TW202317587A

TW202317587A - 稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202317587A
Application number: TW111123050A
Authority: TW
Inventors: 李心; 沈峰; 董懷德; 陳陽; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2021-06-21
Filing date: 2022-06-21
Publication date: 2023-05-01
Also published as: BR112023024646A2; KR20240024903A; EP4361157A1; AU2022297474A1; CA3220929A1; WO2022268051A1; CN117255793A

Abstract

本揭露關於稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的稠合四環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是其在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。其中通式(I)中各基團如說明書中所定義。

Description

稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種稠合四環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的稠合四環類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物，以及其在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。

RAS是在腫瘤中突變率最高的致癌基因之一，約30%的人類惡性腫瘤與RAS基因的突變有關。RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，約占85%。KRAS突變常見於實體瘤，在人類三大致命性癌症一肺癌(17%)、結直腸癌(33%)和胰腺癌(61%)中均存在高頻突變。在KRAS的基因突變中，97%是第12號或者第13號胺基酸殘基發生了突變，其中G12D是一個重要突變。對歐美人群的數據分析顯示：在胰腺癌、結直腸癌及非小細胞肺癌中，G12D突變分別占病人的36%、12%和4%。

KRAS被激活以後，藉由以RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR及TIAM1-RAc為代表的眾多下游信號通路，調控細胞增殖、存活、遷移及代謝等多個方面的功能。KRAS基因突變後，蛋白持續處於活化狀態，導致下游信號通路持續激活而促進腫瘤發生。

由於KRAS蛋白表面缺乏傳統意義上的小分子結合位點，並與鳥苷酸有著超高親和力而極難被抑制，長久以來被認為是不可成藥的藥物靶點。但基於KRAS異常激活在癌症進展中的重要性和普遍性，KRAS一直並仍然是藥物開發非常關注的靶點。目前除了KRAS G12C抑制劑以外，仍缺乏對其他突變有效的KRAS抑制劑，使得大部分KRAS突變的病人依然無藥可治。G12D，作為一個在多種腫瘤中廣泛高表達的突變體，開發針對它的抑制劑有著重要的臨床意義。

目前已公開的相關專利申請有WO2021041671A1、WO2020146613A1、WO2017172979A1、WO2020238791A1和WO2021000885A1等。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

G²為NR^d；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_z1-C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_z2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^G0c、R^T、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^j1、R^k1和R^j2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w、w1和w2相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

z1為0或1；

z2為0或1；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；

q為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。

本揭露提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

G²為NR^d；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH_2)v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；

R^G0c、R^T、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k和R^j相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v和w相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

r為0、1或2；

p為0、1、2、3、4或5；

q為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

y為0、1、2、3或4；

環A、環B、G⁰、G¹、T、G²、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

；較佳為

或

；進一步佳為

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰選自O、CR^G0aR^G0b和NR^G0c，R^G0a和R^G0b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，R^G0c為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，G⁰選自O、CH₂和NH；進一步佳地，G⁰為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G¹為CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d或C=O，R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，G¹為CH₂或C=O；進一步佳地，G¹為CH₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中-G⁰-G¹-選自-O-CH₂-、-NH-C(O)-、-NH-CH₂-、-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-CH₂-；較佳為-O-CH₂-或-NH-C(O)-；進一步佳為-O-CH₂-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中T為化學鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中

環A、環B、G²、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、q、r和t如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

、

和

；較佳為

或

；進一步佳為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q為N或CH；較佳為N。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R^2a為氫原子或C_1-6烷基；更佳地，R^2a為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環A為苯基或萘基；進一步佳為萘基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，R³如通式(I)中所定義；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和環丙基；更進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和羥基。

為

，R³如通式(I)中所定義；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和3至8員環烷基；進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、F、乙基、乙炔基和羥基。

為

，R^3A、R^3B和R^3C相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基和羥基；較佳地，R^3A選自鹵素、C_1-6烷基和C_2-6炔基；R^3B為氫原子或鹵素；R^3C為羥基；更佳地，R^3A選自F、乙基和乙炔基；R^3B為氫原子或F；R^3C為羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，R^3A和R^3B相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基和C_1-6鹵烷基；較佳地，R^3A選自鹵素、C_1-6烷基和C_2-6炔基；R^3B為氫原子或鹵素；更佳地，R^3A選自F、乙基和乙炔基；R^3B選自氫原子或F。

為

或

為

或

為

，R³如通式(I)中所定義；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和環丙基；更進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、環丙基和羥基。

為

，R³如通式(I)中所定義；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和3至8員環烷基；進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基和3至8員環烷基；更佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自Cl、羥基、CF₃和環丙基。

為

，R^3D、R^3E和R^3F相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6鹵烷基、羥基和3至8員環烷基；較佳地，R^3D為C_1-6鹵烷基或3至8員環烷基；R^3E為鹵素；R^3F為羥基；更佳地，R^3D為CF₃或環丙基；R^3E為Cl；R^3F為羥基。

為

，R^3D和R^3E相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6鹵烷基和3至8員環烷基；較佳地，R^3D為C_1-6鹵烷基或3至8員環烷基；R^3E為鹵素；更佳地，R^3D為CF₃或環丙基；R^3E為Cl。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為7至10員稠雜環基，R⁶可取代在該環B任意位置；較佳地，環B為

，R⁶可取代在該環B任意位置。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為3至8員雜環基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為

，R⁶如通式(I)中所定義；較佳地，

為

或

，R⁶為鹵素；進一步佳地，

為

，R⁶為鹵素；R⁶進一步佳為F。

為

或

；較佳為

選自

、

、

、

、

和

，R⁶如通式(I)中所定義；較佳地，

選自

、

、

、

、

、

、

和

；更佳地，

選自

、

、

、

、

和

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^4a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳為氫原子或鹵素；更佳為氫原子或F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^d為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^d為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G²為NH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中L選自CH₂、NH和O；較佳為O。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^e為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^e為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和C_1-6羥烷基，R^f和R^g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，u為0或1；較佳地，各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；進一步佳地，R¹為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、羥基和C_1-6羥烷基，R^j和R^k相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，w為0或1；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和環丙基；更進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和羥基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和3至8員環烷基；進一步佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、F、乙基、乙炔基和羥基；或者選自Cl、羥基、CF₃和環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、羥基和C_1-6羥烷基；進一步佳地，R^5a和R^5b為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a和R^5b為氫原子；或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成3至6員環烷基；較佳地，R^5a和R^5b為氫原子；或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環丙基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、羥基和C_1-6羥烷基，R^j和R^k相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基，w為0或1；較佳地，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；進一步佳為氫或鹵素；更佳為F。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6羥烷基和-CH₂-O-C(O)NR^j1R^k1，R^j1和R^k1相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、F、羥甲基和-CH₂-O-C(O)N(CH₃)₂。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^j1為C_1-6烷基，較佳為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^k1為C_1-6烷基，較佳為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為0或1，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中r為1或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中p為0或1，較佳為1。在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中(R¹)_p為不存在。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中q為2或3，較佳為2。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中y為1或2，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t為1或2，較佳為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中u為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中v為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w1為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、(I’)或(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中w2為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；環B為7至10 員稠雜環基，R⁶可取代在該環B任意位置；G²為NH；Q為N或CH；L為O；p為1；R¹選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；q為2或3；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；R^4a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；r為0或1；R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C_1-6烷基、羥基和C_1-6羥烷基；t為1；R⁶選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；環B為3至8員雜環基；G²為NH；Q為N或CH；L為O；(R¹)_p為不存在；q為2或3；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基；R^4a為氫原子或鹵素；r為1或3；R^5a和R^5b為氫原子；或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環丙基；t為1；R⁶選自氫原子、鹵素、C_1-6羥烷基和-CH₂-O-C(O)NR^j1R^k1，R^j1和R^k1相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基。

為

，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基和3至8員環烷基；

為

，R⁶為鹵素；G²為NH；Q為N或CH；L為O；(R¹)_p為不存在；R^4a為氫原子或鹵素；r為0或1；R^5a和R^5b為氫原子。

為

；

為

為

為

，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、羥基和3至8員環烷基；

為

為

；

為

為

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

表B本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面關於通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、q、r和t如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(I’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

y為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如通式(I’)中所定義。

本揭露的另一方面關於通式(IIA)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、q、r和t如通式(II)中所定義。

表C本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面關於一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³和/或R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³和/或R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

本揭露的另一方面關於一種製備通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(I’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³和/或R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³和/或R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

y為0、1、2、3或4；

G²為NH；

本揭露的另一方面關於一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(II)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³和/或R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³和/或R⁶基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

公開的另一方面關於一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B中所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步關於通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。

本揭露進一步關於通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B中所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症為癌症；該疾病或病症較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露進一步關於一種抑制KRAS G12D的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本揭露進一步關於一種治療和/或預防疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其中該疾病或病症為癌症；該疾病或病症較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步較佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露進一步關於一種通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步關於一種通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作抑制KRAS G12D的藥物。

本揭露進一步關於一種通式(I)、(I’)、(II)、表A或表B所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防疾病或病症的藥物，其中該疾病或病症為癌症；該疾病或病症較佳選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛門癌、關節癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；進一步佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。

本揭露所述的疾病或病症是藉由抑制KRAS G12D來治療和/或預防的疾病或病症。

本揭露所述的結直腸癌較佳為結腸癌或直腸癌。

較佳地，本揭露中所述的腦癌選自多形性成膠質細胞瘤或成神經細胞瘤；軟組織癌選自纖維肉瘤、胃腸道肉瘤、橫紋肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、圓細胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤選自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤)；肝癌較佳為肝細胞癌；肺癌(又稱支氣管肺癌)選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)和鱗狀細胞癌；腎癌選自腎細胞癌、透明細胞和腎嗜酸細胞瘤；白血病選自慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性粒細胞性白血病、急性成淋巴細胞性白血病(ALL)、T-細胞急性成淋巴細胞性白血病(T-ALL)、慢性髓細胞性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)；皮膚癌選自惡性黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌和血管肉瘤；骨髓瘤較佳為多發性骨髓瘤。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。

