JP2023503010A

JP2023503010A - ３種類の縮合環誘導体含有塩又は結晶形態及びその医薬組成物

Info

Publication number: JP2023503010A
Application number: JP2022528680A
Authority: JP
Inventors: 小▲蘭▼ ▲ジャン▼; ▲臨▼松 ▲咼▼
Original assignee: 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司; 江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司
Priority date: 2019-11-25
Filing date: 2020-11-19
Publication date: 2023-01-26
Also published as: US20230014383A1; EP4067363A1; WO2021104146A1; CN113227101B; TW202120515A; KR20220119610A; CN113227101A; AU2020389670A1; EP4067363A4; CA3159094A1

Abstract

3種類の縮合環誘導体含有塩、及びその結晶形態。特に、本発明は、一般式(I)を有する化合物、その結晶形態、そのための調製方法、治療有効量の化合物及びその結晶形態を含有する医薬組成物、並びにPI3K媒介性の関連する疾患を処置するための医薬の調製におけるその使用に関する。TIFF2023503010000180.tif65157

Description

本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、3種類の環縮合した誘導体塩の塩及びその結晶形態、調製方法、並びにその使用に関する。

ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K)タンパク質ファミリーは、4種類の主要なクラス:I、II、III、及びIVに分類され、細胞成長、増殖、分化、生存、グルコース代謝等のような様々な細胞機能の調節に関与する。4種類のPI3Kタンパク質は異なる構造及び機能を有し、その中で最も広く研究されているのはクラスI PI3Kであり、これは更に4種類のサブタイプ:PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、及びPI3Kγに分類される。中でも、PI3Kαは、様々な腫瘍において活性化し、突然変異され、増幅されており、腫瘍の発症及び進展に密接に関連する。PI3Kβが血小板を活性化することができ、血栓症及び他の疾患の発症及び進展において重要な役割を担うことが報告されている。PI3Kδ及びPI3Kγは、血液系で主に発現され、免疫系及び炎症の発症に密接に関連する。加えて、PI3Kγは、血圧の安定性及び平滑筋の収縮に密接に関連する。

PI3Kαは、様々な腫瘍において活性化し、突然変異され、増幅されており、腫瘍形成の促進因子である。PI3Kαは、p110触媒サブユニット及びp85制御サブユニットからなるヘテロ二量体である。PI3Kαは、受容体チロシンキナーゼ(RTK)及びGタンパク質共役受容体(GPCR)により活性化される。活性化後、これはホスファチジルイノシトール2リン酸(PIP2)からのホスファチジルイノシトール3リン酸(PIP3)の産生を触媒し、PIP3は、更にタンパク質キナーゼB(PKB、AKTとしても知られる)及びその下流シグナル伝達経路を活性化することができる。上皮増殖因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、及びインスリンのような様々な細胞増殖因子は、全てPI3Kαを活性化し、それにより細胞の下流増殖シグナル伝達経路を活性化することができる。PI3Kαの異常な活性化により、迅速な細胞増殖がもたらされ、それにより腫瘍形成を引き起こす可能性がある。

PI3Kαは、腫瘍薬物の研究及び開発の重要な標的となっているが、多くの化合物は、PI3Kの広域スペクトル阻害剤であり、臨床調査では重篤な副作用をもたらすので、PI3K阻害剤の開発を著しく制限する。現在の研究では、広域スペクトルPI3K阻害剤の副作用の多くが、PI3Kβ、PI3Kδ、及びPI3Kγのサブタイプの阻害により引き起こされることが判明している。中でも、PI3Kβは、血小板減少症及び血栓症の副作用の機構において重要な役割を担う。PI3Kδの阻害により、免疫系の異常をもたらせ得る。肺炎、肝炎、及び下痢/腸炎のような自己免疫及び伝染性の毒性は、PI3Kδ標的の阻害に密接に関連する。PI3Kγは、血圧の安定性及び平滑筋の収縮に密接に関連し、高血圧症の副作用を引き起こす主要な標的である。したがって、高度に活性で選択的なPI3Kα阻害剤の開発は、PI3Kα阻害剤の抗腫瘍効果を更に改善することができ、炎症、血小板減少症、高血圧症等のような様々な重篤な副作用を軽減又は排除するが、これらは他のサブタイプの阻害により引き起こされる。

Novartis社が開発したPI3Kα選択的阻害剤BYL-719は、現在、フェーズIII臨床試験にあり、Takeda社が開発したPI3Kα選択的阻害剤MLN1117は、フェーズII臨床試験に入り、Genentech社が開発した選択的阻害剤GDC-0077も、フェーズI臨床試験にある。

国際出願WO2010029082A1号及びWO2011022439A1号では、PI3Kα選択的阻害剤に関する化合物が報告されているが、後者の試験は、化合物のいずれも高度な細胞活性を有していないことを示し、これは、これらの臨床的な抗腫瘍効果に影響する。したがって、高度な活性及び高度な選択性を有するPI3Kα選択的阻害剤を開発する差し迫った必要性が存在する。PI3Kα選択的阻害剤は、PI3Kα活性化突然変異又は増幅を伴う様々な多数の腫瘍を処置するのに使用することができ、臨床適用への非常に高い価値を有する。

Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd.社のPCT特許出願(出願番号:PCT/CN2019/088788号及びPCT/CN2019/104558号)は、3種類の環縮合した誘導体阻害剤の一連の構造を開示する。続く調査及び開発では、取扱い、濾過、及び乾燥が容易な生成物を作製し、生成物の溶解性を改善し、容易な貯蔵、生成物の長期的な安定性、高い生物学的利用能等の好適な特徴を探索するために、本発明は、上記の物質の塩に対する包括的研究を実行し、最も好適な塩及び結晶形態を得ることにコミットしている。

特許出願PCT/CN2019/088788号及びPCT/CN2019/104558号に含まれる全ての内容は、本発明に引用され得る。

WO2010029082A1号 WO2011022439A1号 PCT/CN2019/088788号 PCT/CN2019/104558号

本発明の目的は、以下の構造を有する、式(I)の酸付加塩を提供することである。

[式中、
Wは、-O-、-S-、及び-NR_aa-からなる群から選択され;
Gは、-O-、-S-、-CR_aaR_bb-、及び-NR_aa-からなる群から選択され;
R₁及びR₁'は、各々、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C_1～6アルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、-(CH₂)_nR_cc、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_ccからなる群から選択されるか;
又は、R₁及びR₁'は、互いに結合してC_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₂は、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、及び-(CH₂)_nOR_ccからなる群から選択されるか;
又は、任意の2つのR₂は、互いに結合してC_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₃及びR₃'は、各々、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
又は、R₃及びR₃'は、互いに結合してオキソ、C_3～8シクロアルキル、若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₄は、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R₅は、水素、重水素、C_1～6アルキル、及びC_1～6ハロアルキルからなる群から選択されるか;
又は、R₁若しくはR₁'は、R₅に結合して3～8員ヘテロシクリルを形成し、3～8員ヘテロシクリルは、任意で、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R_aa、R_bb、及びR_ccは、各々独立して、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Mは、無機酸又は有機酸であり、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、及びリン酸からなる群から選択され;有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
nは、0～3の整数であり;
xは、0～3の整数であり;
yは、1～5の整数、好ましくは1～3の整数、より好ましくは1である]

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₁及びR₁'は、各々、水素、C_1～6アルキル、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、3～8員ヘテロシクリル、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_cc、好ましくは水素、C_1～3アルキル、C_1～3ヒドロキシアルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、3～6員ヘテロシクリル、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_cc、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、-(CH₂)OCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃及び-C(CH₃)₂OCH₃、更に好ましくは水素、メチル、メトキシ、イソプロピル、含フッ素メチル、ヒドロキシメチル、オキサシクロブチル、-(CH₂)OCH₃、及び-CH(CH₃)OCH₃からなる群から選択される。

本発明のより好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₂は、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、及び-(CH₂)_nOR_cc、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、及び-(CH₂)_nOR_cc、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フッ素、塩素、臭素、及びシアノ、更に好ましくは水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択されるか;
又は、任意の2つのR₂は、互いに結合して、置換若しくは無置換のC_3～6シクロアルキル若しくは置換若しくは無置換の3～6員ヘテロシクリル、好ましくは置換若しくは無置換のC_3～6シクロアルキル若しくはN、O、及びSからなる群から選択される1～3個の原子を含有する置換若しくは無置換の3～6員ヘテロシクリル、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはアザシクロヘキシル、更に好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、1,3-ジオキソシクロペンチル、若しくは1,3-ジオキソシクロヘキシルを形成する。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₃及びR₃'は、各々、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、及びC_1～6アルコキシ、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、及びC_1～3アルコキシ、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ、より好ましくは水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択されるか;
又は、R₃及びR₃'は、互いに結合してオキソ、C_3～6シクロアルキル、若しくは3～6員ヘテロシクリル、好ましくはオキソ、C_3～6シクロアルキル、若しくは1～3個のN、O、若しくはS原子を含有する3～6員ヘテロシクリル、より好ましくはオキソ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはアザシクロヘキシル、更に好ましくはオキソ、シクロプロピル、若しくはオキサシクロブチルを形成する。

本発明のなお更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₄は、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、C_1～6ハロアルキル、及びC_3～8シクロアルキル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、C_1～3ハロアルキル、及びC_3～6シクロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、フルオロメチル、フルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、更に好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₅は、水素、C_1～6アルキル、及びC_1～6ハロアルキル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、及びC_1～3ハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、含フッ素メチル、含フッ素エチル、含フッ素プロピル、含塩素メチル、含塩素エチル、及び含塩素プロピル、更に好ましくは水素及びメチルからなる群から選択されるか;
又は、R₁若しくはR₁'は、R₅に結合して、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意で置換される3～6員ヘテロシクリル、好ましくはアザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、フッ素置換アザシクロプロピル、フッ素置換アザシクロブチル、フッ素置換アザシクロペンチル、フッ素置換アザシクロヘキシル、メチル置換アザシクロプロピル、メチル置換アザシクロブチル、メチルピロリジニル、若しくはメチル置換アザシクロヘキシル(azacylcohexyl)、更に好ましくはアザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはメチルピロリジニルを形成する。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R_aa、R_bb、及びR_ccは、各々独立して、水素、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_3～8シクロアルキル、及び3～8員ヘテロシクリル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、又は1～3個のN、O、又はS原子を含有する3～6員ヘテロシクリル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロブチル、更に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、及びオキサシクロブチルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
Mは、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、好ましくは硫酸、酒石酸、エタン-1、2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、より好ましくは硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、及びメタンスルホン酸、更に好ましくはエタンスルホン酸からなる群から選択される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、WはOである。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、GはO又はSである。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、R₅は水素である。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、R₁'及びR₃'は水素である。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
Wは、-O-、-S-、及び-NR_aa-からなる群から選択され;
Gは、-O-及び-S-からなる群から選択され;
R₁及びR₁'は、各々、水素、メチル、メトキシ、イソプロピル、含フッ素メチル、ヒドロキシメチル、オキサシクロブチル、-CH₂OCH₃、及び-CH(CH₃)OCH₃からなる群から選択され;
R₂は、水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択され;
R₃及びR₃'は、各々、水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択され;
R₄は、水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、及びシクロプロピルからなる群から選択され;
R₅は、水素及びメチルからなる群から選択され;
R_aa、R_bb、及びR_ccは、各々独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、及びオキサシクロブチルからなる群から選択される。

本発明の更に好ましい実施形態では、Wが-O-であり、R₅が水素であり、R₁がメチルであり、R₁'が水素であり、R₂が水素であり、R₃及びR₃'が水素であり、R₄が水素である場合、Gは-O-ではない。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩の構造は、式(II-A)又は(II-B)に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩は、結晶形態又は非晶質形態である。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩は、結晶形態及び非晶質形態の両方を含み、水和物又は無水物、好ましくは無水物である。

本発明は、式(I)の酸付加塩を調製するための方法であって、
1)原液を調製する工程:化合物の遊離塩基を秤量し、有機溶媒を添加して透明又は懸濁した原液を得る工程;
2)対イオン酸溶液を調製する工程:対イオン酸Mを有機溶媒又は水に添加して透明な対イオン酸溶液を得る工程;
3)化合物の塩を調製する工程:対イオン酸溶液を原液に添加して透明な塩溶液を得、塩溶液を撹拌して、固体を沈殿させ、固体を乾燥する工程
を具体的に含み、
有機溶媒は、アルコール、エステル、炭化水素、ケトン、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、n-ヘキサン、へプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、アセトン、2-ブタノン、3-ペンタノン、イソプロピルエーテル、石油エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、及びアセトニトリルの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数であり;
対イオン酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、D-酒石酸、パモ酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びL-リンゴ酸、好ましくは硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、より好ましくは硫酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、更に好ましくは硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、及びメタンスルホン酸、なお更に好ましくはエタンスルホン酸からなる群から選択される、
方法を更に提供する。

工程2)の有機溶媒の濃度は、0.8～3.0mol/L、好ましくは1.0～2.5mol/L、より好ましくは1.2～2.2mol/Lである。

好ましくは、工程3)の真空温度は、30～60℃、好ましくは35～50℃、より好ましくは40℃である。

より好ましくは、工程3)の対イオン酸の量は、0.4～2.0当量、好ましくは0.5～1.5当量、より好ましくは0.6～1.2当量である。

本発明は、式(I)の化合物及びその結晶形態を調製するための方法であって、
1)遊離塩基の適切な量を秤量し、これを貧溶媒で懸濁する工程;
2)任意で、対イオン酸Mの適切な量を秤量し、これを有機溶媒で溶解する工程;
3)任意で、工程2)の溶液を工程1)の懸濁液に添加し、得られた混合物を撹拌して、固体を沈殿させる工程;
4)任意で、有機溶媒を工程3)で得られた固体に添加し、得られた混合物を撹拌して、結晶を沈殿させる工程;
5)混合物を撹拌及び冷却し、続いて結晶を沈殿させて標的生成物を得る工程
を具体的に含み、
貧溶媒は、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、2-ブタノン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、又は88%のアセトンの1つ又は複数であり;
工程2)の有機溶媒は、アルコール、エステル、炭化水素、ケトン、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、n-ヘキサン、へプタン、アセトン、2-ブタノン、3-ペンタノン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数であり;
上述の良好な溶媒及び有機溶液は、使用する場合に混和可能となる必要があり;
対イオン酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びL-リンゴ酸、好ましくは硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、より好ましくは硫酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、更に好ましくは硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、及びメタンスルホン酸、なお更に好ましくはエタンスルホン酸からなる群から選択され;
工程4)の有機溶媒は、アルコール、エステル、及びエーテルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、石油エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び1,4-ジオキサンの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフランの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びメチルtert-ブチルエーテルの1つ又は複数である、
方法を更に提供する。

本発明は、式(I)の化合物及びその結晶形態を調製するための方法であって、
1)化合物の塩の適切な量を秤量し、これを貧溶媒で懸濁する工程;
2)上記で得られた懸濁液を振とうする工程;
3)上記の懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残存する固体を真空乾燥して標的生成物を得る工程
を具体的に含み、
貧溶媒は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、アセトン、2-ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、88%のアセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数である、
方法を更に提供する。

工程1)の懸濁液濃度は、20～200mg/mL、好ましくは30～150mg/mL、より好ましくは50～100mg/mLであり;
好ましくは、工程2)の温度は、20～80℃、好ましくは25～60℃、より好ましくは25～40℃であり;時間は、1～15日、好ましくは1～10日であり;
より好ましくは、真空乾燥の温度は、20～60℃、好ましくは20～50℃、より好ましくは40℃である。

本発明は、式(I)の化合物及びその結晶形態を調製するための方法であって、
1)化合物の塩の適切な量を秤量する工程、及び化合物の塩を所定時間、ある湿度に曝露する工程
を具体的に含み、
湿度は、RH=70%～95%、好ましくはRH=75%～95%、より好ましくはRH=80%～95%、更に好ましくはRH=92.5%であり;時間は、1時間～3日、好ましくは1時間～2日、より好ましくは1時間～1日、更に好ましくは3時間である、
方法を更に提供する。

本発明は、式(I)の化合物及びその結晶形態を調製するための方法であって、
1)遊離塩基の適切な量を秤量し、これを貧溶媒で懸濁する工程;
2)対イオン酸Mの適切な量を秤量し、これを有機溶媒で溶解する工程;
3)工程2)の溶液を工程1)の懸濁液に添加し、反応物を加熱する工程;
4)任意で、有機溶媒を工程3)の溶液に添加する工程;
5)任意で、化合物の塩を工程4)の溶液に添加する工程;
6)混合物を冷却して結晶を沈殿させる工程
を具体的に含み、
好ましくは、貧溶媒は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ベンゼン、アミド、及びアセトニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、アセトン、2-ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数であり;
好ましくは、対イオン酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びL-リンゴ酸、好ましくは硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、より好ましくは硫酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、更に好ましくは硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、及びメタンスルホン酸、なお更に好ましくはエタンスルホン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択され;
好ましくは、工程2)の有機溶媒は、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、及びtert-ブタノールの1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びtert-ブタノールの1つ又は複数から選択され;
好ましくは、工程3)の加熱温度は、30～80℃、好ましくは40～60℃、より好ましくは50℃であり;
好ましくは、工程4)の有機溶媒は、アルコール、エステル、及びエーテルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、石油エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び1,4-ジオキサンの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフランの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びメチルtert-ブチルエーテルの1つ又は複数である、
方法をなお更に提供する。

