WO2024027814A1 - 具有KRas G12D抑制作用的化合物 - Google Patents

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WO2024027814A1
WO2024027814A1 PCT/CN2023/111146 CN2023111146W WO2024027814A1 WO 2024027814 A1 WO2024027814 A1 WO 2024027814A1 CN 2023111146 W CN2023111146 W CN 2023111146W WO 2024027814 A1 WO2024027814 A1 WO 2024027814A1
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alkyl
aryl
heterocyclyl
cycloalkyl
heteroaryl
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PCT/CN2023/111146
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孙伟
翟文强
王令
邓涛
叶久勇
鱼翔
刘东舟
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杭州中美华东制药有限公司
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    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine.
  • the invention relates to a class of compounds with inhibitory effects on KRas G12D, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or stereoisomers thereof, and their application in the preparation of drugs for KRas G12D related diseases.
  • the KRAS gene encodes a small GTPase (smallGTPase), which belongs to the RAS superprotein family.
  • smallGTPase small GTPase
  • KRAS can regulate the path of cell growth, and mutations in its gene will lead to tumor growth.
  • KRAS-mutated solid tumors approximately 40% of colorectal cancer patients have mutations in the gene encoding KRAS.
  • Non-small cell lung cancer accounts for 85% of lung cancers, 20-30% of which are KRAS mutated.
  • the most common mutation mode of KRAS gene is point mutation.
  • the mutation site is mainly in the 12th codon of exon 2 (accounting for about 84%).
  • the most common mutation is G12D (41%).
  • the clinical demand for KRAS G12D inhibitors Huge, but the development of KRAS G12D inhibitors is extremely difficult, and there is an urgent need to develop new KRAS G12D inhibitors in this field. .
  • the present invention provides compounds represented by the following formula (I)
  • X 1 is N or C
  • X 2 and X 3 are independently N, CR 100 ;
  • R 100 is independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, -CN, -C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 Alkynyl, -CONR 100a R 100b , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl , -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are each optionally replaced by one or more deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -C 1-8 alkoxy, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution;
  • R 100a and R 100b are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -C 1-8 alkyl; m is an integer from 0 to 3;
  • n is an integer from 1 to 10;
  • Each R 1a , R 1b , and R 1c is independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkyne base, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocycle
  • Each of the radical, aryl, or heteroaryl groups is optionally substituted with at least one substituent R 1d ; or
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkene base, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 2 is aryl or heteroaryl, wherein said aryl or said heteroaryl is optionally substituted by one or more R 2a ;
  • Each R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f is independently hydrogen, deuterium, halogen or C 1-8 alkyl;
  • R 4a , R 4b , and R 4c are each independently hydrogen, hydroxyl, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aromatic group, or heteroaryl group, each of the -C 1-8 alkyl group, -C 2-8 alkenyl group, -C 2-8 alkynyl group, cycloalkyl group, heterocyclyl group, aryl group, or heteroaryl group is optional Optionally substituted by at least one substituent R 4e ; or
  • R 4f , R 4g , R 4h , R 4i , and R 4j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • R 3 and R 4 are F, Cl, -NO 2 or -CN;
  • R 5a , R 5b , and R 5c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Or heteroaryl, each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally Substituted by at least one substituent R 5e ;
  • R 5f , R 5g , R 5h , R 5i , and R 5j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • p is an integer from 1 to 5;
  • q is an integer from 1 to 5;
  • R 9 , R 10 , and R 11 are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted by at least one substituent R 9a ; or
  • R 9 and R 10 together with the atom or atoms to which they are attached form a 3 to 12 membered ring containing 1, 2 , 3 or 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members, said ring optionally substituted by at least one substituent R 9b ;
  • R 9c , R 9d , R 9e , R 9f and R 9g are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkene base, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof wherein R 3 and R 4 are each independently hydrogen, halogen, cyano, -OC 1-8 alkane base, C 1-8 alkyl, cycloalkyl, the -C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, cycloalkyl, each optionally deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, Amino, -OC 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution, provided that at least one of R 3 or R 4 is F, Cl, -NO 2 or -CN; other variables As defined herein.
  • R 3 and R 4 are independently selected from halogen, hydrogen, C 1-6 alkyl, cyano, -NO 2 , provided that at least one of R 3 or R 4 is F, Cl, -NO 2 or -CN .
  • R 3 and R 4 are independently selected from -F, hydrogen, methyl, -CN, Cl, -NO 2 , provided that at least one of R 3 or R 4 is F, Cl, -NO 2 or -CN.
  • R 3 and R 4 are independently selected from -F, hydrogen, methyl, -CN, Cl, -NO 2 , provided that at least one of R 3 or R 4 is F or -CN.
  • n is an integer from 1 to 10.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein L 2 is selected from a single bond, -NH-, -CH 2 -, -O-, -S -, other variables are as defined in the present invention.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein L 2 is selected from -O-, -NH-, -CH 2 -, and other variables are as in the present invention defined.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein -(L 1 ) n - is selected from single bond, -NH-, -O-, -S -, -OCH 2 -, -S-CH 2 -, -NHC( O)-, -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1a , R 1b , and R 1c are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, amino, hydroxyl, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, Each aryl, or heteroaryl group is optionally substituted with at least one substituent R 1d ; or
  • R 1f , R 1g , R 1h , R 1i and R 1j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkene base, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof wherein R 1 is selected from C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 heterocyclyl, C 6 -10 aryl, C 6-10 heteroaryl, the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl are each optionally substituted by deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, -C 1-8 alkyl Oxygen, -NR 1d R 1e , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution;
  • the heterocyclyl and heteroaryl groups contain 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members, preferably Wherein M is N, CH; Cy3 is a 4-10 membered heterocyclyl group or heteroaryl group, and the heterocyclyl group or heteroaryl group contains 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur heteroatoms in as a One or more ring members, the heterocyclic group or heteroaryl group is optionally substituted by hydrogen, deuterium, halogen, cyano group, hydroxyl group, amino group, -C 1-8 alkoxy group, -NR 1d R 1e , ring Alkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution. More preferably
  • R 1 is selected from -NR 1a R 1b , preferably
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein R 1 is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof wherein -(L 1 ) n -R 1 is selected from -R 1 , that is, L 1 is a single bond,
  • the R 1 is selected from C 4-10 heterocyclyl or C 4-10 heteroaryl, and the heterocyclyl or heteroaryl contains 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optional oxidation.
  • heteroatoms in the sulfur as one or more ring members preferably Wherein M is N, CH; Cy3 is a 4-10 membered heterocyclyl group or heteroaryl group, and the heterocyclyl group or heteroaryl group contains 1 or 2 independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur
  • the above-mentioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein -(L 1 ) n -R 1 is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • Each R 2b , R 2c , R 2d , R 2e , R 2f is independently hydrogen, deuterium, halogen or C 1-8 alkyl.
  • R 2a is selected from halogen, hydroxyl, C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkynyl, amino, cyano, -C 1-8 alkyl substituted by halogen; preferably from -F, -Cl, Hydroxy, ethynyl, ethyl, amino, cyano, -CF 3 .
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein R 2 is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • R 5a , R 5b , and R 5c are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, Or heteroaryl, each of the -C 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl groups is optionally Substituted by at least one substituent R 5e ;
  • R 5f , R 5g , R 5h , R 5i , and R 5j are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 Alkenyl, -C 2- 8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl;
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein Z is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, halogen, -C 1-8 alkyl, -C 2 -8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, oxo, -CN, -NO 2 , -OR 9 , -SR 9 , -SO 2 R 9 , -COR 9 , -CO 2 R 9 , -CONR 9 R 10 , -C( NR 9 )NR 10 R 11 , -NR 9 R 10 , -NR 9 COR 10 , -NR 9 CONR 10 R 11 , -NR 9 CO 2 R 10 , -NR 9 SONR 10 R 11 , -NR 9 SO 2 NR 10 R 11 , or -NR 9 SO 2 R 10 , so
  • Z is selected from hydrogen, amino, hydroxyl,
  • R 9 , R 10 , and R 11 are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, the -C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, -C 2-8 alkenyl, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted by at least one substituent R 9a ; or
  • R 9 and R 10 together with the atom or atoms to which they are attached form a 3 to 12 membered ring containing 1, 2 , 3 or 4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur as one or more ring members, said ring optionally substituted by at least one substituent R 9b ;
  • R 9c , R 9d , R 9e , R 9f and R 9g are each independently hydrogen, -C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy -C 1-8 alkyl-, -C 2-8 alkene base, -C 2-8 alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl.
  • the above-mentioned compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof wherein, when q is 1, (R 8 and Z) are with one or more to which they are attached
  • the atoms together form a 3 to 12 membered ring containing as one or more ring members 0, 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur, the ring optionally Substituted by at least one substituent R 9b ; further, R 8 and Z form a C 3-9 heterocyclic group, and the heterocyclic group is optionally substituted by at least one substituent R 9b , and R 9b is selected from hydrogen, methane base, ethyl; further, the ring formation between R 8 and Z is optionally substituted by methyl; further
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof wherein Z is selected from hydrogen, amino, hydroxyl, -OR 9 , -SR 9 , -NR 9 R 10 , -NR 9 COR 10 , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, each of the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is optionally substituted by hydrogen, deuterium, oxo group, halogen, cyano group, hydroxyl group, amino group, -C 1-8 alkyl group, -OR 9a , -NR 9a R 9b , -NR 9a COR 9b , -C 1-8 alkoxy group, -C 1-8 alkyl group Base-OR 9a , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution;
  • R 9 and R 10 are independently (in accordance with the valence bond theory) hydrogen, C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, and the C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted by hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, -C 1-8 alkoxy, -OR 9c , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution; or
  • R 9 and R 10 together with the atom or atoms to which they are attached form a 3 to 12 membered ring containing 0, 1 or 2 heterogeneous atoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • Atom as one or more ring members optionally hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, oxo, amino, carbonyl, carbonyl -C 1-8 alkyl, -C 1-8 alkyl Base, -OR 9c , -C 1-8 alkyl -OR 9c , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution;
  • R 9a , R 9b , and R 9c are each independently hydrogen, deuterium or -C 1-8 alkyl.
  • R 9 and R 10 are independently (in accordance with the valence bond theory) hydrogen, C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, and the C 1-8 alkyl, -OC 1-8 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl are each optionally substituted by hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, amino, -C 1-8 alkoxy, -OR 9c , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution; or
  • R 9 and R 10 together with the atom or atoms to which they are attached form a 3 to 12 membered ring containing 0, 1 or 2 heterogeneous atoms independently selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur.
  • Atom as one or more ring members optionally hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, oxo, amino, carbonyl, carbonyl -C 1-8 alkyl, -C 1-8 alkyl Base, -OR 9c , -C 1-8 alkyl -OR 9c , cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl substitution;
  • Each R 9c is independently hydrogen, deuterium or -C 1-8 alkyl.
  • the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein Z is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound conforms to the compound represented by the following formula (IA) or (IB):
  • R 100 , m, L 1 , n, R 1 , L 3 , R 2 , L 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , Z, p and q are as defined in formula (I) of the present invention and the present invention.
  • the above-mentioned compound conforms to the compound represented by the following formula (II-C):
  • the present invention provides that the compound described in formula (II-C) is selected from the exemplary compounds disclosed herein, which is selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the present invention provides that the compound described in formula (II-C) is selected from the exemplary compounds disclosed herein, which is selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the above-mentioned compound conforms to the compound represented by the following formula (II-D):
  • the present invention provides that the compound described in formula (II-D) is selected from the exemplary compounds disclosed herein, which is selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the present invention provides that the compound described in formula (II-D) is selected from the exemplary compounds disclosed herein, which is selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the above compound conforms to the compound represented by the following formula (II-E):
  • R 100 , m, X 1 , R 3 and R 4 are as defined in formula (I) of the present invention and the present invention.
  • the present invention provides a compound described in formula (II-E) selected from the exemplary compounds disclosed herein, which is selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the present invention provides a compound described in formula (II-E) selected from the exemplary compounds disclosed herein, which is selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the above-mentioned compounds conform to the compounds represented by the following formulas (II-F 1 ) and formula (II-F 2 ):
  • the present invention provides compounds described in formula (II-F 1 ) and formula (II-F 2 ) selected from the exemplary compounds disclosed herein, which are selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the present invention provides compounds described in formula (II-F 1 ) and formula (II-F 2 ) selected from the exemplary compounds disclosed herein, which are selected from: Or its pharmaceutically acceptable salt, or its stereoisomer.
  • the present invention provides that the compounds described above are selected from the exemplary compounds disclosed herein, as shown in Table 1 below:
  • the present invention provides a composition comprising a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or stereoisomers thereof, in the preparation of drugs related to KRas G12D inhibitors.
  • the KRas G12D inhibitor-related drugs are drugs used to treat or prevent KRas G12D mutant protein-related diseases, and the diseases include but are not limited to pancreatic cancer. , colorectal cancer, endometrial cancer, or lung cancer.
  • the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
  • the present invention provides a method for treating or preventing diseases related to KRas G12D mutant protein, which includes administering an effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof to a patient in need.
  • diseases include, but are not limited to, pancreatic cancer, colorectal cancer, endometrial cancer, or lung cancer.
  • the lung cancer is selected from non-small cell lung cancer or small cell lung cancer.
  • the KRas G12D-mediated disease or related disease is cancer
  • the cancer is selected from the group consisting of lung cancer, breast cancer, multiple myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, colorectal cancer, bone cancer, Cancer, kidney cancer, stomach cancer, liver cancer, colorectal cancer, cervical cancer, rhabdomyosarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, polymorphic lung cancer, ovarian cancer, esophageal cancer, esophageal cancer, melanoma, lymphoma, blood cancer, brain neoplasia, myeloma, soft tissue sarcoma, pancreatic cancer, skin cancer, colorectal cancer, hepatoma, head and neck tumors, hepatocellular carcinoma, myelodysplastic syndrome, malignant glioma, prostate cancer, thyroid cancer, Xu Wan's cell tumor, pulmonary squamous cell carcinoma, lichenoid
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue. , without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention, which may be an acid addition salt or a base addition salt.
  • C 1-3 alkyl is used to mean a straight or branched chain saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent (such as methyl), divalent (such as methylene) or multivalent (such as methine) .
  • Examples of C 1-3 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 2-8 alkenyl is used to mean a straight or branched hydrocarbon group consisting of 2 to 8 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond. Can be located anywhere on the group.
  • the C 2-8 alkenyl group includes C 2-6 , C 2-4 , C 2-3 , C 4 , C 3 and C 2 alkenyl groups, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 2-8 alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, butadienyl, piperylene, hexadienyl, and the like.
  • C 1-3 alkoxy and "-OC 1-3 alkyl” are interchangeable and mean those containing 1 to 3 carbon atoms attached to the rest of the molecule through one oxygen atom Alkyl group.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups, etc. Examples of C 1-3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), and the like.
