RU2020115154A - Производные пирролотриазина и способы ингибирования киназ там - Google Patents

Производные пирролотриазина и способы ингибирования киназ там Download PDF

Info

Publication number
RU2020115154A
RU2020115154A RU2020115154A RU2020115154A RU2020115154A RU 2020115154 A RU2020115154 A RU 2020115154A RU 2020115154 A RU2020115154 A RU 2020115154A RU 2020115154 A RU2020115154 A RU 2020115154A RU 2020115154 A RU2020115154 A RU 2020115154A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazol
pyridin
ylcarbonyl
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
RU2020115154A
Other languages
English (en)
Inventor
Дэвид Мебиус
Джейсон Дж. МАРИНО
И Чжан
Кэтрин ОСТГЕН
Клаудио Эдмундо ЧУАКВИ
Горан МАЛОЙЧИЧ
Уилльям СИНКО
Хойпин Эми ГУАНЬ
Трейси Лоди САВУА
Стефан СИБЛА
Клинт Джеймс
Амандин КСОЛИН
Сильвен БЕРНАР
Малай ДОШИ
Original Assignee
Сирос Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сирос Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Сирос Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2020115154A publication Critical patent/RU2020115154A/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Claims (61)

1. Соединение структурной формулы II:
Figure 00000001
(II) или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R1 означает пиридин-3-ил, пиридин-4-ил, пиразол-4-ил, циклогексил или 8-азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил, где R1 необязательно замещен с помощью до четырёх независимо выбранных заместителей;
R2 означает циклогексил, замещенный гидроксигруппой и необязательно замещенный одним или двумя дополнительными заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-C4 алкил и фтор, или означает 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазолил, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей C1-C4 алкил и фтор; и
R3 означает -C3-C8 алкил, -(C2-C6 алкилен)-O-(C1-C6 алкил), C3-C6 циклоалкил или -(C2-C6 алкилен)-C3-C6 циклоалкил, где R3 необязательно замещен с помощью 1-5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген и -OH.
2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 необязательно замещен с помощью до четырёх заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, -CN, -(C1-C4 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством заместителей, выбранных из группы, включающей цианогруппу, гидроксигруппу и галоген), -C(O)NH2, -COOH, -(C0-C3 алкилен)-C(O)-(C1-C4 алкил), -(C0-C3 алкилен)-C(O)-NH-(C1-C4 алкил), -(C0-C3 алкилен)-C(O)-NH-S(O)2-(C1-C4 алкил), -(C0-C3 алкилен)-C(O)-O-(C1-C4 алкил), -(C0-C3 алкилен)-COOH, -(C0-C4 алкилен)-S(O)2-(C1-C3 алкил), -(C1-C3 алкилен)-O-(C1-C4 алкил), -S(O)(=NH)-(C1-C4 алкил), -S(O)2-NH-(C1-C4 алкил), -(циклопропил)-(циано-замещенный C1-C3 алкил), -(циклопропил)-C(O)-NH-(C1-C4 алкил), -(C0-C3 алкилен)-C(O)-гетероциклил, -C(O)-(C0-C3 алкилен)-гетероциклил, -(циклопропил)-C(O)-гетероциклил, -(C0-C4 алкилен)-гетероциклил, -(C0-C3 алкилен)-C(O)-NH-гетероциклил, -(C0-C4 алкилен)-арил и -(C0-C4 алкилен)-гетероарил, где гетероциклильный или гетероарильный фрагмент заместителя R1 необязательно является дополнительно замещенным.