本発明は、式(I)の化合物及びその結晶形態を調製するための方法であって、
1)遊離塩基の適切な量を秤量し、これを貧溶媒で懸濁する工程;
2)対イオン酸Mの適切な量を秤量し、これを有機溶媒で溶解する工程;
3)工程2)の溶液を工程1)の懸濁液に添加し、溶解後に有機溶媒を添加する工程;
4)任意で、適切な量の化合物の塩を工程3)の溶液に添加し、得られた混合物を撹拌して、結晶を沈殿させる工程;
を具体的に含み、
好ましくは、貧溶媒は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ベンゼン、アミド、及びアセトニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、アセトン、2-ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数であり;
好ましくは、対イオン酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びL-リンゴ酸、好ましくは硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、より好ましくは硫酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、更に好ましくは硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、及びメタンスルホン酸、なお更に好ましくはエタンスルホン酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択され;
好ましくは、工程2)の有機溶媒は、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、及びtert-ブタノールの1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びtert-ブタノールの1つ又は複数から選択され;
好ましくは、工程3)の有機溶媒は、アルコール、エステル、及びエーテルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、石油エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び1,4-ジオキサンの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフランの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びメチルtert-ブチルエーテルの1つ又は複数である、
方法を更に提供する。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩、メシル酸塩、又は硫酸塩である。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、エタンスルホン酸であり、yは、1であり、即ち、エタンスルホン酸塩の結晶形態Aであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、6.8±0.2°、及び13.4±0.2°、14.7±0.2°、及び19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°、9.3±0.2°、及び17.3±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、及び19.5±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、及び23.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、5、若しくは6個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、及び25.0±0.2°で特徴的なピークを有し;
そのX線粉末回折パターンは、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、23±0.2°、及び23.6±0.2°で特徴的なピークを有し;
そのX線粉末回折パターンは、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、及び25.0±0.2°で特徴的なピークを有し;
そのX線粉末回折パターンは、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、及び23.6±0.2°で特徴的なピークを有する。

本発明の好ましい実施形態では、X線粉末回折パターンは、6.8±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°、及び14.7±0.2°の2θで回折ピークを有し;17.3±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、23.9±0.2°、及び25.0±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°、及び30.7±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有し;10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°、及び37.6±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有するか;
又は、X線粉末回折パターンは、6.8±0.2°及び13.4±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくは14.7±0.2°及び19.5±0.2°の2θでも回折ピークを有し;より好ましくは20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、及び25.0±0.2°の2θ(±0.2°)でも回折ピークを有し;更に好ましくは23±0.2°及び23.6±0.2°でも回折ピークを有し;更に好ましくは9.3±0.2°及び17.3±0.2°でも回折ピークを有し;なお更に好ましくは9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、23.6±0.2°、27.3±0.2°、及び30.7±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なおも更に好ましくは10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°、及び37.6±0.2°の2θでも回折ピークを有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 1(表1)に示される。

本発明による式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンは、図1に実質的に示され;そのTGAスペクトルは、図2に実質的に示され;そのDSCスペクトルは、図3に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、メシル酸塩であり、yは、1であり、即ち、メシル酸塩の結晶形態Aであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、23.8±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、及び22.8±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、6.1±0.2°、7.5±0.2°、及び8.0±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、及び23.8±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、5、若しくは6個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、及び23.8±0.2°で特徴的なピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、及び23.8±0.2°の2θで回折ピークを有し;8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、及び22.8±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;13.5±0.2°及び25.2±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 2(表2)に示される。

本発明による式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンは、図4に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、メシル酸塩であり、yは、1であり、即ち、メシル酸塩の結晶形態Bであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、20.3±0.2°、19.7±0.2°、17.2±0.2°、26.7±0.2°、9.0±0.2°、23.1±0.2°、9.9±0.2°、14.3±0.2°、及び21.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、24.4±0.2°、13.3±0.2°、及び23.8±0.2°で2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°、及び23.1±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°、及び23.1±0.2°で特徴的なピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、9.0±0.2°、13.3±0.2°、19.7±0.2°、及び23.1±0.2°の2θで回折ピークを有し;9.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°、及び26.7±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;14.3±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°、及び28.4±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有し;24.4±0.2°、30.5±0.2°、及び32.6±0.2°の2θで回折ピークをなおも更に含む。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 3(表3)に示される。

本発明による式(Ia)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Bであり、そのX線粉末回折パターンは、図5に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、結晶形態(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドであり、Mは、メシル酸塩であり、yは、1であり、即ち、メシル酸塩の結晶形態Cであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、25.3±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、6.1±0.2°、12.1±0.2°、15.2±0.2°、及び22.0±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、22.5±0.2°、8.5±0.2°、及び7.2±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、及び6.1±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、及び6.1±0.2°の2θで特徴的なピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、7.2±0.2°、14.4±0.2°、22.5±0.2°、及び26.7±0.2°の2θで回折ピークを有し;6.1±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、及び20.8±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;8.5±0.2°、15.2±0.2°、22.0±0.2°、及び25.3±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有し;12.1±0.2°、19.1±0.2°、及び23.8±0.2°の2θで回折ピークをなおも更に有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 4(表4)に示される。

本発明による式(Ia)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Cであり、そのX線粉末回折パターンは、図6に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、硫酸塩であり、yは、1であり、即ち、硫酸塩の結晶形態Aであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°、及び12.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、8.4±0.2°、7.2±0.2°、及び20.1±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、及び16.4±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、及び16.4±0.2°の2θで回折ピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、7.2±0.2°、8.4±0.2°、20.1±0.2°、及び22.7±0.2°の2θで回折ピークを有し;5.8±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、及び26.7±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;12.6±0.2°、14.7±0.2°、17.2±0.2°、及び25.1±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有し;14.4±0.2°、18.2±0.2°、24.5±0.2°、及び25.7±0.2°の2θで回折ピークをなおも更に有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 5(表5)に示される。

本発明による式(Ia)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンは、図7に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、硫酸塩であり、yは、1であり、即ち、硫酸塩の結晶形態Bであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、及び24.9±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、若しくは8個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、及び24.9±0.2°の2θで回折ピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、4.8±0.2°及び7.6±0.2°の2θで回折ピークを有し;12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、及び23.8±0.2°の2θで回折ピークを更に有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 6(表6)に示される。

本発明による式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Bであり、そのX線粉末回折パターンは、図8に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、硫酸塩であり、yは、1であり、即ち、硫酸塩の結晶形態Cであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.9±0.2°、20.4±0.2°、17.7±0.2°、9.9±0.2°、20.0±0.2°、及び28.3±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°、13.3±0.2°、及び23.9±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°、及び9.9±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°、及び9.9±0.2°の2θで回折ピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、9.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、及び24.5±0.2°の2θで回折ピークを有し;9.9±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°、及び26.9±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;14.3±0.2°、18.6±0.2°、28.3±0.2°、及び37.5±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有し;16.7±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°、及び30.4±0.2°の2θで回折ピークをなおも更に有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 7(表7)に示される。

本発明による式(Ia)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Cであり、そのX線粉末回折パターンは、図9に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、硫酸塩であり、yは、1であり、即ち、硫酸塩の結晶形態Dであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、23.9±0.2°、26.6±0.2°、24.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、及び11.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、7.6±0.2°、22.5±0.2°、及び8.9±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、及び11.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、及び11.6±0.2°の2θで回折ピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、7.6±0.2°、15.0±0.2°、22.5±0.2°、及び23.9±0.2°の2θで回折ピークを有し;5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、及び26.6±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;8.9±0.2°、16.8±0.2°、20.7±0.2°、及び24.6±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有し;10.1±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.9±0.2°、25.4±0.2°、及び27.7±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 8(表8)に示される。

本発明による式(Ia)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Dであり、そのX線粉末回折パターンは、図10に実質的に示される。

本発明の更に好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの結晶形態であり、Mは、硫酸塩であり、yは、1であり、即ち、硫酸塩の結晶形態Eであり、以下の構造を有し、

そのX線粉末回折パターンは、17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、29.4±0.2°、16.9±0.2°、28.4±0.2°、17.3±0.2°、及び24.5±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンは、17.7±0.2°、23.5±0.2°、及び24.8±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、及び29.4±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンは、17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、及び29.4±0.2°の2θで回折ピークを有する。

又は、そのX線粉末回折パターンは、9.9±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°、及び24.8±0.2°の2θで回折ピークを有し;16.9±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°、及び29.4±0.2°の2θで回折ピークを更に有し;17.3±0.2°、19.1±0.2°、28.4±0.2°、及び30.5±0.2°の2θで回折ピークをなお更に有し;14.1±0.2°、16.2±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°、及び26.5±0.2°の2θで回折ピークをなおも更に有する。

Cu-Kα放射線を使用して、2θ角で表わされる特徴的なX線回折ピーク及び面間隔d値は、Table 9(表9)に示される。

本発明による式(Ia)の化合物は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Eであり、そのX線粉末回折パターンは、図11に実質的に示される。

本発明の別の目的は、治療有効量の式(I)の化合物及びその結晶形態、並びに1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤を含む、医薬組成物を提供することである。

[式中、
Wは、-O-、-S-、及び-NR_aa-からなる群から選択され;
Gは、-O-、-S-、-CR_aaR_bb-、及び-NR_aa-からなる群から選択され;
R₁及びR₁'は、各々、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C_1～6アルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、-(CH₂)_nR_cc、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_ccからなる群から選択されるか;
又は、R₁及びR₁'は、互いに結合してC_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₂は、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、及び-(CH₂)_nOR_ccからなる群から選択されるか;
又は、任意の2つのR₂は、互いに結合してC_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₃及びR₃'は、各々、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
又は、R₃及びR₃'は、互いに結合して、オキソ、C_3～8シクロアルキル、若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₄は、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R₅は、水素、重水素、C_1～6アルキル、及びC_1～6ハロアルキルからなる群から選択されるか;
又は、R₁若しくはR₁'及びR₅は、互いに結合して3～8員ヘテロシクリルを形成し、3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R_aa、R_bb、及びR_ccは、各々独立して、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Mは、無機酸又は有機酸であり、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、及びリン酸からなる群から選択され;有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
nは、0～3の整数であり;
xは、0～3の整数であり;
yは、1～5の整数、好ましくは1～3の整数、より好ましくは1である]

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₁及びR₁'は、各々、水素、C_1～6アルキル、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、3～8員ヘテロシクリル、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_cc、好ましくは水素、C_1～3アルキル、C_1～3ヒドロキシアルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、3～6員ヘテロシクリル、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_cc、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、-CH₂OCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃及び-C(CH₃)₂OCH₃、より好ましくは水素、メチル、メトキシ、イソプロピル、含フッ素メチル、ヒドロキシメチル、オキサシクロブチル、-CH₂OCH₃、及び-CH(CH₃)OCH₃からなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₂は、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、及び-(CH₂)_nOR_cc、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、及び-(CH₂)_nOR_cc、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フッ素、塩素、臭素、及びシアノ、更に好ましくは水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択されるか;
又は、任意の2つのR₂は、互いに結合して、置換若しくは無置換のC_3～6シクロアルキル若しくは置換若しくは無置換の3～6員ヘテロシクリル、好ましくは置換若しくは無置換のC_3～6シクロアルキル若しくはN、O、及びSからなる群から選択される1～3個の原子を含有する置換若しくは無置換の3～6員ヘテロシクリル、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはアザシクロヘキシル、更に好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、1,3-ジオキソシクロペンチル、若しくは1,3-ジオキソシクロヘキシルを形成する。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₃及びR₃'は、各々、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、及びC_1～6アルコキシ、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、及びC_1～3アルコキシ、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ、より好ましくは水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択されるか;
又は、R₃及びR₃'は、互いに結合して、オキソ、C_3～6シクロアルキル、若しくは3～6員ヘテロシクリル、好ましくはオキソ、C_3～6シクロアルキル、若しくは1～3個のN、O、若しくはS原子を含有する3～6員ヘテロシクリル、より好ましくはオキソ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはアザシクロヘキシル、更に好ましくはオキソ、シクロプロピル、若しくはオキサシクロブチルを形成する。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₄は、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、C_1～6ハロアルキル、及びC_3～8シクロアルキル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、C_1～3ハロアルキル、及びC_3～6シクロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、フルオロメチル、フルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、更に好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、及びシクロプロピルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R₅は、水素、C_1～6アルキル、及びC_1～6ハロアルキル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、及びC_1～3ハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、含フッ素メチル、含フッ素エチル、含フッ素プロピル、含塩素メチル、含塩素エチル、及び含塩素プロピル、更に好ましくは水素及びメチルからなる群から選択されるか;
又は、R₁若しくはR₁'は、R₅に結合して、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意で置換される3～6員ヘテロシクリル、好ましくはアザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、フッ素置換アザシクロプロピル、フッ素置換アザシクロブチル、フッ素置換アザシクロペンチル、フッ素置換アザシクロヘキシル、メチル置換アザシクロプロピル、メチル置換アザシクロブチル、メチルピロリジニル、若しくはメチル置換アザシクロヘキシル、更に好ましくはアザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはメチルピロリジニルを形成する。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、
R_aa、R_bb、及びR_ccは、各々独立して、水素、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_3～8シクロアルキル、又は3～8員ヘテロシクリル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、又は1～3個のN、O、又はS原子を含有する3～6員ヘテロシクリル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロブチル、更に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、及びオキサシクロブチルからなる群から選択される。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、Wは-O-である。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、Gは-O-又は-S-である。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、R₅は水素である。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩において、R₁'及びR₃'は水素である。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩は、更に式(II-A)又は(II-B)に示される。

本発明の好ましい実施形態では、式(I)の酸付加塩の具体的な構造は、以下の通りである:

本発明の別の目的は、PI3K阻害剤医薬、好ましくはPI3Kα阻害剤医薬の調製における、式(I)の化合物及びその結晶形態、並びにこれらを含む医薬組成物の使用を提供することである。

本発明の別の目的は、式(I)の化合物、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの塩、及びその結晶形態、並びに1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は添加剤を提供することである。

本発明の別の目的は、PI3K阻害剤医薬、好ましくはPI3Kα阻害剤医薬の調製における、式(I)の化合物、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの塩、及びその結晶形態、並びにこれらを含む医薬組成物の使用を提供することである。

使用は、がん、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、及び心疾患を処置するための医薬の調製における使用であって;がんは、乳がん、膵がん、非小細胞肺がん(NSCLC)、甲状腺がん、精上皮腫、黒色腫、膀胱がん、肝がん、腎がん、骨髄異形成症候群(MDS)、急性骨髄性白血病(AML)、及び結腸直腸がんからなる群から選択されるがんである。

(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態AのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態AのTGAスペクトルである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態AのDSCスペクトルである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態AのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態BのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態CのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態AのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態BのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態CのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態DのXRPDパターンである。 (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態EのXRPDパターンである。

別段言及されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。

用語「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖、好ましくは1～8個の炭素原子を含有するアルキル、より好ましくは1～6個の炭素原子を伴うアルキル、最も好ましくは1～3個の炭素原子を伴うアルキルである。非限定例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、n-オクチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、n-デシル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、n-デシル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、及び様々なその分岐鎖異性体が挙げられる。アルキルは、置換されても無置換でもよい。置換される場合、置換基は、任意の利用可能な結合点で置換され得る。置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。本発明のアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、及びシアノ置換アルキルからなる群から選択される。

用語「アルキレン」とは、更に置換される1つの水素原子を伴うアルキルを指し、例えば、「メチレン」とは-CH₂-を指し、「エチレン」とは-(CH₂)₂-を指し、「プロピレン」とは-(CH₂)₃-を指し、「ブチレン」とは-(CH₂)₄-を指す、等である。上記の置換基は、異なる複数の炭素原子に結合させて炭素鎖を形成することができるか、又は、1つの炭素原子に結合させてシクロアルキルを形成することができる。用語「アルケニル」とは、少なくとも2つの炭素原子及び少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる、上記で定義したアルキルを指し、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-、2-又は3-ブテニル等である。アルケニルは、置換されても無置換でもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、及びヘテロシクリルチオからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。

用語「シクロアルキル」とは、3～20個の炭素原子、好ましくは3～8個の炭素原子、より好ましくは3～6個の炭素原子を有する、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの非限定例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロへプタントリエニル、シクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルとして、スピロ環、縮合環、又は架橋環を有するシクロアルキルが挙げられる。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘプチルである。