  • cycloalkyl refers to a hydrocarbon group selected from saturated cyclic hydrocarbon groups, including monocyclic and polycyclic (e.g., bicyclic and tricyclic) groups, including fused cycloalkyl, bridged cyclic Alkyl or spirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl refers to a cyclic structure containing carbon atoms and formed from at least two rings sharing one atom.
  • a 7- to 12-membered spirocycloalkyl group refers to a cyclic structure containing 7 to 12 carbon atoms and formed by at least two rings sharing one atom.
  • fused cycloalkyl refers to a fused ring containing carbon atoms and formed from two or more rings that share two adjacent atoms.
  • a 4- to 10-membered fused cycloalkyl group refers to a fused ring containing 4 to 10 ring carbon atoms and formed by two or more rings sharing two adjacent atoms.
  • bridged cycloalkyl refers to a cyclic structure containing carbon atoms and formed by two rings sharing two atoms that are not adjacent to each other.
  • a 7- to 10-membered bridged cycloalkyl group refers to a cyclic structure containing 7 to 12 carbon atoms and formed by two rings sharing two atoms that are not adjacent to each other.
  • aryl used alone or in combination with other terms refers to a group selected from:
  • Bicyclic ring systems such as 7 to 12 membered bicyclic ring systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, such as naphthyl and indanyl;
  • Tricyclic ring systems such as 10 to 15 membered tricyclic ring systems, in which at least one ring is carbocyclic and aromatic, for example fluorenyl.
  • aromatic hydrocarbon ring and “aryl” are used interchangeably throughout this disclosure.
  • the monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon ring has 5 to 10 ring carbon atoms (ie, C5-10 aryl).
  • monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon rings include, but are not limited to, phenyl, naphth-1-yl, naphth-2-yl, anthracenyl, phenanthrenyl, and the like.
  • heteroaryl refers to a group selected from:
  • heteroatoms such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, in some embodiments 1 to 2 heteroatoms, the heteroatoms are selected from nitrogen (N), sulfur (S) and oxygen (O), and the remaining ring atoms are carbon;
  • at least one heteroatom such as 1 to 4 heteroatoms, or in some embodiments 1 to 3 heteroatoms, or in other embodiments 1 or 2 heteroatoms
  • the heteroatoms are selected from N, O and S
  • the remaining ring atoms are carbon
  • at least one of the rings is aromatic and at least one heteroatom is present in the aromatic ring.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl group exceeds 1, those heteroatoms are not adjacent to each other. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the heteroaryl group is no greater than 2. In some embodiments, the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle is no greater than 1. When a heteroaryl group contains more than one heteroatom ring member, the heteroatoms may be the same or different.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle has 5, 6, 7, 8, 9, or 10 ring members, wherein 1, 2, 3, or 4 heteroatom ring members are independently selected from nitrogen ( N), sulfur (S) and oxygen (O), and the remaining ring members are carbon.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is a monocyclic or bicyclic ring containing 1 or 2 heteroatom ring members independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen (O).
  • the monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is a 5- to 6-membered heteroaryl ring that is monocyclic and has 1 or 2 independently selected from nitrogen (N), sulfur (S), and oxygen ( Heteroatom ring member in O).
  • the ring of the monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle is an 8 to 10 membered heteroaryl ring that is bicyclic and has 1 or 2 heteroatom rings independently selected from nitrogen, sulfur, and oxygen. member.
  • Heterocyclyl “heterocycle” or “heterocyclic” are interchangeable and mean containing as ring members one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or optionally oxidized sulfur and the remainder
  • Non-aromatic heterocyclic groups whose ring members are carbon include monocyclic rings, fused rings, bridged rings and spiro rings, i.e., containing monocyclic heterocyclyl, bridged heterocyclyl, spiroheterocyclyl, and fused Heterocyclic groups.
  • optionally oxidized sulfur refers to S, SO or SO2 .
  • monocyclic heterocyclyl refers to a monocyclic group in which at least one ring member is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur. Heterocycles may be saturated or partially saturated.
  • spiroheterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclyl having a ring connected by a common carbon atom (termed a spiro atom), containing one or more nitrogen, oxygen or optionally oxidized
  • the heteroatoms in sulfur serve as ring members, and the remaining ring members are carbons.
  • One or more rings of a spiroheterocyclyl group may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • the spiroheterocyclyl group is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 12 membered.
  • spiroheterocyclyl is classified as monospiroheterocyclyl, bispiroheterocyclyl, or polyspiroheterocyclyl, and preferably refers to monospiroheterocyclyl or bispiroheterocyclyl, and More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered single spiroheterocyclic group.
  • fused heterocyclyl refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms (carbon and carbon atoms or carbon and nitrogen atoms) with another ring , containing as ring members one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or optionally oxidized sulfur, the remaining ring members being carbon.
  • One or more rings of a fused heterocyclic group may contain one or more double bonds, but none The ring has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • the fused heterocyclyl group is 6 to 14 membered, preferably 7 to 12 membered and more preferably 7 to 10 membered.
  • the fused heterocyclic group is classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic, or polycyclic fused heterocyclic group, preferably referring to a bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group, and more preferably a 5-membered/ 5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • bridged heterocyclyl or “bridged heterocyclyl” refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclyl in which every two rings in the system share two non-connected atoms, containing one or more members selected from nitrogen, Heteroatoms in oxygen or optionally oxidized sulfur serve as ring members and the remaining ring members are carbon.
  • One or more rings of a bridged heterocyclyl group may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • the bridged heterocyclyl group is 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered.
  • the bridged heterocyclyl group is classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl group according to the number of member rings, and preferably refers to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl group, and more preferably a bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl group. Ring bridged heterocyclyl.
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • the term “isomer” is intended to include geometric isomers, cis-trans isomers, stereoisomers, enantiomers, optical isomers, diastereomers and tautomers isomer.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereoisomers isomer, the (D)-isomer, the (L)-isomer, as well as their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomeric or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to the present invention. within the scope of the invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • enantiomers or “optical isomers” refer to stereoisomers that are mirror images of each other.
  • cis-trans isomers or “geometric isomers” refers to the inability of the double bonds or single bonds of the carbon atoms in the ring to rotate freely.
  • diastereomer refers to stereoisomers whose molecules have two or more chiral centers and are in a non-mirror image relationship between the molecules.
  • use wedge-shaped solid line keys and wedge-shaped dotted keys Represents the absolute configuration of a three-dimensional center, using straight solid line keys and straight dotted keys Indicate the relative configuration of the three-dimensional center, using wavy lines Represents wedge-shaped solid line key or wedge-shaped dotted key or use tilde Represents a straight solid line key or straight dotted key for example Wavy lines in compound C015 Indicates that a compound can be either Others can be deduced by analogy.
  • the terms “enriched in an isomer,” “enantiomerically enriched,” “enriched in an enantiomer,” or “enantiomerically enriched” refer to one of the isomers or enantiomers.
  • the content of the enantiomer is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • isomeric excess or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, then the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliaries, in which the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, and then the salt is formed by conventional methods known in the art. Diastereomeric resolution is performed and the pure enantiomers are recovered. Furthermore, the separation of enantiomers and diastereoisomers is usually accomplished through the use of chromatography, which employs A chiral stationary phase is used, optionally combined with chemical derivatization methods (eg carbamates from amines).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be replaced by heavy hydrogen to form deuterated drugs. The bond between deuterium and carbon is stronger than the bond between ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs can reduce side effects and increase drug stability. , enhance efficacy, extend drug biological half-life and other advantages. All variations in the isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable of.
  • oxygen it means that two hydrogen atoms are replaced.
  • Oxygen substitution does not occur on aromatic groups.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemical achievability.
  • any variable e.g., R
  • its definition in each instance is independent.
  • said group may optionally be substituted by up to two R's, with independent options for R in each case.
  • substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(L 1 ) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • the substituent can be bonded to any atom in the ring, e.g., structural unit It means that the substituent R can be substituted at any position on the cyclohexyl or cyclohexadiene.
  • the substituent does not specify which atom it is connected to the substituted group through, the substituent can be bonded through any atom thereof.
  • a pyridyl group as a substituent can be bonded through any one of the pyridine rings. The carbon atom is attached to the substituted group.
  • the direction of connection is arbitrary, for example, The middle linking group L is -MW-.
  • -MW- can be connected to ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right. You can also connect ring A and ring B in the opposite direction to the reading order from left to right.
  • any one or more sites of the group can be connected to other groups through chemical bonds.
  • the connection mode of the chemical bond is non-positioned and there are H atoms at the connectable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be reduced correspondingly with the number of connected chemical bonds and become the corresponding valence. group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be a straight solid line bond or wavy lines express.
  • the straight solid line bond in -OCH 3 means that it is connected to other groups through the oxygen atom in the group;
  • the wavy line in means that it is connected to other groups through the #1 carbon atom in the phenyl group;
  • the number of atoms on a ring is usually defined as the number of ring members.
  • a "3-9 membered ring” refers to a “ring” with 3-9 atoms arranged around it.
  • the terms "administration, administration, treating and treatment” mean exogenous agents, therapeutic agents, Diagnostic agent or composition and said animal, Contact with persons, subjects, cells, tissues, organs or biological fluids. Treatment of cells encompasses contact of an agent with the cells, as well as contact of an agent with a fluid, wherein the fluid is in contact with the cells.
  • the terms "administration” and “treatment” also mean in vitro and ex vivo treatment of, for example, a cell by an agent, a diagnostic agent, a binding compound or by another cell.
  • patient herein includes any organism, preferably animals, more preferably mammals (eg, rats, mice, dogs, cats, and rabbits) and most preferably humans.
  • an effective amount refers to an amount of an active ingredient, such as a compound, that is sufficient when the compound is administered to a subject to treat a disease or at least one clinical symptom of a disease or disorder. Affects such treatment of the disease, disorder or condition.
  • disease refers to any disease, ailment, condition, symptom or condition, and is interchangeable with the term “condition” or "disorder.”
  • C nm indicates a range including the endpoints where n and m are integers and indicates the number of carbons. Examples include C 1-8 , C 1-6 , C 1-3 , etc.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and methods well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives and preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the present invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the compound of the present invention has strong inhibitory activity against Kras G12D.
  • Step 3 Prepare 1-4
  • the preparation method is the same as C004, replacing the morpholine in the second step with
  • the preparation method is the same as C005, replacing pyrrolidine with
  • the preparation method is the same as C004, except that the morpholine in the second step is replaced by N-methylcyclopropylamine.
  • the preparation method is the same as C004, except that the morpholine in the second step is replaced by diethylamine.
  • the preparation method is the same as C004, replacing the morpholine in the second step with
  • the preparation method is the same as C004, replacing the morpholine in the second step with
  • Step 7 Prepare C012A and C012B
  • the preparation method is the same as C004, except that the morpholine in the second step is replaced by N-methylcyclobutylamine.
  • the synthesis step was prepared by referring to the method of Example 4 and selecting appropriate conditions.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of compound D3-8 (85 mg, 0.114 mmol) in dichloromethane (6 mL), and the reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. LCMS detects that most raw materials are converted into products. The reaction solution was concentrated at low temperature to remove the solvent and trifluoroacetic acid, and the concentrated solution was separated and purified by preparative chromatography to obtain compound D003A.
  • the preparation method is the same as E001, replacing E1-1 with E2-1.
  • the preparation method is the same as E001, replacing E1-1 with E3-1
  • the preparation method is the same as E001, replacing E1-1 with E4-1.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a solution of F2-4 (50 mg, 0.066 mmol) in dichloromethane (6 mL), and the reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. LCMS detects that most raw materials are converted into products. After the reaction was concentrated at low temperature, compounds F002A and F002B were purified by preparative chromatography.
  • the preparation method is the same as C001, but replace 1-13 with F4-1.
  • the preparation method is the same as E001, replacing 1-13 with F2-1.
  • the preparation method is the same as E001, replace 1-13 with F6-1
  • F6-1A 400 mg, 1.5 mmol was added to dichloromethane (5 ml), and bromo(methoxy)methane (292 mg, 2.34 mmol) and N, N-diisopropyl were added to the reaction solution.
  • the reaction mixture of ethylamine (604 mg, 4.68 mmol) was reacted at room temperature for 1 hour.
  • LCMS detection products are mainly used. Ethyl acetate and water were added for extraction, and the organic phase was concentrated and then subjected to column chromatography to obtain compound F6-1B.
  • the preparation method is the same as E003, replacing 1-10 with F6-1.
  • F007A 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) ⁇ 10.31(s,1H),7.86–7.84(m,1H),7.62–7.59(m,1H),7.44–7.37(m,3H),7.12– 7.11(m,1H),7.04(s,0.5H),6.83(s,0.5H),4.88(s,2H),4.35–4.19(m,2H),3.57–3.49(m,4H),2.85( s,2H),2.11(s,6H),1.69–1.63(m,4H).LCMS(ESI)m/z:584.23[M+H] + .
  • F007B 1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) ⁇ 10.31(s,1H),7.86–7.85(m,1H),7.62–7.60(m,1H),7.44–7.37(m,3H),7.25( s,0.5H),7.12–7.11(m,1H),7.04(s,0.5H),4.78(s,2H),4.34–4.18(m,2H),3.55–3.32(m,4H),3.00( s,2H),2.113(s,6H),1.69–1.63(m,4H).LCMS(ESI)m/z:584.23[M+H] + .
  • the synthesis step was prepared by referring to the method of Example 38 and selecting appropriate conditions.
  • the synthesis step was prepared by referring to the method of Example 38 and selecting appropriate conditions.
  • AsPC-1 (KRAS G12D mutation) and GP2D (KRAS G12D mutation) cell lines were purchased from Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd. Company (CoBioer), LO2 (WT KRAS) cell line was purchased from Beina Chuanglian Biotech, RMPI1640 medium (Cellmax, CGM112.05), DMER medium (Cellmax, CGM101.05) trypsin (Cellmax, CPT101.02) , serum (GEMINI, 900-108), CCK8 (Bimake, B34304)
  • the compounds of the present invention have strong inhibitory activity against KRAS G12D mutated AsPC-1 and GP2D cell lines.
  • the first point of DMSO dilution of the compound to be tested is its stock solution, dilute 3 times, and dilute 10+0 points.