作為一般性指導，本揭露的活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、疾病的嚴重性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為具有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳為具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2- 乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其為從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳為具有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。亞(伸)烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-亞乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-亞丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，較佳為具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12烯基)，更佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述。較佳具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子(即C_2-12炔基)，更佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至14個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14個)碳原子(即3至14員環烷基)，較佳包含3至8個(例如3、4、5、6、7和8個)碳原子(即3至8員環烷基)，更佳包含3至6個碳原子(即3至6員環烷基)。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基或多螺環烷基(例如雙螺環烷基)，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

和

。

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環稠環烷基(例如三環、四環)，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

和

。

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

和

。

該環烷基環包括如上所述的環烷基(包括單環、螺環、稠環和橋環)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括

、

、

等；較佳

和

。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀取代基，其包含3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至14個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14個)環原子(即3至14員雜環基)，其中1~4個(例如1、2、3和4個)是雜原子；更佳包含3至8個環原子(例如3、4、5、6、7和8個)(即3至8員雜環基)或6至14個環原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14個)，其中1-3是雜原子(例如1、2和3個)；更佳包含3至8個環原子，其中1-3個(例如1、2和3個)是雜原子；最佳包含5或6個環原子(即5員或6員雜環基)，其中1-3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等。多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員螺雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員螺雜環基)。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基或多螺雜環基(例如雙螺雜環基)，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7 員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

和

。

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員稠雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員稠雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

和

。

術語“橋雜環基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧和硫的雜原子，該硫可視需要被氧化(即形成亞碸或碸)，其餘環原子為碳。較佳為6至14員(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14員)(即6至14員橋雜環基)，更佳為7至10員(例如7、8、9或10員)(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環或多環(例如三環、四環)橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

和

。

該雜環基環包括如上所述的雜環基(包括單環、螺雜環、稠雜環和橋雜環)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：

、

、

和

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(稠合多環是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環包括如上所述的芳基環稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

和

。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員(例如5、6、7、8、9或10員)(即5至10員雜芳基)，進一步佳為8至10員(例如8、9或10員)，更佳為5員或6員(即5員或6員雜芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。該雜芳基環包括如上述的雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

和

。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基包括從母體環原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或從母體的相同環原子或兩個不同的環原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“亞(伸)芳基”和“亞(伸)雜芳基”。

術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含(三甲基矽)乙氧基甲基(SEM)、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲基苯磺醯基(Ts)和對甲氧苄基等。這些基團可視需要地被選自鹵素、烷氧基和硝基中的1-3個取代基所取代；胺基保護基較佳為Boc。

術語“羥基保護基”是指通常用於阻斷或保護羥基而反應在化合物的其它官能團上進行的羥基衍生物。作為示例，較佳地，該羥基保護基例如：三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基和對硝基苯甲醯基等；羥基保護基較佳為MOM。

術語“炔基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時乙炔或末端炔烴中的活潑氫保持不變，在炔基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等；炔基保護基較佳為TIPS。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。

術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。

術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”或“側氧”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

MOM指甲氧基甲基。

Boc指第三丁氧羰基。

TIPS指三異丙基矽基。

TBS指第三丁基二甲基矽基。

本揭露的化合物可包含其所有方式的旋轉異構體和構象上受限的狀態。還包括阻轉異構體，術語“阻轉異構體”為由於圍繞單鍵的旋轉受阻而產生的立體異構體，其中歸因於立體應變或其他促成因素的能量差異形成足夠高的旋轉壁壘以允許個別構象異構體分離。例如，某些本揭露化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式(如等比例混合物、富集一種阻轉異構體的混合物等)或經純化的一種阻轉異構體的形式存在。非限制性的實例包括：

和

。

本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。酮-烯醇平衡實例是在如下所示：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為1~6個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於如pH、濃度、溫度等參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露提供通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(I)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³和/或R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³和/或R⁶基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

方案二

本揭露提供通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(I’A)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³和/或R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³和/或R⁶基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

y為0、1、2、3或4；

G²為NH；

方案三

本揭露提供通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，該方法包括：

通式(IIA)的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(II)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³和/或R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括在酸性或鹼性條件下脫去R³和/或R⁶基團上的保護基的步驟；

其中R為胺基保護基；較佳為Boc；

G²為NH；

以上合成方案中提供酸性條件的試劑包括有機酸和無機酸，該有機酸包括但不限於三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、Me₃SiCl和TMSOTf；該無機酸包括但不限於氯化氫、鹽酸二噁烷溶液、鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸；較佳為鹽酸二噁烷溶液。

以上合成方案中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、四丁基氟化銨、四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氟化銫和氫氧化鉀。

以上合成方案中，當R³和/或R⁶中含有末端炔基時，該末端炔可被TIPS保護，脫去TIPS的試劑較佳為四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液或氟化銫。

上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000- Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例中的化合物含有兩個或更多個手性中心時，這些化合物的相對立體化學是藉由NMR研究和/或X-射線衍射鑑定的。在這些情況中，使用前綴“rel”、隨後使用R/S命名法鑑定這些化合物，此時的R/S僅提供相對立體化學信息，不表示絕對立體化學。例如，

表示

和

的1：1混合物，即外消旋體。

實施例1

5-氟-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚1-p1

和

5-氟-4-((5aR,6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚1-p2的非對映體1：1混合物

第一步

(±)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯1b

將(±)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯1a(100g，698.61mmol，上海畢得)，硫酸二甲酯(110g，872.10mmol)混合，60℃反應16小時，反應液冷卻至室溫，冰浴下倒入三乙胺(100g)和甲基第三丁基醚(150mL)的溶液中，用甲基第三丁基醚(300mL×6)萃取後，減壓濃縮即得到粗品標題化合物1b(90g，產率：81.9%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：158.1[M+1]。

第二步

(±)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-側氧乙亞基)吡咯烷-2-羧酸甲酯1c

將粗品化合物1b(90g，572.64mmol)，硝基乙酸甲酯(68.18g，572.63mmol)混合，加熱至60℃攪拌反應30小時，反應液冷卻至室溫後，加入乙酸乙酯(300mL)，攪拌0.5小時後過濾，濾餅乾燥後即得到標題化合物1c(70g，產率：50%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：245.1[M+1]。

第三步

4-側氧-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(非對映體混合物)1d

將粗品化合物1c(14g，57.3mmol)溶於600mL甲醇中，加入10%鈀炭催化劑(濕)(14g)，氫氣置換三次，攪拌反應48小時。反應液藉由矽藻土過濾，將濾液濃縮即得到粗品標題化合物1d(10g，產率：94.6%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：185.2[M+1]。

第四步

8-(第三丁基)2-甲基(±)-rel-(1R,2R,5S)-4-側氧-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯1e

將粗品化合物1d(10g，54.2mmol)溶於300mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(16g，158.12mmol)，二碳酸二第三丁酯(11g，50.4mmol，上海韶遠)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1e(3.3g，產率：21.3%)。

MS m/z(ESI)：285.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.02分鐘，純度：98.5%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

第五步

8-(第三丁基)2-甲基(±)-rel-(1R,2R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯1f

將化合物1e(400mg，1.4mmol)溶於2mL四氫呋喃中，加入3.5mL 2M的硼烷二甲硫醚絡合物四氫呋喃溶液，攪拌反應14小時，反應液加入甲醇淬滅，繼續50℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1f(176mg，產率：46.2%)。

MS m/z(ESI)：271.2[M+1]。

第六步

(±)-rel-(1R,2R,5S)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯1g

將化合物1f(1g，3.69μmol)溶於15mL四氫呋喃中，加入4.4mL 1M的氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液，0℃攪拌反應1小時，反應液依次加入0.2mL水，0.2mL15%氫氧化鈉水溶液，0.4mL水，再加入無水硫酸鈉攪拌10分鐘，過濾，將濾液濃縮即得到標題化合物1g(430mg，產率：47.9%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：243.1[M+1]。

第七步

4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯煙酸第三丁酯1i

將4-胺基-2,6-二氯吡啶1h(1g，6.13mmol，上海畢得)溶於1,4-二噁烷(15mL)，冰浴下加入15mL 2M的雙三甲基矽基胺基鈉四氫呋喃溶液，攪拌反應0.5小時後，加入二碳酸二第三丁酯(3.3g，15.1mmol)，攪拌反應14小時，反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮得到標題化合物1i(500mg，產率：22.5%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：363.1[M+1]。

第八步

4-胺基-2,6-二氯煙酸第三丁酯1j

將化合物1i(300mg，825.9μmol)溶於乙腈(8mL)中，加入0.35mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，攪拌反應2小時，冰浴下用4M的氫氧化鈉水溶液調節PH至中性，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物1j(62mg，產率：28.5%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：363.1[M+1]。

第九步

2,6-二氯-4-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)煙酸第三丁酯1k

將粗品化合物1j(240mg，912.13μmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入三氯乙醯異氰酸酯(260mg，1.38mmol)，攪拌反應30分鐘，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物1k(411mg，產率：99.7%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：449.9[M+1]。

第十步

5,7-二氯吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚1l

將粗品化合物1k(410mg，913μmol)溶於7M的胺甲醇溶液(10mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物中加入甲基第三丁基醚(10mL)，攪拌0.5小時後過濾，濾餅乾燥後即得到粗品標題化合物1l(200mg，產率：94.3%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：232.1[M+1]。

第十一步

2,4,5,7-四氯吡啶并[4,3-d]嘧啶1m

將粗品化合物1l(150mg，646.4μmol)溶於三氯氧磷(3mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(420mg，3.2mmol)，110℃攪拌反應3小時，反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，得粗品標題化合物1m(170mg，產率：97.7%)，產物不經純化即可用於下一步。

MS m/z(ESI)：267.8[M+1]。

第十二步

(±)-rel-(5aR,6R,9S)-2,12-二氯-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯1n