用語「ヘテロシクリル」とは、3～20員の飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式炭化水素基を指し、1つ又は複数の環原子は、窒素、酸素、及びS(O)_m(mは、0～2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-又は-S-S-の環部分を除き、残りの環原子は、炭素原子である。好ましくは、ヘテロシクリルは、3～12個の環原子を有し、1～4個の原子は、ヘテロ原子であり;より好ましくは、3～8個の環原子であり;最も好ましくは、3～8個の環原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定例として、オキサシクロブチル、ピロリジニル、ピロリドニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等、好ましくはオキサシクロブチル、ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピラニルが挙げられる。多環式ヘテロシクリルとして、スピロ環、縮合環、又は架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。スピロ環、縮合環、又は架橋環を有するヘテロシクリルは、単一結合を介して他の基に任意で結合させるか、又は、環における任意の2つ以上の原子を介して他のシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールに更に縮合させる。

用語「アルコキシ」とは、-O-(アルキル)、及び-O-(無置換シクロアルキル)基を指し、アルキルは、上記で定義される。アルコキシは、好ましくは1～8個の炭素原子を有するアルコキシ、より好ましくは1～6個の炭素原子を有するアルコキシ、最も好ましくは1～3個の炭素原子を有するアルコキシである。アルコキシの非限定例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。アルコキシは、任意で、置換されても無置換でもよい。置換される場合、置換基は、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される1つ又は複数の基である。

「ハロアルキル」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換したアルキルを指し、アルキルは、上記で定義される。

「ハロアルコキシ」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換したアルコキシを指し、アルコキシは、上記で定義される。

「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシで置換したアルキルを指し、アルキルは、上記で定義される。

「ヒドロキシ」とは、-OH基を指す。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。

「アミノ」とは、-NH₂基を指す。

「シアノ」とは、-CN基を指す。

「ニトロ」とは、-NO₂基を指す。

「THF」とは、テトラヒドロフランを指す。

「EtOAc」とは、酢酸エチルを指す。

「DMSO」とは、ジメチルスルホキシドを指す。

「LDA」とは、リチウムジイソプロピルアミドを指す。

「DMAP」とは、4-ジメチルアミノピリジンを指す。

「EtMgBr」とは、エチルマグネシウムブロミドを指す。

「HOSu」とは、N-ヒドロキシスクシンイミドを指す。

「EDCl」とは、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。

「IPA」とは、イソプロパノールを指す。

「MeOH」とは、メタノールを指す。

「EtOH」とは、エタノールを指す。

「DMF」とは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。

「DIPEA」とは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。

「HEPES」とは、4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸を指す。

「Xは、A、B、又はCからなる群から選択される」、「Xは、A、B、及びCからなる群から選択される」、「Xは、A、B、又はCである」、「Xは、A、B、及びCである」等のような異なる表現は、同じ意味を表し、即ち、Xは、A、B、及びCのいずれか1つ又は複数であり得る。

「任意の」又は「任意で」とは、その後に記載される事象又は環境が、起こる可能性はあるが、起こる必要がないことを意味し、その記載には、事象又は環境が起こるか、又は起こらない状況が含まれる。

「置換した」とは、対応する数の置換基で独立して置換した、基の1つ又は複数の水素原子、好ましくは最大で5個の水素原子、より好ましくは1～3個の水素原子を指す。置換基は、それらの可能な化学的位置にのみにあることは言うまでもない。当業者は、置換が過剰な努力をせずに実験又は理論により可能か不可能かを決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシと不飽和結合を有する炭素原子(例えばオレフィン)との組合せは、不安定となり得る。

「立体異性」として、幾何異性(シス-トランス異性)、光学異性、及び立体配座異性が挙げられる。

本発明の水素原子は、全て同位体である重水素で置き換えることができ、本発明の例に含まれる化合物のいかなる水素原子もまた、重水素原子で置き換えることができる。

「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物の1つ若しくは複数、又は他の化学成分を伴う生理学/薬学的に許容される塩若しくはそのプロドラッグ、並びに他の成分、例えば生理学/薬学的に許容される担体及び添加剤を含有する混合物を指す。医薬組成物の目的は、生物活性を発揮するために、生物体への薬物投与を促進し、有効成分の吸収に恩恵を与えることである。

「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、これは、哺乳動物における使用に対して安全で効果的であり、所望の生物活性を有する。

本明細書で記載するように、新規の結晶形態は、粉末X線回折パターンにより同定することができる。しかし、当業者は、粉末X線回折のピーク強度及び/又はピーク状態が、異なる回折試験条件及び/又は好ましい配向のような異なる実験条件により変化し得ることを知っている。なお、異なる器具の異なる精度により、測定した2θ値は、約±0.2の誤差を有し、個々のピークは、約±0.3又は±0.4の誤差を有し得る。しかし、ピークの相対強度値が、ピークの位置より、測定したサンプルのある特定の特性、例えばサンプル中の結晶のサイズ、結晶の配向、及び分析した材料の純度に依存していることが知られている。したがって、示されるピーク強度は、約±20%以上の範囲での偏差を有し得る。

「TGA」とは、熱重量分析(TGA)試験を指す。

「DSC」とは、示差走査熱量測定(DSC)試験を指す。

「XRPD」とは、X線粉末回折(XRPD)試験を指す。

「HPLC」とは、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)試験を指す。

「PK」とは、薬物動態(PK)試験を指す。

本開示を以下の例にしたがって更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するとみなすべきではない。

I.化合物の調製

本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)により決定した。NMR化学シフト(δ)は、百万分率(ppm)の単位で示した。NMRは、Bruker AVANCE-400核磁気分光計により決定した。測定用の溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d₆)、重水素化メタノール(CD₃OD)及び重水素化クロロホルム(CDCl₃)とした。内部標準はテトラメチルシラン(TMS)とした。

液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)は、Agilent 1200 Infinity Series質量分析計で決定した。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Agilent 1200DAD高圧液体クロマトグラフ(Sunfire C18 150×4.6mmカラム)及びWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフ(Gimini C18 150×4.6mmカラム)で決定した。

Yantai Huanghai HSGF254又はQingdao GF254シリカゲルプレートを、薄層クロマトグラフィー(TLC)用のシリカゲルプレートとして使用した。TLCで使用するシリカゲルプレートの寸法は0.15mm～0.2mmとし、生成物精製で使用するシリカゲルプレートの寸法は0.4mm～0.5mmとした。Yantai Huanghai 200～300メッシュシリカゲルを、カラムクロマトグラフィー用の担体として一般的に使用した。

本発明の実施例における出発物質は、公知であり、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法を使用することにより合成することができる。

別段の指定がない限り、本発明の全ての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下、連続的な磁気撹拌下で行い、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度は摂氏度の単位で示す。

中間体1
(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン

工程1:(R)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

(R)-オキサプロパン-2-イルメタノール(3.7g、50.0mmol)及び(イソシアナトメチル)ベンゼン(6.66g、50.0mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中で混合した。反応溶液を窒素雰囲気下で45℃まで加温し、終夜撹拌した。冷却した後、100mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(R)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(4.14g、40%)を得た。
MS m/z(ESI):208.2[M+H]⁺。

工程2:(S)-3-ベンジル-4-(ジヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

(R)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(4.14g、20.0mmol)及びIBX(16.8g、60.0mmol)を、酢酸エチル(100mL)中で混合し、反応溶液を窒素雰囲気下、85℃で3時間撹拌した。冷却した後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4.46gの粗生成物である(S)-3-ベンジル-4-(ジヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オンを得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI):224.2[M+H]⁺。

工程3:(S)-3-ベンジル-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

(S)-3-ベンジル-4-(ジヒドロキシメチル)オキサゾリジン-2-オン(4.46g、20.0mmol)を、ジクロロメタン(100mL)に溶解した。DAST(6.45g、40.0mmol)を窒素雰囲気下、氷浴中で滴下添加し、反応溶液を室温まで自然に加温し、3時間反応させた。反応溶液を、予め冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと滴下添加し、ジクロロメタン(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-ベンジル-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(1.82g、2工程収率:40%)を得た。
MS m/z(ESI):228.2[M+H]⁺。

工程4:(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

(S)-3-ベンジル-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(1.82g、8mmol)を、エタノール(100mL)に溶解した。Pd(OH)₂/C(300mg)を添加し、反応溶液を水素雰囲気下、70℃で終夜撹拌した。反応溶液を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物である(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(0.88g、80%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.05-4.18 (m, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 4.54 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.78 (td, J = 55.3, 4.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 138.1 [M+H]⁺.

中間体2
9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン
工程1:5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノールの調製

4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(24.0g、119mmol)のメタノール溶液(250mL)に、グリオキサール水溶液(40質量%、87g、597mmol)を添加した。次いで、アンモニア水溶液(28質量%、121g、860mmol)を、撹拌下で水浴中の反応溶液にゆっくりと滴下添加した。滴下添加プロセスを30分間続け、反応溶液の温度を、40℃を超えないように制御した。次いで、混合物を35℃で2日間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去し、粗生成物である5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノールを得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI):239.0[M+H]⁺。

工程2:9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

粗生成物である5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(約29g、119mmol)、炭酸セシウム(158g、485mmol)及び1,2-ジブロモエタン(42mL、485mmol)を、DMF(250mL)中で混合した。反応溶液を85℃で終夜撹拌し、冷却し、大量の酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(12.5g、2工程収率:38%)を得た。
MS m/z(ESI):265.0[M+H]⁺。

工程3:9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

DMF(150mL)中の9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(11.7g、44.1mmol)の溶液に、NIS(29.8g、132mmol)を室温にてバッチで添加した。反応溶液を60℃で終夜撹拌し、冷却し、次いで水を添加して固体を沈殿させた。濾過した後、固体を酢酸エチルに溶解し、1M NaOH水溶液及び飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物である9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゼン[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(22.5g、収率:98.7%)を得た。
MS m/z(ESI):516.7[M+H]⁺。

工程4:9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

THF(140mL)中の9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(21.0g、40.6mmol)の溶液に、EtMgBr(THF中1.0M溶液、60.9mL、60.9mmol)を-20℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応溶液を-15℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温までゆっくりと加温し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加した。反応溶液を15分間撹拌し、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(12.5g、収率:79%)を得た。
MS m/z(ESI):390.9[M+H]⁺。

工程5:(S)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(300mg、0.77mmol)、(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(105mg、0.77mmol)、(1R,2R)-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(43mg、0.30mmol)、酢酸銅(27mg、0.15mmol)及び炭酸セシウム(489mg、1.5mmol)を、2-メチルテトラヒドロフラン(6mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を78℃で22時間行った。反応溶液を室温に冷却し、15%アンモニア水溶液を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー分離に供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(186mg、61%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.35-4.41 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 2H), 4.53-4.55 (m, 1H), 4.73-4.76 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.62-6.71 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 400.1 [M+H]⁺.

(実施例1)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:9-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

テトラヒドロフラン(10mL)中のLDA(1.28mL、2.56mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(10mL)中の9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(500mg、1.28mmol)の溶液を-78℃で滴下添加した。滴下添加の完了後、反応溶液を-78℃で30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(9mL)中のN-フルオロベンゼンスルホンアミド(806mg、2.56mmol)の溶液を滴下添加し、反応溶液をこの温度で30分間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応溶液をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(150mg、29%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.31-4.34 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 408.9 [M+H]⁺.

工程2:(S)-3-(9-ブロモ-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

9-ブロモ-3-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(100mg、0.24mmol)、(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(33.5mg、0.24mmol)、(1R,2R)-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(35mg、0.24mmol)、ヨウ化第一銅(46mg、0.24mmol)及びリン酸カリウム(155mg、0.73mmol)を、ジメチルスルホキシド(10mL)中で混合し、反応を130℃で3時間行った。反応溶液を室温に冷却し、15%アンモニア水溶液を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(21mg、20%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.25-4.29 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 2H), 4.56-4.69 (m, 4H), 6.16-6.35 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 417.9 [M+H]⁺.

工程3:(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)-L-アラニンの調製

((S)-3-(9-ブロモ-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(21mg、0.05mmol)、L-アラニン(13.5mg、0.15mmol)、ヨウ化第一銅(4.8mg、0.025mmol)及びリン酸カリウム(21mg、0.1mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を100℃で5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、処理することなく次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI):427.1[M+H]⁺。

工程4:(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

前工程における(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)-L-アラニンの粗反応溶液に、塩化アンモニウム(16mg、0.29mmol)及びトリエチルアミン(76mg、0.75mmol)を添加した。5分間撹拌した後、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(166mg、0.44mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。濾液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いて酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー分離に供して、表題化合物である(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド(8.5mg、39%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.70-3.87 (m, 1H), 4.21 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.10-6.27 (m, 2H), 6.37-6.50 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]⁺.

(実施例2)
(S)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製

(S)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):452.1[M+H]⁺。

(実施例3)
(S)-2-((3-クロロ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((3-クロロ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.80-3.86 (m, 1H), 4.29-4.32 (m, 2H), 4.43-4.46 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 3H), 6.07-6.31 (m, 2H), 6.43-6.46 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 442.1 [M+H]⁺.

(実施例4)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:5-ブロモ-2-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノールの調製

メタノール(100mL)中の4-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(5g、119mmol)の溶液に、メチルグリオキサールの水溶液(40質量%、80mL)を添加した。次いで、アンモニア水溶液(28質量%、40g)を、撹拌下、水浴中でゆっくりと滴下添加した。滴下添加プロセスを30分間続け、溶液の温度を、40℃を超えないように制御した。次いで、反応溶液を75℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却して固体を沈殿させ、これを濾過して、表題化合物である5-ブロモ-2-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(3.6g、57%)を得た。
MS m/z(ESI):253.0[M+H]⁺。

工程2:9-ブロモ-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

5-ブロモ-2-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(2.5g、9.8mmol)、炭酸セシウム(12.2g、37.5mmol)及び1,2-ジブロモエタン(42.0mL、37.5mmol)を、DMF(30mL)中で混合し、反応溶液を85℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、大量の酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(0.92g、33%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.25 (s, 3H), 4.12-4.29 (m, 2H), 4.40-4.53 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 279.1 [M+H]⁺.

工程3:9-ブロモ-2-ヨード-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

9-ブロモ-2-ヨード-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):404.9[M+H]⁺。

工程4:(S)-3-(9-ブロモ-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

(S)-3-(9-ブロモ-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):414.0[M+H]⁺。

工程5:(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)-L-アラニンの調製

(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)-L-アラニンは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):423.1[M+H]⁺。

工程6:(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの合成

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 2H), 4.32-4.35 (m, 2H), 4.45-4.61 (m, 3H), 6.10 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 422.2 [M+H]⁺.

(実施例5)
(S)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製

(S)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドは、実施例4の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]⁺。

(実施例6)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例4の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):476.1[M+H]⁺。

(実施例7)
(S)-2-((3-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((3-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例4の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]⁺。

(実施例8)
(S)-1-(3-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製

(S)-1-(3-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドは、実施例4の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]⁺。

(実施例9)
(S)-2-((3-シクロプロピル-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((3-シクロプロピル-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例4の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]⁺。

(実施例10)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6,10,11-テトラヒドロシクロブタ[5,6]ベンゾ[1,2-f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:1-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)エタン-1-オンの調製

AlCl₃(3.33g、25mmol)をニトロメタン(25mL)に懸濁させた。ニトロメタン(25mL)中のビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン(2.08g、20mmol)及び塩化アセチル(1.73g、22mmol)の溶液を、N₂雰囲気下、氷浴中で滴下添加した。反応溶液を室温まで自然に加温し、反応を終夜行った。反応溶液を200mLの氷水に添加し、DCM(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である1-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)エタン-1-オン(800mg、27%)を得た。

工程2:1-(5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)エタン-1-オンの調製

1-(ビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)エタン-1-オン(731mg、5mmol)を、酢酸(20mL)に溶解した。臭素(878.9mg、5.5mmol)をN₂雰囲気下で滴下添加し、反応を室温で3時間行った。反応溶液を濃縮し、DCM及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を濃縮物に添加し、2つの相を分離した。有機相を減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である1-(5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)エタン-1-オン(900mg、80%)を得た。

工程3:5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イルアセテートの調製

1-(5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イル)エタン-1-オン(900mg、4mmol)及びm-CPBA(75%、2.30g、10mmol)を、DCM(20mL)中で混合し、反応溶液を還流させ、N₂雰囲気下で終夜反応させた。室温に冷却した後、反応溶液を濾過して不溶物を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イルアセテート(723mg、75%)を得た。

工程4:5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-オールの調製

5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-イルアセテート(723mg、3mmol)を、メタノール(20ml)に溶解した。5N水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を添加し、反応を室温で終夜行った。50mLの水を添加し、反応溶液のpHを1N塩酸で5に調整した。反応溶液をDCM(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-オール(567mg、95%)を得た。

工程5:5-ブロモ-3-ヒドロキシビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-カルバルデヒドの調製

5-ブロモビシクロ[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-3-オール(567.2mg、2.85mmol)、塩化マグネシウム(407mg、4.28mmol)及びTEA(1.15g、11.4mmol)を、アセトニトリル(5mL)に添加した。反応溶液を40℃まで加温し、30分間反応させた。パラホルムアルデヒド(770mg、8.55mmol)を添加し、反応を80℃で終夜行った。室温に冷却した後、50mLの水を添加し、反応溶液のpHを4N塩酸で5に調整した。反応溶液をDCM(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である5-ブロモ-3-ヒドロキシビシクロ(hydroxybicycle)[4.2.0]オクタ-1(6),2,4-トリエン-2-カルバルデヒド(517.6mg、80%)を得た。

工程6:(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6,10,11-テトラヒドロシクロブタ[5,6]ベンゾ[1,2-f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6,10,11-テトラヒドロシクロブタ[5,6]ベンゾ[1,2-f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]⁺。

(実施例11)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6,10,11-テトラヒドロシクロブタ[5,6]ベンゾ[1,2-f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-メトキシアセトアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6,10,11-テトラヒドロシクロブタ[5,6]ベンゾ[1,2-f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-メトキシアセトアミドは、実施例10の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):450.1[M+H]⁺。

(実施例12)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6,11,12-テトラヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-d]インデノ[4,5-f][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6,11,12-テトラヒドロ-10H-イミダゾ[1,2-d]インデノ[4,5-f][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例10の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):448.1[M+H]⁺。

(実施例13)
(S)-2-((11-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキサゾロ[4',5':5,6]ベンゾ[1,2-f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-4-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((11-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキサゾロ[4',5':5,6]ベンゾ[1,2-f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-4-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例10の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):452.1[M+H]⁺。

(実施例14)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メチルブタンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メチルブタンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.09 (t, J = 6.1 Hz, 6H), 2.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 19.3 Hz, 4H), 4.68-4.60 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 6.43-6.78 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]⁺.