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Abstract

一类具有KRas G12D抑制作用的式(I)所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，及其在制备KRas G12D相关疾病的药物中的应用。

Description

具有KRas G12D抑制作用的化合物 技术领域
本发明属于医药领域，本发明涉及一类具有KRas G12D抑制作用的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，及其在制备KRas G12D相关疾病的药物中的应用。
背景技术
KRAS基因，即Kirsten大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物，编码的蛋白是一种小GTP酶(smallGTPase)，它属于RAS超蛋白家族。正常情况下，KRAS能调控细胞生长的路径，其基因突变将导致肿瘤生长。
在KRAS突变的实体瘤中，大约40％的结直肠癌患者伴有编码KRAS基因的突变。非小细胞肺癌占据肺癌的85％，其中20-30％为KRAS突变。KRAS基因最常见的突变方式为点突变，突变位点主要在2号外显子的第12密码子(约占84％)，其中最常见的突变为G12D(41％)，KRAS G12D抑制剂临床需求巨大，但KRAS G12D抑制剂的开发异常艰难，本领域亟需开发新的KRAS G12D抑制剂。。
发明内容
本发明提供了下式(I)所示化合物
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，
X1是N或C；
X2和X3独立地是N、CR100；
R100独立地是氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、-CN、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、-CONR100aR100b、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被一个或多个氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R100a、R100b各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷基；m是从0到3的整数；
L1、L2和L3独立地是单键、-C1-8亚烷基-、-O-、-S-、-NR1a-、-R1bC＝CR1c-、-C(R1aR1b)-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-PR1a-、-P(＝O)R1a、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR1a-、-NR1aC(＝O)-、S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NR1a-、-NR1aS(＝O)-、-S(＝O)2NR1a-、-NR1aS(＝O)2-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NR1a-、-NR1aC(＝O)O-、-NR1aC(＝O)NR1b-；
n是1到10的整数；
R1选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-CH2C(＝O)NR1aR1b、-C2-8炔基(NR1a)2、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、或-NR1aSO2R1b，所述的-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氢、氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷氧基、-NR1dR1e、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
每个R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R1d取代；或者
(R1a和R1b)、(R1b和R1c)、或(R1c和R1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1e取代；
其中R1d和R1e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1f、-SO2R1f、-COR1f、-CO2R1f、-CONR1fR1g、-C(＝NR1f)NR1gR1h、-NR1fR1g、-NR1fCOR1g、-NR1fCONR1gR1h、-NR1fCO2R1g、-NR1fSONR1gR1h、-NR1fSO2NR1gR1h、或-NR1fSO2R1g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR1i、-NR1iR1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R1f、R1g、R1h、R1i和R1j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
每个R2a独立地为氢、卤素、氨基、羟基、-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR2b、-SO2R2b、-COR2b、-CO2R2b、-CONR2bR2c、-CH2C(＝O)NR2bR2c、-C(＝NR2b)NR2cR2d、-NR2bR2c、-NR2bCOR2c、-NR2bCONR2cR2d、-NR2bCO2R2c、-NR2bSONR2cR2d、-NR2bSO2NR2cR2d、或-NR2bSO2R2c，所述的-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、-NR2eR2f、氨基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
每个R2b、R2c、R2d、R2e、R2f独立地为氢、氘、卤素或C1-8烷基；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-SO2NR4aR4b、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4d取代；
R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
(R4a和R4b)、(R4b和R4c)、或(R4c和R4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
R4d和R4e各自独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4f、-SO2R4f、-SO2NR4fR4g、-COR4f、-CO2R4f、-CONR4fR4g、-C(＝NR4f)NR4gR4h、-NR4fR4g、-NR4fCOR4g、-NR4fCONR4gR4h、-NR4fCO2R4f、-NR4fSONR4fR4g、-NR4fSO2NR4gR4h、或-NR4fSO2R4g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR4i、-NR4iR4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R4f、R4g、R4h、R4i、和R4j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
前提是R3和R4中至少有一个为F、Cl、-NO2或-CN；
R5、R6、R7、R8独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c、或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5d取代；
R5a、R5b、和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5d和R5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(＝NR5f)NR5gR5h、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5fCONR5gR5h、-NR5fCO2R5f、-NR5fSONR5fR5g、-NR5fSO2NR5gR5h、或-NR5fSO2R5g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C1-8烷基-OH、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R5f、R5g、R5h、R5i、和R5j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
p是1到5的整数；
q是1到5的整数；
Z选自氢、氨基、羟基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR9、-SR9、-SO2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-C(＝NR9)NR10R11、-NR9R10、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SONR10R11、-NR9SO2NR10R11、或-NR9SO2R10，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被氢、氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷基、-OR9a、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基-OR9a、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R9、R10、和R11各自独立地是氢、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R9a取代；或者
(R9和R10)、(R10和R11)、或(R11和R9)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；
或者
当q是1时，(R8和Z)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；
其中R9a和R9b各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、羰基、羰基-C1-8烷基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR9c、-SO2R9c、-C1-8烷基-OR9c、-COR9c、-CO2R9c、-CONR9cR9d、-C(＝NR9c)NR9dR9e、-NR9cR9d、-NR9cCOR9d、-NR9cCONR9dR9e、-NR9cCO2R9d、-NR9cSONR9dR9e、-NR9cSO2NR9dR9e、或-NR9cSO2R9d，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR9f、-NR9fR9g、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R9c、R9d、R9e、R9f和R9g各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，X1是N，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，X1是C，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，X2和X3是N，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R100选氢、卤素，优选氢、氟、氯，其它变量如本发明所定义。本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、-OC1-8烷基、C1-8烷基、环烷基，所述的-C1-8烷基、-OC1-8烷基、环烷基、各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、氨基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代，前提是R3或R4至少一个为F、Cl、-NO2或-CN；其它变量如本发明所定义。
进一步的，R3和R4独立的选自卤素、氢、C1-6烷基、氰基、-NO2，前提是R3或R4至少一个为F、Cl、-NO2或-CN。
进一步的，R3和R4独立的选自-F、氢、甲基、-CN、Cl、-NO2，前提是R3或R4至少一个为F、Cl、-NO2或-CN。
进一步的，R3和R4独立的选自-F、氢、甲基、-CN、Cl、-NO2，前提是R3或R4至少一个为F或-CN。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L1、L2和L3独立地是单键、-C1-6亚烷基-、-O-、-S-、-NR1a-、-R1bC＝CR1c-、-C(R1aR1b)-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-PR1a-、-P(＝O)R1a、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR1a-、-NR1aC(＝O)-、S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NR1a-、-NR1aS(＝O)-、-S(＝O)2NR1a-、-NR1aS(＝O)2-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NR1a-、-NR1aC(＝O)O-、-NR1aC(＝O)NR1b-；
n是1到10的整数。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L3选自单键，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L2选自单键、-NH-、-CH2-、-O-、-S-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L2选自-O-、-NH-、-CH2-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L2选自-O-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L1选自单键、-NH-、-O-、-S-、-NHC(＝O)-、-CH2-、-(CH2)2-，n＝1或2，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，-(L1)n-选自单键、-NH-、-O-、-S-、-OCH2-、-S-CH2-、-NHC(＝O)-、-CH2-、-(CH2)2-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R1选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-CH2C(＝O)NR1aR1b、-C2-8炔基(NR1a)2、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、或-NR1aSO2R1b，所述的-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷氧基、-NR1dR1e、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R1d取代；或者
(R1a和R1b)、(R1b和R1c)、或(R1c和R1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1e取代；
其中R1d和R1e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1f、-SO2R1f、-COR1f、-CO2R1f、-CONR1fR1g、-C(＝NR1f)NR1gR1h、-NR1fR1g、-NR1fCOR1g、-NR1fCONR1gR1h、-NR1fCO2R1g、-NR1fSONR1gR1h、-NR1fSO2NR1gR1h、或-NR1fSO2R1g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR1i、-NR1iR1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R1f、R1g、R1h、R1i和R1j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R1选自C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-10芳基、C6-10杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷氧基、-NR1dR1e、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R1选自C3-10杂环基，优选含N的C3-10杂环基，优选是
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R1选自C4-10杂环基或C4-10杂芳基，所述的杂环基、杂芳基包含1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，优选为其中M是N，CH；Cy3为4-10元杂环基基或杂芳基，所述的杂环基、杂芳基包含1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一 个或多个环成员，所述的杂环基或杂芳基任选的被氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷氧基、-NR1dR1e、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代。更优选是
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R1选自C3-10环烷基(如C4环烷基)，所述的环烷基各自任选地被-NR1dR1e取代，优选是
本发明的一些方案中，上述，其中，R1选自-NR1aR1b，优选
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R1选自其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，-(L1)n-R1选自-R1，即L1是单键，而所述的R1选自C4-10杂环基或C4-10杂芳基，所述的杂环基、杂芳基包含1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，优选为其中M是N,CH；Cy3为4-10元杂环基基或杂芳基，所述的杂环基、杂芳基包含1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述的杂环基或杂芳基任选的被氢、氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷氧基、-NR1dR1e、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代。更优选是
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，-(L1)n选自-NH-、-O-、-S-、-OCH2-、-S-CH2-、-NHC(＝O)-、-CH2-、-(CH2)2-；和/或R1选自；R1选自-NR1aR1b、C3-10环烷基，所述的环烷基各自任选地被-NR1dR1e取代，优选是 进一步的，-(L1)n-R1选自
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，-(L1)n-R1选自其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
每个R2a独立地为氢、卤素、氨基、羟基、-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR2b、-SO2R2b、-COR2b、-CO2R2b、-CONR2bR2c、-CH2C(＝O)NR2bR2c、-C(＝NR2b)NR2cR2d、-NR2bR2c、-NR2bCOR2c、-NR2bCONR2cR2d、-NR2bCO2R2c、-NR2bSONR2cR2d、-NR2bSO2NR2cR2d、或-NR2bSO2R2c，所述的-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、-NR2eR2f、氨基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
每个R2b、R2c、R2d、R2e、R2f独立地为氢、氘、卤素或C1-8烷基。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R2为C6- 12芳基或C6-12杂芳基，所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R2a取代。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R2为C6- 12芳基，被一个或多个R2a取代的，所述的C6-12芳基选自苯环萘环
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R2为C6- 12杂芳基，被一个或多个R2a取代的，所述的C6-12杂芳基选自
上述的R2a选自卤素、羟基、C1-8烷基、-C2-8炔基、氨基、氰基、被卤素取代的-C1-8烷基；优选自-F、-Cl、羟基、乙炔基、乙基、氨基、氰基、-CF3。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R2选自 其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R5、R6、R7、R8独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c、或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5d取代；
R5a、R5b、和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5e取代；
R5d和R5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(＝NR5f)NR5gR5h、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5fCONR5gR5h、-NR5fCO2R5f、-NR5fSONR5fR5g、-NR5fSO2NR5gR5h、或-NR5fSO2R5g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C1-8烷基-OH、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R5f、R5g、R5h、R5i、和R5j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R5、R6、R7、R8独立地为氢、氘或C1-8烷基。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R5选自氢，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R6选自氢，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R7选自氢，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R8选自氢，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，p选自1、2，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，q选自1、2，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自氢、氨基、羟基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR9、-SR9、-SO2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-C(＝NR9)NR10R11、-NR9R10、 -NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SONR10R11、-NR9SO2NR10R11、或-NR9SO2R10，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被氢、氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷基、-OR9a、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基-OR9a、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R9、R10、和R11各自独立地是氢、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R9a取代；或者
(R9和R10)、(R10和R11)、或(R11和R9)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；
或者
当q是1时，(R8和Z)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；
其中R9a和R9b各自独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、羰基、羰基-C1-8烷基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR9c、-SO2R9c、-C1-8烷基-OR9c、-COR9c、-CO2R9c、-CONR9cR9d、-C(＝NR9c)NR9dR9e、-NR9cR9d、-NR9cCOR9d、-NR9cCONR9dR9e、-NR9cCO2R9d、-NR9cSONR9dR9e、-NR9cSO2NR9dR9e、或-NR9cSO2R9d，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1- 8烷基、-OR9f、-NR9fR9g、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
