CN116867791A - 三并环类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
一系列三并环类化合物及其应用，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权
CN202110134377.6，申请日：2021年01月29日；
CN202210020761.8，申请日：2022年01月07日。
本发明涉及一系列三并环类化合物及其应用，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)为一种由调节亚单位p85或p101，以及催化亚单位p110(又分为p110a,p110b,p110g,p110d四种亚型)组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)的肌醇环3’-OH磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。在肿瘤细胞中，PI3K过度表达，从而导致肿瘤细胞的快速增殖和生长。
PI3K共有四个亚型，其中PI3Kα在机体中广泛分布。在多种实体瘤中也发现PI3Kα的异常活化。在不同的实体瘤中也存在着PIK3CA基因的突变，这些都导致了肿瘤的发生和发展。PI3Kα在正常生理功能中主要调节胰岛素等相关的血糖调控通路。因此，对野生型PI3Kα的抑制在临床上也验证了会引起高血糖等副作用。所以靶向突变PI3Kα的抑制剂对于临床安全性有重要作用。
GDC-0077是有Roche公司研发的高选择性PI3Kα抑制剂，同时它对突变型PI3Kα蛋白具有降解的功能，这为临床开发更高安全性的PI3K抑制剂带来了新的希望。
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
T选自O和S；
L选自-C
1-3烷基-和-C
1-3烷基-环丙基-；
R
1选自H和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
a取代；
R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
b取代；
X和Y分别独立地选自O和NR
3，且X和Y不同时选自O；
R
3独立地选自H、OH、CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和-O-C
3-5环烷基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和-O-C
3- 5环烷基任选被1、2或3个R
c取代；
R
4和R
5选自H、F、Cl、Br、I、OH和C
1-3烷基；
R
6选自H和C
1-3烷基；
R
7选自C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和3-5元杂环烷基；
或者，R
6、R
7与它们共用的碳原子形成3-5元杂环烷基；
或者，R
1、R
7与它们相连的原子形成3-5元杂环烷基；
环B选自4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被1、2或3个R
d取代；
R
a、R
b、R
c和R
d分别独立地选自F、Cl、Br和I。
在本发明的一些方案中，上述R
1选自H和CH
3，所述CH
3任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
1选自H、CH
3、CH
2F、CHF
2和CF
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH和CH
3，所述CH
3任选被1、2或3个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH
3、CH
2F、CHF
2和CF
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
3独立地选自H、OH、CN、CH
3、CH
2CH
3、OCH
3、OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-O-环丙基和-O-环丁基，所述CH
3、CH
2CH
3、OCH
3、OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-O-环丙基和-O-环丁基任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
3独立地选自H、OH、CN、CH
3、CH
2CH
3、OCH
3、OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-O-环丙基和-O-环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X和Y分别独立地选自O、NH、NOH、NCN、N-CH
3、N-OCH
3、N-OCH
2CH
3、N-OCH(CH
3)
2、N-O-环丙基和N-O-环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4和R
5选自H、F、Cl、Br、I、OH和CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
4选自H、F、Cl、Br、I、OH和CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
5选自H、F、Cl、Br、I、OH和CH
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
7选自CH
3、CH(CH
3)
2、OCH
3和氧杂环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
6、R
7与它们共用的碳原子形成氧杂环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
1、R
7与它们相连的原子形成氮杂环丁基和吡咯烷基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L选自-CH
2CH
2-、-CH(CH
3)CH
2-和
其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自
所述
任选被1、2或3个R
d取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环B选自
其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R
1选自H和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
a取代；
R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH和C
1-3烷基，所述C
1-3烷基任选被1、2或3个R
b取代；；
X和Y分别独立地选自O和NR
3，且X和Y不同时选自O；
R
3独立地选自H、OH、CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和-O-C
3-5环烷基，所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和-O-C
3- 5环烷基任选被1、2或3个R
c取代；
R
a、R
b和R
c分别独立地选自F、Cl、Br和I。
在本发明的一些方案中，上述R
1选自H和CH
3，其中，所述CH
3任选被1、2或3个R
a取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
1选自H、CH
3、CH
2F、CHF
2和CF
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH和CH
3，其中，所述CH
3任选被1、2或3个R
b取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
2选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH
3、CH
2F、CHF
2和CF
3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
3独立地选自H、OH、CN、CH
3、CH
2CH
3、OCH
3、OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-O-环丙基和-O-环丁基，所述CH
3、CH
2CH
3、OCH
3、OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-O-环丙基和-O-环丁基任选被1、2或3个R
c取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R
3独立地选自H、OH、CN、CH
3、CH
2CH
3、OCH
3、OCH
2CH
3、-OCH(CH
3)
2、-O-环丙基和-O-环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述X和Y分别独立地选自O、NH、NOH、NCN、N-CH
3、N-OCH
3、N-OCH
2CH
3、N-OCH(CH
3)
2、N-O-环丙基和N-O-环丁基，其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
R
1、R
2和R
3如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
其中，
R
1、R
2和R
3如本发明所定义。
本发明提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
技术效果
本发明化合物能够很好的抑制PI3Kα激酶活性，同时对PI3Kβ/γ/δ有很高的亚型选择性。此外，在PIK3CA突变的HCC1954细胞中也能够很好地抑制细胞的增殖活性；本发明化合物具有高渗透性和低外排的性质；本发明化合物具有优异的药代动力学性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂 中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
除非另有说明，术语“异构体”意在包括几何异构体、顺反异构体、立体异构体、对映异构体、旋光异构体、非对映异构体和互变异构体。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
或直形虚线键
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)， 如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用波浪线
连接，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。例如下式(A)表示该化合物以式(A-1)或式(A-2)的单一异构体形式存在或以式(A-1)和式(A-2)两种异构体的混合物形式存在；下式(B)表示该化合物以式(B-1)或式(B-2)的单一异构体形式存在或以式(B-1)和式(B-2)两种异构体的混合物形式存在。下式(C)表示该化合物以式(C-1)或式(C-2)的单一异构体形式存在或以式(C-1)和式(C-2)两种异构体的混合物形式存在。
除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备， 其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(
3H)，碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化 学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括
这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是
仍包括
这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C
3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C
3-5环烷基包括C
3-4和C
4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C
3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，术语“3-5元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至5个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。此外，就该“3-5元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-5元杂环烷基包括4-5元、4元、和5元杂环烷基等。3-5元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑 烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)或四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)等。
除非另有规定，术语“4-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-8元杂环烷基包括4-6元、4-5元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：
扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc
2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；HCl代表盐酸；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；Pd(PPh
3)
4代表四(三苯基膦)钯；Pd(dppf)Cl
2代表[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯；DIBAL-H代表二异丁基氢化铝；NIS代表N-碘琥珀酰亚胺；Dess-Martin代表戴斯马汀；BAST代表双(2-甲氧基)乙基三氟化硫；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；HOSu代表N-羟基丁二酰亚胺；EDCI代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
合成路线：
步骤1：化合物BB-1-2的合成
将BB-1-1(50g,321.38mmol,1eq,HCl)溶于二氯甲烷(500mL)，加入三乙胺(65.04g,642.76mmol,89.46mL,2eq)，置换氮气后降温至0℃，然后滴加三苯基氯甲烷(89.59g,321.38mmol,1eq)的二氯甲烷(300mL)溶液。反应液缓慢升温至20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液倒入饱和氯化钠(200mL)在0℃下缓慢淬灭，然后用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压旋干得到化合物BB-1-2，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.41(d,J＝7.5Hz,6H),7.22-7.17(m,6H),7.16-7.08(m,3H),3.62(br d,J＝3.9Hz,1H),3.54-3.43(m,2H),3.22(s,3H)。
步骤2：化合物BB-1-3的合成
于干燥的反应瓶中加入化合物BB-1-2(55g,152.17mmol,1eq)，甲苯(390mL)，三乙胺(39.57g,391.08mmol,54.43mL,2.57eq)，置换氮气后，降温至0℃，缓慢加入三光气(76.77g,258.69mmol,1.7eq)的甲苯(165mL)溶液，置换氮气后，于25℃下搅拌反应16小时。反应完成后，于0℃下向反应液中缓慢加入600mL饱和碳酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯50mL*3萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水 硫酸钠干燥。过滤减压旋干得到产物粗品，再用400mL(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)混合溶液打浆0.5hr，过滤，滤饼减压旋干得到化合物BB-1-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)7.26-7.40(m,15H),4.51-4.63(m,1H),4.41-4.50(m,1H),4.21(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.49(s,3H)。
步骤3：化合物BB-1-4的合成
将BB-1-3(45g,116.15mmol,1eq)溶于四氢呋喃(450mL)，置换氮气后降温至-30℃，缓慢加入四氢铝锂(5.29g,139.38mmol,1.2eq)，反应液在-30℃下搅拌2小时。同样的量平行投两锅。反应完后，反应液升温至-10～0℃，缓慢用乙酸乙酯(5.3mL)淬灭，然后依次加入水(5.3mL)，20％的氢氧化钠(5.3mL)，水(21.2mL)，搅拌0.5小时后，加入无水硫酸镁(10.6g)，搅拌0.5小时后过滤，滤饼用乙酸乙酯(500mL)洗涤，滤液合并，浓缩，得到化合物BB-1-4，不纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.39-7.28(m,15H),4.50-4.29(m,2H),3.89-3.77(m,1H),3.43-3.31(m,1H),3.30-3.18(m,1H)。
步骤4：化合物BB-1-5的合成
于干燥的反应瓶中加入化合物BB-1-4(30g,83.47mmol,1eq)，Dess-Martin(42.48g,100.16mmol,31.01mL,1.2eq)，二氯甲烷(600mL)置换氮气后于20℃下搅拌反应16小时。反应完成后，向反应液中加入(300mL)饱和硫代硫酸钠溶液，搅拌1小时后，用二氯甲烷(300mL*2)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸钠(300mL*2)洗涤，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，粗品用500mL石油醚打浆，过滤，滤饼旋干得到化合物BB-1-5。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ(ppm)9.24(d,J＝3.1Hz,1H),7.32-7.36(m,15H),4.49-4.55(m,1H),4.38(dt,J＝9.6,3.8Hz,1H),4.23(dd,J＝9.3,4.5Hz,1H)。
步骤5：化合物BB-1-6的合成
将BB-1-5(17g,47.57mmol,1eq)溶于二氯甲烷(170mL)，置换氮气后降温至0℃，缓慢加入BAST(26.31g,118.91mmol,26.05mL,2.5eq)。反应液缓慢升温至20℃搅拌10小时，再升温至35℃搅拌2小时。同样的量平行投两锅。反应完成后，将反应液合并后用饱和碳酸氢钠(500mL)在0～10℃下缓慢淬灭，然后用二氯甲烷(200mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(100mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。过滤，有机相减压旋干，粗产品通过硅胶柱层析分离(硅胶目数：100-200目；石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化，得到化合物BB-1-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.42-7.34(m,9H),7.33-7.28(m,6H),4.91-4.56(m,2H),4.46(t,J＝9.2Hz,1H),4.21-4.06(m,1H)。
步骤6：化合物BB-1的合成
将BB-1-6(8g,21.09mmol,1eq)溶于盐酸甲醇(4M,160.00mL,30.35eq)和甲醇(2mL)，置换氮气后加热至50℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液降温到20℃后旋干。粗品通过硅胶柱层析分离(硅胶目数：100-200目；二氯甲烷:甲醇＝100:0.1至100:2)纯化，得到化合物BB-1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ6.07(br dd,J＝5.3,6.7Hz,1H),5.94-5.60(m,1H),4.59-4.51(m,1H),4.43(dd,J＝4.1,9.5Hz,1H),4.12(tt,J ＝4.4,8.9Hz,1H)。
参考例2：片段BB-2
合成路线：
步骤1：化合物BB-2-3的合成
于干燥的反应瓶中加入化合物BB-2-2(23.52g,384.99mmol,23.28mL,1.1eq)，加入四氢呋喃(70mL)完全溶解后，于5℃下加入叔丁醇钾(47.13g,419.98mmol,1.2eq)，置换氮气后搅拌反应40分钟后，加入含有化合物BB-2-1(70g,349.99mmol,1eq)的四氢呋喃(210mL)溶液，置换氮气后于5℃，搅拌反应16小时。反应完成后，向反应液中加入200mL水淬灭，加入乙酸乙酯(250mL*2)萃取，合并有机相，有机相中依次加入饱和食盐水(250ml)，无水硫酸钠干燥，减压旋干得到粗品。将粗品用280mL四氢呋喃溶解后加入(180mL)3mol/L盐酸丙醇(自制)，于70℃下搅拌3小时后，自然冷却至室温，过滤减压旋干得到化合物BB-2-3的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ(ppm)8.41(br s,3H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝1.4Hz,1H),7.36(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),4.44(t,J＝5.1Hz,2H),3.22(br d,J＝4.5Hz,2H)。
步骤2：化合物BB-2-4的合成
于干燥的反应瓶中加入化合物BB-2-3(80g,288.24mmol,1eq,HCl)，甲醇(280mL)，二乙氧基镁(79.16g,691.78mmol,2.4eq)和2-甲基四氢呋喃(640mL)，置换氮气后70℃下搅拌反应60小时。反应完成后，待反应冷却至室温，反应液于40℃下减压旋出约300mL液体，再向剩余反应液中加入(700mL)2-甲基四氢呋喃，(560mL)3mol/L盐酸丙醇溶液，于室温下搅拌3小时后过滤。滤饼用(100mL)2-甲基四氢呋喃淋 洗，将淋洗过的滤饼减压旋干得到化合物BB-2-4的盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ(ppm)10.49(br s,1H),9.49-9.71(m,2H),7.59-7.68(m,2H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),4.45(t,J＝5.3Hz,2H),3.52(q,J＝4.9Hz,2H)。
步骤3：化合物BB-2-5的合成
于干燥的反应瓶中加入化合物BB-2-4(50g,180.15mmol,1eq,HCl)，2-甲基四氢呋喃(400mL)，氯乙醛(45.96g,234.20mmol,37.67mL,40％纯度,1.3eq)和水(25mL)，置换氮气后升温至40℃，加入饱和碳酸氢钾溶液(3.37M,267.29mL,5eq)，置换氮气后，升温至45℃，搅拌反应16小时。反应完成后，待反应冷却至室温，加入饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤，再向反应液中加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至9-10，用乙酸乙酯(400mL*3)萃取，合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(500mL)，无水硫酸钠干燥，减压旋干得到化合物BB-2-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ(ppm)8.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(s,1H),7.22-7.28(m,2H),7.06(d,J＝0.9Hz,1H),4.42-4.46(m,4H)。
步骤4：化合物BB-2-6的合成
于干燥的反应瓶中加入化合物BB-2-5(50g,188.60mmol,1eq)，DMF(250mL)和NIS(91.23g,405.50mmol,2.15eq)，置换氮气后，升温至70℃，搅拌反应16小时。反应结束后向反应液中缓慢加入(200mL)5％的冰醋酸溶液淬灭，向淬灭后的反应液中加入二氯甲烷(250ml*3)，合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压旋干得到产物粗品。粗品用甲基叔丁基醚(500mL)打浆0.5小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚(300mL)淋洗，滤饼减压旋干得到化合物BB-2-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ(ppm)8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.16-7.36(m,2H),4.42-4.54(m,2H),4.31-4.40(m,2H)。
步骤5：化合物BB-2的合成
于干燥的反应瓶中加入化合物BB-2-6(52g,100.60mmol,1eq)，四氢呋喃(25mL)，置换氮气后，降温至10℃，缓慢加入乙基溴化镁(3M,40.24mL,1.2eq)，再次置换氮气后，于10℃下，搅拌反应2小时。反应结束后向反应液中缓慢加入(200mL)5％的冰醋酸溶液淬灭，向淬灭后的反应液中加入乙酸乙酯(250mL*3)，合并有机相，有机相依次用饱和食盐水(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液，减压旋干得到产物粗品。粗品通过硅胶柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)梯度淋洗，得到化合物BB-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ(ppm)8.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.23-7.30(m,2H),4.40-4.46(m,4H)。
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物001-2的合成
于干燥的反应瓶中加入BB-1(1.6g,11.67mmol,1eq)，水合醋酸铜(2.10g,10.50mmol,2.10mL,0.9eq)，BB-2(4.56g,11.67mmol,1eq)，碳酸铯(7.23g,22.18mmol,1.9eq)，001-1(664.08mg,4.67mmol,0.4eq)和二氧六环(40mL)。置换氮气后，于110℃下搅拌反应5小时。反应完成后，将反应液降温至20℃，减压旋干。粗产品通过硅胶柱层析分离(硅胶目数：100-200目；石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，得到化合物001-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.25-7.16(m,2H),6.86-6.48(m,1H),4.97-4.82(m,1H),4.74(dd,J＝4.0,9.4Hz,1H),4.61-4.51(m,1H),4.49-4.42(m,2H),4.39-4.31(m,2H)。
步骤2：化合物001-3的合成
于干燥的反应瓶中加入001-2(1g,2.50mmol,1eq)，劳森试剂(5.05g,12.49mmol,5eq)和甲苯(50mL)，置换氮气后，于130℃下搅拌反应10小时。反应完成后，将反应液降温并减压旋蒸。粗产品通过硅胶柱层析分离(硅胶目数：100-200目；流动相石油醚:流动相乙酸乙酯＝100:1至20:1)纯化，得到化合物001-3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.33(d,J＝9.2Hz,1H),6.61-6.26(m,3H),5.94-5.57(m,1H),4.44-4.30(m,1H),4.09(dd,J＝3.9,9.7Hz,1H),3.84(t,J＝9.6Hz,1H),3.68-3.59(m,2H),3.55(br dd,J＝3.0,4.9Hz,2H)。
步骤3：化合物001-4的合成
向干燥的反应瓶中加入001-3(2.8g,6.73mmol,1eq)，O-甲基羟胺盐酸盐(1.80g,21.53mmol,3.2eq)，三乙胺(4.08g,40.36mmol,5.62mL,6eq)和氧化汞(14.57g,67.27mmol,10eq)，然后加入DMF(56mL)，置换氮气后加热至60℃搅拌10小时。反应完毕后，反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压旋干。粗产品通过硅胶柱层析分离(硅胶目数：100-200目；石油醚:乙酸乙酯＝5:1至3:1)纯化，得到化合物001-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.41-7.96(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.25-7.16(m,2H),6.80-6.38(m,1H),5.03-4.87(m,1H),4.82(dd,J＝3.5,9.2Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),4.50-4.41(m,2H),4.39-4.32(m,2H),3.82(s,3H)。
步骤4：化合物001-6的合成
将001-4(0.5g,1.16mmol,1eq)，001-5(415.14mg,4.66mmol,4eq)，磷酸钾(1.24g,5.82mmol,5eq)溶于DMSO(11mL)，置换氮气后，加入碘化亚铜(66.56mg,349.47μmol,0.3eq)，将反应液微波加热至120℃搅拌1.5小时。反应完成后，将反应液降温至20℃后过滤，滤液由制备高效液相色分离纯化(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm；流动相:[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；乙腈:8％-38％,8min)，得到化合物001-6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.13(br d,J＝8.6Hz,1H),7.15-6.95(m,1H),6.82-6.04(m,3H),5.08-4.84(m,1H),4.80(dd,J＝3.2,9.4Hz,1H),4.65-4.51(m,1H),4.41(br s,3H),4.31(br s,3H),3.81(s,3H),1.64-1.59(m,3H)。
步骤5：化合物001的合成
将001-6(0.02g,45.73μmol,1eq)溶于DMSO(2mL)，然后加入三乙胺(69.40mg,685.88μmol,95.47μL,15eq)，HATU(156.47mg,411.53μmol,9eq)和氯化铵(36.69mg,685.88μmol,15eq)，置换氮气后在25℃下搅拌2小时。平行开设三个反应。反应完成后，将反应液合并后用饱和碳酸钠(50mL)慢淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压旋干。粗品用制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相:[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；乙腈:15％-45％,8min)分离得到化合物001-7，经检测为消旋体。将化合物001-7经 制备超临界流体色谱分离纯化(色谱柱:REGIS(s,s)WHELK-O1(250mm*30mm,5μm)；流动相:A为CO
2，B为[0.1％NH
3H
2O EtOH]；B％:45％-45％,15min)，得到化合物001(Rt＝1.663min)和002(Rt＝1.861min)。
化合物001：
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.81-6.39(m,2H),6.18(d,J＝2.4Hz,1H),4.76-4.52(m,3H),4.43-4.38(m,2H),4.34(br s,2H),3.82(q,J＝7.0Hz,1H),3.31(s,3H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H)；MS:m/z＝437[M+1]
+；ee％＝98.8％。
化合物002：
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.62-6.34(m,2H),6.17(d,J＝2.4Hz,1H),5.01-4.91(m,1H),4.71(dd,J＝3.3,9.3Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.42-4.36(m,2H),4.31(dt,J＝1.8,4.0Hz,2H),3.84-3.79(m,1H),3.68(s,3H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H)；MS:m/z＝437[M+1]
+；ee％＝98.7％。
实施例2
合成路线：
步骤1：化合物003-1的合成
将001-3(0.2g,480.49μmol,1eq)，001-5(171.23mg,1.92mmol,4eq)，磷酸钾(815.95mg,3.84mmol,8eq)溶于DMSO(10mL)，置换氮气后，加入碘化亚铜(118.96mg,624.64μmol,1.3eq)，将反应液微波加热至90℃搅拌0.5小时，平行开展十个反应。反应完成后，10个反应液合并，然后在冰水浴中倒入200mL 冰水中稀释，过滤后滤液用乙酸乙酯萃取(100mL)。分液后收集水相，水相用10％的硫酸氢钠调pH≈6，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物003-1，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物003-2的合成
将003-1(1.2g,2.83mmol,1eq)溶于四氢呋喃(120mL)，然后加入HOSu(1.95g,16.96mmol,6eq)，在25℃搅拌0.5小时后，依次加入EDCI(5.42g,28.27mmol,10eq)，NH
3/MeOH(7M,6.06mL,15eq)，置换氮气后在25℃下搅拌9.5小时。反应完成后，向反应体系中加入100mL水/100mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过硅胶柱层析分离(硅胶目数：100-200目；二氯甲烷:甲醇＝100:0至100:3)纯化，得到化合物003-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.17-8.10(m,1H),8.00(s,1H),6.85-6.45(m,2H),6.30-6.20(m,1H),5.28-5.16(m,1H),4.93(dd,J＝3.9,9.7Hz,1H),4.74-4.66(m,1H),4.48-4.43(m,2H),4.38-4.34(m,2H),3.94-3.84(m,1H),1.57(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物003的合成
向干燥的反应瓶中加入003-2(0.1g,236.16μmol,1eq)，醋酸银(78.84mg,472.33μmol,24.18μL,2eq)，氨甲醇溶液(7M,4.00mL,118.56eq)。反应液在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤，最后减压旋蒸，粗品由制备高效液相色谱纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 100*40mm*5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；乙腈:1％-20％,8min)分离，得到化合物003。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),6.67-6.24(m,2H),6.20(d,J＝2.3Hz,1H),5.14-4.95(m,3H),4.51-4.34(m,4H),3.84(d,J＝7.0Hz,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)；MS:m/z＝407[M+1]
+；ee％＝95.5％(SFC Rt＝1.142min)。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物006的合成
向干燥的反应瓶中加入003-2(0.2g,472.33μmol,1eq)，醋酸银(157.67mg,944.65μmol,48.37μL,2eq)，然后加入DMF(5mL)，置换氮气后加入甲胺盐酸盐(63.78mg,944.65μmol,2eq)和三乙胺(191.18mg,1.89mmol,262.97μL,4eq)。反应液在25℃下搅拌10小时。反应完成后，将反应液过滤，最后减压旋干。粗品由制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex luna CN 5μm 100*30mm；流动相:[正庚烷-EtOH]；乙醇:40％-95％,10min)分离纯化得到化合物005-1，再经制备超临界流体色谱分离纯化(色谱柱:REGIS(S,S)WHELK-O1(250mm*25mm,10μm)；流动相:A为CO
2，B为[中性-IPA]；B％:50％-50％,15min)，得到化合物005(Rt＝1.646min)或006(Rt＝1.844min)。
化合物006：
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.57-6.22(m,2H),6.18(d,J＝2.1Hz,1H),4.74-4.55(m,3H),4.43-4.37(m,2H),4.33-4.28(m,2H),3.82(q,J＝7.0Hz,1H),2.88(s,3H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H)；LCMS m/z＝421[M+1]
+。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物007-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入007-1(250mg,613.69μmol,1eq)，劳森试剂(744.66mg,1.84mmol,3eq)，随后加入溶剂四氢呋喃(1mL)。反应在20℃并搅拌1小时。反应完成后，将反应液直接旋干得粗品。粗产品通过硅胶柱层析分离(硅胶目数100-200目；石油醚:乙酸乙酯＝20:1洗脱30min，后洗脱剂变为二氯甲烷:甲醇＝1:0至50:1)纯化，得到化合物007-2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.18(d,J＝8.77Hz,1H),8.10(br s,1H),7.43(br s,1H),7.18(s,1H),6.48-6.79(m,1H),6.44(dd,J＝2.41,8.77Hz,1H),6.23(d,J＝2.41Hz,1H),4.94(br d,J＝13.59Hz,1H),4.71(dd,J＝3.84,9.32Hz,1H),4.51-4.59(m,1H),4.42(br d,J＝7.02Hz,2H),4.23-4.33(m,4H),1.68(s,3H)。
步骤2：化合物007和008的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入007-2(30.00mg,70.85μmol,1eq)，加入溶剂二氯甲烷(2mL)，降温到0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(69.76mg,425.09μmol,46.51μL,6eq)，升温到20℃搅拌2小时。将反应体系降温到0℃加入O-甲基羟胺盐酸盐(16.67mg,199.59μmol,3.97μL,2.82eq)和DIEA(54.94mg,425.09μmol,74.04μL,6eq)。反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干，粗品制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；乙腈:5％-35％,9min)分离纯化，再经制备超临界流体色谱拆分(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A为CO
2，B为[0.1％NH
3H
2O MeOH]；B％:45％-45％,10min)，得到化合物007(Rt＝1.231min)和化合物008(Rt＝1.428min)。化合物007：
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.14(d,J＝8.78Hz,1H),7.17(s,1H),6.53-6.84(m,1H),6.48(dd,J＝2.32,8.85Hz,1H),6.34(d,J＝2.26Hz,1H),4.82-4.93(m,1H),4.72(dd,J＝3.95,9.35Hz,1H),4.67(s,2H),4.49-4.55(m,1H),4.42(br d,J＝4.89Hz,2H),4.30(br d,J＝5.40Hz,2H),3.98(br dd,J＝3.14,6.65Hz,1H),3.92(br s,1H),3.84(s,3H),1.54(d,J＝6.78Hz,3H)；MS:m/z＝437.2[M+1]
+；ee％＝99.24％。
化合物008：1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.13(d,J＝8.78Hz,1H),7.16(s,1H),6.53-6.87(m,1H),6.48(dd,J＝2.20,8.72Hz,1H),6.34(d,J＝2.26Hz,1H),4.79-4.95(m,1H),4.72(dd,J＝4.02,9.41Hz,1H),4.68(s,2H),4.48-4.56(m,1H),4.38-4.45(m,2H),4.26-4.32(m,2H),3.95-4.04(m,1H),3.93(br d,J＝3.64Hz,1H),3.83(s,3H),1.53(d,J＝6.65Hz,3H)；MS:m/z＝437.2[M+1]
+；ee％＝100％。
上述化合物007和008ee％值超临界流体色谱检测分析方法如下：(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(150mm*4.6mm,5μm)；流动相:A为CO
2，B为[0.05％DEA EtOH]；B％:5％-40％,10min)
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物009-1和010-1的合成
将007-2(100mg,236.16μmol,1eq)经制备超临界流体色谱(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10μm)；流动相:A为CO
2，B为[0.1％NH
3H
2O EtOH]；B％:50％-50％,8min)拆分，得到化合物009-1(RT＝1.425min)和010-1(RT＝1.584min)。
步骤2：化合物009的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入009-1(50mg,118.08μmol,1eq)，加入二氯甲烷(2mL)，降温到0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(38.75mg,236.16μmol,25.84μL,2eq)，升温到20℃搅拌2小时。将反应体系降温到0℃加入004-1(24.82mg,590.41μmol,24.82μL,5eq)和DIEA(30.52mg,236.16μmol,41.13μL,2eq)。反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液直接旋干，经制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；乙腈:12％-27％,9min)分离纯化，得到化合物009的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.54(d,J＝8.50Hz,1H),7.37(s,1H),7.10-7.21(m,2H),6.49-6.85(m,1H),5.19(q,J＝7.00Hz,1H),4.94-5.05(m,1H),4.68-4.75(m,1H),4.61-4.67(m,1H),4.53-4.58(m,2H),4.46-4.52(m,2H),1.48(d,J＝7.00Hz,3H).MS(1.5min)；m/z＝432.2[M+1]
+；SFC Rt＝1.254min；ee％＝100％。
步骤3：化合物010的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入010-1(20.00mg,47.23μmol,1eq)，加入溶剂二氯甲烷(2mL)，降温到0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(15.50mg,94.47μmol,10.33μL,2eq)，升温到20℃搅拌2小时。将反应体系降温到0℃加入004-1(9.93mg,236.16μmol,9.93μL,5eq)和DIEA(12.21mg,94.47μmol,16.45μL,2eq)。反应在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液直接旋干。粗品送经制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；乙腈:12％-27％,9min)分离纯化，得到化合物010的三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.52(d,J＝8.60Hz,1H),7.35(s,1H),7.06-7.18(m,2H),6.48- 6.81(m,1H),5.15(q,J＝6.91Hz,1H),4.99(br d,J＝9.26Hz,1H),4.66-4.70(m,1H),4.59-4.64(m,1H),4.51-4.57(m,2H),4.45-4.49(m,2H),1.45(d,J＝7.06Hz,3H)；m/z＝432.0[M+1]
+；SFC Rt＝1.197min。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物011-2的合成
取三个20mL微波管，按如下操作平行投三个反应。将001-3(0.2g,480.49μmol,1eq)，011-1(198.19mg,1.92mmol,4eq)，磷酸钾(815.95mg,3.84mmol,8eq)溶于DMSO(10mL)。置换氮气后，加入碘化亚铜(118.96mg,624.64μmol,1.3eq)，将反应液微波加热至90℃搅拌80分钟。反应完成后，将三个反应合并处理。将反应液倒入冰水浴的20mL冰水中稀释，过滤后滤液用乙酸乙酯萃取(100mL)，分液后收集水相，水相用10％的硫酸氢钠调pH≈6，用乙酸乙酯萃取(200mL*3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物011-2，直接用于下一步反应。
步骤2：化合物011-3的合成
将011-2(0.6g,1.37mmol,1eq)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入HOSu(944.96mg,8.21mmol,6eq)，在25℃搅拌0.5小时后，依次加入EDCI(2.62g,13.68mmol,10eq)，氨的甲醇溶液(7M,2.93mL,15eq)。置换氮气后在25℃下搅拌9.5小时。反应完成后，向反应液中加入水(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(100 mL*2)萃取，收集有机相，合并减压旋干。粗品通过制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm；流动相:[水(0.05％NH
3H
2O)-ACN]；乙腈:32％-62％,8min)分离纯化，得到化合物011-3。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δppm 1.41(d,J＝7.03Hz,3H),2.91(s,3H),4.35-4.40(m,2H),4.41-4.45(m,2H),4.49(q,J＝7.03Hz,1H),4.69-4.79(m,1H),4.85(d,J＝3.76Hz,1H),5.21-5.35(m,1H),6.42(d,J＝2.51Hz,1H),6.45-6.78(m,2H),7.89(s,1H),8.15(d,J＝9.03Hz,1H)。
步骤3：化合物011的合成
于干燥的反应瓶中，加入011-3(0.2g,457.18μmol,1eq)，醋酸银(152.62mg,914.36μmol,46.82μL,2eq)和氨甲醇溶液(10mL)，升温至60℃反应2小时。反应完成后，过滤收集滤液。用甲醇(10mL)淋洗滤饼，合并有机相旋干。粗品通过制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；乙腈:5％-35％,7min)分离纯化后得到化合物011-4，再经过制备超临界流体色谱(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:A为CO
2，B为[0.1％NH
3H
2O EtOH]；B％:35％-35％,8min)分离纯化，得到化合物011(Rt＝3.405min)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δppm 1.40(d,J＝7.03Hz,3H),2.91(s,3H),4.32-4.39(m,2H),4.40-4.45(m,2H),4.48(q,J＝7.03Hz,1H),4.52-4.62(m,2H),4.67-4.79(m,1H),6.19-6.52(m,2H),6.65(dd,J＝9.03,2.51Hz,1H),7.06-7.20(m,1H),8.11(d,J＝9.03Hz,1H)；MS:m/z＝421.0[M+1]
+；ee％＝100％。
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物013的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入003-2(50mg,118.08μmol,1eq)，溶剂DMF(3mL)，接着加入004-2(15.36mg,236.16μmol,9.93e-1μL,2eq)，004-1(9.93mg,236.16μmol,9.93μL,2eq)和醋酸银(39.42mg, 236.16μmol,12.09μL,2eq)。反应在20℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应液过滤，向滤液中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL*3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品送制备高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:[水(10mM NH
4HCO
3)-ACN]；乙腈:10％-40％,8min)分离纯化后，再经制备超临界流体色谱拆分(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:A为CO
2，B为中性MeOH]；B％:50％-50％,10min)，得到化合物013(Rt＝1.598min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.94(d,J＝8.82Hz,1H),7.33(s,1H),7.20(s,1H),6.95(s,1H),6.51-6.84(m,1H),6.35(dd,J＝2.43,8.82Hz,1H),6.15(d,J＝7.06Hz,1H),6.03(d,J＝2.43Hz,1H),5.12-5.25(m,1H),4.83-4.90(m,2H),4.30(s,4H),3.71(quin,J＝6.84Hz,1H),1.25(d,J＝6.84Hz,3H)；MS:m/z＝432.1[M+1]
+。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物015的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入化合物009-1(30.00mg,70.85μmol,1eq)，加入溶剂二氯甲烷(3.5mL)，降温到0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(58.13mg,354.25μmol,38.75μL,5eq)，升温到20℃搅拌2小时。将反应体系降温到0℃，加入015-1(HCl,14.89μL,5eq)和DIEA(45.78mg,354.25μmol,61.70μL,5eq)。反应在20℃并搅拌10小时。反应完成后，反应液用甲醇淬灭后旋干得粗品。粗品经制备高效液相色谱分离(色谱柱:Phenomenex Luna C18 150*30mm*5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B(乙腈)％:1％-35％,9min)，再经制备超临界流体色谱拆分(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH
3H
2O MeOH]；B％:50％-50％,10min)，得到化合物015(Rt＝1.375min)。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δppm 1.22-1.30(m,3H)1.49(d,J＝6.88Hz,3H)3.83-3.93(m,1H)3.94-4.04(m,2H)4.30-4.36(m,2H)4.38-4.46(m,2H)4.59-4.64(m,1H)4.66-4.73(m,1H)4.93-5.01(m,1H)5.47-5.48(m,1H)6.34(d,J＝2.38Hz,1H)6.43-6.79(m,2H)7.17(s,1H)8.04(d,J＝8.75Hz,1H)；MS:m/z＝451.1[M+1]
+。
实施例9
合成老路线：
步骤1：化合物016-1的合成
化合物003-1(0.13g,306.30μmol,1eq)溶解在四氢呋喃(5mL)中，0℃下加入HATU(1.75g,4.59mmol,15eq)，三乙胺(619.88mg,6.13mmol,852.66μL,20eq)，氯化铵(245.77mg,4.59mmol,15eq)，混合物再15℃搅拌反应16小时。反应完成后，在反应液中加水(20mL)，乙酸乙酯萃取三次(3×10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经制备薄层层析色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离，得到016-1。MS:m/z＝424[M+1]
+。
步骤2：化合物016的合成
化合物016-1(130.00mg,307.01μmol,1eq)溶解在甲醇(10mL)中，20℃下加入三乙胺(155.33mg,1.54mmol,213.66μL,5eq)，盐酸羟胺(50.70mg,1.54mmol,5eq)，混合物加热至80℃反应22小时。反应完成后，反应液中加水(20mL)，二氯甲烷萃取三次(3×10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。再经制备高效液相色谱(色谱柱:Boston Prime C18 150*30mm*5μm；流动相:[水(NH
3H
2O+NH
4HCO
3)-ACN]；15％-45％,7min)分离纯化，得到化合物016。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ＝8.06(d,J＝9.0Hz,1H),6.65-6.31(m,2H),6.19(d,J＝2.3Hz,1H),4.73(dd,J＝3.1,9.2Hz,1H),4.67-4.57(m,2H),4.40(br d,J＝2.8Hz,2H),4.32(br d,J＝3.3Hz,2H),3.84(q,J＝6.8Hz,1H),1.48(d,J＝7.0Hz,3H)；MS:m/z＝423[M+1]
+。
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物017的合成
在氮气保护下将盐酸羟胺(66mg,949.76μmol,5.03eq)加入到盛有化合物009-1(80mg,188.93μmol,1eq)，TEA(98.15mg,969.92μmol,135μL,5.13eq)和甲醇(5mL)的反应瓶中，升温至80℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液减压旋干，加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，收集有机相用饱和食盐水(20mL)，用无水硫酸钠干燥。反应液经过制备薄层层析色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，再经制备超临界流体色谱(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH
3H
2O MEOH]；B％:50％-50％,10min)拆分得到化合物017。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δppm 1.53(br d,J＝6.53Hz,3H)3.87-4.06(m,2H)4.29(br d,J＝4.52Hz,2H)4.40(br s,2H)4.47-4.60(m,1H)4.68-4.77(m,3H)4.79-4.92(m,1H)6.33(s,1H)6.47(br d,J＝8.78Hz,1H)6.52-6.87(m,1H)7.17(s,1H)8.13(d,J＝8.78Hz,1H)。MS:m/z＝423[M+1]
+。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合物018-1的合成
将化合物001-3(0.87g,1.88mmol,1eq)溶于甲苯(10mL)，加入二氯(p-甲基异丙苯)钌(II)二聚体(345.94mg,564.90μmol,3.01e-1eq)和2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯基(233.62mg,569.07μmol,3.03e-1eq)，在氮气保护下升温至110℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液冷却至室温(25℃)，加入10mL乙酸乙酯和10mL饱和食盐水，收集有机相，无水硫酸钠干燥。减压旋干后经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-21:4)分离纯化得到化合物018-1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δppm 3.59(br d,J＝11.80Hz,1H)3.69-3.80(m,1H)4.33-4.54(m,6H)5.18-5.34(m,1H)6.26-6.63(m,1H)7.38-7.50(m,3H)8.06-8.15(m,1H)。
步骤2：化合物018-2的合成
将化合物018-1(670mg,1.45mmol,1eq)，001-5(520mg,5.84mmol,4.04eq)，磷酸钾(1.58g,7.46mmol,5.16eq)溶于DMSO(20mL)，氮气保护下加入碘化亚铜(365.45mg,1.92mmol,1.33eq)，升温至125℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液过滤，用10mL DMSO洗涤滤饼，收集滤液，得到粗品化合物018-2的DMSO溶液。反应不作进一步纯化，直接进行下一步反应。
步骤3：化合物018-3的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入化合物018-2(600mg,1.41mmol,1eq)，随后加入溶剂DMSO(30mL)和四氢呋喃(15mL)，将温度降到0℃，加入HATU(3.25g,8.55mmol,6.05eq)，随后加入氨甲醇溶液(7M,4.5mL,22.28eq)，反应在20℃搅拌12小时。反应完成后，将反应液减压蒸馏。再加入100mL水，用二氯甲烷(50mL*3)萃取三次，收集有机相，用水(100mL*4)洗涤四次，无水硫酸钠干燥。再经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:0-9:1)分离纯化得到化合物018-3，推测反应过程中消旋。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δppm 2.12(d,J＝7.03Hz,3H)4.22(dd,J＝12.05,2.26Hz,1H)4.38-4.51(m,2H)4.92-5.08(m,4H)5.24(s,3H)5.73-5.86(m,1H)6.82(d,J＝2.26Hz,1H)6.94-7.27(m,2H)7.92(s,1H)8.69(d,J＝9.03Hz,1H)。
步骤4：化合物018-4的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入化合物018-3(100mg,236.16μmol,1eq)，劳森试剂(190mg,469.75μmol,1.99eq)，随后加入溶剂四氢呋喃(4mL)。反应在20℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液减压旋干。粗品经过制备薄层层析色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化，得到化合物018-4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δppm 1.67(br d,J＝6.53Hz,3H)3.06(q,J＝7.19Hz,1H)3.54-3.73(m,2H)4.26-4.31(m,3H)4.39-4.46(m,2H)5.06-5.23(m,1H)6.23(d,J＝2.51Hz,1H)6.34-6.66(m,2H)7.32(s,1H)7.44(br s,1H)8.11(br s,1H)8.17(d,J＝8.53Hz,1H)。
步骤5：化合物018的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入化合物018-4(60mg,136.52μmol,1eq)，加入二氯甲烷(3mL)，降温到0℃，加入三氟甲磺酸甲酯(50.58mg,308.22μmol,33.72μL,2.26eq)，升温到20℃搅拌2小时。将反应体系降温到0℃加入O-甲基羟胺盐酸盐(120.40mg,1.44mmol,109.46μL,10.56eq)和DIEA(221.61mg,1.71mmol,298.66μL,12.56eq)。反应继续在20℃搅拌10消失。反应完成后，向反应体系中加入50mL水，收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(50mL*3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥，倾倒，减压浓缩，再经过制备薄层层析色谱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)分离纯化后，经制备超临界流体色谱(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH
3H
2O EtOH]；B％:CO
2,35％-35％,10min)拆分得到化合物018(Rt＝2.041分钟)。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δppm 1.53(d,J＝6.78Hz,3H)3.58-3.71(m,2H)3.83(s,3H)3.90-4.01(m,2H)4.30(br d,J＝4.27Hz,2H)4.38-4.45(m,2H)4.68(s,2H)5.10-5.21(m,1H)6.33(d,J＝2.26Hz,1H)6.37-6.66(m,2H)7.31(s,1H)8.14(d,J＝8.78Hz,1H)；MS:m/z＝453.1[M+1]
+。
实验例1：体外评价
1.体外酶活性测试
脂激酶反应通过在合适的底物及ATP的条件下进行，随后通过两个步骤用ADP-Glo
TM试剂盒来检测激酶的活性。第一步：终止激酶反应，其中残留的ATP彻底清除，仅保留ADP；第二步：加入激酶检测试剂将ADP转化为ATP，并伴随荧光素/荧光素酶的反应。最终通过荧光数值输出值来转化为激酶活性。测试PI3K酶活性的条件如表1。
表1测试PI3K酶活性的条件
实验材料及设备：
a)酶：PI3Kα Millipore#14-602-K
PI3Kβ Promega#V1751
PI3Kδ Millipore#14-604-K
PI3Kγ Millipore#14-558-K
b)试剂盒：ADP-Glo
TM脂激酶及PIP2:3PS试剂盒(Promega#V1792)
试剂盒包含：1mM PIP2:3PS，10×脂质稀释缓冲液，1M氯化镁，10mM ATP，10mM ADP，ADP-Glo试剂，检测缓冲液及检测底物。
c)反应孔板：OptiPlate-384,白色透明(PerkinElmer#6007299)
试剂准备：
a)10×反应缓冲液：500mM HEPES，pH 7.5，500mM NaCl，9mM MgCl
2；BSA：10％储备液，自制
b)最终测试体系条件：1×反应体系:50mM HEPES，50mM NaCl，3mM MgCl
2，0.01％BSA(实验当天新鲜配制)，1％DMSO(v/v)+/-化合物
c)反应体系：3μL酶和底物混合物(1:1)+2μL ATP/MgCl
2混合物+5μL ADP-Glo试剂+10μL检测试剂。
具体实验操作如下：
a)化合物稀释：用Echo将50nL 100×化合物/DMSO转移至测试孔板中
-对于PI3Kα，化合物从最高浓度0.111mM三倍稀释，共10个浓度。
-对于PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ，化合物从最高浓度1.11mM三倍稀释，共10个浓度。
b)激酶反应：
(1)准备待测化合物，并加入50nL 100加化合物溶液或者DMSO至相应孔板中
(2)准备3.33×反应缓冲液
(3)准备3.33×PIP2:3PS，在使用前涡旋解冻PIP2:3PS至少1分钟
(4)准备含5.25mM MgCl
2的ATP溶液
(5)准备3.33×PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ溶液
(6)将脂激酶溶液和PIP2:3PS溶液按体积比1:1混合
(7)将3.33×脂激酶缓冲液与PIP2:3PS溶液按体积比1:1混合
(8)将3μL缓冲液和PIP2:3PS的混合溶液加入到孔板的第1列和第2列中
(9)将3μL酶和PIP2:3PS的混合溶液加入到孔板中除第1列和第2列外的孔中，离心10s(1000rpm)。 23℃孵育20min
(10)加入2μL ATP溶液，1000rpm并摇匀
(11)盖上孔板并摇匀约30s，随后孔板在23℃孵育2h
(12)加入5μL含有10mM MgCl
2的ADP-Glo试剂
(13)1000rpm离心10s，盖上孔板并摇晃约30s，在23℃孵育60min
(14)加入10μL激酶检测试剂
(15)1000rpm离心10s，随后在23℃孵育60min
(16)在Envision仪器上测量荧光数值。
2.体外细胞活性测试
通过CTG的方法，在HCC1954和HDQ-P1两株细胞株中测定待测化合物对细胞抗增殖活性的影响。
细胞培养基：细胞完全培养基(RPMI 1640+10％血清+1％左旋谷氨酰胺+1％双抗)
具体操作步骤如下：
(1)将HCC1954和HDQ-P1细胞(
HTB-22
TM)分别接种至96孔板中，每孔100μL(每孔4000细胞/HDQ-P1，每孔3500细胞/HCC1954)细胞完全培养基，在37℃,5％CO
2的条件下孵育细胞24小时
(2)将细胞完全培养基用100μL无血清培养基替换，过夜饥饿培养
(3)准备化合物(化合物起始浓度为10μM，三倍稀释8个浓度。随后每个浓度的化合物再用无血清培养基进行100倍稀释)，并加入25μL稀释好的化合物至含有细胞孔板中
(4)在37℃，5％CO
2的条件下孵育72h(HCC1954)或120h(HDQ-P1)
(5)后续操作参照Promega CTG试剂盒说明书操作。
结果见表2。
表2本发明化合物体外筛选试验结果
“NA”：表示无法计算出IC
50值
结论：本发明化合物能够很好的抑制PI3Kα激酶活性，同时对PI3Kβ/γ/δ有很高的亚型选择性。此外，在PIK3CA突变的HCC1954细胞中也能够很好地抑制细胞的增殖活性。
实验例2：渗透性测试
通过MDR1高表达的MDCK细胞膜测定本发明化合物的渗透性。
具体操作步骤如下：
用转运缓冲液(含10mM Hepes的HBSS，pH 7.4)将DMSO储备液中的化合物稀释至2μM(DMSO<1％)，并应用于细胞单层的顶侧或基底侧。一式两份测定化合物从A至B方向或从B至A方向的渗透。将平板在CO
2培养箱中孵育2.5小时，培养箱温度为37±1℃，含5％CO
2饱和湿度，未振摇。此外，还测定了各化合物的外排率。根据分析物/IS的峰面积比，通过LC-MS/MS分析对化合物进行定量。
运输试验后，应用荧光黄拒染试验测定细胞单层完整性。从顶室和基底室中移除缓冲液，然后分别在顶室和基底室中加入75μL 100μM荧光黄的转运缓冲液和250μL的转运缓冲液。将平板在37℃、5％CO
2和饱和湿度条件下孵育30min，无需振摇。孵育30min后，从顶侧采集20μL荧光黄样品，然后加入60μL转运缓冲液。然后从基底外侧采集80μL荧光黄样本。用Envision酶标仪在425/528nm(激发/发射)处测定荧光黄的相对荧光单位(RFU)。测试结果如表3。
表3本发明化合物的渗透性研究结果
结论：本发明化合物在MDCK-MDR1渗透性实验中展示出了高渗透性和低外排的性质。
实验例3：体内研究
1.体内DMPK研究
实验目的：以雄性CD-1小鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验操作：选择健康成年雄性CD-1小鼠8只，4只为静注组，4只为口服组。待测化合物与适量静注组溶媒(DMSO/溶媒/水(10:10:80v/v/v))混合，涡旋并超声，制备得到1.0mg/mL澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用；口服组溶媒为DMSO/溶媒/水(10:10:80v/v/v)，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到1.0mg/mL均一混悬液备用。小鼠1mg/kg静脉给药或3mg/kg口服给药后，收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。结果见表4。
表4本发明化合物小鼠体内药物代谢动力学性质研究结果
结论：本发明化合物在小鼠体内表现出了高暴露量，低清除率，以及良好的口服生物利用度。
2.体内血浆/脑组织分布研究
实验目的：以雄性SD大鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度和脑组织、脑脊液药物浓度并评估本发明化合物的入脑情况。
实验操作：选择健康成年雄性SD大鼠12只。待测化合物与适量口服组溶媒(DMSO/溶媒/水(10:10:80v/v/v))混合后，涡旋并超声，制备得到1.0mg/mL澄清液备用。大鼠10mg/kg口服给药后，收集一定时间的全血、脑组织以及脑脊液，制备得到血浆，脑组织匀浆以及脑脊液。以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。结果见表5。
表5本发明化合物大鼠血浆/脑组织分布研究结果
注：ND表示无法计算。
结论：本发明化合物在大鼠中展示出了更高的脑部药物暴露水平。
Claims (19)
- 式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，T选自O和S；L选自-C 1-3烷基-和-C 1-3烷基-环丙基-；R 1选自H和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R a取代；R 2选自H、F、Cl、Br、I、OH和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任选被1、2或3个R b取代；X和Y分别独立地选自O和NR 3，且X和Y不同时选自O；R 3独立地选自H、OH、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3-5环烷基，所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和-O-C 3- 5环烷基任选被1、2或3个R c取代；R 4和R 5选自H、F、Cl、Br、I、OH和C 1-3烷基；R 6选自H和C 1-3烷基；R 7选自C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和3-5元杂环烷基；或者，R 6、R 7与它们共用的碳原子形成3-5元杂环烷基；或者，R 1、R 7与它们相连的原子形成3-5元杂环烷基；环B选自4-8元杂环烷基，所述4-8元杂环烷基任选被1、2或3个R d取代；R a、R b、R c和R d分别独立地选自F、Cl、Br和I。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H和CH 3，所述CH 3任选被1、2或3个R a取代。
- 根据权利要求2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、CH 3、CH 2F、CHF 2和CF 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、F、Cl、Br、I、OH和CH 3，所述CH 3任选被1、2或3个R b取代。
- 根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH 3、CH 2F、CHF 2和CF 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3独立地选自H、OH、CN、CH 3、CH 2CH 3、 OCH 3、OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-O-环丙基和-O-环丁基，所述CH 3、CH 2CH 3、OCH 3、OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-O-环丙基和-O-环丁基任选被1、2或3个R c取代。
- 根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 3独立地选自H、OH、CN、CH 3、CH 2CH 3、OCH 3、OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-O-环丙基和-O-环丁基。
- 根据权利要求1或7所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，X和Y分别独立地选自O、NH、NOH、NCN、N-CH 3、N-OCH 3、N-OCH 2CH 3、N-OCH(CH 3) 2、N-O-环丙基和N-O-环丁基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 4和R 5选自H、F、Cl、Br、I、OH和CH 3。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自CH 3、CH(CH 3) 2、OCH 3和氧杂环丁基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 6、R 7与它们共用的碳原子形成氧杂环丁基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R 1、R 7与它们相连的原子形成氮杂环丁基和吡咯烷基。
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L选自-CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-和
- 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自 所述 任选被1、2或3个R d取代。
- 根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B选自
- 根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自其中，R 1如权利要求1～3任意一项所定义；R 2如权利要求1、4或5任意一项所定义；R 3如权利要求1、6或7任意一项所定义。
- 根据权利要求16述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自其中，R 1、R 2和R 3如权利要求16所定义。
- 下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
- 根据权利要求18所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自
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