將化合物1m(104mg，386.7μmol)，N,N-二異丙基乙胺(750mg，5.8mmol)溶於7mL二氯甲烷中，-40℃加入1g(45mg，185.7mmol)，保持溫度攪拌反應2小時後，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物1n(30mg，產率：39.3%)。

MS m/z(ESI)：474.2[M+1]。

第十三步

(5aS,6S,9R)-2-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯1o-1

和

(5aR,6R,9S)-2-氯-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯1o-2的非對映體混合物

將化合物1n(30mg，68.4μmol)溶於1,4-二噁烷(2mL)，加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(22mg，138.1μmol，藥明)，0.1mL 2M的雙三甲基矽基胺基鈉四氫呋喃溶液，4A分子篩(300mg)，90℃攪拌反應14小時，反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1o-1和1o-2的非對映體1：1混合物(14mg，產率：36.4%)。

MS m/z(ESI)：561.2[M+1]。

第十四步

(5aS,6S,9R)-2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜- 3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁基酯1p-1

和

(5aR,6R,9S)-2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁基酯1p-2的非對映體混合物

將化合物1o-1和1o-2的非對映體1：1混合物(20mg，35.6μmol)，2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(24mg，72.2μmol，採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第522頁的實施例282公開的方法製備而得)，四(三苯基膦)鈀(6mg，5.19μmol，adamas)，碳酸銫(58mg，178μmol)溶於3mL 1,4-二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶液中。氮氣氛圍下，100℃反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物1p-1和1p-2的非對映體1：1混合物(5mg，產率：19.2%)。

MS m/z(ESI)：731.2[M+1]。

第十五步

和

5-氟-4-((5aR,6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚1-p2的非對映體混合物

將化合物1p-1和1p-2的非對映體1：1混合物(5mg，6.8μmol)溶於乙酸乙酯(1mL)中，加入0.5mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，0℃反應1小時，反應液減壓濃縮後用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈38%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物1-p1和1-p2的非對映體1：1混合物(1mg，產率：25%)。

MS m/z(ESI)：587.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.12分鐘，純度：96.3%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.57(dd,1H),7.39(tt,1H),7.29-7.25(m,1H),7.16(d,1H),7.11(d,1H),6.92(ddd,1H),5.38(dd,1H),4.51-4.44(m,1H),4.31(t,1H),4.23(t,1H),4.14(s,1H),3.75(s,1H),3.67(d,1H),3.49-3.45(m,1H),3.26-3.18(m,2H),3.06(s,1H),2.36-1.84(m,12H),1.62(s,1H)。

實施例2

5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚2-p1

和

5-乙基-4-((5aR,6R,9S)-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚2-p2的非對映體1：1混合物

採用實施例1中的合成路線，將第十四步原料2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替換為2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第111頁的中間體21公開的方法製備而得)，製得標題化合物2-p1和2-p2的非對映體1：1混合物(0.81mg，產率：7.18%)。

MS m/z(ESI)：597.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.60(d,1H),7.36(d,1H),7.26-7.19(m,2H),7.17(d,1H),7.05(s,1H),5.36(t,1H),4.47(d,2H),4.33-4.10(m,5H),3.76-3.68(m,4H),3.68(s,2H),3.19(t,2H),2.80(t,1H),2.56-2.24(m,4H),1.99-1.79(m,5H),1.63(t,3H)。

實施例3

5-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚3-p1

5-氟-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚3-p2

第一步

2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺3a

將化合物1h(5g，30.6mmol)溶於20mL N,N-二甲基甲醯胺和20mL乙腈中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)鹽(13g，36.8mmol)，80℃反應0.5小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物3a(2.2g，產率：39.6%)。

MS m/z(ESI)：180.9[M+1]。

第二步

採用實施例1中的合成路線，將第七步原料化合物1h替換為化合物3a，製得標題化合物3-p1和3-p2的非對映體1：1混合物(20mg，產率：32.1%)。

MS m/z(ESI)：605.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.57(dd,1H),7.41-7.34(m,1H),7.30(d,1H),7.18(d,1H),7.08(d,1H),5.38(s,1H),5.27(s,1H),,4.59(d,4H),4.15(d,1H),3.73(s,1H),3.64(d,1H),3.46(q,1H),3.05(br,1H),2.37(d,1H),2.28(s,1H),2.20(dd,2H),2.05-2.00(m,2H),1.95-1.83(m,3H),1.60(s,1H),1.15-1.10(m,3H)。

化合物3-p1和3-p2的非對映體混合物經手性管柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC,25*250mm,10μm；流動相A：正己烷，流動相B：乙醇)，梯度配比：A：B：30：70，流速：30mL/min)得到標題化合物3-p1(6mg，產率：9.6%)和3-p2(5mg，產率：8.0%)。

單一構型化合物(較短保留時間)3-p2：(5mg，產率：8.0%)。

MS m/z(ESI)：605.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間8.52分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

單一構型化合物(較長保留時間)3-p1：(6mg，產率：9.6%)。

MS m/z(ESI)：605.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間11.45分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.56(dd,1H),7.41-7.34(m,1H),7.30(d,1H),7.18-7.08(d,1H),6.99-6.87(m,1H),5.38(s,1H),5.27(s,1H),4.59(d,4H),4.15(d,1H),3.73(s,1H),3.64(d,1H),3.46(q,1H),3.05(br,1H),2.37(d,1H),2.28(s,1H),2.20(dd,2H),2.05-2.00(m,2H),1.95-1.83(m,3H),1.60(s,1H),1.15-1.10(m,3H)。

實施例4

5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚4-p1

5-乙基-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚4-p2

第一步

(±)-rel-(1R,2R,5S)-2-(((第三丁基二甲基矽)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯4a

將化合物1g(8.8g，36.3mmol)，第三丁基二甲基氯矽烷(16g,106.1558mmol)，4-二甲胺基吡啶(4g,32.4739mmol)溶於200mL二氯甲烷中，加入三乙胺(15g,148.23mmol,21.4286mL)，攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物4a(8g，產率：61.7%)。

MS m/z(ESI)：357.1[M+1]。

第二步

4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-5-氟煙酸第三丁酯4b

將化合物3a(1.8g，9.94mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，冰浴下加入20mL 2M的雙三甲基矽基胺基鈉四氫呋喃溶液，攪拌反應0.5小時後，加入二碳酸二第三丁酯(6.5g，29.7mmol)，攪拌反應14小時，反應液中加入飽和氯化銨水溶液淬滅，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物4b(1g，產率：26.3%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：381.1[M+1]。

第三步

4-胺基-2,6-二氯-5-氟煙酸第三丁酯4c

將化合物4b(1g，2.62mmol)溶於乙酸乙酯(8mL)中，加入3mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，攪拌反應2小時，冰浴下用4M的氫氧化鈉水溶液調節pH至中性，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到粗品標題化合物4c(500mg，產率：67.8%)。

MS m/z(ESI)：281.1[M+1]。

第四步

2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)煙酸第三丁酯4d

將粗品化合物4c(500mg，1.77mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入三氯乙醯異氰酸酯(670mg，3.55mmol)，攪拌反應30分鐘，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物4d(835mg，產率：99.7%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：467.9[M+1]。

第五步

5,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚4e

將粗品化合物4d(835mg，1.77mmol)溶於7M的胺甲醇溶液(10mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物中加入甲基第三丁基醚(10mL)，攪拌0.5小時後過濾，濾餅乾燥後即得到粗品標題化合物4e(400mg，產率：89.9%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：249.9[M+1]。

第六步

2,4,5,7-四氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶4f

將粗品化合物4e(300mg，1.19mmol)溶於三氯氧磷(6mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(800mg，6.19mmol)，110℃攪拌反應3小時，反應液冷卻至室溫後減壓濃縮，得粗品標題化合物4f(344mg，產率：97.7%)，產物不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：285.8[M+1]。

第七步

(±)-rel-(1R,2R,5S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯4g

將化合物4f(1.0g，3.48mmol)，N,N-二異丙基乙胺(0.9g，6.9mmol)溶於15mL二氯甲烷中，-78℃加入4a(1.25g，3.5mmol)，保持溫度攪拌反應1小時後恢復室溫反應16小時，反應液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到粗品標題化合物4g(1.56g，產率：73.7%)。

MS m/z(ESI)：606.2[M+1]。

第八步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯4h-1

和

(1R,2R,5S)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯4h-2的非對映體混合物

將化合物4g(1.4g，2.3mmol)溶於1,4-二噁烷(20mL)，加入((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(650mg，4.08mmol，藥明)，N,N-二異丙基乙胺(1.5g，11.6mmol)，4A分子篩(1.4g)，105℃攪拌反應6小時，反應液冷卻至室溫後過濾，減壓濃縮，得粗品標題化合物4h-1和4h-2的非對映體混合物(1.68g，產率：99.8%)，產物不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：729.2[M+1]

第九步

(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯4i-1

和

(5aR,6R,9S)-2-氯-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯4i-2的非對映體混合物

將粗品化合物4h-1和4h-2的非對映體混合物(1.68g，2.3mmol)，加入四丁基氟化銨(2.59g，11.51mmol)，室溫攪拌16小時；反應液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物4i-1和4i-2的非對映體混合物(1.0g，產率：75.0%)。

MS m/z(ESI)：579.2[M+1]。

第十步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁基酯4j-1

和

(5aR,6R,9S)-2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁基酯4j-2的非對映體1：1混合物

將化合物4i-1和4i-2的非對映體混合物(1.9g，3.28mmol)，2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.5g，4.38mmol，採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第111頁的中間體21公開的方法製備而得)，四(三苯基膦)鈀(1.16g，1mmol，adamas)，碳酸銫(4.7g，14.4mmol)溶於36mL 1,4-二噁烷和水(V：V=5： 1)的混合溶液中。氮氣氛圍下，100℃反應6小時，反應液減壓濃縮即得粗品標題化合物4j-1和4j-2的非對映體1：1混合物(2.5g，產率：100%)。

MS m/z(ESI)：759.2[M+1]。

第十一步

將粗品化合物4j-1和4j-2的非對映體混合物(2.4g，3.16mol)溶於乙酸乙酯(40mL)中，加入17mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，0℃反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈38%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物4-p1和4-p2的非對映體1：1混合物(620mg，產率：32.6%)。

