos incluindo, sem limitação, aqueles com os quais ele pode ter sido associado em uma composição ou fonte de referência (por exemplo, uma fonte natural). Em algumas modalidades, uma composição da invenção contém um composto descrito nesse relatório descritivo e menos do que cerca de 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% ou 0,05%, por peso, de outros compostos químicos distintos e/ou de outros materiais. Em caso de dúvida, uma composição que contém um único estereoisômero de um composto difere de uma composição que contém uma mistura racêmica daquele composto; um sal de um composto particular difere de outras formas de sal do composto; compostos que possuem um isômero conformacional ((Z) ou (E)) de uma ligação dupla diferem de compostos que possuem o outro isômero conformacional ((E) ou (Z)) da ligação dupla; e compostos nos quais um ou mais átomos são de um isótopo diferente daquele que está presente em compostos de uma preparação de referência diferem daquela preparação de referência.
[000126] Qualquer composto descrito nesse relatório descritivo pode ser preparado com o uso de métodos descritos nesse relatório descritivo e/ou conhecidos na técnica. Técnicas úteis na síntese desses compostos são acessíveis àqueles técnicos no assunto, e a discussão abaixo ilustra alguns dos diversos métodos disponíveis para uso em sua montagem. A discussão não visa limitar o escopo de reações ou sequências de reação úteis.
[000127] Os presentes compostos são geralmente preparados de acordo com os Esquemas descritos abaixo. Os Esquemas 1-3 são esquemas gerais para a produção de compostos nos quais R4 e R5 são, cada um, hidrogênio, L2 é uma ligação e R2 é 4-hidroxiciclohexil. O Esquema 4 é um esquema mais geral para a síntese de compostos descritos nesse relatório descritivo. O material de partida no Esquema 4, 7-bromo-4- cloro-2-(metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, está disponível comercialmente.
L1’ representa um precursor para L1 que possui um grupo abandonador quando L1 é diferente de uma ligação; ou um grupo abandonador quando L1 é uma ligação.
X representa um halogênio.
Esquema 1:
Esquema 2:
Esquema 3 Esquema 4.
Esquema 5.
[000128] No Esquema 5, o anel A representa fenil; o anel B um anel heterociclil saturado ou um anel cicloalquil; e o anel C um carbociclil parcialmente saturado, um anel heterociclil ou heteroaril parcialmente saturado.
Esquema 6.
Esquema 7.
em que Ra e Rb são substituintes amino, por exemplo, alquil, sulfonilalquil, etc.
[000129] Cada uma das etapas de qualquer um dos Esquemas 1-7 pode ser realizada sequencialmente com, opcionalmente, isolamento de qualquer intermediário (ou seja, nenhum, alguns ou todos os intermediários podem ser isolados). Além disso, podem ser usadas técnicas disponíveis para proteger ou desproteger qualquer grupo (ou grupos)
particular(es). Aqueles técnicos no assunto observarão que certos materiais de partida retratados nos Esquemas 1-7 podem ser prontamente permutados com outros materiais ou reagentes de partida para fornecer compostos adicionais como descritos nesse relatório descritivo.
[000130] Compostos e/ou outras composições fornecidas nesse relatório descritivo (por exemplo, composições farmacêuticas) possuem diversos usos, incluindo em pesquisa e/ou cenários clínicos (por exemplo, em métodos de fornecimento de um diagnóstico ou prognóstico e em métodos de tratamento profilático ou terapêutico).
[000131] Em algumas modalidades, os compostos e outras composições descritos nesse relatório descritivo são usados na prevenção ou tratamento de um câncer em um paciente necessitado (por exemplo, em um paciente que possui células tumorais que expressam ou superexpressam uma TAM-quinase ou qualquer combinação de TAM-quinases). Em várias modalidades desses métodos, pode ser realizada uma etapa de obtenção de uma amostra biológica do paciente e/ou de detecção da presença e/ou de determinação da quantidade, ou atividade de uma ou mais TAM-quinases em uma amostra biológica fornecida (ou seja, essas etapas são opcionais). Similarmente, e em qualquer modalidade desses métodos, podem ser realizados outros testes úteis para diagnosticar se o paciente possui câncer e/ou na caracterização do câncer (por exemplo, seu tipo, grau, suscetibilidade ao tratamento etc.) (ou seja, a testagem diagnóstica é outra etapa opcional que pode ser realizada antes ou no decorrer do tratamento). Os métodos de tratamento exigem a administração a um paciente necessitado de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto que possui a estrutura retratada na Fórmula I- Fórmula VII em uma composição farmaceuticamente aceitável para reduzir um sinal ou sintoma da doença), e TAM-quinases podem ser avaliadas em amostras biológicas obtidas do paciente em qualquer ponto (ou pontos) no tempo durante o regime terapêutico.
[000132] Cada método (por exemplo, cada método terapêutico ou diagnóstico) que emprega um composto descrito nesse relatório descritivo e envolve a administração do composto a um paciente também pode ser expresso em termos de “uso” e vice versa. Por exemplo, a invenção engloba: o uso de um composto ou composição descrita nesse relatório descritivo para o tratamento de uma doença descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, um câncer); um composto ou composição para uso no diagnóstico e/ou tratamento de uma doença (por exemplo, um câncer); e o uso do composto ou composição para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, um câncer).
[000133] Os métodos da invenção relacionados ao diagnóstico e/ou tratamento de uma doença descrita nesse relatório descritivo (por exemplo, um câncer) podem excluir especificamente qualquer um ou mais dos tipos de doenças (por exemplo, qualquer um ou mais dos tipos de câncer) descritos nesse relatório descritivo. Por exemplo, a invenção apresenta métodos de tratamento de câncer por administração de um composto descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas I-VII), desde que o câncer não seja um câncer de mama; desde que o câncer não seja um câncer de mama ou uma leucemia; desde que o câncer não seja um câncer de mama, uma leucemia ou um câncer ovariano; e assim por diante, com exclusões selecionadas de quaisquer tipos de doenças/câncer listados nesse relatório descritivo e com a mesma noção de exclusão variável de listas de elementos relevantes para outros aspectos e modalidades da invenção (por exemplo, substituintes químicos de um composto descrito nesse relatório descritivo ou componentes de kits e composições farmacêuticas).
[000134] Um composto fornecido e/ou uma composição que o contém pode ter atividade contra cada um de TYRO3, AXL e MERTK (por exemplo, atividade inibidora acima de um nível particular (por exemplo, um nível de referência) com relação a cada um de TYRO3, AXL e MERTK). Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida exibe especificidade para somente um ou quaisquer dois (mas nem todos) de TYRO3, AXL e MERTK. Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida exibe mais especificidade para uma TAM-quinase do que para outra TAM-quinase ou mais especificidade para uma TAM-quinase do que para uma não-TAM-quinase.
[000135] Em algumas modalidades, um composto e/ou composição fornecida é considerado como sendo específico para certa quinase ou conjunto de quinases quando exibe pelo menos ou cerca de 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 50 vezes, 100 vezes ou mais atividade para a quinase (ou quinases) específica do que para uma ou mais quinases comparadoras apropriadas (por exemplo, para uma ou mais TAM-quinases em relação a uma ou mais não-TAM-quinases, para uma ou mais de TYRO3, AXL e MERTK em relação a uma ou mais quinases diferentes de TYRO3, AXL e MERTK, ou para uma ou mais de TYRO3, AXL e MERTK em relação a outra). Em um aspecto específico dessas modalidades, um composto e/ou composição fornecida é considerado como sendo específico para certa quinase ou conjunto de quinases quando exibe pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 50 vezes, 100 vezes ou mais atividade para a quinase (ou quinases) específica do que para FLT3. Em um aspecto mais específico dessas modalidades, um composto e/ou composição fornecida exibe uma IC50 pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 50 vezes, 100 vezes menor ou mais contra o membro de TAM-quinase contra o qual é mais ativo (por exemplo, possui a menor IC50) do que contra outra quinase (por exemplo, FLT3). Em uma modalidade mais específica, um composto e/ou composição fornecida exibe uma IC50 pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 15 vezes, 20 vezes, 50 vezes, 100 vezes menor ou mais contra MERTK do que contra FLT3. Aqueles técnicos no assunto reconhecerão a especificidade de avaliação em termos de “vezes de diferença” é apenas uma medição aplicável.
Em qualquer uma das modalidades recentemente descritas, a especificidade pode ser expressa como uma “diferença percentual”. Por exemplo, um composto e/ou composição fornecida é considerado como sendo específico para certa quinase ou conjunto de quinases quando exibe pelo menos 101%, 105%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% ou mais atividade para a quinase (ou quinases) específica do que para uma ou mais quinases comparadoras apropriadas (por exemplo, para uma ou mais TAM- quinases em relação a uma ou mais não-TAM-quinases, para uma ou mais de TYRO3, AXL e MERTK em relação a uma ou mais quinases diferentes de TYRO3, AXL e MERTK, ou para uma ou mais de TYRO3, AXL e MERTK em relação a outra).
[000136] Os métodos da invenção incluem métodos de inibição de uma TAM-quinase por exposição da quinase a um composto por um tempo e sob condições suficientes para permitir que o composto iniba a quinase. A quinase visada pode ser uma ou mais de TYRO3, AXL e MERTK. Em algumas modalidades, a quinase é TYRO3. Em algumas modalidades, a quinase é AXL. Em algumas modalidades, a quinase é MERTK. Esses métodos podem ser realizados in vivo ou in vitro, e a análise da atividade da TAM-quinase pode ser avaliada com o uso de metodologias descritas nesse relatório descritivo e/ou bem conhecidas na técnica (por exemplo, um ensaio da habilidade da quinase para fosforilar seu substrato).
[000137] Em algumas modalidades, os compostos da presente revelação são administrados (por exemplo, por uma via descrita nesse relatório descritivo) em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar e/ou retardar o surgimento (por exemplo, evitar) de uma doença responsiva à inibição de uma ou mais TAM-quinases (por exemplo, TYRO3, AXL e/ou MERTK). Dessa forma, um composto descrito nesse relatório descritivo é útil (por exemplo, como uma terapêutica) no tratamento de câncer; é útil na prevenção de câncer; e/ou é útil no retardo do surgimento de câncer ou na inibição de sua metástase e, como observado acima, cada aplicação terapêutica ou profilática também pode ser expressa em termos de “uso” de um composto descrito nesse relatório descritivo. O câncer de um paciente que foi diagnosticado como tendo e/ou as células de câncer colocadas de contato com um composto ou composição descrita nesse relatório descritivo podem ser dos seguintes tipos: um câncer sanguíneo, um câncer ósseo, um câncer de mama (por exemplo, TNBC), um câncer endócrino (por exemplo, câncer da tireóide, paratireóide ou da glândula adrenal), um câncer gastrintestinal (por exemplo, um câncer gástrico ou câncer colorretal), um câncer geniturinário (por exemplo, um câncer da bexiga, rim, próstata, cérvice ou útero (por exemplo, um câncer endometrial)), um câncer da cabeça e pescoço (por exemplo, câncer da laringe), um câncer hepático, um câncer de pulmão (por exemplo, um câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC)), um melanoma (por exemplo, um câncer de pele ou um melanoma cutâneo ou intra-ocular), um câncer do sistema nervoso ou do cérebro (por exemplo, glioblastoma), um câncer oral (por exemplo, um câncer da boca ou garganta), um câncer ovariano, um câncer pancreático (por exemplo, adenocarcinoma pancreático ductal), uma neoplasia de célula plasmática ou mieloma (tipicamente chamado de plasmocitoma quando células plasmáticas formam um tumor único nos ossos ou tecido conjuntivo ou mieloma múltiplo quando são formados múltiplos tumores), ou rabdomiossarcoma.
O câncer sanguíneo, que também pode ser chamado de um câncer ou malignidade hematopoiética ou hematológica, pode ser uma leucemia como, por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL; por exemplo, ALL de célula B ou ALL de célula T), leucemia mielocítica aguda (AML; por exemplo, AML de célula B ou AML de célula T), leucemia mielocítica crônica (CML; por exemplo, CML de célula B ou CML de célula T) ou leucemia linfocítica crônica (CLL; por exemplo, CLL de célula B (por exemplo, leucemia de célula pilosa) ou CLL de célula T). O câncer sanguíneo também pode ser um linfoma como, por exemplo, linfoma de Hodgkin (HL; por exemplo, HL de célula B ou HL de célula T), linfoma não-Hodgkin (NHL; por exemplo, NHL de célula B ou NHL de célula T), linfoma folicular, leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL), linfoma de célula do manto (MCL), um linfoma de célula B da zona marginal (por exemplo, linfoma de célula B da zona marginal esplênico), linfoma de célula B mediastinal primário (por exemplo, linfoma de célula B da zona marginal esplênico), linfoma de célula B mediastinal primário, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (ou seja, macroglobulinemia de Waldenstrom), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma linfoblástico de precursor B ou linfoma primário do sistema nervoso central (SNC). O NHL de célula B pode ser linfoma de célula grande difuso (DLCL; por exemplo, linfoma de célula B grande difuso), e o NHL de célula T pode ser linfoma linfoblástico de precursor T ou um linfoma de célula T periférico (PTCL). Por sua vez, o PTCL pode ser um linfoma de célula T cutâneo (CTCL) como, por exemplo, micose fungóide ou síndrome de Sezary, linfoma de célula T angioimunoblástico, linfoma de célula T natural killer extranodal, linfoma de célula T do tipo enteropatia, linfoma de célula T subcutâneo do tipo paniculite, ou linfoma de célula grande anaplásico.
Embora a invenção não esteja limitada ao tratamento ou prevenção de cânceres sanguíneos que possuem uma causa ou apresentação particular, células- tronco dentro da medula óssea podem proliferar se tornando, dessa forma, um tipo de célula dominante dentro da medula óssea e um alvo para um composto descrito nesse relatório descritivo.
Células leucêmicas podem se acumular no sangue e infiltrar órgãos como, por exemplo, os linfonodos, baço, fígado e rim. Em algumas modalidades, um composto da presente revelação é útil no tratamento ou prevenção de uma leucemia ou linfoma. Em outras modalidades, o câncer é um câncer gástrico, câncer da próstata, câncer de mama (por exemplo, TNBC), adenoma da hipófise, câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), um melanoma, glioblastoma, câncer ovariano ou rabdomiossarcoma. Em algumas modalidades, o câncer é um distúrbio hematológico, por exemplo, síndrome mielodisplásica (MDS) ou doença mieloproliferativa (MPS), no qual células precursoras na medula óssea (por exemplo, células-tronco) não amadurecem adequadamente. Alguns tipos de MDS podem se desenvolver em AML. Pacientes que foram diagnosticados com MDS ou MPS que então se transforma em AML podem ser referidos como tendo AML ou AML com alterações relacionadas à mielodisplasia. Um composto e/ou composição fornecida que o contém (por exemplo, uma composição farmacêutica) também pode ser administrado às células ou a um paciente que possui uma lesão benigna como, por exemplo, um papiloma ou adenoma (por exemplo, um adenoma da hipófise). Em algumas modalidades, a lesão benigna é esclerose tuberosa. Embora distúrbios hematológicos e lesões benignas geralmente possuam consequências menos sérias para um paciente do que o câncer, podemos nos referir a essas condições como uma “doença” e são passíveis ao tratamento e cuidados preventivos como descritos nesse relatório descritivo.
[000138] A presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto como descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula I, um subgênero desta, ou uma espécie desta), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, opcionalmente em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável. O composto pode ser qualquer composto retratado na FIG. 1 e como observado nesse relatório descritivo, e referência a qualquer composto específico engloba estereoisômeros, tautômeros e formas isotópicas.
[000139] A invenção também engloba terapias combinadas. Dessa forma, qualquer composto específico descrito nesse relatório descritivo pode ser administrado a um indivíduo isoladamente (ou seja, como o único agente ativo (por exemplo, inibidor de TAM-quinase)) ou em combinação (ou seja, um primeiro composto descrito nesse relatório descritivo pode ser co-administrado com um segundo composto descrito nesse relatório descritivo ou outro agente terapêutico). Uma terapia combinada ou a co-administração de dois ou mais agentes farmacêuticos ativos inclui a administração simultânea ou sequencial pelas mesmas vias de administração ou por vias de administração diferentes.
[000140] Quando um composto fornecido é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra o mesmo estado de doença, a dose de cada composto pode diferir daquela quando o composto é usado isoladamente. Doses apropriadas serão prontamente observadas por aqueles técnicos no assunto. Será observado que a quantidade de um composto fornecido necessária para uso no tratamento irá variar com a natureza da condição que está sendo tratada e a idade e a condição do paciente e, em última análise, será definida pelo médico ou veterinário assistente. Será observado que, em algumas modalidades, os compostos fornecidos são utilizados em combinação com (por exemplo,
administrados aos indivíduos que recebem) terapia (por exemplo, terapia de padrão de atendimento) para o tratamento de câncer incluindo, sem limitação, qualquer um dos tipos específicos descritos nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o câncer está associado com níveis elevados de infiltração mielóide, comparado com uma célula ou câncer de referência (por exemplo, uma célula normal ou tecido saudável (não canceroso)).
[000141] Alternativamente, ou adicionalmente, em algumas modalidades, os compostos fornecidos são utilizados em combinação com (por exemplo, administrados aos indivíduos que recebem) imunoterapia. Em algumas modalidades, essa imunoterapia compreende ou consiste em terapia com inibidor do ponto de verificação, terapia com vacina (por exemplo, terapia com vacina para o câncer), e/ou terapia celular (por exemplo, terapia com CAR-T e/ou terapia com CAR-NK). Em algumas modalidades, as combinações fornecidas são administradas aos indivíduos que possuem ou receberão terapia com anticorpo, terapia celular (por exemplo, terapia com CAR-T e/ou terapia com CAR-NK), quimioterapia, terapia hormonal (por exemplo, terapia que reduz o nível de um hormônio e/ou receptor hormonal e/ou inibe a interação hormônio-receptor ou um ou mais efeitos a jusante desta), radioterapia, e/ou terapia cirúrgica. Um composto e/ou composição fornecida que o contém (por exemplo, uma composição farmacêutica) pode ser administrado às células de câncer ou a um paciente com câncer, incluindo às células ou a um paciente que possui qualquer um dos tipos de câncer descritos acima, e essa administração pode ocorrer caso o paciente esteja sendo (ou será) tratado com um inibidor do ponto de verificação e/ou caso o câncer seja resistente a um inibidor do ponto de verificação (ou seja, um método ou uso descrito nesse relatório descritivo pode ser aplicado a um paciente que recebeu, está recebendo ou está programado para receber um inibidor do ponto de verificação). Inibidores do ponto de verificação incluem, sem limitação, inibidores de PD-1 (por exemplo, avelumab, nivolumab e pembrolizumab), inibidores de PD-L1 (por exemplo, atezolizumab e durvalumab) e inibidores de CTLA4 (por exemplo, ipilimumab). Em algumas modalidades, um composto descrito nesse relatório descritivo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser usado para tratar cânceres nos quais os inibidores do ponto de verificação demonstraram eficácia limitada e/ou há infiltração mielóide elevada, por exemplo, adenocarcinoma ductal pancreático, câncer ovariano, TNBC, glioblastoma e câncer colorretal.
[000142] Os compostos da presente revelação podem ser preparados e administrados em uma ampla variedade de formas de dosagem orais e parenterais. Dessa forma, os compostos da presente revelação podem ser formulados para administração por injeção (por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea ou intraperitoneal). Os compostos também podem ser formulados para administração por inalação (por exemplo, por via intranasal) ou por insuflação. Em outras modalidades, os compostos descritos nesse relatório descritivo podem ser formulados para administração tópica ou transdérmica (ou seja, eles podem estar em uma forma de dosagem adequada para administração pelas diversas vias anteriormente descritas).
[000143] Para a preparação de composições farmacêuticas que incluem um composto descrito nesse relatório descritivo, carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser adicionados em forma sólida ou líquida, ou uma combinação destas.
Preparações de forma de dosagem sólida dentro do escopo da presente invenção incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, sinetes, supositórios e grânulos dispersíveis.
Um carreador sólido pode ser uma substância que também pode atuar como um diluente, agente flavorizante, aglutinante, conservante, agente desintegrante de comprimidos, ou um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido misturado com o componente ativo finamente dividido (por exemplo, um composto descrito nesse relatório descritivo, por exemplo, um composto de acordo com a estrutura de Fórmula II). Em comprimidos, o componente ativo é misturado com o carreador que possui as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactados no formato e tamanho desejados.
Composições farmacêuticas, incluindo aquelas formuladas como pós e comprimidos, podem conter de cerca de 5% até cerca de 70% do composto ativo.
Carreadores adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera com baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhantes.
Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, sinetes, e pastilhas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas à administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera com baixo ponto de fusão, por exemplo, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é derretida e o componente ativo é nela disperso.
[000144] Preparações em forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água/propileno glicol. Para injeção parenteral, preparações líquidas podem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol. Quando é necessária ou desejada a aplicação parenteral, misturas particularmente adequadas para os compostos da invenção são soluções estéreis injetáveis, preferivelmente soluções oleosas ou aquosa, bem como suspensões, emulsões ou implantes, incluindo supositórios. Em algumas modalidades, carreadores adequados para administração parenteral serão selecionados para administração humana.
[000145] Em particular, carreadores para administração parenteral incluem soluções aquosas de dextrose, solução salina, água pura, etanol, glicerol, glicero formal, polietileno glicol, propileno glicol, óleo de amendoim, óleo de gergelim, polímeros em bloco de polioxietileno, pirrolidina, N-metil pirrolidiona e semelhantes. Ampolas são formas de dosagem unitárias convenientes. Os compostos da presente revelação também podem ser incorporados em lipossomos ou administrados por bombas ou emplastros por via transdérmica. Misturas farmacêuticas adequadas para uso na presente revelação incluem aquelas descritas, por exemplo, em “Pharmaceutical Sciences” (17ª Edição, Mack Pub. Co., Easton, PA) e WO 96/05309, cujos ensinamentos de ambos são incorporados nesse relatório descritivo por referência.