3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 означает 1-((1-оксетан-3-илкарбонил)азетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(1-трифторметилциклопропилкарбонил)азетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(2,2,2-трифторэтан-1-ил)азетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(2,2-диметилморфолин-4-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(2,6-диметилморфолин-4-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(3,3,3-трифторпропан-1-ил)азетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(азетидин-1-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(этан-2-илсульфонил)-3-(цианометил)азетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(гексагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол-5-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(изопропиламинокарбонил)циклопропил)пиразол-4-ил, 1-(1-(морфолин-4-илкарбонил)-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-(морфолин-4-илкарбонил)циклопропил)пиразол-4-ил, 1-(1-(пирролидин-1-илкарбонил)циклопропил)пиразол-4-ил, 1-(1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)пиразол-4-ил, 1-(1,3-диметилпиразол-5-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-ацетилазетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-ацетилпирролидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-цианоциклопропилметил)пиразол-4-ил, 1-(1H-пиразол-4-илметил)пиразол-4-ил, 1-(1-гидрокси-3-хлорпропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-гидроксикарбонил-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-метоксикарбонилазетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-метил-2(1H)-пиридинон-5-илметил)пиразол-4-ил, 1-(1-метил-2-оксопирролидин-4-илметил)пиразол-4-ил, 1-(1-метиламинокарбонил-1-метилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-метилсульфонилазетидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)морфолин-4-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(2,5-диокса-8-азаспиро[3.5]нонан-8-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(2-метил-1,3,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(2-метил-4,6-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]тиазол-5-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(2-метил-6,7-дигидротиазоло[4,5-c]пиридин-5-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(3,5-диметилпиперазин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(3-гидрокси-3-метилпиперидин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(3-гидроксипирролидин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(4-циано-4-метилпиперидин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(4-метилоксазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-(морфолин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-(тетрагидрофуран-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-дифторметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-метилоксазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(5-трифторметил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(метил)-2-(морфолин-4-ил)пропан-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(метил)-3-(морфолин-4-ил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-(пирролидин-1-илкарбонил)пропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-цианоэтил)пиразол-4-ил, 1-(2-гидрокси-2-метилпропан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-метоксиэтил)пиразол-4-ил, 1-(2-метил-3-гидроксипропан-2-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-метилпропил)пиразол-4-ил, 1-(2-метилсульфонилэтан-1-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-морфолин-4-илэтил)пиразол-4-ил, 1-(2-оксопирролидин-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(2-оксопирролидин-4-илметил)пиразол-4-ил, 1-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-илметил)пиразол-4-ил, 1-(3-метилсульфонилфенилметил)пиразол-4-ил, 1-(4-метилпиперазин-1-илкарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(4-метилсульфонилфенилметил)пиразол-4-ил, 1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-илметил)пиразол-4-ил, 1-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-илметил)пиразол-4-ил, 1-(5-метилпиразин-2-илметил)пиразол-4-ил, 1-(5-оксопирролидин-2-илметил)пиразол-4-ил, 1-(6-гидроксигексагидрофуро[3,2-b]фуран-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(6-метилпиразин-2-илметил)пиразол-4-ил, 1-(этоксикарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(гексагидрофуро[2,3-b]фуран-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(гидроксикарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(изопропиламинокарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(изопропилкарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(метиламинокарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(метилсульфониламинокарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(метилсульфонилметил)пиразол-4-ил, 1-(морфолин-4-илкарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(оксетан-2-илметил)пиразол-4-ил, 