MS m/z(ESI)：615.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.63(d,1H),7.37(q,1H),7.29(q,1H),7.18(dd,1H),7.08(t,1H),5.48-5.29(m,2H),4.55-4.28(m,4H),4.17(dd,1H),3.84-3.75(m,1H),3.70(t,1H),3.47(q,1H),3.31-3.07(m,3H),2.57-2.17(m,5H),2.15-1.79(m,7H),1.63(t,1H),1.08-0.87(m,3H)。

化合物4-p1和4-p2的非對映體混合物經手性管柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC,25*250mm,10μm；流動相A：正己烷，流動相B：乙醇(0.1% 7M NH3 in MeOH))和，梯度配比：A：B：30：70，流速：30mL/min)得到標題化合物4-p1(50mg，產率：35.7%)和4-p2(50mg，產率：35.7%)。

單一構型化合物(較短保留時間)4-p2：(50mg，產率：35.7%)。

MS m/z(ESI)：615.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.85分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.61-7.59(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.18-7.13(m 1H),7.05-6.95(m,1H),5.37-5.22(m,2H),5.09-5.00(m,1H),4.61-4.56(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.30(dd,1H),4.24-4.18(m,1H),4.16-4.09(m,1H),3.72(dd,1H),3.62(dd,1H),3.27-3.17(m,3H),3.01(td,1H),2.48(dt,1H),2.40-2.10(m,5H),1.99(td,2H),1.94-1.75(m,4H),0.99-0.88m,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)4-p1：(50mg，產率：35.7%)。

MS m/z(ESI)：615.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間16.0分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.61-7.59(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.18-7.13(m 1H),7.05-6.94(m,1H),5.36-5.33(m, 2H),5.10-5.01(m,1H),4.61-4.56(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.30(dd,1H),4.24-4.22(m,1H),4.16-4.10(m,1H),3.73-3.72(m,1H),3.64-3.61(m,1H),3.26-3.20(m,3H),3.04-2.99(m,1H),2.48(dt,1H),2.38-2.17(m,5H),2.03-1.96(m,2H),1.93-1.78(m,4H),0.99-0.88m,3H)。

實施例5

5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚5-p1

和

5-乙基-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚5-p2的非對映體1：1混合物

採用實施例4中的合成路線第八步至第十一步，將第八步原料((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替換為((2R,7aR)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(採用專利申請“WO2020/146613”中說明書第132頁的中間體B-21公開的方法製備而得)，製得標題化合物5-p1和5-p2的非對映體1：1混合物。

MS m/z(ESI)：615.2[M+1]。

實施例6

3-氯-4-環丙基-5-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)苯酚6-p1

3-氯-4-環丙基-5-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)苯酚6-p2

第一步

(5aS,6S,9R)-2-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯6a-1

和

(5aR,6R,9S)-2-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯6a-2的非對映體混合物

將化合物4i-1和4i-2的非對映體1：1混合物(190mg，328μmol)，2-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(144.4mg，426μmol，採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第526頁的實施例283公開的方法製備而得)，四(三苯基膦)鈀(75.8mg，65.6μmol，adamas)，碳酸銫(320.7mg，984μmol)溶於10mL 1,4-二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶液中。氮氣氛圍下，100℃反應6小時，反應液減壓濃縮即得粗品標題化合物6a-1和6a-2的非對映體1：1混合物(240mg，產率：97.1%)。

MS m/z(ESI)：755.2[M+1]。

第二步

將粗品化合物6a-1和6a-2的非對映體1：1混合物(240mg，327μmol)溶於乙腈(5mL)中，加入2mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈38%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物6-p1和6-p2的非對映體1：1混合物(75mg，產率：37.6%)。

MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.96(dd,1H),6.77(d,1H),5.38(s,1H),5.28(s,1H),5.06(d,1H),4.61(d,1H),4.45(dd,1H),4.31(dd,1H),4.24(dd,1H),4.14(d,1H),3.74(d,1H),3.65(s,1H),3.24(dd,5H),3.08-3.01(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.32-2.19(m,2H),2.16(d,1H),2.02(m,3H),1.92(dd,4H),1.86-1.82(m,2H).

化合物6-p1和6-p2的非對映體混合物經手性管柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC,25*250mm,10μm；流動相A：正己烷，流動相B：乙醇(0.1% 7M NH3 in MeOH))和，梯度配比：A：B：30：70，流速：30mL/min)得到標題化合物6-p1(26mg，產率：13%)和6-p2(32mg，產率：16%)。

單一構型化合物(較短保留時間)6-p2：(32mg，產率：16%)。

MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間5.74分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.96(d,1H),6.77(d,1H),5.39(d,1H),5.28(s,1H),5.06(dd,1H),4.61(dd,1H),4.45(dd,1H),4.32(d,1H),4.23(d,1H),4.14(d,1H),3.74(dd,1H),3.68-3.63(m,1H),3.25(tq,5H),3.05(td,1H),2.40-2.11(m,4H),2.07-1.74(m,9H)。

單一構型化合物(較長保留時間)6-p1：(26mg，產率：13%)。

MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.9分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 6.96(d,1H),6.77(d,1H),5.39(s,1H),5.28(s,1H),5.07(dd,1H),4.63-4.59(m,1H),4.45(dd,1H),4.31(d,1H),4.25(d,1H),4.15(dd,1H),3.74(d,1H),3.66(dd,1H),3.32-3.17(m,5H),3.05(dt,1H),2.40-2.12(m,4H),2.08-1.76(m,9H)。

實施例7

5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚7-p1

和

5-乙基-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-((四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚7-p2的非對映體1：1混合物

採用實施例4中的合成路線第八步至第十一步，將第八步原料((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替換為(六氫-1H-吡咯嗪-7a-基)甲醇(藥明)，製得標題化合物7-p1和7-p2的非對映體混合物。

MS m/z(ESI)：597.2[M+1]。

實施例8

5,6-二氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚8-p1

5,6-二氟-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚8-p2

採用實施例4中的合成路線第十步至第十一步將第十步原料2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替換為2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第437頁的實施例246公開的方法製備而得)，得到標題化合物8-p1和8-p2的非對映體1：1混合物(40mg，產率：37.9%)。

MS m/z(ESI)：623.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.56(dd,1H),7.41-7.34(m,1H),7.30(d,1H),7.18-7.08(d,1H),5.38(s,1H),5.27(s,1H),,4.59(d,4H), 4.15(d,1H),3.73(s,1H),3.64(d,1H),3.46(q,1H),3.05(br,1H),2.37(d,1H),2.28(s,1H),2.20(dd,2H),2.05-2.00(m,2H),1.95-1.83(m,3H),1.60(s,1H),1.15-1.10(m,3H).

化合物8-p1和8-p2的非對映體混合物經手性管柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC,25*250mm,10μm；流動相A：正己烷，流動相B：乙醇(0.1% 7M NH3 in MeOH))和，梯度配比：A：B：40：60，流速：30mL/min)得到標題化合物8-p1(16mg，產率：15.1%)和8-p2(19mg，產率：17.9%)。

單一構型化合物(較短保留時間)8-p2：(19mg，產率：17.9%)。

MS m/z(ESI)：623.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間6.95分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.56(dd,1H),7.41-7.34(m,1H),7.30(d,1H),7.18-7.08(d,1H),5.38(s,1H),5.27(s,1H),,4.59(d,4H),4.15(d,1H),3.73(s,1H),3.64(d,1H),3.46(q,1H),3.05(br,1H),2.37(d,1H),2.28(s,1H),2.20(dd,2H),2.05-2.00(m,2H),1.95-1.83(m,3H),1.60(s,1H),1.15-1.10(m,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)8-p1：(16mg，產率：17.9%)。

MS m/z(ESI)：623.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.86分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.58(dd,1H),7.41-7.34(m,1H),7.30(d,1H),7.18-7.08(d,1H),5.39(s,1H),5.27(s,1H),,4.59(d,4H),4.15(d,1H),3.73(s,1H),3.64(d,1H),3.46(q,1H),3.05(br,1H),2.37(d,1H),2.28(s,1H),2.20(dd,2H),2.05-2.00(m,2H),1.95-1.83(m,3H),1.60(s,1H),1.15-1.10(m,3H)。

實施例9

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚9-p1

5-乙基-6-氟-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚9-p2

第一步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯9a-1

和

(5aR,6R,9S)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯9a-2的非對映體1：1混合物

將化合物4i-1和4i-2的非對映體混合物(300mg，518.1μmol)，2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(280mg，777.2μmol，採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第104頁的中間體18公開的方法製備而得)，四(三苯基膦)鈀(120mg，103.8μmol)，碳酸銫(506mg，1.55mmol)溶於6mL 1,4-二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶液中。氮氣氛圍下，100℃反應6小時，反應液減壓濃縮即得粗品標題化合物9a-1和9a-2的非對映體1：1混合物(400mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：777.2[M+1]。

第二步

將粗品化合物9a-1和9a-2的非對映體混合物(160mg，205.9μmol)溶於乙酸乙酯(5mL)中，加入1mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，0℃反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈38%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物9-p1和9-p2的非對映體1：1混合物(10mg，產率：7.2%)。

MS m/z(ESI)：633.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.32-7.21(m,2H),7.11-7.01(m,1H),5.38-5.35(m,2H),5.11-5.03(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.34-4.29(m,1H),4.25(dd,1H),4.18-4.12(m,1H),3.74(br,1H),3.65(br,1H),3.26-3.23(m,3H),3.05-3.01(m,1H),2.61-1.81(m,12H),0.94-0.82(m,3H)。

化合物9-p1和9-p2的非對映體混合物經手性管柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC,25*250mm,10μm；流動相A：正己烷，流動相B：乙醇(0.1% 7M NH3 in MeOH))和，梯度配比：A：B：40：60，流速：30mL/min)得到標題化合物9-p1(26mg，產率：43.3%)和9-p2(26mg，產率：43.3%)。