(実施例15)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-メトキシアセトアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-メトキシアセトアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):424.1[M+H]⁺。

(実施例16)
(R)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-フルオロプロピオンアミドの調製

(R)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-フルオロプロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):426.1[M+H]⁺。

(実施例17)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセトアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-(オキセタン-3-イル)アセトアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.26-3.33 (m, 2H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22-4.25 (m, 2H), 4.29-4.31 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 5H), 4.61-4.69 (m, 1H), 6.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.44-6.50 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]⁺.

(実施例18)
(S)-2-((2-(4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-メチルプロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-(4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-2-メチルプロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.50 (s, 6H), 4.31-4.36 (m, 2H), 4.38-4.43 (m, 2H), 4.61-4.65 (m, 2H), 4.95 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64-6.81 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]⁺.

(実施例19)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)(メチル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)(メチル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.37-4.64 (m, 7H), 4.96 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.46-6.74 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]⁺.

(実施例20)
(S)-3-((2-(4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)オキセタン-3-カルボキサミドの調製

(S)-3-((2-(4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)オキセタン-3-カルボキサミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 4.35 (m, 4H), 4.63 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 5.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 436.1 [M+H]⁺.

(実施例21)
(S)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アゼチジン-2-カルボキサミドの調製

(S)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アゼチジン-2-カルボキサミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2.30-2.40 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 2H), 4.48-4.59 (m, 2H), 4.79-4.85 (m, 2H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.20-6.22 (m, 1H), 6.37-6.65 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 420.1 [M+H]⁺.

(実施例22)
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:(S)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-チオンの調製

トルエン(10mL)中の(S)-3-(10-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]イミダゾ[2,1-d][1,5]オキサジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(100mg、0.25mmol)の溶液に、ローソン試薬(1.01g、2.5mmol)を添加し、反応溶液を140℃でマイクロ波処理し、3時間反応させた。室温に冷却した後、反応溶液を濾過した。濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-チオン(42mg、40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 4.43-4.52 (m, 4H), 4.79-4.86 (m, 2H), 5.24-5.35 (m, 1H), 6.57-6.85 (m, 1H), 7.23-7.38 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 416.1 [M+H]⁺.

工程2:(R)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)チアゾリジン-2-オンの調製

トルエン(1mL)中の(S)-3-(10-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]イミダゾ[2,1-d][1,5]オキサジン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-チオン(33mg、0.079mmol)の溶液に、ジクロロ(p-メチルイソプロピルフェニル)ルテニウム(II)二量体(14.7mg、0.024mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィン-2',6'-ジメトキシビフェニル(9.7mg、0.024mmol)を添加し、反応を空気雰囲気下、110℃で12時間行った。反応溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(R)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)チアゾリジン-2-オン(26mg、79%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.57-3.72 (m, 2H), 4.28-4.41 (m, 2H),4.44-4.47 (m, 2H) 5.14-5.24 (m, 1H), 6.29-6.67 (m, 1H), 7.14-7.25 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 416.1 [M+H]⁺.

工程3:(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(R)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)チアゾリジン-2-オン(26mg、0.062mmol)、L-アラニン(19.5mg、0.22mmol)、ヨウ化第一銅(6mg、0.03mmol)及びリン酸カリウム(40mg、0.19mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を100℃で12時間行った。反応溶液を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウム(20mg、0.37mmol)及びトリエチルアミン(95mg、0.94mmol)を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(212mg、0.56mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド(15mg、56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 2H), 4.33-4.41 (m, 4H), 5.12-5.19 (m, 1H), 6.15-6.17 (m, 1H), 6.47-6.52 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺.

(実施例23)
(S)-2-((2-((S)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-5-(ジフルオロメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例22の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):407.2[M+H]⁺。

(実施例24)
(S)-2-((2-((S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例22に従った。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.62-3.68 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.27-4.30 (m, 2H), 4.35-4.37 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 6.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.34-6.62 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 421.2 [M+H]⁺.

(実施例25)
(S)-2-((2-((4S,5R)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:メチル(4S,5R)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレートの調製

L-トレオニン酸メチル塩酸塩(500mg、2.95mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で0℃に冷却した。トリホスゲン(289mg、0.97mmol)を添加し、ジクロロメタン(2mL)中のエチルアミン(895mg、8.84mmol)の溶液を滴下添加した。添加の完了後、反応を0℃で1時間行った。水を添加し、反応溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル(4S,5R)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート(251mg、53%)を得た。
MS m/z(ESI):160.1[M+H]⁺。

工程2:メチル(4S,5R)-3-ベンジル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレートの調製

メチル(4S,5R)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート(200mg、1.26mmol)をDMF(5mL)に溶解し、得られた溶液を-15℃に冷却した。NaH(ケロシン中60%、50mg、1.26mmol)を添加し、反応溶液をこの温度で1時間撹拌した。臭化ベンジル(322mg、1.89mmol)を添加し、反応溶液を2時間撹拌した。反応を、水を添加することによりクエンチし、反応溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物であるメチル(4S,5R)-3-ベンジル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート(260mg、83%)を得た。
MS m/z(ESI):250.1[M+H]⁺。

工程3:(4R,5R)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オンの調製

(4S,5R)-3-ベンジル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルボキシレート(260mg、1.0mmol)をメタノール(5mL)に溶解し、得られた溶液を氷水浴中で0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(11mg、3.1mmol)をバッチで添加した。反応溶液を室温まで徐々に加温し、反応を2時間行った。反応溶液を濃縮し、次いで粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である(4R,5R)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(180mg、78%)を得た。
MS m/z(ESI):222.1[M+H]⁺。

工程4:(4S,5R)-3-ベンジル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルバルデヒドの調製

(4R,5R)-3-ベンジル-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(180mg、0.81mmol)及びIBX(683mg、2.44mmol)を、酢酸エチル(10mL)中で混合し、反応を窒素雰囲気下、85℃で3時間行った。冷却した後、反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、178mgの粗生成物である(4S,5R)-3-ベンジル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルバルデヒドを得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI):220.2[M+H]⁺。

工程5:(4S,5R)-3-ベンジル-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オンの調製

(4S,5R)-3-ベンジル-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-カルバルデヒド(178mg、0.81mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、得られた溶液を窒素雰囲気下、氷水浴中で0℃に冷却した。DAST(262mg、1.62mmol)を滴下添加し、反応溶液を室温まで自然に加温し、3時間反応させた。反応溶液を、予め冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと滴下添加し、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー分離に供して、表題化合物である(4S,5R)-3-ベンジル-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(110mg、2工程収率:56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.27-3.33 (m, 1H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.41-4.64 (m, 1H), 4.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.56-5.88 (m, 1H), 7.27-7.44 (m, 5H);
MS m/z (ESI): 242.1 [M+H]⁺.

工程6:(4S,5R)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オンの調製

(4S,5R)-3-ベンジル-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(110mg、0.46mmol)をメシチレン(2mL)に溶解し、続いてメタンスルホン酸(438mg、4.56mmol)を添加した。反応溶液を135℃に加熱し、反応を5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、予め冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液にゆっくりと滴下添加し、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー分離に供して、68mgの粗表題化合物である(4S,5R)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オンを得、これを次の工程で直接使用した。
MS m/z(ESI):152.1[M+H]⁺。

工程7:(4S,5R)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オンの調製

9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(100mg、0.25mmol)、(4S,5R)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(38.5mg、0.25mmol)、(1R,2R)-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(22mg、0.15mmol)、ヨウ化第一銅(14mg、0.08mmol)及びリン酸カリウム(108mg、051mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中で混合し、反応を130℃で3時間行った。反応溶液を室温に冷却し、15%アンモニア水溶液(5mL)を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-3-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(61mg、57%)を得た。
MS m/z(ESI):414.2[M+H]⁺。

工程8:(S)-2-((2-((4S,5R)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(4S,5R)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチルオキサゾリジン-2-オン(61mg、0.15mmol)、L-アラニン(39mg、0.44mmol)、ヨウ化第一銅(14mg、0.07mmol)及びリン酸カリウム(94mg、0.44mmol)を、ジメチルスルホキシド(5mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を100℃で5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウム(47mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(223mg、2.21mmol)を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(505mg、1.33mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー分離に供して、表題化合物である(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[b]イミダゾ[2,1-d][1,5]オキサジン-10-イル)アミノ)プロピオンアミド(33mg、53%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.79-3.85 (m, 1H), 4.32-4.39 (m, 4H), 4.46-4.55 (m, 1H), 4.93-4.95 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.39-6.72 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]⁺.

(実施例26)
(R)-2-((2-((4S,5R)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(R)-2-((2-((4S,5R)-4-(ジフルオロメチル)-5-メチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例25の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):422.2[M+H]⁺。

(実施例27)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-5,5-ジメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-5,5-ジメチル-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例25の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):436.2[M+H]⁺。

(実施例28)
(S)-2-((2-((S)-7-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-4-オキサ-6-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-7-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-4-オキサ-6-アザスピロ[2.4]ヘプタン-6-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例25の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]⁺。

(実施例29)
(S)-2-((2-((S)-8-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-2,5-ジオキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-8-(ジフルオロメチル)-6-オキソ-2,5-ジオキサ-7-アザスピロ[3.4]オクタン-7-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例25の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+。

(実施例30)
(S)-2-((2-((S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):435.2[M+H]⁺。

(実施例31)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒドの調製

メタノール(25mL)中の4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(2.0g、9.05mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(733mg、13.56mmol)を室温で添加し、反応を65℃で2時間行った。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.78g、85%)を得た。
MS m/z(ESI):233.0[M+H]⁺。

工程2:4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドの調製

酢酸(15mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.78g、7.67mmol)の溶液に、臭化水素酸(8.7mL、48%)を室温で添加し、反応を120℃で16時間行った。反応溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、水及び酢酸エチルを反応フラスコに添加し、次いで2つの相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィー分離により精製して、4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.12g、67%)を得た。
MS m/z(ESI):219.0[M+H]⁺。

工程3:3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノールの調製

4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.12g、5.14mmol)のメタノール溶液(12mL)に、グリオキサール水溶液(40質量%、3.73g、25.7mmol)を添加した。次いで、アンモニア水溶液(28質量%、5.14g、51.4mmol)を、撹拌下、水浴中でゆっくりと滴下添加した。滴下添加プロセスを30分間続け、反応溶液の温度を、40℃を超えないように制御した。次いで、混合物を35℃で2日間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(1.31g、100%)を得た。
MS m/z(ESI):257.0[M+H]⁺。

工程4:9-ブロモ-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(1.31g、5.14mmol)、炭酸セシウム(6.3g、19.53mmol)及び1,2-ジブロモエタン(3.6g、19.12mmol)を、DMF(12mL)中で混合し、反応溶液を85℃で終夜撹拌した。反応溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である9-ブロモ-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(995mg、69%)を得た。
MS m/z(ESI):283.0[M+H]⁺。

工程5:9-ブロモ-8-フルオロ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

DMF(8mL)中の9-ブロモ-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(995mg、3.53mmol)の溶液に、NIS(2.23g、9.88mmol)を室温で添加し、反応溶液を60℃で終夜撹拌した。反応溶液を冷却し、水を添加して固体を沈殿させた。濾過した後、固体を酢酸エチルに溶解し、1M NaOH水溶液及び飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物である9-ブロモ-8-フルオロ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.79g、94%)を得た。
MS m/z(ESI):534.7[M+H]⁺。

工程6:9-ブロモ-8-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピンの調製

THF(10mL)中の9-ブロモ-8-フルオロ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.79g、3.35mmol)の溶液に、EtMgBr(THF中1.0M溶液、1.23mL、3.69mmol)を-20℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応溶液を-15℃で3時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加した。反応溶液を15分間撹拌し、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー分離に供して、表題化合物である9-ブロモ-8-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(610mg、45%)を得た。
MS m/z(ESI):408.9[M+H]⁺。

工程7:(S)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)オキサゾリジン-2-オンの調製

9-ブロモ-8-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(300mg、0.74mmol)、(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(102mg、0.74mmol)、(1R,2R)-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(42mg、0.30mmol)、ヨウ化第一銅(28mg、0.15mmol)及び炭酸カリウム(205mg、1.5mmol)を、1,4-ジオキサン(6mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を105℃で5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、15%アンモニア水溶液を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ)-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(225mg、65%)を得た。
MS m/z(ESI):466.0[M+H]⁺。

その後、(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.36 -4.41 (m, 2H), 4.47-4.53 (m, 2H), 4.57-4.67 (m, 2H), 4.93-4.98 (m, 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 6.44-6.73 (m, 1H), 7.20 (s, 1H),7.87-7.91 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]⁺.

(実施例32)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-11-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-11-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.46 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.84 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.49 (m, 2H), 4.60 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H);
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]⁺.

(実施例33)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-10-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-10-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.30-4.42 (m, 4H), 4.60-4.69 (m, 3H), 4.91-5.00 (m, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 6.46-6.76 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 8.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H).
MS m/z (ESI): 426.1 [M+H]⁺.

(実施例34)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.99-4.02 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 2H), 4.43-4.47 (m, 2H), 4.55-4.68 (m, 2H), 4.93-4.97 (m, 1H), 6.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.43-6.71 (m, 1H), 7.19 (s, 1H),7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]⁺.

(実施例35)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-11-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-11-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):422.1[M+H]⁺。

(実施例36)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-10-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-10-メチル-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 4H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.92-4.96 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.43-6.71 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
MS m/z (ESI): 422.1 [M+H]⁺.

(実施例37)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-8-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):438.1[M+H]⁺。

(実施例38)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-11-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-11-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):438.1[M+H]⁺。

(実施例39)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-10-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-10-メトキシ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):438.1[M+H]⁺。

(実施例40)
(S)-2-((8-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((8-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]⁺。

(実施例41)
(S)-2-((11-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((11-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]⁺。

(実施例42)
(S)-2-((10-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((10-シアノ-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例31の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):433.1[M+H]⁺。

(実施例43)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシプロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシプロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.39 (s, 3H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.30-4.34 (m, 2H), 4.37-4.41 (m, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H), 4.91-4.96 (m, 1H), 6.21-6.25 (m, 1H), 6.43-6.46 (m, 1H), 6.48-6.73 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]⁺.

(実施例44)
(2S,3R)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシブタンアミドの調製

(2S,3R)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシブタンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.23-1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.75-3.80 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 4.29-4.43 (m, 4H), 4.56-4.68 (m, 2H), 4.89-4.98 (m, 1H), 6.22-6.25 (m, 1H), 6.43-6.74 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 8.03-8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 452.2 [M+H]⁺.

(実施例45)
(2S,3S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシブタンアミドの調製

(2S,3S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシブタンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]⁺。

(実施例46)
(S)-2-((2-((S)-2-(ジフルオロメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-2-(ジフルオロメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.30 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.20-2.45 (m, 3H), 3.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.32-4.36 (m, 4H), 4.69-4.78 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 56 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 406.2 [M+H]⁺.

(実施例47)
(S)-2-((2-((3S,5S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((3S,5S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.81 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25-4.40 (m, 5H), 4.71-4.84 (m, 1H), 6.13-6.18 (m, 1H), 6.37-6.70 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 436.2 [M+H]⁺.

(実施例48)
(S)-2-((2-((3R,5S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((3R,5S)-5-(ジフルオロメチル)-3-メトキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):436.2[M+H]⁺。

(実施例49)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-ヒドロキシプロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-ヒドロキシプロピオンアミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.87 (s, 2H), 4.34 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.62 (m, 4H), 6.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.41-6.62 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 424.1[M+H]⁺.

(実施例50)
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

メタノール(25mL)中の4-ブロモ-2,3-ジフルオロベンズアルデヒド(2.0g、9.05mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(733mg、13.56mmol)を室温で添加した。反応溶液を65℃まで加温し、2時間反応させた。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.78g、85%)を得た。
MS m/z(ESI):233.0[M+H]⁺。

酢酸(15mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(1.78g、7.67mmol)の溶液に、臭化水素酸(8.7mL、48%)を室温で添加した。反応溶液を120℃まで加温し、16時間反応させた。反応溶液を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、水及び酢酸エチルを反応フラスコに添加し、次いで2つの相を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー分離により精製して、4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.12g、67%)を得た。
MS m/z(ESI):219.0[M+H]⁺。

メタノール(12mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.12g、5.14mmol)の溶液に、グリオキサール水溶液(40質量%、3.73g、25.7mmol)を添加した。次いで、アンモニア水溶液(28質量%、5.14g、51.4mmol)を、撹拌下、水浴中でゆっくりと滴下添加した。滴下添加プロセスを30分間続け、反応溶液の温度を、40℃を超えないように制御した。次いで、混合物を35℃で2日間撹拌し、冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した後にカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(1.31g、100%)を得た。
MS m/z(ESI):257.0[M+H]⁺。

3-ブロモ-2-フルオロ-6-(1H-イミダゾール-2-イル)フェノール(1.31g、5.14mmol)、炭酸セシウム(6.3g、19.53mmol)及び1,2-ジブロモエタン(3.6g、19.12mmol)を、DMF(12mL)中で混合し、85℃で終夜撹拌した。反応溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ブラインで数回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物である9-ブロモ-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(995mg、69%)を得た。
MS m/z(ESI):283.0[M+H]⁺。

DMF(8mL)中の9-ブロモ-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(995mg、3.53mmol)の溶液に、NIS(2.23g、9.88mmol)を室温で添加し、続いて60℃で終夜撹拌した。冷却した後、水を添加して固体を沈殿させた。濾過した後、固体を酢酸エチルに溶解し、1M NaOH水溶液及び飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物である9-ブロモ-8-フルオロ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.79g、94%)を得た。
MS m/z(ESI):534.7[M+H]⁺。

THF(10mL)中の9-ブロモ-8-フルオロ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(1.79g、3.35mmol)の溶液に、EtMgBr(THF中1.0M溶液、1.23mL、3.69mmol)を-20℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、混合物を-15℃で3時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加した。反応溶液を15分間撹拌し、酢酸エチルで数回抽出した。有機相を合わせ、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-8-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(610mg、45%)を得た。
MS m/z(ESI):408.9[M+H]⁺。

9-ブロモ-8-フルオロ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン(300mg、0.74mmol)、(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(102mg、0.74mmol)、(1R,2R)-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(42mg、0.30mmol)、ヨウ化第一銅(28mg、0.15mmol)及び炭酸カリウム(205mg、1.5mmol)を、1,4-ジオキサン(6mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を105℃で5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、15%アンモニア水溶液を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ)-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(225mg、65%)を得た。
MS m/z(ESI):466.0[M+H]⁺。

工程8:(S)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)オキサゾリジン-2-チオンの調製

トルエン(20mL)中の(S)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサジン-2-イル)オキサゾリジン-2-オン(220mg、0.47mmol)の溶液に、ローソン試薬(1.92g、4.73mmol)を添加した。反応溶液を145℃まで加温し、反応を6時間行った。室温に冷却した後、反応溶液を濾過した。濾過ケーキをEtOAc(20mL)で洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-チオン(105mg、46%)を得た。
MS m/z(ESI):482.1[M+H]⁺。

工程9:(R)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)チアゾリジン-2-オンの調製

トルエン(3mL)中の(S)-3-(9-ブロモ-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-チオン(105mg、0.22mmol)の溶液に、ジクロロ(p-メチルイソプロピルフェニル)ルテニウム(II)ジポリマー(27mg、0.045mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィン-2',6'-ジメトキシビフェニル(27mg、0.065mmol)を添加した。反応を空気雰囲気下、115℃で16時間行った。反応溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(R)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)チアゾリジン-2-オン(55mg、52%)を得た。
MS m/z(ESI):482.1[M+H]+。

工程10:(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(R)-4-(ジフルオロメチル)-3-(8-フルオロ-9-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)チアゾリジン-2-オン(40mg、0.083mmol)、L-アラニン(15mg、0.17mmol)、ヨウ化第一銅(6.3mg、0.033mmol)及びリン酸カリウム(53mg、0.25mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を125℃で1.5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウム(27mg、0.5mmol)及びDMAP(161mg、1.25mmol)を添加し、反応溶液を5分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(284mg、0.75mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド(7.9mg、22%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.76-3.93 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.36-4.40 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.32-6.62 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 442.1 [M+H]⁺.

(実施例51)
(S)-2-((2-((R)-4(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシプロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((R)-4(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-8-フルオロ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシプロピオンアミドは、実施例50の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.40 (s, 3H), 3.53-3.60 (m, 1H), 3.69-3.83 (m, 3H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.35-4.41 (m, 2H), 4.47-4.52 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 6.30-6.60 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 472.1 [M+H]⁺.

(実施例52)
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシプロピオンアミドの調製

工程1:(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシプロピオンアミドの調製

(R)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)チアゾリジン-2-オン(26mg、0.062mmol)、O-メチル-L-セリン(22mg、0.18mmol)、ヨウ化第一銅(6.0mg、0.03mmol)及びリン酸カリウム(40mg、0.19mmol)を、ジメチルスルホキシド(3mL)中で混合した。反応系を窒素で3回パージし、反応を100℃で12時間行った。反応溶液を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウム(20mg、0.37mmol)及びトリエチルアミン(95mg、0.94mmol)を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(212mg、0.56mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液、及び反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して有機溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー分離に供して、表題化合物である(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)-3-メトキシプロピオンアミド(13mg、46%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.39 (s, 3H), 3.53-3.57 (m, 1H), 3.62-3.76 (m, 3H), 3.93-3.98 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 4H), 5.06-5.16 (m, 1H), 6.21-6.23 (m, 1H), 6.28-6.52 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 454.1 [M+H]⁺.

(実施例53)
(S)-1-(2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製

(S)-1-(2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)ピロリジン-2-カルボキサミドは、実施例22の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.83-1.92 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 3.72-3.81 (m, 4H), 4.25-4.32 (m, 4H), 5.07-5.15 (m, 1H), 5.93-5.97 (m, 1H), 6.22-6.28 (m, 1H), 6.35-6.65 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 450.1 [M+H]⁺.

(実施例54)
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)(メチル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)(メチル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例22の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 4H), 4.46-4.51 (m, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 6.22-6.41 (m, 2H), 6.51-6.73 (m, 1H),7.28 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 438.1[M+H]⁺.

(実施例55)
(2S,3R)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)-3-メチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製

(2S,3R)-1-(2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)-3-メチルピロリジン-2-カルボキサミドは、実施例1の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):448.1[M+H]⁺。

(実施例56)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン(diazoheptin)-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)アニリンの調製

メタノール(50mL)中の2-アミノ-4-ブロモベンズアルデヒド(4.9g、24.6mmol)の溶液に、グリオキサール水溶液(40質量%、18g、124mmol)を添加した。次いで、アンモニア水溶液(28質量%、24g、172mmol)を、撹拌下、水浴中でゆっくりと滴下添加した。滴下添加プロセスを30分間続け、反応溶液の温度を、40℃を超えないように制御した。次いで、混合物を35℃で終夜撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)アニリン(3.5g、収率:60%)を得た。
MS m/z(ESI):238.0[M+H]⁺。

工程2:10-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアジンの調製

5-ブロモ-2-(1H-イミダゾール-2-イル)アニリン(3.3g、14mmol)、1,2-ジブロモエタン(1.38mL、15.9mmol)及び炭酸セシウム(10.4g、31.8mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中で混合し、反応溶液を室温で1.5時間撹拌した。水を添加し、反応溶液を5分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である10-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアジン(1.55g、収率:40%)を得た。
MS m/z(ESI):278.0[M+H]⁺。

工程3:9-ブロモ-2,3-ジヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピンの調製

DMF(30mL)中の10-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[c]イミダゾ[1,2-a][1,5]ジアゼピン(1.55g、5.6mmol)の溶液に、NIS(3.8g、16.8mmol)を室温にてバッチで添加し、続いて60℃で終夜撹拌した。冷却した後、水を添加して固体を沈殿させた。濾過した後、固体を酢酸エチルに溶解し、1M NaOH水溶液及び飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物である9-ブロモ-2,3-ジヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン(2.6g、収率:90.2%)を得た。
MS m/z(ESI):515.8[M+H]⁺。

工程4:9-ブロモ-2-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピンの調製

THF(20mL)中の9-ブロモ-2,3-ジヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン(2.52g、4.9mmol)の溶液に、EtMgBr(THF中1.0M溶液、10mL、10mmol)を-20℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応溶液を-15℃で3時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加した。反応溶液を15分間撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-2-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン(1.52g、収率:80%)を得た。
MS m/z(ESI):389.9[M+H]⁺。

工程5:(S)-3-(9-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

9-ブロモ-2-ヨード-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゼピン(179mg、0.46mmol)、(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(63mg、0.46mmol)、(1R,2R)-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(28.4mg、0.2mmol)、ヨウ化第一銅(19.0mg、0.1mmol)及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中で混合した。反応溶液を100℃に加熱し、反応を5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、14%アンモニア水溶液を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(111mg、収率:60%)を得た。
MS m/z(ESI):399.1[M+H]⁺。

工程6:(S)-3-(9-ブロモ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

(S)-3-(9-ブロモ-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(111mg、0.28mmol)を、メタノール(5mL)に溶解した。触媒量の酢酸及びホルムアルデヒド水溶液(37%水溶液、50mg、0.62mmol)を添加し、反応溶液を室温で30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(39mg、0.62mmol)を添加した。反応を室温で3時間行い、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。反応溶液をEtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(81mg、収率:70%)を得た。
MS m/z(ESI):413.1[M+H]⁺。

工程7:(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-3-(9-ブロモ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(49.4mg、0.12mmol)、L-アラニン(21.4mg、0.24mmol)、ヨウ化第一銅(4.6mg、0.024mmol)及びリン酸カリウム(51.5mg、0.24mmol)を、ジメチルスルホキシド(2mL)中で混合し、反応を100℃で5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウム(39mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(184mg、1.8mmol)を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(418mg、1.1mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド(20mg、収率:40%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.86 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.54-4.67 (m, 2H), 4.90-4.95 (m, 1H), 6.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.35-6.68 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 421.1 [M+H]⁺.

(実施例57)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例56の方法を参照することにより調製した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 4.54-4.67 (m, 2H), 4.90-4.96 (m, 1H), 5.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.32-6.62 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 407.1 [M+H]⁺.

(実施例58)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例56の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):435.1[M+H]⁺。

(実施例59)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例56の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):449.1[M+H]⁺。

(実施例60)
(S)-2-((7-シクロプロピル-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((7-シクロプロピル-2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例56の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):447.1[M+H]⁺。

(実施例61)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-(オキソブタン(oxbutan)-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-7-(オキソブタン(oxbutan)-3-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]ジアゾヘプチン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドは、実施例56の方法を参照することにより調製した。
MS m/z(ESI):463.1[M+H]⁺。

(実施例62)
(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

工程1:2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾールの調製

5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(5.0g、24.6mmol)を室温でイソプロパノール/水(25mL/25mL)に溶解し、続いて酢酸アンモニウム(17.6g、221.7mmol)を添加し、グリオキサール(4.5mL、221.7mmol)を滴下添加し、反応溶液を終夜撹拌した。反応溶液をイソプロパノールで希釈し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び水を濃縮物に添加し、2つの相を分離した。有機相を合わせ、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(3.3g、収率:56%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16-8.10 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H).
MS m/z (ESI): 241.0[M+H]⁺.

工程2:9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピンの調製

2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール(2.0g、8.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、続いて水素化ナトリウム(442mg、9.2mmol)を氷水浴中で添加し、反応溶液を10分間撹拌した。エチレンスルフィド(612mg、10.2mmol)を添加した。反応溶液を95℃まで加温し、6時間撹拌した。室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応フラスコに添加した。反応溶液をジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせ、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン(1.0g、収率:43%)を得た。
MS m/z(ESI):281.0[M+H]⁺。

工程3:9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピンの調製

DMF(20mL)中の9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン(980mg、3.5mmol)の溶液に、NIS(2.4g、10.5mmol)を室温にてバッチで添加し、続いて60℃で終夜撹拌した。冷却した後、水を添加して固体を沈殿させた。濾過した後、固体を酢酸エチルに溶解し、1M NaOH水溶液及び飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物である9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゼン[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン(1.6g、収率:86%)を得た。
MS m/z(ESI):532.8[M+H]⁺。

工程4:9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピンの調製

THF(10mL)中の9-ブロモ-2,3-ジヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン(1.6g、3.0mmol)の溶液に、EtMgBr(THF中1.0M溶液、3.3mL、3.3mmol)を-20℃でゆっくりと滴下添加した。滴下添加の完了後、反応溶液を-15℃で3時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加した。反応溶液を15分間撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン(1.03g、収率:85%)を得た。
MS m/z(ESI):406.9[M+H]⁺。

工程5:(S)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オンの調製

9-ブロモ-2-ヨード-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン(186.7mg、0.46mmol)、(S)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(63mg、0.46mmol)、(1R,2R)-N¹,N²-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(28.4mg、0.2mmol)、ヨウ化第一銅(19.0mg、0.1mmol)及び炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を、1,4-ジオキサン(4mL)中で混合し、反応を100℃で5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、14%アンモニア水溶液を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(124mg、収率:65%)を得た。
MS m/z(ESI):416.0[M+H]⁺。

工程6:(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの調製

(S)-3-(9-ブロモ-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン-2-イル)-4-(ジフルオロメチル)オキサゾリジン-2-オン(49.8mg、0.12mmol)、L-アラニン(21.4mg、0.24mmol)、ヨウ化第一銅(4.6mg、0.024mmol)及びリン酸カリウム(51.5mg、0.24mmol)を、ジメチルスルホキシド(2mL)中で混合し、反応を100℃で5時間行った。反応溶液を室温に冷却し、次いで塩化アンモニウム(39mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(184mg、1.8mmol)を添加した。反応溶液を5分間撹拌し、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(418mg、1.1mmol)を添加した。反応溶液を室温で2時間撹拌し、濾過した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーに供して、表題化合物である(S)-2-((2-((S)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソオキサゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]チアゼピン-9-イル)アミノ)プロパンアミド(18mg、収率:35%)を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.88-5.02 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.45-6.77 (m, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H);
MS m/z (ESI): 424.1 [M+H]⁺.