1-(оксетан-3-илметил)пиразол-4-ил, 1-(пиразин-2-илметил)пиразол-4-ил, 1-(пиридазин-4-илметил)пиразол-4-ил, 1-(пиридин-3-илметил)пиразол-4-ил, 1-(пирролидин-1-илкарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(тетрагидрофуран-2-илметил)пиразол-4-ил, 1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиразол-4-ил, 1-(тетрагидрофуран-3-иламинокарбонилметил)пиразол-4-ил, 1-(тетрагидропиран-4-ил)пиразол-4-ил, 1-(тетрагидропиран-4-илметил)пиразол-4-ил, 1,3-диметилпиразол-4-ил, 1-дифторметилпиразол-4-ил, 1H-пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-3-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 1-оксетан-3-илпиразол-4-ил, 1-трет-бутилпиразол-4-ил, 2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)пиридин-4-ил, 2-(1-метилпиперидин-3-илокси)пиридин-4-ил, 2-(1-метилпиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил, 2-(1-метилпирролидин-3-илокси)пиридин-4-ил, 2-(2-метоксиэтан-1-илокси)пиридин-4-ил, 2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 2-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, 2-(оксетан-3-илокси)пиридин-4-ил, 2-(пиперидин-3-илокси)пиридин-4-ил, 2-(пиперидин-4-илокси)пиридин-4-ил, 2-(пирролидин-3-илокси)пиридин-4-ил, 2,6-диметилпиридин-4-ил, 2-изопропоксипиридин-4-ил, 2-изопропиламинопиридин-4-ил, 2-метиламинокарбонил-6-метилпиридин-4-ил, 2-метиламинокарбонилпиридин-4-ил, 2-метиламинопиридин-4-ил, 2-метилпиридин-4-ил, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ил, 2-пирролидин-1-илпиридин-4-ил, 4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил)циклогексил, 4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илкарбонил)циклогексил, 4-(4,4-дифторпиперидин-1-илкарбонил)циклогексил, 4-(4-метилпиперазин-1-ил)карбонилциклогексил, 4-(морфолин-4-илкарбонил)циклогексил, 4-гидроксикарбонилциклогексил, 4-метилпиридин-3-ил, 5-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)пиридин-3-ил, 5-(морфолин-4-илметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-илкарбонил)пиридин-3-ил, 5-(S-имино(метил)сульфинил)пиридин-3-ил, 5-аминокарбонилпиридин-3-ил, 5-цианопиридин-3-ил, 5-диметиламинокарбонилпиридин-3-ил, 5-фторпиридин-3-ил, 5-гидроксикарбонилпиридин-3-ил, 5-метиламинокарбонилпиридин-3-ил, 5-метиламиносульфонилпиридин-3-ил, 5-метилпиридин-3-ил, 5-метилсульфонилпиридин-3-ил, 6-(1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6-ил)пиридин-4-ил, 6-(1-метилпиперазин-4-ил)пиридин-3-ил, 6-(2-(2-гидроксипропан-2-ил)морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, 6-(2,5-диокса-8-азаспиро[3.5]нонан-8-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-гидроксипропан-2-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3H-имидазо[4,5-c]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-5-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло[3,4-d]тиазол-5-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридин-4-ил, 6-(2-оксооксазол-3-ил)пиридин-4-ил, 6-(3-метил-3-гидроксиазетидин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(3-метил-3-гидроксипирролидин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(3-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)пиридин-4-ил, 6-(3-оксоморфолин-4-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-(N-изопропил-N-этиламинокарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-(оксетан-3-илкарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-(оксетан-3-илоксикарбонил)пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-метил-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(4-метилпиперазин-1-илкарбонил)пиридин-3-ил, 6-(4-метилпиперазин-1-илметил)пиридин-4-ил, 6-(4-трифторметилсульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)пиридин-4-ил, 6-(гексагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол-5-ил)пиридин-4-ил, 6-(изопропиламинокарбонил)пиридин-3-ил, 6-(метиламинокарбонил)пиридин-3-ил, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил, 6-(морфолин-4-илкарбонил)пиридин-3-ил, 6-(морфолин-4-илметил)пиридин-3-ил, 6-(оксетан-3-ил)пиридин-4-ил, 6-(пиперазин-1-ил)пиридин-4-ил, 6-(пиридин-3-илокси)пиридин-4-ил, 6-(S-имино(метил)сульфинил)пиридин-4-ил, 6-(S-метил-S-иминосульфинил)пиридин-3-ил, 6-(тетрагидропиран-3-иламино)пиридин-4-ил, 6-(тетрагидропиран-4-иламино)пиридин-4-ил, 6-фторпиридин-4-ил, 6-метиламиносульфонилпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-3-ил, 6-метилпиридин-4-ил или 6-метилсульфонилпиридин-3-ил.
4. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 означает 4-гидроксициклогексил, необязательно замещенный с помощью от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей -CH3 и фтор, или означает 4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-5-ил.
5. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 означает изопропил, н-бутанил, гептан-2-ил, пропан-2-ил, 3-метоксипропан-2-ил, 3,3-(дифторметокси)пропан-2-ил, 3,3-дифторпропан-2-ил, 3-циклопропилпропан-2-ил, 4,4,4-трифторбутан-2-ил, 4-фторбутан-2-ил, 4,4-дифторбутан-2-ил, 2-метоксиэтан-1-ил, 2-циклопропанилэтан-1-ил или 3,3,3-трифторпропан-1-ил.