單一構型化合物(較短保留時間)9-p2：(26mg，產率：43.3%)。

MS m/z(ESI)：633.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間7.89分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.32-7.21(m,2H),7.11-7.01(m,1H),5.38-5.27(m,2H),5.11-5.03(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.52-4.44(m,1H),4.33(d,1H),4.24(dd,1H),4.18-4.12(m,1H),3.75(br,1H),3.66(br,1H),3.27-3.18(m,3H),3.05-3.03(m,1H),2.60-1.81(m,12H),0.93-0.82(m,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)9-p1：(26mg，產率：43.3%)。

MS m/z(ESI)：633.2[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間13.8分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC，250*4.6mm，5μm；流動相：正己烷和乙醇(含0.2%二乙胺)，流速：1.0mL/min)。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.32-7.21(m,2H),7.11-7.01(m,1H),5.38-5.35(m,2H),5.11-5.03(m,1H),4.64-4.59(m,1H),4.52-4.46(m,1H),4.34-4.29(m,1H),4.25(dd,1H),4.18-4.12(m,1H),3.74(br,1H),3.65(br,1H),3.26-3.23(m,3H),3.05-3.01(m,1H),2.61-1.81(m,12H),0.94-0.82m,3H)。

實施例10

5-乙炔基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚10-p1

和

5-乙炔基-6-氟-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚10-p2的非對映體1：1混合物

採用實施例4中的合成路線第十步至第十一步，將第十步原料2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替換為((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷(採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第96頁的中間體15公開的方法製備而得)，得到標題化合物10-p1和10-p2的非對映體1：1混合物(2mg，產率：3.5%)。

MS m/z(ESI)：629.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.93(dd,1H),7.86(s,1H),7.41(t,1H),7.27(s,1H),5.40-5.22(m,2H),4.78(d,1H),4.42(dd,1H),4.14(dd,1H),4.06-3.99(m,2H),3.62-3.53(m,2H),3.20-3.03(m,4H),2.89-2.81(m,1H),2.20-1.96(m,4H),1.90-1.52(m,9H),0.94(t,3H)。

實施例11

5-乙基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-亞胺橋氮雜庚環并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜庚環并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)萘-2-酚11-p1

和

5-乙基-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-亞胺橋氮雜庚環并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜庚環并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)萘-2-酚11-p2的非對映體1：1混合物

第一步

2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸甲酯11b

將2-胺基-4-溴-3,6-二氟苯甲酸11a(9g，35.71mmol，採用專利申請“WO2018206539 A1”中說明書第110頁公開的方法製備而得)溶於二氯甲烷(100mL)和甲醇(10mL)，冰浴下滴加35.71mL的2M三甲基矽基重氮甲烷的正己烷溶液，滴完室溫攪拌2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物11b(6.8g，產率：71.5%)。

MS m/z(ESI)：265.9[M+1]。

第二步

4-溴-3,6-二氟-2-(3-(2,2,2-三氯乙醯基)脲基)苯甲酸甲酯11c

將化合物11b(2g，7.51mmol)溶於溶劑四氫呋喃(30mL)中，分批加入三氯乙醯基異氰酸酯(1.42g，7.5373mmol，江蘇艾康)，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物11c(3.4g，產率：99%)，產物不經純化即可用於下步反應。

MS m/z(ESI)：452.9[M+1]。

第三步

7-溴-5,8-二氟喹唑啉-2,4-二酚11d

將粗品化合物11c(3.4g，7.48mmol)溶於30mL 7M的胺甲醇溶液中，攪拌反應2小時，減壓濃縮除去大部分溶劑後，加入20mL甲基第三丁基醚打漿，過濾，濾餅用甲基第三丁基醚洗滌，乾燥後即得粗品標題化合物11d(2g，產率：96.4%)，不經純化即可用於下步反應。

MS m/z(ESI)：276.9[M+1]。

第四步

7-溴-2,4-二氯-5,8-二氟喹唑啉11e

將化合物11d(500mg，1.80mmol)溶於溶劑三氯氧磷(5mL)中，100℃攪拌反應3小時，反應液減壓濃縮得到粗品標題化合物11e(500mg，產率：88.2%)，不經純化即可用於下步反應。

MS m/z(ESI)：312.9[M+1]。

第五步

和

5-乙基-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-13-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-亞胺橋氮雜庚環并[2',1'：3,4][1,4]氧雜氮雜庚環并[5,6,7-de]喹唑啉-2-基)萘-2-酚11-p2的非對映體混合物

採用實施例4中的合成路線第七步至第十一步，將第七步原料化合物4f替換為化合物11e，得到標題化合物11-p1和11-p2的非對映體1：1混合物(5mg，產率：15.4%)。

MS m/z(ESI)：614.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.64-7.59(m,1H),7.35(td,1H),7.24(dt,1H),7.15(dd,1H),6.97-6.88(m,1H),6.84-6.80(m,1H),5.45-5.35(m,2H),5.18-5.09(m,1H),4.58-4.49(m,1H),4.45-4.40(m,1H),4.38-4.29(m,2H),4.19-4.10(m,1H),3.76(s,1H),3.65-3.60(m,1H),3.52-3.40(m,2H),3.29-3.15(m,2H),2.56-1.79(m,12H),0.97-0.86(m,3H)。

實施例12

5-乙基-4-((5aR,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚12-p1

5-乙基-4-((5aS,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚12-p2

第一步

8-(第三丁基)2-甲基(±)-rel-(1R,2S,5S)-4-側氧-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸酯12a

將粗品化合物1d(10g，54.2mmol)溶於300mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(16g，158.12mmol)，二碳酸二第三丁酯(11g，50.4mmol，上海韶遠)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物12a(1.6g，產率：10.3%)。

MS m/z(ESI)：285.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間0.94分鐘，純度：98.5%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)。

第二步

(±)-rel-(1R,2S,5S)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯12b

將化合物12a(3.15g，11.09mmol)，溶於四氫呋喃(10mL)，冰浴下加入氫化鋁鋰(1.05g，31mmol)，攪拌反應2小時，依次加入1.7mL水，1.7mL 15%氫氧化鈉水溶液淬滅，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮得到粗品標題化合物12b(2.6g，產率：96.6%)，產品不經純化即可用於下步反應。

MS m/z(ESI)：243.2[M+1]。

第三步

採用實施例4中的合成路線第一步至第十一步，將第一步原料化合物1g替換為化合物12b，得到標題化合物12-p1和12-p2(3mg，3mg，產率：37%，37%)。

單一構型化合物(較短保留時間)：(3mg，產率：37%)。

MS m/z(ESI)：615.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.24分鐘，純度：90%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.63(d,1H),7.40-7.35(m,1H),7.30-7.28(m,1H),7.21-7.16(m,1H),7.12-6.95(m,1H),5.47(d,1H),5.36(t,1H),5.15-5.07(m,1H),4.69-4.44(m,3H),4.23(d,1H),3.92-3.76(m,2H),3.62(br,2H),2.62-2.27(m,7H),2.24-1.85(m,8H),0.95-0.88(m,3H)。

單一構型化合物(較長保留時間)：(3mg，產率：37%)。

MS m/z(ESI)：615.2[M+1]。

HPLC分析：保留時間1.28分鐘，純度：90%(色譜管柱：ACQUITY UPLC®BEH,C18,1.7μm,2.1*50mm；流動相：水(10mM碳酸氫銨)，乙腈，梯度配比：乙腈10%-95%)

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.63(d,1H),7.38(td,1H),7.29(t,1H),7.19(t,1H),7.12-6.95(m,1H),5.52(d,1H),5.36(t,1H),4.67-4.53(m,4H),4.44(t,1H),3.98-3.67(m,6H),2.55-2.42(m,2H),2.40-2.34(m,1H),2.30-2.28(m,2H),2.21-2.03(m,2H),2.02-18.4(m,3H),1.05-0.89(m,6H)。

實施例13

5-乙炔基-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚13-p1

和

5-乙炔基-4-((5aR,6R,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚13-p2的非對映體1：1混合物

採用實施例4中的合成路線第十步至第十一步，將第十步原料2-(8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替換為三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷(採用專利申請‘‘WO2021/041671”中說明書第103頁的中間體17公開的方法製備而得)得到標題化合物13-p1和13-p2的非對映體1：1混合物(8mg，產率：14.1%)。

MS m/z(ESI)：611.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 7.63(d,1H),7.37(q,1H),7.29(q,1H),7.18(dd,1H),7.08(t,1H),5.40-5.22(m,2H),4.78(d,1H),4.42(dd,1H),4.14(dd,1H),4.06-3.99(m,2H),3.62-3.53(m,2H),3.20-3.03(m,4H),2.89-2.81(m,1H),2.20-1.96(m,4H),1.90-1.52(m,6H),0.94(t,3H)。

實施例14

3-氯-5-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)-4-(三氟甲基)苯酚14-p1

第一步

將化合物4i-1和4i-2的非對映體混合物(29.6g，51.1mmol)經手性管柱拆分(Waters SFC 150，色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®IC,25*250mm,10μm；流動相A：Supercritical CO2，流動相B：乙醇，梯度配比：A：B：45：55，流速：110mL/min)得到標題化合物4i-1(7.8g，產率：26.3%)。

手性HPLC分析：保留時間3.199分鐘，純度：99%(色譜管柱：DAICEL CHIRALPAK®OZ，100*3mm，3μm；流動相：Supercritical CO2和乙醇(含0.1%二乙胺)，流速：2.0mL/min)。

第二步

(5aS,6S,9R)-2-(3-氯-5-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯14a-1

將化合物4i-1(60mg，103.6μmol)，2-(3-氯-2-三氟甲基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(75mg，204.6μmol，採用專利申請“WO2021/041671”中說明書第530頁的實施例284公開的方法製備而得)，四(三苯基膦)鈀(24mg，10.7μmol，adamas)，碳酸銫(101mg，309.9μmol)溶於3mL 1,4-二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶液中。氮氣氛圍下，100℃反應6小時，反應液減壓濃縮即得粗品標題化合物14a-1(81mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：783.2[M+1]。

