WO2024104453A1 - 稠合三环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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WO2024104453A1
WO2024104453A1 PCT/CN2023/132224 CN2023132224W WO2024104453A1 WO 2024104453 A1 WO2024104453 A1 WO 2024104453A1 CN 2023132224 W CN2023132224 W CN 2023132224W WO 2024104453 A1 WO2024104453 A1 WO 2024104453A1
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cycloalkyl
heteroaryl
aryl
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李心
沈峰
蔡国栋
王伟
贺峰
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a fused tricyclic compound, a preparation method thereof, and its application in medicine.
  • the present disclosure relates to a fused tricyclic compound represented by general formula (I), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the compound, and its use in the preparation of a drug for inhibiting KRAS amplification and/or mutant activity.
  • the KRAS protein encoded by the KARS gene is a small GTPase that belongs to the RAS superprotein family. In cells, the KRAS protein switches between inactive and activated states. When KRAS binds to guanosine diphosphate (GDP), it is in an inactive state, and when it binds to guanosine triphosphate (GTP), it is in an activated state, causing the activation of downstream signaling pathways.
  • GDP guanosine diphosphate
  • GTP guanosine triphosphate
  • KRAS can be activated by upstream growth factors and other tyrosine kinases (such as EGFR). After activation, the downstream pathways activated by KRAS are commonly the RAS-RAF-MEK-ERK and PI3K-AKT-mTOR signaling pathways that regulate cell proliferation and growth.
  • KRAS is one of the most common oncogenes in solid tumors. Approximately 19% of tumors have KRAS mutations, including ⁇ 90% of pancreatic cancer, ⁇ 50% of colon cancer, ⁇ 30% of lung adenocarcinoma, etc. It also occurs in a certain proportion in other cancer types such as bile duct cancer, cervical cancer, bladder cancer, liver cancer, and breast cancer. The most common sites for gene mutations are codons 12, 13, and 61, among which mutations in codon 12 are the most common. KRAS mutations will cause RAS to be more in an activated state bound to GTP, activating downstream pathways. In addition, KRAS amplification/overexpression or upstream activation may also occur in tumors, which will cause the RAS downstream pathway to continue to activate, leading to tumorigenesis.
  • KRAS protein Since the KRAS protein lacks small molecule binding sites in the traditional sense on its surface and has a very high affinity for guanosine nucleotide, it is difficult to be competitively inhibited by small molecules. It has long been considered an undruggable drug target. However, based on the importance and prevalence of abnormal KRAS activation in cancer progression, KRAS has always been and remains a target of great interest in drug development. Currently, only inhibitors against KRAS G12C and G12D have been approved or are in the clinical stage, so there is still a need to develop pan KRAS inhibitors for the treatment of multiple KRAS mutant tumors or KRAS-dependent tumors.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm1Rm2 , hydroxyl , hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRn1Rn2 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclic, aryl and heteroaryl;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm3Rm4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -W-( CR3aR3b ) r -ring C, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano , -NRn3Rn4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • W is selected from O, S and NR w ;
  • R 3a and R 3b are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, hydroxyl and hydroxyalkyl; or R 3a , R 3b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, and the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more R 0 ;
  • Ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and is optionally substituted by one or more R 10 ;
  • R4 is selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy , cyano, -NRn5Rn6 , hydroxyl, hydroxyalkyl and ring B, wherein ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and the ring B is optionally substituted by one or more R9 ;
  • each R 1 , R 9 and R 0 are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, alkoxy, alkyl-S-, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , -NR m5 R MP , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl, -S(O) 2 alkyl, -OR P , hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl,
  • R P is a hydrogen atom or R PP ;
  • R MP is a hydrogen atom or R MPP ;
  • R PP and R MPP are the same or different and are each independently selected from -C(O)R P1 , -C(O)OR P3 , -C(O)NR P3 R P4 , -C(O)OCR P11 R P12 OC(O)Z, -C(O)CR P11 R P12 NR P3 R P4 , -C(O)NR P13 CR P11 R P12 C(O)OR P3 , -S(O) 2 R P1 , -S(O) 2 OR P3 and -S(O) 2 NR P3 R P4 ;
  • R P1 , R P11 , R P12 , R P3 , R P4 , R P13 and Z are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, a cyano, an amino, a nitro, a hydroxyl, a hydroxyalkyl, -C(O)R P20 , a cycloalkylalkyl-, a heterocyclylalkyl-, an arylalkyl-, a heteroarylalkyl-, a cycloalkyl, a heterocyclyl, an aryl and a heteroaryl group, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkylalkyl-, a heterocyclylalkyl-, an arylalkyl
  • R P20 and R P21 are the same or different and are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkylalkyl-, heterocyclylalkyl-, arylalkyl-, heteroarylalkyl-, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R5 , R6 , R7 and R8 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm7Rm8 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy , cyano, -NRn9Rn10 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Rw , Rm1 , Rm2 , Rm3, Rm4 , Rm5 , Rm6 , Rm7 , Rm8 , Rn1 , Rn2 , Rn3 , Rn4 , Rn5 , Rn6 , Rn7 , Rn8 , Rn9 and Rn10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a heterocyclylalkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclyl group, an aryl group and a heteroaryl group, and the alkyl group, the cycloalkylalkyl group, the heterocyclylalkyl group, the arylalkyl group, the heteroarylalkyl group, the
  • R m9 and R m10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a halogenated alkyl group, Cyano, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and cyano;
  • R m9 and R m10 together with the connected carbon atom form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently substituted by one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and
  • r is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm1Rm2 , hydroxyl , hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRn1Rn2 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclic, aryl and heteroaryl;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm3Rm4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -W-( CR3aR3b ) r -ring C, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano , -NRn3Rn4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • W is selected from O, S and NR w ;
  • R 3a and R 3b are the same or different and are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, hydroxyl and hydroxyalkyl; or R 3a , R 3b and the carbon atom to which they are attached are Together with the substituents, they form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more R 0 ;
  • Ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and is optionally substituted by one or more R 10 ;
  • R4 is selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy , cyano, -NRn5Rn6 , hydroxyl, hydroxyalkyl and ring B, wherein ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and the ring B is optionally substituted by one or more R9 ;
  • each R 1 , R 9 and R 0 are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, alkoxy, alkyl-S-, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl, -S(O) 2 alkyl, -OR P , hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano
  • R P is a hydrogen atom or R PP ;
  • R PP is selected from the group consisting of -C(O)R P1 , -C(O)OR P3 , -C(O)NR P3 R P4 , -C(O)OCR P11 R P12 OC(O)Z , -C(O)CR P11 R P12 NR P3 R P4 , -C(O)NR P13 CR P11 R P12 C(O)OR P3 , -S(O) 2 R P1 , -S(O) 2 OR P3 and -S(O) 2 NR P3 R P4 ;
  • R P1 , R P11 , R P12 , R P3 , R P4 , R P13 and Z are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, a haloalkyl, an alkoxy, a haloalkoxy, a cyano, an amino, a nitro, a hydroxyl, a hydroxyalkyl, -C(O)R P20 , a cycloalkylalkyl-, a heterocyclylalkyl-, an arylalkyl-, a heteroarylalkyl-, a cycloalkyl, a heterocyclyl, an aryl and a heteroaryl group, and the alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkylalkyl-, a heterocyclylalkyl-, an arylalkyl
  • R P20 and R P21 are the same or different and are each independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cycloalkylalkyl-, heterocyclylalkyl-, arylalkyl-, heteroarylalkyl-, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy alkyl, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR m7 R m8 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR n9 R n10 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R w , R m1 , R m2 , R m3 , R m4 , R m5 , R m6 , R m7 , R m8 , R n1 , R n2 , R n3 , R n4 , R n5 , R n6 , R n7 , R n8 , R n9 and R n10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • Rm9 and Rm10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyano group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group and the heteroaryl group are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen, an oxo group, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group and a cyano group;
  • R m9 and R m10 together with the connected carbon atom form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently substituted by one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and
  • r is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R2 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm1Rm2 , hydroxyl , hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl are each independently selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRn1Rn2 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclic group, aryl and heteroaryl. substituted by one or more substituents of aryl and heteroaryl;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm3Rm4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -W-( CR3aR3b ) r -ring C, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano , -NRn3Rn4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • W is selected from O, S and NR w ;
  • R 3a and R 3b are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, hydroxyl and hydroxyalkyl; or R 3a , R 3b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, and the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more R 0 ;
  • Ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and is optionally substituted by one or more R 10 ;
  • R4 is selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy , cyano, -NRn5Rn6 , hydroxyl, hydroxyalkyl and ring B, wherein ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and the ring B is optionally substituted by one or more R9 ;
  • each R 1 , R 9 and R 0 are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, alkoxy, alkyl-S-, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O)alkyl, -S(O) 2 alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano,
  • R5 , R6 , R7 and R8 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm7Rm8 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy , cyano, -NRn9Rn10 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Rw , Rm1 , Rm2, Rm3 , Rm4 , Rm5 , Rm6 , Rm7 , Rm8 , Rn1 , Rn2 , Rn3 , Rn4 , Rn5 , R n6 , R n7 , R n8 , R n9 and R n10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group;
  • Rm9 and Rm10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, a haloalkyl group, a cyano group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group and the heteroaryl group are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen, an oxo group, an alkyl group, an alkoxy group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group and a cyano group;
  • R m9 and R m10 together with the connected carbon atom form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the cycloalkyl or heterocyclic group is independently substituted by one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl;
  • R is selected from hydrogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl; and
  • r is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm1Rm2 , hydroxyl , hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRn1Rn2 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclic, aryl and heteroaryl;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm3Rm4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl and -W-( CR3aR3b ) r -ring C, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano , -NRn3Rn4 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • W is selected from O, S and NR w ;
  • R 3a and R 3b are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, hydroxyl and hydroxyalkyl; or R 3a , R 3b together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, and the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more R 0 ;
  • Ring C is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and is optionally substituted by one or more R 10 ;
  • R4 is selected from alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl.
  • Alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 , hydroxyl, hydroxyalkyl and ring B, ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, and the ring B is optionally substituted by one or more R 9 ;
  • each R 1 , R 9 , R 10 and R 0 are the same or different and are each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, alkoxy, alkyl-S-, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O)alkyl, -S(O) 2 alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy,
  • R5 , R6 , R7 and R8 are the same or different and are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NRm7Rm8 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy , cyano, -NRn9Rn10 , hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • Rw , Rm1 , Rm2 , Rm3, Rm4 , Rm5 , Rm6 , Rm7 , Rm8 , Rn1 , Rn2 , Rn3 , Rn4 , Rn5 , Rn6 , Rn7 , Rn8 , Rn9 and Rn10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group; and
  • r is 0, 1, 2, 3, 4, or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • R 3 is -W-(CR 3a R 3b ) r -ring C, and W, R 3a , R 3b , r and ring C are as defined in formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 4 is an alkyl group, the alkyl group is substituted by ring B, ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl, and the ring B is optionally substituted by one or more R 9 , and R 9 is as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 6 is selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 haloalkyl group; preferably, R 6 is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R7 is selected from a hydrogen atom, a halogen, a C1-6 alkyl group and a C1-6 haloalkyl group; preferably, R7 is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is a 6- to 10-membered aryl group or a 5- to 10-membered heteroaryl group; preferably, ring A is a 6- to 10-membered aryl group; more preferably, ring A is selected from naphthyl, phenyl, pyridyl, benzothienyl, benzothiazolyl and benzopyrazolyl; most preferably, ring A is naphthyl.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L 1 is an alkylene group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxy;
  • Ring A1 is aryl or heteroaryl
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R P , Ring B, Ring C, W, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 9 , R 10 , R n5 , R n6 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) or (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L 1 is an alkylene group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, oxo, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxy;
  • Ring A1 is aryl or heteroaryl
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Ring B, Ring C, W, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 9 , R 10 , R n5 , R n6 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (II) or (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein L 1 is a C 1-6 alkylene group optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, cyano, amino and hydroxy; preferably, L 1 is a C 1-6 alkylene group; more preferably -CH(CH 3 )-.
  • each R 9 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl-S-, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , -NR m5 R MP , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O)C 1-6 alkyl, -S(O) 2 C 1-6 alkyl, hydroxyl and C 1-6 hydroxyalkyl, R MP , R m5 and R m6 are as defined in the general formula (I); in some embodiments, each R 9 is the same or different and is independently -NR m5 R MP , R MP and R m6
  • W is selected from CH 2 , NH and O; preferably, W is O.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • -Q 1 -RP ' is absent, or Q 1 is O or NH, RP' is RP or R MP , and -Q 1 -RP ' is -OR P or -NH-R MP ;
  • G 2 is CR 9b or N
  • G 3 is CR 9c or N
  • G 4 is CR 9d or N
  • G 5 is C or N
  • G 6 is C or N
  • G 7 is C or N
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxyl;
  • R 9b , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkyl-S- group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cyano group, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl group, -S(O) 2 alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group and the heteroaryl group are
  • Ring A2 is absent, or Ring A2 is an aryl group or a heteroaryl group;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R MP , R P , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R m5 , R m6 , R n5 , R n6 , R n7 , R n8 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) or (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (V'-1) or (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 11 is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxy;
  • Q 1 , RP ′ , R m5 , R MP , G 2 to G 7 , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , m, p and r are as defined in the general formula (V′).
  • each R 1 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , hydroxyl, C 1-6 hydroxyalkyl and 3 to 8 membered cycloalkyl, R m5 and R m6 are the same or different and are independently hydrogen atom or C 1-6 alkyl; preferably, each R 1 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, hydroxyl, C 1-6 hydroxyalkyl and 3 to 8 membered cycloalkyl; further preferably, each R 1 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloal
  • each R 1 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , C 1-6 hydroxyalkyl and 3 to 8 membered cycloalkyl, R m5 and R m6 are the same or different and are independently hydrogen atom or C 1-6 alkyl; preferably, each R 1 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl and 3 to 8 membered cycloalkyl; further preferably,
  • each R 1 is the same or different and is independently halogen or C 1-6 alkyl; most preferably, each R 1 is the same or different and is independently F or ethyl; in some embodiments, each R 1 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and cyano.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein m is 1, 2, 3 or 4, preferably 1, 2 or 3, and more preferably 3.
  • the compounds represented by the general formula (II), (II’), (V’), (V’-1), (V’-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein m is 1, 2 or 3, preferably 1 or 2, and more preferably 2.
  • the compound represented by the general formula (I) or (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (III') or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • G 1 is CR 9a or N
  • G 2 is CR 9b or N
  • G 3 is CR 9c or N
  • G 4 is CR 9d or N
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 9a , R 9b , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkyl-S-, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cyano group, -NR m5 R m6 , -NR m5 R MP , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl, -S(O) 2 alkyl, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the
  • q is 1, 2, 3, 4, or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R P , R MP , Ring C, R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R m5 , R m6 , R n5 , R n6 , R n7 , R n8 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I), (II'), (III') or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • G 1 is CR 9a or N
  • G 2 is CR 9b or N
  • G 3 is CR 9c or N
  • G 4 is CR 9d or N
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 9a , R 9b , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkyl-S-, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cyano group, -NR m5 R m6 , -NR m5 R MP , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl, -S(O) 2 alkyl, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the
  • q is 1, 2, 3, 4, or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R MP Ring C, R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R m5 , R m6 , R n5 , R n6 , R n7 , R n8 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) or (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (III') or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • G 1 is CR 9a or N
  • G 2 is CR 9b or N
  • G 3 is CR 9c or N
  • G 4 is CR 9d or N
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 9a , R 9b , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkyl-S- group, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cyano group, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl group, -S(O) 2 alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group, the
  • q is 1, 2, 3, 4, or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R P Ring C, R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R m5 , R m6 , R n5 , R n6 , R n7 , R n8 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I), (II'), (III') or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • G 1 is CR 9a or N
  • G 2 is CR 9b or N
  • G 3 is CR 9c or N
  • G 4 is CR 9d or N
  • R 11 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxyl;
  • R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 9a , R 9b , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkyl-S-, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, a cyano group, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl, -S(O) 2 alkyl, a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group and a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the alkoxy group, the cycloal
  • q is 1, 2, 3, 4, or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Ring C, R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R m5 , R m6 , R n5 , R n6 , R n7 , R n8 and r are as defined in the general formula (I).
  • the compounds represented by the general formula (I), (II'), (III'), (II), (III), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R 5 is a hydrogen atom; and/or R 8 is a hydrogen atom.
  • the compounds represented by the general formula (I), (II'), (III'), (II), (III), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R 5 is selected from hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; preferably, R 5 is a hydrogen atom.
  • the compounds represented by the general formula (I), (II'), (III'), (II), (III), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R 8 is selected from hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; preferably, R 8 is a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (I), (II'), (III') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IV') or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R P Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R 11 , p and r are as defined in the general formula (III).
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (II'), (III'), (IV'), (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring C, G1 , G2 , G3, G4 , R1a , R1b , R1c , R1d , R2 , R3a , R3b , R10 , R11 , p and r are as defined in the general formula (III).
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (III), (II'), (III'), (IV'), (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IV'-1) or (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 11 is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxy;
  • R P Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R n5 , R n6 , p and r are as defined in the general formula (IV′).
  • the compound represented by the general formula (I), (II), (III), (II'), (III'), (IV'), (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound represented by the general formula (IV-1) or (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 11 is selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR n5 R n6 and hydroxy;
  • Ring C, G1 , G2 , G3, G4 , R1a , R1b , R1c , R1d , R2 , R3a , R3b , R10 , Rn5 , Rn6 , p and r are as defined in the general formula (IV).
  • the compounds represented by the general formula (I), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein RP is a hydrogen atom or RPP , RPP is -C(O)NR P3 R P4 , and RP3 and RP4 are as defined in the general formula (I); preferably, RP is a hydrogen atom or RPP , RPP is -C(O)NR P3 R P4 , RP3 and RP4 are the same or different and are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; further preferably, RP is selected from a hydrogen atom, -C(O)NHCH 3 and -C(O)N(CH 3 ) 2 ; more preferably, RP is a hydrogen atom.
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein ring C is a 3- to 14-membered heterocyclyl or a 3- to 14-membered cycloalkyl; in some embodiments, ring C is a 3- to 8-membered heterocyclyl or a 3- to 8-membered cycloalkyl.
  • ring C is selected from:
  • ring C is selected from cyclopropyl, azetidine, Morpholinyl, Pyrrolidinyl and piperidinyl; preferably, ring C is selected from cyclopropyl, More preferably, ring C is selected from cyclopropyl, azetidine,
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein ring C is selected from Morpholinyl, Pyrrolidinyl and piperidinyl; preferably, ring C is selected from More preferably, ring C is selected from
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein ring C is a 3- to 14-membered heterocyclic group; preferably, ring C is a 3- to 8-membered heterocyclic group; further preferably, ring C is selected from Morpholinyl, and pyrrolidinyl; preferably, ring C is selected from More preferably, ring C is
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts are Salt, of which Selected from Preferably selected from More preferably
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein Selected from R 10a is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl-S-, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O) alkyl, -S(O) 2 alkyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy,
  • the cycloalkyl or heterocyclic group is each independently optionally substituted by one or more substituents selected from halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, hydroxyl, hydroxyalkyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclic group, aryl and heteroaryl
  • R m5 , R m6 , R n7 , R n8 , R m9 , R m10 and R m11 are as defined in the general formula (I).
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein Selected from Preferably selected from More preferably selected from
  • each R 10 is the same or different and is independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, alkoxy, alkyl-S-, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O)alkyl, -S(O) 2 alkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alk
  • each R 10 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , hydroxyl and C 1-6 hydroxyalkyl, R m5 and R m6 are the same or different and are independently hydrogen atom or C 1-6 alkyl; preferably, each R 10 is the same or different and is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; further preferably, it is halogen; more preferably, it is F.
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts are Salt, wherein R 10a is selected from hydrogen atom , halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, cyano, -NR m5 R m6 , hydroxyl and C 1-6 hydroxyalkyl, R m5 and R m6 are the same or different and are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl; preferably, R 10a is selected from hydrogen atom, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; further preferably, it is halogen or C 1-6 alkyl; more preferably, it is F
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R m5 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl; preferably, R m5 is a hydrogen atom or a methyl group; more preferably, R m5 is a hydrogen atom.
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R MP is selected from hydrogen atom, -C(O)C 1-6 alkyl and -C(O)OC 1-6 alkyl, and the C 1-6 alkyl is optionally substituted with one or more amino groups; preferably, R MP is hydrogen atom or -C(O)OC 1-6 alkyl; preferably, R MP is hydrogen atom or -C(O)O(CH 2 ) 5 CH 3 ; more preferably, R MP is hydrogen atom; in some embodiments, R MP is -C(O)CH(CH 3 )NH 2 .
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R 10a is a hydrogen atom or a halogen; preferably, R 10a is a hydrogen atom or F.
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein Rm9a , Rm9b , Rm10a and Rm10b are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C1-6 alkyl, a C1-6 haloalkyl, a cyano group, a C1-6 hydroxyalkyl, a 3-8 membered cycloalkyl, a 3-8 membered heterocyclyl, a 6-10 membered aryl and a 5-10 membered heteroaryl, wherein the C1-6 alkyl, the 3-8 membered cycloalkyl, the 3-8 membered heterocyclyl, the 6-10 membered aryl and
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R m9 and R m10 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 haloalkyl, a cyano group, a C 1-6 hydroxyalkyl, a 3-8 membered cycloalkyl, a 3-8 membered heterocyclyl, a 6-10 membered aryl and a 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 alkyl, the 3-8 membered cycloalkyl, the 3-8 membered heterocyclyl, the 6-10 membered aryl and the 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 1-6 al
  • the compounds represented by the general formula (I), (II), (III), (IV), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (IV-1), (IV-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R 3a and R 3b are both hydrogen atoms, or R 3a , R 3b together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 6-membered cycloalkyl; preferably, R 3a and R 3b are both hydrogen atoms, or R 3a , R 3b together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group; further preferably, R 3a and R 3b are both hydrogen atoms, or R 3a , R 3b together with the same carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group; most preferably, R 3a and R 3b are both hydrogen atoms.
  • the compound represented by the general formula (III), (IV), (III'), (IV') or (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 11 is selected from a hydrogen atom, a halogen and a C 1-6 alkyl group; preferably, R 11 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; further preferably, R 11 is a C 1-6 alkyl group; more preferably, R 11 is a methyl group.
  • the compounds represented by the general formula (IV-1), (IV-2), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R 11 is halogen or C 1-6 alkyl; preferably, R 11 is C 1-6 alkyl; more preferably, R 11 is methyl.
  • the compounds represented by the general formula (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein G 3 is CR 9c , R 9c is as defined in the general formula (III); preferably, G 3 is CH.
  • the compounds represented by the general formula (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein G 4 is CR 9d , R 9d is as defined in the general formula (III); preferably, G 4 is CH.
  • the compound represented by the general formula (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (III'), (IV'), (IV'-1) or (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 9a , R 9b , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, a C 1-6 alkyl-S-, a C 1-6 haloalkyl, a C 1-6 haloalkoxy, a cyano group, -NR m5 R m6 , -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O)C 1-6 alkyl, -S(O) 2 C 1-6 alkyl , a hydroxyl group and a C 1-6 hydroxyalkyl group ,
  • the compounds represented by the general formula (V'), (V'-1), (V'-2) or their pharmaceutically acceptable salts wherein R 9b , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl, a C 1-6 alkoxy, a C 1-6 alkyl-S-, a C 1-6 haloalkyl, a C 1-6 haloalkoxy , a cyano group, -C(O)NR m5 R m6 , -S(O) 2 NR m5 R m6 , -C(O)C 1-6 alkyl, -S(O) 2 C 1-6 alkyl, a hydroxyl group and a C 1-6 hydroxyalkyl group, and R m5 and R m6 are defined in the general formula (I); preferably, R 9b , R 9c and R 9d are the same or
  • the compound represented by the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 5 is a hydrogen atom; R 8 is a hydrogen atom; q is 1 or 2; Ring C is or morpholinyl; R 10 is halogen; p is 0 or 1; R 3a and R 3b are both hydrogen atoms, or R 3a , R 3b together with the same carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl group; r is 1 or 3; R 11 is a C 1-6 alkyl group; G 2 is N; G 1 is CR 9a ; G 3 is CR 9c ; G 4 is CR 9d ; R 9a , R 9c and R 9d are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 haloalkyl group and an amino group; R 1a , R 1b , R 1c ,
  • the compound represented by the general formula (IV'), (IV'-1) or (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R P is a hydrogen atom or R PP , R PP is -C(O)NR P3 R P4 , R P3 and R P4 are the same or different, and are each independently a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group; Selected from R 11 is a C 1-6 alkyl group; G 2 is N; G 1 is CR 9a ; G 3 is CR 9c ; G 4 is CR 9d ; R 9a , R 9c and R 9d are the same or different and each independently is a hydrogen atom or an amino group; R 1a is a C 1-6 alkyl group; R 1b is a halogen; R 1c is a hydrogen atom; R 1d is a hydrogen atom; and R 2 is a halogen.
  • R P is a hydrogen atom or R PP
  • R PP is -C(
  • the compound represented by the general formula (IV), (IV-1) or (IV-2) or A pharmaceutically acceptable salt wherein Selected from R 11 is a C 1-6 alkyl group; G 2 is N; G 1 is CR 9a ; G 3 is CR 9c ; G 4 is CR 9d ; R 9a , R 9c and R 9d are the same or different and each independently is a hydrogen atom or an amino group; R 1a is a C 1-6 alkyl group; R 1b is a halogen; R 1c is a hydrogen atom; R 1d is a hydrogen atom; and R 2 is a halogen.
  • the compound represented by the general formula (IV), (IV-1) or (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein for R 11 is a C 1-6 alkyl group; G 2 is N; G 1 is CR 9a ; G 3 is CR 9c ; G 4 is CR 9d ; R 9a , R 9c and R 9d are the same or different and each independently is a hydrogen atom or an amino group; R 1a is a C 1-6 alkyl group; R 1b is a halogen; R 1c is a hydrogen atom; R 1d is a hydrogen atom; and R 2 is a halogen.
  • Typical compounds of the present disclosure include, but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IIA) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • Ring A 1 , Ring B, Ring C, L 1 , W, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 9 , R 10 , m, n, p and r are as defined in the general formula (II).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IIIA) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • Ring C, G1 , G2 , G3, G4 , R1a , R1b , R1c , R1d , R2 , R3a , R3b , R5 , R8 , R10 , R11 , p, q and r are as defined in the general formula (III).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IVA) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • Ring C, G1 , G2 , G3, G4 , R1a , R1b , R1c , R1d , R2 , R3a , R3b , R10 , R11 , p and r are as defined in the general formula (IV).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (IV-1A) or (IV-2A) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • Ring C, G1 , G2 , G3, G4 , R1a , R1b , R1c , R1d , R2 , R3a, R3b , R10 , R11 , p and r are as defined in the general formula (IV-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (V'A) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by the general formula (V'-1A) or (V'-2A) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by general formula (V'A) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • Another aspect of the present disclosure relates to a compound represented by the general formula (V'-1A) or (V'-2A) or a salt thereof,
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is a hydrogen atom or an amino protecting group, and the amino protecting group is preferably PMB;
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (II) or (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of general formula (IIA) or its salt is subjected to a deprotection reaction to obtain a compound of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • the compound of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL to obtain a compound of general formula (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • RPP Ring A1 , Ring B, Ring C, L1 , W, R1 , R2 , R3a , R3b , R5 , R8 , R9 , R10 , m, n, p and r are as defined in the general formula (II').
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (III) or (III') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of general formula (IIIA) or its salt is subjected to a deprotection reaction to obtain a compound of general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • the compound of general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL to obtain a compound of general formula (III') or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • RPP Ring C, G1 , G2 , G3 , G4 , R1a , R1b , R1c, R1d , R2 , R3a , R3b , R5 , R8 , R10 , R11 , p, q and r are as defined in the general formula (III').
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IV) or (IV') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of general formula (IVA) or its salt is subjected to a deprotection reaction to obtain a compound of general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • the compound of the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL to obtain a compound of the general formula (IV') or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • RPP Ring C, G1 , G2 , G3 , G4 , R1a , R1b , R1c, R1d , R2 , R3a , R3b , R10 , R11 , p and r are as defined in the general formula (IV').
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IV-1) or (IV'-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (IV-1A) or its salt is subjected to a deprotection reaction to obtain a compound of the general formula (IV-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • the compound of the general formula (IV-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL to obtain a compound of the general formula (IV'-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • R PP Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R 11 , p and r are as defined in the general formula (IV′-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IV-2) or (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (IV-2A) or its salt is subjected to a deprotection reaction to obtain a compound of the general formula (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • the compound of the general formula (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL to obtain a compound of the general formula (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • R PP Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R 11 , p and r are as defined in the general formula (IV′-2).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IV'-1) and (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R P Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R 11 , p and r are as defined in the general formula (IV′-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (IV-1) and (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • Ring C, G1 , G2 , G3, G4 , R1a , R1b , R1c , R1d , R2 , R3a, R3b , R10 , R11 , p and r are as defined in the general formula (IV-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (V'-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-2).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (V'-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-1).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-2).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a method for preparing a compound represented by general formula (V'-1) and (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • Q 1 , G 2 to G 7 , RP ′ , R MP , R m5 , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-1).
  • compositions which contains a compound of the general formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present disclosure further relates to the use of a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or as shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same in the preparation of a medicament for inhibiting KRAS amplification and/or KRAS mutant activity;
  • the KRA The S mutant is preferably selected from one or more of KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T mutations; more preferably KRAS G12D and/or KRAS G12V mutations.
  • the present disclosure further relates to the use of a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or a compound shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of a medicament for treating and/or preventing a disease or condition mediated by KRAS amplification and/or KRAS mutants;
  • the KRAS mutants are preferably selected from KRAS G12A, One or more of G12C, G12D, G12V, G12R, G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T mutations; more preferably KRAS G
  • the present disclosure further relates to the use of a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or a compound shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the preparation of a medicament for treating and/or preventing cancer;
  • the cancer is preferably selected from brain cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, pharyngeal cancer, oral cancer, salivary gland cancer, esophageal cancer, gastric cancer , lung cancer, liver cancer, kidney cancer, pleural cancer, peritoneal cancer, pancreatic cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, colorectal cancer, small intestine cancer, gastrointestinal stromal tumors, urothelial carcinoma, urethral cancer, bladder cancer, anal cancer,
  • the present disclosure further relates to a method for inhibiting KRAS amplification and/or KRAS mutant activity, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or a compound shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same;
  • the KRAS mutant type is preferably selected from one or more of KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T mutations; more preferably KRAS G12
  • the present disclosure further relates to a method for treating and/or preventing a disease or condition mediated by KRAS amplification and/or KRAS mutants, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or a compound shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a medicament comprising the same composition;
  • the KRAS mutant is preferably selected from one or more of KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T
  • the present disclosure further relates to a method for treating and/or preventing cancer, comprising administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or a compound shown in Table A or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same;
  • the cancer is preferably selected from brain cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, pharyngeal cancer, oral cancer, salivary gland cancer, esophageal cancer, gastric cancer, lung cancer, liver cancer, kidney cancer, pleural cancer, peritoneal cancer, pancreatic cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, colorectal cancer, small intestine cancer, gastrointestinal stromal tumor, urothelial cancer, urethral
  • the present disclosure further relates to a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used as a drug.
  • the present disclosure further relates to a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, which is used to inhibit the activity of KRAS amplification and/or KRAS mutant; the KRAS mutant
  • the type is preferably selected from one or more of KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T mutations; more preferably KRAS G12D and/or KRAS G12V mutations.
  • the present disclosure further relates to a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in treating and/or preventing a disease or condition mediated by KRAS amplification and/or KRAS mutants;
  • the KRAS mutant is preferably selected from one or more of KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T mutations; more preferably KRAS G12D and/or KRAS G12V
  • the present disclosure further relates to a compound of formula (I), (II), (III), (IV), (IV-1), (IV-2), (II'), (III'), (IV'), (IV'-1), (IV'-2), (V'), (V'-1), (V'-2) or shown in Table A, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in treating and/or preventing cancer;
  • the cancer is preferably selected from brain cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, pharyngeal cancer, oral cancer, salivary gland cancer, esophageal cancer, gastric cancer, lung cancer , liver cancer, kidney cancer, pleural cancer, peritoneal cancer, pancreatic cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer, colorectal cancer, small intestine cancer, gastrointestinal stromal tumors, urothelial carcinoma, urethral cancer, bladder cancer, anal cancer, joint cancer, breast cancer, vaginal cancer
  • the diseases or conditions disclosed herein are diseases or conditions that are treated and/or prevented by inhibiting KRAS amplification and/or KRAS mutant activity; the KRAS mutants are preferably selected from one or more of KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T mutations; more preferably KRAS G12D and/or KRAS G12V mutations.
  • the disease or condition mediated by KRAS amplification and/or KRAS mutation described in the present disclosure is cancer
  • the KRAS mutant is preferably selected from KRAS G12A, G12C, G12D, G12V, G12R, One or more of the mutations G12S, G13A, G13C, G13D, G13R, G13S, G13V, Q61E, Q61H, Q61K, Q61L, Q61P, Q61R, A146T, A146P, A146V and A146T, more preferably KRAS G12D and/or KRAS G12V mutation;
  • the cancer is preferably selected from brain cancer, thyroid cancer, head and neck cancer, nasopharyngeal cancer, pharyngeal cancer, oral cancer, salivary gland cancer, esophageal cancer, gastric cancer, lung cancer, liver cancer, kidney cancer, pleural cancer, peritoneal cancer, pancreatic cancer, gallbladder cancer, bile duct cancer
  • the colorectal cancer described in the present disclosure is preferably colon cancer or rectal cancer.
  • the brain cancer described in the present disclosure is selected from glioblastoma multiforme or neuroblastoma; soft tissue cancer is selected from fibrosarcoma, gastrointestinal sarcoma, rhabdomyomas, leiomyosarcomas, dedifferentiated liposarcoma, pleomorphic liposarcoma, malignant fibrous histiocytoma, round cell sarcoma and synovial sarcoma; lymphoma is selected from Hodgkin's disease and non-Hodgkin's lymphoma (e.g., mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, follicle center lymphoma, marginal zone B-cell lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma and peripheral T-cell lymphoma); liver cancer is preferably hepatocellular carcinoma; lung cancer (also known as bronchial lung cancer) is selected from Non-small cell lung cancer (NSCLC), small cell
  • the active compound can be prepared into a form suitable for administration by any appropriate route, and the composition of the present disclosure can be prepared by conventional methods using one or more pharmaceutically acceptable carriers. Therefore, the active compound of the present disclosure can be formulated into various dosage forms for oral administration, injection (e.g., intravenous, intramuscular or subcutaneous) administration, inhalation or insufflation administration.
  • the compounds of the present disclosure can also be formulated into dosage forms such as tablets, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, injections, dispersible powders or granules, suppositories, lozenges or syrups.
  • the active compounds of the present disclosure are preferably in a unit dose form, or in a form that a patient can self-administer in a single dose.
  • the unit dose of the compounds or compositions of the present disclosure can be expressed in tablets, capsules, cachets, bottled liquids, powders, granules, lozenges, suppositories, reconstituted powders or liquid preparations. Suitable unit doses can be 0.1 to 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain one or more excipients in addition to the active compound, and the excipients are selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients, etc.
  • the composition may contain 0.1 to 99% by weight of the active compound.
  • Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for preparing tablets.
  • excipients may be inert excipients, granulating agents, disintegrants, binders and lubricants.
  • These tablets may be uncoated or may be coated by known techniques that mask the taste of the drug or delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a sustained release effect over a longer period of time.
  • Oral preparations may also be provided in soft gelatin capsules wherein the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or wherein the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier or an oily vehicle.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for preparing aqueous suspensions for mixing. Such excipients are suspending agents, dispersants or wetting agents. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents and one or more sweetening agents.
  • Oil suspensions can be prepared by suspending the active ingredient in a vegetable oil, or a mineral oil.
  • the oil suspension may contain a thickener.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents may be added to provide a palatable preparation. These compositions may be preserved by adding an antioxidant.
  • compositions of the present disclosure may also be in the form of oil-in-water emulsions.
  • the oil phase may be a vegetable oil, or a mineral oil or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers may be naturally occurring phospholipids, and the emulsions may also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives, and antioxidants.
  • Such preparations may also contain a demulcent, a preservative, a coloring agent, and an antioxidant.
  • compositions disclosed herein may be in the form of sterile injectable aqueous solutions.
  • Acceptable vehicles or solvents that may be used are water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injectable preparation may be a sterile injectable oil-in-water microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oil phase.
  • the injectable solution or microemulsion may be injected into the patient's bloodstream by local mass injection. Alternatively, it is preferred that the solution and microemulsion be administered in a manner that maintains a constant circulating concentration of the disclosed compound.
  • a continuous intravenous drug delivery device may be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM.5400 intravenous injection pump.
  • compositions of the present disclosure can be in the form of sterile injection water or oil suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension can be prepared by known techniques with the above-mentioned suitable dispersants or wetting agents and suspending agents.
  • Sterile injection preparations can also be sterile injection solutions or suspensions prepared in parenteral acceptable non-toxic diluents or solvents.
  • sterile fixed oils can be conveniently used as solvents or suspension media. For this purpose, any blended fixed oils can be used.
  • fatty acids can also be used to prepare injections.
  • the disclosed compounds may be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and will therefore melt in the rectum to release the drug.
  • the compounds of the present disclosure can be administered by preparing water-suspended dispersible powders and granules by adding water.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the active ingredient with a dispersing or wetting agent, a suspending agent, or one or more preservatives.
  • the dosage of a drug depends on a variety of factors, including but not limited to the following: the activity of the specific compound used, the severity of the disease, the age of the patient, the weight of the patient, the health status of the patient, the behavior of the patient, the diet of the patient, the time of administration, the mode of administration, the excretion rate, combination of drugs, etc.; in addition, the optimal treatment method such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound or the type of pharmaceutically acceptable salt can be verified according to traditional treatment regimens.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight chain or branched group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 to 12 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms (i.e., C1-12 alkyl), and more preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkyl).
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group, wherein the alkyl group is as defined above, and has 1 to 20 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms (i.e., C1-20 alkylene).
  • the alkylene group is preferably an alkylene group having 1 to 12 carbon atoms (i.e., C1-12 alkylene), and more preferably an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms (i.e., C1-6 alkylene).
  • Non-limiting examples include: -CH2- , -CH( CH3 )-, -C( CH3 ) 2- , -CH2CH2-, -CH( CH2CH3 )-, -CH2CH ( CH3 ) - , -CH2C ( CH3 ) 2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2- , -CH2CH2CH2CH2- , etc.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of D atoms, halogen, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • alkenyl refers to an alkyl group containing at least one carbon-carbon double bond in the molecule, wherein the definition of alkyl is as described above, preferably an alkenyl group having 2 to 12 (e.g., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms (i.e., C 2-12 alkenyl), and more preferably an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms (i.e., C 2-6 alkenyl).
  • Non-limiting examples include: vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, etc.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted, When substituted, the substituents are preferably selected from one or more of alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • alkynyl refers to an alkyl group containing at least one carbon-carbon triple bond in a molecule, wherein the definition of alkyl is as described above.
  • Non-limiting examples include: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, etc.
  • Alkynyl can be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents are preferably selected from one or more of alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, wherein the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 14 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14) carbon atoms (i.e., 3 to 14-membered cycloalkyl), preferably 3 to 8 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7 and 8) carbon atoms (i.e., 3 to 8-membered cycloalkyl), more preferably 3 to 6 carbon atoms (i.e., 3 to 6-membered cycloalkyl).
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spirocycloalkyls, fused cycloalkyls and bridged cycloalkyls.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 yuan, a carbon atom (called spiral atom) shared between monocycles, which may contain one or more double bonds. Preferably, it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (e.g., 7, 8, 9 or 10 yuan). According to the number of spiral atoms shared between rings, spirocycloalkyl is divided into single spiral cycloalkyl or polyspirocycloalkyl (e.g., double spiral cycloalkyl), preferably single spiral cycloalkyl and double spiral cycloalkyl.
  • spirocycloalkyl include:
  • connection point can be at any position
  • condensed cycloalkyl refers to a 5-20-membered, all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares a pair of adjacent carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds.
  • it is 6-14 members, more preferably 7-10 members (e.g., 7, 8, 9 or 10 members).
  • a bicyclic or polycyclic condensed cycloalkyl e.g., a tricyclic, a tetracyclic
  • a bicyclic or a tricyclic more preferably a 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/3-membered, 5-membered/5 ...
  • cycloalkyl refers to a cycloalkyl radical having a cycloalkyl radical of 1-membered, 4-membered, 5-membered, 5-membered, 6-membered, 7-membered, 6-membered, 3-membered, 6-membered, 4-membered, 6-membered, 5-membered, 6-membered, 6-membered, 7-membered, 7-membered, 5-membered, or 7-membered.
  • fused cycloalkyl radicals include:
  • connection point can be at any position
  • bridged cycloalkyl refers to a 5 to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, and which may contain one or more double bonds. Preferably, it is 6 to 14 members, and more preferably, it is 7 to 10 members (e.g., 7, 8, 9, or 10 members). According to the number of constituent rings, it can be divided into a bicyclic or polycyclic (e.g., tricyclic, tetracyclic) bridged cycloalkyl, preferably a bicyclic, tricyclic, or tetracyclic, more preferably a bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl include:
  • connection point can be at any position.
  • the cycloalkyl ring includes the cycloalkyl as described above (including monocyclic, spirocyclic, fused and bridged rings) fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples include etc.; preferred
  • the cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably selected from one or more of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, alkylthio, haloalkylthio, cycloalkylthio, heterocyclylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy.
  • Alkoxy can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably selected from D atoms, halogen, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxyl, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic substituent containing 3 to 20 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 or 20) carbon atoms.
  • the invention relates to a heterocyclic group having 3 to 20 members, wherein one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the sulfur may be optionally oxoed (i.e., forming a sulfoxide or sulfone), but excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • it contains 3 to 14 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14) ring atoms (i.e., 3 to 14-membered heterocyclyl), of which 1 to 4 (e.g., 1, 2, 3 and 4) are heteroatoms; more preferably, it contains 3 to 8 ring atoms (e.g., 3, 4, 5, 6, 7 and 8) (i.e., 3 to 8-membered heterocyclyl) or 6 to 14 ring atoms (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14), of which 1-3 are heteroatoms (e.g., 1, 2 and 3); more preferably, it contains 3 to 8 ring atoms, of which 1-3 (e.g., 1, 2 and 3) are heteroatoms; and most preferably, it contains 5 or 6 ring atoms (i.e., 5- or 6-membered heterocyclyl), of which 1-3 are heteroatoms.
  • 3 to 14 ring atoms
  • 1 to 4 e
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyls include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, etc.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiroheterocyclyls, fused heterocyclyls, and bridged heterocyclyls.
  • spiro heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 yuan, one atom (called spiral atom) shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and the sulfur may be optionally oxoed (i.e., forming sulfoxide or sulfone), and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds.
  • the spiral heterocyclic group is 6 to 14 yuan (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14 yuan) (i.e., 6 to 14 yuan spiral heterocyclic group), more preferably 7 to 10 yuan (e.g., 7, 8, 9 or 10 yuan) (i.e., 7 to 10 yuan spiral heterocyclic group).
  • the spiral heterocyclic group is divided into a single spiral heterocyclic group or a multi-spiro heterocyclic group (e.g., a double spiral heterocyclic group), preferably a single spiral heterocyclic group and a double spiral heterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl More preferably, it is a 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/3-membered, 5-membered/4-membered, 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 5-membered/7-membered, 6-membered/3-membered, 6-membered/4-membered, 6-membered/5-membered, 6-membered/6-membered, 6-membered/7-membered, 7-membered/5-membered or 7-membered/6-membered monospiroheterocyclyl.
  • spiroheterocyclyl include:
  • fused heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 yuan, each ring in the system shares a pair of adjacent atoms with other rings in the system, one or more rings may contain one or more double bonds, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, the sulfur may be optionally oxoed (i.e., forming sulfoxide or sulfone), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 yuan (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14 yuan) (i.e., 6 to 14 yuan fused heterocyclic group), more preferably 7 to 10 yuan (e.g., 7, 8, 9 or 10 yuan) (i.e., 7 to 10 yuan fused heterocyclic group).
  • 6 to 14 yuan e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14 yuan
  • 7 to 10 yuan e.g., 7, 8, 9 or 10 yuan
  • a bicyclic or polycyclic (e.g., tricyclic, tetracyclic) fused heterocyclic group preferably a bicyclic or tricyclic group, more preferably a 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/3-membered, 5-membered/4-membered, 5-membered/5-membered, 5-membered/6-membered, 5-membered/7-membered, 6-membered/3-membered, 6-membered/4-membered, 6-membered/5-membered, 6-membered/6-membered, 6-membered/7-membered, 7-membered/5-membered or 7-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • a bicyclic or tricyclic group more
  • bridged heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 yuan, any two rings sharing two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and the sulfur may be optionally oxoed (i.e., forming sulfoxide or sulfone), and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 yuan (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 and 14 yuan) (i.e., 6 to 14 yuan bridged heterocyclic group), more preferably 7 to 10 yuan (e.g., 7, 8, 9 or 10 yuan) (i.e., 7 to 10 yuan bridged heterocyclic group).
  • it can be divided into bicyclic or polycyclic (e.g., tricyclic, tetracyclic) bridged heterocyclic groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclic ring includes a heterocyclic group as described above (including a monocyclic, spiro heterocyclic, fused heterocyclic and bridged heterocyclic) fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably selected from one or more of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, alkylthio, haloalkylthio, cycloalkylthio, heterocyclylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • aryl refers to a 6- to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (fused polycyclic is a ring that shares adjacent carbon atom pairs) group with a conjugated ⁇ electron system, preferably 6- to 10-membered, such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes an aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and its non-limiting examples include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituent is preferably selected from one or more of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, alkylthio, haloalkylthio, cycloalkylthio, heterocyclylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 (e.g., 1, 2, 3, and 4) heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 10 yuan (e.g., 5, 6, 7, 8, 9, or 10 yuan) (i.e., 5 to 10 yuan heteroaryl), further preferably 8 to 10 yuan (e.g., 8, 9, or 10 yuan), more preferably 5 or 6 yuan (i.e., 5 or 6 yuan heteroaryl), such as furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc.
  • yuan e.g., 5, 6, 7, 8, 9, or 10 yuan
  • 8 to 10 yuan e.g., 8, 9, or 10 yuan
  • more preferably 5 or 6 yuan i.e., 5 or 6
  • the heteroaryl ring includes a heteroaryl fused to an aryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring as described above, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples thereof include: wait.
  • the heteroaryl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, it may be substituted at any available point of attachment, and the substituents are preferably selected from one or more of halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, alkylthio, haloalkylthio, cycloalkylthio, heterocyclylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups include residues derived from a parent ring atom by removing one hydrogen atom, or residues derived from the same parent ring atom or two different ring atoms by removing two hydrogen atoms, i.e., "divalent cycloalkyl", “divalent heterocyclyl", “arylene” and "heteroarylene”.
  • amino protecting group is to protect the amino group with a group that is easily removed in order to keep the amino group unchanged when other parts of the molecule react.
  • Non-limiting examples include (trimethylsilyl)ethoxymethyl (SEM), tetrahydropyranyl, tert-butyloxycarbonyl (Boc), acetyl, benzyl, allyl, p-toluenesulfonyl (Ts) and p-methoxybenzyl (PMB) and the like.
  • SEM trimethylsilyl)ethoxymethyl
  • Boc tetrahydropyranyl
  • Boc tert-butyloxycarbonyl
  • acetyl benzyl
  • allyl allyl
  • PMB p-methoxybenzyl
  • hydroxy protecting group refers to a hydroxy derivative that is usually used to block or protect the hydroxyl group and reacts on other functional groups of the compound.
  • the hydroxy protecting group is, for example, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl (TBS), tert-butyldiphenylsilyl, methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, methoxymethyl (MOM), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), ethoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), formyl, acetyl, benzoyl and p-nitrobenzoyl, etc.; the hydroxy protecting group is preferably MOM or TBDPS.
  • alkynyl protecting group refers to a group that is easily removed and introduced into the alkynyl group in order to keep the active hydrogen in acetylene or terminal alkyne unchanged when other parts of the molecule are reacted.
  • Non-limiting examples include: trimethylsilyl (TMS), triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBS), triisopropylsilyl (TIPS), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), methyl, tert-butyl, allyl, benzyl, methoxymethyl (MOM), ethoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), formyl, acetyl, benzoyl, p-nitrobenzoyl, etc.; the alkynyl protecting group is preferably TIPS.
  • leaving group is an atom or functional group that leaves a larger molecule in a chemical reaction. It is a term used in nucleophilic substitution reactions and elimination reactions. In nucleophilic substitution reactions, the reactant attacked by the nucleophile is called the substrate, and the atom or group of atoms that breaks away from the substrate molecule with a pair of electrons is called the leaving group. Groups that easily accept electrons and have a strong ability to bear negative charges are good leaving groups. The smaller the pKa of the conjugate acid of the leaving group, the easier it is for the leaving group to leave other molecules.
  • Common leaving groups include but are not limited to halogens, -OTs or -OH.
  • cycloalkyloxy refers to a cycloalkyl-O- group in which cycloalkyl is as defined above.
  • heterocyclyloxy refers to heterocyclyl-O-, wherein heterocyclyl is as defined above.
  • aryloxy refers to an aryl-O- group in which aryl is as defined above.
  • heteroaryloxy refers to heteroaryl-O-, wherein heteroaryl is as defined above.
  • alkylthio refers to an alkyl-S- group in which alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, wherein alkyl is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, wherein alkyl is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxy refers to -OH.
  • thiol refers to -SH.
  • amino refers to -NH2 .
  • alkylamino refers to alkyl-NH-, (alkyl) 2 N-.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • carboxylate refers to -C(O)O(alkyl), -C(O)O(cycloalkyl), (alkyl)C(O)O- or (cycloalkyl)C(O)O-, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • MOM stands for methoxymethyl
  • Boc refers to tert-butyloxycarbonyl.
  • TIPS refers to triisopropylsilyl.
  • TBS refers to tert-butyldimethylsilyl.
  • the compounds of the present disclosure may include all forms of rotational isomers and conformationally restricted states thereof. Also included are atropisomers, the term "atropisomer" being a stereoisomer resulting from hindered rotation about a single bond, wherein energy differences due to stereostrain or other contributing factors form sufficiently high rotational barriers to allow individual conformers to separate.
  • certain compounds of the present disclosure may exist in the form of a mixture of atropisomers (e.g., an equal proportion mixture, a mixture enriched in one atropisomer, etc.) or in the form of a purified atropisomer.
  • tautomer or tautomeric form refers to structural isomers of different energies that can interconvert via a low energy barrier.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • proton migration such as keto-enol and imine-enamine, lactam-lactim isomerizations. Keto-enol equilibrium examples are shown below:
  • stereoisomer refers to isomers that have the same structure but different arrangements of atoms in space. This includes cis and trans (or Z and E) isomers, (-)- and (+)-isomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)- and (L)-isomers, tautomers, atropisomers, conformational isomers, and mixtures thereof (e.g., racemates, mixtures of diastereomers). Compounds). Additional asymmetric atoms may exist in the substituents in the compounds of the present disclosure.
  • Optically active (-)- and (+)-isomers, (R)- and (S)-enantiomers, and (D)- and (L)-isomers can be prepared by chiral synthesis, chiral reagents, or other conventional techniques.
  • An isomer of a compound of the present disclosure can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, or, when the molecule contains a basic functional group (such as an amino group) or an acidic functional group (such as a carboxyl group), a diastereoisomer salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then the diastereoisomers are separated by conventional methods known in the art to obtain pure isomers. In addition, the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by chromatography.
  • the bond Indicates that the configuration is not specified, that is, if there are chiral isomers in the chemical structure, the bond Can be or include both Two configurations.
  • isotopic derivatives refers to a compound in which at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number but different atomic masses.
  • isotopes that can be introduced into compounds of the present disclosure include stable and radioactive isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium, D), 3 H (tritium, T), 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 125 I, 129 I and 131 I , etc., preferably deuterium.
  • deuterated drugs Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs have the advantages of reducing toxic side effects, increasing drug stability, enhancing therapeutic efficacy, and extending the biological half-life of drugs. All isotopic composition changes of the compounds disclosed herein, whether radioactive or not, are included in the scope of the present disclosure.
  • Each available hydrogen atom connected to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom, wherein the replacement of deuterium can be partial or complete, and partial deuterium replacement means that at least one hydrogen is replaced by at least one deuterium.
  • Optionally or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen or cyano means that halogen or cyano may but need not be present, and the description includes instances where the alkyl is substituted with halogen or cyano and instances where the alkyl is not substituted with halogen and cyano.
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms in the group are replaced independently by a corresponding number of substituents.
  • substituents e.g., olefinic
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate the absorption of the active ingredients, and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the present disclosure, which may be selected from inorganic or organic salts. Such salts are safe and effective when used in mammals and have the desired biological activity. Salts may be prepared separately during the final isolation and purification of the compounds, or by reacting a suitable group with a suitable base or acid.
  • Bases commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases, such as ammonia. Acids commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids and organic acids.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to an amount of the drug or agent sufficient to achieve or at least partially achieve the desired effect.
  • the determination of a therapeutically effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient and on the specific active substance, and the appropriate therapeutically effective amount in each case can be determined by a person skilled in the art based on routine experiments.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms that are, within the scope of sound medical judgment, suitable for contact with patient tissues without excessive toxicity, irritation, allergic response, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio, and effective for the intended use.
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (II) or (II') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of general formula (IIA) or its salt is subjected to a deprotection reaction under acidic conditions to obtain a compound of general formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • RPP Ring A1 , Ring B, Ring C, L1 , W, R1 , R2 , R3a , R3b , R5 , R8 , R9 , R10 , m, n, p and r are as defined in the general formula (II').
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (III) or (III') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of general formula (IIIA) or its salt is subjected to a deprotection reaction under acidic conditions to obtain a compound of general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • the compound of the general formula (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL under alkaline conditions to obtain a compound of the general formula (III') or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • RPP Ring C, G1 , G2 , G3 , G4 , R1a , R1b , R1c, R1d , R2 , R3a , R3b , R5 , R8 , R10 , R11 , p, q and r are as defined in the general formula (III').
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (IV) or (IV') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of general formula (IVA) or its salt is subjected to a deprotection reaction under acidic conditions to obtain a compound of general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RPP Ring C, G1 , G2 , G3 , G4 , R1a , R1b , R1c, R1d , R2 , R3a , R3b , R10 , R11 , p and r are as defined in the general formula (IV').
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (IV-1) or (IV'-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (IV-1A) or its salt is subjected to a deprotection reaction under acidic conditions to obtain the compound of the general formula (IV-1) or its pharmaceutically acceptable salt; and/or
  • the compound of the general formula (IV-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL under alkaline conditions to obtain a compound of the general formula (IV'-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • R PP Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R 11 , p and r are as defined in the general formula (IV′-1).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (IV-2) or (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (IV-2A) or its salt is subjected to a deprotection reaction under acidic conditions to obtain a compound of the general formula (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and/or
  • the compound of the general formula (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof undergoes a substitution reaction with R P -RL under alkaline conditions to obtain a compound of the general formula (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R y is a hydroxyl protecting group; preferably MOM or TBDPS, more preferably MOM;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • R P is R PP ;
  • R PP Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R 11 , p and r are as defined in the general formula (IV′-2).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (IV-1) and (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is separated by a chiral column to obtain the compounds of the general formulae (IV-1) and (IV-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Ring C, G1 , G2 , G3, G4 , R1a , R1b , R1c , R1d , R2 , R3a , R3b , R10 , R11 , p and r is as defined in the general formula (IV-1).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (IV'-1) and (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (IV') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is separated by a chiral column to obtain the compounds of the general formula (IV'-1) and (IV'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • R P Ring C, G 1 , G 2 , G 3 , G 4 , R 1a , R 1b , R 1c , R 1d , R 2 , R 3a , R 3b , R 10 , R 11 , p and r are as defined in the general formula (IV′-1).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (V'-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-1).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc or PMB; or -Q 1 -R y does not exist;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-2).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′).
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-1).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • R y is a hydroxyl protecting group or an amino protecting group, the hydroxyl protecting group is preferably MOM or TBDPS, and the amino protecting group is preferably Boc;
  • R y1 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R m5 , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • R y2 is selected from a hydrogen atom, an amino protecting group and R MP , and the amino protecting group is preferably PMB;
  • RL is a leaving group; preferably a halogen
  • Q 1 , G 2 to G 7 , R m5 , R MP , R PP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-2).
  • the present disclosure provides a method for preparing a compound represented by general formula (V'-1) and (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound of the general formula (V') or a pharmaceutically acceptable salt thereof is separated by a chiral column to obtain compounds of the general formula (V'-1) and (V'-2) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • Q 1 , G 2 to G 7 , RP ′ , R m5 , R MP , Ring A 2 , Ring C, R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 5 , R 8 , R 10 , R 11 , m, p and r are as defined in the general formula (V′-1).
  • the reagents providing acidic conditions in the above synthesis scheme include organic acids and inorganic acids
  • the organic acids include but are not limited to trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Me 3 SiCl and TMSOTf
  • the inorganic acids include but are not limited to hydrogen chloride, 1,4-dioxane hydrochloride solution, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; preferably 1,4-dioxane hydrochloride solution, trifluoroacetic acid or trifluoromethanesulfonic acid; more preferably 1,4-dioxane hydrochloride solution.
  • the base providing alkaline conditions includes organic bases and inorganic bases, and the organic base includes but is not limited to tetrabutylammonium fluoride, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, diisopropyllithium amide, bistrimethylsilyl lithium amide, potassium acetate, sodium acetate, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide or potassium tert-butoxide;
  • the inorganic base includes but is not limited to sodium hydride, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, anhydrous potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide monohydrate, lithium hydroxide and potassium hydroxide; preferably, the base providing alkaline conditions is N,N-diisopropylethylamine or tetrabutylammonium fluoride, and more preferably N,N-diisopropyleth
  • the reaction in the above steps is preferably carried out in a solvent, and the solvent used includes but is not limited to: pyridine, ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, 1,2-dibromoethane and a mixture thereof.
  • the solvent used includes but is not limited to: pyridine, ethylene glycol dimethyl ether, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • ⁇ NMR shifts ( ⁇ ) are given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR measurements were performed using a Bruker AVANCE-400 NMR spectrometer or a Bruker AVANCE NEO 500M, with deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) as the measuring solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • MS was determined using Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS LC-MS (Manufacturer: Agilent, MS model: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD (Manufacturer: Waters, MS model: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector), and THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (Manufacturer: THERMO, MS model: THERMO Q Exactive).
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • Chiral HPLC analysis was performed using an Agilent 1260 DAD high performance liquid chromatograph.
  • HPLC preparation was performed using Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson GX-281 preparative chromatographs.
  • the CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) adopts a specification of 0.15mm-0.2mm, and the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm-0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the average kinase inhibition rate and IC50 value were determined using NovoStar microplate reader (BMG, Germany).
  • the known starting materials of the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Chemicals and other companies.
  • reaction can be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • Argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon or nitrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • Hydrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to a hydrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr 3916EKX hydrogenator and a Clear Blue QL-500 hydrogen generator or a HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually carried out by evacuating the vacuum, filling with hydrogen, and repeating the operation three times.
  • Microwave reactions were performed using a CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, 20°C to 30°C.
  • the reaction progress in the embodiment was monitored by thin layer chromatography (TLC), and the developing solvent used in the reaction was pure
  • TLC thin layer chromatography
  • the eluent system for column chromatography and the developing solvent system for thin layer chromatography used for chemical compounds include: A: dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of alkaline or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid can also be added for adjustment.
  • 2,6-dichloro-3-fluoropyridin-4-amine 1a (1.8 g, 9.94 mmol, prepared by the method disclosed in Preparation 14 (a) on page 46 of the specification of patent application "WO2016191524A1" was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), and 2M sodium bistrimethylsilylamide tetrahydrofuran solution (20 mL) was added under ice bath. After stirring the reaction for 0.5 hours, di-tert-butyl dicarbonate (6.5 g, 29.7 mmol) was added, and the reaction was stirred for 14 hours.
  • the crude compound 1d (835 mg, 1.77 mmol) was dissolved in 7M ammonia methanol solution (10 mL), stirred for 1 hour, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Methyl tert-butyl ether (10 mL) was added to the residue, stirred for 0.5 hour, and then filtered. The filter cake was dried to obtain the crude title compound 1e (400 mg, yield: 89.9%), which was used directly in the next step without purification.
  • the crude compound 1e (2 g, 8 mmol) was dissolved in phosphorus oxychloride (25 mL), and N,N-diisopropylethylamine (5.16 g, 40 mmol) was added. The reaction was stirred at 110°C for 14 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1,4-dioxane, and 20% potassium carbonate solution was added dropwise to adjust the pH to 2-3. After stirring for 2 hours, the mixture was filtered, and the filter cake was washed with water and dried to obtain the crude title compound 1f (1.5 g). The product was used directly in the next step without purification.
  • the reaction was carried out at 100 ° C under a nitrogen atmosphere for 14 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethyl acetate and filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound 1l (mixture of diastereomers) (30 mg), and the product was used directly in the next step without purification.
  • the crude compound 11 (30 mg, 41.9 ⁇ mol) was dissolved in ethyl acetate (2 mL), and 4 M hydrochloric acid 1,4-dioxane solution (0.5 mL) was added under ice bath. After maintaining the temperature for 0.5 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by HPLC preparative chromatography (Waters-2545, chromatographic column: SharpSil-T C18, 30*150 mm, 5 ⁇ m; mobile phase: aqueous phase (10 mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 35%-45%, flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 1 (mixture of diastereoisomers) (1.4 mg, yield: 5%).
  • Chiral HPLC analysis method for isomer mixture retention times were 6.552min and 9.058min, respectively (chromatographic column: CHIRALPAK IC, 250*4.6mm, 5 ⁇ m; mobile phase: n-hexane and ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 50:50, flow rate: 1.0mL/min).
  • HPLC analysis retention time 1.44 minutes, purity: 96% (chromatographic column: ACQUITY C18, 1.7 ⁇ m, 2.1*50 mm; mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate), acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 10%-95%).
  • HPLC analysis retention time 1.44 minutes, purity: 96% (chromatographic column: ACQUITY C18, 1.7 ⁇ m, 2.1 ⁇ 50 mm; mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate), acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 10%-95%).
  • Example 1 the synthetic route in Example 1 was adopted to replace the raw material of the eighth step ((2R,7aS)-2-fluorotetrahydro-1H-pyrrolazin-7a(5H)-yl)methanol with compound 2b to obtain the title compound 2 (8 mg, yield: 8.5%).
  • Chiral HPLC analysis method retention time 10.288min, purity: 99% (chromatographic column: CHIRALPAK IC, 250*4.6mm, 5 ⁇ m; mobile phase: n-hexane and ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 50:50, flow rate: 1.0mL/min).
  • Chiral HPLC analysis method retention time 17.191min, purity: 99% (chromatographic column: CHIRALPAK IC, 250*4.6mm, 5 ⁇ m; mobile phase: n-hexane and ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 50:50, flow rate: 1.0mL/min).
  • racemate 3 (12 mg) was separated by chiral column (Gilson 281, chromatographic column: CHIRALPAK IC, 20*250 mm, 10 ⁇ m; mobile phase A: n-hexane, mobile phase B: ethanol (0.5% NH3), gradient ratio: A:B: 60:40, flow rate: 20 mL/min) to give the title compounds 3-p1 (5 mg, yield: 12.7%) and 3-p2 (5 mg, yield: 12.7%).
  • Chiral HPLC analysis method for isomer mixture retention times were 7.278 min and 11.508 min, respectively (chromatographic column: CHIRALPAK IC, 250*4.6 mm, 5 ⁇ m; mobile phase: n-hexane and ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 50:50, flow rate: 1.0 mL/min).
  • HPLC analysis retention time 1.53 minutes, purity: 98% (chromatographic column: ACQUITY C18, 1.7 ⁇ m, 2.1*50 mm; mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate), acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 10%-95%).
  • HPLC analysis retention time 1.53 minutes, purity: 98% (chromatographic column: ACQUITY C18, 1.7 ⁇ m, 2.1*50 mm; mobile phase: water (10 mM ammonium bicarbonate), acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 10%-95%).
  • the crude compound 5d (75 mg, 74 ⁇ mol) was dissolved in trifluoroacetic acid (2 mL), and trifluoromethanesulfonic acid (0.2 mL) was added under ice bath. After maintaining the temperature for 0.5 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane and the pH was adjusted to 7 with saturated sodium carbonate solution. The organic phase was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was filtered out and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the diastereoisomer mixture 6 was separated by chiral column to give the title compound.
  • the diastereoisomer mixture 7 was separated by chiral column to give the title compound.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by HPLC preparative chromatography (Waters-2545, chromatographic column: YMC Triart-Exrs C18, 30*150 mm, 5 ⁇ m; mobile phase: aqueous phase (10 mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 35%-45%, flow rate: 30 mL/min) to give the title compound 10 (6 mg, yield: 27.1%).
  • HPLC preparative chromatography Waters-2545, chromatographic column: YMC Triart-Exrs C18, 30*150 mm, 5 ⁇ m; mobile phase: aqueous phase (10 mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio: acetonitrile 35%-45%, flow rate: 30 mL/min
  • racemate 3c (67 g) was separated by chiral column (Waters SFC 150, column: 250*40mm 10 ⁇ m; mobile phase A: Supercritical CO 2 , mobile phase B: ethanol + 0.1% 7M ammonia methanol solution, gradient ratio: A:B: 82:18, flow rate: 130mL/min) to obtain the title compound 11a-1 (25g, yield: 37.3%), 11a-2 (29.6g, yield: 44.1%).
  • Chiral HPLC analysis method retention time 1.607min, purity: 99% (chromatographic column: 100*3mm 3 ⁇ m; mobile phase A: Supercritical CO 2 , mobile phase B: ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 85:15, flow rate: 1.5mL/min).
  • Chiral HPLC analysis method retention time 2.137min, purity: 99% (chromatographic column: 100*3mm 3 ⁇ m; mobile phase A: Supercritical CO 2 , mobile phase B: ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 85:15, flow rate: 1.5mL/min).
  • the diastereoisomer mixture 11 (15 mg) was separated by chiral column (Gilson 281, chromatographic column: CHIRALPAK IC, 20*250 mm, 10 ⁇ m; mobile phase A: n-hexane, mobile phase B: ethanol (0.5% NH3), gradient ratio: A:B: 60:40, flow rate: 20 mL/min) to give the title compound (3 mg, yield: 20%), (3.9 mg, yield: 26%).
  • Chiral HPLC analysis method retention time 9.440 min, purity: 93.8% (chromatographic column: CHIRALPAK IG (IG00CD-UF003), 0.46 cm ID ⁇ 15 cm L; mobile phase A: n-hexane, mobile phase B: ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 60:40, flow rate: 1 mL/min).
  • Chiral HPLC analysis method retention time 11.101min, purity: 90.2% (chromatographic column: CHIRALPAK IG (IG00CD-UF003), 0.46cm I.D. ⁇ 15cm L; mobile phase A: n-hexane, mobile phase B: ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 60:40, flow rate: 1mL/min).
  • Example 3 The synthetic route in Example 3 was adopted, and the fifth step raw material (2,6-dimethylidenetetrahydro-1H-pyrrolizine-7a(5H)-yl)methanol was replaced by [(2S)-4,4-difluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanol (Nanjing Yaoshi) to obtain the title compound (mixture of diastereoisomers) 15 (15 mg, yield: 16.4%).
  • the diastereoisomer mixture 15 (12 mg) was separated by chiral column (Gilson 281, chromatographic column: CHIRALPAK IC, 20*250 mm, 10 ⁇ m; mobile phase A: n-hexane, mobile phase B: ethanol (0.5% NH3), gradient ratio: A:B: 60:40, flow rate: 20 mL/min) to obtain the title compound (5 mg, yield: 41.6%).
  • Chiral HPLC analysis method for isomer mixture retention times were 5.708min and 7.595min, respectively (chromatographic column: CHIRALPAK IC, 250*4.6mm, 5 ⁇ m; mobile phase: n-hexane and ethanol (containing 0.1% diethylamine), gradient ratio: A:B: 50:50, flow rate: 1.0mL/min).
  • the crude compound 19a (600 mg, 1.16 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), and 4-dimethylaminopyridine (142.5 mg, 1.1569 mmol), triethylamine (1.17 g, 11.58 mmol), and di-tert-butyl dicarbonate (3.8 g, 17.3 mmol) were added. The reaction was stirred for 16 hours, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography with eluent system A to give the title compound 19b (600 mg, yield: 72.1%).

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Abstract

本公开涉及稠合三环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合三环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是其在制备用于抑制KRAS扩增和/或突变型活性的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

稠合三环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种稠合三环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合三环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物，以及其在制备用于抑制KRAS扩增和/或突变型活性的药物中的用途。
背景技术
KARS基因编码的KRAS蛋白是一种小GTP酶(small GTPase)，属于RAS超蛋白家族。在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟苷二磷酸(GDP)结合时，处于失活状态，与鸟苷三磷酸(GTP)结合时，处于激活状态，引起下游信号通路的活化。KRAS可被上游的生长因子等酪氨酸激酶(如EGFR)活化，活化后KRAS激活的下游通路常见的有调控细胞增殖和生长的RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路。
KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约19％的肿瘤存在KRAS突变，包括～90％的胰腺癌，～50％的结肠癌，～30％的肺腺癌等。在其他癌症类型如胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等也有一定比例出现。最常发生基因突变的位点是第12、13和61位密码子，其中以12位密码子的突变最为常见。KRAS突变会使RAS更多处于和GTP结合的活化状态，激活下游通路。另外，肿瘤中也会发生KRAS扩增/过表达或上游激活，均会使RAS下游通路持续激活，导致肿瘤发生。
由于KRAS蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并对鸟苷酸具有极高亲和力而难以被小分子竞争性抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。但基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和普遍性，KRAS一直并仍然是药物开发非常关注的靶点。目前，只有针对KRAS G12C和G12D的抑制剂获批或处于临床阶段，因此仍需要开发pan KRAS抑制剂用于多种KRAS突变肿瘤或者KRAS依赖肿瘤的治疗。
目前已公开的相关专利申请有WO2021041671A1、WO2020146613A1、WO2017172979A1、WO2020238791A1、WO2022132200A1、WO2022188729A1、WO2022194245A1、WO2022199587A1、WO2022216762A1和WO2021000885A1等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm1Rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn1Rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm3Rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-W-(CR3aR3b)r-环C，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn3Rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
W选自O、S和NRw；
R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；或者R3a、R3b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被一个或多个R0取代；
环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，环C任选被一个或多个R10取代；
R4选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6、羟基、羟烷基和环B中的一个或多个取代基所取代，环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环B任选被一个或多个R9取代；
各个R1、R9和R0相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-NRm5RMP、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、-ORP、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RP为氢原子或RPP；
RMP为氢原子或RMPP；
RPP和RMPP相同或不同，且各自独立地选自-C(O)RP1、-C(O)ORP3、-C(O)NRP3RP4、-C(O)OCRP11RP12OC(O)Z、-C(O)CRP11RP12NRP3RP4、-C(O)NRP13CRP11RP12C(O)ORP3、-S(O)2RP1、-S(O)2ORP3和-S(O)2NRP3RP4；
RP1、RP11、RP12、RP3、RP4、RP13和Z相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-C(O)RP20、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-OC(O)RP21、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
RP20和RP21相同或不同，且各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OC(O)NRn7Rn8、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm7Rm8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn9Rn10、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rw、Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Rn9和Rn10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、 氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
或者Rm9、Rm10与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm11选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
r为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3、4、5或6。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm1Rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn1Rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm3Rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-W-(CR3aR3b)r-环C，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn3Rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
W选自O、S和NRw；
R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；或者R3a、R3b与所连的碳原 子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被一个或多个R0取代；
环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，环C任选被一个或多个R10取代；
R4选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6、羟基、羟烷基和环B中的一个或多个取代基所取代，环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环B任选被一个或多个R9取代；
各个R1、R9和R0相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、-ORP、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RP为氢原子或RPP；
RPP选自-C(O)RP1、-C(O)ORP3、-C(O)NRP3RP4、-C(O)OCRP11RP12OC(O)Z、-C(O)CRP11RP12NRP3RP4、-C(O)NRP13CRP11RP12C(O)ORP3、-S(O)2RP1、-S(O)2ORP3和-S(O)2NRP3RP4；
RP1、RP11、RP12、RP3、RP4、RP13和Z相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-C(O)RP20、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-OC(O)RP21、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
RP20和RP21相同或不同，且各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OC(O)NRn7Rn8、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧 基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm7Rm8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn9Rn10、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rw、Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Rn9和Rn10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
或者Rm9、Rm10与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm11选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
r为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3、4、5或6。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm1Rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn1Rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、 芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm3Rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-W-(CR3aR3b)r-环C，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn3Rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
W选自O、S和NRw；
R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；或者R3a、R3b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被一个或多个R0取代；
环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，环C任选被一个或多个R10取代；
R4选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6、羟基、羟烷基和环B中的一个或多个取代基所取代，环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环B任选被一个或多个R9取代；
各个R1、R9和R0相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OC(O)NRn7Rn8、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm7Rm8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn9Rn10、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rw、Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、 Rn6、Rn7、Rn8、Rn9和Rn10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
或者Rm9、Rm10与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm11选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
r为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm1Rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn1Rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm3Rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-W-(CR3aR3b)r-环C，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn3Rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
W选自O、S和NRw；
R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；或者R3a、R3b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被一个或多个R0取代；
环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，环C任选被一个或多个R10取代；
R4选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的 烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6、羟基、羟烷基和环B中的一个或多个取代基所取代，环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环B任选被一个或多个R9取代；
各个R1、R9、R10和R0相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm7Rm8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn9Rn10、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rw、Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Rn9和Rn10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
r为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为-W-(CR3aR3b)r-环C，W、R3a、R3b、r和环C如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为p为0、1、2、3、4或5；W、R3a、R3b、R10、r和环C如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为烷基，所述的烷基被环B取代，环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环B任选被一个或多个R9取代，R9如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R6为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R7选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R7为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为6至10元芳基；更优选地，环A选自萘基、苯基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和苯并吡唑基；最优选地，环A为萘基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
L1为任选被选自卤素、氧代基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基中的一个或多个取代基所取代的亚烷基；
环A1为芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
RP、环B、环C、W、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R9、R10、Rn5、Rn6和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
L1为任选被选自卤素、氧代基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基中的一个或多个取代基所取代的亚烷基；
环A1为芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
环B、环C、W、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R9、R10、Rn5、Rn6和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代的C1-6亚烷基；优选地，L1为C1-6亚烷基；更优选为-CH(CH3)-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-NRm5RMP、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、羟基和C1-6羟烷基，RMP、Rm5和Rm6如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，各个R9相同或不同，且各自独立地为-NRm5RMP，RMP和Rm5如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，各个R9相同或不同，且各自独立地选自氨基、C1-6烷基氨基-和-NHRMPP，RMPP如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，各个R9相同或不同，且各自独立地为-NHC(O)OC1-6烷基；在一些实施方案中，各个R9相同或不同，且各自独立地为-NHC(O)C1-6烷基，所述的C1-6烷基任选被一个或多个氨基取代；在一些实施方案中，各个R9相同或不同，且各自独立地为-NHC(O)CH(CH3)NH2；优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C1-6羟烷基；进一步优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氨基；更优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地为氨基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、羟基和C1-6羟烷基，Rm5和Rm6通式(I)中所定义；优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C1-6羟烷基；进一步优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氨基；更优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地为氨基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1或2；优选为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中W选自CH2、NH和O；优选地，W为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为苯基或5元或6元杂芳基；优选地，环B为6元杂芳基；更优选地，环B为吡啶基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
-Q1-RP’不存在，或Q1为O或NH，RP’为RP或RMP，且-Q1-RP’为-O-RP或-NH-RMP；
G2为CR9b或N；
G3为CR9c或N；
G4为CR9d或N；
G5为C或N；
G6为C或N；
G7为C或N；
R11选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环A2不存在，或者环A2为芳基或杂芳基；
m为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
RMP、RP、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、Rm5、Rm6、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(V’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V’-1)或(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中，
R11选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
Q1、RP’、Rm5、RMP、G2至G7、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、m、p和r如通式(V’)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A2不存在，或环A2为苯基或5元或6元杂芳基；优选地，环A2不存在，或A2选自苯基、噻吩基、噻唑基和吡唑基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、羟基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基，Rm5和Rm6相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基；进一步优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、羟基和3至6元环烷基；更进一步优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和羟基；最优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自羟基、F和乙基；在一些实施方案中，各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、-NH2、羟基、-OC(O)NH(C1-6烷基)和-OC(O)N(C1-6烷基)2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II’)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、C1-6羟烷基和3至8元环烷基，Rm5和Rm6相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基；进一步优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基；更进一步优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地为卤素或C1-6烷基；最优选地，各个R1相同或不同，且各自独立地为F或乙基；在一些实施方案中，各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1、2、3或4，优选为1、2或3，更优选为3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、(II’)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为1、2或3，优选为1或2，更优选为2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
G1为CR9a或N；
G2为CR9b或N；
G3为CR9c或N；
G4为CR9d或N；
R11选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
R1a、R1b、R1c、R1d、R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-NRm5RMP、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
q为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
RP、RMP、环C、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、Rm5、Rm6、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)、(III’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
G1为CR9a或N；
G2为CR9b或N；
G3为CR9c或N；
G4为CR9d或N；
R11选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
R1a、R1b、R1c、R1d、R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-NRm5RMP、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
q为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
RMP、环C、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、Rm5、Rm6、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
G1为CR9a或N；
G2为CR9b或N；
G3为CR9c或N；
G4为CR9d或N；
R11选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
R1a、R1b、R1c、R1d、R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
q为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
RP、环C、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、Rm5、Rm6、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)、(III’)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
G1为CR9a或N；
G2为CR9b或N；
G3为CR9c或N；
G4为CR9d或N；
R11选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
R1a、R1b、R1c、R1d、R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和 杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
q为1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
环C、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、Rm5、Rm6、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和r如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)、(III’)、(II)、(III)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为氢原子；和/或R8为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)、(III’)、(II)、(III)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R5为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)、(III’)、(II)、(III)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R8选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选地，R8为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(III’)所示的化合物或其可药用的盐，其中q为1或2，优选为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)、(III’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
RP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(III)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(II’)、(III’)、(IV’)、(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(III)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R11选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
RP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、Rn5、Rn6、p和r如通式(IV’)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中
R11选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、Rn5、Rn6、p和r如通式(IV)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中RP为氢原子或RPP，RPP为-C(O)NRP3RP4，RP3和RP4如通式(I)中所定义；优选地，RP为氢原子或RPP，RPP为-C(O)NRP3RP4，RP3和RP4相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；进一步优选地，RP选自氢原子、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2；更优选地，RP为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中RP’为氢原子或RPP，RPP为-C(O)NRP3RP4，RP3和RP4如通式(V’)中所定义；优选地，RP’为氢原子或RPP，RPP为-C(O)NRP3RP4，RP3和RP4相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；进一步优选地，RP’选自氢原子、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2；更优选地，RP’为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为3至14元杂环基或3至14元环烷基；在一些实施方案中，环C为3至8元杂环基或3至8元环烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为3至8元杂环基或3至8元环烷基；和/或各个R10相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-C1-6亚烷基-NRn7Rn8和＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，Rn7和Rn8相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，环C为3至8元杂环基；和/或各个R10相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素和＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，环C为3至8元杂环基；和/或各个R10相同 或不同，且各自独立地为卤素或＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为3至8元杂环基；和/或R10为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C选自：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、 (IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C选自环丙基、氮杂环丁烷、吗啉基、 吡咯烷基和哌啶基；优选地，环C选自环丙基、 更优选地，环C选自环丙基、氮杂环丁烷、
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基；优选地，环C选自 更优选地，环C选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为3至14元杂环基；优选地，环C为3至8元杂环基；进一步优选地，环C选自吗啉基、和吡咯烷基；再优选地，环C选自更优选地，环C为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的 盐，其中选自 R10a选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OC(O)NRn7Rn8、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Rm9a、Rm9b、Rm10a和Rm10b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基中的一个或多个取代基所取代；或者Rm9a、Rm10a与所连的碳原子、或者Rm9b、Rm10b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Rm5、Rm6、Rn7、Rn8、Rm9、 Rm10和Rm11如通式(I)中所定义；优选选自 进一步优选选自 更优选选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的 盐，其中选自 优选选自 更优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R10a选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，Rm5、Rm6、Rn7和Rn8如通式(I)中所定义；优选选自 进一步优选选自 更优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自优选选自 更优选选自 R10a选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OC(O)NRn7Rn8、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Rm9a、Rm9b、Rm10a和Rm10b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基中的一个或多个 取代基所取代；或者Rm9a、Rm10a与所连的碳原子、或者Rm9b、Rm10b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Rm5、Rm6、Rn7、Rn8、Rm9、Rm10和Rm11如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 优选选自 更优选选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基和C1-6羟烷基，Rm5、Rm6、Rm9、Rm10和Rm11如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基和C1-6羟烷基，Rm5和Rm6相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷 基，Rm11选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和羟基；在一些实施方案中，各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、C1-6卤代烷基、＝CRm9Rm10和＝NRm11，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，Rm11选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基；在一些实施方案中，各个R10相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-C0-6亚烷基-NRn7Rn8和＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地为氢原子、卤素和C1-6烷基，Rn7和Rn8相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R10相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素和＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地为氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R10相同或不同，且各自独立地为卤素或＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地为氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，各个R10相同或不同，且各自独立地选自-CH2-N(CH3)2、甲基、-CH2CHF2、F、＝CH2、＝CHF和＝CF2；在一些实施方案中，各个R10相同或不同，且各自独立地选自F、＝CH2、＝CHF和＝CF2；。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，Rm5、Rm6、Rn7和Rn8如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、羟基和C1-6羟烷基，Rm5和Rm6相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；优选地，各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；进一步优选为卤素；更优选为F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中p为0、1、2或3；优选地，p为0、1或2；更优选地，p为0或1；最优选地，p为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的 盐，其中R10a选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、羟基和C1-6羟烷基，Rm5和Rm6相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；优选地，R10a选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；进一步优选为卤素或C1-6烷基；更优选为F或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rm5为氢原子或C1-6烷基；优选地，Rm5为氢原子或甲基；更优选地，Rm5为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中RMP选自氢原子、-C(O)C1-6烷基和-C(O)OC1-6烷基，所述的C1-6烷基任选被一个或多个氨基取代；优选地，RMP为氢原子或-C(O)OC1-6烷基；优选地，RMP为氢原子或-C(O)O(CH2)5CH3；更优选地，RMP为氢原子；在一些实施方案中，RMP为-C(O)CH(CH3)NH2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q1为O或NH；优选地，Q1为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中-Q1-RP’不存在，或-Q1-RP’选自羟基、氨基、-OC(O)NH(C1-6烷基)和-OC(O)N(C1-6烷基)2；优选地，-Q1-RP’不存在，或-Q1-RP’选自羟基、氨基、-OC(O)NH(甲基)和-OC(O)N(甲基)2；更优选地，-Q1-RP’为羟基或氨基；最优选地，-Q1-RP’为羟基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G5为C或N；优选地，G5为C。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G6为C。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G7为C或N；在一些实施方案中，G7为C。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R1和m如通式(V’)中所定义；在一些实施方案中，选自 R1和m如通式(V’)中所定义；在一些实施方案中，选自 R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基，m为1、2或3；在一些实施方案中，选自 在一 些实施方案中，选自 在一些实施方案中为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R10a为氢原子或卤素；优选地，R10a为氢原子或F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rm9a、Rm9b、Rm10a和Rm10b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氰基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rm9a、Rm9b、Rm10a和Rm10b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；进一步优选地，Rm9a、Rm9b、Rm10a和Rm10b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；更进一步优选为氢原子或卤素；更优选为氢原子或F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氰基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基和氰基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；进一步优选地，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；更进一步优选为氢原子或卤素；更优选为氢原子或F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rm11选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、羟基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至 10元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、羟基、C1-6羟烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rm11选自氢原子、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和羟基；更优选地，Rm11选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和羟基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为-CH2-或
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a和R3b均为氢原子，或者R3a、R3b与所连的碳原子一起形成3至6元环烷基；优选地，R3a和R3b均为氢原子，或者R3a、R3b与所连的碳原子一起形成环丙基；进一步优选地，R3a和R3b均为氢原子，或者R3a、R3b与所连的同一个碳原子一起形成环丙基；最优选地，R3a和R3b均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-1)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中r为1或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为G1、G2、G3、G4和R11如通式(III)中所定义；优选为G1、G2、G3、G4和R11如通式(IV)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(III’)或(IV’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R11为氢原子或C1-6烷基；和/或q为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(III’)、(IV’)或(V’)所示的化合物或其可药用的盐，其中R11选自氢原子、卤素和C1-6烷基；优选地，R11为氢原子或C1-6烷基；进一步优选地，R11为C1-6烷基；更优选地，R11为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV-1)、(IV-2)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R11为卤素或C1-6烷基；优选地，R11为C1-6烷基；更优选地，R11为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G2为N；G1为CR9a；G3为 CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d如通式(III)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G2为N；G3为CR9c；G4为CR9d；R9c和R9d如通式(V’)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为CR9a，R9a如通式(III)中所定义；优选地，G1选自C-NH-C(O)OC1-6烷基、C-NH2和C-NH(C1-6烷基)；进一步优选地，G1选自C-NH-C(O)O(CH2)5CH3、C-NH2和C-NH(甲基)；更优选地，G1为C-NH2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G2为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G3为CR9c，R9c如通式(III)中所定义；优选地，G3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G4为CR9d，R9d如通式(III)中所定义；优选地，G4为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、羟基和C1-6羟烷基，Rm5和Rm6通式(I)中所定义；优选地，R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C1-6羟烷基；进一步优选地，R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氨基；更优选地，R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地为氢原子或氨基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基-S-、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)C1-6烷基、-S(O)2C1-6烷基、羟基和C1-6羟烷基，Rm5和Rm6通式(I)中所定义；优选地，R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、羟基和C1-6羟烷基；进一步优选地，R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，R9b、R9c和R9d均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a、R1b、R1c、R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、C1-6羟烷基和3至8元环烷基，Rm5和Rm6相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；优选地，R1a、R1b、R1c、R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基和3至8元环烷基；优选地，R1a、R1b、R1c、R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1a为C1-6烷基；更优选地，R1a为乙基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1b为卤素；更优选地，R1b为F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1c为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1d为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；优选为氢原子或卤素；进一步优选为氢原子或F；更优选为F。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(IV-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Rn9和Rn10相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基，优选为氢原子或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐，其中RP为氢原子或RPP，RPP为-C(O)NRP3RP4，RP3和RP4相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；R5为氢原子；R8为氢原子；q为1或2；环C选自吗啉基和哌啶基；各个R10相同或不同，且各自独立地为卤素或＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；p为0、1或2；R3a和R3b均为氢原子，或者R3a、R3b与所连的同一个碳原子一起形成环丙基；r为1或3；R11为C1-6烷基；G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、 R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氨基；R1a、R1b、R1c、R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和3至8元环烷基；且R2为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为氢原子；R8为氢原子；q为1或2；环C选自吗啉基和哌啶基；各个R10相同或不同，且各自独立地为卤素或＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；p为0、1或2；R3a和R3b均为氢原子，或者R3a、R3b与所连的同一个碳原子一起形成环丙基；r为1或3；R11为C1-6烷基；G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氨基；R1a、R1b、R1c、R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和3至8元环烷基；且R2为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5为氢原子；R8为氢原子；q为1或2；环C为或吗啉基；R10为卤素；p为0或1；R3a和R3b均为氢原子，或者R3a、R3b与所连的同一个碳原子一起形成环丙基；r为1或3；R11为C1-6烷基；G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氨基；R1a、R1b、R1c、R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和3至8元环烷基；且R2为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV’)、(IV’-1)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中RP为氢原子或RPP，RPP为-C(O)NRP3RP4，RP3和RP4相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；选自 R11为C1-6烷基；G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地为氢原子或氨基；R1a为C1-6烷基；R1b为卤素；R1c为氢原子；R1d为氢原子；且R2为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其 可药用的盐，其中选自 R11为C1-6烷基；G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地为氢原子或氨基；R1a为C1-6烷基；R1b为卤素；R1c为氢原子；R1d为氢原子；且R2为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自 R11为C1-6烷基；G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地为氢原子或氨基；R1a为C1-6烷基；R1b为卤素；R1c为氢原子；R1d为氢原子；且R2为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为R11为C1-6烷基；G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地为氢原子或氨基；R1a为C1-6烷基；R1b为卤素；R1c为氢原子；R1d为氢原子；且R2为卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)或(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R11为C1-6烷基；G2为N；G3为CH；G4为CH；R2为卤素；R5为氢原子；R8为氢原子；选自 选自 R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基，m为1、2或3；Rm5为氢原子或C1-6烷基；且RMP为氢原子或-C(O)OC1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V’)、(V’-1)或(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R11为C1-6烷基；G2为N；G3为CH；G4为CH；R2为卤素；R5为氢原子；R8为氢原子；选自 选自 各个R1相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和氰基，m为1、2或3；Rm5为氢原子或C1-6烷基；且RMP为氢原子或-C(O)OC1-6烷基。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：


















本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其盐，
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
环A1、环B、环C、L1、W、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R9、R10、m、n、p和r如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐，
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、p、q和r如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其盐，
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IV-1A)或(IV-2A)所示的化合物或其盐，
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(V’A)所示的化合物或其盐，
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Q1、G2至G7、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(V’-1A)或(V’-2A)所示的化合物或其盐，
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Q1、G2至G7、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(V’A)所示的化合物或其盐，
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Q1、G2至G7、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(V’-1A)或(V’-2A)所示的化合物或其盐，

其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
Q1、G2至G7、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：











本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)或(II’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIA)的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(II)的化合物或其可药用的盐与RP-RL进行取代反应，得到通式(II’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环A1、环B、环C、L1、W、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R9、R10、m、n、p和r如通式(II’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)或(III’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IIIA)的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(III)的化合物或其可药用的盐与RP-RL进行取代反应，得到通式(III’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、p、q和r如通式(III’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)或(IV’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IVA)的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(IV)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(IV)的化合物或其可药用的盐与RP-RL进行取代反应，得到通式(IV’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)或(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-1A)的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐与RP-RL进行取代反应，得到通式(IV’-1)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-2)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-2A)的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐与RP-RL进行取代反应，得到通式(IV’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV’-1)和(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV’)的化合物或其可药用的盐经拆分得到通式(IV’-1)和(IV’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
RP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)和(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV)的化合物或其可药用的盐经拆分得到通式(IV-1)和(IV-2)的化合物或 其可药用的盐；
其中，
环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V’-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-1A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-1A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-2A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-2A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V’-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-1A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-1)的化 合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-1A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-2A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-2A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V’-1)和(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(V’)的化合物或其可药用的盐经拆分得到通式(V’-1)和(V’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Q1、G2至G7、RP’、RMP、Rm5、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于抑制KRAS扩增和/或KRAS突变型活性的药物中的用途；所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个；更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由KRAS扩增和/或KRAS突变型介导的疾病或病症的药物中的用途；所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、 G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个；更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；所述的癌症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；进一步优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
本公开进一步涉及一种抑制KRAS扩增和/或KRAS突变型活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个；更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由KRAS扩增和/或KRAS突变型介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个；更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；所述的癌症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色 素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；进一步优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于抑制KRAS扩增和/或KRAS突变型的活性；所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个；更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由KRAS扩增和/或KRAS突变型介导的疾病或病症；所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个；更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV-1)、(IV-2)、(II’)、(III’)、(IV’)、(IV’-1)、(IV’-2)、(V’)、(V’-1)、(V’-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症；所述的癌症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；进一步优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
本公开所述的疾病或病症是通过抑制KRAS扩增和/或KRAS突变型活性来治疗和/或预防的疾病或病症；所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、G12C、G12D、G12V、G12R、G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个；更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
优选地，本公开所述的由KRAS扩增和/或KRAS突变型介导的疾病或病症为癌症，所述的KRAS突变型优选选自KRAS G12A、G12C、G12D、G12V、G12R、 G12S、G13A、G13C、G13D、G13R、G13S、G13V、Q61E、Q61H、Q61K、Q61L、Q61P、Q61R、A146T、A146P、A146V和A146T突变中的一个或多个，更优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变；所述的癌症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胸膜癌、腹膜癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、肛门癌、关节癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、黑色素瘤、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；进一步优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
本公开所述的结直肠癌优选为结肠癌或直肠癌。
优选地，本公开中所述的脑癌选自多形性成胶质细胞瘤或成神经细胞瘤；软组织癌选自纤维肉瘤、胃肠道肉瘤、横纹肌瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肉瘤、多形性脂肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、圆细胞肉瘤和滑膜肉瘤；淋巴瘤选自霍奇金氏疾病和非霍奇金淋巴瘤(例如套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤)；肝癌优选为肝细胞癌；肺癌(又称支气管肺癌)选自非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)和鳞状细胞癌；肾癌选自肾细胞癌、透明细胞和肾嗜酸细胞瘤；白血病选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、T-细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)和急性骨髓性白血病(AML)；皮肤癌选自恶性黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌和血管肉瘤；骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导，本公开的活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄 的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选为具有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选为具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，优选为具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C2-12烯基)，更优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的， 当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述。优选具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子(即C2-12炔基)，更优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)碳原子(即3至14元环烷基)，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子(即3至8元环烷基)，更优选包含3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(例如双螺环烷基)，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环或多环稠环烷基(例如三环、四环)，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5 元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环或多环(例如三环、四环)桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
其连接点可在任意位置。
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷基硫基、杂环基硫基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其包含3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 个)环原子(即3至20元杂环基)，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至14个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14个)环原子(即3至14元杂环基)，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)(即3至8元杂环基)或6至14个环原子(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至8个环原子，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；最优选包含5或6个环原子(即5元或6元杂环基)，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元螺杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元螺杂环基)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(例如双螺杂环基)，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元稠杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元稠杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环或多环(例如三环、四环)稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选为6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13和14元)(即6至14元桥杂环基)，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环或多环(例如三环、四环)桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷基硫基、杂环基硫基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷基硫基、杂环基硫基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)(即5至10元杂芳基)，进一步优选为8至10元(例如8、9或10元)，更优选为5元或6元(即5元或6元杂芳基)，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括： 等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷基硫基、杂环基硫基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”和“亚杂芳基”。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基(SEM)、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲基苯磺酰基(Ts)和对甲氧苄基(PMB)等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代；氨基保护基优选为Boc或PMB。
术语“羟基保护基”是指通常用于阻断或保护羟基而反应在化合物的其它官能团上进行的羟基衍生物。作为示例，优选地，所述的羟基保护基例如：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基和对硝基苯甲酰基等；羟基保护基优选为MOM或TBDPS。
术语“炔基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时乙炔或末端炔烃中的活泼氢保持不变，在炔基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；炔基保护基优选为TIPS。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、-OTs或-OH。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“烷基氨基”指烷基-NH-、(烷基)2N-。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
MOM指甲氧基甲基。
Boc指叔丁氧羰基。
TIPS指三异丙基硅基。
TBS指叔丁基二甲基硅基。
本公开的化合物可包含其所有方式的旋转异构体和构象上受限的状态。还包括阻转异构体，术语“阻转异构体”为由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中归因于立体应变或其他促成因素的能量差异形成足够高的旋转壁垒以允许个别构象异构体分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式(如等比例混合物、富集一种阻转异构体的混合物等)或经纯化的一种阻转异构体的形式存在。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。酮-烯醇平衡实例是在如下所示：
所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混 合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或者同时包含 两种构型。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～6个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于如pH、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开提供通式(II)或(II’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IIA)的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(II)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(II)的化合物或其可药用的盐与RP-RL在碱性条件下进行取代反应，得到通式(II’)的化合物或其可药用的盐；其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环A1、环B、环C、L1、W、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R9、R10、m、n、p和r如通式(II’)中所定义。
方案二
本公开提供通式(III)或(III’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IIIA)的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(III)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(III)的化合物或其可药用的盐与RP-RL在碱性条件下进行取代反应，得到通式(III’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、p、q和r如如通式(III’)中所定义。
方案三
本公开提供通式(IV)或(IV’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IVA)的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(IV)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(IV)的化合物或其可药用的盐与RP-RL在碱性条件下进行取代反应，得到通式(IV’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’)中所定义。
方案四
本公开提供通式(IV-1)或(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV-1A)的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(IV-1)的化合物或其可药用的盐与RP-RL在碱性条件下进行取代反应，得到通式(IV’-1)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’-1)中所定义。
方案五
本公开提供通式(IV-2)或(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV-2A)的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐；和/或
通式(IV-2)的化合物或其可药用的盐与RP-RL在碱性条件下进行取代反应，得到通式(IV’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基；优选为MOM或TBDPS，更优选为MOM；
RL为离去基团；优选为卤素；
RP为RPP；
RPP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’-2)中所定义。
方案六
本公开提供通式(IV-1)和(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV)的化合物或其可药用的盐经手性柱拆分得到通式(IV-1)和(IV-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和 r如通式(IV-1)中所定义。
方案七
本公开提供通式(IV’-1)和(IV’-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV’)的化合物或其可药用的盐经手性柱拆分得到通式(IV’-1)和(IV’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
RP、环C、G1、G2、G3、G4、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3a、R3b、R10、R11、p和r如通式(IV’-1)中所定义。
方案八
本公开提供通式(V’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’A)的化合物或其盐在酸性条件下进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’A)的化合物或其盐在碱性条件下进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐在碱性条件下与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’)中所定义。
方案九
本公开提供通式(V’-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-1A)的化合物或其盐在酸性条件下进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-1A)的化合物或其盐在碱性条件下进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐在碱性条件下与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。
方案十
本公开提供通式(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-2A)的化合物或其盐在酸性条件下进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-2A)的化合物或其盐在碱性条件下进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐在碱性条件下与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-2)中所定义。
方案十一
本公开提供通式(V’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’A)的化合物或其盐在酸性条件下进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’A)的化合物或其盐在碱性条件下进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐在碱性条件下与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’)中所定义。
方案十二
本公开提供通式(V’-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-1A)的化合物或其盐在酸性条件下进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-1A)的化合物或其盐在碱性条件下进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐在碱性条件下与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-1)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。
方案十三
本公开提供通式(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’-2A)的化合物或其盐在酸性条件下进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’-2A)的化合物或其盐在碱性条件下进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；或
将RP’为氢原子的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐在碱性条件下与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc；
Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
RL为离去基团；优选为卤素；
Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-2)中所定义。
方案十四
本公开提供通式(V’-1)和(V’-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(V’)的化合物或其可药用的盐经手性柱拆分得到通式(V’-1)和(V’-2)的化合物或其可药用的盐；
其中，
Q1、G2至G7、RP’、Rm5、RMP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如通式(V’-1)中所定义。
以上合成方案中提供酸性条件的试剂包括有机酸和无机酸，所述的有机酸包括但不限于三氟乙酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、Me3SiCl和TMSOTf；所述的无机酸包括但不限于氯化氢、盐酸1,4-二氧六环溶液、盐酸、硫酸、硝酸和磷酸；优选为盐酸1,4-二氧六环溶液、三氟乙酸或三氟甲磺酸；更优选为盐酸1,4-二氧六环溶液。
上述合成方案中，提供碱性条件的碱包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于四丁基氟化铵、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的无机碱包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、无水碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，提供碱性条件的碱为N,N-二异丙基乙胺或四丁基氟化铵，更有选为N,N-二异丙基乙胺。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的 范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)，waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)，THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯 化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚1(非对映异构体的混合物)
第一步
4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯1b
将2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺1a(1.8g，9.94mmol，采用专利申请“WO2016191524A1”中说明书第46页的Preparation 14(a)公开的方法制备而得)溶于四氢呋喃(50mL)，冰浴下加入2M的双三甲基硅基氨基钠四氢呋喃溶液(20mL)， 搅拌反应0.5小时后，加入二碳酸二叔丁酯(6.5g，29.7mmol)，搅拌反应14小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1b(1g，产率：26.3％)。
MS m/z(ESI)：381.1[M+1]。
第二步
4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯1c
将化合物1b(1g，2.62mmol)溶于乙酸乙酯(8mL)中，加入4M的盐酸二氧六环溶液(3mL)，搅拌反应2小时，冰浴下用4M的氢氧化钠水溶液调节pH至中性，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1c(500mg，产率：67.8％)。
MS m/z(ESI)：281.1[M+1]。
第三步
2,6-二氯-5-氟-4-(3-(2,2,2-三氯乙酰基)脲基)烟酸叔丁酯1d
将化合物1c(500mg，1.77mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三氯乙酰异氰酸酯(670mg，3.55mmol，上海瀚鸿)，搅拌反应30分钟，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物1d(835mg)，产品不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：467.9[M+1]。
第四步
5,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二酚1e
将粗品化合物1d(835mg，1.77mmol)溶于7M的氨甲醇溶液(10mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩，残余物中加入甲基叔丁基醚(10mL)，搅拌0.5小时后过滤，滤饼干燥后即得到粗品标题化合物1e(400mg，产率：89.9％)，产品不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：249.9[M+1]。
第五步
2,5,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚1f
将粗品化合物1e(2g，8mmol)溶于三氯氧磷(25mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(5.16g，40mmol)，110℃搅拌反应14小时，反应液冷却至室温后减压浓缩，残余物溶于1,4-二氧六环，滴加20％碳酸钾溶液调节pH至2-3，搅拌2小时后过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得粗品标题化合物1f(1.5g)，产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：267.8[M+1]。
第六步
(±)-2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙-1-醇1h
将1-(2-氨基吡啶-3-基)乙-1-酮1g(3.2g，23.5mmol，上海毕得)溶于甲醇(50mL)，加入乙醇胺(2.87g，47mmol)、钛酸四异丙酯(8.69g，30.57mmol)，70℃反应6小时，加入氰基硼氢化钠(3.52g，58.84mmol)，70℃反应14小时，反应液冷却至室温后加入水淬灭，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1h(1.8g，产率：42％)。
MS m/z(ESI)：182.2[M+1]。
第七步
(±)-5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚1i
将化合物1h(100mg，551.7μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冰浴下加入氢化钠(57.8mg，1.50mmol，60％纯度)，反应30分钟后加入化合物1f(135mg，502.86μmol)，搅拌反应1小时，反应液中加入水淬灭后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1i(117mg，产率：56％)。
MS m/z(ESI)：413.2[M+1]。
第八步
5-(2-((1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚1j(非对映异构体的混合物)
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇((42mg，265.4μmol，药明)溶于四氢呋喃(3mL)，冰浴下加入氢化钠(19.28mg，503.34μmol，60％纯度)，反应30分钟后加入化合物1i(104mg，251.67μmol)，搅拌反应14小时，反应液中加入水淬灭后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1j(非对映异构体的混合物)(60mg，产率：44％)。
MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。
第九步
3-(1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺1k(非对映异构体的混合物)
将化合物1j(60mg，111.94μmol)溶于氯仿(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(28.93mg，223.9μmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(37mg，145.5μmol，sigma)，70℃反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1k(非对映异构体的混合物)(22mg，产率：38％)。
MS m/z(ESI)：518.2[M+1]。
第十步
3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺1l(非对映异构体的混合物)
将化合物1k(22mg，42.47μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(22mg，61μmol，采用专利申请“WO2021/041671”中说明书第104页的Intermediate 18公开的方法制备而得)溶于1.4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入碳酸铯(44mg，135.04μmol)、四三苯基膦钯(9mg，7.8μmol，上海泰坦)，氮气氛下100℃反应14小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，即得粗品标题化合物1l(非对映异构体的混合物)(30mg)，产物不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：716.2[M+1]。
第十一步
4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚1(非对映异构体的混合物)
将粗品化合物1l(30mg，41.9μmol)溶于乙酸乙酯(2mL)，冰浴下加入4M盐酸1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，保持温度反应0.5小时后，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)，得到标题化合物1(非对映异构体的混合物)(1.4mg，产率：5％)。
MS m/z(ESI)：672.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.67(dd,1H),7.32-7.05(m,2H),6.84-6.77(m,1H),6.64(d,1H),5.35(d,2H),4.50(td,1H),4.45-4.31(m,2H),3.80(td,1H),3.63(dd,1H),3.54(dd,1H),3.47(s,1H),3.07(s,1H),2.54(dd,1H),2.47-2.24(m,3H),2.05(s,2H),1.95(d,1H),1.70(t,2H),1.63(s,1H),1.35-1.31(m,3H),0.90(dq,3H)。
实施例1-p1和1-p2
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚1-p1
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚1-p2
化合物1(18mg)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK IC,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％NH3)，梯度配比：A:B：60:40，流速：20mL/min)得到标题化合物1-p1(8mg，44.4％)、1-p2(8mg，44.4％)。
MS m/z(ESI)：672.2[M+1]。
异构体混合物手性HPLC分析方法：保留时间分别为6.552min、9.058min(色谱柱：CHIRALPAK IC，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。
单一构型化合物(较短保留时间)1-p2：6.552min(8mg，产率：44.4％)。
MS m/z(ESI)：672.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.44分钟，纯度：96％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(dt,1H),7.82-7.77(m,1H),7.67(ddd,1H),7.30-7.05(m,2H),6.82(ddd,1H),6.64(q,1H),5.43-5.30(m,2H),4.54-4.31(m,5H),3.84-3.76(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.55(dd,1H),3.51-3.46(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.54(dq,2H),2.48-2.31(m,3H),2.31-2.24(m,1H),2.21(q,1H),2.10-2.03(m,2H),1.71(d,2H),0.89(dt,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)1-p1：9.058min(8mg，产率：44.4％)。
MS m/z(ESI)：672.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.44分钟，纯度：96％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1×50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(dt,1H),7.82-7.77(m,1H),7.67(ddd,1H),7.30-7.05(m,2H),6.85-6.78(m,1H),6.64(q,1H),5.43-5.27(m,2H),4.56-4.30(m,5H),3.80(td,1H),3.67-3.60(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.08(dt,1H),2.54(dq,2H),2.46-2.34(m,2H),2.30(dd,1H),2.22(q,2H),2.10-1.98(m,2H),1.70(t,2H),0.89(dt,3H)。
实施例2
(±)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚2

第一步
(1-(吗啉甲基)环丙基)甲醇2b
将1-氨基甲基环丙烷甲醇2a(1g，9.89mmol，上海韶远)、双(2-溴乙基)醚(2.3g，9.91mmol，上海毕得)溶于乙腈(60mL)，加入无水碳酸钠(3.1g，29.52mmol)，回流反应液14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2b(1.3g，产率：76.7％)。
MS m/z(ESI)：172.2[M+1]。
后续采用实施例1中的合成路线，将第八步原料((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为化合物2b得到标题化合物2(8mg，产率：8.5％)。
MS m/z(ESI)：684.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(dd,1H),7.77(d,1H),7.64(dd,1H),7.26-7.19(m,1H),7.04(dd,1H),6.79(dd,1H),6.63(d,1H),4.58-4.30(m,5H),3.66(d,3H),3.61-3.47(m,2H),2.52(s,4H),2.19(t,1H),2.03(s,2H),1.74-1.56(m,4H),0.97-0.83(m,4H),0.77-0.69(m,2H),0.51(s,2H)。
实施例2-p1和2-p2
(R)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚2-p1
(S)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1-(吗啉甲基)环丙基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚2-p2
化合物2(10mg)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK IC,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％NH3)，梯度配比：A:B：50:50，流速：20mL/min)得到标题化合物(3mg，产率30％)，(3mg，产率30％)。
MS m/z(ESI)：684.2[M+1]。
单一构型化合物(较短保留时间)(3mg，产率30％)
手性HPLC分析方法：保留时间10.288min，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IC，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(dt,1H),7.79(dd,1H),7.67(ddd,1H),7.25(td,1H),7.06(dd,1H),6.82(dd,1H),6.66(q,1H),4.68–4.17(m,5H),3.74–3.53(m,5H),2.58–2.39(m,7H),1.71(t,4H),0.93–0.85(m,4H),0.76(q,2H),0.54(s,2H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(3mg，产率30％)
MS m/z(ESI)：672.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间17.191min，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IC，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(dt,1H),7.79(d,1H),7.67(dd,1H),7.25(td,1H),7.06(dd,1H),6.82(dd,1H),6.65(d,1H),4.63–4.26(m,5H),3.73–3.53(m,5H),2.60–2.39(m,7H),1.71(t,4H),0.95–0.87(m,4H),0.77(d,2H),0.55(s,2H)。
实施例3
(±)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚3

第一步
1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮3b
将3-乙酰基-2-氯吡啶3a(50g，321.4mmol，上海毕得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(500mL)，加入双(4-甲氧基苄基)胺(124g，481.9mmol，上海韶远)，120℃反应16小时，反应液降至室温后过滤，滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取(250mL×3)，水洗合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物3b(60.5g，产率：50％)。
MS m/z(ESI)：377.0[M+1]。
第二步
(±)-2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙-1-醇3c
将化合物3b(60.5g，160.7mmol)、乙醇胺(24.5g，401.1mmol)溶于甲醇(250mL)，加入钛酸四异丙酯(137g，482mmol，上海韶远)，70℃反应3小时后加入氰基硼氢化钠(33g，551.7mmol)，继续反应17小时，反应液降至室温后加入水(15mL)淬灭，有大量固体析出，加入二氯甲烷(200mL)稀释，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3c(35g，产率：51.7％)。
MS m/z(ESI)：422.2[M+1]。
第三步
(±)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇3d
将化合物3c(4.8g，11.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冰浴下加入氢化钠(1.75g，45.5mmol，纯度60％)，反应30分钟后加入化合物1f(3.6g，13.4mmol)，自然 恢复室温搅拌反应16小时，反应液中加入水淬灭后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3d(7.4g，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：653.2[M+1]。
第四步
(±)-3-(1-(2,5-二氯-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺3e
将化合物3d(7.4g，11.3mmol)溶于氯仿(100mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(2.9g，22.6mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(4.1g，15.8mmol)，70℃反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3e(2.5g，产率：34.7％)。
MS m/z(ESI)：635.2[M+1]。
第五步
(±)-3-(1-(5-氯-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺3f
化合物3e(435.9mg，685.9μmol)、(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(170mg，1mmol，采用专利申请“WO2022247757”中说明书第29页的实施例4公开的方法制备而得)溶于四氢呋喃(6mL)，冰浴下滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.7mL)的溶液，保持温度搅拌反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3f(500mg，产率：95.3％)。
MS m/z(ESI)：764.2[M+1]。
第六步
(±)-3-(1-(2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺3g
将化合物3f(520mg，680.4μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(367mg，1mmol)溶于1.4-二氧六环(5mL)和水(1mL)，加入碳酸铯(665mg，2mmol)和四三苯基膦钯(100mg，86.5μmol)，氮气氛下105℃反应16小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3g(600mg，产率：91.6％)。
MS m/z(ESI)：962.2[M+1]。
第七步
(±)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚3
将化合物3g(600mg，623.6μmol)溶于三氟醋酸(5mL)，冰浴下加入三氟甲磺酸(0.5mL)，保持温度反应0.5小时后，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-42％，流速：30mL/min)得到标题化合物3(8mg，产率：1.9％)。
MS m/z(ESI)：678.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.03–7.95(m,1H),7.79(d,1H),7.71–7.62(m,1H),7.32–7.27(m,1H),7.06(d,1H),6.81(dd,1H),6.63(d,1H),5.07–5.03(m,4H),4.54–4.31(m,4H),3.88–3.73(m,3H),3.67–3.40(m,3H),2.83(d,2H),2.66–2.48(m,3H),2.39(s,1H),2.21(t,1H),1.69(t,3H),0.91(ddd,3H)。
实施例3-p1和3-p2
(R)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚3-p1
(S)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚3-p2
外消旋体3(12mg)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK IC,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％NH3)，梯度配比：A:B：60:40，流速：20mL/min)得到标题化合物3-p1(5mg，产率：12.7％)，3-p2(5mg，产率：12.7％)。
异构体混合物手性HPLC分析方法：保留时间分别为7.278min、11.508min(色谱柱：CHIRALPAK IC，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。
单一构型化合物(较短保留时间)3-p2,7.278min(5mg，产率：12.7％)。
MS m/z(ESI)：678.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.53分钟，纯度：98％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.68(dd,1H),7.32–7.24(m,1H),7.08–7.03(m,1H),6.87–6.80(m,1H),6.62(d,1H),5.18(d,4H),4.55–4.10(m,5H),3.89–3.54(m,5H),2.98(t,2H),2.75(dd,2H),2.54(t,1H),2.39(t,1H),2.21(t,1H),1.70(t,3H),0.96–0.84(m,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：3-p1,11.508min(5mg，产率：12.7％)。
MS m/z(ESI)：678.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.53分钟，纯度：98％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.00(dd,1H),7.80(d,1H),7.74–7.63(m,1H),7.28(dd,1H),7.06(dd,1H),6.83(ddd,1H),6.61(dd,1H),5.28–5.04(m,4H),4.59–4.18(m,5H),3.92–3.55(m,5H),3.03(t,2H),2.80(dd,2H),2.54(p,1H),2.43–2.32(m,1H),2.24–2.18(m,1H),1.70(t,3H),0.96–0.82(m,3H)。
实施例4
4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4(异构体的混合物)
采用实施例3中的合成路线，将第五步原料(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为(2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(采用专利申请“WO2022247757”中说明书第54页的实施例11公开的方法制备而得)，得到标题化合物4。
MS m/z(ESI)：702.2[M+1]。
实施例4-p1,4-p2,4-p3,4-p4
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((R)-2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4-p1
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((R)-2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4-p2
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪 -7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4-p3
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4-p4
化合物4经手性柱拆分得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：702.2[M+1]。
实施例5
(±)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚5
第一步
(±)-(1-(((10-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5-氯-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇5a
将化合物3e(300mg，472μmol)、1,1-环丙烷二甲醇(73mg，714.8μmol，上 海乐妍)、分子筛(500mg，944.1μmol)、碳酸铯(307mg，942.2μmol)混于二氧六环(25mL)中，110℃搅拌反应16小时，反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，即得粗品标题化合物5a(180mg)，产物不经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：701.0[M+1]。
第二步
(±)-(1-(((10-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲醇5b
将粗品化合物5a(180mg，256.7μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(139mg，358.9μmol)溶于1.4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，加入碳酸铯(251mg，770.3μmol)、四三苯基膦钯(30mg，26μmol，上海泰坦)，氮气氛下100℃反应14小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物5b(200mg，产率：86.6％)。
MS m/z(ESI)：899.2[M+1]。
第三步
(±)-(1-(((10-(1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基甲磺酸酯5c
将化合物5b(200mg，222.47μmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰浴加入甲烷磺酰氯(39mg，340.4μmol)、N,N-二异丙基乙胺(87mg，673.1μmol)，保持温度反应1小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，即得到粗品标题化合物5c(200mg)，产品不经纯化，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：977.2[M+1]。
第四步
(±)-3-(1-(2-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺5d
将化合物5c(52mg，306.6μmol)、无水碳酸钾(86mg，622.2μmol)、碘化钠(32mg，213.5μmol)、4-(二氟甲亚基)哌啶盐酸盐(52mg，306.6μmol，采用文献“Bioorganic and Medicinal Chemistry,2004,vol.12,#7,p.1713-1730”公开的方法制备而得)混于乙腈(5mL)，80℃反应1小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，即得到粗品标题化合物5d(75mg)，产品不经纯化，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：1014.2[M+1]。
第五步
(±)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚5
将粗品化合物5d(75mg，74μmol)溶于三氟醋酸(2mL)，冰浴下加入三氟甲磺酸(0.2mL)，保持温度反应0.5小时后，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-42％，流速：30mL/min)得到标题化合物5(5mg，16.7％)。
MS m/z(ESI)：730.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00-7.98(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.29-7.25(m,2H),7.07-7.05(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.67-6.65(m,1H),5.36-5.35(m,1H),4.52-4.49(m,3H),4.47-4.43(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.61-3.55(m,2H),2.56-2.53(m,5H),2.51-2.49(m,1H),2.47-2.35(m,1H),2.23-2.21(m,4H),1.71-1.68(m,3H),0.93-0.88(m,5H),0.77-0.75(m,2H),0.52-0.50(m,2H)。
实施例5-p1和5-p2
(R)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚5-p1
(S)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((4-(二氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚5-p2
化合物5经手性柱拆分得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：730.2[M+1]。
实施例6
(Z)-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚6(异构体的混合物)
采用实施例3中的合成路线，将第五步原料(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为(Z)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(采用专利申请“WO2022247757”中说明书第24页的实施例2公开的方法制备而得)得到标题化合物6。
MS m/z(ESI):684.2[M+1]。
实施例6-p1,6-p2,6-p3,6-p4
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S,Z)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚6-p1
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S,Z)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚6-p2
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((R,Z)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚6-p3
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((R,Z)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚6-p4
非对映异构体的混合物6经手性柱拆分得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：684.2[M+1]。
实施例7
4-(10-(-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚7(异构体的混合物)
采用实施例3中的合成路线，将第五步原料(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为(2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(采用专利申请“WO2022247757”中说明书第22页的实施例1公开的方法制备而得)得到标题化合物7。
MS m/z(ESI)：666.2[M+1]。
实施例7-p1,7-p2,7-p3,7-p4
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚7-p1
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S)-2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚7-p2
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((R)-2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚7-p3
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((R)-2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚7-p4
非对映异构体的混合物7经手性柱拆分得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：666.2[M+1]。
实施例8
(E)-4-(10-(-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙 基-6-氟萘-2-酚8(异构体的混合物)
采用实施例3中的合成路线，将第五步原料(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为(E)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(采用专利申请“WO2022247757”中说明书第28页的实施例3公开的方法制备而得)得到标题化合物8。
MS m/z(ESI):684.2[M+1]。
实施例8-p1,8-p2,8-p3,8-p4
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S,E)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚8-p1
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((S,E)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚8-p2
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((R,E)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚8-p3
4-(10-((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((R,E)-2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚8-p4
非对映异构体的混合物8经手性柱拆分得到标题化合物。
MS m/z(ESI)：684.2[M+1]。
实施例9
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘 -2-基甲基氨基甲酸酯9
将化合物1-p1(326mg，485.2μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(125mg，970.6μmol)、甲胺基甲酰氯(52mg，556μmol，安耐吉)，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物9(200mg，产率：56.5％)。
MS m/z(ESI)：727.0[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02–7.84(m,2H),7.78(t,1H),7.64(ddd,1H),7.50(td,1H),7.24(t,1H),6.68(ddd,1H),6.38(q,1H),5.78(s,1H),5.70(s,1H),5.30(d,1H),4.46(td,1H),4.32(ddd,1H),4.15(d,2H),3.75(ddd,1H),3.40(ddd,1H),3.15–3.00(m,3H),2.88–2.80(m,1H),2.73–2.65(m,2H),2.41(tdd,2H),2.24–1.72(m,8H),1.59(dd,3H),0.85(dt,3H)。
实施例10
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基二甲基氨基甲酸酯10

将化合物1-p1(20mg，29.77μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下加入N,N-二异丙基乙胺(7.7mg，59.8μmol)和对硝基苯基氯甲酸酯(6.6mg，32.7μmol)，保持温度反应1小时后加入二甲胺盐酸盐(48.2mg，595.5μmol)，自然恢室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物10(6mg，产率：27.1％)。
MS m/z(ESI)：742.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.13–7.95(m,1H),7.89(dd,1H),7.87–7.73(m,2H),7.39(t,1H),7.32(t,1H),6.81(td,1H),6.65(q,1H),5.33(d,1H),4.61–4.39(m,3H),4.35(s,2H),3.79(dd,1H),3.58(ddd,2H),3.47(s,1H),3.23(s,1H),3.18(d,3H),3.03(d,3H),2.61(dd,2H),2.50–2.13(m,6H),2.03(dq,2H),1.97–1.88(m,2H),1.70(t,2H),0.92(dt,2H)。
实施例11
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚11(非对映异构体的混合物)

第一步
(S)-2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙-1-醇11a-1
(R)-2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙-1-醇11a-2
将外消旋体3c(67g)经手性柱拆分(Waters SFC 150，色谱柱：250*40mm 10μm；流动相A：Supercritical CO2，流动相B：乙醇+0.1％7M氨甲醇溶液，梯度配比：A:B：82:18，流速：130mL/min)得到标题化合物11a-1(25g，产率：37.3％)、11a-2(29.6g，产率：44.1％)。
单一构型化合物(较短保留时间)11a-1(25g，产率：37.3％)
MS m/z(ESI)：422.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间1.607min，纯度：99％(色谱柱：100*3mm 3μm；流动相A：Supercritical CO2，流动相B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：85:15，流速：1.5mL/min)。
单一构型化合物(较长保留时间)11a-2(29.6g，产率：44.1％)
MS m/z(ESI)：422.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间2.137min，纯度：99％(色谱柱：100*3mm 3μm；流动相A：Supercritical CO2，流动相B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：85:15，流速：1.5mL/min)。
第二步
(R)-5-(2-((1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)氨基)乙氧基)-2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇11b
将化合物11a-2(12.6g，29.9mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，冰浴下加入氢化 钠(3.4g，89.6mmol，纯度60％)，反应30分钟后加入化合物1f(8.8g，32.9mmol)，自然恢复室温搅拌反应16小时，反应液中加入水淬灭后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物11b(23g，产率：117.7％)。
MS m/z(ESI)：653.2[M+1]。
第三步
(R)-3-(1-(2,5-二氯-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺11c
将化合物11b(23g，35.2mmol)溶于氯仿(500mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(9g，69.6mmol)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(11.6g，45.6mmol)，70℃反应1小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物11c(5.2g，产率：23.2％)。
MS m/z(ESI)：635.2[M+1]。
第四步
3-((1R)-1-(5-氯-2-((2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺11d(非对映异构体的混合物)
化合物11c(200mg，314.7μmol)、(2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(90mg，475.7μmol，采用专利申请“WO2022247757”中说明书第54页的实施例11公开的方法制备而得)溶于四氢呋喃(3mL)，冰浴下滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.35mL)，保持温度搅拌反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物11d(非对映异构体的混合物)(168mg，产率：67.7％)。
MS m/z(ESI)：788.2[M+1]。
第五步
3-((1R)-1-(2-((2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘
-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺11e(非对映异构体的混合物)
将化合物11d(168mg，213.1μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(120mg，333.1μmol)溶于1.4-二氧六环(3.5mL)和水(0.7mL)，加入碳酸铯(200mg，613.8μmol)和四三苯基膦钯(50mg，43.2μmol)，氮气氛下105℃反应16小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物11e(非对映异构体的混合物)(150mg，产率：71.4％)。
MS m/z(ESI)：986.2[M+1]。
第六步
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基) 甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚11(非对映异构体的混合物)
将化合物11e(280mg，284μmol)溶于三氟醋酸(5mL)，冰浴下加入三氟甲磺酸(0.5mL)，保持温度反应0.5小时后，减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸钠溶液调节pH至7，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-42％，流速：30mL/min)得到标题化合物11(非对映异构体的混合物)(20mg，产率：28.5％)。
MS m/z(ESI)：702.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.02–7.97(m,1H),7.79(d,1H),7.67(dd,1H),7.30-7.05(m,2H),6.81(dd,1H),6.65(q,1H),4.53–4.32(m,4H),3.88–3.75(m,2H),3.66–3.49(m,3H),2.86(t,2H),2.75(d,1H),2.57(d,2H),2.39(s,1H),2.20(q,2H),2.08–1.92(m,3H),1.70(t,2H),0.95–0.85(m,3H)。
实施例12
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((R)-2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4-p1
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚4-p3
非对映异构体的混合物11(15mg)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK IC,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％NH3)，梯度配比：A:B：60:40，流速：20mL/min)得到标题化合物(3mg，产率：20％)，(3.9mg，产率：26％)。
单一构型化合物(较短保留时间):(3mg，产率：20％)
MS m/z(ESI)：702.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间9.440min，纯度：93.8％(色谱柱：CHIRALPAK IG(IG00CD-UF003)，0.46cm I.D.×15cm L；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：60:40，流速：1mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.99(dt,1H),7.79(d,1H),7.67(td,1H),7.30–7.05(m,2H),6.81(dd,1H),6.65(q,1H),4.54–4.31(m,4H),3.87–3.74(m,2H),3.62(dd,4H),2.84(d,1H),2.77–2.70(m,1H),2.56(d,2H),2.42–2.37(m,1H),2.19(ddd,2H),2.07–2.02(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.70(t,2H),0.95–0.85(m,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：(3.9mg，产率：26％)
MS m/z(ESI)：702.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间11.101min，纯度：90.2％(色谱柱：CHIRALPAK IG(IG00CD-UF003)，0.46cm I.D.×15cm L；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：60:40，流速：1mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.99(dt,1H),7.82–7.77(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.29–7.05(m,2H),6.81(dd,1H),6.65(q,1H),4.56–4.32(m,4H),3.86–3.73(m,2H),3.66–3.46(m,3H),2.86(d,1H),2.73(q,1H),2.53(dd,2H),2.44–2.33(m,1H),2.27–2.15(m,2H),2.09–1.87(m,4H),1.70(t,2H),0.95–0.85(m,3H)。
实施例13
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚13(非对映异构体的混合物)
采用实施例11中的合成路线，将第四步原料(2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为(2-甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(采用专利申请“WO2022247757”中说明书第22页的实施例1公开的方法制备而得)得到标题化合物13(非对映异构体的混合物)(1.2mg，产率：17％)。
MS m/z(ESI)：666.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.99(s,1H),7.79(d,1H),7.67(t,1H),7.39–7.19(m,2H),7.06(t,1H),6.81(t,1H),6.76–6.58(m,1H),5.49(s,1H),5.36(t,1H),4.59–4.23(m,3H),3.88–3.72(m,1H),3.67–3.49(m,1H),3.07(s,1H),2.95(d,1H),2.55(d,1H),2.39(s,1H),2.21(t,2H),2.05(d,1H),1.88(d,1H),1.75–1.64(m,2H),1.62(s,2H),1.45–1.18(m,7H),1.04–0.68(m,3H)。
实施例14
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘 -2-酚(非对映异构体的混合物)14
采用实施例11中的合成路线，将第四步原料(2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为((2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(采用专利申请“WO2022247757”中说明书第32页的实施例5公开的方法制备而得)得到标题化合物14(非对映异构体的混合物)(10mg，产率：28.3％)。
MS m/z(ESI)：684.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.99(dt,1H),7.79(d,1H),7.71–7.59(m,1H),7.40–7.15(m,2H),7.06(t,1H),6.81(dd,1H),6.68(d,1H),6.65(d,1H),4.65–4.11(m,4H),3.88(d,1H),3.79(td,2H),3.68–3.59(m,1H),3.55–3.44(m,1H),3.19(s,1H),2.88(s,1H),2.75(dt,3H),2.55(ddd,2H),2.40(d,1H),2.19(d,1H),2.05–1.84(m,4H),1.70(t,2H),0.90(dt,3H)。
实施例15
4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(非对映异构体的混合物)15
采用实施例3中的合成路线，将第五步原料(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为[(2S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基]甲醇(南京药石)得到标题化合物(非对映异构体的混合物)15(15mg，产率：16.4％)。
MS m/z(ESI):664.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(dq,1H),7.80(dd,1H),7.67(ddd,1H),7.32–7.03(m,2H),6.82(ddd,1H),6.66(q,1H),4.71–4.58(m,2H),4.50(td,1H),4.38(ddd,1H),3.79(tdd,1H),3.62(ddd,1H),3.54(ddd,1H),3.47–3.40(m,1H),3.11(tt,1H),2.84–2.72(m,1H),2.65–2.49(m,5H),2.45–2.31(m,2H),1.70(t,3H),0.90(dt,3H)。
实施例15-p1,15-p2
4-(10-(((S)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚15-p1
4-(10-(((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚15-p2
非对映异构体的混合物15(12mg)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK IC,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％NH3)，梯度配比：A:B：60:40，流速：20mL/min)得到标题化合物(5mg，产率：41.6％)，(5mg，产率：41.6％)。
MS m/z(ESI)：664.2[M+1]。
异构体混合物手性HPLC分析方法：保留时间分别为5.708min、7.595min(色谱柱：CHIRALPAK IC，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。
单一构型化合物(较短保留时间)：5.708min(5mg，产率：41.6％)
MS m/z(ESI)：664.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.41分钟，纯度：98％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(dd,1H),7.80(d,1H),7.72–7.63(m,1H),7.32–7.04(m,2H),6.85–6.79(m,1H),6.66(q,1H),4.70–4.58(m,2H),4.50(td,1H),4.38(ddd,1H),3.80(td,1H),3.59(ddd,1H),3.49–3.41(m,1H),3.11(s,1H),2.83–2.72(m,1H),2.64-2.37(m,7H),2.05(s,1H),1.70(t,3H),0.94-0.87(m,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：7.595min(5mg，产率：41.6％)
MS m/z(ESI)：664.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.41分钟，纯度：98％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(dd,1H),7.80(d,1H),7.71–7.64(m,1H),7.31–7.03(m,2H),6.82(dd,1H),6.66(q,1H),4.68(dt,1H),4.60(dd,1H),4.50(td,1H),4.38(ddd,1H),3.79(td,1H),3.62(dd,1H),3.54(dd,1H),3.49–3.39(m,1H),3.15–3.08(m,1H),2.77(ddd,1H),2.65-2.52(m,4H),2.44–2.30(m,2H),2.05(s, 1H),1.70(t,3H),0.98–0.84(m,3H)。
实施例16
4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚16(非对映异构体的混合物)
采用实施例3中的合成路线，将第五步原料(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为(S)-(1-(2,2-二氟乙基)氮杂环丁烷-2-基)甲醇(采用专利申请“WO2022173678”中说明书第149页的Intermediate 12公开的方法制备而得)得到标题化合物16(非对映异构体的混合物)(3mg，产率：14.2％)。
MS m/z(ESI):664.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01(s,1H),7.81(d,1H),7.67(t,1H),7.39–7.17(m,2H),7.06(d,1H),6.83(t,1H),6.67(q,1H),6.03–5.68(m,1H),4.67–4.22(m,3H),3.96–3.71(m,2H),3.72–3.57(m,1H),3.25–3.00(m,1H),2.97–2.78(m,1H),2.58–2.51(m,1H),2.50–2.34(m,1H),2.22(td,2H),2.05(s,1H),1.70(t,2H),1.63(s,1H),1.38–1.23(m,5H),1.04–0.77(m,3H)。
实施例17
2-氨基-4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈17

第一步
3-((R)-1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺17a
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(6g，37.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冰浴下加入2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(25.5mL)，保持温度反应30分钟后，冰浴下将此混合物滴加至化合物11c(18g，28.3mol)的四氢呋喃溶液(250mL)中，保持温度搅拌反应0.5小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用异丙醇(50mL)打浆，过滤，滤饼干燥后即得到粗品标题化合物17a(16g)。
MS m/z(ESI)：758.2[M+1]。
第二步
(4-(10-((R)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯17c
将粗品化合物17a(500mg，659.4μmol)、(3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼杂环己-2-基)-7-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸叔丁酯17b(400mg，989.4μmol，采用专利申请“WO2021118877”中说明书第50页的Preparation 15公开的方法制备而得)溶于1.4-二氧六环(10mL)，加入碳酸铯(537mg，1.6mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(97mg，132.5μmol)，氮气氛下105℃反应2小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物17c(748mg，产率：111％)。
MS m/z(ESI)：1014.2[M+1]。
第三步
2-氨基-4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟 苯并[b]噻吩-3-甲腈17
将化合物17c(610mg，601.5μmol)溶于三氟醋酸(5mL)，加入三氟甲磺酸(0.5mL)，保持温度反应1小时后，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物17(96mg，产率：23.6％)。
MS m/z(ESI)：674.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00–7.95(m,1H),7.76(d,1H),7.40(dd,1H),7.04(t,1H),6.78(dd,1H),6.60(q,1H),5.42(t,0.5H),5.32(t,0.5H),4.48(dd,1H),4.45–4.33(m,3H),3.78(dd,1H),3.58(dd,1H),3.48–3.35(m,2H),3.11(td,1H),2.50–2.28(m,2H),2.24(dd,1H),2.07(dq,2H),2.02–1.91(m,1H),1.66(d,3H),1.31(q,1H)。
实施例18
6-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺18
MS m/z(ESI)：658.4[M+1]。
实施例19
3-((1R)-1-(5-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺19

第一步
3-((R)-1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺19a
将化合物17a(1g，1.3188mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟醋酸(10mL)，50℃搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用二氯甲烷溶解，饱和碳酸钠溶液调节pH>7，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物19a(680mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：518.2[M+1]。
第二步
(叔丁氧基羰基)(3-((R)-1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯19b
将粗品化合物19a(600mg，1.16mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入4-二甲氨基吡啶(142.5mg，1.1569mmol)、三乙胺(1.17g，11.58mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.8g，17.3,mmol)，搅拌反应16小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物19b(600mg，产率：72.1％)。
MS m/z(ESI)：718.4[M+1]。
第三步
(3-((R)-1-(5-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-5-甲基苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯19d
将化合物19b(250mg，348μmol)、2-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯胺19c(238mg，484.3μmol，采用专利申请“WO2020035031”中说明书第308页的Example 27a and 27b公开的方法制备而得)溶于1.4-二氧六环(3mL)和水(0.4mL)，加入磷酸钾(147.8mg，696μmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50.9mg，69.6μmol)，氮气氛下100℃反应4小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物19d(250mg，产率：68.5％)。
MS m/z(ESI)：1047.4[M+1]。
第四步
(3-((1R)-1-(5-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-6-碘-5-甲基苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸叔丁酯19e
将化合物19d(0.5g，477.5μmol)溶于乙酸(5mL)，冰浴下加入N-碘代丁二酰亚胺(150.4mg，668.5μmol)，保持温度搅拌反应20分钟后加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物19e(250mg，产率：44.6％)。
MS m/z(ESI)：1173.4[M+1]。
第五步
(3-((1R)-1-(5-(3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯19f
将化合物19e(50mg，42.6μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碘化亚铜(40mg，213μmol)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(82mg，426μmol)，氮气氛下100℃反应2小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，滤液减压浓缩，即得粗品标题化合物19f(47mg)，产物不经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：1115.4[M+1]。
第六步
3-((1R)-1-(5-(3-氨基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺19
将粗品化合物19f(45mg，40.3μmol)溶于三氟醋酸(0.5mL)，加入三氟甲磺酸(0.05mL)，搅拌反应2小时后，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化 (Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物19(5mg，产率：18.3％)。
MS m/z(ESI)：675.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.22(d,1H),7.98(s,1H),7.12–7.00(m,1H),6.89(d,1H),6.62(dt,1H),5.61(d,1H),4.81–4.67(m,2H),4.64–4.55(m,1H),4.47(td,1H),3.92(dd,4H),3.78–3.58(m,1H),3.49(d,1H),2.70–2.56(m,1H),2.40(d,6H),2.21(t,1H),1.74(d,3H),1.62(s,1H)。
实施例20
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺20
第一步
(4-(10-((R)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯20b
将粗品化合物17a(50mg，65.9μmol)、(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氟苯并[d]噻唑-4-基)硼酸20a(20.8mg，98.6μmol，采用专利申请“WO2021118877”中说明书第56页的Preparation 25公开的方法制备而得)溶于1.4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，加入碳酸铯(64.5mg，197.9μmol)、四三苯基膦钯(15.2mg，13.1μmol)，氮气氛下100℃反应16小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物20b(30mg，产率：46％)。
MS m/z(ESI)：990.2[M+1]。
第二步
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺20
将化合物20b(30mg，30.3μmol)溶于三氟醋酸(0.5mL)，冰浴下加入三氟甲磺酸(0.05mL)，保持温度反应1小时后，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物20(5mg，产率：25.3％)。
MS m/z(ESI)：650.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.98(dd,1H),7.78(dd,1H),7.43(dd,1H),7.00(t,1H),6.80(dd,1H),6.63(d,1H),5.64–5.23(m,1H),4.48(dd,1H),4.51–4.18(m,5H),3.78(dd,1H),3.56(dd,1H),3.27–3.20(m,3H),3.05(q,1H),2.68–2.12(m,5H),2.02(dt,2H),1.94(dd,1H),1.68(d,3H)。
实施例21
3-((R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺21
第一步
3-((R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺21b
将粗品化合物17a(3.5g，4.61mmol)、3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺21a(2.1g，6.53mmol，采用专利申请“WO2022148422”中说明书第257页的Example 80公开的方法制备而得)、四(三苯基膦)钯(533.4mg，461.6μmol)、碳酸铯(4.5g，13.8mmol)混于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，氮气氛下，100℃反应16小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物21b(3.6g，产率：85％)。
MS m/z(ESI)：917.2[M+1]。
第二步
3-((R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺21
将化合物21b(3.6g，3.9mmol)溶于三氟醋酸(20mL)，50℃反应5小时后减压浓缩，残余物溶于四氢呋喃(20mL)，冰浴下加入2M氢氧化钠溶液(20mL)，60℃反应1小时，反应液降至室温后加入水稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相合并，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物21(1.6g，产率：61.5％)。
MS m/z(ESI)：677.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(dd,1H),7.77(d,1H),6.90(d,1H),6.80(dd,1H),6.62(q,1H),6.50(s,1H),5.34(d,1H),4.52–4.41(m,1H),4.40–4.29(m,3H),3.80–3.71(m,1H),3.56(dd,1H),3.30–3.22(m,2H),3.11–3.02(m,1H),2.32–2.13(m,3H),2.08–1.93(m,3H),1.67(d,4H)。
实施例22
3-((1R)-1-(5-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺22
第一步
3-((1R)-1-(5-(5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺22b
将粗品化合物17a(220mg，290.1μmol)、5-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-1H-吲唑22a(160mg，290.1μmol，采用专利申请“US2019248767”中说明书第30页的Int-30公开的方法制备而得)、四(三苯基膦)钯(33mg，28.5μmol)、碳酸铯(280mg，859.3μmol)混于1,4-二氧六 环(4mL)和水(0.8mL)，氮气氛下，100℃反应16小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物22b(230mg，产率：81％)。
MS m/z(ESI)：972.2[M+1]。
第二步
3-((1R)-1-(5-(5-氯-6-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺22
将化合物22b(230mg，236.5μmol)溶于三氟醋酸(3mL)，搅拌反应1小时后，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物22(60mg，产率：39.1％)。
MS m/z(ESI)：648.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.74(s,1H),7.64(s,1H),6.81(dd,1H),6.65(d,1H),5.29(d,1H),4.51(q,1H),4.46–4.34(m,3H),3.82(dt,1H),3.59(s,1H),3.31–3.21(m,2H),3.05(td,1H),2.60(s,3H),2.43–2.16(m,4H),2.08–1.88(m,3H),1.69(t,3H)。
实施例23
(3-((R)-1-(5-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸己酯23
第一步
3-((R)-1-(5-(3-((叔丁基二苯基硅基)氧基)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺23a
将化合物1-p1(100mg，148.9μmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入咪唑(50.7mg，744.3μmol)、4-二甲氨基吡啶(18mg，149μmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(122.8mg，446.6μmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物23a(113mg，产率：83.4％)。
MS m/z(ESI)：910.2[M+1]。
第二步
(3-((R)-1-(5-(3-(叔丁基二苯基硅基)氧基)-8-乙基-7-氟萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸己酯23b
将化合物23a(100mg，109.9μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(42.6mg，329.6μmol)，滴加氯甲酸正己酯(21.7mg，131.8μmol，上海毕得)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物23b(37mg，产率：32.4％)。
第三步
(3-((R)-1-(5-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基甲酸己酯23
将化合物23b(150mg，144.5μmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)，加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(723μL)，搅拌反应10分钟，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物23(10mg，产率：34.1％)。
MS m/z(ESI)：799.9[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.49–8.44(m,1H),8.16(t,1H),7.67(dd,1H),7.50(dt,1H),7.28–6.97(m,3H),5.34(d,1H),4.52–4.27(m,4H),3.88–3.65(m,3H),3.08–3.01(m,1H),2.59–2.18(m,5H),2.07–2.00(m,2H),1.80–1.65(m,8H),1.48–1.40(m,5H),1.05(t,6H),0.94–0.85(m,6H)。
实施例24
5-乙基-6-氟-4-(4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-10-(1-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)萘-2-酚24

第一步
1-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙-1-酮24a
将化合物3a(5g，32.1mmol)、甲胺盐酸盐(4.3g，63.6mmol)混于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，加入碳酸铯(41.8g，128.3mmol)，110℃反应2小时，反应液降至室温后过滤，滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，水洗合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物24a(2.1g，产率：43.5％)。
MS m/z(ESI)：151.2[M+1]。
第二步
(±)-3-(1-(2,5-二氯-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N-甲基吡啶-2-胺24b
采用实施例3中的合成路线第二至第四步，将第二步原料化合物3b替换为化合物24a得到标题化合物24b(1g，产率：50％)。
MS m/z(ESI)：409.2[M+1]。
第三步
3-(1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N-甲基吡啶-2-胺24c
将化合物24b(120mg，293.2μmol)、((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(46.4mg，293.2μmol)溶于四氢呋喃(6mL)，冰浴下滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.3mL)，保持温度搅拌反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，水洗合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物24c(非对映异构体的混合物)(200mg)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]。
第四步
3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯 嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N-甲基吡啶-2-胺24d
将粗品化合物24c(200mg，376μmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(203mg，563.8μmol)、四(三苯基膦)钯(86.8mg，75.1μmol)、碳酸铯(367.4mg，1.1mmol)混于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，氮气氛下，100℃反应16小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物24d(非对映异构体的混合物)(150mg，产率：54.6％)。
MS m/z(ESI)：730.2[M+1]。
第五步
5-乙基-6-氟-4-(4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-10-(1-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)萘-2-酚24
将化合物24d(300mg，411.1μmol)溶于乙腈(3mL)，冰浴下加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液，保持温度搅拌反应1小时后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-40％，流速：30mL/min)得到标题化合物24(非对映异构体的混合物)(100mg，产率：35.4％)。
MS m/z(ESI)：686.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.07(t,1H),7.73(d,1H),7.67(dd,1H),7.35–7.19(m,2H),7.06(dd,1H),6.74(dd,1H),6.61–6.53(m,1H),5.40(s,1H),4.50(dt,1H),4.47–4.27(m,3H),3.81(td,2H),3.58(ddd,2H),3.31–3.18(m,3H),3.06(s,1H),2.94(d,3H),2.63–2.52(m,1H),2.49–2.15(m,5H),2.05(d,2H),2.00–1.89(m,1H),1.69(dd,3H),0.91(t,2H)。
实施例24-p1和24-p2
5-乙基-6-氟-4-(4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-10-((R)-1-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)萘-2-酚24-p1
5-乙基-6-氟-4-(4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-10-((S)-1-(2-(甲基氨基)吡啶-3-基)乙基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)萘-2-酚24-p2
化合物24(100mg)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：CHIRALPAK IG,20*250mm,5μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％NH3)，梯度配比：A:B：65:35，流速：20mL/min)，得到标题化合物24-p1(40mg，40％)、24-p2(40mg，40％)。
单一构型化合物(较短保留时间)24-p1(40mg，40％)
MS m/z(ESI)：686.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间5.755min，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IG，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：35:65，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.76–7.64(m,2H),7.33–7.22(m,2H),7.06(dd,1H),6.78–6.70(m,1H),6.57(d,1H),5.38(d,1H),4.50(dt,1H),4.43–4.28(m,3H),3.82(td,2H),3.70–3.49(m,2H),3.25(d,3H),3.07(s,1H),2.94(d,3H),2.62–2.49(m,1H),2.43–2.16(m,5H),2.05(s,2H),2.01–1.92(m,1H),1.69(dd,3H),0.91(t,2H)。
单一构型化合物(较长保留时间)24-p2(40mg，40％)
MS m/z(ESI)：686.2[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间11.873min，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IC，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.07(s,1H),7.74(s,1H),7.72–7.66(m,1H),7.34–7.22(m,2H),7.10–7.05(m,1H),6.74(t,1H),6.57(d,1H),5.41(s,1H),4.55–4.35(m,4H),3.87–3.77(m,2H),3.66–3.50(m,2H),3.27(d,3H),3.07(s,1H),2.94(d,3H),2.57(q,1H),2.43–2.13(m,5H),2.05(s,2H),1.94(d,1H),1.69(t,3H),0.91(t,2H)。
实施例25
(R)-2-氨基-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈25
第一步
(R)-3-(1-(5-氯-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺25a
将化合物11c(133mg，157μmol)、(2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(26mg，157μmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冰浴下滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(0.3mL)的溶液，保持温度搅拌反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，水洗合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物25a(60mg)。
MS m/z(ESI)：764.2[M+1]。
第二步
(R)-2-氨基-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈25
采用实施例17中的合成路线，将第二步原料化合物17a替换为化合物25a得到标题化合物25(5mg，产率：25％)。
MS m/z(ESI)：680.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.98(d,1H),7.78(d,1H),7.40(dd,1H),7.04(t,1H),6.80(dd,1H),6.60(q,1H),5.09–5.02(m,4H),4.52–4.33(m,5H),3.83(d,3H),3.77(dd,1H),3.58(dd,1H),3.39(d,4H),2.85(dd,2H),2.64(d,2H),1.67(d,3H)。
实施例26
(R)-3-(1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺26
第一步
(R)-3-(1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺26a
将化合物25a(52mg，68μmol)、化合物21a(30mg，93.3μmol)、四(三苯基膦)钯(12mg，10.4μmol)、碳酸铯(66mg，202μmol)混于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)，氮气氛下100℃反应16小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物26a(30mg，产率：47.7％)。
MS m/z(ESI)：923.2[M+1]。
第二步
(R)-3-(1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((2,6-二甲亚基四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺26
将化合物26a(30mg，26μmol)溶于三氟醋酸(1mL)，50℃反应5小时后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物26(5mg，产率：28.1％)。
MS m/z(ESI)：683.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(dd,1H),7.77(dd,1H),6.90(d,1H),6.80(dd,1H),6.60(d,1H),6.50(s,1H),5.07(dt,4H),4.45(q,3H),4.38–4.30(m,2H),3.86(d,2H),3.74(s,1H),3.55(d,1H),3.49–3.38(m,3H),2.86(dd,2H),2.65(d,2H),1.66(d,3H),1.33(d,2H)。
实施例27
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-6-甲基-5-(三 氟甲基)吡啶-2-胺27
第一步
4-(10-((R)-1-(2-(双(4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺27b
将粗品化合物17a(100mg，131.9μmol)、N,N-双(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺27a(100mg，184.3μmol，采用专利申请“WO2022042630”中说明书第244页的Example 60公开的方法制备而得)溶于1.4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)，加入碳酸铯(107.4mg，329.7μmol)、四三苯基膦钯(30.4mg，26.3μmol)，氮气氛下100℃反应16小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物27b(150mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：1138.2[M+1]。
第二步
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺27
将化合物27b(150mg，131.8μmol)溶于三氟醋酸(2mL)，50℃反应5小时后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈32％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物27(50mg，产率：57.6％)。
MS m/z(ESI)：658.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(d,1H),7.77(d,1H),6.80(dd,1H),6.61(d,1H),6.35(s,1H),5.33(d,1H),4.48(dd,1H),4.41–4.30(m,3H),3.77(dd,1H),3.55(dd,1H),3.30–3.14(m,3H),3.05(d,1H),2.63–2.48(m,3H),2.40–2.15(m,3H),2.07–1.87(m,3H),1.67(d,3H)。
实施例28
2-氨基-4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈28
采用实施例17中的合成路线，将第一步原料化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为(2-(二氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇得到标题化合物28(非对映异构体的混合物)(5mg，产率：17.8％)。
MS m/z(ESI)：704.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(dd,1H),7.78(d,1H),7.40(dd,1H),7.04(dd,1H),6.80(dd,1H),6.62(d,1H),4.54–4.30(m,5H),3.87–3.73(m,2H),3.58(dd,2H),3.43(s,1H),3.21–3.15(m,1H),2.86(d,1H),2.72(d,1H),2.57(s,1H),2.24–2.12(m,2H),2.12–1.88(m,4H),1.72–1.63(d,3H)。
实施例29
2-氨基-4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈29
采用实施例17中的合成路线，将第一步原料化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇替换为((2-(氟甲亚基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇得到标题化合物29(异构体的混合物)(3mg，产率：9％)。
MS m/z(ESI)：686.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(d,1H),7.78(d,1H),7.40(dd,1H),7.04(t,1H),6.80(dd,1H),6.62(d,1H),4.58–4.27(m,4H),3.92(d,1H),3.78(dd,2H),3.68–3.50(m,3H),2.89–2.72(m,2H),2.51(d,1H),2.29–2.16(m,1H),2.14–1.83(m,4H),1.68(d,3H),1.33(d,3H)。
实施例30
(R)-2-氨基-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1-((4-(氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈30
第一步
4-(氟甲亚基)哌啶-1-甲酸叔丁酯30b
将2-((氟甲基)磺酰)吡啶(30.2g，79mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，-78℃加入1M双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(75.2mL)，保持温度反应30分钟后加入N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮30a(15g，75.2mmol，上海韶远)，保持温度反应3小时后恢复室温反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物30b(13.6g，产率：84.3％)。
第二步
4-(氟甲亚基)哌啶盐酸盐30c
将化合物30b(13.6g，63.4mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(80mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩得到粗品标题化合物30c(9.6g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：116.1[M+1]。
第三步
1-(4-(氟甲亚基)哌啶-1-羰基)环丙烷-1-甲酸甲酯30d
将1,1-环丙基二甲酸单甲酯(22g，152.6mmol，上海乐妍)溶于二氯甲烷(400mL)中，氮气氛下，0℃滴加草酰氯(77.5g，610.4mmol，52.1mL)，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(391mg，5.3mmol)，自然恢复室温搅拌反应2小时，反应液减压浓缩，残余物溶于二氯甲烷(80mL)备用。
将粗品化合物30c(23.1g，152.6mmol)溶解于二氯甲烷(500mL)中，0℃加入三乙胺(61.7g，610.4mmol)，滴加上述备用溶液，搅拌反应1小时，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，分离有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物30d(27.3g，产率：74.2％)。
MS m/z(ESI)：242.2[M+1]。
第四步
(4-(氟甲亚基)哌啶-1-基)(1-(羟甲基)环丙基)甲酮30e
将化合物30d(14.33g，59.4mmol)溶于四氢呋喃(300mL)，0℃滴加1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(118.8mL)，自然恢复室温搅拌2小时，反应液中加入1.5mL水淬灭，用300mL饱和酒石酸钠溶液稀释，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，得到粗品标题化合物30e(10.8g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：214.2[M+1]。
第五步
(R)-3-(1-(5-氯-4-氟-2-((1-((4-(氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺30f
将化合物11c(35mg，55μmol)、粗品化合物30e(16.4mg，82.6μmol)四氢呋喃(0.5mL)，冰浴下滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(50μL)，保持温度搅拌反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，水洗合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物30f(40mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：798.4[M+1]。
第六步
(R)-2-氨基-4-(10-(1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1-((4-(氟甲亚基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈30
采用实施例17中的合成路线，将第二步原料化合物17a替换为化合物30f得到标题化合物30(6mg，产率：44.3％)。
MS m/z(ESI)：714.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(d,1H),7.78(d,1H),7.40(dd,1H),7.04(t,1H),6.80(dd,1H),6.68–6.58(m,1H),4.53–4.45(m,3H),4.36(dd,1H),3.77(dd,1H),3.60(td,1H),2.56–2.45(m,6H),2.35(s,2H),2.10(s,2H),1.68(d,3H),1.20(t,1H),0.77(s,2H),0.52(s,2H)。
实施例31
3-((1R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺31
第一步
(±)-(1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲醇31b
将(±)-1-(1-(苄氧基)甲基)-2,2-二氟环丙基)-N,N-二甲基甲胺31a(20mg，195.8μmol，采用专利申请“WO2022221739”中说明书第143页的Intermediate UU8公开的方法制备而得)溶于三氟乙醇(2mL)，加入10％钯碳加氢催化剂(238mg)，搅拌反应20小时，反应液过滤，减压浓缩，即得到粗品标题化合物31b(32mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：166.2[M+1]。
第二步
3-((1R)-1-(5-氯-2-((1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺31c
将化合物11c(300mg，472μmol)、粗品化合物31b(78mg，472μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴下滴加2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(470μL)，保持温度搅拌反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，水洗合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物31c(非对映异构体的混合物)(170mg，产率：47.2％)。
MS m/z(ESI)：764.4[M+1]。
第三步
3-((1R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺31
采用实施例21中的合成路线，将第一步原料化合物17a替换为化合物31c得到标题化合物31(非对映异构体的混合物)(6mg，产率：44.3％)。
MS m/z(ESI)：683.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(d,1H),7.78(d,1H),6.90(d,1H),6.81(dd,1H),6.62(t,1H),6.50(s,1H),4.66(s,2H),4.47(s,1H),4.34(s,1H),3.76(d,1H),3.57(s,1H),2.91(d,1H),2.72–2.54(m,1H),2.38(s,5H),2.29–2.01(m,1H),1.93–1.61(m,5H),1.51–1.44(m,1H),1.32(d,3H)。
实施例31-p1和31-p2
3-((R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-(((R)-1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺31-p1
3-((R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-(((S)-1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺31-p2
化合物31(30mg)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：Optichiral A1-10,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(1％氨甲醇溶液)，梯度配比：A:B：75:25，流速：30mL/min)得到标题化合物(8mg，26.6％)，(8mg，26.6％)。
异构体混合物手性HPLC分析方法：保留时间分别为4.979min、6.760min，(色谱柱：CHIRALPAK AD-H 250*4.6mm,5um；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1.0mL/min)。
单一构型化合物(较短保留时间)4.979min(8mg，产率：44.4％)。
MS m/z(ESI)：683.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.53分钟，纯度：99％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(d,1H),7.79(d,1H),6.91(s,1H),6.82(d,1H),6.61(s,1H),6.50(s,1H),4.69(s,2H),4.48(s,1H),4.35(s,1H),3.78(d,1H),3.58(d,1H),2.89–2.37(m,7H),2.27–2.01(m,1H),1.87(s,1H),1.68(d,4H),1.55–1.44(m,1H),1.31(d,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：6.760min(8mg，产率：44.4％)。
MS m/z(ESI)：683.2[M+1]。
HPLC分析：保留时间1.53分钟，纯度：99％(色谱柱:ACQUITYC18,1.7μm,2.1*50mm；流动相：水(10mM碳酸氢铵)，乙腈，梯度配比：乙腈10％-95％)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(d,1H),7.79(d,1H),6.91(s,1H),6.82(s,1H),6.60(d,1H),6.50(s,1H),4.72(s,2H),4.48(s,1H),4.36(s,1H),3.77(s,1H),3.59(s,1H),2.91–2.38(d,7H),2.25–2.00(m,1H),1.89(s,1H),1.68(d,4H),1.56–1.42(m,1H),1.31(d,3H)。
实施例32
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚32
采用实施例11中的合成路线，将第五步原料化合物11d替换为化合物31c得到标题化合物32(非对映异构体的混合物)(25mg，产率：17.7％)。
MS m/z(ESI)：678.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.99(s,1H),7.80(d,1H),7.67(t,1H),7.49–7.13(m,2H),7.06(s,1H),6.82(t,1H),6.73–6.59(m,1H),4.67(d,3H),4.59–4.27(m,3H),3.79(td,2H),3.59(dd,2H),2.91(s,1H),2.76–2.46(m,3H),2.37(s,5H),1.85–1.67(m,3H),1.39(d,2H),1.03–0.72(m,3H)。
实施例32-p1和32-p2
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((R)-1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚32-p1
4-(10-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-((二甲基氨基)甲基)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氢-8H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-5-基)-5-乙基-6-氟 萘-2-酚32-p2
化合物32(21.8mg)经手性柱拆分(Shimadzu LC-20AP，色谱柱：CHIRALPAK AD,5.0cm I.D.×25cm L,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：60mL/min)得到标题化合物(13.8mg，63.3％)，(13.8mg，63.3％)。
单一构型化合物(较短保留时间)：(13.8mg，63.3％)
MS m/z(ESI)：678.3[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间5.289分钟，纯度：99％(色谱柱:CHIRALPAK AD-H,0.46cm I.D.×25cm L；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00(dt,1H),7.80(d,1H),7.68(d,1H),7.39–7.19(m,2H),7.07(d,1H),6.90–6.77(m,1H),6.65(q,1H),4.60(s,2H),4.58–4.31(m,3H),3.96–3.76(m,2H),3.69–3.51(m,2H),3.06–2.82(m,2H),2.74–2.52(m,3H),2.37(s,5H),1.91–1.57(m,3H),1.47(s,1H),1.33(d,1H),1.06–0.83(m,3H)。
单一构型化合物(较长保留时间)：(13.8mg，63.3％)
MS m/z(ESI)：678.3[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间7.441分钟，纯度：99％(色谱柱:CHIRALPAK AD-H,0.46cm I.D.×25cm L；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(1％二乙胺)，梯度配比：A:B：50:50，流速：1mL/min)。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00(dt,1H),7.94–7.72(m,1H),7.66(d,1H),7.30–7.20(m,2H),7.06(dd,1H),6.92–6.74(m,1H),6.64(d,1H),4.68(d,2H),4.55–4.28(m,3H),3.78(dd,2H),3.70–3.50(m,2H),3.00(s,2H),2.70–2.50(m,3H),2.41(s,5H),1.81–1.56(m,3H),1.46(d,1H),1.33(d,1H),0.93(d,3H)。
实施例33
3-((R)-1-(5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺33
第一步
6-溴-3-氟-2-甲基-4-硝基苯胺33b
将3-氟-2-甲基-4-硝基苯胺33a(2.2g，12.9mmol，采用专利申请“US7626018”中说明书第10页的EXAMPLE 7公开的方法制备而得)溶于乙腈(80mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(2.7g，15.5mmol)，80℃搅拌反应6小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物33b(2.9g，产率：90％)。
MS m/z(ESI)：247.0[M-1]。
第二步
1-溴-4-氟-2-碘-3-甲基-5-硝基苯33c
于0℃，将浓盐酸(10mL)加入化合物33b(1.5g，6.0mmol)中，保持温度搅拌10分钟后，加入2M亚硝酸钠水溶液(9mL)，0℃搅拌反应1小时后加入2M碘化钾水溶液(12mL)，保持温度搅拌10分钟后加热至80℃反应1小时，反应液冷却至室温后加入饱和硫代硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，即得粗品标题化合物33c(2.1g)，产物不经纯化直接用于下步反应。
第三步
5-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯胺33d
将粗品化合物33c(2.1g，5.83mmol)混于乙醇(20mL)和水(40mL)中，加入铁 粉(1.3g，23.3mmol)和氯化铵(6g，35mmol)，90℃搅拌反应3小时，反应液降至室温后过滤，滤液用二氯己烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物33d(1.5g，产率：77.9％)。
MS m/z(ESI)：327.9[M-1]。
第四步
(5-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯33e
将化合物33d(0.8g，2.42mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)(3.7g，16.9mmol)，100℃搅拌反应48小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物33e(1g，产率：95.9％)。
MS m/z(ESI)：427.9[M-1]。
第五步
(5-溴-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯33f
将化合物33e(1.2g，2.79mmol)、碘化亚铜(1.32g，6.97mmol)、六甲基磷酰三胺(1.5g，8.37mmol，上海韶远)、氟磺酰基二氟乙酸甲酯(1.6g，8.37mmol，上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，氮气氛下，90℃搅拌反应2小时，反应液降至室温后过滤，滤液加入乙酸乙酯稀释，水洗，分离有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物33f(500mg，产率：48.1％)
MS m/z(ESI)：370.0[M-1]。
第六步
(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)硼酸33g
将化合物33f(391mg，1.05mmol)、联硼酸频那醇酯(400.2mg，1.57mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(76.9mg，105.1μmol)、乙酸钾(309.3mg，3.15mmol)混于二甲亚砜(5mL)，置换氮气三次，加热100℃反应16小时，反应液降至室温后过滤，滤液加入水稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物33g(100mg，产率：40.1％)。
MS m/z(ESI)：237.9[M+1]。
第七步
3-((R)-1-(5-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺33
采用实施例22中的合成路线，将第一步原料化合物22a替换为化合物33g得到标题化合物33(5mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI)：675.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.98(d,1H),7.77(d,1H),6.88(d,1H),6.80(dd,1H),5.33(d,1H),4.61(s,2H),4.48(dd,1H),4.42–4.30(m,3H),3.77(dd,1H),3.55(dd,1H),3.24(dd,2H),3.04(td,1H),2.39–2.14(m,6H),2.07–1.89(m,3H),1.67(d,3H)。
实施例34
(R)-2-氨基-N-(3-((R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)丙酰胺34
第一步
((R)-1-((3-((R)-1-(5-氯-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯34a
将化合物19a(1.4g，2.7mmol)，N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸(780mg，4.12mmol，上海韶远)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.1g，8.27mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.57g，4.12mmol)，搅拌反应16小时，反应液中加入水稀释，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物34a(1.4g，产率：77.7％)。
MS m/z(ESI):689.2[M+1]。
第二步
((R)-1-((3-(R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯34b
将化合物34a(2.7g，3.91mmol)、化合物21a(1.5g，4.66mmol)、四(三苯基膦)钯(679mg，587.6μmol)、碳酸铯(3.93g，11.75mmol)混于1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，氮气氛下，100℃反应2小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物34b(1.1g，产率：33％)。
MS m/z(ESI)：848.2[M+1]。
第三步
(R)-2-氨基-N-(3-((R)-1-(5-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-4-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-8,9-二氢-10H-7-氧杂-1,3,6,10-四氮杂庚环并[de]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)丙酰胺34
将化合物34b(1.1g，1.3mmol)溶于乙腈(6mL)，冰浴下加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)，保持温度搅拌反应0.5小时后减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs,Prep 30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-40％，流速：30mL/min)得到标题化合物34(210mg，产率：21.6％)。
MS m/z(ESI)：748.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.53-8.43(m,1H),8.16(d,1H),7.50(dd,1H),6.90(d,1H),6.82-6.72(m,1H),6.49(d,1H),5.32(dt,1H),4.53-4.31(m,3H),4.27(d,1H),3.66(td,1H),3.51-3.37(m,1H),3.31-3.08(m,4H),3.07-2.99(m,1H),2.38-2.12(m,3H),2.05-1.87(m,3H),1.73(s,3H),1.11(dd,3H)。
对比例A
3-((1R)-1-(9-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4H-[1,4]氧杂氮杂庚环并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺A

第一步
5-溴-2-氟-3-甲基苯胺A-2
将5-溴-2-氟-1-甲基-3-硝基苯A-1(20g，85.46mmol，上海泰坦)溶于乙醇(200mL)和水(40mL)，加入还原铁粉(23.8g，426.18mmol)，氯化铵(22.9g，428.1mmol)，加热至90℃反应2小时，反应液降至室温后硅藻土过滤，滤液减压浓缩，即得粗品标题化合物A-2(16g)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：203.9[M+1]。
第二步
5-溴-2-氟-4-碘-3-甲基苯胺A-3
将化合物A-2(9g，44.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(90mL)，加入N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(8.9g，39.5mmol)，对甲苯磺酸一水合物(839mg，4.41mmol)，搅拌反应1小时，反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物A-3(10g，产率：68.7％)。
MS m/z(ESI)：329.9[M+1]。
第三步
5-溴-2-氟-4-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基苯胺A-4
将化合物A-3(10.4g，31.52mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)，氮气氛围下加入碳酸钠(8.35g，78.78mmol)，碘化钾(3.14g，18.91mmol)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(12.34g，78.8mmol)，加热至80℃反应5小时，反应液降至室温后加入水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物A-4(16.6g，产率：92.3％)。
MS m/z(ESI)：569.9[M+1]。
第四步
5-溴-2-氟-N,N-双(4-甲氧基苄基)-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺A-5
将化合物A-4(9.5g，16.6mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(90mL)。加入碘化亚铜(7.93g，41.63mmol)，氟磺酰基二氟乙酸甲酯(9.61g，50.02mmol)，加热至90℃反应1小时，反应液降至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物A-5(7.3g，产率：85.5％)
MS m/z(ESI)：512.2[M+1]。
第五步
5-溴-2-氟-3-甲基-4-(三氟甲基)苯胺A-6
将化合物A-5(8g，15.6mmol)溶于三氟乙酸(30mL)，50℃反应1小时，反应液减压浓缩即得粗品标题化合物A-6(3.2g)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：271.9[M+1]。
第六步
2-氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺A-7
将粗品标题化合物A-6(3.2g，11.76mmol)溶于二甲亚砜(21mL)，加入联硼酸频那醇酯(5.97g，23.52mmol)，乙酸钾(3.46g，35.3mmol)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(860.75mg，1.17mmol)，120℃反应1小时，反应液降至室温后过滤，滤液中加入水稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物A-7(2.2g，产率：58.6％)
MS m/z(ESI)：320.2[M+1]。
第七步
(R)-3-(1-(9-溴-2,8-二氯-10-氟-5,6-二氢-4H-[1,4]氧杂氮杂庚环并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺A-9
采用实施例11的合成路线第二至第三步，将第二步原料化合物1f替换为7-溴-2,6-二氯-5,8-二氟喹唑啉-4(3H)-酮A-8(采用专利申请“WO2022173678”中说明书第133页的Intermediate 2公开的方法制备而得)得到标题化合物A-9(500mg，产率：36.6％)。
MS m/z(ESI)：713.5[M+1]。
第八步
3-((R)-1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4H-[1,4]氧杂氮杂庚环并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺A-10
将((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(2.67g，16.77mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，冰浴下加入2M双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(9.5mL)，保持温度反应30分钟后，冰浴下将此混合物滴加至化合物A-9(3g，4.2mol)的四氢呋喃溶液(30mL)中，保持温度搅拌反应0.5小时，反应液中加入饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后滤液减压浓缩，残余物用异丙醇(50mL)打浆，过滤，滤饼干燥后即得到粗品标题化合物A-10(900mg)。
MS m/z(ESI)：835.2[M+1]。
第九步
3-((1R)-1-(9-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4H-[1,4]氧杂氮杂庚环并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)-N,N-双(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺A-11
将化合物A-10(680mg，813.2μmol)、A-7(519mg，1.6mmol)溶于1.4-二氧六环(16mL)和水(4mL)，加入碳酸铯(795mg，2.4mmol)和四三苯基膦钯(188mg，126.6μmol)，氮气保护下，100℃反应2小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物A-11(450mg，产率：58.3％)。
MS m/z(ESI):948.3[M+1]。
第十步
3-((1R)-1-(9-(5-氨基-4-氟-3-甲基-2-(三氟甲基)苯基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4H-[1,4]氧杂氮杂庚环并[5,6,7-de]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-胺A
将化合物A-11(450mg，474.5μmol)溶于三氟醋酸(7mL)，加入苯甲醚(154mg，1.4mmol)，50℃搅拌反应16小时后，反应液减压浓缩，残余物溶于四氢呋喃(3mL)，加入2M氢氧化钠水溶液(3mL)，60℃搅拌反应4小时，反应液冷却至室温后加入水稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩，用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-42％，流速：30mL/min)得到标题化合物A(85mg，产率：25.2％)。
MS m/z(ESI):707.7[M+1]。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.97(dd,1H),7.63(dd,1H),6.66(dd,1H),6.38(d,1H),6.30(q,1H),6.02(s,2H),5.77(s,2H),5.37-5.19(m,1H),4.50(dd,1H),4.35-4.25(m,1H),4.08(s,2H),3.70(dd,1H),3.41-3.34(m,1H),3.14-2.98(m,3H),2.87-2.78(m,1H),2.37-2.29(m,3H),2.18-2.10(m,1H),2.09-1.98(m,2H),1.90-1.72(m,3H),1.58(d,3H)。
对比例B
4-(4-((R)-1-(2-氨基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氢-4H-[1,4]氧杂氮杂庚环并[5,6,7-de]喹唑啉-9-基)萘-2-酚B
化合物B采用专利申请“WO2022216762A1”中说明书第576页的Example 119公开的方法制备而得。
生物学评价
测试例1：3D细胞增殖抑制实验生物学评价
本实验使用下表所列细胞评价化合物对KRAS突变或KRAS扩增细胞增殖的抑制作用。
实验第一天，将生长良好、达70％-80％汇合度的细胞消化后，用培养基重悬，并调整细胞密度至所需。在U形低吸附96孔板中(Corning，7007)每孔加入90μL细胞悬液，细胞密度如上表所示。将细胞板在2500转离心5分钟后，置于培养箱 中培养24小时。第二天，将溶于DMSO的20mM受试化合物用DMSO稀释至首浓度2或0.2mM，然后再以5倍梯度稀释，共9个浓度点，对照孔为DMSO。然后用培养基将梯度稀释的化合物进一步稀释20倍。在细胞板每孔加入10μL培养基稀释后的受试化合物。化合物终浓度是从10或1μM开始进行5倍梯度稀释的9个浓度点。设置含有0.5％DMSO的细胞孔为溶媒对照孔，仅有培养基和0.5％DMSO的孔为空白对照孔。将细胞板在2000转离心3分钟后，置于培养箱中培养5天。第七天，取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL发光细胞活性检测试剂3D Cell Viability Assay(Promega，G9683)，室温震荡25分钟后，吹吸混匀并每孔取出100μL转移至白色不透底OptiPlateTM-96孔板(PerkinElmer，6005290)中，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，EnVision2105)读取发光信号值。
使用以下公式计算抑制率：抑制率＝(发光值溶媒对照孔-发光值受试化合物)/(发光值溶 媒对照孔-发光值空白对照孔)×100％。用Graphpad Prism软件计算化合物抑制活性的IC50值，结果参见下表1。
表1、3D细胞增殖抑制活性数据(单位:nM)

结论：本公开化合物对如上细胞3D增殖具有较好的抑制作用。

Claims (22)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中：
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    R2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm1Rm2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn1Rn2、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm3Rm4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-W-(CR3aR3b)r-环C，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn3Rn4、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    W选自O、S和NRw；
    R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；或者R3a、R3b与所连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基任选被一个或多个R0取代；
    环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，环C任选被一个或多个R10取代；
    R4选自烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6、羟基、羟烷基和环B中的一个或多个取代基所取代，环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环B任选被一个或多个R9取代；
    各个R1、R9和R0相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-NRm5RMP、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、-ORP、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧 基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    RP为氢原子或RPP；
    RMP为氢原子或RMPP；
    RPP和RMPP相同或不同，且各自独立地选自-C(O)RP1、-C(O)ORP3、-C(O)NRP3RP4、-C(O)OCRP11RP12OC(O)Z、-C(O)CRP11RP12NRP3RP4、-C(O)NRP13CRP11RP12C(O)ORP3、-S(O)2RP1、-S(O)2ORP3和-S(O)2NRP3RP4；
    RP1、RP11、RP12、RP3、RP4、RP13和Z相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-C(O)RP20、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、-OC(O)RP21、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
    RP20和RP21相同或不同，且各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    各个R10相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氧代基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、＝CRm9Rm10、＝NRm11、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-OC(O)NRn7Rn8、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R5、R6、R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm7Rm8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn9Rn10、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rw、Rm1、Rm2、Rm3、Rm4、Rm5、Rm6、Rm7、Rm8、Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Rn9和Rn10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基烷基-、杂环基烷基-、芳基烷基-、杂芳基烷基-、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、 卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；
    Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
    或者Rm9、Rm10与相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rm11选自氢原子、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；且
    r为0、1、2、3、4或5；
    m为0、1、2、3、4、5或6。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中R3为-W-(CR3aR3b)r-环C，W、R3a、R3b、r和环C如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐，其中W为O。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中环B为苯基或5元或6元杂芳基。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(V’)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中，
    -Q1-RP’不存在，或Q1为O或NH，RP’为RP或RMP，且-Q1-RP’为-O-RP或-NH-RMP；
    G2为CR9b或N；
    G3为CR9c或N；
    G4为CR9d或N；
    G5为C或N；
    G6为C或N；
    G7为C或N；
    R11选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
    R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    环A2不存在，或者环A2为芳基或杂芳基；
    m为0、1、2、3、4或5；
    p为0、1、2、3、4或5；
    RP、RMP、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、Rm5、Rm6、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和r如权利要求1中所定义。
  6. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐：
    其中，
    G1为CR9a或N；
    G2为CR9b或N；
    G3为CR9c或N；
    G4为CR9d或N；
    R11选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NRn5Rn6和羟基；
    R1a、R1b、R1c、R1d、R9a、R9b、R9c和R9d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基-S-、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRm5Rm6、-NRm5RMP、-C(O)NRm5Rm6、-S(O)2NRm5Rm6、-C(O)烷基、-S(O)2烷基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-NRn7Rn8、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    q为1、2、3、4或5；
    p为0、1、2、3、4或5；
    RP、RMP、环C、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、Rm5、Rm6、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8和r如权利要求1中所定义。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R5为氢原子；和/或R8为氢原子。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中环C为3至8元杂环基或3至8元环烷基；和/或各个R10相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、-C0-6亚烷基-NRn7Rn8和＝CRm9Rm10，Rm9和Rm10相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，Rn7和Rn8相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R3a和R3b为氢原子，或R3a、R3b与所连的碳原子一起形成环丙基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中r为1或3。
  11. 根据权利要求6至10中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R11为氢原子或C1-6烷基；和/或q为1或2。
  12. 根据权利要求6至11中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中G2为N；G1为CR9a；G3为CR9c；G4为CR9d；R9a、R9c和R9d如权利要求6中所定义。
  13. 根据权利要求6至12中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R1a、R1b、R1c、R1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基和3至6元环烷基。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中R2为氢原子或卤素。
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其为如下化合物：




  16. 一种通式(V’A)所示的化合物或其盐：
    其中，
    Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
    Ry1为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
    Ry2为氢原子或氨基保护基，所述氨基保护基优选为PMB；
    Q1、G2至G7、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如权利要求5中所定义。
  17. 化合物或其盐，其为如下化合物：



  18. 一种制备通式(V’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
    将Ry1为氢原子或氨基保护基且Ry2为氢原子或氨基保护基的通式(V’A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到Rm5、RMP和RP’均为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
    将Ry1为Rm5且Ry2为RMP的通式(V’A)的化合物或其盐进行脱保护反应，得到RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；或
    将RP’为氢原子的通式(V’)的化合物或其可药用的盐与RPP-RL进行取代反应，得到RP’为RPP的通式(V’)的化合物或其可药用的盐；
    其中，
    Ry为羟基保护基或氨基保护基，所述羟基保护基优选为MOM或TBDPS，所述氨基保护基优选为Boc或PMB；或者-Q1-Ry不存在；
    Ry1选自氢原子、氨基保护基和Rm5，所述氨基保护基优选为PMB；
    Ry2选自氢原子、氨基保护基和RMP，所述氨基保护基优选为PMB；
    RL为离去基团；优选为卤素；
    Q1、G2至G7、Rm5、RMP、RPP、环A2、环C、R1、R2、R3a、R3b、R5、R8、R10、R11、m、p和r如权利要求5中所定义。
  19. 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  20. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于抑制KRAS扩增和/或KRAS突变型活性的 药物中的用途；所述的KRAS突变型优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
  21. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由KRAS扩增和/或KRAS突变型介导的疾病或病症的药物中的用途；所述的KRAS突变型优选为KRAS G12D和/或KRAS G12V突变。
  22. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途，所述的癌症优选选自脑癌、甲状腺癌、头颈癌、鼻咽癌、咽喉癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、结直肠癌、小肠癌、胃肠道间质瘤、尿路上皮癌、尿道癌、膀胱癌、乳腺癌、阴道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、输卵管癌、睾丸癌、前列腺癌、血管瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、皮肤癌、脂肪瘤、骨癌、软组织肉瘤、神经纤维瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤和胶质母细胞瘤；更优选选自胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。
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