6. Соединение по п. 1, описывающееся структурной формулой IV:
Figure 00000002
(IV)
или структурной формулой V:
Figure 00000003
(V)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R8 означает -(C0-C4 алкилен)-S(O)2-(C1-C3 алкил), -C(O)-NH-(C1-C4 алкил), -C1-C4 алкил, необязательно замещенный одним или большим количеством галогенов, гидроксигрупп и цианогрупп, -NH-(C1-C4 алкил), -O-(C1-C3 алкилен)-O-(C1-C4 алкил), -O-(C1-C4 алкил), -S(O)(=NH)-(C1-C4 алкил), -S(O)2-NH-(C1-C4 алкил), -(C0-C3 алкилен)-C(O)-гетероциклил, -(C0-C3 алкилен)-NH-гетероциклил, -(C0-C4 алкилен)-гетероциклил, -O-гетероарил или -O-гетероциклил, где любой гетероциклильный или гетероарильный фрагмент R8 необязательно является дополнительно замещенным;
R7 означает -O-C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или -O-C1-C3 галогеналкил;
R12 означает водород или C1-C4 алкил; и
каждый из R13a и R13b независимо выбран из группы, включающей водород и фтор.
7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 означает -CH3, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)2, -NHCH3, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-NH-CH3, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, 1-метил-1,4,5,7-тетрагидро-6H-пиразоло[3,4-c]пиридин-6-ил, 1-метилпиперидин-3-илоксигруппу, 1-метилпиперидин-4-илоксигруппу, 1-метилпирролидин-3-илоксигруппу, 1-окса-7-азоспиро[3.5]нонан-7-ил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)морфолин-4-ил, 2,5-диокса-8-азоспиро[3.5]нонан-8-ил, 2-метоксиэтан-1-илоксигруппу, 2-метил-4,6-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]тиазол-5-ил, 2-метил-6,7-дигидротиазоло[5,4-c]пиридин-5(4H)-ил, 2-окса-6-азоспиро[3.3]гептан-6-ил, 2-окса-6-азоспиро[3.5]октан-6-ил, 2-окса-7-азоспиро[3.5]нонан-7-ил, 2-оксооксазолидин-3-ил, 3-оксоморфолин-4-ил, 3-оксопиперазин-1-ил, 4-(N-этил-N-изопропиламинокарбонил)пиперазин-1-ил, 4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил, 4-(оксетан-3-илметил)пиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, 4-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил, 4-метоксикарбонилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-илметил, 4-сульфонилметилпиперазин-1-ил, 4-трифторметилсульфонилпиперазин-1-ил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, изопропилоксигруппу, морфолин-4-карбонил, морфолин-4-ил, морфолин-4-илметил, оксетан-3-ил, оксетан-3-илоксигруппу, пиперазин-1-ил, пиперидин-3-илоксигруппу, пиперидин-4-илоксигруппу, пиридин-3-илоксигруппу, пирролидин-1-ил, пирролидин-3-илоксигруппу, тетрагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол-5-ил, тетрагидрофуран-3-иламиногруппу или тетрагидропиран-4-ил.
8. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R8 означает морфолин-4-ил, -S(=O)(=NH)-CH3 или -S(=O)2-CH3.
9. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 означает -OCH3, -CF3 или -OCHF2.
10. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R12 означает водород или -CH3.
11. Соединение по п. 10, где каждый из R12, R13a и R13b означает водород и соединение описывается структурной формулой IVa:
Figure 00000004
(IVa),
структурной формулой Va:
Figure 00000005
(Va)
или фармацевтически приемлемая соль любого из указанных выше.
12. Соединение по п. 1, описывающееся структурной формулой VI:
Figure 00000006
(VI) или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R7 означает -O-C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или -O-C1-C3 галогеналкил;
каждый из R9a и R9b означают -CH3 или R9a и R9b вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклопропил;
R9 означает C1-C3 алкил, C1-C3 гидроксиалкил, -COOH, -C(O)NH-C1-C4 алкил, -CH2-гетероциклил, -C(=O)-гетероциклил или 5-членный гетероарил, где гетероциклильный или гетероарильный фрагмент R9 необязательно замещен с помощью до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, циклопропил, -OH, -CN, -C1-C3 алкил и -C1-C3 гидроксиалкил; и
R12 означает водород или C1-C4 алкил; и
каждый из R13a и R13b независимо выбран из группы, включающей водород и фтор.
13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7 означает -OCH3, -CF3 или -OCHF2.
14. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 означает -CH3, -CH2OH, -COOH, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH(CH3)2, 1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил, 2-(2-гидроксипропан-2-ил)морфолин-4-илкарбонил, 2,2-диметилморфолин-4-илкарбонил, 2,5-диокса-8-азаспиро[3.5]нонан-8-илкарбонил, 2,6-диметилморфолин-4-илкарбонил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илкарбонил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-илкарбонил, 3-гидроксипирролидин-1-илкарбонил, 4-циано-4-метилпиперидин-1-илкарбонил, 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-илкарбонил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил, 5-циклопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-илкарбонил, азетидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, морфолин-4-илметил, пирролидин-1-илкарбонил или тетрагидро-1H-фуро[3,4-c]пиррол-5(3H)-илкарбонил.
15. Соединение по п. 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 означает морфолин-4-илкарбонил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илкарбонил, 3-метил-3-гидроксипирролидин-1-илкарбонил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил.
16. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль, где R12 означает водород или -CH3.
17. Соединение по п. 16, где каждый из R12, R13a и R13b означает водород и соединение описывается структурной формулой VIa:
Figure 00000007
(VIa)
или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п. 1, описывающееся структурной формулой VII:
Figure 00000008
(VII)
или его фармацевтически приемлемая соль, где:
R7a означает C1-C4 алкил, -O-C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил или -O-C1-C3 галогеналкил;
R9 означает -COOH, -C(=O)-гетероциклил или 5-членный гетероарил, где R9 необязательно замещен с помощью до 2 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей оксогруппу, -OH и -C1-C3 алкил; и
R12 означает водород, или C1-C4 алкил; и
каждый из R13a и R13b независимо выбран из группы, включающей водород и фтор.
19. Соединение по п. 18 или его фармацевтически приемлемая соль, где R7a означает -(CH2)3CH3, -OCH3, -CF3 или -OCHF2.
20. Соединение по п. 19, где R7a означает -(CH2)3CH3, -OCH3 или -CF3.
21. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 означает -COOH, морфолин-4-илкарбонил, 4-метилпиперазин-1-илкарбонил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-илкарбонил, 3-метил-3-гидроксипирролидин-1-илкарбонил, 5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-илкарбонил.
22. Соединение по п. 21 или его фармацевтически приемлемая соль, где R9 означает морфолин-4-илкарбонил.
23. Соединение по п. 17 или его фармацевтически приемлемая соль, где R12 означает водород или -CH3.
24. Соединение по п. 23 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый из R12, R13a и R13b означает водород и соединение описывается структурной формулой VIIa:
Figure 00000009
(VIIa).
25. Соединение, выбранное из любого одного соединения на фиг. 1, или его фармацевтически приемлемой соли.
26. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение обладает значением Ki против MERTK, по меньшей мере в два раза меньшим, чем его значение Ki против FLT3.
27. Композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-26, его фармацевтически приемлемую соль или его активный метаболит.
28. Композиция по п. 27, где композиция представляет собой фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую фармацевтически приемлемый носитель.
29. Способ лечения пациента, у которого имеется рак, способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п. 28.
30. Способ по п. 29, где рак устойчив к лечению ингибитором контрольных точек; раковые клетки сверхэкспрессируют одну или большее количество TAM киназ; рак связан с миелоидной инфильтрацией, увеличенной по сравнению со стандартным биологическим образцом или эталонным стандартом; и/или раком является рак молочной железы, рак яичников, глиобластома, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, лейкоз, лимфома, рак желудка, рак предстательной железы, аденома гипофиза, меланома или рабдомиосаркома.
RU2020115154A 2017-10-10 2018-10-09 Производные пирролотриазина и способы ингибирования киназ там RU2020115154A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762570381P 2017-10-10 2017-10-10
US62/570,381 2017-10-10
PCT/US2018/055070 WO2019074962A1 (en) 2017-10-10 2018-10-09 PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING TAM KINASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020115154A true RU2020115154A (ru) 2021-11-15

Family

ID=63966156

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020115154A RU2020115154A (ru) 2017-10-10 2018-10-09 Производные пирролотриазина и способы ингибирования киназ там

Country Status (10)

Country Link
US (2) US11040981B2 (ru)
EP (1) EP3694860A1 (ru)
JP (1) JP2020536920A (ru)
CN (1) CN112368285A (ru)
AU (1) AU2018347296A1 (ru)
BR (1) BR112020007204A2 (ru)
CA (1) CA3078942A1 (ru)
RU (1) RU2020115154A (ru)
TW (1) TW201927787A (ru)
WO (1) WO2019074962A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023064366A1 (en) * 2021-10-12 2023-04-20 Biosplice Therapeutics, Inc. Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines derivatives as inhibitors of dyrk1a
WO2023140629A1 (ko) * 2022-01-20 2023-07-27 닥터아이앤비(주) 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2, 7-치환된 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라아진 화합물
CN115028597B (zh) * 2022-04-29 2024-03-26 闽都创新实验室 一种tempo连续脱氢环化制备苯并恶唑类衍生物的方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4911920A (en) 1986-07-30 1990-03-27 Alcon Laboratories, Inc. Sustained release, comfort formulation for glaucoma therapy
FR2588189B1 (fr) 1985-10-03 1988-12-02 Merck Sharp & Dohme Composition pharmaceutique de type a transition de phase liquide-gel
JP2594486B2 (ja) 1991-01-15 1997-03-26 アルコン ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所的眼薬組成物
US5212162A (en) 1991-03-27 1993-05-18 Alcon Laboratories, Inc. Use of combinations gelling polysaccharides and finely divided drug carrier substrates in topical ophthalmic compositions
US6309853B1 (en) 1994-08-17 2001-10-30 The Rockfeller University Modulators of body weight, corresponding nucleic acids and proteins, and diagnostic and therapeutic uses thereof
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019074962A1 (en) 2019-04-18
AU2018347296A1 (en) 2020-05-07
CA3078942A1 (en) 2019-04-18
US20210147431A1 (en) 2021-05-20
JP2020536920A (ja) 2020-12-17
US20200317676A1 (en) 2020-10-08
EP3694860A1 (en) 2020-08-19
US11040981B2 (en) 2021-06-22
BR112020007204A2 (pt) 2021-02-02
TW201927787A (zh) 2019-07-16
CN112368285A (zh) 2021-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2961577T3 (es) Compuestos inhibidores de la quinasa de unión al TANK
AU2009227013B2 (en) Novel heterocyclic compounds and uses therof
ES2881195T3 (es) Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
AU2010333752B2 (en) Substituted N-(1H-indazol-4-yl)imidazo[1, 2-a]pyridine-3- carboxamide compounds as cFMS inhibitors
TW202003471A (zh) Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
RU2020115154A (ru) Производные пирролотриазина и способы ингибирования киназ там
SI3177619T1 (en) 2- (morpholin-4-yl) -1,7-naphthyridines
RU2014119250A (ru) Производные 8-карбамоил-2-(2,3-дизамещенного пирид-6-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в качестве индуцирующих апоптоз средств для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
JP2011500778A (ja) ピリジン及びピラジン誘導体−０８３
TWI820622B (zh) Fgfr3抑制劑化合物
IL274198B1 (en) Use of Nox inhibitors to treat cancer
RU2015143536A (ru) Новые соединения в качестве ингибитора фосфодиэстеразы типа 10а
EP4303216A1 (en) Fused ring substituted six-membered heterocyclic compound, preparation method therefor and use thereof
TW202233598A (zh) PPARγ調節劑及使用方法
AU2019286312B2 (en) New isoxazolyl ether derivatives as GABA A alpha5 PAM
US11584737B2 (en) Heterocyclic compound
KR20230107419A (ko) 암 치료 방법
RU2800160C2 (ru) Новые производные простого эфира изоксазолила в качестве пам гамк a альфа5
RU2815003C2 (ru) Гетероциклическое соединение
US20240025906A1 (en) Kinase modulators and methods of use thereof
EP3782986B1 (en) Heterocyclic compound
KR20100020997A (ko) Ｉｔｐｋｂ 억제제로서의 화합물 및 조성물
Cecere et al. Isoxazolyl ether derivatives as GABA A α5 PAM
RU2020134947A (ru) Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2
EA041617B1 (ru) 2,5-двузамещенные 3-метилпиразины и 2,5,6-тризамещенные 3-метилпиразины в качестве аллостерических ингибиторов shp2