第三步

將如上第二步產物粗品化合物14a-1(80mg，102.1μmol)溶於乙腈(1mL)中，加入0.5mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，攪拌反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈38%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物14-p1(26mg，產率：39.8%)。

MS m/z(ESI)：639.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.11(d,1H),6.73(d,1H),5.44-5.26(m,1H),5.06(d,1H),4.61(d,1H),4.45(s,1H),4.33(d,1H),4.27(d,1H),4.14(s,1H),3.74(d,1H),3.66(d,1H),3.22(d,1H),3.07(d,1H),2.44-2.12(m,4H),2.04(dq,3H),1.89(ddd,6H)。

實施例15

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚15

第一步

(R)-5-甲氧基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸甲酯15b

將(R)-2-吡咯烷酮-5-羧酸甲酯15a(20g，139.7mmol，上海畢得)，硫酸二甲酯(22.1g，175.2mmol)混合，60℃反應22小時，反應液冷卻至室溫，冰浴下倒入三乙胺(20g)和甲基第三丁基醚(30mL)的溶液中，用甲基第三丁基醚(60mL×6)萃取後，減壓濃縮即得到粗品標題化合物15b(16.3g，產率：74.2%)，產品不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：158.1[M+1]。

第二步

(R)-5-(2-甲氧基-1-硝基-2-側氧乙亞基)吡咯烷-2-羧酸甲酯15c

將粗品化合物15b(16.3g，103.7mmol)，硝基乙酸甲酯(13.6g，114.2mmol，上海韶遠)混合，加熱至60℃攪拌反應24小時，反應液冷卻至室溫後，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物15c(8.37g，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：245.1[M+1]。

第三步

(1S,2S,5R)-4-側氧-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯15d

將化合物15c(7.5g，30.7mmol)溶於150mL甲醇中，加入10%鈀碳催化劑(濕)(1.5g)，氫氣置換三次，加熱至50℃攪拌反應24小時，反應液降至室溫，藉由矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，將濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物15d(5.6g)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：185.2[M+1]。

第四步

8-(第三丁基)2-甲基(1S,2S,5R)-4-側氧-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二羧酸酯15e

將粗品化合物15d(5.65g，30.4mmol)溶於60mL二氯甲烷中，冰浴下加入三乙胺(6.2g，61.27mmol)，二碳酸二第三丁酯(6.6g，30.24mmol)，攪拌反應14小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物15e(3g，產率：34.7%)。

MS m/z(ESI)：285.2[M+1]。

第五步

(1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯15f

將化合物15e(3g，10.55mmol)溶於30mL四氫呋喃中，冰浴下滴加32mL 1M的氫化鋁鋰四氫呋喃溶液，恢復室溫攪拌反應4小時，冰浴下依次加入1.05mL水，1.05mL 15%氫氧化鈉溶液和3.15mL水，恢復室溫攪拌15分鐘，加入無水硫酸鎂(1g)，攪拌15分鐘，過濾，濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物15f(2.4g)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：243.2[M+1]。

第六步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯15g

將粗品化合物15f(2.4g，9.9mmol)溶於25mL二氯甲烷，加入第三丁基二甲基氯矽烷(4.48g，29.7mmol)，4-二甲胺基吡啶(122mg，990μmol)，滴加三乙胺(4g，39.5mmol)，攪拌反應16小時，反應液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物15g(1.95g，產率：55.2%)。

MS m/z(ESI)：357.1[M+1]。

第七步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯15h

將化合物4f(50g，174mmol)，N,N-二異丙基乙胺(65g，503mmol)溶於75mL二氯甲烷中，-78℃滴加15g(60g，168.3mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液，自然恢復室溫反應4小時，反應液減壓濃縮，殘餘物以沖提劑體系B純化得到標題化合物15h(86g，產率：84%)。

MS m/z(ESI)：606.2[M+1]。

第八步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(5,7-二氯-8-氟-2-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯15i

將化合物15h(5g，8.23mmol)溶於1,4-二噁烷(80mL)，加入1,1-雙(羥甲基)環丙烷(1.3g，12.7mmol，上海韶遠)，碳酸銫(5.4g，16.6mmol)，4A分子篩(5g)，110℃攪拌反應14小時，反應液冷卻至室溫後過濾，減壓濃縮即得粗品標題化合物15i(5.5g)，產物不經純化直接用於下一步。

MS m/z(ESI)：672.2[M+1]。

第九步

(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(羥甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯15j

將粗品化合物15i(5.5g，8.2mmol)溶於四氫呋喃(80mL)，加入四丁基氟化銨(5.57g，24.7mmol)，N,N-二異丙基乙胺(5.33g，41.2mmol)，攪拌1小時後加熱至60℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，加入水(80mL)稀釋，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物15j(3g，產率：69.7%)。

MS m/z(ESI)：522.2[M+1]。

第十步

(5aS,6S,9R-2-氯-1-氟-12-((1-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯15k

將化合物15j(200mg，344.8μmol)，N,N-二異丙基乙胺(112mg，866.5μmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入甲基磺醯氯(60mg，523.7μmol)，保持溫度攪拌反應1小時，反應液中加入飽和氯化銨溶液淬滅，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑後濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物15k(206mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：600.2[M+1]。

第十一步

(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((1-(((R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯15l

將粗品化合物15k(206mg，343.3μmol)溶於乙腈(10mL)，加入L-脯胺醇(53mg，524μmol，上海韶遠)，無水碳酸鉀(143mg，1.03mmol)，碘化鈉(103mg，687μmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時，反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮即得到粗品標題化合物15l(200mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：605.2[M+1]。

第十二步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(1-(((R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯15m

將化合物15l(100mg，165μmol)，2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(84mg，233μmol)，四(三苯基膦)鈀(39mg，33.7μmol)，碳酸銫(108mg，331μmol)溶於11mL 1,4-二噁烷和水(V：V=10：1)的混合溶液中。氮氣氛圍下，100℃反應4小時，反應液減壓濃縮後，殘餘物用薄層色譜法以展開劑體系A純化得到標題化合物15m(50mg，產率：37.6%)。

MS m/z(ESI)：803.2[M+1]。

第十三步

將化合物15m(50mg，62.2μmol)溶於乙酸乙酯(2mL)中，冰浴下加入0.5mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物15(10mg，產率：24.3%)。

MS m/z(ESI)：659.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.30(d,1H),7.27-7.21(m,1H),7.06(dd,1H),5.36(t,1H),5.06(dd,1H),4.78(s,1H),4.65-4.60(m,1H),4.48(ddd,1H),4.15(dd,2H),3.71(d,2H),3.57-3.38(m,4H),3.24(t,1H),2.51-2.34(m,2H),2.22(q,2H),2.03-1.76(m,7H),1.71(s,1H),1.62(s,1H),0.96-0.82(m,4H),0.67(s,1H),0.55(s,1H)。

實施例16

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((R)-2-(羥甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚16

第一步

(R)-2-(羥甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯16b

將1-(第三丁基)2-甲基(R)-2,5-二氫-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯16a(543mg，2.39mmol，藥明康德)溶於四氫呋喃(10mL)中，冰浴下加入1M四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(24mL)，反應2小時後，加入十水合硫酸鈉淬滅反應，藉由矽藻土過濾，濾液減壓濃縮即得到粗品標題化合物16b(421mg，產率：88.4%)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：144.2[M-55]。

第二步

(R)-(2,5-二氫-1H-吡咯-2-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽16c

將粗品化合物16b(421mg，2.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，冰浴下加入三氟乙酸(1.68g，1.1mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物16c(500mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：100.2[M+1]。

第三步

(R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯16d

將粗品化合物16c(450mg，2.1mmol)溶於10mL二氯甲烷，加入第三丁基二甲基氯矽烷(226mg，2.74mmol)，滴加三乙胺(1.1g，10.8mmol)，攪拌反應16小時，反應液中加入20mL水，用二氯甲烷(10mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌後減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物16d(110mg，產率：24.4%)。

MS m/z(ESI)：214.1[M+1]。

第四步

(5aS,6S,9R)-12-((1-(((R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯16e

採用實施例15中的合成路線第十一步至第十二步，將第十一步原料L-脯胺醇替換為化合物16d，得到粗品標題化合物16e(40mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：915.2[M+1]。

第五步

將粗品化合物16e(40mg，43.7μmol)溶於乙酸乙酯(2mL)中，冰浴下加入0.5mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物16(8mg，產率：27.8%)。

MS m/z(ESI)：657.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.34-7.21(m,2H),7.06(dd,1H),5.95-5.86(m,1H),5.79(d,1H),5.08(dd,1H),4.81(s,1H),4.62(dd,1H),4.49(ddd,1H),4.17(dd,1H),4.11(d,2H),3.86-3.66(m,2H),3.59(dd,1H),3.48(d,2H),3.27(d,1H),2.58(dt,1H),2.48(p, 1H),2.22(dt,1H),2.05(d,1H),2.01-1.79(m,4H),1.62(t,1H),0.96-0.82(m,3H),0.75(s,2H),0.68(d,1H),0.56(d,1H)。

實施例17

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚17

採用實施例15中的合成路線，將第十一步原料L-脯胺醇替換為D-脯胺醇得到標題化合物17(10mg，產率：24.3%)。

MS m/z(ESI)：659.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ7.67-7.65(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.11(s,1H),7.02(s,1H),5.05-5.01(m,1H),4.75-4.73(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.48-4.46(m,1H),4.17-4.13(m,2H),3.76-3.74(m,1H),3.65-3.64(m,1H),3.57-3.54(m,1H),3.47-3.39(m,3H),3.36-3.23(m,1H),2.70-2.68(m,1H),2.60-2.47(m,2H),2.45-2.10(m,2H),2.05-1.78(m,7H),1.74-1.69(m,1H),0.94-0.91(m,1H),0.86-0.84(m,2H),0.74-0.71(m,2H),0.63-0.65(m,1H),0.56-0.53(m,1H)。