[000146] Soluções aquosas adequadas para uso oral também podem ser preparadas por dissolução do componente ativo em água e adição de corantes, flavorizantes, estabilizantes e agentes espessantes adequados, como desejado. Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser feitas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, por exemplo, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
[000147] Também são incluídas preparações em forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antes do uso, nas preparações em forma líquida para administração oral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Essas preparações podem conter, além do componente ativo, corantes, flavorizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e semelhantes.
[000148] As composições farmacêuticas estão preferivelmente em forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades distintas de preparação, por exemplo, comprimidos embalados, cápsulas, e pós em frascos ou ampolas. Formas de dosagem unitária também podem ser cápsulas, comprimidos, sinetes, pastilhas, ou o número apropriado de qualquer um desses em forma embalada.
[000149] A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada de 0,1 mg a 10.000 mg, mais tipicamente 1,0 mg a 1.000 mg, mais tipicamente ainda 10 mg a 500 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente ativo. A composição pode, se desejado, também conter outros agentes terapêuticos compatíveis.
[000150] Alguns compostos podem ter solubilidade limitada em água e, portanto, podem necessitar de um tensoativo ou outro co-solvente apropriado na composição (por exemplo, polissorbato 20, 60 e 80; Pluronic® F-68, F- 84 e P-103; ciclodextrina; e óleo de mamona polioxil 35). Esses co-solventes são tipicamente empregados em um nível entre cerca de 0,01% e cerca de 2% por peso.
[000151] Uma viscosidade maior do que aquela de soluções aquosas simples pode ser desejável para diminuir a variabilidade na dispensa das formulações, para diminuir a separação física de componentes de uma suspensão ou emulsão de formulação, e/ou de algum outro modo aprimorar a formulação. Esses agentes de aumento da viscosidade incluem, por exemplo, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, metil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, sulfato de condroitina e sais deste, ácido hialurônico e sais deste, e combinações dos citados anteriormente. Esses agentes são tipicamente empregados em um nível entre cerca de 0,01% e cerca de 2% por peso.
[000152] As composições da presente invenção podem adicionalmente incluir componentes para fornecer liberação sustentada e/ou conforto (por exemplo, peso molecular elevado, polímeros aniônicos mucomiméticos, polissacarídeos gelificantes e substratos carreadores de fármacos finamente divididos). Esses componentes são discutidos em detalhe nas Patentes U.S. Nos 4.911.920, 5.403.841, 5.212.162 e
4.861.760. O conteúdo completo dessas patentes é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade para todas as finalidades.
[000153] As composições farmacêuticas fornecidas pela presente revelação incluem composições nas quais o ingrediente ativo está contido em uma quantidade terapeuticamente eficaz, ou seja, em uma quantidade eficaz para obter sua finalidade desejada. A quantidade eficaz real para uma aplicação particular dependerá, inter alia, da condição que está sendo tratada. Por exemplo, quando administradas em métodos a um indivíduo com câncer, essas composições conterão uma quantidade de ingrediente ativo eficaz para obter o resultado desejado.
[000154] A dosagem e frequência (dose única ou múltiplas doses) de composto administradas podem variar dependendo de diversos fatores, incluindo da via de administração; do tamanho, idade, sexo, saúde, peso corporal, índice de massa corporal e dieta do receptor; da natureza e extensão dos sintomas da doença que está sendo tratada; qualquer tratamento concomitante; e complicações de qualquer doença ou regime de tratamento. Outros regimes ou agentes terapêuticos podem ser usados em conjunto com os métodos e compostos da presente revelação.
[000155] Para qualquer composto ou composição farmacêutica descrita nesse relatório descritivo, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser inicialmente determinada ou informada por dados gerados em ensaios de cultura de células e/ou modelos animais de doença. Por exemplo, uma dose para humanos pode ser formulada para obter uma concentração que se mostrou eficaz em animais. A dosagem em humanos pode ser ajustada, por exemplo, por monitoramento da inibição de quinase, dos sinais e sintomas da doença que está sendo tratada e de efeitos colaterais e,
subsequentemente, ajuste da dosagem para cima ou para baixo.
[000156] As dosagens podem ser variadas dependendo das necessidades do paciente e do composto que está sendo empregado. A dose administrada a um paciente deve ser suficiente para efetuar uma resposta terapêutica benéfica no paciente ao longo do tempo. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais adversos. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, que são menores do que a dose ótima do composto. A seguir, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até que o efeito ótimo sob uma circunstância desejada seja alcançado. Em algumas modalidades, a concentração de composto é cerca de 0,001% até 10% p/v (por exemplo, cerca de 0,1% até cerca de 5% p/v). Em algumas modalidades, a faixa de concentração é de 0,1% até 5% p/v. Concentrações, quantidades e intervalos de dosagem podem ser ajustados em cada paciente individual para fornecer níveis do composto administrado eficazes para a doença particular que está sendo tratada. Isso fornecerá um regime terapêutico compatível com a severidade da doença do paciente.
EXEMPLOS
[000157] Os seguintes instrumentos analíticos foram usados na síntese e análise de compostos da invenção. Para cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS ou LC- MS): Shimadzu UFLC MS: LCMS-2020; Agilent Technologies 1200 series MS: Agilent Technologies 6110; Agilent Technologies 1200 series MS: LC/MSD VL; Waters Alliance sistema HPLC. MS: Waters Micromass ZQ; e Waters 996 PDA detector. Para ressonância magnética nuclear (RMN): BRUKER AVANCE III/400
MHz, Varian 400 MHz ou BRUKER AVANCE II/500 MHz; para cromatografia líquida de alto desempenho preparativa (HPLC preparativa): sistemas Gilson GX-281, instrumentos GX-A, GX-B, GX-C, GX-D, GX-E, GX-F, GX-G e GX-H; Waters 2767 Sample Manager, MS. Waters Micromass ZQ, módulo de gradiente binário Waters 2545; e Waters 2996 PDA detector. Exemplo 1: Síntese de intermediários A. 7-bromo-2-(metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina Etapa 1: metil 1-amino-1H-pirrol-2-carboxilato
[000158] A uma solução de metil 1H-pirrol-2- carboxilato (100 g, 799 mmol) em dimetilformamida (DMF; 1,2 L) foi adicionado NaH (51,1 g, 1,28 mol, 60% de pureza) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, e depois O- (2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (238,71 g, 1,20 mol) em DMF (300 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada a 0°C por 3 horas. A mistura de reação de duas bateladas foi combinada e derramada em solução aquosa (aq.) saturada de tiossulfato de sódio (10L). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (4 L x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 L x 3), secas sobre Na2SO4, e depois filtradas. O filtrado foi concentrado, e depois purificado por cromatografia em sílica gel para gerar metil 1-amino-1H- pirrol-2-carboxilato (190 g, bruto) como um óleo amarelo. Etapa 2: metil 1-(3-benzoiltioureido)-1H-pirrol-2- carboxilato
[000159] A uma solução de metil 1-amino-1H-pirrol-2- carboxilato (95,0 g, 647 mmol) em THF (tetrahidrofurano; 2,0 L) foi adicionada uma solução de benzoil isotiocianato (137 g, 842 mmol) em THF (500 mL) a 25°C. A mistura foi agitada a 25°C por 2 horas. Duas bateladas foram combinadas e concentradas in vacuo. O resíduo foi triturado com MTBE (éter metil terc-butílico; 1,0 L) e depois filtrado para gerar o composto do título (352 g, 696 mmol, 54% de rendimento, 60% de pureza). Etapa 3: 2-tioxo-2,3-diidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4(1H)-ona
[000160] Uma solução de metil 1-(3-benzoiltioureido)- 1H-pirrol-2-carboxilato (140 g, 461 mmol) em solução de NaOH aquosa (2,0 M, 923 mL) foi agitada a 85°C por 2 horas. Duas bateladas da mistura de reação foram combinadas e resfriadas até 0°C, às quais ácido acético (300 mL) foi adicionado a 0°C, e a mistura resultante foi agitada por mais 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração para gerar um sólido branco, que foi triturado em MTBE (2,0 L) e agitado por 20 minutos. A mistura foi filtrada e lavada com MTBE (500 mL). A torta filtrada foi seca para gerar 2-tioxo-2,3- diidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-ona (140 g, 754 mmol, 82% de rendimento, 90% de pureza). Etapa 4: 2-(metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 4(3H)-ona
[000161] A uma solução de 2-tioxo-2,3-
diidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4(1H)-ona (57,0 g, 341 mmol) em THF (1,7 L) foi adicionado MeI (69,6 g, 491 mmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 45°C por 1 hora. Três bateladas foram combinadas e o solvente foi removido in vacuo para gerar um sólido esbranquiçado, que foi então tratado com água (2,0 L) e NaHCO3 aquoso saturado (2,0 l). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, e depois filtrada para gerar o composto do título (126 g, bruto). Etapa 5: 4-cloro-2-(metiltio)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina
[000162] A uma solução de 2-(metiltio)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (60,0 g, 331 mmol) em dioxano (630 mL) foi adicionado POCl3 (cloreto de fosforila; 697 g, 4,54 mol, 422 mL) a 25°C. A mistura foi aquecida a 100°C por 4 horas. As duas bateladas foram combinadas, resfriadas até 25°C, e depois derramadas em água (3,0 L). O pH da mistura foi ajustado até 7 por adição de NH3.H2O. A mistura foi extraída com EtOAc (1,5 L x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (2,0 L), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para gerar 4-cloro-2- (metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (110 g, 375 mmol, 57% de rendimento, 68% de pureza) como um sólido marrom escuro. Etapa 6: 7-bromo-4-cloro-2-(metiltio)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina
[000163] A uma solução de 4-cloro-2- (metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (51,0 g, 255 mmol) em MeOH (1,0 L) e THF (1,5 L) foi adicionada NBS (N- bromossuccinimida 45,5 g, 255 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas. Duas bateladas foram combinadas e o solvente foi evaporado sob vácuo para gerar um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em diclorometano (DCM; 1,0 L) e lavado com água (1,0 L) e depois salmoura (0,5 L), sequencialmente. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para gerar 7-bromo-4-cloro-2-(metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (126,00 g, bruto). Etapa 7: 7-bromo-2-(metiltio)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina
[000164] Uma solução de 7-bromo-4-cloro-2- (metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (40,0 g, 144 mmol) em isopropanol (400 ml) foi aquecida até 55°C, e depois tratada com NaBH4 (tetrahidroborato de sódio; 11,40 g, 301,33 mmol). A mistura foi agitada a 55°C por 2 horas antes de três bateladas serem combinadas. O precipitado foi filtrado e lavado com DCM (500 ml). O filtrado foi concentrado in vacuo e depois redissolvido em DCM (3,0 L). Diclorodicianoquinona (108 g) foi então adicionada à solução ao longo de 15 minutos. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 30 minutos. O precipitado foi filtrado através de Celite® e lavado com DCM (500 mL). O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna para gerar um sólido amarelo (60 g), que foi ainda purificado por outra cromatografia em coluna para gerar 7-bromo-2- (metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (47,7 g, 93% de pureza) como um sólido amarelo. B. (S)-5-bromo-N-(heptan-2-il)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5] decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
Etapa 1: 2-(metiltio)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
[000165] Uma mistura de 7-bromo-2- (metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2,5 g, 10 mmol), 2- (1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (3,4 g, 12,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 ([1,1'- Bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaládio(II); 375 mg, 0,512 mmol), Na2CO3 (4,3 g, 41 mmol) em DME (37,5 ml) e H2O (15 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes, e depois a mistura foi agitada a 90°C por 2 horas sob N2. Após o término, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (40 ml) e extraída com água (50 ml). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (50 ml x 3). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (40 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel para gerar o composto do título (2,3 g, 72% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido amarelo. Etapa 2: 2-(metilsulfonil)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-
en-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
[000166] A uma solução de 2-(metiltio)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (2,3 g, 7,6 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado m-CPBA (3,1 g, 15 mmol, 80% de pureza), e a mistura foi então agitada a 65°C por 12 horas. Após o término, a mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com acetato de etila (EtOAc; 30 ml x 4). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (30 ml x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (1,95 g, bruto) como um sólido amarelo. Etapa 3: (S)-N-(heptan-2-il)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5] dec-7-en-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[000167] 7-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)-2- metilsulfonil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (0,95 g, 2,8 mmol), (2S)-heptan-2-amina (1,14 g, 9,1 mmol), N,N- diisopropil etilamina (DIPEA; 1,7 ml, 9,9 mmol) e NMP (N- metil-2-pirrolidona; 10 ml) foram adicionadas em um tubo de microondas, que foi lacrado e aquecido a 180°C por 1 hora sob irradiação de microondas. DIPEA (0,247 ml, 1,4 mmol) e (2S)-heptan-2-amina (163 mg, 1,4 mmol) foram então adicionados, e a mistura resultante foi aquecida a 180°C por mais 1 hora sob irradiação de microondas. Após o término, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml) e extraída com água (20 ml). A camada aquosa foi separada, extraída com EtOAc (20 ml x 3). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (480 mg, 46% de rendimento, 100% de pureza) como um sólido amarelo claro. Etapa 4a: (S)-N-(heptan-2-il)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5] decan-8-il)-3,4-diidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[000168] A uma solução de 7-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec- 7-en-8-il)-N-[(1S)-1-metilhexil]pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-amina (480 mg, 1,3 mmol) em MeOH (60 ml) foi adicionado Pd-C (paládio sobre carbono; 10% de pureza, 70 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada e purgada com H2 várias vezes, e depois agitada sob H2 (275,79 kPa) a 25°C por 12 horas. Após o término, a mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo para gerar o composto do título (430 mg, bruto) como um óleo amarelo claro. Etapa 4b: (S)-N-(heptan-2-il)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5] decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[000169] A uma solução de (S)-N-(heptan-2-il)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-3,4-diidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-amina (430 mg, 1,2 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado MnO2 (399 mg, 4,6 mmol). A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 hora. Após o término, a mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa (cromatografia de camada delgada) para gerar o composto do título (250 mg, 58% de rendimento, 99% de pureza) como um sólido amarelo claro. Etapa 5: (S)-5-bromo-N-(heptan-2-il)-7-(1,4-dioxaspiro [4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[000170] A uma solução de 7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan- 8-il)-N-[(1S)-1-metilhexil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2- amina (250 mg, 0,671 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado NBS (120 mg, 0,671 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. Após o término, a mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar o composto do título (300 mg, 99% de rendimento) como um óleo amarelo claro. C. 5-bromo-N-butil-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[000171] Essa síntese foi realizada de uma forma similar à síntese descrita no Exemplo 1, parte B, com (S)- pentan-2-amina substituindo n-butilamina na Etapa 3. D. cis e trans-4-(5-bromo-2-(metilsulfonil)pirrolo [2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexan-1-ol
Etapa 1: 7-bromo-2-(metilsulfonil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina
[000172] Uma mistura de 7-bromo-2- (metiltio)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (25,0 g, 102 mmol) e diidrato de tungstato de sódio (2,08 g, 6,32 mmol) em MeOH (183 ml) foi tratada com solução de peróxido de hidrogênio (41,6 ml, 408 mmol). A suspensão foi aquecida a 65°C e, dentro de 10 minutos, se tornou homogênea. Após aquecimento por 2 horas, um precipitado se formou. A mistura quente foi tratada com H2O (25 ml) e foi permitido que resfriasse lentamente até a temperatura ambiente (aquecimento desligado, mas banho mantido). O produto foi filtrado e lavado com H2O, seguido por heptano e seco sob sucção de um dia para o outro. Um sólido amarelo brilhante (25,1 g, 89%) foi obtido. Etapa 2: 2-(metilsulfonil)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7- en-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
[000173] Uma mistura de 7-bromo-2- (metilsulfonil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (270 mg, 978 µmol), éster pinacólico de ácido 1,4-dioxaspiro[4.5]dec- 7-en-8-borônico (390 mg, 1,44 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (128 µl, 3,29 mmol) foi suspensa em 1,4-Dioxano (9,7 ml) e H2O (3 ml), e a mistura foi desgaseificada por borbulhamento de N2 através da mistura por 5 min. A mistura foi tratada com [1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno]- dicloropaládio(II) (48,8 mg, 59,7 µmol) e depois aquecida a 90°C por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, derramada em H2O e extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 24 g, EtOAc em hexanos 0 a 100%). Obtivemos 223 mg de produto. Etapa 3: 2-(metilsulfonil)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5] decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
[000174] Uma suspensão de 2-(metilsulfonil)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (190 mg, 567 µmol) e carregamento de paládio sobre carbono 10% (1,83 g, 1,72 mmol) em THF (7,00 ml) e MeOH (10,0 ml) foi evacuada e preenchida com N2 cinco vezes. A mistura foi então evacuada e preenchida com hidrogênio cinco vezes e foi agitada em temperatura ambiente com um balão de H2. Após 4,5 horas, a mistura foi evacuada e preenchida com N2 (X3) e depois filtrada sobre Celite®. A reação foi concentrada in vacuo e o resíduo concentrado por THF. O resíduo foi dissolvido em THF (7 ml) e combinado com a mistura de reação bruta de uma rodada de 24 mg. Ela foi tratada com óxido de manganês (IV) ativado (240 mg, 2,83 mmol) e aquecida a 50°C por 30 min. Após uma hora, uma segunda porção de 200 mg de MnO2 foi adicionada. Isso foi repetido mais duas vezes (quatro adições no total), e a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite®. O material bruto (194 mg) foi usado “como tal” na etapa seguinte. Etapa 4: 5-bromo-2-(metilsulfonil)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5] decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina
[000175] Uma solução de 2-(metilsulfonil)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (194 mg, 575 µmol) em CH2Cl2 (3,00 ml) foi resfriada em um banho de gelo e tratada com NBS (105 mg, 592 µmol) dissolvido em DMF (1 ml). A mistura de reação foi concentrada para remover DCM e dividida entre H2O e EtOAc. As camadas foram separadas e depois a fase aquosa foi extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O X3, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (CombiFlash®, coluna de 24 g, Solvente A = DCM 50% em hexanos; Solvente B = DCM 50% em hexanos contendo iPrOH 10%). Obtivemos uma goma de cor laranja (193 mg, 80%). Etapa 5: (cis)- e (trans)-4-(5-bromo-2- (metilsulfonil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol
[000176] Uma solução de 5-bromo-2-(metilsulfonil)-7- (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina (26,0 g, 62,5 mmol) em MeCN (400 ml) e acetona (125 ml) foi resfriada até 0°C e tratada com ácido clorídrico (65 ml, 390 mmol) e foi agitada por 2 h. Os solventes voláteis foram removidos, e a reação foi dissolvida em acetona (500 ml) e tratada com mais HCl (6 M, 25 ml). Após agitação por mais 2 h, a mistura de reação foi derramada cuidadosamente em uma solução agitada de NaHCO3 saturado e a mistura foi agitada por 20 min. A solução foi extraída com EtOAc (X3), e as camadas orgânicas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. A tentativa de recristalização do material bruto de hexano:EtOAc não foi bem-sucedida. A filtração da suspensão quente gerou 5,88 g de cetona pura. O material restante foi dissolvido em 75 ml de acetona e 75 ml de MeCN e tratado com 50 ml de 6 M de HCl a 0°C. Após 5 min, o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. A reação foi desenvolvida como acima, e obtivemos 17,92 g. O material bruto foi usado “como tal” no experimento seguinte.
[000177] Uma solução da cetona obtida acima (12,1 g, 32,6 mmol) em MeOH (250 ml) foi resfriada até 0°C, tratada com borohidreto de sódio (5,34 g, 136 mmol), e foi agitada por 30 min. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado e depois H2O e finalmente acidificada até pH 2-3 com 6 M de HCl. A mistura foi diluída com EtOAc, as camadas separadas, e a fase aquosa extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (CombiFlash®, coluna de 330 g, solvente A = DCM 50% em hexanos, solvente B = IPA 20% em DCM 50%:hexanos). Obtivemos um sólido amarelo pálido (7,3 g) como o produto principal (trans) e um sólido amarelo pálido (que elui antes do principal) 900 mg (cis). E. (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexan-1-ol
[000178] Uma mistura de (trans)-4-(5-bromo-2- (metilsulfonil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (3,78 g, 10,1 mmol), (S)-1-metóxi-2- propilamina (5,4 ml, 50,5 mmol) e DIPEA (4,4 ml, 25,3 mmol) em NMP (9,5 ml) foi lacrada e aquecida por 4 horas a 135°C. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 ml), e lavada com NaHCO3 saturado (3x), água
(3x) e salmoura (3x). A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida. Obtivemos uma espuma laranja pálida (3,77 g, 97%), que foi usada “como tal” em reações subsequentes.