R9c、R9d、R9e、R9f和R9g各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，当q是1时，(R8和Z)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；进一步的，R8和Z成C3-9杂环基，所述的杂环基任选的被至少一个取代基R9b取代，R9b选自氢、甲基、乙基；更进一步的，R8和Z成环是任选的被甲基取代；进一步的是
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自氢、氨基、羟基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9COR10、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氢、氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷基、-OR9a、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基-OR9a、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R9、R10独立地为(符合价键理论)氢、C1-8烷基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的C1-8烷基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷氧基、-OR9c、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；或者
R9与R10与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被氢、氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、氨基、羰基、羰基-C1-8烷基、-C1-8烷基、-OR9c、-C1-8烷基-OR9c、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R9a、R9b、R9c各自独立地为氢、氘或-C1-8烷基。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9COR10，
R9、R10独立地为(符合价键理论)氢、C1-8烷基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的C1-8烷基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷氧基、-OR9c、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；或者
R9与R10与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被氢、氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、氨基、羰基、羰基-C1-8烷基、-C1-8烷基、-OR9c、-C1-8烷基-OR9c、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
R9c各自独立地为氢、氘或-C1-8烷基。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自- NR9COR10，其中R9、R10独立地是氢、甲基、乙基。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z优选自-NR9R10，其中R9、R10独立地是氢、甲基、乙基、被-OCH3取代的乙基；或者其中R9和R10成3至12元环杂环基。
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自-NR9R10，其中R9、R10独立地是氢、甲基、乙基、被-OCH3取代的乙基、被-CH3取代的甲基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基-环丙基；进一步的的选自
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自-NR9R10，其中R9和R10成3至12元杂环基，所述的杂环基选自 进一步的所述的杂环基任选的被氧代基、卤素、甲基、-OCH3、-CH2-OH、杂环基取代，选自
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自-OR9，其中R9选自氢、甲基、被羟基取代的乙基、C3环烷基；进一步的选自
本发明的一些方案中，上述化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，Z选自 其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物符合如下式(IA)或(IB)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R100、m、L1、n、R1、L3、R2、L2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、p、q如本发明式(I)及本发明所定义的。
本发明的一些方案中，上述化合物符合如下式(II-C)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、p、q如本发明式(I)及本发明所定义的。
本发明提供式(II-C)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明提供式(II-C)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明的一些方案中，上述化合物符合如下式(II-D)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L1、n、R1、R3、R4如本发明式(I)及本发明所定义的。
进一步的是符合式(II-D-I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L1、n、R1如本发明式(I)及本发明所定义的。
本发明提供式(II-D)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明提供式(II-D)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明的一些方案中，上述化合物符合如下式(II-E)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R100、m、X1、R3、R4如本发明式(I)及本发明所定义的。
进一步的是符合符合如下式(II-E-I)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R100、m、X1如本发明式(I)及本发明所定义的。
当X1是N时，进一步的，式(II-E-I)所示的化合物符合式(II-E-II)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R100、m如本发明式(I)及本发明所定义的。
本发明提供式(II-E)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明提供式(II-E)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明的一些方案中，上述化合物符合如下式(II-F1)、式(II-F2)所示的化合物：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中L3、R100、R2、R3、R4如本发明式(I)及本发明所定义的。
本发明提供式(II-F1)、式(II-F2)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明提供式(II-F1)、式(II-F2)所述的化合物选自本文公开的例示化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
本发明提供上文所述的化合物选自本文公开的例示化合物，如下表1所示：
表1：






或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
本发明提供包含本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，和药学上可接受的载体的组合物。
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备KRas G12D抑制剂相关药物上的应用。
在本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述KRas G12D抑制剂相关药物是用于治疗或预防KRas G12D突变蛋白相关的疾病的药物，所述的疾病包括但不限于胰腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或肺癌。在一些实施方案中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
本发明提供治疗或预防KRas G12D突变蛋白相关的的疾病的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的本发明化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。所述的疾病包括但不限于胰腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或肺癌。在一些实施方案中，肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
在本发明的一些方案中，所述KRas G12D介导的疾病或相关疾病为癌症，所述癌症选自肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、睾丸癌或脂肪肉瘤。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，可以是酸加成盐或碱加成盐。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。除非另有规定，“C2-8烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至8个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-8烯基包括C2-6、C2-4、C2-3、C4、C3和C2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C2-8烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”和“-OC1-3烷基”可以互换，表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
术语“环烷基”是指选自饱和环状烃基中的烃基，所述饱和环状烃基包括单环和多环(例如，双环和三环)基团，包括稠合环烷基、桥接环烷基或螺环烷基。
术语“螺环烷基”是指含有碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。如7至12元螺环烷基是指含有7至12个碳原子并且由共用一个原子的至少两个环形成的环状结构。
术语“稠合环烷基”是指含有碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。如4至10元稠合环烷基是指含有4至10个环碳原子并且由共用两个相邻原子的两个或更多个环形成的稠合环。
术语“桥接环烷基”是指含有碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。如7至10元桥接环烷基是指含有7至12个碳原子并且由共用彼此不相邻的两个原子的两个环形成的环状结构。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
-5和6元碳环芳香族环，例如苯基；
-双环环系，诸如7至12元双环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如萘基和茚满基；
-三环环系，诸如10至15元三环环系，其中至少一个环是碳环并且芳香族的，例如芴基。
术语“芳香族烃环”和“芳基”贯穿本文的公开文本可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族烃环具有5至10个成环碳原子(即，C5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
-5、6或7元芳香族单环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，在一些实施方案中1至2个杂原子，所述杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环原子是碳；
-7元至12元双环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
-11至14元三环的环，其包含至少一个杂原子，例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中1至3个杂原子，或在其他实施方案中1或2个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的并且芳香族环中存在至少一个杂原子。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，所述杂原子可以相同或不同。
在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，并且其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有1或2个独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)中的杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环的环是8至10元杂芳基环，其是双环的并且具有1或2个独立地选自氮、硫和氧中的杂原子环成员。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的并且是指包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员并且其余的环成员是碳的非芳香族杂环基，包括单环的环、稠合环、桥接环和螺环，即，含有单环杂环基、桥接杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。本文所用术语“任选氧化的硫”是指S、SO或SO2。
术语“单环杂环基”是指其中至少一个环成员是选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子的单环基团。杂环可以是饱和的或部分饱和的。
术语“螺杂环基”是指具有通过一个共用碳原子(称为螺原子)连接的环的5至20元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。螺杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，螺杂环基是6至14元的，并且更优选7至12元的。根据共用螺原子的数量，螺杂环基分为单螺杂环基、二螺杂环基、或多螺杂环基，并且优选地是指单螺杂环基或二螺杂环基，并且更优选4元/4元、3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠合杂环基”是指其中体系中的每个环与另一个环共用相邻的一对原子(碳和碳原子或碳和氮原子)的5至20元多环杂环基团，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。稠合杂环基团的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个 环具有完全共轭的π电子体系。优选地，稠合杂环基是6至14元的，优选7至12元的并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，稠合杂环基分为双环、三环、四环、或多环稠合杂环基，优选地是指双环或三环稠合杂环基，并且更优选5元/5元、或5元/6元双环稠合杂环基。
术语“桥接杂环基”或“桥杂环基”是指其中体系中每两个环共用两个不相连的原子的5至14元多环杂环基，包含一个或多个选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为环成员，其余的环成员是碳。桥接杂环基的一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子体系。优选地，桥接杂环基是6至14元的，并且更优选7至10元的。根据成员环的数量，桥接杂环基分为双环、三环、四环或多环桥接杂环基，并且优选地是指双环、三环或四环桥接杂环基，并且更优选双环或三环桥接杂环基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键比如化合物C015中波浪线表示化合物既可以是其他依此类推。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采 用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(L1)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的#1位碳原子与其他基团相连；
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-9元环”是指环绕排列3-9个原子的“环”。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，术语“给予”(administration，administering)、“治疗”(treating和treatment)意指外源性药剂、治疗剂、诊断剂或组合物与所述动物、 人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。对细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触、以及试剂与流体的接触，其中所述流体与所述细胞接触。术语“给予”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或者通过另一种细胞对例如细胞的体外和离体治疗。本文的术语“患者”包括任何生物体，优选动物，更优选哺乳动物(例如大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)并且最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指活性成分(诸如化合物)的如下量，当所述化合物被给予受试者以治疗疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状时所述量足以影响对所述疾病、障碍或症状的这种治疗。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“病症”或“障碍”互换。
在整个说明书和随后的方面中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数并且指示碳数。例子包括C1-8、C1-6、C1-3等。
除非在本文件的其他地方明确定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
作为新型的Kras G12D抑制剂，本发明化合物对Kras G12D有较强的抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1:C001A和C001B的合成
步骤1:制备1-2
冰水浴下，将叔丁基二甲基氯硅烷(12.53g,0.083mmol)加入到N-(2,3-二羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(15.0g,0.078mmol),咪唑(10.7g,0.157mmol)的二氯甲烷(200mL)中，反应混合液在室温 下反应两小时后点板反应完全。反应混合液经分离、柱层析后得到化合物1-2。
步骤2:制备1-3
冰水浴下，将戴斯马丁试剂(7.59g,17.89mmol)加入到1-2(4.2g,13.76mmol)的二氯甲烷(100mL)中，反应室温过夜。反应混合物经分离、柱层析纯化后得到化合物1-3。
步骤3:制备1-4
将(氟甲基)四氟硼酯三苯基磷(3.78g，9.89mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，冷却至-78℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2M，4.94mL，9.89mmol)，混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加溶于四氢呋喃(10mL)的1-3(2.0g，6.59mmol)，混合物自然升温到室温后搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应混合物经分离、柱层析纯化后得到化合物1-4。
步骤4:制备1-5
将1-4(1g，3.13mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，并加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，7.82mL，7.82mmol)，混合物在50℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应完成。反应混合物经分离、硅胶柱层析纯化后得到化合物1-5。
步骤5:制备1-6
将1-5(450mg,2.19mmol)溶于甲醇(5mL)，并加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4M，5mL)，混合物在25℃搅拌4小时。通过LCMS监测反应完成。真空浓缩反应液，得到产品1-6，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI):106.1[M+H]+。
步骤6:制备1-7
将1-6(180mg，1.71mmol)溶于甲醇(4mL)，并加入36％～38％甲醛水溶液(694.84mg，8.56mmol)，混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入氰基硼氢化钠(322.84g，5.14mmol)，混合物在25℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释并加稀盐酸(1M，100mL)萃取，重复三次。水相用氢氧化钠水溶液调至pH约14，加入二氯甲烷(100mL)萃取，重复三次。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析得到化合物1-7。MS m/z(ESI):134.1[M+H]+。
步骤7:制备1-9
室温下，将1-8(20g,92.77mmol)加入到三氯氧磷(200ml)中,加入N,N-二异丙基乙胺(60mL)，氮气保护下，反应混合液在110度下反应12小时。反应液浓缩后，柱层析分离得到化合物1-9。LCMS(ESI)m/z:251.9(M+H)+。
步骤8：制备1-11
将1-9(15g,59.79mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(23.19g，179.37mmol)，加入1-10(12.69g，59.79mmol)在氮气保护下，反应混合液在室温反应1小时。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到产品1-11。LCMS(ESI)m/z:428.0(M+H)+。
步骤9:制备1-12
将1-11(1.9g，4.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，冷却至0℃，加入甲硫醇钠(404.19mg，5.77mmol)，混合物在25℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(200mL)稀释并加水(200mL)萃取，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得残余物经硅胶柱层析纯化，得到产品1-12。MS m/z(ESI):440.0[M+H]+。
步骤10:制备1-14
将1-12(1.3g，2.95mmol)溶于1,4-二氧六环(16mL)和水(4mL)，并加入1-13(1.97g，3.84mmol)，Pd(cas:1651823-59-4)(215.21mg，0.295mmol)，和磷酸三钾(1.88g，8.86mmol)，混合物在95℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应完成。反应液经分离、柱层析纯化后得到产品1-14。MS m/z(ESI):790.3[M+H]+。
步骤11:制备1-15
将1-14(1.2g，1.52mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，并加入3-氯过氧苯甲酸(339.19g，1.67mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。通过LCMS监测反应完成。反应混合物经分离、柱层析纯化后得到化合物1-15。MS m/z(ESI):806.3[M+H]+。
步骤12:制备1-16
将1-7，冷却至0℃，并加入氢化钠(43.42mg，1.09mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入1-15(350mg，0.434mmol)将混合物在0℃下搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释并加水(100mL)萃取，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到产品1-16。MS m/z(ESI):875.4[M+H]+。
步骤13:制备1-17
将1-16(190mg，0.217mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，并加入氟化铯(329.80mg，2.17mmol)，混合物在60℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释并加水(100mL)萃取，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到产品1-17。MS m/z(ESI):719.3[M+H]+。
步骤14:制备C001
将1-17(36mg，0.050mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，并加入三氟乙酸(2mL)，混合物在25℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液使用7M氨甲醇溶液将pH值调至8，将所得混合物真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到产品C001A和C001B。
C001A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.07(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(d,J＝84Hz,1H),4.83(d,J＝3.0Hz,2H),4.53(d,J＝11.6Hz,1H),4.37(d,J＝11.6Hz,1H),3.95(s,1H),3.67(dd,J＝25.2Hz,17.0Hz,4H),3.02(s,2H),2.14(s,6H),1.74(s,4H).MS m/z(ESI):575.4[M+H]+
C001B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.18(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝84Hz,1H),4.92(d,J＝3.0Hz,2H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),4.31(d,J＝11.6Hz,1H),3.95(s,1H),3.60(dd,J＝25.2Hz,17.0Hz,4H),3.02(s,2H),2.14(s,6H),1.65(s,4H).MS m/z(ESI):575.4[M+H]+
实施例2:C002A的合成
步骤1：制备2-1
将1-5(178.23mg，0.868mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃，并加入氢化钠(52.10mg，1.30mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入1-15(350mg，0.676mmol)将混合物在0℃下搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释并加水(100mL)萃取，有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到产品2-1。MS m/z(ESI):947.4[M+H]+。
步骤2：制备2-2
将2-1(155mg，0.163mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，并加入氟化铯(248.58mg，1.64mmol)，混合物在60℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后，得到产品2-2。MS m/z(ESI):791.3[M+H]+。
步骤3：C002A的合成
将2-2(120mg,0.151mmol)溶于甲醇(2mL)，并加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4M，2mL)，混合物在25℃搅拌2小时。通过LCMS监测反应完成。真空浓缩反应液，通过制备HPLC纯化，得到化合物C002A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.10–7.88(m,2H),7.59(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.13(s,1H),6.83(d,J＝85.6Hz,1H),4.46(s,1H),4.29(s,1H),4.11(s,2H),3.95(s,1H),3.90(s,2H),3.54(s,4H),1.68(s,4H).MS m/z(ESI):547.2[M+H]+。
实施例3：C003A的合成
步骤1：3-2的合成
将3-1(1.06g，2.36mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃，并加入氢化钠(282.83mg，7.07mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入1-15(1.9g，2.36mmol)将混合物在0℃下搅拌30分钟。反应完全后，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到产品3-2。 MS m/z(ESI):1086.5[M+H]+。
步骤2：3-3的合成
将3-2(1.1g，1.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，并加入氟化铯(1.54g，10.12mmol)，混合物在60℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到产品3-3。MS m/z(ESI):692.3[M+H]+。
步骤3：3-4的合成
将3-3(160mg，0.231mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，冷却至0℃，并加入三乙胺(70.22mg，0.693mmol)，甲基磺酰氯，混合物在0℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液浓缩后得到化合物3-4。MS m/z(ESI):770.2[M+H]+。
步骤4：3-5的合成
将3-4(90mg，0.116mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，并加入六氢吡啶(199.11mg，2.34mmol)，混合物在25℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到产品3-5。MS m/z(ESI):759.3[M+H]+。
步骤5：C003的合成
将3-5(40mg,0.052mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，并加入三氟乙酸(2mL)，混合物在25℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。真空浓缩反应液，通过制备HPLC纯化残余物，得到产品C003A。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),9.15(d,J＝1.6Hz,1H),8.00(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.61(s,0.3H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.36(s,0.3H),7.26(s,0.2H),7.15(s,1H),7.05(s,0.2H),5.03(d,J＝26.6Hz,2H),4.67(d,J＝8.6Hz,1H),4.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.92(d,J＝5.2Hz,1H),3.87(d,J＝13.0Hz,3H),3.46(s,2H),2.90(d,J＝45.8Hz,2H),1.96(s,4H),1.81(s,2H),1.67(s,3H),1.38(s,1H).MS m/z(ESI):615.2[M+H]+。
实施例4：C004A和C004B的合成
步骤1：4-2的合成
冰水浴下，将甲磺酰氯(259mg,2.264mmol)逐滴加入到3-1(600mg,1.742mmol)和三乙胺(352mg,3.484mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，反应液冰水浴下搅拌半小时检测都转换成4-1。然后将碳酸钾(963mg,6.968mmol)，吗啉(455mg,5.226mmol)的N,N二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入到上述反应混合液后，反应室温搅拌过夜。LCMS检测反应完成。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到4-2。LCMS(ESI)m/z:414.2(M+H)+。
步骤2:4-3的合成
氟化铯(184mg,12.09mmol)加入到4-2(500mg,1.209mmol)的N,N二甲基甲酰胺(5mL)中，反应液50度反应3小时后，LCMS检测原料消失。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到4-3。LCMS for 4(ESI)m/z:176.1(M+H)+。
步骤3:4-4的合成
冰水浴，氢化钠(137mg,3.42mmol)加入到4-3(120mg,0.685mmol)的四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下反应混合物在20℃搅拌0.5h。将1-15(276mg,0.342mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入上述混合液中，反应继续搅拌2h.LCMS检测大部分原料都转换成产物。饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后，经硅胶柱层析纯化得4-4。LCMS(ESI)m/z:917.3(M+H)+。
步骤4:4-5的合成
将氟化铯(58mg,0.381mmol)加入到4-4(35mg,0.038mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合液在20℃搅拌1小时。LCMS检测大部分原料都转换成产物。加入乙酸乙酯和水萃 取；有机相浓缩后柱层析纯化得到4-5。LCMS(ESI)m/z:761.3(M+H)+。
步骤5：C004的合成
将盐酸二氧六环(1mL,4mmol)加入到4-5(22mg,0.029mmol)的乙腈(2mL)溶液中，反应混合液在20℃搅拌1小时。LCMS检测大部分原料都转换成产物。反应低温浓缩后，经制备色谱纯化得到C004A和C004B。
C004A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(s,0.5H),6.86(s,0.5H),4.96(d,J＝1.0Hz,2H),4.49(d,J＝12.5Hz,1H),4.31(d,J＝12.6Hz,1H),3.93(s,1H),3.65(d,J＝11.4Hz,1H),3.54(dd,J＝15.1,9.5Hz,7H),2.93(s,2H),2.32(s,4H),1.65(s,4H).MS(ESI)m/z:617.2(M+H)+。
C004B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),9.05(s,1H),7.98(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(s,0.5H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.10(s,0.5H),4.85(s,2H),4.47(d,J＝12.0Hz,1H),4.31(d,J＝10.9Hz,1H),3.94(s,1H),3.64(d,J＝11.0Hz,1H),3.59–3.50(m,7H),3.08(s,2H),2.34(s,4H),1.65(s,4H).MS(ESI)m/z:617.2(M+H)+。
实施例5：C005的合成
步骤1：1 5-1的合成
将3-4(90mg，0.116mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入四氢吡咯(66.52mg，0.935mmol)，混合物在25℃搅拌16小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到产品5-1。MS m/z(ESI):745.3[M+H]+。
步骤2：C005的合成
将5-1(40mg,0.053mmol)溶于乙腈(2mL)，并加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4M,0.5mL)，混合物在25℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。真空浓缩反应液，然后通过制备HPLC纯化得到产品C005。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.05(s,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(s,0.35H),7.17(s,1H),7.09(s,0.15H),7.02(s,0.35H),6.87(s,0.15H),4.90(d,J＝42.5Hz,2H),4.46(s,1H),4.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.93(s,1H),3.63(d,J＝11.3Hz,1H),3.54(s,2H),3.19(s,2H),3.04(s,1H),2.43(s,4H),1.65(s,8H).MS m/z(ESI):601.2[M+H]+。
实施例6：C006A的合成
制备方法与C004相同，将第二步的吗啉换成
C006A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.07(s,1H),7.98(dd,J＝9.1,5.9Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(s,0.5H),7.20(s,1H)7.13(s,0.5H),4.76(s,2H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.38(d,J＝11.5Hz,1H),4.02(s,2H),3.93(s,1H),3.69(dd,J＝30.3,11.8Hz,4H),3.28(s,3H),2.19(t,J＝8.0Hz,2H),2.06–1.84(m,3H),1.24(s,2H).MS(ESI)m/z:615.2(M+H)+。
实施例7：C007A和C007B的合成
制备方法与C005相同，将吡咯烷换成
C007A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.12(s,1H),8.00(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.60–7.34(m,3H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),4.94(s,2H),4.60(dd,J＝53.0,12.6Hz,3H),4.22(s,2H),4.12–3.90(m,5H),3.86(d,J＝15.0Hz,2H),2.37(d,J＝32.0Hz,2H),2.20–2.08(m,1H),1.96(s,4H),1.53–1.37(m,3H).LCMS(ESI)m/z:601.2(M+H)+。
C007B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),9.11(s,1H),7.99(dd,J＝9.3,5.9Hz,1H),7.47(t,J＝9.1Hz,1H),7.41(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(s,0.5H),7.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.10(s,0.5H),4.88(s,2H),4.64(d,J＝13.7Hz,1H),4.47(d,J＝12.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.94(s,1H),3.84–3.77(m,2H),2.97(s,5H),2.07(s,1H),1.91(s,4H),1.71(s,1H),1.14(d,J＝5.4Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:601.2(M+H)+。
实施例8：C008的合成
制备方法与C004相同，将第二步的吗啉换成N-甲基环丙胺。
C008:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(s,0.2H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(s,0.3H),7.04(s,0.2H),6.85(s,0.3H),4.95–4.73(m,2H),4.49(d,J＝10.9Hz,1H),4.32(d,J＝11.7Hz,1H),3.91(dd,J＝3.0,0.8Hz,1H),3.67–3.55(m,4H),3.25(d,J＝1.6Hz,1H),3.10(d,J＝1.9Hz,1H),2.19(d,J＝8.9Hz,3H),1.76–1.68(m,1H),1.66(s,4H),0.43–0.34(m,2H),0.23(dq,J＝7.5,3.7Hz,2H).LCMS(ESI)m/z:601.2(M+H)+。
实施例9：C009A和C009B的合成
制备方法与C004相同，将第二步的吗啉换成二乙胺。
C009A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(s,0.5H),6.85(s,0.5H),4.94(s, 2H),4.48(d,J＝12.1Hz,1H),4.32(d,J＝12.1Hz,1H),3.92(s,1H),3.70–3.47(m,4H),3.00(s,2H),2.44(q,J＝7.0Hz,4H),1.64(s,4H),0.91(t,J＝7.1Hz,6H).MS(ESI)m/z:603.2(M+H)+。
C009B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(s,0.5H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(s,0.5H),4.84(d,J＝3.1Hz,2H),4.47(d,J＝12.5Hz,1H),4.32(d,J＝11.4Hz,1H),3.91(s,1H),3.67–3.51(m,4H),3.15(s,2H),2.44(q,J＝7.0Hz,4H),1.64(s,4H),0.93(t,J＝7.1Hz,6H).MS(ESI)m/z:603.3(M+H)+。
实施例10：C010A的合成
制备方法与C004相同，将第二步的吗啉换成
C010A:1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.11(s,1H),7.89(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.54(s,0.5H),7.38–7.33(m,2H),7.31(s,0.5H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),5.11(s,2H),4.80(s,1H),4.37–3.88(m,7H),3.75(t,J＝4.8Hz,2H),3.45(d,J＝23.5Hz,2H),3.36(s,1H),3.34(s,3H),2.99(d,J＝12.1Hz,3H),2.19–2.08(m,4H).LCMS(ESI)m/z:619.3(M+H)+。
实施例11：C011A和C011B的合成
制备方法与C004相同，将第二步的吗啉换成
C011A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.04(s,1H),7.99–7.95(m,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.18(s,1H),7.05(s,0.5H),6.84(s,0.5H),4.94(s,2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.32(d,J＝11.6Hz,1H),3.92(s,1H),3.68–3.56(m,2H),3.53(s,2H),2.97(s,2H),2.19(s,1H),2.18(s,4H),1.65(s,4H),0.79(s,1H),0.40(d,J＝7.2Hz,2H),0.04(d,J＝4.8Hz,2H).MS m/z(ESI):615.3[M+H]+。
C011B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.04(s,1H),7.97(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(s,0.5H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(s,0.5H),4.85(s,2H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.32(d,J＝11.2Hz,1H),3.91(s,1H),3.66–3.56(m,2H),3.54(s,2H),3.13(s,2H),2.19(s,4H),2.18(s,1H),1.64(s,4H),0.80(s,1H),0.41(d,J＝7.2Hz,2H),0.05(d,J＝4.4Hz,2H).MS m/z(ESI):615.3[M+H]+。
实施例12:C012A和C012B的合成
步骤1:制备12-2
冰水浴下，将叔丁基二甲基氯硅烷(15.338g,101.77mmol)加入到3-甲氧基-1,2-丙二醇(12-1,10.0g,94.23mmol),三乙胺(19g，188.46mmol)，咪唑(641.52mg,9.423mmol)的二氯甲烷(200mL)中，反应混合液在室温下反应16h后，点板反应完全。反应混合液经萃取分离、柱层析纯化后得到化合12-2。
步骤2:制备12-3
冰水浴下，将戴斯马丁试剂(55.324g,130.44mmol)加入到12-2(19.165g,86.96mmol),碳酸氢钠(21.916g,260.88mmol)的二氯甲烷(100mL)中，反应室温过夜。反应混合物过滤后用硫代硫酸钠洗涤有机相，有机相分离干燥后柱层析得到12-3。
步骤3:制备12-4
将12-3(3.0g，7.85mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，冷却至-78℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2M，3.92mL，7.85mmol)，混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加溶于四氢呋喃(10mL)的12-3(857mg，3.92mmol)，混合物自然升温到室温后搅拌12小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释并加水(100mL)萃取，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到产品12-4。
步骤4:制备12-5
将12-4(890mg，3.79mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，并加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M，10mL)，混合物在50℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(50mL)稀释并加水(50mL)萃取，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到产品12-5。
步骤5:制备12-6
将12-5(89mg，0.74mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冷却至0℃，并加入氢化钠(45mg，1.11mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入1-15(300mg，0.37mmol)将混合物在0℃下搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(50mL)稀释并加水(50mL)萃取，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液。所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到产品12-6。MS m/z(ESI):862.5[M+H]+。
步骤6:制备12-7
将12-6(159mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，并加入氟化铯(280mg，1.84mmol)，混合物在60℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释并加水(100mL)萃取，重复三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液得到产品12-7。MS m/z(ESI):706.4[M+H]+。
步骤7:制备C012A和C012B
将12-7(130mg，0.18mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，并加入三氟乙酸(1mL)，混合物在25℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液使用7M氨甲醇溶液将pH值调至8，将所得混合物真空浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到产品C012A和C012B。
C012A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.05(s,1H),7.98(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(d,J＝84Hz,1H),7.18(s,1H),4.84(s,2H),4.47(d,J＝12Hz,1H),4.32(d,J＝12Hz,1H),3.92(d,J＝3.2Hz,3H),3.64(s,1H),3.56(s,3H),3.23(s,3H), 1.65(s,4H)；MS m/z(ESI):562.3[M+H]+。
C012B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.05(s,1H),7.98(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.08(d,J＝84Hz,1H),4.96(s,2H),4.49(d,J＝12Hz,1H),4.34(d,J＝12Hz,1H),3.94(d,J＝3.2Hz,3H),3.66(s,1H),3.56(s,3H),3.21(s,3H),1.66(s,4H)；MS m/z(ESI):562.3[M+H]+。
实施例13：制备C013A和C013B
合成步骤参考实施例4，将第二步的吗啉换成N-甲基乙胺。
C013A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(d,J＝2.5Hz,1H),7.06(s,0.5H),6.85(s,0.5H),4.93(s,2H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),4.31(d,J＝11.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.60(dd,J＝33.2,14.3Hz,4H),2.92(s,2H),2.35(q,J＝7.2Hz,2H),2.09(s,3H),1.65(s,4H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:589.5(M+H)+。
C013B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(s,1H),7.98(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(s,0.5H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,0.5H),4.86(d,J＝3.0Hz,2H),4.59(d,J＝12.9Hz,1H),4.43(d,J＝12.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.77(t,J＝12.8Hz,2H),3.10(s,2H),2.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,3H),1.84(s,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS(ESI)m/z:589.5(M+H)+。
实施例14:C014A的合成
合成步骤参照实施例4，将吗啉换成
C014A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.05(s,1H),7.99(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.48(t,J＝9.2Hz,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(s,0.5H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.07(s,0.5H),4.83(s,2H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝10.8Hz,1H),3.91(s,1H),3.66–3.56(m,1H),3.55(s,3H),3.12(s,2H),2.75-2.64(m,1H),2.15(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.65(s,4H),1.60-1.41(m,4H),1.32–1.25(m,2H).LCMS(ESI)m/z:629.3(M+H)+。
实施例15：C015的合成
合成步骤参考实施例1，将1-7换成
C015:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.15(s,1H),5.20-5.18(m,1H),5.10-5.05(m,2H),4.20(s,2H),4.05(s,2H),3.95-3.85(m,3H),2.90(s,6H),2.35-2.30(m,3H),2.25-2.12(m,4H),2.05(s,2H).LCMS(ESI)m/z:589.2(M+H)+。
实施例16：C016的合成
合成步骤参照实施例4，将吗啉换成
C016:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(s,0.2H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(s,0.3H),7.03(s,0.2H),6.83(s,0.3H),4.93(s,1H),4.83(s,1H),4.47(s,1H),4.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.91(d,J＝2.4Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),3.56(d,J＝16.0Hz,3H),3.11(s,1H),2.95(s,1H),2.78(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),2.07(d,J＝7.6Hz,3H),1.64(s,4H),0.92(t,J＝6.4Hz,6H).LCMS(ESI)m/z:603.3(M+H)+。
制备17：C017A和C017B的合成
制备方法与C004相同，将第二步的吗啉换成N-甲基环丁基胺。
C017A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.04(s,0.5H),6.83(s,0.5H),4.95(s,2H),4.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.31(d,J＝12.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.67–3.55(m,2H),3.54(s,2H),2.78(s,3H),1.94(s,5H),1.71(d,J＝10.4Hz,2H),1.65(s,4H),1.54(d,J＝9.6Hz,2H).MS m/z(ESI):615.3[M+H]+。
C017B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.04(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H), 7.47(t,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(s,0.5H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(s,0.5H),4.84(s,2H),4.48(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(d,J＝10.8Hz,1H),3.91(s,1H),3.66–3.56(m,2H),3.55(s,2H),2.94(s,2H),2.84–2.78(m,1H),1.96(s,2H),1.91(d,J＝5.2Hz,3H),1.69(s,2H),1.65(s,4H),1.57–1.51(m,2H).MS m/z(ESI):615.3[M+H]+。
制备18：C018的合成
合成步骤参照实施例4，将吗啉换成
C018：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.04(s,1H),7.99(dd,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(s,0.3H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(s,0.3H),7.04(s,0.2H),6.83(s,0.2H),4.90(s,1H),4.80(s,1H),4.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.31(d,J＝12.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.75–3.55(m,8H),3.40(s,1H),3.20(s,1H),1.65(s,4H).LCMS(ESI)m/z:623.2(M+H)+。
实施例19：C019A和C019B的合成
与C005的合成方法相同，将吡咯烷换成
C019A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(s,0.5H),6.91(s,0.5H),4.95(s,2H),4.49(d,J＝10.8Hz,1H),4.31(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.69–3.55(m,2H),3.54(s,2H),3.10(s,2H),2.86(t,J＝13.6Hz,2H),2.67(s,2H),2.26–2.17(m,2H),1.65(s,4H).MS m/z(ESI):637.2[M+H]+。
C019B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.97(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(s,0.5H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.08(s,0.5H),4.84(s,2H),4.47(d,J＝11.8Hz,1H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),3.93(s,1H),3.66–3.56(m,2H),3.54(s,2H),2.88(t,J＝13.2Hz,2H),2.70(t,J＝7.0Hz,2H),2.27–2.18(m,2H),1.65(s,4H).MS m/z(ESI):637.2[M+H]+。
实施例20：C020的合成
合成步骤参照实施例4的方法选择合适的条件制备得到。
C020:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),9.04(s,1H),7.99(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),7.48(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),5.20(s,1H),5.15(s,1H),4.93(s,2H),4.48(d,J＝11.6Hz,1H),4.31(d,J＝11.5Hz,1H),3.94(s,1H),3.60-3.55(m,6H),3.40-3.30(m,4H),3.01(s,2H),2.65(s,2H),2.40-2.35(m,2H)1.65(s,4H).LCMS(ESI)m/z:599.3(M+H)+。
实施例21：C021A的合成
合成步骤参照实施例5，将吡咯烷换成
C021A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),9.05(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(s,0.5H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(s,0.5H),4.86(s,2H),4.48(d,J＝10.8Hz,1H),4.31(d,J＝10.8Hz,1H),3.93(s,1H),3.64(d,J＝10.8Hz,1H),3.54(s,2H),3.09(s,2H),2.68–2.66(m,1H),2.37(s,4H),2.33(d,J＝1.8Hz,1H),1.65(s,4H),1.28(s,4H),0.22(s,4H).MS m/z(ESI):641.2[M+H]+。
实施例22：C022A的合成
合成步骤参照实施例4，将吗啉换成
C022A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),7.90–7.86(m,1H),7.42(s,0.5H),7.37–7.32(m,2H),7.21(s,0.5H),7.21(s,1H),5.02–4.95(m,2H),4.83–4.79(m,3H),4.29–4.25(m,2H),3.98–3.75(m,8H),3.50–3.44(m,1H),3.15–3.11(m,1H),2.92–2.86(m,1H),2.14(s,4H),1.28–1.27(m,3H).LCMS(ESI)m/z:631.3(M+H)+。
实施例23：C023A的合成
与C005的合成方法相同，将吡咯烷换成
C023A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.17(s,1H),7.06(s,0.5H),6.85(s,0.5H),5.02–4.92(m,2H),4.51(d,J＝10.8Hz,1H),4.32 (d,J＝11.8Hz,1H),3.92(s,1H),3.66(d,J＝12.2Hz,1H),3.62–3.48(m,6H),2.95(s,2H),2.46–2.42(m,3H),2.11(d,J＝7.0Hz,2H),1.68(s,4H),1.62–1.48(m,3H),1.37–1.34(m,1H),1.29–1.25(m,2H).LCMS(ESI)m/z:641.2(M+H)+。
实施例24：C024A的合成
与C005的合成方法相同，将吡咯烷换成
C024A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.06(s,0.5H),6.85(s,0.5H),4.96(s,2H),4.73–4.56(m,1H),4.49(d,J＝11.4Hz,1H),4.31(d,J＝12.2Hz,1H),3.93(s,1H),3.65(d,J＝11.6Hz,1H),3.54(s,3H),2.93(s,2H),2.67(s,1H),2.33(s,1H),2.32–2.27(m,2H),1.82–1.76(m,2H),1.65(s,6H).MS m/z(ESI):633.1[M+H]+。
实施例25：C025A的合成
与C005的合成方法相同，将吡咯烷换成
C025A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.6Hz,1H),7.05(s,0.5H),6.83(s,0.5H),4.95(s,2H),4.50–4.48(m,1H),4.30(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(s,1H),3.64(d,J＝12.0Hz,1H),3.53(s,2H),3.19(s,3H),3.12(s,1H),2.90(s,2H),2.68–2.66(m,1H),2.60(s,3H),2.34–2.32(m,1H),2.00(d,J＝7.6Hz,2H),1.75(s,2H),1.65(s,4H).MS m/z(ESI):645.0[M+H]+。
实施例26：C026的合成
与C005的合成方法相同，将吡咯烷换成
C026：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),δ9.04(s,1H),7.97(dd,J＝9.4,6.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(s,0.3H),7.06(s,0.2H),7.02(s,0.3H),6.81(s,0.2H),4.95(s,1H),4.86(s,1H),4.49–4.45(m,1H),4.31(d,J＝12.0Hz,1H),3.93(s,1H),3.69–3.55(m,2H),3.54–3.50(m,4H),3.10(s,2H),2.96(s,1H),2.67(s,2H),2.49–2.36(m,
2H),2.33(s,1H),1.64(s,4H),0.85(s,6H).MS m/z(ESI):645.2[M+H]+。
实施例27：C027的合成
与C005的合成方法相同，将吡咯烷换成
C027:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.15(s,1H),8.04–7.96(m,1H),7.48(t,J＝8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.41(s,0.3H),7.22(s,0.2H),7.18(s,1H),7.09(s,0.3H),6.96(s,0.2H),5.04–4.98(m,2H),4.68–4.44(m,1H),4.52(d,J＝13.8Hz,1H),4.22(s,2H),4.06–3.75(m,8H),3.60(s,1H),3.12(s,2H),1.97(s,4H),0.88–0.76(m,4H).MS m/z(ESI):643.3[M+H]+。
实施例28：D001A和D001B的合成
合成步骤参照实施例1，将1-10换成
D001A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,0.5H),9.12(s,0.5H),7.99–7.96(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.40–7.39(m,1H),7.22–7.20(m,1H),7.28(s,0.5H),7.07(s,0.5H),4.83(s,2H),4.14–3.86(m,3H),3.75–3.59(m,1H),3.56–3.33(m,2H),3.01(s,2H),2.14(s,6H),2.00–1.96(m,1H),1.72–1.66(m,1H),1.64–1.58(m,1H),1.09(s,3H).LCMS(ESI)m/z:577.3[M+H]+。
D001B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,0.5H),9.12(s,0.5H),8.00–7.96(m,1H),7.49–7.40(m,1H),7.40–7.39(m,1H),7.23–7.21(m,1H),7.08(s,0.5H),6.87(s,0.5H),4.94(s,2H),4.15–3.96(m,3H),3.75–3.59(m,1H),3.56–3.33(m,2H),2.86(s,2H),2.12(s,6H),2.00–1.96(m,1H),1.76–1.60(m,1H),1.66–1.60(m,1H),1.09(s,3H).LCMS(ESI)m/z:577.3[M+H]+。
实施例29：D002A和D002B的合成
合成步骤参照实施例1，将1-10换成
D002A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.23(s,0.5H),9.07(s,0.5H),8.00–7.96(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.40–7.39(m,1H),7.24–7.20(m,1H),7.08(s,0.5H),6.87(s,0.5H),4.93(s,2H),4.77–4.72(m,1H),4.37–4.32(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.98(s,1H),3.62–3.56(m,1H),2.86(s,2H),2.12(s,6H),2.10–2.00(m,1H),1.72–1.66(m,3H),1.24–1.18(m,3H).LCMS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
D002B:H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),9.23(s,0.5H),9.08(s,0.5H),8.00–7.96(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.40–7.39(m,1H),7.29(s,0.5H),7.24-7.20(m,1H),7.07(s,0.5H),4.83–4.72(m,3H),4.37–4.32(m,1H),4.14–4.10(m,1H),3.95(s,1H),3.62–3.56(m,1H),3.02(s,2H),2.14(s,6H),2.12–2.00(m,1H),1.72–1.66(m,3H),1.19–1.14(m,3H).LCMS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
实施例30：D003A的合成
步骤1：D3-3的合成
将D3-1(180mg，0.742mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冷却至0℃，并加入氢化钠(21mg，0.875mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入D3-2(160mg，0.571mmol)将混合物在0℃下搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释并加水(100mL)萃取，有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到产品D3-3。
步骤2：D3-4的合成
将双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(1.53g,6.009mmol)加入到化合物D3-3(730mg,1.502mmol),N,N-二异丙基乙胺(2.912g,22.53mmol)的二氯甲烷(30mL中，反应液20度反应16小时后，LCMS检测大部分原料都转换成产物。反应液减压浓缩后经柱层析纯化得到化合物D3-4。LCMS(ESI)m/z:468.0(M+H)+。
步骤3：D3-5的合成
将磷酸钾(523mg,2.466mmol)的水溶液(4mL)加入到化合物D3-4(577mg,1.233mmol),1-13(822mg,1.603mmol),甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(90mg,0.123mmol)的1，4-二氧六环(20mL)中。反应混合液氮气保护下，90度反应3小时，加入乙酸乙酯(200mL)和碳酸氢钠溶液萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到化合物D3-5,。LCMS(ESI)m/z:818.2(M+H)+。
步骤4：D3-6的合成
冰水浴下，将间氯过氧苯甲酸(85mg,0.417mmol)分批加入到D3-5(0.31g,0.379mmol)的二氯甲烷(20mL)中。反应混合物在0度下搅拌2小时。加入二氯甲烷(100mL)稀释剩余物，有机相依次用碳酸氢钠溶液、亚硫酸钠水溶液、食盐水洗后分离，有机相浓缩后经柱层析分离纯化得到化合物D3-6。LCMS(ESI)m/z:834.2(M+H)+。
步骤5：D3-7的合成
冰水浴，双三甲基硅基氨基锂(0.83mL,0.828mmol)加入到1-7(74mg,0.552mmol),D3-6(0.23g,0.276mmol))的四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下反应混合物在0℃搅拌1h。饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(200mL)萃取，氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩后经柱层析分离纯化得到化合物D3-7。LCMS(ESI)m/z:903.2(M+H)+。
步骤6：D3-8的合成
氟化铯(296mg,1.95mmol)加入到化合物D3-7(176mg,0.195mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，反应混合液在20℃搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后经柱层析纯化得到化合物D3-8。LCMS(ESI)m/z:747.2(M+H)+。
步骤7：D003的合成
三氟乙酸(2mL)加入到化合物D3-8(85mg,0.114mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，反应混合液在20℃搅拌1小时。LCMS检测大部分原料都转换成产物。反应液低温浓缩除去溶剂和三氟乙酸，得到浓缩液经制备色谱分离纯化得到化合物D003A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.98–7.95(m,1H),7.49–7.44(m,1H),7.37(s,1H),7.19(s,0.5H),7.09(s,1H),6.88(s,0.5H),4.60–4.52(m,1H),443–4.36(m,1H),4.14–4.04(m,1H),3.71–3.45(m,1H),3.18–3.11(m,1H),2.88(s,2H),2.14(s,6H),2.10–2.00(m,1H),1.72–1.66(m,4H).LCMS(ESI)m/z:603.3[M+H]+。
实施例31：E001A和E001B的合成
步骤1：制备E1-2
将1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP,2.16g,4.152mmol)加入到E1-1(850mg,2.768mmol),1-10(764mg,3.598mmol),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，632mg,4.152mmol)的N,N二甲基甲酰胺(20mL)中。反应液20度反应1小时后，LCMS检测原料消失，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后柱层析得到E1-2。LCMS(ESI)m/z:517.8(M+H)+。
步骤2:制备E1-3
将E1-2溶于1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)，并加入1-13(623.55mg，1.22mmol)，Pd(cas:1651823-59-4)(118.14mg，0.162mmol)，和磷酸三钾(516.48mg，2.43mmol)，混合物在95℃搅拌3小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯和水萃取。有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到E1-3。MS m/z(ESI):823.2[M+H]+。
步骤3:制备E1-4
将E1-3(270mg，0.327mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，并加入3-氯过氧苯甲酸(73.22mg，0.360mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。通过LCMS监测反应完成。反应液加DCM和谁萃取。有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到化合物E1-4。MS m/z(ESI):839.2[M+H]+。
步骤4:制备E1-5
将1-7(32.99mg，0.247mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，冷却至0℃，并加入氢化钠(19.06mg，0.476mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入E1-4(160mg，0.190mmol)将混合物在0℃下搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加如乙酸乙酯和水萃取。有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到化合物E1-5。MS m/z(ESI):908.3[M+H]+。
步骤5:制备E1-6
将E1-5(110mg，0.121mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，并加入氟化铯(183.91mg，1.21mmol)，混合物在60℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。反应液加乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后用硅胶柱层析纯化，得到化合物E1-6。MS m/z(ESI):752.3[M+H]+。
步骤6:制备E001A和E001B
将E1-6(80mg,0.099mmol)溶于乙腈(2mL)，并加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(4M，1mL)，混合物在25℃搅拌1小时。通过LCMS监测反应完成。真空浓缩反应液，然后使用7M氨甲醇溶液将pH值调至8。然后通过制备HPLC纯化残余物，得到产物E001A和E001B。
E001A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.46(t,J＝9.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(s,0.5H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.05(s,0.5H),4.78(d,J＝3.4Hz,2H),4.26(dd,J＝20.2,11.7Hz,2H),3.92(s,1H),3.57–3.45(m,4H),3.00(d,J＝2.0Hz,2H),2.13(s,6H),1.70(d,J＝9.5Hz,2H),1.63(s,2H)。MS m/z(ESI):608.2[M+H]+。
E001B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.98(dd,J＝9.2,5.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.47(t,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(s,0.5H),7.05(s,1H),6.84(s,0.5H),4.88(s,2H),4.33–4.18(m,2H),3.93(s,1H),3.64–3.44(m,4H),2.85(s,2H),2.13(d,J＝13.6Hz,6H),1.71(d,J＝5.6Hz,2H),1.64(s,2H).MS m/z(ESI):608.2[M+H]+。
实施例32：制备E002A和E002B的合成
制备方法与E001相同，将E1-1换成E2-1，
E002A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),7.97(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.47(t,J＝9.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.26(s,0.5H),7.14–7.06(m,2H),7.04(s,0.5H),4.80(s,2H),3.98(d,J＝11.7Hz,2H),3.93(s,1H),3.47(s,2H),3.37(s,2H),3.00(s,2H),2.13(s,6H),1.63(t,J＝11.7Hz,4H).LCMS(ESI)m/z:592.2(M+H)+。
E002B:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.24–7.20(m,3H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.05(s,0.5H),6.84(s,0.5H),6.76(dd,J＝11.9,5.0Hz,1H),4.94(d,J＝3.6Hz,2H),4.24(d,J＝12.7Hz,1H),4.04(d,J＝12.2Hz,1H),3.59(s,2H),3.49(d,J＝13.7Hz,1H),3.40(d,J＝11.5Hz,1H),3.18(d,J＝1.7Hz,2H),2.80(s,1H),2.27(s,6H),1.85(s,4H).LCMS(ESI)m/z:592.2(M+H)+。
实施例33：制备E003
制备方法与E001相同，将E1-1换成E3-1
E003:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.00–7.96(m,1H),7.57–7.50(m,1H),7.48–7.41(m,1H),7.40(s,1H),7.26(s,0.3H),7.15(s,1H),7.05(s,0.2H),7.03(s,0.3H),6.84(s,0.2H),4.87–4.77(m,2H),4.28–4.25(m,2H),4.14–4.04(m,1H),3.98(s,1H),3.53–3.43(m,4H),3.00–2.88(m,2H),2.14(s,6H),1.73–1.64(m,4H).LCMS(ESI)m/z:592.3[M+H]+。
实施例34：制备E004A和E004B
制备方法与E001相同，将E1-1换成E4-1，
E004A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.98–7.94(m,1H),7.75–7.73(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.36–7.35(m,1H),7.26(s,0.5H),7.21–7.17(m,1H),7.05(s,1H),7.05(s,0.5H),4.79–4.78(m,2H),4.33–4.23(m,2H),3.85(s,1H),3.61–3.57(m,4H),3.01(s,2H),2.13(s,6H),1.76–1.72(m,4H).LCMS(ESI)m/z:574.3[M+H]+。
E004B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.98–7.94(m,1H),7.75–7.73(m,1H),7.48–7.45(m,1H),7.36–7.35(m,1H),7.08–7.05(m,1H),7.05(s,1H),6.84(s,0.5H),4.88(s,2H),4.33–4.22(m,2H),3.86(s,1H),3.61–3.57(m,4H),2.86(s,2H),2.11(s,6H),1.74–1.69(m,4H).LCMS(ESI)m/z:574.3[M+H]+。
实施例35：制备F001A和F001B
合成步骤参照实施例1，将1-13换成F1-1
F001A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.20(s,1H),7.68–7.66(m,1H),7.38–7.35(m,1H),7.28(s,1H),7.27(s,0.5H),7.13–7.11(m,1H),7.06(s,0.5H),6.97(s,1H),4.94(s,2H),4.48–4.41(m,1H),3.66–3.59(m,4H),2.85(s,2H),2.28–2.13(m,1H),2.11(s,6H),1.64–1.62(m,4H),0.83–0.79(m,3H).LCMS(ESI)m/z:561.27[M+H]+。
F001B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.21(s,1H),7.67–7.65(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.28–7.28(m,1H),7.13–7.11(m,1H),7.07(s,0.5H),6.97(s,1H),6.86(s,0.5H),4.94(s,2H),4.48–4.41(m,1H),3.66–3.59(m,4H),2.85(s,2H),2.28–2.13(m,1H),2.11(s,6H),1.64–1.62(m,4H),0.83–0.79(m,3H).LCMS(ESI)m/z:561.27[M+H]+。
实施例36：制备F002A和F002B
步骤1：合成F2-2
室温下将1-12(650mg，1.48mmol)，F2-1(925mg，2.96mmol)，四三苯基膦钯(343mg，0.30mmol)和碳酸氢钠(314mg，2.96mmol)溶于1，4二氧六环和水(4/1)中，混合物在100℃反应16h。LCMS显示原料反应完。反应液用EA稀释，硅藻土过滤，饱和食盐水洗，干燥，旋干，制备得化合物F2-2。LCMS(ESI)m/z:672.5(M+H)+。
步骤2：合成F2-3
将化合物F2-2(238mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷中，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(67mg,0.39mmol)，反应0.5h。TLC检测大部分原料都消失，反应液用二氯甲烷稀释，碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，旋干后，经Pre-TLC纯化得化合物F2-3。LCMS(ESI)m/z:688.3(M+H)+。
步骤3：合成F2-4
冰水浴下，氢化钠(93mg,2.33mmol)加入到1-7(62mg,0.466mmol)的四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下反应混合物在20℃搅拌0.5h。F2-3(160mg,0.233mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加入上述混合液中，反应继续搅拌2h.LCMS检测大部分原料都转换成产物。饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化得F2-4。LCMS(ESI)m/z:757.2(M+H)+。
步骤4：合成F002
三氟乙酸(2mL)加入到F2-4(50mg,0.066mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，反应混合液在20℃搅拌1小时。LCMS检测大部分原料都转换成产物。反应低温浓缩后，经制备色谱纯化得到化合物F002A和F002B。
F002A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),7.92(s,1H),7.48–7.31(m,1H),7.09-6.85(m,2H),4.93(s,2H),4.40(d,J＝11.5Hz,2H),3.58(dd,J＝33.2,21.3Hz,4H),2.84(s,2H),2.12(s,6H),1.70–1.36(m,4H).LCMS(ESI)m/z:557.1(M+H)+。
F002B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.09(s,1H),7.92(s,2H),7.43(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),7.26(s,0.5H),7.08(t,J＝4.5Hz,1H),7.05(s,0.5H),4.82(d,J＝3.2Hz,2H),4.40(d,J＝13.3Hz,2H),3.62–3.47(m,4H),3.00(s,2H),2.12(d,J＝6.1Hz,6H),1.61(s,4H).LCMS(ESI)m/z:557.1(M+H)+。
实施例37：制备F003A和F003B
合成方法与E003相同，将1-13换成
F003A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),7.69–7.66(m,2H),7.39–7.36(m,1H),7.31–7.30(m,1H),7.25(s,0.5H),7.15–7.13(m,1H),7.04(s,0.5H),6.96(s,1H),4.80(s,2H),4.34–4.23(m,2H),3.54–3.48(m,4H),3.00(s,2H),2.32–2.28(m,2H),2.13(s,6H),1.68–1.66(m,4H),0.85–0.83(m,3H).LCMS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
F003B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69–7.67(m,2H),7.38–7.31(m,2H),7.16–7.14(m,1H),7.06(s,0.5H),6.96(s,1H),6.88(s,0.5H),4.90(s,2H),4.35–4.24(m,2H),3.56–3.50(m,4H),2.85(s,2H),2.39–2.37(m,2H),2.11(s,6H),1.66–1.64(m,4H),0.86–0.84(m,3H).LCMS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
实施例38：制备F004A和F004B
制备方法同C001，将1-13换成F4-1
F004A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.84(s,1H),9.19(s,1H),8.42(s,1H),7.63(s,1H),7.35(t,J＝9.8Hz,1H),7.07(s,0.5H),6.86(s,0.5H),4.95(s,2H),4.45(d,J＝11.7Hz,2H),3.60(d,J＝11.8Hz,2H),3.52(s,2H),2.85(s,2H),2.13(s,6H),1.61(s,4H).LCMS(ESI)m/z:525.5(M+H)+。
F004B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.81(s,1H),9.19(s,1H),8.42(s,1H),7.61(s,1H),7.45–7.31(m,1H),7.28(s,0.5H),7.07(s,0.5H),4.85(d,J＝2.9Hz,2H),4.44(d,J＝12.1Hz,2H),3.60(d,J＝12.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.01(s,2H),2.14(s,6H),1.61(s,4H).LCMS(ESI)m/z:525.5(M+H)+。
F4-1的合成：
步骤1：合成化合物F4-1B
将F4-1A(10.0g，45.24mmol)的二甲基亚砜(100mL)溶液中加入水合肼(27.48g，542.98mmol)，加热至130℃，搅拌过夜，反应液冷却，用乙酸乙酯(500mL)萃取，合并有机相。有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化得化合物F4-1B。
LCMS(ESI)m/z:214.9(M+H)+。
步骤2：合成化合物F4-1C
将对甲苯磺酸-水合物(196mg,1.02mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(1.76g，20.4mmol)加入F4-1B(2.2g，10.2mmol)的二氯甲烷(22mL)溶液中，常温下搅拌18h。反应液用二氯甲烷(200mL)和水(200mL)萃取，合并有机相。有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物F4-1C。LCMS(ESI)m/z:299.1(M+H)+。
步骤3：合成化合物F4-1
将F4-1C(2.2g,7.35mmol)的1，4二氧六环(20mL)溶液加入联硼酸频那醇酯(3.74g,14.7mmol)，醋酸钾(2.16g,22.05mmol)和二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂铁]钯(600mg,0.74mmol)加热到90℃，搅拌6h反应液冷却至室温用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化得到化合物F4-1。LCMS(ESI)m/z:347.2(M+H)+。
实施例39：制备F005A
制备方法与E001相同，将1-13换成F2-1。
F005A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,2H),7.85(s,1H),7.26–7.23(m,1H),7.21(s,0.5H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(s,0.5H),4.78(d,J＝3.2Hz,2H),4.27(d,J＝12.4Hz,2H),3.50(t,J＝10.0Hz,4H),3.00(s,2H),2.12(d,J＝6.4Hz,6H),1.60–1.59(m,4H).MS m/z(ESI):590.1[M+H]+。
实施例40：制备F006A和F006B
制备方法同E001，将1-13换成F6-1
F006A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dd,J＝15.2,7.6Hz,3H),7.30–7.16(m,1H),7.14(s,1H),7.06(s,0.5H),6.85(s,0.5H),4.93(s,2H),4.42(s,2H),3.61(s,1H),3.60–3.58(m,1H),3.53(s,2H),2.85(s,2H),2.11(s,6H),1.77(s,1H),1.63–1.61(m,4H).MS m/z(ESI):567.1[M+H]+。
F006B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.41–7.27(m,4H),7.27(s,0.5H),7.14(s,1H),7.06(s,0.5H),4.83(s,2H),4.42–4.40(m,2H),3.61(s,1H),3.58(s,1H),3.53(s,2H),3.00(s,2H),2.13(s,6H),1.63–1.61(m,4H).MS m/z(ESI):567.1[M+H]+。
F6-1的合成：
步骤1：合成F6-1B
室温下，将F6-1A(400mg,1.5mmol)加入到二氯甲烷(5ml)中，向反应液中加入溴(甲氧基)甲烷(292mg，2.34mmol)，N，N-二异丙基乙胺(604mg，4.68mmol)反应混合液在室温下反应1小时。LCMS检测产物为主。加入乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩后柱层析得到化合物F6-1B。
步骤2：合成化合物F6-1
室温下，将[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(178mg，0.22mmol)加入到F6-1B(320mg，1.1mmol)，4，4，4，5，5，5，5-八甲基-2，2--1，3，2-二氧杂硼烷(325mg，1.28mmol),乙酸钾(323mg，3.3mmol)溶于二氧六环(5mL)中，混合物在110℃搅拌2小时。通过TLC监测到原料消失，加入乙酸乙酯和水，有机相浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到F6-1。LCMS(ESI)m/z:844.6(M+H)+。
实施例41制备F007A和F007B
制备方法同E003，将1-10换成F6-1,
F007A:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.86–7.84(m,1H),7.62–7.59(m,1H),7.44–7.37(m,3H),7.12–7.11(m,1H),7.04(s,0.5H),6.83(s,0.5H),4.88(s,2H),4.35–4.19(m,2H),3.57–3.49(m,4H),2.85(s,2H),2.11(s,6H),1.69–1.63(m,4H).LCMS(ESI)m/z:584.23[M+H]+。
F007B:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.86–7.85(m,1H),7.62–7.60(m,1H),7.44–7.37(m,3H),7.25(s,0.5H),7.12–7.11(m,1H),7.04(s,0.5H),4.78(s,2H),4.34–4.18(m,2H),3.55–3.32(m,4H),3.00(s,2H),2.113(s,6H),1.69–1.63(m,4H).LCMS(ESI)m/z:584.23[M+H]+。
实施例42：制备F008A和F008B
合成步骤参照实施例38的方法选择合适的条件制备得到。
F008A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29(s,1H),9.18(s,1H),7.70–7.69(m,2H),7.07(s,0.5H),6.86(s,0.5H),4.85(s,2H),4.53–4.38(m,2H),3.59–3.53(m,2H),2.85(s,2H),2.54(s,1H),2.53(s,3H),2.13(s,6H),1.63(s,4H).LCMS(ESI)m/z:555.2[M+H]+。
F008B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.28(s,1H),9.18(s,1H),7.70–7.69(m,2H),7.28(s,0.5H),7.06(s,0.5H),4.85(s,2H),4.52–4.38(m,2H),3.59–3.53(m,2H),3.00(s,2H),2.54(s,1H),2.53(s,3H),2.13(s,6H),1.63(s,4H).LCMS(ESI)m/z:555.2[M+H]+。
实施例43：制备F009A和F009B
合成步骤参照实施例38的方法选择合适的条件制备得到。
F009A:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52(s,0.5H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.37–7.35(m,1H),7.32(s,0.5H),5.05(s,2H),4.71–4.68(m,2H),4.25(s,2H),3.94–3.88(m,2H),2.96(s,6H),2.15–2.12(m,6H),1.55–1.48(m,1H),0.86–0.67(m,4H).LCMS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
F009B:1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(s,1H),7.41(s,1H),7.38–7.35(m,1H),7.27(s,0.5H),7.07(s,0.5H),5.22(s,2H),4.72–4.69(m,2H),4.25(s,2H),3.94–3.88(m,2H),2.92(s,6H),2.15–2.12(m,6H),1.54–1.50(m,1H),0.86–0.66(m,4H).LCMS(ESI)m/z:578.3[M+H]+。
实施例44：制备F010A和F010B
步骤1：合成化合物F10-3
室温下，化合物F10-1(2.2g,4.44mmol)加入到乙腈(20mL)中,加入氟化钾(0.62g，10.66mmol)，H2O(6.0mL)，N2下加入F10-2(1.57g，5.33mmol)，Pd(PP3)2(0.31g，0.44mmol)反应混合液在70℃反应过夜。LCMS检测产物为主，反应液过滤，加入乙酸乙酯和水萃取，浓缩后经柱层析纯化得到化合物F10-3。LCMS(ESI)m/z:584.23(M+H)+。
步骤2：合成化合物F10-4
室温下，化合物F10-3(0.9g,1.54mmol)加入到N-甲基吡咯烷酮(20mL)中,加入NCS(309.2mg，1.85mmol)，反应混合液在室温反应过夜。LCMS检测产物为主，反应液加入乙酸乙酯和水萃取，浓缩后经柱层析纯化得到化合物F10-4。LCMS(ESI)m/z:618.3(M+H)+。
步骤3：合成化合物F10-5
室温下，化合物F10-4(2.0g,3.24mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中,加入氢氧化钠(0.4g,8.1mmol)，反应混合液在60℃反应8h。LCMS检测产物为主，反应液加入1N盐酸,调节Ph＝2-3，乙酸乙酯萃取,有机相浓缩后得到化合物F10-5粗品。LCMS(ESI)m/z:604.2(M+H)+。
步骤4：合成化合物F10-6
室温下，化合物F10-5(2.7g,4.47mmol)加入到SOCl2(50mL)中,反应液在90℃反应3h，反应液浓缩去除过量氯化亚砜，四氢呋喃稀释，加入NH4SCN(1.02g，13.41mmol)的四氢呋喃溶液中，反应混合液在室温反应2h。LCMS检测产物为主，反应液加入水，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到化合物F10-6粗品。LCMS(ESI)m/z:645.2(M+H)+。
步骤5：合成化合物F10-7
室温下，化合物F10-6(2.8g,4.34mmol)加入到甲醇(30mL)中,加入NaOH(0.34g，8.68mmol)，H2O(3.4mL),缓慢滴加碘甲烷(0.74g，5.21mmol)反应混合液在室温反应5h。LCMS检测产物为主，反应液加入1N盐酸调节Ph＝2-3，大量固体析出，过滤，滤饼乙醚打浆。得到化合物F10-7。LCMS(ESI)m/z:659.2(M+H)+。
步骤6：合成化合物F10-8
室温下，化合物F10-7(1.0g,1.51mmol)加入到DMF(10mL)中,加入DBU(0.90g，4.55mmol)，PyBOP(3.08g，4.55mmol)，(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.5g，1.81mmol)反应混合液在室温反应3h。LCMS检测产物为主，反应液乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤2次，有机相浓缩，经柱层析纯化得到化合物F10-8。LCMS(ESI)m/z:598.2(M+H)+。
步骤7：合成化合物F10-9
室温下，将化合物F10-8(400mg,0.47mmol)加入到二氯甲烷(5mL)中,降温至0℃，在氮气条件下加入m-CPBA(97.2mg.0.56mmol)，反应混合液在0℃反应30min。LCMS检测产物为主，反应液二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相浓缩，经柱层析纯化得到化合物F10-9.LCMS(ESI)m/z:869.3(M+H)+。
步骤8：合成化合物F10-10
室温下，1-7(61.3mg,0.46mmol)加入到甲苯(2mL)中,加入叔丁醇钠(66.4mg，0.69mmol)，反应混合液常温下搅拌0.5h，加入化合物F10-9(200mg，0.23mmol)的甲苯溶液，反应液室温搅拌1h。LCMS检测产物为主，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取,有机相浓缩，经柱层析纯化得到化合物F10-10。LCMS(ESI)m/z:938.4(M+H)+。
步骤9：合成化合物F010
室温下，将化合物F10-10(89mg,0.094mmol)加入到三氟乙酸(20mL)中，反应混合液在50℃反应过夜。LCMS检测产物为主，反应液浓缩，经制备色谱纯化得到化合物F010A和F010B。
F010A:1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.05(s,0.5H),6.85(s,0.5H),6.85(s,2H),6.49(s,1H),4.88(s,2H),4.33–4.18(m,4H),3.54–3.32(m,2H),2.84(s,2H),2.37(s,3H),2.11(s,6H),1.61(s,4H).LCMS(ESI)m/z:597.2(M+H)+。
F010B:1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.25(s,0.5H),7.04(s,0.5H),6.84(s,2H),6.49(s,1H),4.78(s,2H),4.32–4.17(m,2H),3.54–3.32(m,4H),2.84(s,2H),2.37(s,3H),2.12(s,6H),1.62(s,4H).LCMS(ESI)m/z:597.2(M+H)+。
药理实验
实施例1：细胞增值抑制实验
1.实验材料
AsPC-1(KRAS G12D突变)、GP2D(KRAS G12D突变)细胞系购买自南京科佰生物科技有限 公司(CoBioer)，LO2(WT KRAS)细胞系购买自北纳创联生物，RMPI1640培养基(Cellmax，CGM112.05)，DMER培养基(Cellmax，CGM101.05)胰酶(Cellmax，CPT101.02)，血清(GEMINI，900-108)，CCK8(Bimake，B34304)
2.细胞活性测试方法
1)选取对数期细胞制备细胞悬液，计数。2)接种到96孔板中，3000cell/孔，培养基100μl，2个复孔。3)37℃培养18h后贴壁，根据实验需求加入待测物质(储存液10mM)。MRTX-1133为阳标化合物。4)化合物敷育72h时加入10μl CCK8。加入后混悬震荡2min。继续37℃敷育3h。5)450nM测定吸光度。通过Prism软件(GraphPad7.0)进行曲线拟合得到IC50值。
实验结果：本发明化合物对KRAS G12D突变的AsPC-1和GP2D细胞系具有较强抑制活性。
实施例2
1.实验目的
通过基于KRAS_G12D与cRAF结合的药物筛选体系来检测小分子化合物对于KRAS_G12D与cRAF结合活性的抑制能力。
2.实验材料及仪器设备
3.实验方法
3.1实验步骤:
a)待测化合物DMSO稀释的第一个点为其储存液，3倍稀释，稀释10+0个点。用Echo转移0.1uL梯度稀释的化合物溶液到384孔板中，每个化合物做2个复孔。
b)转移5uLTag2-KRASG12D&GTP到384孔反应板中，1000rpm/min，离心1min。
c)转移5uL Tag1-cRAF混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，25℃孵育15min。
d)转移10uL anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665混合液到384反应板中，1000rpm/min，离心1min，4℃孵育3h。
e)使用Envision多功能读板机读取激发波长665nm和发射波长615nm。665/615Ratio信号强度用于表征酶的活性程度。
f)分析原始数据。
3.2实验数据处理方法：
通过Graphpad Prism 8非线性回归方程拟合化合物IC50
利用以下非线性拟合公式来得到化合物的IC50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:665/615Ratio
4.实验结果：本发明化合物具有优秀的抑制活性
以上对本发明所提供的化合物及其应用进行了详细的介绍，本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (19)

  1. 式(I)所示化合物，
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，
    X1是N或C；
    X2和X3独立地是N、CR100；
    R100独立地是氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、-CN、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、-CONR100aR100b、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被一个或多个氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R100a、R100b各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-8烷基；
    m是从0到3的整数；
    L1、L2和L3独立地是单键、-C1-8亚烷基-、-O-、-S-、-NR1a-、-R1bC＝CR1c-、-C(R1aR1b)-、-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-PR1a-、-P(＝O)R1a、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NR1a-、-NR1aC(＝O)-、S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)NR1a-、-NR1aS(＝O)-、-S(＝O)2NR1a-、-NR1aS(＝O)2-、-OC(＝O)O-、-OC(＝O)NR1a-、-NR1aC(＝O)O-、-NR1aC(＝O)NR1b-；
    n是1到10的整数；
    R1选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1a、-SO2R1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-CH2C(＝O)NR1aR1b、-C2-8炔基(NR1a)2、-C(＝NR1a)NR1bR1c、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCONR1bR1c、-NR1aCO2R1b、-NR1aSONR1bR1c、-NR1aSO2NR1bR1c、或-NR1aSO2R1b，所述的-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、-C1-8烷氧基、-NR1dR1e、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    每个R1a、R1b、和R1c各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、氨基、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R1d取代；或者
    (R1a和R1b)、(R1b和R1c)、或(R1c和R1a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至9元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R1e取代；
    其中R1d和R1e各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR1f、-SO2R1f、-COR1f、-CO2R1f、-CONR1fR1g、-C(＝NR1f)NR1gR1h、-NR1fR1g、-NR1fCOR1g、-NR1fCONR1gR1h、-NR1fCO2R1g、-NR1fSONR1gR1h、-NR1fSO2NR1gR1h、或-NR1fSO2R1g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR1i、-NR1iR1j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R1f、R1g、R1h、R1i和R1j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    R2为芳基或杂芳基，其中所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R2a取代；
    每个R2a独立地为氢、卤素、氨基、羟基、-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR2b、-SO2R2b、-COR2b、-CO2R2b、-CONR2bR2c、-CH2C(＝O)NR2bR2c、-C(＝NR2b)NR2cR2d、-NR2bR2c、-NR2bCOR2c、-NR2bCONR2cR2d、-NR2bCO2R2c、-NR2bSONR2cR2d、-NR2bSO2NR2cR2d、或-NR2bSO2R2c，所述的-C1-8烷基、-S-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选 地被氘、卤素、氰基、羟基、-NR2eR2f、氨基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    每个R2b、R2c、R2d、R2e、R2f独立地为氢、氘、卤素或C1-8烷基；
    R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4a、-SO2R4a、-SO2NR4aR4b、-COR4a、-CO2R4a、-CONR4aR4b、-C(＝NR4a)NR4bR4c、-NR4aR4b、-NR4aCOR4b、-NR4aCONR4bR4c、-NR4aCO2R4b、-NR4aSONR4bR4c、-NR4aSO2NR4bR4c、或-NR4aSO2R4b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4d取代；
    R4a、R4b、和R4c各自独立地是氢、羟基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
    (R4a和R4b)、(R4b和R4c)、或(R4c和R4a)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1、2或3个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的另外的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R4e取代；或者
    R4d和R4e各自独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR4f、-SO2R4f、-SO2NR4fR4g、-COR4f、-CO2R4f、-CONR4fR4g、-C(＝NR4f)NR4gR4h、-NR4fR4g、-NR4fCOR4g、-NR4fCONR4gR4h、-NR4fCO2R4f、-NR4fSONR4fR4g、-NR4fSO2NR4gR4h、或-NR4fSO2R4g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR4i、-NR4iR4j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R4f、R4g、R4h、R4i、和R4j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    前提是R3或R4至少一个为F、Cl、-CN或-NO2；
    R5、R6、R7、R8独立地是氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5a、-SO2R5a、-SO2NR5aR5b、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-C(＝NR5a)NR5bR5c、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCONR5bR5c、-NR5aCO2R5b、-NR5aSONR5bR5c、-NR5aSO2NR5bR5c、或-NR5aSO2R5b，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5d取代；
    R5a、R5b、和R5c各自独立地是氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R5e取代；
    R5d和R5e各自独立地是氢、羟基、氨基、氰基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR5f、-SO2R5f、-SO2NR5fR5g、-COR5f、-CO2R5f、-CONR5fR5g、-C(＝NR5f)NR5gR5h、-NR5fR5g、-NR5fCOR5g、-NR5fCONR5gR5h、-NR5fCO2R5f、-NR5fSONR5fR5g、-NR5fSO2NR5gR5h、或-NR5fSO2R5g，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、羟基、氨基、氰基、-C1-8烷基、-C1-8烷基-OH、-OR5i、-NR5iR5j、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R5f、R5g、R5h、R5i、和R5j各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2- 8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；
    p是1到5的整数；
    q是1到5的整数；
    Z选自氢、氨基、羟基、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR9、-SR9、-SO2R9、-COR9、-CO2R9、-CONR9R10、-C(＝NR9)NR10R11、-NR9R10、-NR9COR10、-NR9CONR10R11、-NR9CO2R10、-NR9SONR10R11、-NR9SO2NR10R11、或-NR9SO2R10，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被氢、氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷基、-OR9a、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基-OR9a、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R9、R10、和R11各自独立地是氢、-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述-C1-8烷基、-OC1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个取代基R9a取代；或者
    (R9和R10)、(R10和R11)、或(R11和R9)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含1、2、3或4个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；
    或者
    当q是1时，(R8和Z)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；
    其中R9a和R9b各自独立地是氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、羰基、羰基-C1-8烷基、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代基、-CN、-NO2、-OR9c、-SO2R9c、-C1-8烷基-OR9c、-COR9c、-CO2R9c、-CONR9cR9d、-C(＝NR9c)NR9dR9e、-NR9cR9d、-NR9cCOR9d、-NR9cCONR9dR9e、-NR9cCO2R9d、-NR9cSONR9dR9e、-NR9cSO2NR9dR9e、或-NR9cSO2R9d，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被至少一个选自卤素、-C1-8烷基、-OR9f、-NR9fR9g、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基的取代基取代；
    R9c、R9d、R9e、R9f和R9g各自独立地是氢、-C1-8烷基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基。
  2. 根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的X2和X3是N。
  3. 根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物选自式(IA)或(IB)化合物：
    其中，R100、m、L1、n、R1、L3、R2、L2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、p、q如式(I)所定义的。
  4. 根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物选自式(II-C)化合物：
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Z、p、q如式(I)所定义的。
  5. 根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物选自式(II-D)化合物：
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，L1、n、R1、R3、R4如式(I)所定义的。
  6. 根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物选自式(II-E)化合物：
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中，R100、m、X1、R3、R4如式(I)所定义的。
  7. 根据权利要求1中所述的化合物，其中所述的化合物选自式(II-F1)、式(II-F2)化合物：
    或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其中L3、R100、R2、R3、R4如式(I)所定义的。
  8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述的
    R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、-OC1-8烷基、C1-8烷基、环烷基，所述的-C1-8烷基、-OC1- 8烷基、环烷基、各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、氨基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代，前提是R3或R4至少一个为F、Cl、-CN或-NO2；
    优选的，R3和R4独立的选自卤素、氢、C1-6烷基、氰基或-NO2，前提是R3或R4至少一个为F、Cl、-CN或-NO2；
    更优选的，R3和R4独立的选自-F、氢、甲基、-CN、Cl、-NO2，前提是R3或R4至少一个为F、Cl、-NO2或-CN；
    进一步优选的，R3和R4独立的选自-F、氢、甲基、-CN、Cl、-NO2，前提是R3或R4至少一个为F或-CN。
  9. 根据权利要求1-3及权利要求5中任一项所述的化合物，其中所述的
    L1选自单键、-NH-、-O-、-S-、-NHC(＝O)-、-CH2-、-(CH2)2-，n＝1或2；和/或
    -(L1)n-选自单键、-NH-、-O-、-S-、-OCH2-、-S-CH2-、-NHC(＝O)-、-CH2-、-(CH2)2-；和/或
    R1选自C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-10芳基、C6-10杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氘、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷氧基、-NR1dR1e、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；优选和/或
    -(L1)n-R1选自
  10. 根据权利要求1-3及权利要求7中任一项所述的化合物，其中所述的
    L3选自单键；和/或
    R2为C6-12芳基或C6-12杂芳基，所述芳基或所述杂芳基任选地被一个或多个R2a取代，其中
    所述的C6-12芳基和C6-12杂芳基优选为
    R2a选自卤素、羟基、C1-8烷基、-C2-8炔基、氨基、氰基、被卤素取代的-C1-8烷基；优选自-F、羟基、乙炔基、乙基、氨基、氰基、-CF3；
    进一步的R2选自
  11. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述的
    R5、R6、R7、R8独立地是氢；和/或
    L2选自-O-、-NH-、-CH2-；和/或
    p是1、2；和/或
    q是1、2。
  12. 根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述的
    Z选自氢、氨基、羟基、-OR9、-SR9、-NR9R10、-NR9COR10、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基、杂芳基各自任选地被氢、氘、氧代基、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷基、-OR9a、-NR9aR9b、-NR9aCOR9b、-C1-8烷氧基、-C1-8烷基-OR9a、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R9、R10独立地为(符合价键理论)氢、C1-8烷基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，所述的C1-8烷基、-OC1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基各自任选地被氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、-C1-8烷氧基、-OR9c、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；或者
    R9与R10与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被被氢、氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、氨基、羰基、羰基-C1-8烷基、-C1-8烷基、-OR9c、-C1-8烷基-OR9c、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代；
    R9a、R9b、R9c各自独立地为氢、氘或-C1-8烷基。
  13. 根据权利要求12中所述的化合物，其中所述的
    Z选自-NR9COR10，其中R9、R10独立地是氢、甲基、乙基；或
    Z选自-NR9R10，其中R9、R10独立地是氢、甲基、乙基、被-OCH3取代的乙基、被-CH3取代的甲基、环丙基、环丁基、环戊基、亚甲基-环丙基；优选自
    Z选自-NR9R10，其中R9和R10成3-12元杂环基，所述的杂环基选自 进一步的所述的杂环基任选的被氧代基、卤素、甲基、-OCH3、-CH2-OH、杂环基取代，选自
    Z选自-OR9，其中R9选自氢、甲基、被羟基取代的乙基、C3环烷基；
    进一步的，Z选自
  14. 根据权利要求12中所述的化合物，其中
    当q是1时，(R8和Z)与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫中的杂原子作为一个或多个环成员，所述环任选地被至少一个取代基R9b取代；进一步的，R8和Z成C3-9杂环基，所述的杂环基任选的被至少一个取代基R9b取代，R9b选自氢、甲基、乙基；更进一步的，R8和Z成环是任选的被甲基取代；进一步的是
  15. 下表所列的化合物：





    及其药学上可接受的盐、或其立体异构体。
  16. 一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，及药学上可接受的载体。
  17. 根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，在制备KRas G12D抑制剂相关药物上的应用。
  18. 根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或权利要求16所述的组合物，用于制备治疗和/或预防KRas G12D突变蛋白相关的疾病的药物上的应用，所述的疾病包括但不限于肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、结直肠癌、骨癌、肾癌、胃癌、肝癌、大肠癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食道癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、血癌、脑瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、胰腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、睾丸癌或脂肪肉瘤，优选为胰腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或肺癌；进一步的，所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
  19. 一种治疗或预防KRas G12D突变蛋白相关的的疾病的方法，其包括向有需要的患者给予有效量的如权利要求1-15所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或权利要求16所述的组合物。
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