實施例18

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((S)-2-(羥甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚18

第一步

(S)-2-(羥甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-羧酸第三丁酯18a

將1-(第三丁基)2-甲基(R)-2,5-二氫-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯18a(520mg,2.28mmol，藥明康德)溶於四氫呋喃(5mL)中，冰浴下加入1M四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(24mL)，反應2小時後，加入十水合硫酸鈉淬滅反應，用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮得即得到粗品標題化合物18b(421mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：144.2[M-55]。

第二步

(S)-(2,5-二氫-1H-吡咯-2-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽18c

將粗品化合物18b(162mg，813μmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰浴下加入三氟乙酸(1g，8.77mmol)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物18c(260mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：100.2[M+1]。

第三步

採用實施例15中的合成路線，將第十一步原料L-脯胺醇替換為化合物18c得到標題化合物18(2mg，產率：12.1%)。

MS m/z(ESI)：657.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.70-7.63(m,1H),7.31-7.21(m,2H),7.11-7.01(m,1H),5.90-5.84(m,1H),5.77(d,1H),5.11-5.04(m,1H),4.83-4.79(m,1H),4.61(d,1H),4.48(td,1H),4.15(dd,1H),4.09(d,1H),4.00(d,1H),3.76(s,1H),3.66(s,1H),3.64-3.54(m,2H),3.45(d,1H),3.25(d,1H),2.49(dd,2H),2.21(t,2H),2.05(s,1H),1.87(d,4H),1.63(d,1H),0.92-085(m,3H),0.71(s,1H),0.63(d,1H),0.51(d,1H)。

實施例19

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((1S,2R,5R)-2-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚19

第一步

(1S,2R,5R)-2-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸第三丁酯19b

將(1S,2R,5R)-3-(第三丁氧基羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸19a(100mg，440μmol，南京藥石)溶於四氫呋喃(2mL)中，冰浴下加入硼烷四氫呋喃絡合物(0.55mL，1M in THF)，攪拌反應14小時後，加入硼烷二甲硫醚絡合物(0.2mL，10M in THF)，加熱至60℃反應1小時，反應液冷卻至室溫，加入甲醇淬滅，減壓濃縮即得到粗品標題化合物19b(94mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

第二步

((1S,2R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-2-基)甲醇19c

將粗品化合物19b(94mg，440μmol)溶於二氯甲烷(1.5mL)，冰浴下加入三氟乙酸(0.5mL)，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用甲醇溶解，加入無水碳酸鉀攪拌10分鐘後過濾，濾液減壓濃縮得即得到粗品標題化合物19c(30mg)，產物不經純化直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：114.2[M+1]。

第三步

採用實施例15中的合成路線，將第十一步原料L-脯胺醇替換為化合物19c得到標題化合物19(10mg，產率：20%)。

MS m/z(ESI)：671.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dd,1H),7.32-7.20(m,2H),7.06(dd,1H),5.15-4.94(m,2H),4.69-4.61(m,1H),4.48(td,1H),4.16(dd,1H),3.90-3.73(m,2H),3.71-3.59(m,2H),3.46(dd,1H),3.30-3.13(m,2H),2.68(s,1H),2.58(s,1H),2.49(dd,1H),2.39(s,1H),2.22(q,1H),2.01-.71(m,4H),1.59(s,3H),1.43(d,1H),0.89(dt,4H),0.56(q,2H),0.39(d,1H),0.27(t,1H)。

實施例20

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((1S,2S,5R)-2-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚20

採用實施例19中的合成路線，將第一步原料化合物19a替換為(1S,2S,5R)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(南京藥石)得到標題化合物19(2mg，產率：12.1%)。

MS m/z(ESI)：671.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.32-7.21(m,2H),7.06(dd,1H),5.13-5.01(m,1H),4.66-4.58(m,2H),4.54-4.43(m,2H),4.30(t,1H),4.16(d,1H),3.65m,4H),3.53-3.43(m,2H),3.26(d,2H),2.93(m,3H),2.53(m,2H),2.27-2.18(m,2H),1.89(m,3H),1.63(s,1H),1.50-1.42(m,1H),0.99-0.81(m,3H),0.67(s,1H),0.51(s,1H),0.39(s,1H)。

實施例21

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((1R,2R,5S)-2-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚21

採用實施例19中的合成路線，將第一步原料化合物19a替換為(1R,2R,5S)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(南京藥石)得到標題化合物21(2mg，產率：11%)。

MS m/z(ESI)：671.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(td,1H),7.32-7.20(m,2H),7.06(dd,1H),5.07(dd,2H),4.66-4.56(m,2H),4.54-4.41(m,2H),4.41-4.34(m,1H),4.16(dd,1H),3.78(s,1H),3.68(s,1H),3.61(s,1H),3.47(s,1H),3.27(d,1H),2.97-2.85(m,2H),2.58(dd,1H),2.48(d,1H),2.23 (dt,2H),2.05(s,1H),1.99-1.83(m,3H),1.62(s,1H),1.46(s,2H),0.89(dt,3H),0.67(s,2H),0.51(s,1H),0.38(s,1H)。

實施例22

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-(((1R,2S,5S)-2-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚22

採用實施例19中的合成路線，將第一步原料化合物19a替換為(1R,2S,5S)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(南京藥石)得到標題化合物22(10mg，產率：24.2%)。

MS m/z(ESI)：671.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(ddd,1H),7.33-7.20(m,2H),7.06(dd,1H),5.07(dd,2H),4.80(d,1H),4.49(td,1H),4.16(dd,1H),3.93(s,1H),3.79(s,1H),3.72-3.58(m,2H),3.47(d,1H),3.30-3.16(m,2H),2.69(d,1H),2.58(dd,1H),2.48(h,2H),2.23(dt,1H),2.05(d,1H),2.00-1.71(m,4H),1.69-1.55(m,2H),1.45(s,1H),0.89(dt,4H),0.57(d,2H),0.40(d,1H),0.29(s,1H)。

實施例23

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((1-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜- 3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚(非對映體混合物)23

第一步

(±)-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)甲醇23b

將(±)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-羧酸鹽酸鹽23a(100mg，611.2μmol，上海韶遠)溶於四氫呋喃(5mL)中，冰浴下加入硼烷四氫呋喃絡合物(3mL，1M in THF)，攪拌反應14小時後，加熱至60℃反應1小時，反應液冷卻至室溫，加入甲醇淬滅，減壓濃縮即得到粗品標題化合物23b(70mg)，產物不經純化，直接用於下步反應MS m/z(ESI)：114.2[M+1]。

第二步

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((1-((1-(羥甲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚(非對映體混合物)23

採用實施例15中的合成路線，將第十一步原料L-脯胺醇替換為化合物23b得到標題化合物23(10mg，產率：24.2%)。

MS m/z(ESI)：671.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ7.68-7.66(m,1H),7.30-7.26(m,2H),7.11(s,1H),7.02(s,1H),5.07-5.01(m,1H),4.61-4.59(m,1H),4.48-4.35(m,3H),4.18-4.16(m,1H),3.77-3.76(m,1H),3.67-3.65(m,2H),3.57-3.54(m,1H),3.27-3.17(m,3H),2.57-2.46(m,5H),2.26-2.24(m,1H),1.93-1.85(m,4H),1.35-1.26(m,3H),0.94-0.92(m,2H),0.86-0.83(m,2H),0.68-0.65(m,1H),0.51-0.48(m,2H)。

實施例24

5-乙基-6-氟-4-((5aS,6S,9R)-1-氟-12-((3-(羥甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-2-基)萘-2-酚(非對映體混合物)24

第一步

(1S,2S,5R)-2-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-3-(2-((3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜二環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(非對映體混合物)24b

將化合物15h(300mg，494.2μmol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入(3-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(非對映體混合物)24a(142mg，497.3μmol，採用專利申請“WO2020/146613”中說明書第115頁的中間體B-3公開的方法製備而得)，冰浴下加入0.3mL 2M的雙三甲基矽基胺基鈉四氫呋喃溶液，攪拌反應1小時，反應液減壓濃縮即得到粗品標題化合物24b(420mg)，產物不經純化，直接用於下步反應。

MS m/z(ESI)：855.2[M+1]。

第二步

(5aS,6S,9R)-2-氯-1-氟-12-((3-(羥甲基)四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯(非對映體混合物)24c

將粗品化合物24b(423mg，494.1μmol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入四丁基氟化銨(556mg，2.46mmol)，加熱至60℃攪拌反應1小時，反應液冷卻至室溫，加入水(10mL)稀釋，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化得到標題化合物24c(106mg，產率：36.2%)。

MS m/z(ESI)：591.2[M+1]。

第三步

採用實施例15中的合成路線第十二步和第十三步，將第十二步原料化合物15l替換為化合物24c得到標題化合物24(30mg，產率：34.6%)。

MS m/z(ESI)：645.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.70-7.64(m,1H),7.30(d,1H),7.25(td,1H),7.06(m,1H),5.08(dd,1H),4.62(dd,1H),4.48(td,1H),4.42(s,1H),4.37-4.30(m,1H),4.16(dd,1H),3.86(dd,1H),3.78(d,1H),3.75(s,1H),3.66(s,1H),3.50-3.45(m,2H),3.30-3.18(m,1H),3.11(s,1H),2.97(s,1H),2.58(dd,1H),2.49(dd,1H),2.22(dd,2H),2.07(s,1H),1.95-1.78(m,7H),1.63(m,1H),0.88(m,3H)。

實施例25

((S)-1-((1-((((5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-12-基)氧基)甲基)環丙基)甲基)吡咯烷-2-基)甲基二甲基胺基甲酸酯25

第一步

(5aS,6S,9R)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-12-(1-(((S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯25a

採用實施例15中的合成路線，將第十一步原料L-脯胺醇替換為D-脯胺醇，採用十一步和十二步的方法，得到標題化合物25a(184mg，產率：52.2%)。

MS m/z(ESI)：803.2[M+1]。

第二步

(5aS,6S,9R)-12-((1-(((S)-2-(((二甲基胺基羰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]并庚環-14-羧酸第三丁酯25b