[000179] Os intermediários seguintes foram preparados de forma análoga aos intermediários prévios, usando a amina indicada: Inter- medi- Nome Amina Estrutura ário (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-4,4,4- trifluorbutan-2-
F il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1- (difluormetoxi) G propan-2- il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-4- fluorbutan-2-
H il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1- ciclopropilpropan-2-
I il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol
(cis)-4-(5-bromo-2- (((S)-1- metoxipropan-2-
J il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1,1,1- trifluorpropan-2-
K il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-((1,1- difluorpropan-2-
L il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-((1-(metoximetil) ciclopropil)
M amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-4- (difluormetoxi) N butan-2- il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-((1- etilciclobutil)
O amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol
(trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1- etoxipropan-2-
P il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (S)-3-((5-bromo-7- ((trans)-4- hidroxiciclohexil) Q pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-2- il)amino) butanonitrila (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-4- metoxibutan-2-
R il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1- isopropoxipropan-2-
S il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-((1- (tetrahidrofuran-2- T il)etil)amino) pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((R)-1,1,1- trifluorpropan-2- il)amino)pirrolo[2,1
U -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol
(trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1- feniletil)amino)
V pirrolo[2,1- f][1,2,4] triazin-7- il)ciclohexanol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((R)-1- feniletil)amino)
W pirrolo[2,1- f][1,2,4] triazin-7- il)ciclohexanol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-4,4- difluorbutan-2-
BF il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1- trideuterometoxi- BG propan-2- il)amino)pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol X. 1-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) - 1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropano carbonitrila
[000180] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (200 mg, 1,01 mmol) e trifenilfosfina (397 mg, 1,52 mmol) foram adicionados em um frasco de fundo redondo de 10 ml. THF (2,00 ml) foi adicionado, seguido pela 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila (107 µl, 1,26 mmol) e pelo azodicarboxilato de diisopropila (304 µl,
1,52 mmol). A solução foi agitada por 48 horas. Após o término, o solvente foi removido in vacuo para gerar o composto do título (1050 mg, bruto) como um óleo amarelo pálido transparente, que foi usado “como tal” em etapas subsequentes. 4-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)piridazina (Intermediário Y) foi preparada de forma análoga usando 4- hidroximetilpiridazina no lugar de 1- (hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila. Z. metil-2-metil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propanoato
[000181] Uma mistura de éster pinacólico de ácido pirazol-4-borônico (1,00 g, 5,15 mmol) e carbonato de césio (3,38 g, 10,3 mmol) em DMF (16,0 ml) foi tratada com alfa- bromoisobutirato de metila (1,01 ml, 7,73 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura bruta foi então concentrada até a secura, diluída com EtOAc e água e lentamente acidificada com HCl 1 N (pH = 5-6). A fase orgânica foi lavada com HCl 1 N, e depois a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica de 40 g (pacote seco) eluindo com (A) hexanos e (B) MTBE (gradiente iniciado em 5% e o produto começou a ser coletado em 40% de MTBE). Após evaporação dos voláteis, o produto do título foi obtido como um sólido branco (988 mg, 61%). AA. 5-metil-3-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol
[000182] Éster pinacólico de ácido pirazol-4-borônico (106 mg, 0,535 mmol), 3-(clorometil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (145 mg, 1,07 mmol) e carbonato de potássio (142 mg, 1,03 mmol) foram adicionados em um frasco sob nitrogênio. DMF anidra (1,5 ml) foi então adicionada e a mistura de reação foi aquecida até 50°C de um dia para o outro. Os sais restantes foram retirados por filtração e, após evaporação dos voláteis sob pressão reduzida, o produto do título foi usado na etapa seguinte (69 mg, 47%).
[000183] Os intermediários seguintes foram preparados de forma análoga ao intermediário indicado usando o agente alquilante indicado. Inter- Inter- mediá- Agente mediá- Nome Estrutura rio Alquilante rio Análogo 1-(2- (metilsulfonil) etil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-
AB Z dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol
2-metil-5-((4- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- AC dioxaborolan-2- AA il)-1H-pirazol-1- il)metil)-1,3,4- oxadiazol metil 2-(4-iodo- AD 1H-pirazol-1-il)- Z 2-metilpropanoato
5-((4-iodo-1H- pirazol-1- AE il)metil)-3- AA metil-1,2,4- oxadiazol 1-((tetrahidro- 2H-piran-4- il)metil)-4- Z AF (4,4,5,5- (ACN tetrametil-1,3,2- 90°C) dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol
AG. (S)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Etapa 1: 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1-tosil-1H-pirazol
[000184] Éster pinacólico de ácido pirazol-4-borônico (2,00 g, 10,3 mmol) foi pesado em um frasco de fundo redondo, que foi então ajustado com uma barra de agitação e capeado com um septo. DCM (40,0 ml) foi adicionado ao frasco e a mistura foi deixada em agitação até a ocorrência da dissolução. Cloreto de p-toluenossulfonila (2,38 g, 12,4 mmol) foi adicionado à mistura e a solução foi resfriada até 0°C em um banho de gelo. Trietilamina (TEA; 1,89 ml, 13,4 mmol) foi então adicionada à mistura gota a gota por meio de seringa. A mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos, e depois aquecida até a temperatura ambiente e deixada em agitação de um dia para o outro. Após o término, a mistura foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso e diluída com DCM. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2x). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, e depois secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi obtido como um sólido branco (3,42 g, 95%) e foi usado “como tal” na reação seguinte. Etapa 2: (S)-1-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
[000185] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (200 mg, 0,574 mmol), carbonato de césio (207 mg, 0,632 mmol), (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanol (79,4 mg, 0,747 mmol) foram todos adicionados a um tubo lacrado contendo 2,0 ml de MeCN. Essa mistura foi aquecida de um dia para o outro a 90°C. Após o término, essa mistura foi concentrada sob pressão reduzida e usada na reação seguinte como tal (160 mg, bruto).
[000186] Os seguintes foram preparados de forma análoga, usando o álcool indicado:
Inter- medi- Nome Álcool Estrutura ário (R)-1- ((tetrahidrofuran-2- il)metil)-4-
AH (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol (S)-terc-butil 3-(4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-
AI 2-il)-1H-pirazol-1- il)pirrolidina-1- carboxilato (S)-terc-butil 3-(4- (4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-
AJ 2-il)-1H-pirazol-1- il)pirrolidina-1- carboxilato 2-metil-6-((4- (4,4,5,5-tetrametil- AK 1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1- il)metil)pirazina 2-metil-5-((4- (4,4,5,5-tetrametil- AL 1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol-1- il)metil)pirazina 2-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- AM dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol-1- il)metil)pirazina 4-iodo-1-(oxetan-2-
AN ilmetil)-1H-pirazol 1-((3S,3aS,6aR)- hexahidrofuro[2,3-
AO b]furan-3-il)-4- iodo-1H-pirazol 4-((4-iodo-1H- pirazol-1-il)metil)-
AP 1-metilpirrolidin-2- ona
3-(4-iodo-1H- pirazol-1-il)-1-
AQ metilpirrolidin-2- ona (3R,3aR,6S,6aR)-6- (4-iodo-1H-pirazol- AR 1- il)hexahidrofuro[3,2 -b]furan-3-ol (S)-5-((4-bromo-1H- AS pirazol-1-il)metil) pirrolidin-2-ona (R)-5-((4-bromo-1H- AT pirazol-1-il)metil) pirrolidin-2-ona (S)-3-(4-bromo-1H- AU pirazol-1- il)pirrolidin-2-ona (R)-3-(4-bromo-1H- AV pirazol-1- il)pirrolidin-2-ona 1-((1H-pirazol-4- AW il)metil)-4-bromo- 1H-pirazol 5-((4-bromo-1H- pirazol-1-il)metil)-
AX 1,3-dimetil-1H- pirazol 5-((4-bromo-1H- pirazol-1-il)metil)-
AY 1-metilpiridin- 2(1H)-ona 1,1-dióxido de 4-(4- bromo-1H-pirazol-1-
AZ il)tetrahidro-2H- tiopirano 4-((4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-
BA 1H-pirazol-1- il)metil)pirrolidin- 2-ona 1-(4-(metilsulfonil) benzil)-4-(4,4,5,5- BB tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol
2-((4-iodo-1H- pirazol-1-il)metil)-
BH 5-metil-1,3,4- tiadiazol BC. Metil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato Etapa 1: 1-(azetidin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
[000187] terc-Butil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato (100 mg, 0,275 mmol) foi dissolvido em DCM (3,0 ml). TFA (0,425 ml, 5,50 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após o término, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi usado na reação seguinte “como tal” (65 mg). Etapa 2: metil 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato
[000188] 1-(Azetidin-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (70 mg, 0,281 mmol) foi dissolvido em uma mistura de EtOH (5,0 ml) e água (0,5 ml). Hidrogenocarbonato de sódio (47,2 mg, 0,562 mmol) e cloroformato de metila (0,03 ml, 0,384 mmol) foram então adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após o término, a mistura foi concentrada e o produto bruto foi usado na reação seguinte “como tal”. BD. 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1- (1-(2,2,2-trifluoretil)azetidin-3-il)-1H-pirazol
[000189] Em um frasco seco em chama, 1-(azetidin-3- il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol (71 mg, 0,285 mmol) foi dissolvido em DCM (3,0 ml). A seguir, 2,2,2-trifluoretil trifluormetanossulfonato (88,7 mg, 0,371 mmol) e DIPEA (0,055 ml, 0,2314 mmol) foram adicionados sob nitrogênio e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após o término, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o material bruto foi usado na reação seguinte “como tal”. BE. 2-(2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- metil-1,3,4-oxadiazol (Método geral A) Etapa 1: Ácido 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanóico
[000190] Metil 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato (500 mg, 1,70 mmol) foi dissolvido em EtOH
(33,6 ml) e depois NaOH 1N (34,0 ml, 34,0 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após o término, a reação foi extinta com 36 ml de HCl 1 N e depois diluída com salmoura e EtOAc. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto do título (635 mg, bruto), como um sólido branco. Etapa 2: N'-acetil-2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanohidrazida
[000191] Ácido 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanóico (175 mg, 625 µmol) foi dissolvido em acetonitrila seca (ACN; 4,5 ml) e DIPEA (241 µl, 1,37 mmol) foi adicionado, seguido por acetildrazida (119 mg, 1,56 mmol) e HATU ((dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]yridine-3-ilóxi)metanimínio hexafluorfosfato; 291 mg, 750 µmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após o término, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e sucessivamente lavado com HCl 1 N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. O produto do título foi obtido como um sólido branco (250 mg). Etapa 3: 2-(2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- metil-1,3,4-oxadiazol
[000192] N'-acetil-2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanohidrazida (125 mg, 372 µmol) foi dissolvida em THF seco (5 ml) e depois o reagente de Burgess (232 mg, 930 µmol) foi adicionado. A solução resultante foi então aquecida a 60°C por 15 horas. Após o término, a reação foi diluída com EtOAc e água e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco bruto resultante (84,5 mg) foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. BI: 2-(2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5-metil- 1,3,4-oxadiazol: Etapa 1: Ácido 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanóico
[000193] Metil 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoato (500 mg, 1,70 mmol) foi dissolvido em EtOH (33,6 ml) e depois NaOH 1 N (34,0 ml, 34,0 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após o término, a reação foi extinta com 36 ml de HCl 1 N e depois diluída com salmoura e EtOAc. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o produto do título (635 mg, bruto), como um sólido branco. Etapa 2: N'-acetil-2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2-
metilpropanohidrazida
[000194] Ácido 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanóico (175 mg, 625 µmol) foi dissolvido em ACN seca (4,5 ml) e DIPEA (241 µl, 1,37 mmol) foi adicionado, seguido por acetildrazida (119 mg, 1,56 mmol) e HATU (291 mg, 750 µmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após o término, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com EtOAc e sucessivamente lavado com HCl 1 N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. O produto do título foi obtido como um sólido branco (250 mg). Etapa 3: 2-(2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)propan-2-il)-5- metil-1,3,4-oxadiazol
[000195] N'-acetil-2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanohidrazida (125 mg, 372 µmol) foi dissolvida em THF seco (5 ml) e depois o reagente de Burgess (232 mg, 930 µmol) foi adicionado. A solução resultante foi então aquecida a 60°C por 15 horas. Após o término, a reação foi diluída com EtOAc e água e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 N, NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido branco bruto resultante (84,5 mg) foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. BJ: (S)-N'-(2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoil)tetrahidrofuran-2-carbohidrazida
Etapa 1: 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanohidrazida
[000196] A uma solução de ácido 2-(4-iodo-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanóico (1,33 ml, 3,57 mmol) N,N- Diisopropiletilamina; (1,37 ml, 7,82 mmol) em DMF (25,0 ml) foi adicionado HATU (1,62 g, 4,14 mmol). A mistura foi agitada por 10 min. Hidrazina (25 ml, 3,57 mmol) foi adicionada e a mistura obtida em temperatura ambiente (RT) por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 saturado (X3), seca (MgSO4) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel usando MeOH 20%, NH4OH 2,5% em DCM. LCMS: m/z = 294,9 (M=H)+. Etapa 2: (S)-N'-(2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanoil)tetrahidrofuran-2-carbohidrazida
[000197] 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanohidrazida (200 mg, 680 µmol) foi dissolvida em DMF (15 ml). À solução foi adicionado DIPEA (199 µl, 2,04 mmol) e a mistura foi resfriada até 0°C e ácido (s)-(+)- tetrahidro-2-furóico (49,5 µl, 505 µmol) foi adicionado. A solução foi então agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi evaporada e purificada por cromatografia flash usando MeOH 20% em DCM /DCM (10-50%).
LCMS: m/z = 393,0 (M+H)+. As diacilhidrazidas assim obtidas foram ciclizadas usando as condições indicadas na Tabela abaixo.
[000198] Os intermediários seguintes foram preparados de forma análoga ao intermediário indicado usando as condições de ciclização indicadas: Método Condições de Intermediário Estrutura geral ciclização TFAA / base de
BK BI Hunig / DMF / ON Reagente de Burgess / THF /
BL BI microondas / 120°C / 30 min Reagente de Burgess / THF /
BM BJ microondas / 120°C / 30 min TFAA / DMF / 0°C até a temperatura
BN BJ ambiente de um dia para o outro Reagente de Burgess / THF /
BO BJ microondas / 80°C / 60 min BJ (CDI / base de Hunig / DMF Reagente de / DCM 0°C, Burgess / THF / BP e depois microondas / morfolino, 120°C / 30 min microondas 120°C / 30 min BQ e BR: 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2-metil-1- morfolinopropan-1-ona (Intermediário BQ) e 2-metil-1-
morfolino-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona (Intermediário BR) Etapa 1: 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2-metil-1- morfolinopropan-1-ona
[000199] A uma solução de ácido 2-(4-iodo-1H-pirazol- 1-il)-2-metilpropanóico (401 mg, 1,43 mmol), morfolino (317 µl, 3,58 mmol) e N,N-Diisopropiletilamina (550 µl, 3,14 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado HATU (652 mg, 1,66 mmol). A mistura resultante foi agitada a 55 °C de um dia para o outro. O resíduo foi diluído com H2O e extraída com EtOAc (X3). As camadas combinadas foram lavadas (H2O X4), salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com EtOAc 0 a 80% em hexanos para gerar o produto desejado (347 mg, 69%). 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ 7,57 – 7,54 (m, 1H), 7,52 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 3,48 (s, 8H), 1,78 (s, 6H). LCMS m/z = 349,9 (M+H)+. Etapa 2: 2-metil-1-morfolino-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)propan-1-ona
[000200] Em um frasco seco na chama foi adicionado DMSO (dimetilsulfóxido; 2,0 ml) que foi desgaseificado com argônio por 10 min (borbulhamento com uma agulha longa, em um banho de sonificação), KOAc (142 mg, 1,43 mmol), Bis(pinacolato)diboro (175 mg, 676 µmol) e 2-(3- iodo-1H-pirrol-1-il)-2-metil-1-morfolinopropan-1-ona (200 mg, 573 µmol) foram então adicionados e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 10 min e depois agitada em temperatura ambiente por 20 min. PdCl2dppf foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90°C. O resíduo foi diluído com H2O e extraído com EtOAc (X3). As camadas combinadas foram lavadas (NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindo com IPA 0 a 20% em DCM para gerar o produto desejado (143 mg, 72%). LCMS m/z = 350,1 (M+H)+.
[000201] Os seguintes foram preparados de forma análoga a BQ e BR: Interme- Interme- Estrutura Estrutura diário diário
BS BU
BT BV BW: 4-cloro-2-(oxetan-3-il)piridina
[000202] O ligante indicado foi preparado como descrito em J. Org. Chem. 82: 7.085, 2017. Em um frasco de microondas de 5 ml seco em chama foram adicionados sucessivamente adipato de dimetila (DMA; 5 ml), ligante (15,3 mg, 65,0 µmol), cloreto de níquel, aduto de dimetoxietano (14,7 mg, 65,0 µmol), iodeto de sódio (48,7 mg, 325 µmol) 2-bromo-4-cloropiridina (286 µl, 1,30 mmol), 3-bromooxetano (162 µl, 1,95 mmol) zinco (173 mg, 2,60 mmol), ácido trifluoracético (10,0 µl, 130 µmol). O frasco foi capeado e argônio foi borbulhado na solução por 8 minutos no banho sônico. A mistura de reação foi aquecida até 60°C com agitação de um dia para o outro e depois filtrada através de um bloco de Celite® e subsequentemente lavada com EtOAc. O filtrado foi então lavado com NH4OH 5% aquoso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel e eluindo com EtOAc 10 a 100% em heptano). Obtivemos um óleo amarelo pálido (41,0 mg, 19%). LCMS m/z = 350,1 (M+H)+. BX: 2-(4-bromopiridin-2-il)propan-2-ol
[000203] Metil 4-bromopicolinato (500 mg, 2,31 mmol) foi dissolvido em THF seco (10 ml) sob argônio a 0°C e MeMgBr (1,70 ml, 5,09 mmol) foi adicionado gota a gota. Após 30 min, a solução foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e depois armazenada “como tal” a -17°C de um dia para o outro. A solução resultante foi diluída com água e extraída com EtOAc (X2). A fase orgânica foi seca com MgSO4 filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em uma coluna de sílica de 12 g eluindo com EtOAc 5 a 100% em hexanos. O produto desejado foi obtido como um óleo incolor (256 mg, 51%). LCMS m/z = 215,8 / 217,8 (M+H)+. BY: 1-((5-bromopiridin-2-il)metil)-4-metilpiperazina
[000204] A uma solução de 5-Bromo-2- (bromometil)piridina (70,0 mg, 279 µmol) em MeCN (1 ml), carbonato de césio (137 mg, 418 µmol) foi adicionado. O lodo resultante foi agitado em temperatura ambiente e 1- metilpiperazina (46,4 µl, 418 µmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A solução assim obtida do produto bruto (que também contém o sal quaternário) foi usado “como tal” na etapa seguinte. Preparação de aminas: Amina para o Intermediário F: Cloridrato de (S)-4,4,4- trifluorbutan-2-amina Etapa 1: (S)-2-metil-N-((S)-4,4,4-trifluorbutan-2- il)propano-2-sulfinamida
[000205] Uma mistura de 4,4,4-trifluorbutan-2-ona (5 g, 39,7 mmol, 1 equivalente) , 2-metilpropano-2-sulfinamida (4,8 g, 39,7 mmol, 1,0 equivalente) e Ti(OEt)4 (16,4 ml, 79,3 mmol , 2 equivalentes) em THF (30 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 3 vezes, e depois a mistura foi aquecida até 75°C por 16 horas. TLC indicou que um novo spot foi formado (UV = 254 nm), e depois a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois resfriada até -50°C, NaBH4 (6,0 g, 158,6 mmol, 4,0 equivalentes) foi adicionado lentamente à mistura a -50°C, a mistura foi agitada nessa temperatura por 2 horas. Após o término, a mistura de reação foi derramada em água gelada de Na2CO3 saturado (200 ml) e diluída com DCM (200 ml). A mistura foi então filtrada, e o filtrado foi extraído com DCM (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, concentradas in vacuum para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Éter de petróleo/EtOAc = 10/1 até 5/1) para gerar o composto do título (5,3 g, 58% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS: (ES+) m/z (M+H)+ = 232,0. Etapa 2: Cloridrato de (S)-4,4,4-trifluorbutan-2-amina
[000206] A uma solução de 2-metil-N-(3,3,3-triflúor- 1-metil-propil)propano-2-sulfinamida (1 g, 4,3 mmol, 1 equivalente) em DCM (2 ml) foi adicionado HCl/EtOAc (4 M, 2 ml, 1,85 equivalente). A mistura foi agitada a 25°C por 0,25 hora. Após o término, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por recristalização de DCM (5 ml) para gerar cloridrato de 4,4,4-trifluorbutan-2-amina (0,6 g, 84,84% de rendimento) como um sólido branco, confirmado por 1H-RMN.
Amina para o Intermediário G: cloridrato de (S)-1- (difluormetoxi)propan-2-amina
Etapa 1: (S)-terc-butil (1-(difluormetoxi)propan-2- il)carbamato
[000207] A uma solução de (S)-terc-butil (1- hidroxipropan-2-il)carbamato (2,40 g, 13,4 mmol) e acetato de potássio (3,99 g, 40,3 mmol) em DCM (9,60 ml) / água (9,60 ml) foi adicionado (bromodifluormetil)trimetilsilano (3,19 ml, 20,1 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 7 dias. Após o término, DCM e água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida (3 g, bruto). Etapa 2: cloridrato de (S)-1-(difluormetoxi)propan-2- amina
[000208] A uma solução de (S)-terc-butil (1- (difluormetoxi)propan-2-il)carbamato (3 g, 13,3 mmol) em MeOH (25 ml) foi adicionado ácido clorídrico (33,5 ml, 134 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após o término, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MTBE e filtrado para gerar cloridrato de (S)-1- (difluormetoxi)propan-2-amina (1,29 g, bruto). Amina para o Intermediário H: sal de cloridrato de (S)- 1-fluorpropan-2-amina
Etapa 1: (S)-3-(4-hidroxibutan-2-il)-4,5-difeniloxazol- 2(3H)-ona
[000209] Uma mistura de (S)-3-Aminobutan-1-ol (4,25 ml, 42,0 mmol) e 4,5-difenil-1,3-dioxol-2-ona (10,0 g, 42,0 mmol) em DMF (125 ml) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com H2O e extraída com EtOAc (X5), e as camadas orgânicas combinadas lavadas (H2O X5, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi tratado com TFA (39,0 ml, 504 mmol) e a solução foi agitada por 2 horas. A solução foi concentrada e o resíduo recolhido em MeOH e tratado com K2CO3 (11,9 ml, 210 mmol) e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com H2O e extraído com EtOAc (X3), e as camadas orgânicas combinadas lavadas (H2O X2, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (EtOAc 0 a 100% em hexanos) para gerar um sólido incolor (7,60 g, 59%). Etapa 2: (S)-3-(1-fluorpropan-2-il)-4,5-difeniloxazol- 2(3H)-ona
[000210] Uma solução de (S)-3-(4-hidroxibutan-2-il)- 4,5-difeniloxazol-2(3H)-ona (1,00 g, 3,23 mmol) em tolueno (10 ml) foi tratada com fluoreto de 2-piridinassulfonila
(603 mg, 3,56 mmol), seguido por 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (971 µl, 6,37 mmol) gota a gota em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com 8 ml de DCM e a agitação continuou por mais 24 h. O DCM foi removido in vacuo, e o resíduo foi diluído com H2O e extraído com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 12 g, EtOAc em hexanos 0 a 100%). Obtivemos um sólido incolor (411 mg, 41%). Etapa 3: Sal de cloridrato de (S)-1-fluorpropan-2-amina
[000211] Uma solução de (S)-3-(4-fluorbutan-2-il)- 4,5-difeniloxazol-2(3H)-ona (405 mg, 1,30 mmol) em MeOH (10 ml) contendo HCl (542 µl, 6,50 mmol) e paládio 10% do peso sobre carbono ativado (400 mg) foi hidrogenada sob um balão a 50°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de Celite® e o resíduo concentrado. 1H-RMN mostrou uma mistura, e era consistente com o produto desejado e difeniletano. O material bruto foi usado “como tal” em etapas subsequentes. Presumir o rendimento teórico. Amina para o Intermediário N: cloridrato de (S)-4- (difluormetoxi)butan-2-amina Etapa 1: (S)-terc-butil (4-hidroxibutan-2-il)carbamato
[000212] A uma solução de (S)-3-Aminobutan-1-ol (2,00 g, 22,4 mmol) em DCM (10,0 ml) foram adicionados TEA (4,74 ml, 33,7 mmol) e di-terc-butil dicarbonato (5,67 ml, 24,7 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após o término, água gelada foi adicionado, e depois a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (4,12 g, bruto). Etapa 2: (S)-terc-butil (4-(difluormetoxi)butan-2- il)carbamato
[000213] A uma solução de (S)-terc-butil (4- hidroxibutan-2-il)carbamato (1,00 g, 5,28 mmol) e acetato de potássio (1,57 g, 15,9 mmol) em DCM (3,78 ml)/água (3,78 ml) foi adicionado (bromodifluormetil)trimetilsilano (1,26 ml, 7,93 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 dias. Após o término, DCM e água foram adicionados. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (1,26 g, bruto). Etapa 3: Cloridrato de (S)-4-(difluormetoxi)butan-2- amina
[000214] A uma solução de (S)-terc-butil (4- (difluormetoxi)butan-2-il)carbamato (630 mg, 2,63 mmol) em MeOH (9,41 ml) foi adicionado ácido clorídrico (6,58 ml, 26,3 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. Após o término, os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MTBE e filtrado para gerar cloridrato de (S)-4- (difluormetoxi)butan-2-amina (399 mg, bruto).
Amina para o Intermediário BF: Cloridrato de (S)-4,4- difluorbutan-2-amina Etapa 1: (S)-3-(2-oxo-4,5-difeniloxazol-3(2H)- il)butanal
[000215] A uma solução de 3-[(1S)-3-hidróxi-1-metil- propil]-4,5-difenil-oxazol-2-ona (5 g, 16,16 mmol, 1 equivalente) em DCM (50 ml) foram adicionados DMSO (3,79 ml, 48,5 mmol, 3 equivalentes), TEA (6,75 ml, 48,5 mmol, 3 equivalentes) e piridina; trióxido de enxofre (5,14 g, 32,3 mmol, 2 equivalentes) a 0°C. A seguir, a mistura foi agitada a 25°C por 16 horas. Após o término, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com água (50 ml) e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Éter de petróleo/EtOAc = 6:1) para gerar o composto do título (2,7 g, 54% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2: (S)-3-(4,4-difluorbutan-2-il)-4,5- difeniloxazol-2(3H)-ona
[000216] A uma solução de (3S)-3-(2-oxo-4,5-difenil- oxazol-3-il)butanal (2,3 g, 7,5 mmol, 1 equivalente) em DCM seco (45 ml) foi adicionado DAST (12,1 g, 74,8 mmol, 9,9 ml, 10 equivalentes) a 0°C. A seguir, a mistura foi agitada a 15°C por 16 horas. No término, a mistura foi extinta por NaHCO3 saturado (50 ml), e extraída com DCM (50 ml x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30 ml) e salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Éter de petróleo/EtOAc = 20/1) para gerar o composto do título (1,9 g, 76% de rendimento) como um óleo amarelo. Etapa 3: Cloridrato de (S)-4,4-difluorbutan-2-amina
[000217] A uma solução de 3-[(1S)-3,3-diflúor-1-metil- propil]-4,5-difenil-oxazol-2-ona (2,2 g, 6,68 mmol, 1 equivalente) em EtOH (80 ml) foram adicionados HCl (12 M, 2,78 ml, 5 equivalentes) e Pd/C (2,83 g, 1,34 mmol, 5% de pureza, 0,2 equivalente) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (103,42 kPa) a 80°C por 16 horas. Após o término, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vacuo para gerar um produto bruto. Ao resíduo foram adicionados 20 ml de petróleo éter/EtOAc (1:1) e 1 N HCl (30 ml). A camada aquosa foi extraída com petróleo éter/EtOAc (1:1) (20 ml x 2). O orgânico combinado foi lavado com 1 N HCl (30 ml). A fase orgânica foi descartada. A camada aquosa foi combinada e liofilizada para gerar o composto do título (950 mg, 98% de rendimento) como um sólido branco. Amina para o Intermediário BG: (S)-1-(D3)-metoxipropan- 2-amina (sal de TFA)
[000218] A uma solução de (S)-2-(Boc-amino)-1-propanol (1) (1,00 g, 5,71 mmol) em DMF (12 ml) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (750 mg, 18,7 mmol) e a reação foi agitada por 30 min. A mistura era uma pasta branca, mas ainda misturável. Iodometano-d3 (497 µl, 7,99 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C e depois foi permitido que a reação se aquecesse até a temperatura ambiente e adicionalmente agitada 4 horas. A reação foi diluída com água e extraída (2x) com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel em uma coluna de 30 g eluindo com EtOAc 10% a 60% em hexanos, gerando um óleo incolor (638 mg, 58%). O produto foi diluído em DCM (5 ml) e tratado e TFA (3 ml) foi adicionado. Após agitação em temperatura ambiente por 3 h, tolueno foi adicionado e concentrado sob pressão reduzida. Isso foi repetido 3 vezes. O sal de amina assim obtido foi usado diretamente na etapa seguinte. Exemplo 2: Síntese de Composto 102 e 103
[000219] Os Compostos 102 e 103 (como mostrado na FIG. 1) foram sintetizados de acordo com o Esquema geral 1, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 1: (S)-4-(5-bromo-2-(heptan-2-ilamino)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona
[000220] A uma solução de 5-bromo-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-N-[(1S)-1- metilhexil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (180 mg, 0,399 mmol) em MeCN (5,0 ml) foi adicionado HCl aquoso (6 M, 5,0 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. Após o término, a mistura de reação teve o pH ajustado por NaHCO3 até 6~7, e depois extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (210 mg, bruto) como um sólido amarelo claro. Etapa 2: (S)-4-(2-(heptan-2-ilamino)-5-(4-
(morfolinossulfonil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanona
[000221] Uma mistura de 4-[5-bromo-2-[[(1S)-1- metilhexil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il]ciclohexanona (100 mg, 0,246 mmol), 4-[4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfonilmorfolino (95 mg, 0,270 mmol), Pd(PPh3)4 (terakis(trifenilfosfina) paládio(0); 28 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (78 mg, 0,737 mmol) em dioxano (6,0 ml) e H2O (2,0 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e depois agitada a 80°C por 2 horas sob atmosfera de N2 (atm). Após o término, a mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 ml), salmoura (20 ml x 2) sequencialmente, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (62 mg, 0,112 mmol, 46% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Etapa 3: (1S,4r)-4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-5-(4- (morfolinossulfonil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol e (1R,4s)-4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-5-(4- (morfolinossulfonil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol
[000222] A uma solução de 4-[2-[[(1S)-1- metilhexil]amino]-5-(4-morfolinossulfonilfenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]ciclohexanona (54 mg, 0,098 mmol) em MeOH (20,0 ml) foi adicionado NaBH4 (19 mg, 0,390 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora. Após o término, a mistura de reação foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (30 ml). A mistura foi então extraída com DCM (20 ml x 3).
As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico, tratado com HCl aquoso (0,2 M, 0,5 ml) e depois liofilizado para gerar 4-[2-[[(1S)-1- metilhexil]amino]-5-(4-morfolino-sulfonilfenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]ciclohexanol como sal de HCl (37 mg, 67% de rendimento, 98% de pureza) e 4-[2-[[(1S)-1- metilhexil]amino]-5-(4-morfolinossulfonilfenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]ciclohexanol como sal de HCl (3,2 mg, 5,9% de rendimento, 99% de pureza) como sólidos amarelo claros. A estrutura e pureza dos compostos do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 3: Síntese de Composto 106
[000223] O Composto 106 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 1, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 4: (S)-N5-(4-fluorfenil)-N2-(heptan-2-il)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina- 2,5-diamina
[000224] Uma mistura de 5-bromo-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-N-[(1S)-1- metilhexil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (80 mg, 0,177 mmol) , 4-fluoranilina (30 mg, 0,266 mmol), Cs2CO3 (116 mg, 0,355 mmol), Brettphos-Pd-G3 (16 mg, 0,018 mmol; “Brettphos” sendo diciclohexil(2,4,6-triisopropil-3,6- dimetoxi-[1,1-bifenil]-2-il)fosfina) em dioxano (5 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e depois agitada a 60°C por 12 horas sob atmosfera de N2. Após isso, 4-
fluoranilina (30 mg, 0,266 mmol), Brettphos-Pd-G3 (16 mg, 0,018 mmol) e Cs2CO3 (58 mg, 0,177 mmol) foram adicionados à mistura. A seguir, a mistura foi agitada a 60°C por 4 horas sob atmosfera de N2. Após o término, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 ml) e extraído com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (20 ml), salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (110 mg, bruto) como um óleo amarelo. Etapa 6a: (S)-4-(5-((4-fluorfenil)amino)-2-(heptan-2- ilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona
[000225] A uma solução de 7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan- 8-il)-N5-(4-fluorfenil)-N2-[(1S)-1-metilhexil]pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-2,5-diamina (100 mg, 0,208 mmol), ACN (5 ml) foi adicionado HCl aquoso (6 M, 5 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. Após o término, à mistura de reação foi adicionado NaHCO3 para ajustar o pH até 6~7, e depois extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (90 mg, bruto) como um sólido vermelho. Etapa 6b: Cloridrato de (1S,4r)-4-(5-((4- fluorfenil)amino)-2-((S)-heptan-2-ilamino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000226] A uma solução de 4-[5-(4-fluoranilino)-2- [[(1S)-1-metilhexil]amino]-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il]ciclohexanona (85 mg, 0,194 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NaBH4 (29 mg, 0,777 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. Após o término, a mistura de reação foi extinta por adição NH4Cl saturado (30 ml) a 0°C, e depois extraída com DCM (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar um resíduo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico, ajustado por HCl aquoso (0,2 M, 0,5 ml) e liofilizado, para gerar o composto do título (8 mg, 8,5% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido vermelho. A estrutura e pureza do composto do título foram confirmadas por LCMS e 1H-RMN.
Exemplo 4: Síntese de Composto 115
[000227] O Composto 115 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 1, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 4: 5-[4-(dimetilamino)-1-piperidil]-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-N-[(1S)-1-metilhexil]pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[000228] Uma mistura de (S)-5-bromo-N-(heptan-2-il)- 7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-amina (90 mg, 0,199 mmol), N,N- dimetilpiperidin-4-amina (38 mg, 0,299 mmol), t-BuONa (29 mg, 0,299 mmol), SPhos-Pd-G2 (14 mg, 0,020 mmol) em dioxano (9,0 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 (x 3), e depois agitada a 90°C por 30 horas sob atmosfera de N2. Após o término, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, dividida entre EtOAc (30 ml) e água (15 ml). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (5 ml x 2),
seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (60 mg, bruto) como um sólido amarelo. Etapa 6a: 4-[5-[4-(dimetilamino)-1-piperidil]-2-[[(1S)- 1-metilhexil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il]ciclohexanona
[000229] A uma solução de 5-[4-(dimetilamino)-1- piperidil]-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-N-[(1S)-1- metilhexil] pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (60 mg, 0,120 mmol) em ACN (4,0 ml) foi adicionado HCl aquoso (6 M, 4 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. Após o término, a mistura de reação teve o pH ajustado até 8 por NaHCO3, diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (30 mg, bruto) como um sólido amarelo. Etapa 6b: Cloridrato de 4-[5-[4-(dimetilamino)-1- piperidil]-2-[[(1S)-1-metilhexil]amino]pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]ciclohexanol
[000230] A uma solução de 4-[5-[4-(dimetilamino)-1- piperidil]-2-[[(1S)-1-metilhexil]amino]pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]ciclohexanona (30 mg, 0,066 mmol) em MeOH (1,0 ml) foi adicionado NaBH4 (2,5 mg, 0,066 mmol). A mistura foi agitada a -40°C por 0,5 hora. Após o término, à mistura de reação foi adicionado NaHCO3 aquoso saturado (5 ml), extraída com EtOAc (5 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico, tratado com HCl aquoso (0,1 M, 2 ml), e liofilizado para gerar o composto do título (1,2 mg, 3,6% de rendimento, 97% de pureza) como um sólido vermelho. A estrutura e pureza do composto do título foram confirmadas por LCMS e 1H-RMN.
Exemplo 5: Síntese de Composto 116
[000231] O Composto 116 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 1, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 4: (S)-terc-butil 4-(2-(heptan-2-ilamino)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato
[000232] Uma mistura de 5-bromo-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-N-[(1S)-1- metilhexil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (60 mg, 0,133 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-diidro-2H-piridina-1-carboxilato (82 mg, 0,266 mmol), Na2CO3 (42,3 mg, 0,399 mmol), Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (5,4 mg, 0,0067 mmol) em DME (3 ml) e H2O (1 ml) foi desgaseificada e purgada com N2 por 3 vezes, e depois agitada a 90°C por 2 horas sob atmosfera de N2. Após o término, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml), e depois extraída com EtOAc (20 ml x 3) e água (20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC- preparativa para gerar o composto do título (50 mg, 0,087 mmol, 66% de rendimento, 96% de pureza) como um sólido amarelo.
Etapa 5: (S)-terc-butil 4-(2-(heptan-2-ilamino)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)piperidina-1-carboxilato
[000233] A uma solução de terc-butil 4-[7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-2-[[(1S)-1-metilhexil]amino] pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il]-3,6-diidro-2H-piridina- 1-carboxilato (50 mg, 0,090 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado Pd/C (5% de pureza, 30 mg) sob N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (103,42 kPa) a 25°C por 12 horas. Após o término, a mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo para gerar uma mistura do produto desejado e subproduto super-reduzido (35 mg no total, bruto). A uma solução da mistura (35 mg, 0,063 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado MnO2 (27 mg, 0,314 mmol). A mistura foi agitada a 25°C por 12 horas. Após o término, a mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (18 mg, 52% de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 6a: (S)-4-(2-(heptan-2-ilamino)-5-(piperidin-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona
[000234] A uma solução de terc-butil 4-[7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-2-[[(1S)-1- metilhexil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il]piperidina-1-carboxilato (45 mg, 0,081 mmol) em MeCN (3 ml) foi adicionado HCl aquoso (6 M, 3 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 30 minutos. Após o término, à mistura de reação foi adicionado NaHCO3 para ajustar o pH até 6~7, e depois extraída com EtOAc (20 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (40 mg, bruto). Etapa 6b: Cloridrato de (1S,4r)-4-(2-((S)-heptan-2- ilamino)-5-(piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol
[000235] A uma solução de 4-[2-[[(1S)-1- metilhexil]amino]-5-(4-piperidil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il]ciclohexanona (40 mg, 0,097 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado NaBH4 (15 mg, 0,389 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos. Após o término, a mistura de reação foi extinta por NH4Cl aquoso saturado (20 ml) a 0°C, e depois diluída com EtOAc (30 ml), e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico, e depois tratado com HCl aquoso (0,2 M, 0,5 ml) e liofilizado para gerar o composto do título (19,4 mg, 44% de rendimento, 99% de pureza) como sal de HCl como um sólido amarelo. A estrutura e pureza do composto do título foram confirmadas por LCMS e 1H-RMN.
Exemplo 6: Síntese de Composto 111
[000236] O Composto 111 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 2, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 1: (S)-etil 2-(heptan-2-ilamino)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5- carboxilato
[000237] A uma solução de 5-bromo-7-(1, 4-
dioxaspiro[4.5]decan-8-il)-N-[(1S)-1- metilhexil]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (0,1 g, 0,22 mmol) em EtOH (15 ml) foram adicionados ciclopentil(difenil)fosfano:ferro (0,06 g, 0,11 mmol), benzonitrila:dicloropaládio (0,02 g, 0,055 mmol) e TEA (0,09 ml, 0,66 mmol). A suspensão foi desgaseificada e purgada com CO por várias vezes. A mistura foi agitada sob CO (3 MPa) a 130°C por 48 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc (30 ml) e água (20 ml) e separado. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (25 ml x 2). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (0,08 g, 82% de rendimento) como um óleo amarelo. Etapa 2: Ácido (S)-2-(heptan-2-ilamino)-7-(1,4- dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5- carboxílico
[000238] A uma solução de (S)-etil 2-(heptan-2- ilamino)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-5-carboxilato (0,08 g, 0,18 mmol) em MeOH (4 ml) foi adicionado NaOH aquoso (4 M, 2 ml). A mistura foi agitada a 45°C por 3 horas. A mistura de reação foi extinta por adição HCl (1 M) e o pH ajustado até 2. A mistura resultante foi então diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (0,04 g,
58% de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 3: (S)-N-(4-fluorfenil)-2-(heptan-2-ilamino)-7- (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-5-carboxamida
[000239] A uma solução de ácido (S)-2-(heptan-2- ilamino)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-5-carboxílico (0,04 g, 0,096 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado HATU (0,04 g, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 0,5 hora, antes de ser tratada com DIPEA (0,05 g, 0,38 mmol, 0,067 ml) e 4-fluoranilina (0,013 g, 0,012 mmol). A mistura resultante foi então agitada a 60°C por mais 0,5 hora, e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 ml x 3). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (10 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (21 mg, 32% de rendimento, 75% de pureza) como um óleo amarelo. Etapa 4a: N-(4-fluorfenil)-2-[[(1S)-1-metilhexil] amino]-7-(4-oxociclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5- carboxamida
[000240] A uma solução de (S)-N-(4-fluorfenil)-2- (heptan-2-ilamino)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5-carboxamida (21 mg, 0,031 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (0,38 ml, 5,1 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi extinta por solução NaHCO3 aquoso saturado (5 ml), e depois extraída com DCM (5 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por TLC-preparativa para gerar o composto do título (15 mg, 92% de rendimento, 88% de pureza) como um sólido amarelo. Etapa 4b: N-(4-fluorfenil)-7-(4-hidroxiciclohexil)-2- [[(1S)-1-metilhexil]amino]pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-5- carboxamida
[000241] A uma solução de N-(4-fluorfenil)-2-[[(1S)- 1-metilhexil]amino]-7-(4-oxociclohexil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina-5-carboxamida (15 mg, 0,03 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado NaBH4 (2,4 mg, 0,06 mmol) a -40°C e agitada a -40°C por 0,5 hora. A mistura de reação foi extinta por água (0,2 ml), e depois concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico e liofilizado para gerar o produto do título (2,4 mg, 5,6% de rendimento, 98% de pureza) como um sólido amarelo. A estrutura e pureza foram confirmadas por LCMS e 1H-RMN.
Exemplo 7: Síntese de Composto 124
[000242] O Composto 124 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 3, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 6: trans-4-(5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil) fenil)-2-(metilsulfonil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol
[000243] Uma mistura de 4-(5-bromo-2- (metilsulfonil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (134 mg, 0,358 mmol), NaHCO3 (103 mg, 1,23 mmol) e 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil]piperazina (115 mg, 0,346 mmol) foi suspensa em 1,4-Dioxano (3,6 ml) e H2O (1,2 ml) e a mistura foi desgaseificada por borbulhamento de N2 através da mistura por 5 min. A mistura foi tratada com [1,1’- bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaládio(II) (17,9 mg, 0,0219 mmol) e depois aquecida a 90°C por 30 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e derramada em H2O e extraída com EtOAc (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O, salmoura sequencialmente, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A fase aquosa foi alcalinizada por NaOH aquoso (1 M) e extraída com DCM (x 3). As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi recolhido em MeOH e absorvido sobre 2,5 g de sílica funcionalizada Silicycle SCX. O bloco foi lavado com MeOH (aproximadamente 30 ml) e o produto foi eluído com NH3 em MeOH (7 M). As frações contendo o produto foram concentradas para gerar um resíduo laranja que foi usado diretamente sem purificação adicional (153 mg, 88%). Etapa 7: trans-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)-5- (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexan-1-ol
[000244] A um tubo de microondas foram adicionados trans-4-(5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2- (metilsulfonil) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (50,0 mg, 0,103 mmol) (mistura de diastereoisômeros cis/trans), NMP (0,104 ml), DIPEA (0,046 ml, 0,258 mmol) e (S)-1-metóxi-2-propilamina (93,1 mg, 1,03 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 160°C sob irradiação de microondas por 3 horas. A mistura de reação foi dividida entre EtOAc e água e separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (x 2). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto do título (14 mg, 27%) como um único diastereômero. A estrutura e pureza foram confirmadas por LCMS e 1H-RMN.
Exemplo 8: Síntese de Composto 122 (como mostrado na FIG. 1) Etapa 1: etil 4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohex-3-enocarboxilato
[000245] A uma solução de etil 4-(2-((S)-heptan-2- ilamino)-7-(4-oxociclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohex-3-enocarboxilato (54,0 mg, 112 µmol) em MeOH (3,00 ml) foi adicionado borohidreto de sódio (17,7 mg, 449 µmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 1 hora. Após o término, 1 M de HCl e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (50 mg, bruto) como um sólido amarelo. Etapa 2: Ácido 4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-7-((trans)- 4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-
il)ciclohex-3-enocarboxílico
[000246] A uma solução de etil 4-(2-((S)-heptan-2- ilamino)-7-(4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)ciclohex-3-enocarboxilato (50,0 mg, bruto) em EtOH (2,30 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1 M) (2,30 ml, 2,30 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 horas. Após o término, 1 M de HCl e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com AmF/ACN (formato de amônio/acetonitrila) e liofilizado para gerar ácido 4-(2- ((S)-heptan-2-ilamino)-7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohex-3-enocarboxílico (3,2 mg, 6,8%) como um sólido amarelo. A estrutura e pureza do composto do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 9: Síntese de Compostos 125 e 109 (como mostrado na FIG. 1) Etapa 1: (S)-etil 4-(2-(heptan-2-ilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-
il)ciclohexanocarboxilato
[000247] Etil 4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohex-3-enocarboxilato foi sintetizado de acordo com o procedimento geral 1 usando etil 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-enocarboxilato.
[000248] A uma solução de etil 4-(2-((S)-heptan-2- ilamino)-7-(4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)ciclohex-3-enocarboxilato (245 mg, 508 µmol) em MeOH (12,3 ml) foi adicionado paládio sobre carbono ativado (120 mg). A mistura resultante foi purgada com hidrogênio três vezes e foi então agitada em temperatura ambiente por 15 horas. Após o término, o material da reação foi filtrado e concentrado sob pressão reduzida para gerar (S)-etil 4-(2-(heptan-2-ilamino)-7-(4-hidroxiciclohexil)- 3,4-diidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohexanocarboxilato (195 mg, bruto).
[000249] A uma solução de (S)-etil 4-(2-(heptan-2- ilamino)-7-(4-hidroxiciclohexil)-3,4-diidropirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)ciclohexanocarboxilato (534 mg, bruto) em THF (16,2 ml) foi adicionado óxido de manganês ativado (IV) (102 mg, 1,20 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 1 hora. Após o término, o material da reação foi filtrado sobre Celite® com EtOAc e concentrado sob pressão reduzida para gerar o composto do título (565 mg, bruto). Etapa 2: Ácido (cis)-4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-7- ((trans)-4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)ciclohexanocarboxílico
[000250] A uma solução de (S)-etil 4-(2-(heptan-2-
ilamino)-7-(4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)ciclohexanocarboxilato (565 mg, bruto) em EtOH (26 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1 M) (26 ml, 26 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Após o término, 1 M de HCl e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com AmF/ACN e liofilizado para gerar ácido (cis)-4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)pirrolo [2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohexanocarboxílico (90 mg) como um sólido amarelo. A estrutura e pureza do composto do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Etapa 3: ((cis)-4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-7-((trans)- 4-hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohexil)(morfolino)metanona
[000251] A uma solução de ácido (cis)-4-(2-((S)- heptan-2-ilamino)-7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohexanocarboxílico (30,0 mg, 65,7 µmol), N,N- diisopropiletilamina (57,8 µl, 328 µmol) e morfolino (29,0 µl, 328 µmol) em DMF seco (1,50 ml) foi adicionado HATU (25,8 mg, 65,7 µmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após o término, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica C18 com AmF/ACN e liofilizado para gerar ((cis)-4-(2-((S)-heptan-2-ilamino)-7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)ciclohexil)(morfolino)metanona (23 mg, 67%) como um sólido amarelo. A estrutura e pureza do composto do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 10: Síntese de Composto 127
[000252] Composto 127 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado usando o procedimento do Exemplo 9 e N- metilpiperazina. Exemplo 11: Síntese de Composto 137
[000253] O Composto 137 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado usando o procedimento do Exemplo 9 e 1,1-dióxido de tiomorfolino. Exemplo 12: Síntese de Compostos 131 e 132 (como mostrado na FIG. 1) Etapa 1: (S)-4-(5-bromo-2-(sec-butilamino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona
[000254] A uma solução de (S)-5-bromo-N-(sec-butil)- 7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1-
f][1,2,4]triazin-2-amina (567 mg, 1,39 mmol) em MeCN (25 ml) foi adicionado HCl (6 M, 17 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora. Após o término, a mistura de reação foi ajustada com NaHCO3 até pH = 6~7, e depois extraída com EtOAc (600 ml x 3) e água (600 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar 501 mg de (S)-4-(5-bromo- 2-(sec-butilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanona (99% de rendimento). O material foi subsequentemente usado “como tal”. Etapa 2: (S)-4-(2-(sec-butilamino)-5-(4-((4- metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona
[000255] A uma solução de (S)-4-(5-bromo-2-(sec- butilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona (140 mg, 384 µmol), hidrogenocarbonato de sódio (97 mg, 1,15 mol) e 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzil]piperazina (127,6 mg, 384 µmol) em dioxano (3,8 ml) / água (1,2 ml) foi desgaseificada com nitrogênio. [1,1'- bis(difenilfosfina)ferroceno]dicloropaládio(II) (18,8 mg, 23 µmol) foi então adicionado e a mistura resultante foi agitada a 90°C sob nitrogênio por 2 horas. Após o término, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (5/5 de hexanos/EtOAc até EtOAc 100%, e depois 9/1 até 5/5 de EtOAc/MeOH com 1% de Et3N) para gerar o composto do título (126 mg, 69%). Etapa 3: (cis)-4-(2-((S)-sec-butilamino)-5-(4-((4-
metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)-1-metilciclohexanol e (trans)-4-(2- ((S)-sec-butilamino)-5-(4-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1- metilciclohexanol
[000256] A uma solução de (S)-4-(2-(sec-butilamino)- 5-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4] triazin-7-il)ciclohexanona (86,0 mg, 181 µmol) em THF seco (3 ml) foi adicionado metil lítio (200 µl, 320 µmol) sob nitrogênio a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C. Após 10 minutos, metil lítio (100 µl, 160 µmol) foi adicionado. Após 10 minutos, água e EtOAc foram então adicionados. A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi tratado novamente com MeLi e desenvolvido, como acima. Esse processo foi realizado uma terceira vez. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com AmF/ACN. Os dois diastereoisômeros foram separados e liofilizados, levando a (cis)-4-(2-((S)-sec-butilamino)-5- (4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)-1-metilciclohexanol (10 mg, 11%) e (trans)-4-(2-((S)-sec-butilamino)-5-(4-((4-metilpiperazin- 1-il)metil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1- metilciclohexanol (18 mg, 20%) como sólidos amarelos. Exemplo 13: Síntese de Compostos 204 e 205 (como mostrado na FIG. 1)
[000257] A mistura de diastereoisômeros foi obtida a partir do intermediário T usando o procedimento geral 4 e 4- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)benzil)morfolino. Os diastereoisômeros foram separados por HPLC quiral usando ChiralPak IB, 250 mm x 4,6 mm ID, 5 µm com 7,5:2,5:90 MeOH:DCM:hexano (1 ml/min, 45 bar (4500 kPa), 26°C, 20 min). Exemplo 14: Síntese de Compostos 211 e 212 (como mostrado na FIG. 1)
[000258] Os Compostos 211 e 212 foram sintetizados usando o procedimento do Exemplo 13 usando 4-metoxibutan-2- amina racêmica e os diastereômeros separados em uma coluna quiral. Exemplo 15: Síntese de Compostos 156 e 157 (como mostrado na FIG. 1)
[000259] A mistura de diastereoisômeros foi obtida a partir do intermediário e usando o procedimento geral 4 e 4- (1-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)etil)morfolino racêmico. Os diastereoisômeros foram separados por HPLC quiral usando ChiralPak IA, 250 mm x 4,6 mm ID, 5 µm com 2:16:82 MeOH:i-PrOH:hexano (0,8 ml/min, 45,5 bar (4550 bar), 26°C, 25 min). Exemplo 16: Síntese de Composto 228 (como mostrado na FIG. 1)
Etapa 1. Metil 5-(7-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-2- (((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)picolinato
[000260] Uma mistura de (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (527 mg, 1,37 mmol), ácido (6- (metoxicarbonil)piridin-3-il)borônico (1,06 g, 5,88 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (137 µl, 3,52 mmol) em dioxano e H2O (2,11 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de N2 através da mistura por 5 min. A mistura foi então tratada com PdCl2dppf (102 mg, 137 µmol) e aquecida a 80°C. Após aquecimento por 1 h, a reação foi tratada com 0,5 equivalente de boronato, e 1 equivalente de (NaHCO3). A reação foi aquecida de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e depois derramada em H2O, diluída com EtOAc, e filtrada através de Celite®. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 10 g, 0 a 30% de IPA em DCM). Obtivemos uma espuma de cor amarelo-laranja (142 mg). Etapa 2: Ácido 5-(7-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-2- (((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)picolínico
[000261] Uma mistura de metil 5-(7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)picolinato (135 mg, 307 µmol) em MeOH (4 ml) em temperatura ambiente foi tratada com NaOH (2 ml, 2 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Mais 0,5 ml de NaOH foi adicionado e a agitação continuou por 30 min. A mistura foi acidificada com HCl (6 M) e concentrada até a secura (evaporada de tolueno X2). O resíduo foi usado “como tal” no experimento seguinte. Etapa 3: 5-(7-((1r,4S)-4-hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)- N-isopropilpicolinamida
[000262] O produto bruto obtido acima foi suspenso em DMF, tratado com base de Hunig (100 µl) e separado em três frascos de 4 ml. As reações foram tratadas com as aminas (isopropilamina, 30 mg), seguidas por HATU (154 mg, 0,40 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, as reações foram diluídas com H2O e extraídas com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 10 g, DCM-IPA) para gerar o composto do título como um sólido amarelo (35,8 mg, 76%). Exemplo 17: Síntese de Composto 223 (como mostrado na FIG. 1)
[000263] O material de partida, 3-(7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)benzaldeído, foi preparado de acordo com a etapa 1 Exemplo 16, usando 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído como o parceiro de acoplamento. O aldeído assim obtido (70,0 mg, 171 µmol) foi dissolvido em DCM seco (3 ml) com cloridrato de 3,3-difluorpirrolidina (50,2 mg, 343 µmol) e depois isopropóxido de titânio (IV) (254 µl, 857 µmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 1,5 hora antes da adição de NaBH(OAc)3 (93,2 mg, 428 µmol). A reação foi então agitada por mais 10 horas. A reação foi extinta por adição de MeOH (1 ml) e depois pó de sílica (cerca de 4 ml) e agitada por 30 minutos antes de ser concentrada até a secura in vacuo. O material foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica (20 g), eluindo com DCM:IPA 20% em DCM e depois por fase reversa em uma coluna C-18 de 12 g eluindo com solvente A = 10 µM de formato de amônio (AMF) e solvente B = ACN. Obtivemos o composto do título como um sólido felpudo (35,2 mg, 41%). Exemplo 18: Síntese de Composto 135 (como mostrado na FIG. 1) Etapa 1: (S)-terc-butil 4-(2-(sec-butilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato
[000264] (S)-4-(5-bromo-2-(sec-
butilamino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (383 mg, 1,04 mmol), terc-Butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (461 mg, 1,46 mmol), Pd(dppf)Cl2 (77,4 mg, 0,104 mmol) e Na2CO3 (332 mg, 3,12 mmol) foram todos adicionados a um frasco de microondas sob nitrogênio. A seguir, uma mistura de dioxano desgaseificada (por borrifamento) (14,4 ml) e H2O (4,79 ml) foi adicionada ao frasco e depois a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro sob atmosfera de N2. Após o término, a mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml) e água (100 ml) e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (100 ml x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando EtOAc 0-60% em hexanos para gerar 410 mg do composto desejado em 84% de rendimento. Etapa 2: (S)-terc-butil 4-(2-(sec-butilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)-3,4-diidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)piperidina-1-carboxilato
[000265] (S)-terc-butil 4-(2-(sec-butilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-5,6- diidropiridina-1(2H)-carboxilato (320 mg, 0,681 mmol) foi dissolvido em MeOH (16,5 ml). A seguir, Pd/C (carregamento a 10% do peso, 145 mg) foi adicionado à reação. A reação foi então desgaseificada e colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio. Esta foi ciclada várias vezes, e depois a reação foi deixada em agitação sob 1 atmosfera de hidrogênio até que LC-MS mostrasse conversão completa no produto desejado. A reação foi então filtrada sobre Celite® e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando 0-100% de uma mistura
1:1 de DCM:hexanos com isopropanol 10% em uma mistura 1:1 de DCM:hexanos para gerar 120 mg do produto desejado em 37% de rendimento. Etapa 3: (S)-terc-butil 4-(2-(sec-butilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)piperidina-1-carboxilato
[000266] (S)-terc-butil 4-(2-(sec-butilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)-3,4-diidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 5-il)piperidina-1-carboxilato (120 mg, 0,253 mmol) foi dissolvido em THF (10,0 ml). Óxido de manganês (IV) ativado (100 mg, 1,01 mmol) foi adicionado e depois a reação foi agitada a 50°C até que fosse observada conversão completa. A seguir, a reação foi resfriada e filtrada sobre Celite® e concentrada in vacuo. Isso gerou 108 mg do produto desejado em 90% de rendimento. Ele foi então usado bruto na etapa seguinte. Etapa 4: (trans)-4-(2-((S)-sec-butilamino)-5- (piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol
[000267] (S)-terc-butil 4-(2-(sec-butilamino)-7-(4- hidroxiciclohexil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)piperidina-1-carboxilato (40 mg, 0,0848 mmol) foi dissolvido em DCM (5,0 ml) e depois uma solução a 4 M de HCl em dioxano foi adicionada. A reação foi executada até que fosse observada conversão completa e depois concentrada in vacuo. A seguir, ela foi concentrada e depois o resíduo dessa reação foi purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge Prep C18 OBD 30 x 50 mm, 5 µm; fase móvel: 10 mM de AMF tampão-MeCN; B%: 10%-30%, 13 min). O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico e a solução aquosa residual foi liofilizada para gerar 6,5 mg de (trans)-4-(2-((S)-sec- butilamino)-5-(piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin- 7-il)ciclohexanol em 21% de rendimento. Exemplo 19: Síntese de Composto 136 (como mostrado na FIG. 1)
[000268] (trans)-4-(2-((S)-sec-butilamino)-5- (piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (44 mg, 0,118 mmol) foi dissolvido em NMP (1,0 ml) em um frasco de microondas, e depois 2-cloro-4- metilpirimidina (15,2 mg, 0,118 mmol) e DIPEA (0,025 ml, 0,142 mmol) foram adicionados. A reação foi então aquecida até 100°C de um dia para o outro. Foi então permitido que a reação resfriasse e depois ela foi purificada por cromatografia em fase reversa usando MeCN 0-100% em H2O (com 10 mM de AMF). O solvente orgânico foi removido sob vácuo, e a fase aquosa foi liofilizada para gerar 26,7 mg de (trans)-4-(2-((S)-sec-butilamino)-5-(1-(4-metilpirimidin-2- il)piperidin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol em 49% de rendimento. Exemplo 20: Síntese de Composto 150-1 (como mostrado na FIG. 1)
Etapa 1: terc-butil 4-(4-(7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)benzil)piperazina-1- carboxilato
[000269] (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (250 mg, 0,652 mmol), terc-Butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)piperazina-1-carboxilato (359 mg, 0,848 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24,2 mg, 0,0326 mmol) e Na2CO3 (207 mg, 1,96 mmol) foram todos adicionados a um frasco de microondas sob nitrogênio. A seguir, uma mistura de dioxano desgaseificada (por borrifamento) (6,18 ml) e água (1,95 ml) foi adicionada ao frasco e depois a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro sob atmosfera de N2. Após o término, a mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml) e extraída com DCM (100 ml x 3) e água (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo dessa reação foi purificado por cromatografia flash usando MeOH 0-50% em DCM para gerar 223 mg do produto desejado em 59% de rendimento. Etapa 2: (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)- 5-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000270] terc-butil 4-(4-(7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)benzil)piperazina-1-carboxilato (223 mg, 0,385 mmol) foi dissolvido em DCM (15 ml). A seguir, 4 M de HCl em dioxano (4 ml, grande excesso) foram adicionados à reação e depois a reação foi agitada até que fosse observado consumo completo do material de partida. Ela foi então concentrada in vacuo. A seguir, ela foi dissolvida em 10 ml de EtOH e um grande excesso de K2CO3 foi adicionado. Essa foi agitada até que fosse obtido pH = 7, e depois o sólido foi filtrado e então a camada orgânica foi concentrada para gerar 173 mg de (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(4- (piperazin-1-ilmetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol em 94% de rendimento de um sólido amarelo. A estrutura e pureza dos compostos do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 21: Síntese de Composto 150 (como mostrado na FIG. 1)
[000271] Ácido acético (0,07 ml, 0,125 mmol), HATU (73,7 mg, 0,188 mmol) e DIPEA (0,09 ml, 0,501 mmol) foram dissolvidos em DMF (6,0 ml) e agitados por 30 min. (trans)- 4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(4-(piperazin-1- ilmetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (60 mg, 0,125 mmol) foi adicionado à mistura e essa foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Conversão completa foi observada e depois essa mistura foi colocada diretamente sobre uma coluna C18 de 30 gramas e purificada usando MeCN 0-100% em um tampão de 10 mM de bicarbonato de amônio (AmB). O solvente orgânico foi removido e a fase aquosa foi liofilizada para gerar 29,7 mg de (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(4- (piperazin-1-ilmetil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol em 46% de rendimento. A estrutura e pureza dos compostos do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 22: Síntese de Composto 154 (como mostrado na FIG. 1)
[000272] (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)-5-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (25 mg, 0,0522 mmol), 2- cloro-4-metilpirimidina (6,71 mg, 0,0522 mmol) e DIPEA (0,01 ml, 0,0627 mmol) foram dissolvidos em NMP (1,0 ml). Essa solução foi aquecida até 100°C de um dia para o outro. A seguir, foi observada conversão completa no produto desejado. A seguir, a mistura foi colocada diretamente em uma coluna de fase reversa e o produto desejado foi purificado usando MeCN 0-100% em um tampão de 10 mM de AMF. O solvente orgânico foi removido sob vácuo. A seguir, a camada aquosa foi liofilizada para gerar 5,3 mg de (trans)- 4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(4-((4-(4- metilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)metil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol como um sal de formato em 18% de rendimento. A estrutura e pureza dos compostos do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 23: Síntese de Composto 163 (como mostrado na FIG. 1)
[000273] (cis)-4-(5-bromo-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (70 mg, 0,183 mmol) , ácido 4-(morfolinometil)fenilborônico (56,5 mg, 0,256 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,77 mg, 0,00913 mmol) e Na2CO3 (58,1 mg, 0,548 mmol) foram todos adicionados ao tubo lacrado sob nitrogênio. A seguir, uma mistura de dioxano desgaseificada (por borrifamento) (2,63 ml) e água (0,875 ml) foi adicionada ao tubo lacrado e depois a mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro sob atmosfera de N2. Após o término, a mistura de reação foi diluída com DCM (30 ml) e extraída com DCM (30 ml x 3) e água (30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo dessa reação foi purificado por cromatografia de fase normal usando iPrOH 0-100% em DCM. As frações puras foram concentradas para gerar 32,1 mg de (cis)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(4- (morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol em 37% de rendimento. A estrutura e pureza dos compostos do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 24: Síntese de Compostos 175 e 176 (como mostrado na FIG. 1)
[000274] A uma solução de (trans)-4-(2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)-5-(2-metilpiridin-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (40,0 mg, 101 µmol) em DMF (800 µl) foi adicionado terc-butóxido de potássio (1 M em THF) (253 µl, 253 µmol) em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 10 min. Iodometano (6,30 µl, 101 µmol) foi então adicionado a 0°C e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas. Após o término, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica com DCM/MeOH para gerar (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)(metil)amino)-5-(2- metilpiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-
il)ciclohexanol (14 mg, 34%) e 7-((trans)-4- metoxiciclohexil)-N-((S)-1-metoxipropan-2-il)-N-metil-5-(2- metilpiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (10 mg, 24%) como sólidos amarelos. Exemplo 25: Síntese de Composto 187 (como mostrado na FIG. 1)
[000275] O material de partida, ácido 4-(7-((trans)- 4-hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)benzóico, foi preparado de acordo com a etapa 1 do Exemplo 8, usando éster pinacólico de ácido 4-carboxilfenilborônico como o parceiro de acoplamento. O ácido benzóico assim obtido (80,0 mg, 0,188 mmol), HATU (111 mg, 0,283 mmol) e DIPEA (0,133 ml, 0,754 mmol) foram dissolvidos em DMF (10,0 ml) e agitados por 30 min. A seguir, morfolino (0,02 ml, 0,226 mmol) foi adicionado à mistura e essa foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Conversão completa foi observada e então essa mistura foi concentrada in vacuo e colocada diretamente em uma coluna de sílica de 25 g e purificada usando iPrOH 0-100% em DCM. As frações contendo o produto desejado foram concentradas. O produto estava contaminado com DIPEA. O produto foi então repurificado (carregado usando poucas gotas de TFA) usando MeCN 0-100% em um tampão de 10 mM de formato de amônio. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e alcalinizadas usando carbonato de potássio sólido. A seguir, a mistura foi extraída várias vezes com DCM até que não fosse mais encontrado produto na camada aquosa. O solvente orgânico foi removido e depois o produto foi liofilizado para gerar 25,4 mg de (4-(7-((trans)- 4-hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)fenil)(morfolino)metanona em 27% de rendimento. Exemplo 26: Síntese de Composto 129 (como mostrado na FIG. 1)
[000276] O material de partida, (S)-4-(2-(sec- butilamino)-5-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol, foi preparado de acordo com a etapa 1 do Exemplo 10, usando éster pinacólico de ácido 3,6-diidro-2H-piran-4-borônico como o parceiro de acoplamento. A seguir, (S)-4-(2-(sec-butilamino)-5-(3,6- diidro-2H-piran-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (80,0 mg, 0,216 mmol), Pd/C (46 mg, 10% do peso sobre carbono) foram dissolvidos em MeOH (5,22 ml). A seguir, a mistura foi desgaseificada e colocada sob 1 atmosfera de hidrogênio várias vezes. Ela foi deixada em agitação sob 1 atmosfera de hidrogênio até que fosse observada conversão completa no produto desejado por LC-MS. Ela foi então filtrada sobre Celite® e concentrada in vacuo. O resíduo dessa reação foi purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge Prep C18 OBD 30 x 50 mm, 5 µm; fase móvel:
10 mM de AMF tampão-MeCN; B%: 35%-45%, 13 min). O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico e a solução aquosa residual foi liofilizada para gerar 18,4 mg de (trans)-4-(2-((S)-sec-butilamino)-5-(tetrahidro-2H-piran-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol em 23% de rendimento. A estrutura e pureza dos compostos do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 27: Síntese de Composto 229 (como mostrado na FIG. 1)
[000277] Uma solução de cis-4-(5-bromo-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (350 mg, 913 µmol) e PPh3 (363 mg, 1,37 mmol) em 2-Me-THF (4,67 ml) foi resfriada até 0°C e tratada com N,N-Diisopropiletilamina (240 µl, 1,37 mmol), seguida por azodicarboxilato de diisopropila (DIAD; 275 µl, 1,37 mmol). Após agitação por 45 min, a mistura foi tratada com difenoxifosforil azida (DPPA 304 µl, 1,37 mmol) e foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente com agitação de um dia para o outro. Trifenilfosfina (363 mg, 1,37 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi então tratada com H2O (200 µl) e foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel, coluna de 25 g, MeOH 0 a 30% em DCM). Obtivemos um sólido amarelo 127 mg. Exemplo 28: Síntese de Compostos 248 e 250 (como mostrado na FIG. 1)
Etapa 1: ((trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)-5-((trietilsilil)etinil)pirrolo [2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000278] Em um frasco de microondas seco em chama e purgado com gás inerte foram adicionados (trans)-4-(5-bromo- 2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (60,0 mg, 157 µmol) e TEA (1 ml) e THF (1 ml). A solução foi purgada com N2 sob sonificação por 8 minutos. A seguir, o (Trietilsilil)acetileno (58,1 µl, 313 µmol) foi adicionado, seguido por dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno- paládio (11,6 mg, 15,7 µmol) e iodeto de cobre (I) (6,08 mg, 31,3 µmol). Por último, o frasco de microondas foi capeado e, novamente, a solução foi purgada com gás inerte sob sonificação por 8 minutos. O frasco foi colocado em um banho de óleo e aquecido a 90°C por 15 horas. Após o término, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e água (30 ml) e depois extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 saturado (30 ml), salmoura (30 ml x 2), secas sobre MgSO4 anidro,
filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado em uma coluna de sílica de 20 g eluindo com (A) DCM e (B) MeOH 20% em DCM. O composto do título foi obtido como um óleo amarelo escuro (63,0 mg, 91%). Etapa 2: (trans)-4-(5-etinil-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000279] ((trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)-5-((trietilsilil) etinil) pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il) ciclohexanol (63,0 mg, 142 µmol) foi dissolvido em MeOH (3,00 ml) e depois K2CO3 finamente triturado (39,3 mg, 285 µmol) foi adicionado. A mistura heterogênea foi gentilmente aquecida até 35°C por 1,5 hora. Após o término, o solvente foi removido in vacuo e a pasta restante foi dividida em um funil separador com água (30 ml) e EtOAc (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml x 2), secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo para gerar o composto do título (43 mg, bruto) como um sólido bege. Etapa 3: (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)- 5-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000280] A uma mistura de iodeto de cobre (I) (1,25 mg, 6,55 µmol), DIPEA (N,N-diisopropil etilamina; 2,29 µl, 13,1 µmol) e ácido acético (0,750 µl, 13,1 µmol) em DCM (1,0 ml) foram adicionados (trans)-4-(5-etinil-2-(((S)-1- metoxipropan- 2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (43,0 mg, 131 µmol) e trimetilsililmetil azida (25,3 µl, 170 µmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 15 horas. Após o término, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto foi purificado em uma coluna de sílica de 20 g eluindo com hexano 5 a 10%:MTBE para gerar o composto do título como um sólido branco (42,0 mg, 70% de rendimento). Etapa 4: (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)- 5-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000281] O produto (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan- 2-il)amino)-5-(1-((trimetilsilil)metil)-1H-1,2,3-triazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (42,0 mg, 91 µmol) foi dissolvido em THF (2 ml), seguido pela adição de TBAF [1 N THF] (184 µl, 184 µmol). Após o término, o solvente foi removido in vacuo e o bruto restante foi dividido em um funil separador com água (30 ml) e EtOAc (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml x 2), secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna C-18 de 30 g eluindo com (A) água 10 µmol de tampão AMF e (B) ACN. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico e depois liofilizado para gerar o composto do título (35 mg, 40% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 29: Síntese de Composto 192 (como mostrado na FIG. 1)
[000282] Em um frasco de microondas seco em chama e purgado com gás inerte foi rapidamente introduzido o Cs2CO3 (128 mg, 391 µmol) e o (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (50,0 mg, 130 µmol) e a amida morfolin-3-ona (40,8 mg, 391 µmol). A NMP seca (1,50 ml) foi adicionada através do septo, seguida pela (1R,2R)-dimetilciclohexano- 1,2-diaminamina (10,6 µl, 65,2 µmol). A mistura resultante foi desgaseificada por 8 minutos sob sonificação e depois o iodeto de cobre (I) (5,07 mg, 26,1 µmol) foi adicionado. A reação foi aquecida por 15 horas a 120°C. Após o término, o solvente foi removido in vacuo e o bruto restante foi dividido em um funil separador com água (30 ml) e EtOAc (30 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (30 ml), salmoura (30 ml x 2), secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado em uma coluna C-18 de 30 g eluindo com água contendo 10 mM de AMF e ACN. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico e depois liofilizado para gerar o composto do título (24 mg, 47% de rendimento, 99% de pureza) como sólidos amarelo claros. Exemplo 30: Síntese de Composto 177 (como mostrado na FIG. 1)
[000283] Em um frasco de microondas purgada com gás inerte, foram adicionados (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1-
metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (70,0 mg, 183 µmol), pirrolidinona (37,7 mg, 438 µmol), carbonato de césio (83,9 mg, 256 µmol), 1,4- dioxano (2,00 ml) e água (1,60 ml). A mistura resultante foi desgaseificada por borbulhamento de gás inerte. Em paralelo, em um frasco de 2 dram (7,39 ml) purgado com gás inerte foram adicionados aduto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)clorofórmio (9,45 mg, 9,13 µmol) e 4,4-Bis(difenilfosfina)-9,9-dimetilxanteno (10,8 mg, 18,3 µmol) e 1,4-dioxano (1 ml). Essa solução foi adicionada e a solução foi purgada com gás inerte sob sonificação por 5 min e depois aquecida por 5 min em um banho de óleo a 90°C para pré-ativação do catalisador. Após 5 min, a solução de catalisador foi retirada com seringa e injetada na mistura do parceiro de acoplamento. A solução foi aquecida por 15 horas a 105°C. Após o término, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (24g coluna) eluindo com DCM 0 a 100%:IPA 20% em DCM e depois em uma coluna C-18 de 12 g eluindo com água contendo 10 mM de AMF e ACN. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico e depois liofilizado para gerar o composto do título (4,5 mg, 6% de rendimento, 98% de pureza) como sólidos amarelo claros. Exemplo 31: Síntese de Composto 178 (como mostrado na FIG. 1)
[000284] A síntese foi realizada usando o mesmo protocolo como descrito na Etapa 1 do Exemplo 30 usando 2- oxa-6-azaspiro[3.4]octan-7-ona como parceiro de acoplamento cruzado. O composto do título (7,3 mg, 9% de rendimento, 95% de pureza) foi obtido como um sólido amarelo claro.
Exemplo 32: Síntese de Composto 266 (como mostrado na FIG. 1)
[000285] Em um frasco purgado com gás inerte, foram introduzidos (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (80,0 mg, 0,209 mmol), hidrogenocarbonato de sódio (70,2 mg, 0,836 mmol) e a boronato 1-((4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)metil)ciclopropano carbonitrila (307 mg, bruto). 1,4-Dioxano (2 ml) foi adicionado e o sistema foi desgaseificado por evacuação e preenchimento 3 vezes com gás inerte. Em paralelo, um segundo frasco foi purgado com gás inerte, e água (1,3 ml) foi adicionada, e o sistema desgaseificado como acima. Enxofre CatacXium F (16,2 mg, 0,0209 mmol) e tetracloropaladato de sódio (II) (3,13 mg, 0,0104 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (10,5 mg, 0,125 mmol) foram adicionados e a solução foi aquecida por 1 hora a 60°C. Após aquecimento por 1 h, a solução de ligante-paládio foi retirada com seringa e injetada no primeiro frasco contendo a mistura do parceiro de acoplamento. A solução resultante foi aquecida 15 horas a 90°C. Após o término, o bruto foi diluído com EtOAc (30 ml) e lavado (2x) com NaHCO3 e depois (6 x 20 ml) de HCl 1 N. A fase orgânica foi deixada de lado e a fase aquosa ácida foi alcalinizada com K2CO3 e extraída com EtOAc (3 x 20 ml)
e 2-Metil THF (3 x 20 ml). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e depois concentrada in vacuo. O produto foi purificado em uma coluna C-18 de 30 g e eluída com água e 10 mM de AMF e ACN. O eluente foi concentrado para remover solvente orgânico. O produto foi extraído com EtOAc e NaHCO3 saturado. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi congelado e depois liofilizado para gerar o composto do título (53 mg, 57% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Exemplo 33: Síntese de Composto 331
[000286] O Composto 331 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 6, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 2: (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1-
f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000287] Em um frasco seco na chama foi adicionado DMSO seco (5,42 ml) que foi desgaseificado com argônio por 10 min (borbulhamento com uma agulha longa, em um banho de sonificação). Acetato de potássio (349 mg, 3,52 mmol), acetato de paládio (II) (13,3 mg, 58,7 µmol) e triciclohexilfosfina tetrafluorborato (43,7 mg, 117 µmol) foram então adicionados e a mistura de reação foi desgaseificada novamente por 10 min e depois agitada em temperatura ambiente por 20 min. (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)- 1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (450 mg, 1,17 mmol) e Bis(pinacolato)diboro (913 mg, 3,52 mmol) foram então adicionados e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro a 90°C. Após o término, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica com DCM/IPA para gerar o composto do título (385 mg, 69% de rendimento) como um sólido amarelo claro. Etapa 3: Metil 2-(4-(7-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-2- (((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato
[000288] A um frasco de microondas foram adicionados (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (385 mg, 895 µmol), metil 2-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanoato (605 mg, 2,06 mmol) e carbonato de césio (741 mg, 2,24 mmol), seguidos por
DME (8,94 ml) e água (3,89 ml). A mistura resultante foi configurada para 3 ciclos de vácuo e borrifamento de argônio e XPhos (2-diciclohexilfosfina-2′,4′,6′- triisopropilbifenil) Palladacycle Gen. 4 (31,4 mg, 35,8 µmol) foi então adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 90°C por 10 min sob irradiação de microondas. Após o término, água e DCM foram adicionados. A camada aquosa foi extraída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica com DCM/MeOH para gerar o composto do título (330 mg, 78% de rendimento) como um sólido amarelo. Etapa 4: Ácido 2-(4-(7-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-2- (((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanóico
[000289] A uma solução de metil 2-(4-(7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropanoato (330 mg, 701 µmol) em MeOH (15,6 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (1 M em água) (16 ml, 96,1 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. Após o término, HCl (1 M em água) e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída seis vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para gerar o composto do título (321 mg, bruto) como um sólido laranja. Etapa 5: 1-(1,1-dioxidotiomorfolino)-2-(4-(7-((trans)- 4-hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2-
il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-1H-pirazol-1- il)-2-metilpropan-1-ona
[000290] A uma solução de ácido 2-(4-(7-((trans)-4- hidroxiciclohexil)-2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)-1H-pirazol-1-il)-2- metilpropanóico (50,0 mg, 110 µmol), tiomorfolino-1,1- dióxido (37,0 mg, 274 µmol) e N,N-diisopropiletilamina (42,2 µl, 241 µmol) em ACN (766 µl), foi adicionado HATU (51,0 mg, 131 µmol). A mistura resultante foi agitada a 55°C sob nitrogênio. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica C18 com AmF/ACN e liofilizada para gerar o composto do título como um sólido amarelo. A estrutura e pureza do composto do título foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 34: Síntese de Compostos 452 e 453 (como mostrado na FIG. 1)
Etapa 1: 4-(5-bromo-2-(metilsulfonil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona
[000291] Uma solução de 5-bromo-2-(metilsulfonil)-7- (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina (26,0 g, 62,5 mmol) em ACN (400 ml) e acetona (125 ml) foi resfriada até 0°C e tratada com ácido clorídrico (65 ml, 390 mmol) e foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi então derramada cuidadosamente em uma solução agitada de NaHCO3 saturado e a mistura foi agitada por 20 min. A solução foi extraída com EtOAc (X3) e as camadas orgânicas foram lavadas (salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O material bruto foi então dissolvido em 75 ml de acetona e 75 ml de MeCN e tratado com 50 ml de 6 M de HCl a 0°C. Após 5 minutos o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi desenvolvida como acima e o material bruto (17,92 g) foi usado como tal no experimento seguinte. Etapa 2: (S)-4-(5-bromo-2-((1-metoxipropan-2-il)amino) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanona
[000292] Uma mistura de 5-bromo-2-(metilsulfonil)-7- (1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazina (1,00 g, 2,69 mmol), (S)-1-metóxi-2- propilamina (3,12 ml, 29,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,09 ml, 6,21 mmol) em DMSO seco (3,13 ml) foi aquecida a 130°C por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e derramada em água e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, água, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O material bruto foi usado as em reações subsequentes. Etapa 3: (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1- metilciclohexanol e (cis)-4-(5-bromo-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- 1-metilciclohexanol
[000293] Uma solução de (S)-4-(5-bromo-2-((1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanona (300 mg, 787 µmol) em THF (12,0 ml) foi resfriada até 0°C e tratada com brometo de metilmagnésio (656 µl, 1,97 mmol) gota a gota. A solução foi agitada de um dia para o outro e depois tratada com NH4Cl saturado. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (água, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 10 g, solvente A 0 a 100% = 50:50 de DCM:hexanos, e solvente B = IPA 20% em 50:50 de DCM:hexanos) para gerar (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1- metilciclohexanol (66 mg, 21%) e (cis)-4-(5-bromo-2-(((S)- 1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)-1-metilciclohexanol (64 mg, 21%). A estereoquímica relativa é incerta nesse ponto e será deixada arbitrária. Etapa 4: (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)- 5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)-1-metilciclohexanol
[000294] Uma mistura de (trans)-4-(5-bromo-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)- 1-metilciclohexanol (60,0 mg, 151 µmol), hidrogenocarbonato de sódio (38 mg, 453 µmol) e 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (83,1 mg, 332 µmol) em dioxano (1,02 ml) e água (339 µl) foi desgaseificada por evacuação e preenchimento do flash com argônio. O resíduo foi tratado com dicloreto de 1,1- bis(difenilfosfina)ferroceno-paládio (11,2 mg, 15,1 µmol) e depois aquecido a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (água, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 50 g, IPA 10 a 100% em DCM. O resíduo foi evaporado de MeCN, e o resíduo foi liofilizado para gerar o produto do título como um sólido amarelo felpudo (15,6 mg, 23%). A estrutura e pureza foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS.
[000295] O diastereoisômero (cis)-4-(2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1-metilciclohexanol foi obtido usando o mesmo procedimento. Exemplo 35: Síntese de Composto 406 (como mostrado na FIG. 1)
[000296] Uma mistura de (S)-4-(5-bromo-2-((1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanona (250 mg, 656 µmol), hidrogenocarbonato de sódio (165 mg, 1,97 mmol) e 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (361 mg, 1,44 mmol) em dioxano (4,42 ml) e água (1,47 ml) foi desgaseificada por evacuação e preenchimento do flash com argônio. O resíduo foi tratado com dicloreto de 1,1- bis(difenilfosfina)ferroceno-paládio (48,6 mg, 65,6 µmol) e depois aquecida a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 50 g, IPA 10 a 100% em DCM, e depois coluna C18 de 10 g, MeCN 10 a 90% em água contendo 10 mM de AMF) e liofilizado para gerar o composto do título como um sólido amarelo claro (153 mg, 55%). A estrutura e pureza foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 36: Síntese de Composto 394
[000297] O Composto 394 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 6, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema.
Etapa 3: 3-(4-(7-((trans)-4-hidroxiciclohexil)-2-(((S)- 1-metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5- il)-1H-pirazol-1-il)-1-metilpirrolidin-2-ona
[000298] Em um frasco de microondas cônico foram adicionados 3-(4-iodo-1H-pirazol-1-il)-1-metilpirrolidin-2- ona (30,4 mg, 105 µmol), (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan- 2-il)amino)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (30,0 mg, 69,7 µmol) e carbonato de césio (57,7 mg, 174 µmol). A seguir, DME (697 µl) e água (303 µl) foram adicionados e a mistura resultante foi configurada para 3 ciclos de vácuo e borrifamento de argônio. XPhos Palladacycle Gen. 4 (3,06 mg, 3,49 µmol) foi então adicionado, o frasco foi lacrado e a mistura de reação foi irradiada em um aparelho de microondas a 90°C por 10 minutos. Após a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, a mistura bruta foi concentrada até a secura. A mistura bruta foi purificada em uma coluna de sílica de 12 g (pacote seco) eluindo com (A) DCM e (B) MeOH 20% em DCM (gradiente de 5% a 50%). O produto foi dissolvido em uma mistura de ACN/água e foi liofilizado gerando o produto do título como um pó amarelo (10 mg, 30%). A estrutura e pureza foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 37: Síntese de Composto 300
[000299] O Composto 300 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema geral 7, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 1: 7-((trans)-4-aminociclohexil)-5-bromo-N-((S)- 1-metoxipropan-2-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina
[000300] Uma solução de (cis)-4-(5-bromo-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexan-1-ol (259 mg, 677 µmol) e trifenilfosfina (215 mg, 812 µmol) em THF (3,0 ml) foi resfriada até 0°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (150 µl, 859 µmol), seguida por azodicarboxilato de diisopropila (170 µl, 846 µmol). Após agitação por 45 min, a mistura foi tratada com difenil fosforil azida (180 µl, 812 µmol) e foi permitido que se aquecesse até a temperatura ambiente durante agitação de um dia para o outro. A mistura foi tratada com trifenilfosfina (215 mg, 812 µmol), e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi então tratada com água (100 µl) e a mistura foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 25 g, MeOH 0 a 30% em DCM). O bruto foi usado como tal na etapa seguinte. Etapa 2: 7-((trans)-4-aminociclohexil)-N-((S)-1- metoxipropan-2-il)-5-(4-(morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-amina
[000301] Uma mistura de 7-((trans)-4- aminociclohexil)-5-bromo-N-((S)-1-metoxipropan-2- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (120 mg, 314 µmol), ácido 4-(morfolinometil)fenil-borônico (106 mg, 471 µmol) e hidrogenocarbonato de sódio (36,6 µl, 942 µmol) em e H2O (0,1 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através da mistura por 5 min. A mistura foi então tratada com dicloreto de 1,1-bis(difenilfosfina)ferroceno-paládio (23,3 mg, 31,4 µmol) e aquecida a 80°C por 90 min. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (água, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C18, 30 g) eluindo com MeCN e água contendo 10 mM de AMF. O composto desejado foi obtido como um sólido amarelo (85 mg, 56%). Etapa 3: N-((trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)-5-(4-(morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexil)acetamida
[000302] 7-((trans)-4-aminociclohexil)-N-((S)-1- metoxipropan-2-il)-5-(4-(morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-amina (40,5 mg, 0,142 mmol), ácido acético (6 µl, 0,105 mmol) e DIPEA (62,1 µl, 0,356 mmol)
foram dissolvidos em DMF (3,0 ml). A seguir, HATU (52,4 mg, 0,134 mmol) foi adicionado à reação e ela foi deixada em agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente. Após o término, a mistura foi então carregada diretamente em uma coluna C18 de 60 gramas e o produto desejado foi eluído usando MeCN 0-100% em 10 mM AmB. O solvente orgânico foi removido in vacuo, e depois a fase aquosa foi liofilizada para gerar o composto do título como um sólido amarelo (16,0 mg, 36%). A estrutura e pureza foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS. Exemplo 38: Síntese de Composto 316
[000303] O Composto 316 (como mostrado na FIG. 1) foi sintetizado de acordo com o Esquema Geral 7, acima. Os números de etapas indicados abaixo correspondem às etapas mostradas naquele esquema. Etapa 3: 3-(((trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2- il)amino)-5-(4-(morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexil)amino)-4- (metilamino)ciclobut-3-eno-1,2-diona (o material de partida foi preparado no Exemplo 36)
[000304] 7-((trans)-4-aminociclohexil)-N-((S)-1- metoxipropan-2-il)-5-(4-(morfolinometil)fenil)pirrolo[2,1-
f][1,2,4]triazin-2-amina (55,0 mg, 0,115 mmol) foi dissolvida em MeOH (3,0 ml). A seguir, 3,4-dietóxi-3- ciclobuteno-1,2-diona (0,02 ml, 0,128 mmol) foi adicionada à mistura e a reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente até que fosse observado consumo completo.
A seguir, uma solução a 2 M de metilamina em THF (1,28 ml, 2,57 mmol) foi adicionada, a reação foi agitada até que fosse observada conversão completa no produto desejado.
A mistura foi então concentrada e dissolvida em um mínimo de DMSO e carregada em uma coluna C18 de 60 gramas.
A coluna correu MeCN 0-100% em tampão de 10 mM de AmB.
O produto foi concentrado e liofilizado para gerar o composto do título como um sólido amarelo (21,4 mg, 28% de rendimento). A estrutura e pureza foram confirmadas por 1H-
RMN e LCMS.
Exemplo 39: Síntese de Composto 479 (como mostrado na FIG. 1)
Etapa 1: (trans)-4-(5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-(((S)-1-
metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol
[000305] Em um frasco de microondas de 20 ml foram adicionados (trans)-4-(5-(2-fluorpiridin-4-il)-2-(((S)-1- metoxipropan-2-il)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanol (600 mg, 1,57 mmol), carbonato de césio (1,24 g, 3,76 mmol) e ácido 2-fluorpiridin-4-il-borônico (331 mg, 2,35 mmol). DME (10 ml) e água (4 ml) foram então adicionados e a mistura resultante foi borrifada com argônio por 8 minutos no banho de sonificação. Finalmente, XPhos Palladacycle Gen. 4 (27,5 mg, 31,3 µmol) foi adicionado, o frasco foi lacrado e a mistura de reação foi irradiada em um aparelho de microondas a 90°C por 25 min. A mistura foi diluída com EtOAc concentrado até a secura. O produto bruto foi purificado em uma coluna de sílica de 40 g (pacote seco) eluindo com (A) DCM e (B) IPA 20% em DCM (gradiente de 5% e 60%). O produto foi dissolvido em um mínimo de ACN e depois água foi adicionada. A solução turva foi congelada e liofilizada, gerando o produto do título como um pó amarelo obtido (515 mg, 82%). Etapa 2: (trans)-4-(2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino)- 5-(2-(2-metil-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5(6H)-il)piridin-4- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol
[000306] Em um tubo de 2,5 ml lacrado, (trans)-4-(5- (2-fluorpiridin-4-il)-2-(((S)-1-metoxipropan-2-il)amino) pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexanol (60,0 mg, 150 µmol) foi dissolvido em DMSO (1,20 ml) e 2-metil- 4H,5H,6H-pirrolo[3,4-D][1,3]tiazol diidrobrometo (143 mg, 451 µmol) foi adicionado, seguido por carbonato de potássio (83 mg, 601 µmol). A mistura de reação foi aquecida por 16 horas a 135°C em um banho de óleo.
Na manhã seguinte, LCMS indicou conversão limitada.
A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e carbonato de césio (198 mg, 601 µmol) foi adicionado.
A reação foi então aquecida novamente até 135°C por 2 dias.
A reação foi então diluída com EtOAc e água e a fase orgânica foi lavada com HCl 1 N, NaHCO3 aquoso saturado e depois salmoura.
A fase orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O produto foi purificado em uma coluna de sílica de 12 g (pacote seco) eluindo com (A) DCM e (B) IPA 20% (gradiente 10-90%). O resíduo foi então purificado em uma coluna C-18 de 12 g.
O produto eluiu com (A) 10 µM de AMF e (B) ACN (gradiente 10- 90%). O produto foi concentrado e liofilizado para gerar o composto do título como um sólido amarelo (19,0 mg, 24%). A estrutura e pureza foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS.
Exemplo 40: Síntese de Composto 325 (como mostrado na FIG. 1)
Etapa 1: (S)-N-(1-metoxipropan-2-il)-5-(2-metilpiridin- 4-il)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-2-amina
[000307] Uma mistura de (S)-5-bromo-N-(1- metoxipropan-2-il)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-2-amina (379 mg, 891 µmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (421 mg, 1,86 mmol) e hidrogenocarbonato de sódio (247 mg, 2,94 mmol) em dioxano (6,00 ml) e água (2,00 ml) foi desgaseificada por evacuação e preenchimento do flash com argônio. O resíduo foi tratado com dicloreto de 1,1- bis(difenilfosfina) ferroceno-paládio (37,7 mg, 50,8 µmol) e depois aquecido a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foi derramada em água e extraída com EtOAc (X3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (água, salmoura), secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 50 g, IPA 10 a 100% em DCM para gerar o produto do título como um óleo amarelo-alaranjado (336 mg/ 86%). Etapa 2: (S)-4-(2-((1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(2- metilpiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7- il)ciclohexanona
[000308] Uma solução de (S)-N-(1-metoxipropan-2-il)- 5-(2-metilpiridin-4-il)-7-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8- il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-2-amina (336 mg, 768 µmol) em ACN (10,0 ml) foi tratada com HCl (solução em água, 2,00 ml, 12,0 mmol) e a reação foi agitada por 4 horas. A mistura foi derramada cuidadosamente em NaHCO3 saturado e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (água, salmoura) e secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, coluna de 50 g, IPA 0 a 100% em DCM) para gerar o produto do título (221 mg, 73%). Etapa 3: (S)-8-(2-((1-metoxipropan-2-il)amino)-5-(2- metilpiridin-4-il)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)-1,3- diazaspiro[4.5]decane-2,4-diona
[000309] Uma mistura de (S)-4-(2-((1-metoxipropan-2- il)amino)-5-(2-metilpiridin-4-il)pirrolo[2,1- f][1,2,4]triazin-7-il)ciclohexan-1-ona (120 mg, 305 µmol), carbonato de amônio (87,9 mg, 915 µmol) e cianeto de potássio (31,0 mg, 457 µmol) em MeOH (5,00 ml) foi agitada a 65°C de um dia para o outro. Após o término, água e EtOAc foram adicionados. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi purificado em uma coluna de sílica de 10 g eluindo com (A) DCM e (B) IPA 20% (pacote seco). O produto foi disperso em um mínimo de ACN, e depois água foi adicionada. A solução turva do lodo foi congelada e liofilizada para gerar o produto do título como um pó amarelo (41,0 mg, 29%, mistura de diastereoisômeros). A estrutura e pureza foram confirmadas por 1H-RMN e LCMS.
[000310] Os protocolos e intermediários sintéticos descritos acima foram usados para preparar outros compostos revelados nesse relatório descritivo, como indicado abaixo. A estrutura química, protocolo de síntese e dados de RMN e LC-MS obtidos para compostos da invenção exemplares são mostrados na tabela da FIG. 1. Aqueles técnicos no assunto serão prontamente capazes de fazer outros compostos da invenção com base nos esquemas de síntese gerais, protocolos de síntese de intermediários e protocolos de síntese específica do composto apresentados nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, um composto fornecido é um composto retratado na FIG. 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Exemplo 41: Ensaio de Atividade de Quinase
[000311] Os valores da IC50 para inibição pelo composto da atividade de AXL, FLT3, MERTK e TYRO3 foram determinados por utilização de um ensaio de atividade TR-FRET. Um substrato polipeptídico com um marcador fluorescente é fosforilado em uma tirosina por cada enzima, em que o produto agora fosforilado é ligado por um anticorpo marcado com Európio específico para aquele sítio fosforilação. A proximidade entre o anticorpo e o substrato gera um sinal conhecido como TR-FRET. À medida em que a enzima é inibida pelo composto, menos produto peptídico fosforilado é feito, causando uma diminuição no sinal global.
[000312] Os ensaios de atividade foram realizados em microplacas pretas de 384 poços, de pequeno volume, em um volume de enzima ativa de 10 µl e um volume desenvolvido final de 20 µl. As condições de ensaio finais são 50 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, Brij 35 0,01% e 1 mM de DTT, todos em temperatura ambiente. Enzima, substrato marcado com peptídeo e composto são misturados, e depois a reação é iniciada com a adição de ATP na concentração Km para cada enzima. Permite-se que a reação seja executada por 60 minutos e depois ela é extinta com uma solução de 12,5 mM de EDTA (ácido etilenodiamino tetraacético). A placa é então desenvolvida com a adição de anticorpo marcado com Európio para um volume final de 20 µl e é então incubada por 30 minutos no escuro. As placas são lidas em uma leitora de placas Pherastar. Os dados são analisados em GraphPad PRISM.
[000313] Os resultados desses ensaios são mostrados na Tabela 1, abaixo, em que “Nº” designa o número do composto (FIG. 1); “A” representa um valor de ≤ 100 nM; “B” um valor de > 100 nM e ≤ 1 µM; “C” um valor de > 1 µM e ≤ 10 µM; “D” um valor de >10 µM; “ND” é não determinado. A proporção de Mer para FLT3 é calculada da seguinte forma: FLT3 IC50/Mer IC50. “+” representa uma proporção de > 2,0 e < 10; “++” representa uma proporção de entre 10 e 100; e “+++” representa uma proporção de > 100. Tabela 1. Atividade de Compostos Exemplares Contra Várias Quinases e Proporção de Atividade de Mer para Atividade de FLT3. Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer 101 A A A ND + 102 B B A A ++ 103 B B A B ++ 104 A B A A ++ 105 B B A A + 106 D D B ND ++ 107 A B A A +++ 108 B B A B +++ 109 A B A A ++ 110 A B A A ++ 111 D C C ND + 112 B B A A +++ 113 A B A A ++ 114 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
115 B C A B ++
116 A B A A +++
117 B C A B +++
118 A A A A ++
119 B C A A +++
120 B C A A +++
121 B B A A ++
122 A B A A +++
123 C C A B +++
124 A B A A ++
125 B C A B ++
126 B C A B ++
127 A B A A +++
128 A A A A ++
129 B C A A +++
130 A A A A +++
131 A A A A +++
132 A A A A ++
133 A B A A +++
134 A C A A +++
135 A B A A +++
136 B C A B +++
137 A B A A +++
138 B B A A ++
139 A C A A +++
140 A B A A +++
141 A B A A +++
142 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
143 A A A A ++
144 A B A A +++
145 A A A A ++
146 B C A A +++
147 B C A A +++
148 A B A A +++
149 B B A A ++
150 A B A A ++
150-1 ND ND ND ND ND
151 B B A A +++
152 A B A A +++
153 B C A A +++
154 A B A A +++
155 A B A A ++
156 A B A A ++
157 A A A A ++
158 A B A A +++
159 A B A A +++
160 A C A A +++
161 B A A A ++
162 A B A A +++
163 A B A A ++
164 A A A A ++
165 A A A A ++
166 A A A A ++
167 A B A A +++
168 C C A B +++
169 A C A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
170 A C A A +++
171 A A A A ++
172 A A A A ++
173 A B A A +++
174 B C A A +++
175 C C B C ++
176 C C C C +
177 C C A B +++
178 C C A B +++
179 B B A A +++
180 B B A A ++
181 B A A A ++
182 A A A A ++
183 B C A A +++
184 B B A A ++
185 A B A A ++
186 B B A A ++
187 A B A A +++
188 A A A A +++
189 A A A A ++
190 A A A A +++
191 B C A A +++
192 C C B C ++
193 A C A A +++
194 B C A A +++
195 B C A A +++
196 A B A A +++
197 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
198 B B A A +++
199 A B A A +++
200 B C A A +++
201 B C A A +++
202 B B A A +++
203 A A A A ++
204 C C B B ++
205 C C A A +++
206 B C A A +++
207 A B A A +++
208 B C A A +++
209 B B A A +++
210 B C A A +++
211 B B A A ++
212 B C A B ++
213 A A A A +++
214 B C A A +++
215 B C A A +++
216 A A A A ++
217 B B A A +++
218 B B A A +++
219 B C A A +++
220 A B A A +++
221 A B A A +++
222 A B A A +++
223 B C A A +++
224 B B A A +++
225 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
226 B B A A +++
227 B C A A +++
228 B C A A +++
229 A B A A +++
230 B B A A +++
231 B C A A +++
232 B C A A +++
233 B C A A +++
234 B C A A +++
235 B C A A +++
236 ND ND ND ND ND
237 B B A A +++
238 B B A A +++
239 A B A A +++
240 B B A A +++
241 B B A A +++
242 A B A A +++
243 A B A A +++
244 A A A A ++
245 B C A A +++
246 A B A A +++
247 B C A A +++
248 B C A A +++
249 A B A A +++
250 B C A A +++
251 B B A A +++
252 B B A A +++
253 C C A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
254 B B A A +++
255 A A A A ++
256 A B A A +++
257 C C A B +++
258 B C A A ++
259 A B A A +++
260 B B A A +++
261 B C A A +++
262 A A A A +++
263 A A A A ++
264 A C A A +++
265 A C A A +++
266 A B A A +++
267 B C A A +++
268 B B A A +++
269 A A A A ++
270 A A A A +++
271 A A A A ++
272 B B A A +++
273 A B A A +++
274 A A A A +++
275 A C A A +++
276 A B A A +++
277 A A A A +++
278 A B A A +++
279 A B A A +++
280 A B A A +++
281 A A A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
282 A B A A +++
283 A C A A +++
284 B C A A +++
285 A B A A +++
286 A A A A +++
287 A A A A +++
288 A A A A ++
289 A A A A +
290 A A A A ++
291 A B A A +++
292 A B A A +++
293 A B A A +++
294 A A A A +++
295 A C A A +++
296 A A A A ++
297 A A A A ++
298 A C A A +++
299 A C A A +++
300 A B A A +++
301 A A A A +++
302 A B A A +++
303 A B A A +++
304 A C A A +++
305 A B A A +++
306 A B A A +++
307 A A A A +++
308 B C A A +++
309 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
310 A B A A +++
311 A B A A +++
312 A A A A +++
313 A B A A +++
314 A A A A +++
315 A B A A +++
316 A A A A ++
317 A A A A +++
318 A C A A +++
319 A C A A +++
320 A C A A +++
321 A A A A +++
322 A B A A +++
323 A B A A +++
324 A B A A +++
325 A C A A +++
326 A C A A +++
327 A C A A +++
328 A C A A +++
329 A B A A +++
330 A B A A +++
331 A B A A +++
332 A B A A +++
333 A B A A +++
334 B C A A +++
335 B C A A +++
336 A B A A +++
337 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
338 A B A A +++
339 A B A A +++
340 A B A A +++
341 A B A A +++
342 A B A A +++
343 A C A A +++
344 A B A A +++
345 A C A A +++
346 A A A A +++
347 A A A A +++
348 A B A A +++
349 C C A A +++
350 A A A A +++
351 A A A A ++
352 A A A A ++
353 B B A A +++
354 A B A A +++
355 A A A A +
356 A A A A ++
357 A B A A +++
358 A C A A +++
359 A A A A +
360 A A A A ++
361 A C A A +++
362 A A A A ++
363 A A A A +
364 A A A A +++
365 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
366 A C A A +++
367 A C A A +++
368 A B A A +++
369 A B A A +++
370 A A A A +
371 C C A B +++
372 C C B C ++
373 B C A A +++
374 A C A A +++
375 B C A A +++
376 B C A A +++
377 B C A A +++
378 C C A B +++
379 A B A A +++
380 A B A A +++
381 A C A A +++
382 A B A A +++
383 B C A A +++
384 A A A A +++
385 B C A A +++
386 A B A A +++
387 C C B B ++
388 C C B C ++
389 A B A A +++
390 A B A A +++
391 A B A A +++
392 A A A A +++
393 A A A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
394 A B A A +++
395 A B A A +++
396 A B A A +++
397 A B A A +++
398 A C A A +++
399 A B A A +++
400 A B A A +++
401 A B A A +++
402 A B A A +++
403 A B A A +++
404 A B A A +++
405 A A A A +++
406 B B A A +++
407 A B A A +++
408 A B A A +++
409 C D A C +++
410 B C A A +++
411 A B A A +++
412 A A A A +++
413 A A A A ++
414 A C A A +++
415 A C A A +++
416 A B A A +++
417 B D A A +++
418 A B A A +++
419 A B A A +++
420 A B A A +++
421 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
422 A B A A +++
423 A B A A +++
424 A B A A +++
425 A B A A +++
426 A B A A +++
427 A B A A +++
428 C C B A ++
429 B A A A ++
430 A B A A +++
431 A B A A +++
432 A B A A +++
433 B C A A +++
434 A B A A +++
435 C C A B +++
436 A B A A +++
437 A A A A +++
438 A C A A +++
439 A B A A +++
440 A C A A +++
441 A A A A ++
442 A A A A ++
443 A C A A +++
444 A B A A +++
445 A B A A +++
446 A A A A +++
447 C C C C +
448 A C A A +++
449 B C A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
450 A C A A +++
451 A B A A +++
452 A B A A +++
453 A B A A +++
454 A A A A ++
455 A A A A ++
456 A A A A +++
457 A B A A +++
458 A A A A +++
459 A C A A +++
460 A A A A +++
461 A C A A +++
462 A B A A +++
463 A B A A +++
464 A B A A +++
465 A C A A +++
466 A C A A +++
467 A C A A +++
468 A B A A +++
469 A B A A +++
470 A B A A +++
471 A C A A +++
472 A B A A +++
473 A B A A +++
474 A B A A +++
475 A B A A +++
476 A B A A +++
477 A C A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
478 A C A A +++
479 A C A A +++
480 A B A A +++
481 C C A B +++
482 A A A A +++
483 A B A A +++
484 B C A A +++
485 A B A A +++
486 A C A A +++
487 B C A A +++
488 A B A A +++
489 A A A A +++
490 A B A A +++
491 A B A A +++
492 A C A A +++
493 A B A A +++
494 A C A A +++
495 A C A A +++
496 A C A A +++
497 B C A A +++
498 A B A A +++
499 A B A A +++
500 A B A A +++
501 B C A A ++
502 B C A A ++
503 B C A A +++
504 A B A A +++
505 A C A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
506 C D A A +++
507 A B A A +++
508 A C A A +++
509 A C A A +++
510 B C A A +++
511 C B A A ++
512 A B A A +++
513 A B A A +++
514 A C A A +++
515 B B A A +++
516 A C A A +++
517 A C A A +++
518 A C A A +++
519 A C A A +++
520 B C A A +++
521 B B A A ++
522 B B A A +++
523 A B A A +++
524 A B A A +++
525 B C A A +++
526 C C A A ++
527 B B A A +++
528 A B A A +++
529 B C A A +++
530 B B A A ++
531 B B A A +++
532 A C A A +++
533 A C A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
534 A B A A +++
535 A A A A ++
536 B C A A +++
537 A C A A +++
538 B C A A +++
539 B C A A +++
540 A A A A +++
541 A A A A ++
542 C C A A +++
543 C C A A +++
544 C C B A ++
545 C B A A +
546 A B A A +++
547 A B A A +++
548 A B A A +++
549 A B A A +++
550 A B A A +++
551 A C A A +++
552 A B A A +++
553 A B A A +++
554 A C A A +++
555 A C A A +++
556 A C A A +++
557 A B A A +++
558 A B A A +++
559 A B A A +++
560 A B A A +++
561 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
562 A A A A +++
563 A B A A +++
564 A A A A ++
565 A B A A +++
566 A B A A +++
567 A C A A +++
568 A B A A +++
569 A B A A +++
570 B B A A ++
571 B B A A ++
572 B D A A +++
573 B D A A +++
574 B C A A +++
575 B C A A +++
576 B C A A +++
577 A C A A +++
578 B C A A +++
579 B C A A +++
580 A A A A +++
581 A A A A +++
582 A C A A +++
583 A B A A +++
584 A C A A +++
585 A C A A +++
586 A C A A +++
587 A B A A +++
588 B B A A ++
589 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer
590 C C A B +++
591 A C A A +++
592 C C A A +++
593 A B A A +++
594 A C A A +++
595 B C A A +++
596 A B A A +++
597 A B A A +++
598 A B A A +++
599 A C A A +++
600 A C A A +++
601 A C A A +++
602 A C A A +++
603 A C A A +++
604 A C A A +++
605 A B A A +++
606 A C A A +++
607 A C A A +++
608 A A A A ++
609 A A A A ++
610 A A A A ++
611 A B A A +++
612 A B A A +++
613 A A A A +++
614 A B A A +++
615 A B A A +++
616 A B A A +++
617 A B A A +++
Nº Axl Flt3 Mer Tyro3 FLT3/Mer 618 A B A A +++ 619 A B A A +++ 620 A C A A +++ 621 A B A A +++ 622 A C A A +++ 623 A C A A +++ 624 A A A A ++ 625 A B A A +++ 626 A A A A ++ 627 A C A A +++ 628 A C A A +++ 629 A B A A +++ 630 A B A A +++ 631 A C A A +++ 632 A B A A +++ 633 A B A A +++ Exemplo 42: Composto Exemplar em Combinação com um Anticorpo Anti-PD1 Demonstra Sinergia na Redução de Tumor Singênico
[000314] Camundongos singênicos BALB/C atacados com células de carcinoma do cólon CT-26 foram usados para testar a atividade inibidora do crescimento tumoral do Composto 124 e um anticorpo anti-PD1 isoladamente ou em combinação. Células tumorais CT-26 foram mantidas in vitro como uma cultura de monocamada em meio RPMI-1640 suplementado com soro bovino fetal 10% inativado por aquecimento, 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina a 37°C em uma atmosfera de CO2 5% ao ar. As células tumorais foram rotineiramente subcultivadas duas vezes por semana por tratamento com tripsina-EDTA. As células crescendo em fase de crescimento exponencial foram coletadas e contadas para inoculação do tumor. Fêmeas de camundongos Balb/c (6-8 semanas de idade; 18-22 g) foram inoculadas por via subcutânea no flanco inferior direito com células tumorais CT-26 (3 x 105) em 0,1 ml de PBS para o desenvolvimento do tumor. Os tratamentos foram iniciados no dia 8 após inoculação do tumor quando o tamanho tumoral médio alcançava aproximadamente 56 mm3.
[000315] Camundongos (8 para cada regime) foram dosados com um dos seguintes regimes: (1) dosagem oral duas vezes ao dia com 100 mg/kg de Composto 124; (2) injeções IP quinzenais com 10 mg/kg de anticorpo anti-PD1 (clone RMP1- 14); (3) uma combinação de Composto 124 duas vezes ao dia (100 mg/kg) e anticorpo anti-PD1 quinzenal (10 mg/kg) ou (4) um controle de veículo dosado oralmente. Os volumes subcutâneos do tumor foram medidos três vezes por semana, iniciando em três dias pós-primeira dosagem usando medições com compasso de calibre em 2 dimensões (olhando de cima para o tumor, usando os calibradores para fazer medições de 2 diâmetros nos ângulos direitos entre eles). O volume do tumor foi então calculado usando a seguinte fórmula-padrão: Volume do tumor = 0,5*A*B2, em que A = diâmetro mais longo do tumor; e B = diâmetro mais curto do tumor. Como mostrado na FIG. 3, camundongos tratados com uma combinação de Composto 124 e anti-PD1 demonstraram crescimento tumoral mais lento do que camundongos tratados com um dos agentes como uma monoterapia.
[000316] Nas reivindicações, artigos como, por exemplo, “um”, “uma”, “o” e “a” podem significar um ou mais do que um, salvo indicação em contrário ou de outro modo evidente pelo contexto. Reivindicações ou descrições que incluem “ou” entre um ou mais membros de um grupo são consideradas satisfeitas se um, mais que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados, ou de algum outro modo são relevantes para certo produto ou processo, salvo indicação em contrário ou de outro modo evidente pelo contexto. A invenção inclui modalidades nas quais exatamente um membro do grupo está presente, é empregado, ou de algum outro modo é relevante para certo produto ou processo. A invenção inclui modalidades nas quais mais que um, ou todos os membros do grupo estão presentes, são empregados, ou de algum outro modo são relevantes para certo produto ou processo.
[000317] Além disso, a invenção engloba todas as variações, combinações e permutações nas quais uma ou mais limitações, elementos, cláusulas e termos descritivos de uma ou mais das reivindicações listadas estão introduzidos em outra reivindicação. Por exemplo, qualquer reivindicação que seja dependente de outra reivindicação pode ser modificada para incluir uma ou mais limitações encontradas em qualquer outra reivindicação que seja dependente da mesma reivindicação de base. Quando elementos são apresentados como listas, cada subgrupo dos elementos também é revelado, e qualquer elemento (ou elementos) pode ser removido do grupo. Deve ser entendido que, em geral, quando a invenção, ou aspectos da invenção, é citada como compreendendo elementos e/ou características particulares, certas modalidades da invenção ou aspectos da invenção consistem, ou consistem basicamente, nesses elementos e/ou características. Para fins de simplicidade, aquelas modalidades não foram especificamente apresentadas in haec verba nesse relatório descritivo. Quando são apresentadas faixas, os pontos finais estão incluídos. Além disso, salvo indicação em contrário ou de outro modo evidente pelo contexto e entendimento daqueles técnicos no assunto, valores que são expressos como faixas podem assumir qualquer valor ou subfaixa específica dentro das faixas estabelecidas em modalidades diferentes da invenção, até o décimo da unidade do limite inferior da faixa, a menos que o contexto dite claramente de forma diferente.
[000318] Aqueles técnicos no assunto reconhecerão, ou serão capazes de verificar usando no máximo experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas da revelação descritas e reivindicadas nesse relatório descritivo. Esses equivalentes visam ser englobados pelas reivindicações seguintes.

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula estrutural II: (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R1 é piridin-3-il, piridin-4-il, pirazol-4-il, ciclohexil ou 8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-eno-3-il, em que R1 é opcionalmente substituído com até quatro substituintes selecionados independentemente; R2 é ciclohexil substituído com hidróxi e opcionalmente substituído com um ou dois substituintes adicionais selecionados independentemente de C1-C4 alquil e flúor, ou é 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazolil opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente de C1-C4 alquil e flúor; e R3 é -C3-C8 alquil, -(C2-C6 alquileno)-O-(C1-C6 alquil), C3-C6 cicloalquil ou -(C2-C6 alquileno)-C3-C6 cicloalquil, em que R3 é opcionalmente substituído com 1-5 substituintes selecionados independentemente de deutério, halo e -OH.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é opcionalmente substituído com até quatro substituintes selecionados independentemente de halo, hidróxi, -CN, -(C1-C4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de ciano, hidróxi e halo), -C(O)NH2, -COOH, -(C0-C3 alquileno)-C(O)-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-C(O)-NH-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-C(O)-NH-S(O)2-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)- C(O)-O-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)-COOH, -(C0-C4 alquileno)-S(O)2-(C1-C3 alquil), -(C1-C3 alquileno)-O-(C1-C4 alquil), -S(O)(=NH)-(C1-C4 alquil), -S(O)2-NH-(C1-C4 alquil), -(ciclopropil)-(C1-C3 alquil ciano-substituído), - (ciclopropil)-C(O)-NH-(C1-C4 alquil), -(C0-C3 alquileno)- C(O)-heterociclil, -C(O)-(C0-C3 alquileno)-heterociclil, - (ciclopropil)-C(O)-heterociclil, -(C0-C4 alquileno)- heterociclil, -(C0-C3 alquileno)-C(O)-NH-heterociclil, -(C0- C4 alquileno)-aril, e -(C0-C4 alquileno)-heteroaril, em que a porção heterociclil ou heteroaril do substituinte R1 é opcionalmente ainda substituída.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R1 é 1-((1-oxetan-3-ilcarbonil)azetidin-3- il)pirazol-4-il, 1-(1-(1,1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)- 1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(1- trifluormetilciclopropilcarbonil)azetidin-3-il)pirazol-4- il, 1-(1-(2,2,2-trifluoretan-1-il)azetidin-3-il)pirazol-4- il, 1-(1-(2,2-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol- 4-il, 1-(1-(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilcarbonil)-1- metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(3,3,3-trifluorpropan-1- il)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-(8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilcarbonil)-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-metiletan- 1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(etan-2-ilsulfonil)-3-
(cianometil)azetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-(hexahidro-1H- furo[3,4-c]pirrol-5-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4- il, 1-(1-(isopropilaminocarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1- (pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclopropil)pirazol-4-il, 1-(1,1- dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)pirazol-4-il, 1-(1,3- dimetilpirazol-5-il)pirazol-4-il, 1-(1-acetilazetidin-3- il)pirazol-4-il, 1-(1-acetilpirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-cianociclopropilmetil)pirazol-4-il, 1-(1H-pirazol-4- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1-hidróxi-3-cloropropan-2- il)pirazol-4-il, 1-(1-hidroxilcarbonil-1-metiletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(1-metoxicarbonilazetidin-3-il)pirazol- 4-il, 1-(1-metil-2(1H)-piridinon-5-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (1-metil-2-oxopirrolidin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(1- metilaminocarbonil-1-metiletan-1-il)pirazol-4-il, 1-(1- metilsulfonilazetidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(1-t- butoxicarbonilpirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-(2- hidroxipropan-2-il)morfolin-4-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-1,3,4- oxadiazol-5-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-4,6- diidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(2-metil-6,7-diidrotiazolo[4,5- c]piridin-5-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3,5- dimetilpiperazin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidróxi-3-metilazetidin-1-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3-metilpiperidin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(3-hidróxi-3-
metilpirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-ilcarbonil)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-metiloxazol-2- il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-(morfolin-4- il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- (tetrahidrofuran-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2- il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2- il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-difluormetil-1,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5-isopropil- 1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- (5-metiloxazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2-(5- trifluormetil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il)pirazol-4- il, 1-(2-(metil)-2-(morfolin-4-il)propan-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-(metil)-3-(morfolin-4-il)propan-2-il)pirazol-4-il, 1- (2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)propan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- cianoetil)pirazol-4-il, 1-(2-hidróxi-2-metilpropan-1- il)pirazol-4-il, 1-(2-metoxietil)pirazol-4-il, 1-(2-metil- 3-hidroxipropan-2-il)pirazol-4-il, 1-(2- metilpropil)pirazol-4-il, 1-(2-metilsulfoniletan-1- il)pirazol-4-il, 1-(2-morfolin-4-iletil)pirazol-4-il, 1-(2- oxopirrolidin-3-il)pirazol-4-il, 1-(2-oxopirrolidin-4- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(3-metilsulfonilfenilmetil)pirazol- 4-il, 1-(4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(4-metilsulfonilfenilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metil-1,3,4-
oxadiazol-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-metilpirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(5-oxopirrolidin-2-ilmetil)pirazol- 4-il, 1-(6-hidroxihexahidrofuro[3,2-b]furan-3-il)pirazol-4- il, 1-(6-metilpirazin-2-ilmetil)pirazol-4-il, 1- (etoxicarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(hexahidrofuro[2,3- b]furan-3-il)pirazol-4-il, 1-(hidroxicarbonilmetil)pirazol- 4-il, 1-(isopropilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (isopropilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (metilsulfonilmetil)pirazol-4-il, 1-(morfolin-4- ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(oxetan-2-ilmetil)pirazol- 4-il, 1-(oxetan-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirazin-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridazin-4-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(piridin-3-ilmetil)pirazol-4-il, 1-(pirrolidin-1- ilcarbonilmetil)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-2- ilmetil)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-3-il)pirazol-4-il, 1-(tetrahidrofuran-3-ilaminocarbonilmetil)pirazol-4-il, 1- (tetrahidropiran-4-il)pirazol-4-il, 1-(tetrahidropiran-4- ilmetil)pirazol-4-il, 1,3-dimetilpirazol-4-il, 1- difluormetilpirazol-4-il, 1H-pirazol-4-il, 1-metilpirazol- 3-il, 1-metilpirazol-4-il, 1-oxetan-3-ilpirazol-4-il, 1-t- butilpirazol-4-il, 2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)piridin-4- il, 2-(1-metilpiperidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(1- metilpiperidin-4-ilóxi)piridin-4-il, 2-(1-metilpirrolidin- 3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(2-metoxietan-1-ilóxi)piridin-4-il, 2-(3-oxopiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(4-acetilpiperazin- 1-il)piridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(4-metilsulfonilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 2-(morfolin- 4-il)piridin-4-il, 2-(oxetan-3-ilóxi)piridin-4-il, 2-
(piperidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2-(piperidin-4- ilóxi)piridin-4-il, 2-(pirrolidin-3-ilóxi)piridin-4-il, 2,6-dimetilpiridin-4-il, 2-isopropoxipiridin-4-il, 2- isopropilaminopiridin-4-il, 2-metilaminocarbonil-6- metilpiridin-4-il, 2-metilaminocarbonilpiridin-4-il, 2- metilaminopiridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-morfolin-4- ilpiridin-4-il, 2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-il, 4-(1,1- dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil)ciclohexil, 4-(2-oxa-6- azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil)ciclohexil, 4-(4,4- difluorpiperidin-1-ilcarbonil)ciclohexil, 4-(4- metilpiperazin-1-il)carbonilciclohexil, 4-(morfolin-4- ilcarbonil)ciclohexil, 4-hidroxicarbonilciclohexil, 4- metilpiridin-3-il, 5-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3- il, 5-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piridin-3-il, 5-(S- imino(metil)sulfinil)piridin-3-il, 5-aminocarbonilpiridin- 3-il, 5-cianopiridin-3-il, 5-dimetilaminocarbonilpiridin-3- il, 5-fluorpiridin-3-il, 5-hidroxicarbonilpiridin-3-il, 5- metilaminocarbonilpiridin-3-il, 5- metilaminossulfonilpiridin-3-il, 5-metilpiridin-3-il, 5- metilsulfonilpiridin-3-il, 6-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)piridin-4-il, 6-(1- metilpiperazin-4-il)piridin-3-il, 6-(2-(2-hidroxipropan-2- il)morfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(2,5-dioxa-8- azaspiro[3.5]nonan-8-il)piridin-4-il, 6-(2-hidroxipropan-2- il)piridin-4-il, 6-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-5-il)piridin-4-il, 6-(2-metil- 4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-5-il)piridin-4-il, 6-(2-metil-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il)piridin- 4-il, 6-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)piridin-4-il, 6-
(2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il)piridin-4-il, 6-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-4-il, 6-(2-oxo-oxazol-3- il)piridin-4-il, 6-(3-metil-3-hidroxiazetidin-1-il)piridin- 4-il, 6-(3-metil-3-hidroxipirrolidin-1-il)piridin-4-il, 6- (3-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-il)piridin-4-il, 6-(3- oxomorfolin-4-il)piridin-4-il, 6-(4- (ciclopropilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(N- isopropil-N-etilaminocarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxetan-3-ilcarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- (oxetan-3-iloxicarbonil)piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4- metoxicarbonilpiperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metil-4- hidroxipiperidin-1-il)piridin-4-il, 6-(4-metilpiperazin-1- ilcarbonil)piridin-3-il, 6-(4-metilpiperazin-1- ilmetil)piridin-4-il, 6-(4-trifluormetilsulfonilpiperazin- 1-il)piridin-4-il, 6-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3- il)piridin-4-il, 6-(hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- il)piridin-4-il, 6-(isopropilaminocarbo-nyl)piridin-3-il, 6-(metilaminocarbonil)piridin-3-il, 6-(morfolin-4- il)piridin-4-il, 6-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il, 6- (morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il, 6-(oxetan-3-il)piridin-4- il, 6-(piperazin-1-il)piridin-4-il, 6-(piridin-3- ilóxi)piridin-4-il, 6-(S-imino(metil)sulfinil)piridin-4-il, 6-(S-metil-S-iminossulfinil)piridin-3-il, 6-(tetrahidro- piran-3-ilamino)piridin-4-il, 6-(tetrahidropiran-4- ilamino)piridin-4-il, 6-fluorpiridin-4-il, 6- metilaminossulfonilpiridin-3-il, 6-metilpiridin-3-il, 6- metilpiridin-4-il ou 6-metilsulfonilpiridin-3-il.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R2 é 4-hidroxiciclohexil opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados de -CH3 e flúor, ou é 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3 é isopropil, n-butanil, heptan-2-il, propan- 2-il, 3-metoxipropan-2-il, 3,3-(difluormetoxi)propan-2-il, 3,3-difluorpropan-2-il, 3-ciclopropilpropan-2-il, 4,4,4- trifluorbutan-2-il, 4-fluorbutan-2-il, 4,4-difluorbutan-2- il, 2-metoxietan-1-il, 2-ciclopropaniletan-1-il ou 3,3,3- trifluorpropan-1-il.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula estrutural IV: (IV), ou a Fórmula estrutural V: (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R8 é -(C0-C4 alquileno)-S(O)2-(C1-C3 alquil), -C(O)-NH- (C1-C4 alquil), -C1-C4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais de halo, hidróxi e ciano, -NH-(C1-C4 alquil), -O-
(C1-C3 alquileno)-O-(C1-C4 alquil), -O-(C1-C4 alquil), - S(O)(=NH)-(C1-C4 alquil), -S(O)2-NH-(C1-C4 alquil) , -(C0-C3 alquileno)-C(O)-heterociclil, -(C0-C3 alquileno)-NH- heterociclil, -(C0-C4 alquileno)-heterociclil, -O-heteroaril ou -O-heterociclil, em que qualquer porção heterociclil ou heteroaril de R8 é opcionalmente ainda substituída; R7 é -O-C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil ou -O-C1-C3 haloalquil; R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil; e cada um de R13a e R13b é selecionado independentemente de hidrogênio e flúor.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R8 é -CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)2, - NHCH3, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-NH-CH3, 1,1- dioxotiomorfolin-4-il, 1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H- pirazolo[3,4-c]piridin-6-il, 1-metilpiperidin-3-ilóxi, 1- metilpiperidin-4-ilóxi, 1-metilpirrolidin-3-ilóxi, 1-oxa-7- azospiro[3.5]nonan-7-il, 2-(2-hidroxipropan-2-il)morfolin- 4-il, 2,5-dioxa-8-azospiro[3.5]nonan-8-il, 2-metoxietan-1- ilóxi, 2-metil-4,6-diidro-5H-pirrolo[3,4-d]tiazol-5-il, 2- metil-6,7-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il, 2-oxa-6- azospiro[3.3]heptan-6-il, 2-oxa-6-azospiro[3.5]octan-6-il, 2-oxa-7-azospiro[3.5]nonan-7-il, 2-oxo-oxazolidin-3-il, 3- oxomorfolin-4-il, 3-oxopiperazin-1-il, 4-(N-etil-N- isopropilaminocarbonil)piperazin-1-il, 4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il, 4-(oxetan-3-ilmetil)piperazin-1-il, 4- acetilpiperazin-1-il, 4-ciclopropilsulfonilpiperazin-1-il, 4-metoxicarbonilpiperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4- metilpiperazin-1-ilmetil, 4-sulfonilmetilpiperazin-1-il, 4-
trifluormetilsulfonilpiperazin-1-il, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-il, isopropiloxi, morfolin-4- carbonil, morfolin-4-il, morfolin-4-ilmetil, oxetan-3-il, oxetan-3-ilóxi, piperazin-1-il, piperidin-3-ilóxi, piperidin-4-ilóxi, piridin-3-ilóxi, pirrolidin-1-il, pirrolidin-3-ilóxi, tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-il, tetrahidrofuran-3-ilamino ou tetrahidropiran-4-il.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R8 é morfolin-4-il, -S(=O)(=NH)-CH3 ou -S(=O)2-CH3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R7 é -OCH3, -CF3, ou -OCHF2.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio ou -CH3.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que cada um de R12, R13a e R13b é hidrogênio e o composto possui a fórmula estrutural IVa: (IVa), a fórmula estrutural Va: (Va), ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos citados anteriormente.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula estrutural VI: (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R7 é -O-C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil ou -O-C1-C3 haloalquil; cada um de R9a e R9b é -CH3, ou R9a e R9b são tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão unidos para formar ciclopropil; R9 é C1-C3 alquil, C1-C3 hidroxialquil, -COOH, -C(O)NH-C1- C4 alquil, -CH2-heterociclil, -C(=O)-heterociclil ou um heteroaril de 5 membros, em que a porção heterociclil ou heteroaril de R9 é opcionalmente substituída com até dois substituintes selecionados independentemente de oxo, ciclopropil, -OH, -CN, -C1-C3 alquil e -C1-C3 hidroxialquil; e R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil; e cada um de R13a e R13b é selecionado independentemente de hidrogênio e flúor.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R7 é -OCH3, -CF3, ou -OCHF2.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R9 é -CH3, -CH2OH, -COOH, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil, 2-(2-hidroxipropan-2- il)morfolin-4-ilcarbonil, 2,2-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil, 2,5-dioxa-8-azaspiro[3.5]nonan-8-ilcarbonil, 2,6- dimetilmorfolin-4-ilcarbonil, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan- 6-ilcarbonil, 2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-ilcarbonil, 3- hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 4-ciano-4-metilpiperidin-1- ilcarbonil, 4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-ilcarbonil, 4- metilpiperazin-1-ilcarbonil, 5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol- 2-il, 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il, 8-oxa-3- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilcarbonil, azetidin-1-ilcarbonil, morfolin-4-ilcarbonil, morfolin-4-ilmetil, pirrolidin-1- ilcarbonil ou tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)- ilcarbonil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R9 é morfolin-4-ilcarbonil, 4-metilpiperazin-1- ilcarbonil, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil, 3- metil-3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il ou 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 12, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio ou -CH3.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada um de R12, R13a e R13b é hidrogênio e o composto possui a fórmula estrutural VIa:
(VIa), ou o sal farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula estrutural VII: (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R7a é C1-C4 alquil, -O-C1-C3 alquil, C1-C3 haloalquil ou - O-C1-C3 haloalquil; R9 é -COOH, -C(=O)-heterociclil ou um heteroaril de 5 membros, em que R9 é opcionalmente substituído com até dois substituintes selecionados independentemente de oxo, -OH e -C1-C3 alquil; e R12 é hidrogênio ou C1-C4 alquil; e cada um de R13a e R13b é selecionado independentemente de hidrogênio e flúor.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R7a é -(CH2)3CH3, -OCH3, -CF3, ou -OCHF2.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R7a é -(CH2)3CH3, -OCH3 ou - CF3.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R9 é -COOH, morfolin-4-ilcarbonil, 4-metilpiperazin- 1-ilcarbonil, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilcarbonil, 3- metil-3-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonil, 5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il, 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il ou 1,1- dioxotiomorfolin-4-ilcarbonil.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R9 é morfolin-4-ilcarbonil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 17, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R12 é hidrogênio ou -CH3.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que cada um de R12, R13a e R13b é hidrogênio e o composto possui a fórmula estrutural VIIa: (VIIa).
25. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer um dos compostos na FIG. 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o composto demonstra uma Ki contra MERTK pelo menos duas vezes menor do que sua Ki contra FLT3.
27. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um ativo metabólito deste.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a composição é uma composição farmacêutica que ainda compreende um carreador farmaceuticamente aceitável.
29. Método de tratamento de um paciente que possui câncer, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição, conforme definida na reivindicação 28.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é resistente ao tratamento com um inibidor do ponto de verificação; células do câncer superexpressam uma ou mais TAM-quinases; o câncer está associado com infiltração mielóide elevada em relação a uma amostra biológica comparável ou padrão de referência; e/ou o câncer é um câncer de mama, câncer ovariano, glioblastoma, adenocarcinoma ductal pancreático, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer colorretal, leucemia, linfoma, câncer gástrico, câncer da próstata, adenoma da hipófise, melanoma ou rabdomiossarcoma.
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