II. 化合物の生物学的アッセイ及び評価
本発明は、以下の試験例を参照して更に記載するが、これらの例は、発明の範囲を限定しない。

1. PI3Kα/β/γ/δキナーゼ活性での本発明の実施例の化合物の阻害効果の決定
1.1実験の目的:
本試験例の目的は、PI3Kα/β/γ/δキナーゼ活性での例の化合物の阻害活性を試験することであった。

1.2実験の器具:
遠心分離機(5810R)は、Eppendorf社から購入した。

ピペットは、Eppendorf社又はRainin社から購入した。

マイクロプレートリーダーは、BioTek社(USA)から購入した。モデル:SynergyH1 Hybrid Multi-Mode Microplate Reader。

1.3実験の方法:
本実験では、Promega社製のADP-Glo脂質キナーゼアッセイ(Promega #V9102)を使用した。脂質キナーゼPI3Kα/β/γ/δは、基質PIP2:3PS及びATPの存在下でATPからADPへの反応を触媒した。脂質キナーゼ活性は、反応におけるADP含量を測定することにより特徴付けられ、PI3Kα/β/γ/δキナーゼ活性での化合物の50%阻害濃度IC₅₀を得た。

具体的な実験のプロセスは以下の通りである。

キナーゼ反応は、白色384ウェルプレート(Perkin Elmer #6007299)で実行した。1%のDMSOを含有するddH₂Oで希釈した様々な濃度の化合物2μLを各ウェルに添加し、1%のDMSOを含有するddH₂O 2μLを陽性対照のウェルに添加した。次いで、5×キナーゼ緩衝液(HEPES 250mM、MgCl₂ 15mM、NaCl 250mM、BSA 0.05%)で希釈した0.1～2nMのPI3Kキナーゼ溶液2μLを各ウェルに添加し、5×キナーゼ緩衝液2μLを陰性対照のウェルに添加した。10×希釈緩衝液及びddH₂Oで調製した50μMの基質PIP2:3PS(Promega#V1701)4μLを全てのウェルに添加した。最終的に、水で希釈した50～100μMのATP溶液2μLを添加して、反応を開始した。反応を室温で90～120分間実行した後、ADP-Glo試薬(10mMのMgCl₂を含有)10μLを各ウェルに添加し、反応を室温で60分間実行して、反応における過剰なアデノシン三リン酸(ATP)を排除した。次いで、キナーゼ検出試薬20μLを各ウェルに添加した。反応を暗室において室温で20分間実行した後、化学ルミネセンスをBioTek社製のSynergy H1マイクロプレートリーダーで測定した。

実験データ処理方法:
化合物処置したウェルの%阻害のデータを、プレート上の陽性対照のウェル(DMSO対照ウェル)及び陰性対照のウェル(キナーゼを添加せず)から計算した{%阻害=100-[(試験化合物値-陰性対照値)]/(陽性対照値-陰性対照値)×100}。IC₅₀値を、GraphPadプリズムを使用し、4パラメーター非線形ロジスティック式を使用して計算して、異なる濃度及び対応する%阻害のデータを適合した。

1.4実験の結論:
上記のスキームによると、本発明の実施例の化合物は、下記のTable 7(表11)に示される、PI3Kα/β/γ/δキナーゼ活性試験において生物活性を示した。

上記のデータでは、本発明の実施例の化合物がPI3Kα/β/γ/δキナーゼ活性において良好な活性及び選択性を有することが示される。

2. PI3Kα突然変異がん細胞での本発明の実施例の化合物の増殖阻害効果の決定
2.1実験の目的:
本試験例の目的は、PI3Kα突然変異がん細胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)、及びMKN1(E545K)での例の化合物の増殖阻害活性を試験することであった。

2.2実験の器具:
遠心分離機(5702R)は、Eppendorf社から購入した。

二酸化炭素インキュベーターは、Thermo社から購入した。

生物学的安全キャビネットは、Shanghai Boxun社から購入した。

ピペットは、Eppendorf社又はRainin社から購入した。

2.3実験の方法:
PI3Kα突然変異がん細胞株(HCC1954、HGC-27、及びMKN1)の例の化合物の増殖阻害効果は、Cell Titer-Glo法により検出した。細胞株を、37℃、5%のCO₂の条件下で、10%のFBS(Gibco #10091148)及び1%のP/S(Hyclone #SV30010)を含有するRPMI 1640培地(Gibco #22400089)で培養した。細胞を実験前に収集し、細胞密度を細胞計数の後に調節した。細胞を、1000～10000細胞/ウェルの密度で白色96ウェルプレート(Corning #3610)に播種し、37℃、5%のCO₂で終夜、インキュベーターでインキュベートした。異なる濃度の調製した化合物溶液及び対応する溶媒対照をプレートに添加した。プレートを、37℃、5%のCO₂で48～96時間、インキュベーターで再びインキュベートした。次いで、細胞プレート及びその内容物を室温に平衡化した。Cell Titer-Glo溶液(Promega #G7573)20～100μLを各ウェルに添加し、プレートを振とうし、十分に混合し、次いで暗室において室温で5～30分間インキュベートした。化学ルミネセンスをBioTek社製のSynergyH1マイクロプレートリーダーで測定した。

2.4実験データ処理方法:
化合物処置したウェルの%阻害のデータを、プレート上の溶媒対照のウェルから計算した{%阻害=100-(試験化合物値-溶媒対照値)×100}。IC₅₀値を、GraphPadプリズムを使用し、4パラメーター非線形ロジスティック式を使用して計算して、異なる濃度及び対応する%阻害のデータを適合した。

2.5実験の結論:
上記のスキームによると、本発明の実施例の化合物は、下記のTable 8(表12)に示される、PI3Kα突然変異がん細胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)、及びMKN1(E545K)での増殖阻害活性の試験において生物活性を示した。

上記のデータでは、本発明の実施例の化合物が、PI3Kα突然変異がん細胞HCC1954(H1047R)、HGC-27(E542K)、及びMKN1(E545K)での増殖阻害活性の試験において良好な活性を有することが示される。

3. SDラットにおける7日間の反復胃内投与の毒性試験
3.1実験の目的
本試験の目的は、7日間の反復胃内投与後のSDラットにおける、GDC-0077、実施例22及び実施例62の化合物の可能な中毒反応を調査し、GDC-0077、実施例22及び実施例62の化合物の毒性における差異を比較することであった。

3.2実験の材料及び器具
3.2.1試験化合物
試験化合物1:GDC-0077
試験化合物2:実施例22及び実施例62の化合物

3.2.2ビヒクル
名称:20%のSBE-β-CD(Captisol社)水溶液

3.2.3動物の情報
種&系統:Sprague-Dawley(SD)ラット
動物のグレード:SPFグレード
動物の数及び性別:160匹のラット、半数が雄、半数が雌

3.2.4器具
Autoslideを備えたADVIA(登録商標)2120シリーズの血液学システムを、血液細胞の計数に使用した;
SYSMEX CA-500凝固分析器を、凝固機能の指標の検出に使用した;
TBA-120FR自動生化学的分析器を、血液の生化学的指標の検出に使用した;
Easylyte電解質分析器を、電解質の検出に使用した;
液体質量分析検出器モデルAPI4000;
電子スプレーイオン化(ESI)陽イオンモード及びカラムタイプAgilent ZORBAX XDB-C18(3.5μm、2.1×50mm)を、血漿サンプルの生物分析的検出に使用した。

3.3実験の方法
1)実験では、160匹のラット(80匹のラット/性別)を、それらの性別及び体重によって20群に分け、100匹のラットを毒性学試験に使用し(群1～10、5匹のラット/性別/群)、60匹のラットを毒性動態学試験に使用した(群11～20、3匹のラット/性別/群);
2)ビヒクル対照群として、群1及び11の動物に、20%のSBE-β-CD(Captisol社)水溶液を胃内投与した;
3)群2及び12、群3及び13、並びに群4及び14の動物に、それぞれ10、30、及び60mg/kgのGDC-0077を胃内投与した;
4)群5及び15、群6及び16、並びに群7及び17の動物に、それぞれ10、30、及び60mg/kgの実施例22の化合物を胃内投与した;
5)群8及び18、群9及び19、並びに群10及び20の動物に、それぞれ10、30、及び60mg/kgの実施例62の化合物を胃内投与した;
5)動物に、7日連続で1日に1回投与した(群7、17、10、及び20の動物には、6日連続で投与した)。
6)投与体積は、10mL/kgであった。
7)実験の間、臨床観察、体重、食餌摂取量、臨床病理的指標(赤血球数、凝固機能、血液生化学)、毒性動態等のような項目を試験した。
8)全ての動物は、8日目に安楽死させた(群7、10、17、及び20の動物は、6日目の投与後に安楽死させた)。
9)実験の間、肉眼的な解剖学的観察を、群1～10の動物、群17及び20の動物、並びに死亡した動物(毒性学試験の動物を含む)で行った。組織病理学的試験を、異常組織、消化管組織(例えば結腸、盲腸)、及び免疫組織(例えば胸腺)で行った。

3.4実験の結論
30mgの用量で、最終投与後の実施例22の化合物の平均全身曝露AUC(雄:11400h*ng/mL、雌:15900h*ng/mL)は、同用量でのGDC-0077のものの約2.4～3.8倍であり(雄:3000h*ng/mL、雌:6510h*ng/mL)、最初の投与後の60mg/kgでのGDC-0077のものと同様であった(雄:15400h*ng/mL、雌:22800h*ng/mL)。

10mgの用量では、最終投与後の実施例22の化合物の平均全身曝露AUC(雄:2110h*ng/mL、雌:3170h*ng/mL)は、GDC-0077のものの約1.4～2.5倍であった(雄:845h*ng/mL、雌:2250h*ng/mL)。

したがって、実施例22の化合物の全身曝露は、同用量でGDC-0077のものより著しく高かった。

本実験の条件下で、試験化合物GDC-0077及び実施例22を、10、30、及び60mg/kgの用量で7日間(1回/日)、SDラットに反復胃内投与した。GDC-0077及び実施例22の化合物の致死用量は60mg/kgであり、最大耐用量(MTD)は30mg/kgであった。30mg/kgの用量では、実施例22の化合物のC_max及びAUC_(0-24h)は、GDC-0077のものより著しく高かった。実施例22の化合物の耐性は、GDC-0077のものより良好であった。

本実験の条件下で、試験化合物GDC-0077、実施例22、及び実施例62を、10、30、及び60mg/kgの用量で7日間(1回/日)、SDラットに反復胃内投与した。実施例22及び実施例62の化合物のC_max及びAUC_(0-24h)は、GDC-0077のものより著しく高かった。実施例22及び実施例62の化合物の耐性は、GDC-0077のものより良好であった。

4. 本発明の実施例の化合物のin vivo効力試験
4.1実験の目的
目的は、in vivo効力実験を通して、より有意な効力、並びに低い毒性及び副作用を有する化合物をスクリーニングすることである。

4.2主要な実験の器具及び材料
4.2.1器具:
1. 生物学的安全キャビネット(BSC-1300II A2、Shanghai Boxun Medical Biological Instrument Corp.社)
2. ウルトラクリーンワークベンチ(CJ-2F、Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd.社)
3. CO₂インキュベーター(Thermo-311)
4. 遠心分離機(Centrifuge 5702R、Eppendorf社)
5. 自動細胞計数器(Countess II、Life社)
6. ピペット(10～20μL、Eppendorf社)
7. 顕微鏡(TS2、Nikon社)
8. 副尺付きノギス(CD-6"AX、Mitutoyo社、日本)
9. 細胞培養フラスコ(T75/T225、Corning社)
10. 電子天秤(CPA2202S、Sartorius社)

4.2.2試薬:
1. RPMI-1640培地(22400-089、Gibco社)
2. ウシ胎児血清(FBS)(10091-148、Gibco社)
3. 0.25%のトリプシン(25200-056、Gibco社)
4. ペニシリン-ストレプトマイシン二重抗生物質(15140-122、Gibco社)
5. リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(10010-023、Gibco社)
6. マトリゲルマトリクス(356234、Corning社)

4.2.3動物:
BALB/cヌードマウス(6～8週齢、雌)を、Shanghai Xipuer-Bikai Laboratory Animal Co., Ltd.社から購入した。

4.3実験のプロセス
4.3.1細胞培養及び細胞懸濁液の調製
a. HCC1954細胞の系統を、細胞バンクから入手し、RPMI-1640培地(RPMI-1640+10%のFBS+1%のSP)を用いて回収し、細胞培養フラスコ(細胞種、日付、実験名等をフラスコの壁面に標識した)にプレーティングし、CO₂インキュベーターで培養した(インキュベーター内の温度は37℃であり、CO₂濃度は5%であった)。
b. 培養フラスコの底面の80～90%を被覆した場合、細胞を継代した。継代後、細胞をCO₂インキュベーター内で培養し続けた。このプロセスを、細胞の数がin vivo効力試験に十分な数になるまで繰り返した。
c. 培養した細胞を収集し、自動細胞計数器で計数し、次いで、計数結果によってPBS及びマトリゲルマトリクスで再懸濁して、細胞懸濁液(密度5×10⁷/mL)を調製し、これを使用するためにアイスボックスに置いた。

4.3.2細胞接種
a. ヌードマウスは、接種前に、ラット及びマウス用の使い捨ての一般的な耳のタグで標識した。
b. 接種の間、細胞懸濁液を十分に混合した。細胞懸濁液0.1～1mLを1mLシリンジに吸い出し、気泡を除去し、次いで、シリンジを使用するためにアイスパックに置いた。
c. ヌードマウスは、左手を縛られた。ヌードマウスの右肩に近い背中の右側の位置(接種部位)を、75%アルコールで消毒した。接種を30秒後に開始した。
d. 試験ヌードマウスを、連続して接種した(各マウスを細胞懸濁液0.1mLで接種した)。

4.3.3腫瘍担持マウスの腫瘍測定、分類、及び投与
a. 腫瘍増殖によると、腫瘍は、接種の14～18日後に測定し、腫瘍サイズを計算した。
腫瘍体積の計算:腫瘍体積(mm³)=長さ(mm)×幅(mm)×幅(mm)/2
b. 腫瘍担持マウスを、ランダム分類で、その体重及び腫瘍サイズによって分類した。
c. 試験化合物を分類結果によって投与した(投与経路:経口投与;投与用量:10mg/kg;投与体積:10mL/kg;投与頻度:1回/日;投与周期:21日;ビヒクル:0.5%のCMC/1%のTween 80)。
d. 腫瘍を、試験化合物の投与を開始した後、週に2回測定し、秤量した。
e. 動物を実験の終了時に安楽死させた。
f. データを、Excelのようなソフトウェアを使用することにより処理した。化合物の腫瘍増殖阻害率TGI(%)の計算:腫瘍が退行しない場合、TGI(%)=[(1-(投与終了時の処置群の平均腫瘍体積-投与開始時の処置群の平均腫瘍体積))/(処置終了時のビヒクル対照群の平均腫瘍体積-処置開始時のビヒクル対照群の平均腫瘍体積)]×100%。腫瘍が退行する場合、TGI(%)=[1-(投与終了時の処置群の平均腫瘍体積-投与開始時の処置群の平均腫瘍体積)/投与開始時の処置群の平均腫瘍体積]×100%。

4.4試験データは、下記のTable 9(表13)であった。

4.5実験結果
本発明の上記化合物が良好な腫瘍増殖阻害率を有することは、上記の結果から理解することができる。

5. マウスにおける本発明の実施例の化合物の薬物動態(PK)アッセイ
マウスにおける本発明の実施例の好ましい化合物の薬物動態アッセイを、雄のBalb/cマウス(Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., Ltd.社)で実行した。

5.1投与経路:単一の胃内投与。

5.2投与用量:5mg/10ml/kg(体重)。

5.3製剤化:化合物を、超音波により0.5%のCMC-Naに溶解して、透明な溶液又は均質な懸濁液を得た。

5.4サンプリング点:投与後の0.5、1、2、4、6、8、及び24時間後

5.5サンプリング処理:
1)眼窩血液0.1mLを収集し、K₂-EDTA試験管に入れ、室温で5～20分間1000～3000×gで遠心分離して、血漿を分離し、次いで、-80℃で貯蔵した。
2)アセトニトリル160uLを、沈殿させるために血漿サンプル40uLに添加した。混合後、サンプルを5～20分間500～2000×gで遠心分離した。
3)処理後の上清100uLを採取し、LC/MS/MSアッセイにより分析して、例の化合物の濃度を決定した。

5.6 LC-MS/MSアッセイ:
液体クロマトグラフィー条件:Shimadzu LC-20ADポンプ
質量分析条件:AB Sciex API 4000質量分析計
クロマトグラフィーカラム:phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
移動相:溶液Aは0.1%のギ酸水溶液であり、溶液Bはアセトニトリルであった
流速:0.8mL/分
溶出時間:0～4分、勾配溶出

5.7薬物動態学
主要なパラメーターを、WinNonlin 6.1で計算し、マウスの薬物動態アッセイの実験結果は、以下のTable 10(表14)に示される。

本発明の実施例の化合物が、良好な代謝特性を示し、血漿曝露AUC及び最大血漿濃度C_maxの両方が良好であったことが、表中のマウスにおける薬物動態アッセイの結果から理解することができる。

III. (S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの塩及び結晶形態の試験
1.化合物の塩及び結晶形態のスクリーニング
1.1化合物の塩のスクリーニング
1.1.1実験の目的:
目的は、異なる対イオン酸を選択し、好適な結晶化の方法により化合物と塩を形成することができる対イオン酸を同定することである。

1.1.2実験の工程:
1)器具及び装置

2)動作手順
(1)THFを、結晶化のための液液反応の溶媒として使用した。
遊離塩基300mgを秤量し、THF 15mLを添加し、混合物を50℃まで加熱して、完全に溶解した。THF中の遊離塩基の溶液を、8等分に分け、以下に詳述するように、ある特定量の酸を各部分に添加した(塩基:酸の反応モル比=1:1.2)。

(2)アセトンを、結晶化のための固液反応の溶媒として使用した。
遊離塩基20mgを秤量し、アセトン0.2mLを添加し、混合物を撹拌し、室温で懸濁した。酸(塩基:酸の反応モル比=1:1.2)を、以下に詳述するように、反応のための懸濁系に添加した。

(3)アセトンを、結晶化のための反応の溶媒として使用した。
遊離塩基約20mgを秤量し、室温でアセトン400μl中に懸濁した。以下の酸を、反応のために添加した。

(4)DMFを、結晶化のために溶媒として使用した。
遊離塩基約20mgを秤量し、室温でDMF 200μl中に溶解して、透明な溶液を形成した。以下の酸を、反応のために添加した。

(5)メタノールを、結晶化のために溶媒として使用した。
遊離塩基20mgを秤量し、メタノール0.2mLを添加し、混合物を撹拌し、50℃で懸濁した。酸(塩基:酸の反応モル比=1:1.2)を、以下に詳述するように、反応のための懸濁系に添加した。

(6)自然蒸発の方法を使用して、塩を調製した。
THFを1～10番の溶媒として使用し、遊離塩基をTHFに溶解して透明溶液を形成し、次いで酸を添加した。エタノールを11～14番の溶媒として使用し、遊離塩基をエタノールで懸濁し、酸を添加した後に、透明溶液を形成した。1～14番で形成した透明溶液を、容器を密閉せずに室温で置いて、溶媒を蒸発させた。

1.1.3実験結果:
塩形態のスクリーニング実験を通して、結晶形態で得られた塩形態は、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、及び硫酸塩であった。

2化合物の塩の結晶形態のスクリーニング
塩形成スクリーニングの結果によると、好適な結晶化の方法は、エタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、及び硫酸塩の異なる結晶形態をスクリーニングするのに選択された。

2.1実験の器具
2.1.1物理的及び化学的な試験器具のいくつかのパラメーター

2.2器具及び液相分析の条件
2.2.1器具及びデバイス

2.2.2クロマトグラフィー条件
クロマトグラフカラム:ZORBAX(SB-C8、3.5μm、4.6*75mm)
流速:1mL/分
カラム温度:40℃
検出波長:220/328nm
注射体積:5.0μL
稼働時間:12分
希釈剤:ACN-水(v/v、1:1)
移動相:A:水(0.05%のトリフルオロ酢酸);B:アセトニトリル(0.05%のトリフルオロ酢酸)

2.3動作手順
(1)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド60mgを秤量し、アセトン1.2mLを添加し、混合物を50℃で撹拌して懸濁液を形成した。メタノール中の1Mのエタンスルホン酸0.18mLを系に添加して透明溶液を形成し、これを撹拌して大量の固体を沈殿させた。最終的に、反応溶液を撹拌し、50℃で2時間反応させ、次いで冷却し、濾過し、乾燥させて、最終的に(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aを得た。検出及び分析後の、XRPDパターンは図1に示す通りであり、TGAスペクトルは図2に示す通りであり、DSCスペクトルは図3に示す通りであった。

(2)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Aの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド60mgを秤量し、エタノール3mLを添加し、混合物を50℃で撹拌して懸濁液を形成した。メタノール中の1Mのメタンスルホン酸0.18mLを系に添加して透明溶液を形成し、大量の固体を迅速に沈殿させた。次いで、エタノール0.6mLを添加し、反応溶液を撹拌し、50℃で2時間反応させ、次いで冷却し、濾過し、乾燥させて、最終的に(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Aを得た。検出及び分析後の、XRPDパターンは図4に示す通りであった。

(3)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Bの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A 30mgを秤量し、メタノール200μLを添加し、混合物を室温で10日間、スラリー化した。最終的に、固体を遠心分離し、上清を除去した。次いで、固体を真空乾燥オーブンで恒量まで40℃で乾燥して、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Bを得た。検出及び分析後の、XRPDパターンは図5に示す通りであった。

(4)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Cの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A 30mgを秤量し、室温、相対湿度92.5%下で3時間、静置して、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Cを得た。検出及び分析後の、XRPDパターンは図6に示す通りであった。

(5)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Aの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド14mgを秤量し、イソプロパノール280μLを添加し、混合物を40℃で懸濁した。エタノール中の1MのH₂SO₄ 39μLを添加すると、油状物が形成し、壁面に付着した。次いで、反応系を撹拌して大量の固体を沈殿させたが、これは、遠心分離後に非晶質として特徴付けられた。酢酸エチル200μLを得られた非晶質固体に添加したが、室温で混合物をスラリー化した後も、明らかな結晶は存在しないままだった。次いで、エタノール100μLを添加し、系を完全に溶解して透明溶液を形成した。少量のメチルtert-ブチルエーテルを室温で添加すると、溶液は白濁に変化した。撹拌後、最終的に沈殿した固体は、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Aであった。検出及び分析後の、XRPDパターンは図7に示す通りであった。

(6)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Bの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド15mgを秤量し、イソプロパノール300μLを添加し、混合物を室温で懸濁した。エタノール中の1MのH₂SO₄ 42μLを添加したが、反応は起こらず、遊離塩基のままだった。混合物を50℃まで加温し、1時間撹拌し、室温に終夜静置した後も、明らかな結晶は存在しないままだった。メタノール100μLを添加すると、少量の油状物が形成し、壁面に付着した。混合物を50℃で撹拌して透明溶液を形成した。少量のメチルtert-ブチルエーテルを添加すると、溶液は白濁に変化し、室温で48時間、次いで50℃で撹拌した。メタノール200μL及びメチルtert-ブチルエーテル400μLを添加すると、混合物は最終的に白濁に変化して大量の固体が沈殿したが、これは、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Bであった。検出及び分析後の、XRPDパターンは図8に示す通りであった。

(7)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Cの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド23.5mgを秤量し、メタノール235μLを添加し、混合物を50℃で懸濁した。エタノール中の1MのH₂SO₄ 66μLを添加すると、反応溶液は透明に変化した。メチルtert-ブチルエーテル300μLを添加すると、反応溶液は白濁に変化した。次いで、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の少量の結晶形態Aを添加し、大量の固体を沈殿させた。最終的に、メタノール400μLを添加したが、固体は溶解しなかった。1時間の反応後、メチルtert-ブチルエーテル400μLを添加した。最終的に、固体を遠心分離し、乾燥して、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Cを得た。検出及び分析後の、XRPDパターンは図9に示す通りであった。

(8)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Dの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミド60mgを秤量し、メタノール1.2mLを添加し、混合物を50℃で撹拌して懸濁液を形成した。エタノール中の1MのH₂SO₄ 0.18mLを系に添加して、透明な溶液を形成した。次いで、メチルtert-ブチルエーテル2.4mLを添加すると、溶液はわずかに白濁であった。次いで、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の少量の結晶形態Cを結晶種として添加した。撹拌後、大量の固体が沈殿した。最終的に、反応溶液を撹拌し、50℃で2時間反応させ、次いで冷却し、濾過し、乾燥させて、最終的に(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Dを得た。検出及び分析後の、XRPDパターンは図10に示す通りであった。

(9)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Eの調製
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態D 30mgを秤量し、アセトン200μLを添加し、混合物を室温で10日間、スラリー化した。最終的に、固体を遠心分離し、上清を除去した。次いで、固体を真空乾燥オーブンで恒量まで40℃で乾燥して、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Eを得た。検出及び分析後の、XRPDパターンは図11に示す通りであった。

3. 固体の安定性の実験
3.1実験の目的:
目的は、加速条件又は影響する要因の下で(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態C、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態Aの物理化学的安定性を調査し、塩形態をスクリーニングする基礎及び化合物の塩の貯蔵を提供することである。

3.2実験のスキーム:
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態C、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態A約2mgを、60℃で密封オーブンに、RH95%(飽和KNO₃水溶液)下の室温で密封しない容器内に、及び光ボックス(5000lx±500lx)に置き、5日間及び10日間観察した。塩の含量を、外部標準法を使用してHPLCにより決定した。塩に関連する物質における塩の関連する物質の変化を、クロマトグラフィーのピーク面積の正規化により計算した。

3.3実験結果:
液体クロマトグラムを比較することにより、メシル酸塩の結晶形態Aにおいては、1種類の新たな不純物が、0日と比較して10日間の光条件下で0.523%の増加で出現し、不純物の増加は、0日と比較して10日間のRH95%下で60℃及び室温の両方で0.05%未満であり;硫酸塩の結晶形態Cにおいては、1種類の新たな不純物が、0日と比較して10日間の光条件下で0.172%の増加で出現し、不純物の増加は、0日と比較して10日間のRH95%下で60℃及び室温の両方で0.05%未満であり;エタンスルホン酸塩の結晶形態Aにおいては、1種類の新たな不純物が、0日と比較して10日間の光条件下で0.134%の増加で出現し、不純物の増加は、0日と比較して10日間のRH95%下で60℃及び室温の両方で0.05%未満であったことが見出された。

3.4実験の結論
化合物の塩の結晶形態は、光条件下で不安定であり、その後の貯蔵プロセスにおいて光から保護する必要がある。しかし、相対的に言って、化合物の塩及びその結晶形態は、光条件下で比較的安定である。更に、化合物の塩及びその結晶形態は、RH95%下で60℃及び室温でより安定である。

4. 吸湿性の実験
4.1実験の目的
目的は、異なる相対湿度条件下で(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態D、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態Aの吸湿性を調査し、スクリーニングする基礎及び化合物の塩の貯蔵を提供することである。

4.2実験のスキーム:
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態D、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態Aを、異なる相対湿度で飽和水蒸気中に置くので、化合物及び水蒸気は動的平衡に達し、平衡後の化合物の吸湿性の質量増加の百分率を計算した。

4.3実験結果:
4.3.1(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態D、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態Aの吸湿性
1)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Aは、RH80%で3.6%の吸湿性の質量増加を有し、吸湿性を有する。0～95%の相対湿度下での加湿及び除湿1サイクルの後、化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態AのXRPDパターンは変化し、即ち、結晶形態は変化し、変化した結晶形態は、メシル酸塩の結晶形態Cであった。
2)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Dは、RH80%で1.256%の吸湿性の質量増加を有し、吸湿性を有する。
3)(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aは、RH80%で0.207%の吸湿性の質量増加を有し、わずかな吸湿性を有し、吸湿性において明らかな変化はなかった。0～95%の相対湿度下での加湿及び除湿1サイクルの後、化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態AのXRPDパターンは変化しなかった、即ち、結晶形態は変化しなかった。

5.異なる培地における溶解性の実験
5.1実験の目的
目的は、異なるpH値、水、擬似胃液(SGF)、絶食疑似腸液(FaSSIF)、及び摂食疑似腸液(FeSSIF)の培地における(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aの溶解性を比較し、塩のドラッガビリティの評価の基礎を提供することである。

5.2実験のスキーム:
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態A約2mgを、24時間異なる培地で懸濁した。37℃での化合物の熱力学的溶解性を、外部標準法を使用してHPLCにより決定した。

5.3実験結果:
Table 15(表25)に示す通りである。

5.4実験の結論
上記の異なる培地における(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aの溶解性の結果から、塩形成後の(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドが、pH4～8の緩衝液の培地においてわずかに低い溶解性を有したが、塩形成により、他の培地、最も明らかなのは水で、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの溶解性が増加したことを理解することができる。

6. 多形スクリーニングの実験
6.1実験の目的:
目的は、多形スクリーニングにより、より安定な結晶形態を見出すことである。

6.2実験のスキーム:
ある特定の溶解性を有する有機溶媒及び水を選んで、溶媒系中で化合物を懸濁し、混合物を撹拌し、室温で1週間スラリー化し、次いで遠心分離した。上清を廃棄し、固体を真空(-0.1Mpa)、40℃で終夜乾燥した。次いで、固体のXRPDを測定し、化合物の塩のXRPDと比較した。

6.3実験結果:
スラリー化し、結晶化、結晶化モデル等のために溶媒が変化する間、結晶形態Aの(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩のみを得た。

7. 動物のPK試験
7.1実験の目的:
7.1.1目的は、動物のPK試験によりin vivoで動物の(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態D、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態Aの曝露差を比較することである。

7.2実験のスキーム:
7.2.1(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態D、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態Aを、0.5%のHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)K4Mを含有する水溶液で均一に懸濁し、次いで30mg/kgの用量で二重、ラットに胃内投与した。化合物の量は、全て、同じ化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの量に変換した。

7.3実験結果:
7.3.1(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態D、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態AのPK実験の実験結果は、以下のTable 16(表26)に示した。

ラットにおけるPK結果により、(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態A、硫酸塩の結晶形態D、及びエタンスルホン酸塩の結晶形態Aが、全て、より高い曝露を有したことが示された。

7.4実験の結論
ラットにおける薬物の曝露は、塩製剤で上昇することができる。

Claims

以下の構造を有する、式(I)の酸付加塩。

[式中、
Wは、-O-、-S-、及び-NR_aa-からなる群から選択され;
Gは、-O-、-S-、-CR_aaR_bb-、及び-NR_aa-からなる群から選択され;
R₁及びR₁'は、各々、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、シアノ置換C_1～6アルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、-(CH₂)_nR_cc、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_ccからなる群から選択されるか;
又は、R₁及びR₁'は、互いに結合してC_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₂は、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、5～10員ヘテロアリール、及び-(CH₂)_nOR_ccからなる群から選択されるか;
又は、任意の2つのR₂は、互いに結合してC_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₃及びR₃'は、各々、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択されるか;
又は、R₃及びR₃'は、互いに結合して、オキソ、C_3～8シクロアルキル、若しくは3～8員ヘテロシクリルを形成し、C_3～8シクロアルキル若しくは3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R₄は、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
R₅は、水素、重水素、C_1～6アルキル、及びC_1～6ハロアルキルからなる群から選択されるか;
又は、R₁若しくはR₁'は、R₅に結合して3～8員ヘテロシクリルを形成し、3～8員ヘテロシクリルは、任意で、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で更に置換され;
R_aa、R_bb、及びR_ccは、各々独立して、水素、重水素、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、C_1～6アルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_3～8シクロアルキル、3～8員ヘテロシクリル、C_6～10アリール、及び5～10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
Mは、無機酸又は有機酸であり、無機酸は、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、及びリン酸からなる群から選択され;有機酸は、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトヒドロキサム酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、安息香酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノ安息香酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、カンファースルホン酸、アスパラギン酸、ショウノウ酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ピログルタミン酸、酒石酸、ドデシル硫酸、ジベンゾイル酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、ゲンチシン酸、グルタル酸、2-ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ラウリン酸、ショウノウ酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、エンボン酸、プロピオン酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、及びL-リンゴ酸からなる群から選択され;
nは、0～3の整数であり;
xは、0～3の整数であり;
yは、1～5の整数、好ましくは1～3の整数、より好ましくは1である]
R₁及びR₁'が、各々、水素、C_1～6アルキル、C_1～6ヒドロキシアルキル、C_1～6ハロアルキル、C_1～6アルコキシ、3～8員ヘテロシクリル、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_cc、好ましくは水素、C_1～3アルキル、C_1～3ヒドロキシアルキル、C_1～3ハロアルキル、C_1～3アルコキシ、3～6員ヘテロシクリル、-(CH₂)_nOR_cc、及び-CR_aaR_bbOR_cc、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、-CH₂OCH₃、-(CH₂)₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃及び-C(CH₃)₂OCH₃、更に好ましくは水素、メチル、メトキシ、イソプロピル、含フッ素メチル、ヒドロキシメチル、オキサシクロブチル、-CH₂OCH₃、及び-CH(CH₃)OCH₃からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
R₂が、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、及び-(CH₂)_nOR_cc、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、及び-(CH₂)_nOR_cc、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フッ素、塩素、臭素、及びシアノ、更に好ましくは水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択されるか;
又は、任意の2つのR₂が、互いに結合して置換若しくは無置換のC_3～6シクロアルキル若しくは置換若しくは無置換の3～6員ヘテロシクリル、好ましくは置換若しくは無置換のC_3～6シクロアルキル若しくはN、O、及びSからなる群から選択される1～3個の原子を含有する置換若しくは無置換の3～6員ヘテロシクリル、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはアザシクロヘキシル、更に好ましくはシクロブチル、シクロペンチル、1,3-ジオキソシクロペンチル、若しくは1,3-ジオキソシクロヘキシルを形成する
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
R₃及びR₃'が、各々、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、及びC_1～6アルコキシ、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、及びC_1～3アルコキシ、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ、より好ましくは水素、フッ素、メチル、メトキシ、及びシアノからなる群から選択されるか;
又は、R₃及びR₃'が、互いに結合して、オキソ、C_3～6シクロアルキル、若しくは3～6員ヘテロシクリル、好ましくはオキソ、C_3～6シクロアルキル、若しくは1～3個のN、O、若しくはS原子を含有する3～6員ヘテロシクリル、より好ましくはオキソ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、オキサシクロヘキシル、アザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、若しくはアザシクロヘキシル、更に好ましくはオキソ、シクロプロピル、若しくはオキサシクロブチルを形成する
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
R₄が、水素、C_1～6アルキル、ハロゲン、シアノ、C_1～6ハロアルキル、及びC_3～8シクロアルキル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、ハロゲン、シアノ、C_1～3ハロアルキル、及びC_3～6シクロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素、臭素、シアノ、フルオロメチル、フルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル、更に好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、及びシクロプロピルからなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
R₅が、水素、C_1～6アルキル、及びC_1～6ハロアルキル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、及びC_1～3ハロアルキル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、含フッ素メチル、含フッ素エチル、含フッ素プロピル、含塩素メチル、含塩素エチル、及び含塩素プロピル、更に好ましくは水素及びメチルからなる群から選択されるか;
又は、R₁若しくはR₁'が、R₅に結合して、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で任意で置換される3～6員ヘテロシクリル、好ましくはアザシクロプロピル、アザシクロブチル、アザシクロペンチル、アザシクロヘキシル、フッ素置換アザシクロプロピル、フッ素置換アザシクロブチル、フッ素置換アザシクロペンチル、フッ素置換アザシクロヘキシル、メチル置換アザシクロプロピル、メチル置換アザシクロブチル、メチルピロリジニル、又はメチル置換アザシクロヘキシル、更に好ましくはアザシクロブチル、アザシクロペンチル、又はメチルピロリジニルを形成する
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
R_aa、R_bb、及びR_ccが、各々独立して、水素、C_1～6アルキル、C_1～6アルコキシ、C_3～8シクロアルキル、及び3～8員ヘテロシクリル、好ましくは水素、C_1～3アルキル、C_1～3アルコキシ、C_3～6シクロアルキル、及び1～3個のN、O、又はS原子を含有する3～6員ヘテロシクリル、より好ましくは水素、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキサシクロプロピル、オキサシクロブチル、オキサシクロペンチル、及びオキサシクロブチル、更に好ましくは水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、シクロプロピル、及びオキサシクロブチルからなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
Mが、硫酸、リン酸、ベンゼンスルホン酸、ケイ皮酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、好ましくは硫酸、酒石酸、エタン-1、2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、より好ましくは硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、及びメタンスルホン酸、更に好ましくはエタンスルホン酸からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
Wが-O-であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
Gが-O-又は-S-であることを特徴とする、請求項3に記載の式(I)の酸付加塩。
R₅が水素であることを特徴とする、請求項4に記載の式(I)の酸付加塩。
R₁'及びR₃'が水素であることを特徴とする、請求項5に記載の式(I)の酸付加塩。
式(II-A)又は(II-B)に示す構造を有する、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
その具体的な構造が、以下であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩、メシル酸塩、又は硫酸塩であることを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の酸付加塩。
であることを特徴とする、請求項15に記載の式(I)の酸付加塩。
請求項1から16のいずれか一項に記載の酸付加塩を調製するための方法であって、
1)化合物の遊離塩基を秤量し、有機溶媒を添加して透明又は懸濁した原液を得る工程;
2)酸Mを有機溶媒又は水に添加して対イオン酸溶液を得る工程;
3)対イオン酸溶液を原液に添加して塩溶液を得る工程、塩溶液を撹拌して、固体を沈殿させる工程、及び固体を乾燥する工程
を具体的に含み、
好ましくは、工程1)又は2)の有機溶媒が、アルコール、エステル、炭化水素、ケトン、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、n-ヘキサン、へプタン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、アセトン、2-ブタノン、3-ペンタノン、イソプロピルエーテル、石油エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、及びアセトニトリルの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数である、方法。
結晶形態又は非晶質形態であることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の式(I)の酸付加塩。
水和物又は無水物、好ましくは無水物であることを特徴とする、請求項1から16のいずれか一項に記載の式(I)の酸付加塩。
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンが、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、23.6±0.2°、9.3±0.2°及び17.3±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、及び19.5±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、及び23.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、5、若しくは6個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、及び25.0±0.2°で特徴的なピークを有し;
そのX線粉末回折パターンが、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、23±0.2°、及び23.6±0.2°で特徴的なピークを有し;
そのX線粉末回折パターンが、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、及び25.0±0.2°で特徴的なピークを有し;
そのX線粉末回折パターンが、6.8±0.2°、13.4±0.2°、14.7±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、23±0.2°、及び23.6±0.2°で特徴的なピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンが、6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、23.8±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、及び22.8±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、6.1±0.2°、7.5±0.2°、及び8.0±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、14.9±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、及び23.8±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、5、若しくは6個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、18.8±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、及び23.8±0.2°で特徴的なピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Bであり、そのX線粉末回折パターンが、24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、20.3±0.2°、19.7±0.2°、17.2±0.2°、26.7±0.2°、9.0±0.2°、23.1±0.2°、9.9±0.2°、14.3±0.2°、及び21.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、24.4±0.2°、13.3±0.2°、及び23.8±0.2°で2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°、及び23.1±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、24.4±0.2°、13.3±0.2°、23.8±0.2°、9.0±0.2°、9.9±0.2°、26.7±0.2°、17.2±0.2°、及び23.1±0.2°で特徴的なピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Cであり、そのX線粉末回折パターンが、22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、25.3±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、6.1±0.2°、12.1±0.2°、15.2±0.2°、及び22.0±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、22.5±0.2°、8.5±0.2°、及び7.2±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、及び6.1±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、22.5±0.2°、8.5±0.2°、7.2±0.2°、14.4±0.2°、26.7±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、及び6.1±0.2°の2θで特徴的なピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンが、8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、26.7±0.2°、16.4±0.2°、18.2±0.2°、22.0±0.2°、及び12.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、8.4±0.2°、7.2±0.2°、及び20.1±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、及び16.4±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、8.4±0.2°、7.2±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°、24.5±0.2°、25.7±0.2°、18.9±0.2°、及び16.4±0.2°の2θで回折ピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Bであり、そのX線粉末回折パターンが、4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、及び24.9±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、若しくは8個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、4.8±0.2°、7.6±0.2°、12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、23.8±0.2°、及び24.9±0.2°の2θで回折ピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Cであり、そのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、26.9±0.2°、20.4±0.2°、17.7±0.2°、9.9±0.2°、20.0±0.2°、及び28.3±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°、13.3±0.2°、及び23.9±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°、及び9.9±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、24.5±0.2°、13.3±0.2°、23.9±0.2°、9.0±0.2°、17.3±0.2°、19.4±0.2°、17.7±0.2°、及び9.9±0.2°の2θで回折ピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Dであり、そのX線粉末回折パターンが、7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、23.9±0.2°、26.6±0.2°、24.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、及び11.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、7.6±0.2°、22.5±0.2°、及び8.9±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、及び11.6±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、7.6±0.2°、22.5±0.2°、8.9±0.2°、15.0±0.2°、26.6±0.2°、5.8±0.2°、12.9±0.2°、及び11.6±0.2°の2θで回折ピークを有し;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Eであり、そのX線粉末回折パターンが、17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、29.4±0.2°、16.9±0.2°、28.4±0.2°、17.3±0.2°、及び24.5±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、4、6、8、若しくは10個を含むか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、17.7±0.2°、23.5±0.2°、及び24.8±0.2°の2θで2若しくは3個の回折ピークを含み、任意で、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、及び29.4±0.2°の2θで1つ若しくは複数の回折ピークを更に含み;好ましくは、上記の回折ピークの任意の2、3、4、若しくは5個を含み;
例えば、そのX線粉末回折パターンが、17.7±0.2°、23.5±0.2°、24.8±0.2°、9.9±0.2°、22.6±0.2°、21.2±0.2°、19.1±0.2°、及び29.4±0.2°の2θで回折ピークを有する、
ことを特徴とする、請求項18に記載の式(I)の酸付加塩の結晶形態。
(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのエタンスルホン酸塩の結晶形態Aであり、
そのX線粉末回折パターンが、6.8±0.2°、9.3±0.2°、13.4±0.2°、及び14.7±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくは17.3±0.2°、19.5±0.2°、20.8±0.2°、23.9±0.2°、及び25.0±0.2°の2θでも回折ピークを有し;より好ましくは9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、23.0±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、27.3±0.2°、及び30.7±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°、及び37.6±0.2°の2θでも回折ピークを有するか;
又は、そのX線粉末回折パターンが、6.8±0.2°及び13.4±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくは14.7±0.2°及び19.5±0.2°の2θでも1つ若しくは2つの回折ピークを有し;より好ましくは20.1±0.2°、23.9±0.2°、24.4±0.2°、及び25.0±0.2°の2θ(±0.2°)でも1つ若しくは複数の回折ピークを有し;更に好ましくは23±0.2°及び23.6±0.2°でも1つ若しくは2つの回折ピークを有し;更に好ましくは9.3±0.2°及び17.3±0.2°でも1つ若しくは2つの回折ピークを有し;なお更に好ましくは9.8±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、23.6±0.2°、27.3±0.2°、及び30.7±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくは10.5±0.2°、17.5±0.2°、26.9±0.2°、27.7±0.2°、28.6±0.2°、29.6±0.2°、35.7±0.2°、及び37.6±0.2°の2θでも回折ピークを有し;最も好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図1に示す通りであり;
好ましくは、そのTGAスペクトルが、実質的に図2に示す通りであり;
より好ましくは、そのDSCスペクトルが、実質的に図3に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンが、6.1±0.2°及び8.0±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくはそのX線粉末回折パターンが、6.1±0.2°、7.5±0.2°、8.0±0.2°、14.9±0.2°、及び23.8±0.2°の2θで回折ピークを有し;より好ましくは8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.7±0.2°、22.3±0.2°、及び22.8±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは13.5±0.2°及び25.2±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図4に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Bであり、そのX線粉末回折パターンが、13.3±0.2°及び23.1±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくはそのX線粉末回折パターンが、9.0±0.2°、13.3±0.2°、19.7±0.2°、及び23.1±0.2°の2θで回折ピークを有し;より好ましくは9.9±0.2°、17.2±0.2°、20.3±0.2°、及び26.7±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは14.3±0.2°、21.6±0.2°、23.8±0.2°、及び28.4±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくは24.4±0.2°、30.5±0.2°、及び32.6±0.2°の2θでも回折ピークを有し;最も好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図5に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドのメシル酸塩の結晶形態Cであり、そのX線粉末回折パターンが、7.2±0.2°及び22.5±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくはそのX線粉末回折パターンが、7.2±0.2°、14.4±0.2°、22.5±0.2°、及び26.7±0.2°の2θで回折ピークを有し;より好ましくは6.1±0.2°、12.8±0.2°、16.7±0.2°、及び20.8±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは8.5±0.2°、15.2±0.2°、22.0±0.2°、及び25.3±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくは12.1±0.2°、19.1±0.2°、及び23.8±0.2°の2θでも回折ピークを有し;最も好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図6に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Aであり、そのX線粉末回折パターンが、8.4±0.2°及び20.1±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくはそのX線粉末回折パターンが、7.2±0.2°、8.4±0.2°、20.1±0.2°、及び22.7±0.2°の2θで回折ピークを有し;より好ましくは5.8±0.2°、16.4±0.2°、18.9±0.2°、及び26.7±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは12.6±0.2°、14.7±0.2°、17.2±0.2°、及び25.1±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくは14.4±0.2°、18.2±0.2°、24.5±0.2°、及び25.7±0.2°の2θでも回折ピークを有し;最も好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図7に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Bであり、そのX線粉末回折パターンが、4.8±0.2°及び7.6±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくは12.2±0.2°、14.0±0.2°、18.5±0.2°、22.9±0.2°、及び23.8±0.2°の2θでも回折ピークを有し;より好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図8に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Cであり、そのX線粉末回折パターンが、13.3±0.2°及び24.5±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくはそのX線粉末回折パターンが、9.0±0.2°、13.3±0.2°、17.3±0.2°、及び24.5±0.2°の2θで回折ピークを有し;より好ましくは9.9±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°、及び26.9±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは14.3±0.2°、18.6±0.2°、28.3±0.2°、及び37.5±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくは16.7±0.2°、20.0±0.2°、20.4±0.2°、24.0±0.2°、及び30.4±0.2°の2θでも回折ピークを有し;最も好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図9に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Dであり、そのX線粉末回折パターンが、7.6±0.2°及び15.0±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくはそのX線粉末回折パターンが、7.6±0.2°、15.0±0.2°、22.5±0.2°、及び23.9±0.2°の2θで回折ピークを有し;より好ましくは5.8±0.2°、12.9±0.2°、19.9±0.2°、及び26.6±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは8.9±0.2°、16.8±0.2°、20.7±0.2°、及び24.6±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくは10.1±0.2°、11.6±0.2°、17.4±0.2°、18.2±0.2°、19.1±0.2°、21.9±0.2°、25.4±0.2°、及び27.7±0.2°の2θでも回折ピークを有し;最も好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図10に示す通りであり;
化合物(S)-2-((2-((R)-4-(ジフルオロメチル)-2-オキソチアゾリジン-3-イル)-5,6-ジヒドロベンゾ[f]イミダゾ[1,2-d][1,4]オキサゼピン-9-イル)アミノ)プロピオンアミドの硫酸塩の結晶形態Eであり、そのX線粉末回折パターンが、9.9±0.2°及び22.6±0.2°の2θで回折ピークを有し;好ましくはそのX線粉末回折パターンが、9.9±0.2°、17.7±0.2°、22.6±0.2°、及び24.8±0.2°の2θで回折ピークを有し;より好ましくは16.9±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°、及び29.4±0.2°の2θでも回折ピークを有し;更に好ましくは17.3±0.2°、19.1±0.2°、28.4±0.2°、及び30.5±0.2°の2θでも回折ピークを有し;なお更に好ましくは14.1±0.2°、16.2±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°、24.5±0.2°、及び26.5±0.2°の2θでも回折ピークを有し;最も好ましくはそのX線粉末回折パターンが、実質的に図11に示す通りである、
ことを特徴とする、請求項18に記載の式(I)の酸付加塩の結晶形態。
請求項18から21のいずれか一項に規定の結晶形態を調製するための方法であって、
1)遊離塩基の適切な量を秤量し、これを貧溶媒で懸濁する工程;
2)酸Mの適切な量を秤量し、これを有機溶媒で溶解する工程;
3)工程2)の溶液を工程1)の懸濁液に添加し、得られた混合物を撹拌して、固体を沈殿させる工程;
4)任意で、有機溶媒を工程3)で得られた固体に添加し、得られた混合物を撹拌して、結晶を沈殿させる工程;
5)混合物を撹拌及び冷却し、続いて結晶を沈殿させて標的生成物を得る工程
を具体的に含み、
好ましくは、貧溶媒が、アルコール、エステル、ケトン、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、アセトン、2-ブタノン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、又は88%のアセトンの1つ又は複数であり;
好ましくは、工程2)の有機溶媒が、アルコール、エステル、炭化水素、ケトン、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、n-ヘキサン、へプタン、アセトン、2-ブタノン、3-ペンタノン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、メチルtert-ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、tert-ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数であり;
好ましくは、工程4)の有機溶媒が、アルコール、エステル、及びエーテルからなる群から選択される1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、石油エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び1,4-ジオキサンの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフランの1つ又は複数、なお更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びメチルtert-ブチルエーテルの1つ又は複数である、方法。
請求項18から21のいずれか一項に規定の結晶形態を調製するための方法であって、
1)化合物の塩の適切な量を秤量し、これを貧溶媒で懸濁する工程;
2)上記で得られた懸濁液を振とうする工程;
3)上記の懸濁液を遠心分離し、上清を除去し、残存する固体を真空乾燥して標的生成物を得る工程
を具体的に含み、
好ましくは、貧溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ベンゼン、アミド、及びニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、アセトン、2-ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、88%のアセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数である、方法。
請求項18から21のいずれか一項に規定の結晶形態を調製するための方法であって、
化合物の塩の適切な量を秤量する工程、及び化合物の塩を所定時間ある湿度に曝露する工程
を具体的に含み、
好ましくは、湿度が、RH=70%～95%、好ましくはRH=75%～95%、より好ましくはRH=80%～95%、更に好ましくはRH=92.5%であり;時間が、1時間～3日、好ましくは1時間～2日、より好ましくは1時間～1日、更に好ましくは3時間である、方法。
請求項18から21のいずれか一項に規定の結晶形態を調製するための方法であって、
1)遊離塩基の適切な量を秤量し、これを貧溶媒で懸濁する工程;
2)酸Mの適切な量を秤量し、これを有機溶媒で溶解する工程;
3)工程2)の溶液を工程1)の懸濁液に添加し、反応物を加熱する工程;
4)任意で、有機溶媒を工程3)の溶液に添加する工程;
5)任意で、化合物の塩を工程4)の溶液に添加する工程;
6)混合物を冷却して結晶を沈殿させる工程
を具体的に含み、
好ましくは、貧溶媒が、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ベンゼン、アミド、及びアセトニトリルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール、アセトン、2-ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、及びアセトニトリルの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、アセトン、及びアセトニトリルの1つ又は複数であり;
好ましくは、工程2)の有機溶媒が、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、及びtert-ブタノールの1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、及びtert-ブタノールの1つ又は複数から選択され;
好ましくは、工程3)の加熱温度が、30～80℃であり;
好ましくは、工程4)の有機溶媒が、アルコール、エステル、及びエーテルからなる群から選択される1つ又は複数、好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、石油エーテル、メチルtert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、及び1,4-ジオキサンの1つ又は複数、より好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフランの1つ又は複数、更に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、及びメチルtert-ブチルエーテルの1つ又は複数である、方法。
治療有効量の、請求項1から16のいずれか一項に記載の酸付加塩、又は請求項18から21のいずれか一項に規定の結晶形態、及び1つ又は複数の薬学的に許容される担体又は添加剤を含む、医薬組成物。
酸付加塩が、

であり、
Mが、硫酸、酒石酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、及びメタンスルホン酸、好ましくはエタンスルホン酸からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項26に記載の医薬組成物。
PI3K阻害剤医薬、好ましくはPI3Kα阻害剤医薬の調製における、請求項1から16のいずれか一項に記載の酸付加塩、請求項18から20のいずれか一項に規定の結晶形態、及び請求項27に記載の医薬組成物の使用。
がん、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸器疾患、及び心疾患を処置するための医薬の調製における使用であって;がんが、乳がん、膵がん、非小細胞肺がん、甲状腺がん、精上皮腫、黒色腫、膀胱がん、肝がん、腎がん、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、及び結腸直腸がんからなる群から選択される、請求項28に記載の使用。