將化合物25a(120mg，149.5μmol)，三乙胺(90mg，889.4μmol)溶於5mL四氫呋喃，加入4-硝基苯基氯甲酸酯(90mg，446.5μmol)，攪拌反應5小時後加入二甲胺鹽酸鹽(242mg，3mmol)，攪拌反應15分鐘，反應液中加入10mL乙酸乙酯稀釋，依次用水，飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化得到標題化合物25b(100mg，產率：76.5%)。

MS m/z(ESI)：874.2[M+1]。

第三步

將化合物25b(100mg，114.4μmol)溶於乙酸乙酯(2mL)中，冰浴下加入0.5mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，保持溫度反應2小時，反應液減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法(Waters-2545，色譜管柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流動相：水相(10mmol/L碳酸氫銨)和乙腈，梯度配比：乙腈30%-45%，流速：30mL/min)純化得到標題化合物25(25mg，產率：29.9%)。

MS m/z(ESI)：730.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)：δ 7.67(t,1H),7.29(q,1H),7.27-7.22(m,1H),7.07(dd,1H),5.14-5.04(m,1H),4.61(dd,1H),4.51(td,1H),4.16(dd,1H),4.05-3.92(m,2H),3.80(d,2H),3.65(s,1H),3.50(t,2H),3.29-3.18(m,1H),2.88(s,3H),2.78(s,3H),2.61-2.42(m,2H),2.37- 2.18(m,2H),1.92(s,5H),1.79(s,3H),1.66-1.53(m,2H),0.88(m,3H),0.69(s,2H),0.60(d,1H),0.47(d,1H)。

生物學評價

測試例1：AGS細胞ERK磷酸化抑制實驗生物學評價(HTRF法)

一、測試目的

本實驗藉由檢測化合物對細胞ERK磷酸化抑制作用，根據IC₅₀大小評價本揭露化合物對KRAS靶點的抑制作用。

二、實驗方法

AGS細胞(南京科佰，CBP60476)用含有10%胎牛血清的RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)完全培養基進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將AGS細胞以40000個/孔的密度種於96孔板，每孔190μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，化合物的終濃度是從10μM開始進行5倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱孵育1個小時。孵育完成後，取出96孔細胞培養板，吸掉培養基，每孔加入200μL PBS(上海源培生物科技股份有限公司，B320)洗一遍。吸掉PBS，每孔加入50μL含封閉液(blocking reagent，Cisbio，64KB1AAC)的裂解緩衝液(lysis buffer，Cisbio，64KL1FDF)，孔板放置振盪器上室溫震盪裂解40分鐘。裂解後用移液器吹打混勻，每孔各轉移16μL裂解液分別至兩塊HTRF 96孔檢測板(Cisbio，66PL96100)中，之後兩塊板分別加入4μL預混的磷酸化ERK1/2抗體溶液(Cisbio， 64AERPEG)或4μL預混的總ERK1/2抗體溶液(Cisbio，64NRKPEG)。微孔板用封板膜密封，在微孔板離心機中離心1分鐘，室溫避光孵育過夜。

第三天，使用ENVISION多功能酶標儀(PerkinElmer，ENVISION)讀取337nm波長激發，665nm和620nm波長發射的熒光值。

三、數據分析

用Graphpad Prism軟體根據化合物濃度和磷酸化ERK/總ERK的比值計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表1。

表1 AGS細胞ERK磷酸化抑制活性數據

結論：本揭露化合物對AGS細胞ERK磷酸化具有較好的抑制作用。

測試例2：GP2d、AGS細胞3D增殖抑制實驗生物學評價

一、測試目的

藉由測試本揭露化合物對GP2d、AGS細胞的3D增殖抑制作用，評價本揭露化合物對KRAS靶點的抑制作用。

二、實驗方法

GP2d細胞(南京科佰，CBP60010)用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的DMEM/高糖培養基(Hyclone，SH30243.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將GP2d細胞以1000個細胞/孔的密度種於96孔低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL細胞懸液，2000rpm室溫離心5分鐘後放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

AGS細胞(南京科佰，CBP60476)用完全培養基即含有10%胎牛血清(Corning，35-076-CV)的RPMI1640培養基(Hyclone， SH30809.01)進行培養。實驗第一天，使用完全培養基將AGS細胞以1000個細胞/孔的密度種於96孔低吸附板(Corning，CLS7007-24EA)，每孔90μL細胞懸液，2000rpm室溫離心5分鐘後放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養過夜。

第二天，每孔加入10μL用完全培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，GP2d細胞的化合物終濃度是從1μM開始進行3倍梯度稀釋的9個濃度點，AGS細胞的化合物終濃度是從10μM開始進行3倍梯度稀釋的9個濃度點，都設置含有0.5% DMSO的空白對照。孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養120小時。第七天，取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL CellTiter-Glo® 3D試劑(Promega，G9682)，室溫震盪25分鐘後，吹吸混勻並取出50μL轉移至白色不透底的96孔板(PE，6005290)中，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，ENVISION)讀取發光信號值。

三、數據分析

用Graphpad Prism軟體計算化合物抑制活性的IC₅₀值，結果參見下表2。

表2 AGS、GP2d細胞3D增殖抑制活性數據

結論：本揭露化合物對AGS、GP2d細胞3D增殖具有較好的抑制作用。

測試例3：SPR方法檢測本揭露化合物與KRAS蛋白亞型G12D或WT的親和力

先將生物素化的Avi-KRAS-WT或Avi-KRAS-G12D用含有100mM MgCl₂的1×HBS-P+(Cat.# BR1006-71)緩衝液稀釋至20μg/mL，然後流過SA(Cat.# BR1005-31)生物傳感芯片通道2，持續420s，獲得大約5000-7000RU的偶聯水平。再將小分子化合物樣品從低到高依次進樣120s，之後解離720s。試驗採用單循環動力學模式。Biacore 8K儀器實時檢測反應信號獲得結合解離曲線。試驗結束後用Biacore 8K評價軟件進行數據分析，採用1：1模型進行數據擬合併獲得親和力數據。

表3化合物與KRAS蛋白亞型G12D或WT的親和力數據

結論：本揭露化合物與KRAS蛋白亞型G12D或WT具有較好的親和力。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

G⁰選自O、S、S(O)、S(O)₂、CR^G0aR^G0b和NR^G0c；

G¹選自CR^G1aR^G1b、CR^G1aR^G1bCR^G1cR^G1d、C=O和C(O)CR^G1aR^G1b；

G²為NR^d；

T為化學鍵或選自CR^aR^b、NR^T和O；

Q為N或CR^2a；

環A為芳基或雜芳基；

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

L選自單鍵、O和NR^e；

R^a、R^b、R^G0a、R^G0b、R^G1a、R^G1b、R^G1c和R^G1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基和雜環基；或者，R^G1a、R^G1b與相連的碳原子一起形成環烷基；或者，R^G1c、R^G1d與相連的碳原子一起形成環烷基；

各個R¹相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_u-NR^fR^g、羥基和羥烷基；

R^2a和R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_v-NR^hRⁱ、羥基、羥烷基和環烷基；

各個R³和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-(CH₂)_w-NR^jR^k、-(CH₂)_w1-(O)_z1-C(O)NR^j1R^k1、-(CH₂)_w2-(O)_z2-C(O)OR^j2、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

R^5a和R^5b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、氰基、羥基和羥烷基；或者

R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和羥烷基中的一個或多個相同或不同的取代基取代；

R^G0c、R^T、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、R^k、R^j1、R^k1和R^j2相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

u、v、w、w1和w2相同或不同，且各自獨立地選自0、1、2和3；

z1為0或1；

z2為0或1；

r為0、1、2或3；

p為0、1、2、3、4或5；

q為0、1、2、3、4或5；且

t為0、1、2、3、4或5。
如請求項1所述的化合物或其可藥用的鹽，其中G¹為CH₂。
如請求項1或2所述的化合物或其可藥用的鹽，其中G⁰為O。
如請求項1至3中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，環A、環B、G²、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、q、r和t如請求項1中所定義。
如請求項1至4中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中Q為N。
如請求項1至5中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為萘基。
如請求項1至6中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為3至8員雜環基。
如請求項1至7中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^4a為氫原子或鹵素。
如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中G²為NH。
如請求項1至9中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中L為O。
如請求項1至10中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為氫原子。
如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R³相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_2-6炔基、C_1-6鹵烷基、羥基、C_1-6羥烷基和3至8員環烷基。
如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中R^5a和R^5b為氫原子；或者R^5a、R^5b與所連的碳原子一起形成3至6員環烷基。
如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6羥烷基和-CH₂-O-C(O)NR^j1R^k1，R^j1和R^k1相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基。
如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，其為如下化合物：

、
、
和
。
一種通式(I’A)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

y為0、1、2、3或4；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如請求項1中所定義。
一種化合物，其選自以下的化合物：

、
和
。
一種製備通式(I’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(I’A)的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(I’)的化合物或其可藥用的鹽；視需要地，當R³和/或R⁶基團上含有保護基時，在該脫保護反應之前、同時或之後還包括脫去R³和/或R⁶基團上的保護基的步驟；

其中，

R為胺基保護基；較佳為Boc；

R^y為羥基保護基；較佳為MOM；

y為0、1、2、3或4；

G²為NH；

G⁰、G¹、T、環A、環B、Q、L、R¹、R³、R^4a、R^5a、R^5b、R⁶、p、r和t如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於抑制KRAS G12D的藥物中的用途。
一種如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症為癌症。
一種如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用的鹽或如請求項19所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自腦癌、甲狀腺癌、頭頸癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、腎癌、胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胃腸道間質瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、陰道癌、卵巢癌、子宮內膜癌、宮頸癌、輸卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮膚癌、脂肪瘤、骨癌、軟組織肉瘤、神經纖維瘤、神經膠質瘤、成神經細胞瘤和膠質母細胞瘤；較佳選自胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌。