WO2024153240A1 - 一种杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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WO2024153240A1
WO2024153240A1 PCT/CN2024/073346 CN2024073346W WO2024153240A1 WO 2024153240 A1 WO2024153240 A1 WO 2024153240A1 CN 2024073346 W CN2024073346 W CN 2024073346W WO 2024153240 A1 WO2024153240 A1 WO 2024153240A1
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alkyl
alkylene
cycloalkyl
membered heterocyclyl
aryl
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林星雨
安娜
陆婷婷
刘亚慧
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珠海宇繁生物科技有限责任公司
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Definitions

  • the present invention relates to the field of chemical medicine technology, and in particular to a heterocyclic compound (especially a pyridone five-membered heterocyclic compound) and a preparation method and application thereof, especially application in Cbl-b inhibition.
  • a heterocyclic compound especially a pyridone five-membered heterocyclic compound
  • Ubiquitin is a small molecule protein consisting of 76 amino acids and a highly conserved sequence that exists in eukaryotic cells.
  • the main function of ubiquitin is to mark target proteins, which can be recognized and degraded by proteasomes. This process is called the ubiquitin/proteasome system (UPS).
  • UPS ubiquitin/proteasome system
  • E3 ubiquitin-protein ligase directly binds to proteins, determining the specificity of degradation.
  • the degradation of proteins by lysosomes or proteasomes after ubiquitination is crucial to maintaining normal cellular homeostasis.
  • the disorder of this function is closely related to the occurrence of many diseases, such as tumors and autoimmune diseases.
  • the Casitas B-cell lymphoma (Cbl) protein family is a group of E3 ubiquitin ligases with a RING (Really Interesting New Gene) finger domain, including three members: Cbl, Cbl-b, and Cbl-C.
  • Cbl-b has been identified as a key regulator of adaptive immune responses.
  • Cbl-b is essential for establishing T cell activation thresholds and regulating peripheral T cell tolerance through various mechanisms.
  • Recent studies have shown that Cbl-b also regulates innate immune responses and plays a key role in host defense against pathogens and anti-tumor immunity. (See, e.g., Tang R, Langdon W Y, Zhang J.
  • Cbl-b inhibitors may represent a potential therapeutic strategy, such as using Cbl-b inhibitors, for the treatment of human immune-related diseases such as autoimmune diseases, infections, tumors, etc.
  • Cbl-b inhibitors there are few reports on Cbl-b inhibitors.
  • the present invention provides a heterocyclic compound (especially a pyridone five-membered heterocyclic compound) and a preparation method and application thereof, especially application in Cbl-b inhibition.
  • a compound which has the following structure:
  • Q1 ring is an aliphatic ring, an aromatic ring or a heterocyclic ring
  • Q2 ring is an aliphatic ring, an aromatic ring or a heterocyclic ring
  • Q 3 ring is an aliphatic ring, an aromatic ring or a heterocyclic ring
  • Each R 04 and R 05 is independently selected from: H, D, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, -(CH 2 ) t1 (C 6 -C 10 aryl), -(CH 2 ) t1 (4-10 membered heterocyclyl), -(CH 2 ) t1 (C 3 -C 10 cycloalkyl), t1 is selected from an integer between 1 and 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); wherein, H on the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted with one or more R 06 groups;
  • Each R 06 is selected from the group consisting of D, halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 1 -C 10 haloalkyl, -OR 07 , -C(O)R 07 , -C(O)OR 07 , -NR 08 C(O)OR 07 , -OC(O)R 07 , -NR 08 SO 2 R 07 , -SO 2 NR 07 R 08 , -NR 07 C(O)R 08 , -C(O)NR 07 R 08 , -NR 07 R 08 , -SR 07 , -S(O)R 07 , -S(O) 2 R 07 , -SO 3 H , -(CH 2 ) t2 (C 6 -C -C 10 aryl), -SO 2 (CH 2 ) t2 (C 6 -C 10 ary
  • Each R 07 and R 08 is independently selected from: H, D, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, -(CH 2 ) t3 (C 6 -C 10 aryl), -(CH 2 ) t3 (4-10 membered heterocyclyl), -(CH 2 ) t3 (C 3 -C 10 cycloalkyl), t3 is selected from an integer between 1 and 10 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); wherein, the H on the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by the following groups: D, halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -C -C 10 alkyl
  • L 01 and L 02 are linking groups, each independently selected from: a single bond, a C 1 -C 10 alkylene group, wherein 0-6 methylene units in the C 1 -C 10 alkyl group are optionally substituted by a group selected from the following: -Cy-, -O-, -S-, -SS-, -Si-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R L1 )-, -N(R L1 )C(O)-, -N(R L1 )C(O)O-, -N(R L1 )C(O)O-, -N(R L1 )C(O)O-, -N(R L1 )C(O)N(R L2 )-, -N(R L1 )-, -S(O) 2
  • Each RL1 and RL2 are independently selected from the group consisting of H, D, C1 - C10 alkyl, C2- C10 alkenyl, C2 - C10 alkynyl, -( CH2 ) t4 ( C6 - C10 aryl), -( CH2 ) t4 (4-10 membered heterocyclyl), -( CH2 ) t4 ( C3 - C10 cycloalkyl), t4 is selected from an integer between 1 and 10 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); wherein the H on the C1 - C10 alkyl, C2 - C10 alkenyl, C2 - C10 alkynyl, C3 - C10 cycloalkyl, C6 - C10 aryl, 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by the following groups: D, halogen, cyano, nitro, azido, C1 -C -C 10
  • R L3 is selected from: D, halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, -(CH 2 ) t5 (C 6 -C 10 aryl), -(CH 2 ) t5 (4-10 membered heterocyclyl), -(CH 2 ) t5 (C 3 -C 10 cycloalkyl), t5 is selected from an integer between 1 and 10 (e.g., 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10); wherein the H on the C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 4-10 membered heterocyclyl is optionally substituted by the following groups: D, halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -
  • Each -Cy- is independently an optionally substituted bivalent ring selected from: arylene, cycloalkylene, heterocyclylene.
  • each -CY- is independently selected from the following optionally substituted bivalent rings: phenylene, bicyclic arylene, tricyclic arylene, monocyclic cycloalkylene, bicyclic cycloalkylene, tricyclic cycloalkylene, monocyclic heteroarylene, bicyclic heteroarylene, tricyclic heteroarylene, monocyclic heterocycloalkylene, bicyclic heterocycloalkylene, tricyclic heterocycloalkylene.
  • each -CY- is independently an optionally substituted bivalent ring selected from the group consisting of monocyclic cycloalkylene, bicyclic cycloalkylene, monocyclic saturated heterocyclylene, and bicyclic saturated heterocyclylene.
  • each -CY- is optionally substituted by halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -C 10 alkyl, -N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -O(C 0 -C 10 alkyl), -CON(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)CO(C 0 -C 10 alkyl), -SO 2 N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)SO 2 (C 0 -C 10 alkyl), -OCH 2 F, -OCHF 2 , -OCF 3 , C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 4-10 membered heterocyclyl.
  • each -CY- is independently selected from the following:
  • RL4 is selected from the group consisting of H, D, halogen, cyano, nitro, azido, C1 - C10 alkyl, -N( C0 - C10 alkyl)( C0 - C10 alkyl), -O( C0 - C10 alkyl), -C(O)( C0 - C10 alkyl), -C(O)O( C0 - C10 alkyl), -OC(O)( C0 - C10 alkyl), -C(O)N( C0 - C10 alkyl)( C0 - C10 alkyl), -N( C0 - C10 alkyl)C(O)( C0 - C10 alkyl), -SO2N ( C0 - C10 alkyl)( C0 - C10 alkyl), -N(C0- C10 alkyl) SO2 ( C0 - C10 alkyl), -OCH2F , -OCHF
  • RL5 and RL6 are independently selected from the group consisting of H, D, and C1 - C10 alkyl; or, RL5 and RL6 together with the atoms to which they are attached form a cycloalkylene group or a heterocyclylene group.
  • the Q1 ring is a monocyclic heterocyclic ring comprising a lactam structure; for example, the Q1 ring can be
  • the Q1 ring is a bicyclic heterocycle comprising a lactam structure; in some preferred embodiments of the present invention, the Q1 ring is Wherein, X is CH or N, the B ring is a 5-7 membered heterocyclic ring, and the G ring is a 4-8 membered aliphatic ring, a benzene ring or a 4-8 membered heterocyclic ring; for example, the Q1 ring can be
  • R 011 and R 012 have the same definition as R 01 .
  • X 01 is selected from the group consisting of: CH 2 , NH, O, C(O), X02 and X03 are independently selected from the group consisting of CH and N.
  • X01 is NH
  • X01 is O.
  • X02 is CH.
  • X03 is CH.
  • R 011 comprises the following group: Wherein, L 03 is selected from: a single bond, -O-, -S-, -C(O)-, -C(R L1 R L2 )-, -OC(R L1 R L2 )-, and R 013 is -NR 014 R 015 or a substituted or unsubstituted nitrogen-containing heterocyclic group (especially a saturated nitrogen-containing heterocyclic group).
  • RL1 and RL2 are independently selected from the group consisting of H, D, halogen, C1 - C6 alkyl, and C1 - C6 haloalkyl.
  • L 03 is -C(R L1 RL2 )-, in particular -CH 2 -, -CD 2 -.
  • R014 and R015 are independently selected from: H, D, C1 - C10 alkyl; wherein 0-6 methylene units in the C1 - C10 alkyl are optionally substituted by groups selected from the following groups: -O-, -S-, -SS-, -Si-, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N( C0 - C10 alkyl)-, -N( C0 - C10 alkyl)C(O)-, -N( C0 - C10 alkyl)C(O)O-, -N( C0 - C10 alkyl)C(O)O-, -N( C0 - C10 alkyl)C(O)N( C0 - C10 alkyl)-, -N(C0- C10 alkyl)-, -S(
  • C 6 -C 10 arylene e.g. phenylene
  • the H on the C 1 -C 10 alkyl is optionally substituted by a group selected from the group consisting of D, halogen, cyano, nitro, azido, -N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -O(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)O(C 0 -C 10 alkyl), -OC(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -SO 2 N(C 0 -C 10 alkyl)
  • H on the nitrogen-containing heterocyclic group is optionally substituted by a group selected from the following: D, halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -C 10 alkyl, -N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -O(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)O(C 0 -C 10 alkyl), -OC(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -SO 2 N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl),
  • R 012 is selected from: H, D, halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -C 10 alkyl, -N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -O(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)O(C 0 -C 10 alkyl), -OC(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -SO 2 N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)SO 2 (C 0 -C 10 alkyl)(
  • the nitrogen-containing heterocycle is a 4-10-membered nitrogen-containing saturated heterocycle, for example
  • R 013 is selected from:
  • R 011 is selected from:
  • the section has the following structure: As described below.
  • the Q2 ring is an aromatic ring or a heteroaromatic ring; in some preferred embodiments of the present invention, the Q2 ring is a benzene ring or a bioisostere related to a benzene ring (e.g. ).
  • the part is selected from the following structures:
  • R 02 is selected from: H, D, halogen, cyano, nitro, azido, C 1 -C 10 alkyl, -N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -O(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)O(C 0 -C 10 alkyl), -OC(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -SO 2 N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)SO 2 (C 0 -C 10 alkyl), -
  • R 02 is selected from the group consisting of: H, D, halogen, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl.
  • the section has the following structure: As described below.
  • the Q3 ring is an aromatic ring or a heteroaromatic ring; in some preferred embodiments of the present invention, the Q3 ring is a 5-membered heteroaromatic ring, for example or its bioisosteric structure.
  • Part of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are independently selected from: C, N, O, S (provided that two O atoms, two S atoms, or O and S atoms are not directly connected).
  • R 03 is selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • the section has the following structure:
  • R 033 is one or more independent substituents on the ring, and R 031 to R 032 respectively have the definitions of R 03 as described above.
  • R 031 , R 032 and R 033 can be independently selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; further specifically, R 031 , R 032 and R 033 can be independently selected from: H, D, -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 ,
  • R 031 can be selected from: -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , Especially -CH 3 .
  • the section has the following structure: As described below.
  • L 01 is a single bond.
  • L 01 is selected from: -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)N(R L1 )-, -N(R L1 )C(O)-, -N(R L1 )-, -S(O) 2 -, -S(O) 2 N(R L1 )-, -N(R L1 )S(O) 2 -; wherein, R L1 may be selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, in particular H.
  • L 01 is -NHC(O)- or -C(O)NH-.
  • the compound has the following structure:
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are independently selected from: C, N, O, S (provided that two O atoms, two S atoms, or O and S atoms are not directly connected).
  • L 02 comprises a cycloalkylene or heterocycloalkylene structure, for example Wherein V is selected from: single bond, O, S, NH, m is 1, 2 or 3, and Rv01 and Rv02 are independently selected from the following groups: H, D, halogen, cyano, nitro, C1 - C10 alkyl, C2 - C10 alkenyl, C2 - C10 alkynyl, -( C0 - C6 alkylene)-( C3 - C10 cycloalkyl), -( C0 - C6 alkylene)-( C6 - C10 aryl), -( C0 - C6 alkylene)-(4-10 membered heterocyclyl), -O( C0 - C10 alkyl), -S( C0 - C10 alkyl), -C(O)( C0 - C10 alkyl), -C(O)N( C0 - C
  • the H on the alkylene group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, cycloalkyl group, aryl group, and heterocyclyl group is optionally substituted by a substituent.
  • L 02 has the following structure: As described below.
  • the compound has the following structure:
  • the compound has the following structure:
  • Ring A is an aromatic ring or a heteroaromatic ring
  • Ring B is a 5-7 membered heterocyclic ring
  • Ring G is a 5-7 membered heterocyclic ring
  • X is CH or N
  • R A is One or more independent substituents on the ring, each independently selected from the following groups: H, D, Wherein, L1 is selected from: single bond, C(O), C(R 3 R 4 ), L2 is selected from: single bond, O, S, C(R 3 R 4 ), N(R 5 ), R001 is selected from the group consisting of a single bond, a C1 - C10 alkylene group; R002 is selected from the group consisting of a single bond, a C1 - C10 alkylene group, O, S, N( R2 ), S(O) 2 , S(O) 2N ( R2 ), S(O), S(O)N( R2 ), C(O), C(O)O, C(O)N( R2 ), OC( O ), OC(O)N( R2 ), N(R2)C(O)O, N( R2 )C(O), N( R2 )S(O) 2 ; R003 is selected from the
  • R2 is selected from: H, D, C1 - C10 alkyl, -( C0 - C6 alkylene)-( C3 - C10 cycloalkyl);
  • R3 and R4 are independently selected from the following groups: H, D, halogen, cyano, nitro, C1 - C10 alkyl, C1- C10 haloalkyl, C2 - C10 alkenyl, C2 - C10 alkynyl, -( C0 - C6 alkylene)-( C3 - C10 cycloalkyl), -( C0 - C6 alkylene)-( C6 - C10 aryl), -( C0 - C6 alkylene)-(4-10 membered heterocyclyl); wherein the H on the alkylene, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl is each optionally substituted by one or more independent R groups;
  • R 3 and R 4 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclyl group, wherein the cycloalkyl or heterocyclyl group is optionally substituted with one or more independent R groups;
  • R5 and R6 are independently selected from the following groups: H, D, C1-10 alkyl, -( C0 - C6 alkylene)-( C3 - C10 cycloalkyl), -( C0 - C6 alkylene)-( C6 - C10 aryl), -( C0 - C6 alkylene)-(4-10 membered heterocyclyl); wherein the alkylene, alkyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl are each optionally substituted by one or more independent substituents selected from the following: halogen, cyano, nitro, C1 - C10 alkyl, C2 - C10 alkenyl, C2 - C10 alkynyl, -( C0 - C6 alkylene)-( C3 - C10 cycloalkyl), -( C0 - C6 alkylene)-( C6 - C10 aryl), -( C0 - C6 al
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group, wherein the heterocyclic group is optionally selected from the following:
  • R7 is one or more independent substituents on the A ring, each of which is independently selected from the following groups: H, D, halogen, cyano, nitro, wherein R 701 is selected from the group consisting of a single bond, a C 1-10 alkylene group; R 702 is selected from the group consisting of a single bond, a C 1-10 alkylene group, O, S, N(R 704 ), S(O) 2 , S(O) 2 N(R 704 ), S(O), S(O)N(R 704 ), C(O), C(O)O, C(O)N(R 704 ), OC(O), OC(O)N(R 704 ), N(R 704 )C(O)O, N(R 704 )C(O), N(R 704 )S(O) 2 ; and R 703 is selected from the group consisting of H, D, halogen, cyano, nitro, C 1-10 alkyl, C 1-10
  • R8 and R9 are independently selected from the following groups: H, D, halogen, cyano, nitro, C1 - C10 alkyl, C2 - C10 alkenyl, C2 - C10 alkynyl, -( C0 - C6 alkylene)-( C3 - C10 cycloalkyl), -( C0 - C6 alkylene)-( C6 - C10 aryl), -( C0 - C6 alkylene)-(4-10 membered heterocyclyl), -O( C0 - C10 alkyl), -S( C0 - C10 alkyl), -C(O)(C0- C10 alkyl), -C( O )N( C0 - C10 alkyl)(C0 - C10 alkyl), -N( C0 - C10 alkyl)( C0 - C10 alkyl), -C(O)O( C0 - C10 alkyl
  • W is a single bond, or S; wherein R 15 and R 16 are independently selected from: H, D, halogen, cyano, nitro, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 10 cycloalkyl), -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 6 -C 10 aryl), -(C 0 -C 6 alkylene)-(4-10 membered heterocyclyl), -O(C 0 -C 10 alkyl), -S(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 alkyl), -N(C 0 -C 10 alkyl)(C 0 -C 10 al
  • R 15 and R 16 together with the carbon atom to which they are attached form a cycloalkyl or heterocyclic group, wherein the H on the cycloalkyl or heterocyclic group is optionally substituted by one or more independent substituents selected from the following: oxo ( ⁇ O), ( ⁇ alkylene), halogen, cyano, nitro, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 10 cycloalkyl), -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 6 -C 10 aryl), -(C 0 -C 6 -C 10 alkyl), -S(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)(C 0 -C 10 alkyl), -C(O)N(C 0 -C 10 alkyl)(C
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 are independently selected from: C, N, O, S (provided that two O atoms, two S atoms, or O and S atoms are not directly connected);
  • Each R group is independently selected from: D, halogen, cyano, nitro, wherein L4 and L5 are independently selected from: a single bond, O, S, N(R'), S(O) 2 , S(O) 2N (R'), S(O), S(O)N(R'), C(O), C(O)O, C(O)N(R'), OC(O), OC(O)N(R'), N(R')C(O)O, N(R')C(O), N(R')S(O) 2 ,
  • Each R' is independently selected from: a single bond, a C 1 -C 10 alkylene group, a C 2 -C 10 alkenylene group, a phenylene group, a C 3 -C 10 cycloalkylene group, and a 4-10 membered heterocyclylene group;
  • Each R" is independently selected from: H, D, -CD 3 , halogen, cyano, nitro, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, 4-10 membered heterocyclyl;
  • Each R''' is independently selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, and 4-10 membered heterocyclyl.
  • ring A is a benzene ring or a 5-6 membered heteroaromatic ring, for example, Especially the benzene ring.
  • Ring B is a 5- or 6-membered heterocyclic ring, for example
  • the G ring is a 5- or 6-membered heterocyclic ring, for example
  • At least one RA is
  • the compound has the following structure:
  • R 0 and R 1 are independently selected from the following groups: H, D,
  • R 11 is selected from the following groups: H, D, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 3 -C 10 cycloalkyl), -(C 0 -C 6 alkylene)-(C 6 -C 10 aryl), -(C 0 -C 6 alkylene)-(4-10 membered heterocyclyl); wherein the alkylene, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl are each optionally substituted by one or more independent R groups.
  • the compound has the following structure:
  • the compound has the following structure:
  • the compound has the following structure:
  • the compound has the following structure:
  • L4 and L5 can be independently selected from: a single bond, O, S, N(H), S(O) 2 , S(O) 2N (H), C(O), C(O)O, C(O)N(H), OC(O), N(H)C(O), N(H)S(O) 2 .
  • R' can be independently selected from: a single bond, a C 1 -C 3 alkylene group.
  • R" can be independently selected from: H, D, -CD 3 , halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R'' can be independently selected from: H, D, C 1 -C 3 alkyl.
  • each R group can be independently selected from: D, -CD3 , halogen, cyano, nitro , C1- C6 alkyl, -( C0 - C3 alkylene)-( C3 - C6 cycloalkyl), -( C0 - C3 alkylene)-(phenyl), -( C0 - C3 alkylene)-(4-6 membered heterocyclyl), -O( C0 - C6 alkyl), -S( C0 - C6 alkyl), -C(O)( C0 - C6 alkyl), -C(O)N( C0 - C6 alkyl)( C0 - C6 alkyl), -N( C0 - C6 alkyl)( C0 - C6 alkyl), -C(O)O( C0 - C6 alkyl), -S(O) 2 ( C0 - C6 alkyl), -S(O) 2- ( C0
  • sulfonyl e.g., -S(O) 2 ( C0 - C6alkyl ), -S(O) 2- ( C0 - C6alkylene )-( C3 - C6cycloalkyl ), -S(O) 2- ( C0 - C6alkylene )-(4-6-memberedheterocyclyl), -S(O) 2N ( C0 - C6alkyl )(C0- C6alkyl ) , -S(O) 2N ( C0 - C6alkyl )(( C0 - C6alkylene )-( C3 - C6cycloalkyl)), -S(O) 2N ( C0 - C6alkyl )(( C0 - C6alkylene )-(4-6-memberedheterocyclyl)), for example ), acyl (e.g., -C(O)(C 0 -C)
  • C 1 -C 6 haloalkoxy e.g., -OCF 3
  • -C(O)O(C 0 -C 6 alkyl) e.g., -COOH, -COOCH 3
  • R 0 is selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 alkoxyalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 amidoalkyl (e.g., -CH 2 -CONH 2 , -CH 2 CH 2 -CONH 2 ).
  • R 0 is in particular
  • R 3 and R 4 can be independently selected from: H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl (e.g. -CH 3 , ), C 1 -C 6 haloalkyl (e.g., -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , -CH 2 Cl), C 1 -C 6 cyanoalkyl (e.g., ), C 1 -C 6 hydroxyalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 alkoxyalkyl (e.g. ), C 1-6 aminoalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 alkylaminoalkyl (e.g. ), C 3 -C 6 cycloalkyl (e.g. ), C 4 -C 10 cycloalkylalkyl (e.g. ).
  • C 1 -C 6 alkyl e.g. -CH 3 ,
  • R 3 is H;
  • R 4 can be selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 10 cycloalkylalkyl.
  • R3 is H and R4 is H.
  • R3 is D and R4 is D.
  • R 3 is H
  • R 4 is -CH 3 .
  • R 3 is H and R 4 is cyclopropyl.
  • R 3 is H and R 4 is cyclobutyl.
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 5 is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 cyanoalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl; more specifically, R 5 can be selected from: H, D, -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CH 2 Cl, -CF 3 , -CH 2 OH, -CH 2 NH 2 , -CH 2 CN.
  • R 5 is H.
  • R 6 is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl (eg, -CH 3 , ), C 3 -C 6 cycloalkyl (e.g. ), C 4 -C 10 cycloalkylalkyl (e.g. ), 4 to 10 membered saturated heterocyclic group (e.g.
  • heterocyclylalkyl wherein the alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl are optionally substituted by one or more independent substituents selected from the following: C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxy , C 1 -C 6 alkoxyalkyl, cyano, C 1 -C 6 cyanoalkyl, carboxyl, C 1 -C 6 carboxyalkyl , C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 sulfonyl.
  • R6 is selected from: H, D, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl, C1 - C6 alkoxyalkyl, C3 - C6 cycloalkyl, C4 - C10 cycloalkylalkyl, 4 to 10 membered saturated heterocyclyl, wherein the cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl are optionally substituted by one or more independent substituents selected from: halogen, C1 - C3 alkyl.
  • R 6 is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl,
  • R is selected from:
  • R is selected from:
  • R 5 and R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic group
  • the E ring is a 4-14 membered heterocyclic ring (which may be a monocyclic or polycyclic ring system (including in a fused, spiro, or bridged manner)
  • each ring may be a saturated heterocyclic ring or an unsaturated heterocyclic ring, optionally further comprising one or more additional heteroatoms, such as a 3- to 10-membered monocyclic, fused bicyclic, or bridged heterocycloalkyl, or a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl, wherein optionally, each heterocycloalkyl or heteroaryl further comprises one to two additional heteroatoms selected from nitrogen and oxygen);
  • the E ring is a saturated heterocyclic ring, for example:
  • the E ring is a partially unsaturated heterocyclic ring, for example:
  • each R 17 can be independently selected from: H, D, ( ⁇ O), halogen (eg, —F), C 1 -C 6 alkyl (eg, —CH 3 , ), C 1 -C 6 deuterated alkyl (e.g. ), C 2 -C 6 alkenyl (e.g. ), C 1 -C 6 haloalkyl (e.g., -CHF 2 , -CH 2 F, -CH 2 Cl, -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 CH 2 F), cyano, C 1 -C 6 cyanoalkyl (e.g. ), -OH, C 1 -C 6 alkoxy (e.g.
  • C 1 -C 6 deuterated alkoxy e.g.
  • C 1 -C 6 hydroxyalkyl e.g.
  • C 1 -C 6 alkoxyalkyl e.g.
  • -NH 2 e.g.
  • C 1 -C 6 alkylamino e.g.
  • C 1 -C 6 alkylaminoalkyl e.g.
  • -(C 0 -C 3 alkylene)-(C 3 -C 6 cycloalkyl) e.g.
  • -(C 0 -C 6 alkylene)-(4-10 membered saturated heterocyclic group e.g.
  • -C(O)(C 0 -C 6 alkyl) e.g.
  • -C(O)O(C 0 -C 6 alkyl) e.g.
  • C 1 -C 6 haloalkoxy e.g., -OCF 3
  • -C(O)O(C 0 -C 6 alkyl) e.g., -COOH, -COOCH 3 ).
  • R 17a to R 17g each have the same meaning as defined above for R 17 , or two of R 17a to R 17g together with the carbon atom in between form a cycloalkyl group or a heterocyclic group.
  • R 17a and R 17g are independently selected from the group consisting of: H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, cyano, C 1 -C 6 cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl.
  • R 17a is H, D, —CH 3 , —CF 3 or —CH 2 OH, in particular H.
  • R 17g is H, D, —CH 3 , —CF 3 or —CH 2 OH, especially H.
  • R 17b is selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 deuterated alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, cyano, C 1 -C 6 cyanoalkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl
  • R 17c is selected from: H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 deuterated alkyl; or, R 15b and R 15c together with the carbon atom to which they are commonly attached form a 3- to 6-membered cycloalkyl or heterocycloalkyl.
  • R 17b is selected from: H, D, -CD 3 , -CN, -CH 3 , -CF 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -OH, -CH 2 OCH 3 .
  • R 17c is selected from: H, D, -CD 3 , F, -CH 3 .
  • R 17b and R 17c may form, together with the carbon atom to which they are commonly attached, a 4- to 5-membered heterocycloalkyl group or a 3- to 4-membered cycloalkyl group.
  • R 17b and R 17c may be taken together with the carbon atom to which they are commonly attached to form:
  • R 17d and R 17e are independently selected from: H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl; or, R 15d and R 15e together with the carbon atom to which they are commonly attached form a 3- to 4-membered cycloalkyl.
  • R 17d and R 17e are independently selected from: H, D, halogen, C 1 -C 3 alkyl.
  • R 17d is selected from: H, D, F, -CH 3 .
  • R 17e is selected from: H, D, F, -CH 3 .
  • R 17d and R 17e together with the carbon atom to which they are attached form
  • R 17f is selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, cyano, and C 1 -C 6 cyanoalkyl.
  • R 17f is selected from: -CN, -CH 3 , -CF 3 , -CH 2 -CN, -CH 2 -OH, -CH 2 OCH 3 .
  • R 17a ′ to R 17e ′ respectively have the same meaning as defined above for R 17 , or two of R 17a ′ to R 17e ′ together with the ring atoms in between form a cycloalkyl group or a heterocyclic group.
  • R 17a ' is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl (eg -CH 3 , ), C 3 -C 4 cycloalkyl (e.g. ).
  • R 17b ′ is selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl).
  • R 17c ′ is selected from: H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl (eg, -CH 3 , ), C 1 -C 6 haloalkyl (e.g., -CHF 2 , -CH 2 F, -CH 2 Cl, -CF 3 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 CH 2 F), -C(O)O(C 0 -C 6 alkyl) (e.g., ).
  • R 17d ′ is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl (eg, -CH 3 , ), C 3 -C 4 cycloalkyl (e.g. ).
  • R 17e ′ is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, in particular H.
  • R 0 is
  • R 3 and R 4 can be independently selected from: H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl (e.g. -CH 3 , ), C 1 -C 6 haloalkyl (e.g., -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , -CH 2 Cl), C 1 -C 6 cyanoalkyl (e.g., ), C 1 -C 6 hydroxyalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 alkoxyalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 aminoalkyl (e.g.
  • C 1 -C 6 alkylaminoalkyl e.g.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl e.g.
  • C 4 -C 100 cycloalkylalkyl e.g.
  • R 3 is H;
  • R 4 can be selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 4 -C 10 cycloalkylalkyl.
  • R3 is H and R4 is H.
  • R3 is D and R4 is D.
  • R 3 is H
  • R 4 is -CH 3 .
  • R 3 is H and R 4 is cyclopropyl.
  • R 3 is H and R 4 is cyclobutyl.
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 3 is H
  • R 4 is
  • R 5 can be selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl.
  • R 5 is H.
  • L2 is a single bond.
  • L2 is O.
  • L 2 is C(R 3 R 4 ), in particular C(HR 3 ), such as CH 2 .
  • L2 is in particular For example
  • L 2 is N(R 5 ), such as N(H).
  • the J ring is a 3-10 membered nitrogen-containing heterocyclic ring, which can be selected from: a monocyclic ring, a spirocyclic ring, a bridged bicyclic ring, and a fused bicyclic ring.
  • the J ring is a 5- or 6-membered heteroaromatic ring, for example
  • the J ring is a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring, for example
  • R 6 can be selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl (eg cyclopropyl, cyclobutyl); in some embodiments of the present invention, R 6 is H.
  • R1 is wherein R001 is selected from the group consisting of a single bond, a C1 - C6 alkylene group;
  • R002 is selected from the group consisting of a single bond, a C1 - C6 alkylene group, O, S, N( R2 ), S(O) 2 , S(O) 2N ( R2 ), S(O), S(O)N( R2 ), C(O), C(O)O, C(O)N( R2 ), OC(O), OC(O)N( R2 ), N( R2 )C(O)O, N( R2 )C(O), N( R2 )S(O) 2 ; and
  • R003 is selected from the group consisting of H, D, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, C2 - C6 alkenyl, C2 - C6 alkyny
  • R 002 is selected from: a single bond, O, S(O) 2 , S(O) 2 N(R 2 ), C(O), C(O)N(R 2 ), N(R 2 )S(O) 2 .
  • R 2 is selected from: H, D, C 1 -C 3 alkyl (eg, methyl, ethyl), C 3 -C 6 cycloalkyl (eg, ).
  • R 003 is selected from: H, D, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 2 -C 3 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, 4 to 6 membered saturated heterocyclic group.
  • R 1 can be selected from: H, D, halogen (such as Br), hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl (such as -CH 3 , ), C 1 -C 6 haloalkyl (e.g., -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , -CH 2 Cl), C 2 -C 6 alkenyl (e.g., ), C 1 -C 6 alkoxy (e.g. ), C 1 -C 6 haloalkoxy (-OCHF 2 , -OCH 2 F, -OCF 3 ), C 1 -C 6 alkoxyalkyl (e.g.
  • C 1 -C 6 haloalkoxyalkyl e.g.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl e.g.
  • C 3 -C 6 halocycloalkyl e.g.
  • C 4 -C 10 cycloalkylalkyl e.g.
  • 4 to 6 membered saturated heterocyclic group e.g.
  • R 1 is selected from: H, D, F, Br, -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F , -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , -OH, -OCHF 2 , -OCH 2 F , -OCF 3 ,
  • R7 can be selected from: H, D, halogen, cyano, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, -( C0 - C6 alkylene)-( C3 - C6 cycloalkyl), -( C0 - C6 alkylene)-(4-6 membered heterocyclyl), -C(O)( C1 - C6 alkyl), -C(O)N( C0 - C6 alkyl)( C0 - C6 alkyl), -N( C0 - C6 alkyl)( C0 - C6 alkyl), -N( C0 - C6 alkyl)(( C0 - C6 alkyl), -N( C0 - C6 alkyl)(( C0 - C6 alkylene)-( C3-6 cycloalkyl)), -N( C0-6 alkyl)(( C0-6 alkylene)-(4-6 membere
  • R 7 is selected from: -H, D, -Cl, -CN, -COOH, -CONH 2 ,
  • R 7 is H.
  • R 8 and R 9 can be independently selected from: H, D, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, V' is selected from: single bond, O, n is 1, 2 or 3, Rv01 ' and Rv02 ' are independently selected from the following groups: H, D, halogen, cyano, nitro, hydroxyl , amino, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 deuterated alkyl, C1-C6 alkoxy, C1 -C6 deuterated alkoxy, C3 - C6 cycloalkyl, 3- to 8-membered heterocycloalkyl (e.g.
  • R 8 and R 9 can be independently selected from: H, D, F, -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 ,
  • R 8 is H
  • R 9 is selected from the group consisting of: halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 8 and R 9 are independently selected from the group consisting of halogen, C 1 -C 6 alkyl, and C 1 -C 6 haloalkyl.
  • R 8 and R 9 are both methyl.
  • R 8 and R 9 are both H.
  • R 8 and R 9 are both halogen (eg, F).
  • R 8 is methyl
  • R 9 is halogen (such as F).
  • R 8 is H
  • R 9 is
  • R 8 and R 9 together with the carbon atom to which they are attached form W is a single bond, or S, wherein V is selected from: a single bond, O, m is 1, 2 or 3, Rv01 and Rv02 are independently selected from the following groups: H, D, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 deuterated alkyl, C1- C6 alkoxy, C1 -C6 deuterated alkoxy, or, Rv01 and Rv02 together with the carbon atom to which they are commonly attached form a cycloalkyl or heterocyclic group; wherein the alkyl group is optionally substituted by one or more independent substituents selected from the following: halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C1 - C6 alkoxy (for example ), amino, C 1 -C 6 alkylamino (e.g.
  • R v01 and R v02 together form a C 1 -C 6 alkylene group (e.g. ).
  • R v01 and R v02 can be independently selected from the following groups: H, D, halogen, cyano, nitro, hydroxyl, amino, C 1 -C 6 alkyl (eg -CH 3 , ), C 1 -C 6 deuterated alkyl (e.g. ), C 1 -C 6 haloalkyl (e.g., -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , -CH 2 -CF 3 , -CH 2 Cl), C 1 -C 6 cyanoalkyl (e.g., ), C 1 -C 6 hydroxyalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 alkoxyalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 deuterated alkoxy (e.g. ), C 1 -C 6 aminoalkyl (e.g. ), C 1 -C 6 alkylaminoalkyl (e.g. ).
  • R v01 is H
  • R v02 is not H
  • R v01 and R v02 are both H.
  • R v01 is H
  • R v02 is -CD 3 .
  • R v01 and R v02 are both halogen (eg, F).
  • R v01 is H
  • R v02 is halogen (eg, F).
  • R v01 is H
  • R v02 is methyl
  • R v01 is cyano or C 1-6 cyanoalkyl
  • R v02 is selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl; in one embodiment of the present invention, R v01 is -CN or -CH 2 -CN, and R v02 is H.
  • R v01 is H
  • R v02 is hydroxyl
  • R v01 is H
  • R v02 is C 1 -C 3 alkoxy (eg, methoxy).
  • R v01 is H
  • R v02 is C 1 -C 3 deuterated alkoxy (eg, deuterated methoxy).
  • R v01 and R v02 together with the carbon atom to which they are commonly attached form a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • R v01 and R v02 together form
  • R 15 and R 9 together with the carbon atom between them form Wherein R 18 is selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 18 can be selected from: C 1 -C 6 alkyl (eg -CH 3 , ), C 1 -C 6 haloalkyl (e.g. -CHF 2 , -CH 2 F, -CH 2 Cl, -CF 3 ), C 3 -C 6 cycloalkyl (e.g. ).
  • R 18 is selected from: -CH 3 , -CF 3 ,
  • R 15 and R 9 together with the carbon atom between them form Wherein R 19 is selected from: H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 19 is H.
  • R 15 and R 16 can be independently selected from: H, D, halogen (such as F), -O(C 0 -C 6 alkyl), -S(C 0 -C 6 alkyl), -N(C 0 -C 6 alkyl)(C 0 -C 6 alkyl), C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 1 -C 6 aminoalkyl; more specifically, R 15 and R 16 can be independently selected from: H, D, F, -OH, -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 ; in some embodiments of the present invention, R 15 and R 16 are both H; in other embodiments of the present invention, R 15 is H and R 16 is F; in other embodiments of the present invention, R 15 is H, R16 is -OH.
  • halogen such as F
  • W is a single bond, -CH 2 -, or S.
  • R 10 is selected from the group consisting of: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 3 -C 6 cycloalkyl.
  • R 10c is one or more independent substituents on the ring, and R 10a to R 10c have the same definition as R 10 as described above.
  • R 10a , R 10b and R 10c can be independently selected from: H, D, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; further specifically, R 10a , R 10b and R 10c can be independently selected from: H, D, -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 ,
  • R 10a can be selected from: -CH 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -CF 3 , Especially -CH 3 .
  • the compound has the following structure:
  • the stereoisomer has the following structure:
  • a pharmaceutical composition which comprises the compound described in the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutically acceptable excipients may be selected from one or more of: disintegrants, binders, lubricants, suspending agents, stabilizers, fillers, absorption enhancers, surfactants, flavoring agents, antioxidants, preservatives, and the like.
  • the compound described in the first aspect, or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound can be used alone or in combination with other types of active ingredients (second active ingredient).
  • the other type of active ingredient is a serotonin receptor antagonist, which can produce a synergistic effect when co-administered with the compound described in the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, or deuterated compound thereof.
  • the serotonin receptor antagonist is a serotonin inhibitor, for example, ondansetron, granisetron, palonosetron, dolasetron.
  • the serotonin receptor antagonist is ondansetron.
  • the 8 mg dose of ondansetron may be administered at least 30 minutes or one hour prior to administration of the first active ingredient.
  • a 16 mg dose of ondansetron may be administered prior to administration of the first active ingredient.
  • a 24 mg dose of ondansetron may be administered prior to administration of the first active ingredient.
  • the serotonin receptor antagonist is granisetron.
  • a 1 mg dose of granisetron may be administered one hour before administration of the first active ingredient.
  • a 2 mg dose of granisetron may be administered prior to administration of the first active ingredient.
  • the serotonin receptor antagonist is dolasetron.
  • a dose of 100 mg of dolasetron may be administered at least one hour before administration of the first active ingredient.
  • a dose of 200 mg of dolisetron may be administered prior to administration of the first active ingredient.
  • the serotonin receptor antagonist is palonosetron.
  • the 0.25 mg dose of palonosetron may be administered at least 30 minutes prior to administration of the first active ingredient.
  • a 0.5 mg dose of palonosetron may be administered at least 30 minutes prior to administration of the first active ingredient.
  • the 0.75 mg dose of palonosetron may be administered at least 30 minutes prior to administration of the first active ingredient.
  • the other type of active ingredient is an oncolytic virus.
  • the compound described in the first aspect of the present invention, or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound, and the second active ingredient can be in the same dosage form or in different dosage forms, and the two can be administered simultaneously, separately or sequentially (simultaneous, separate or sequential administration)).
  • the pharmaceutical composition can be administered by any suitable route, such as enteral administration or parenteral administration (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, etc.).
  • enteral administration or parenteral administration eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, etc.
  • the pharmaceutical composition can be in any suitable dosage form, such as a dosage form for gastrointestinal administration, for example, including, but not limited to, tablets, pills, powders, granules, capsules, lozenges, syrups, liquids, emulsions, suspensions, etc.; a dosage form for parenteral administration,
  • injectable dosage forms such as injections (for example, for subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), respiratory tract dosage forms: such as sprays, aerosols, powder mists, etc., skin dosage forms, such as external solutions, lotions, ointments, plasters, pastes, patches, etc.
  • mucosal dosage forms such as eye drops, eye ointments, nasal drops, gargles, sublingual tablets, etc.
  • cavity dosage forms such as suppositories, aerosols, effervescent tablets, drops, pills, etc., used in the vagina, urethra, nasal cavity, ear canal, etc
  • various dosage forms of the above-mentioned pharmaceutical composition can be prepared according to conventional production methods in the pharmaceutical field, such as mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable excipients and then preparing the mixture into the desired dosage form.
  • the weight percentage of the compound described in the first aspect, or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate can be 0.1-99.5%, for example, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%.
  • the amount of the compound described in the first aspect, or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, or solvate is a therapeutically effective amount, which can be from 0.1 mg to 1000 mg, 0.1 mg to 900 mg, 0.1 mg to 800 mg, 0.1 mg to 750 mg, 0.1 mg to 700 mg, 0.1 mg to 600 mg, 0.1 mg to 500 mg, 0.1 mg to 400 mg, 0.1 mg to 300 mg, 0.1 mg to 250 mg, 0.1 mg to 200 mg, 0.1 mg to 200 mg, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 50 mg, 0.1 mg to 25 mg, 0.1 mg to 20 mg, 0.1 mg to 15 mg, 0.1 mg to 10 mg, 0.1 mg to
  • the dosage form may be varied or adjusted between 1 mg to 20 mg, 1 mg to 15 mg, 1 mg to 12 mg, 1 mg to 10 mg, 1 mg to 7.5 mg, 1 mg to 5 mg, 1 mg to 2.5 mg, or 1 mg to 2.5 mg, depending on the specific
  • the amount of the second active ingredient is a therapeutically effective amount, which can be from 0.1 mg to 1000 mg, 0.1 mg to 900 mg, 0.1 mg to 800 mg, 0.1 mg to 750 mg, 0.1 mg to 700 mg, 0.1 mg to 600 mg, 0.1 mg to 500 mg, 0.1 mg to 400 mg, 0.1 mg to 300 mg, 0.1 mg to 250 mg, 0.1 mg to 200 mg, 0.1 mg to 200 mg, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 50 mg, 0.1 mg to 25 mg mg, 0.1 mg to 20 mg, 0.1 mg to 15 mg, 0.1 mg to 10 mg, 0.1 mg to 7.
  • a Cbl-b inhibitor comprising the compound according to the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, or deuterated compound thereof.
  • the Cbl-b inhibitor has an inhibitory effect on Cbl-b, including, but not limited to, inhibiting Cbl-b protein activity.
  • a compound according to the first aspect or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, or deuterated compound thereof, for use in the preparation of a medicament for preventing and/or treating a disease associated with Cbl-b activity.
  • the disease associated with Cbl-b activity is a disease that can be beneficially prevented and/or treated by inhibiting Cbl-b, such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, tumors, diseases caused by pathogen infection or diseases associated with pathogen infection, etc.
  • the autoimmune diseases include, but are not limited to, organ-specific autoimmune diseases and systemic autoimmune diseases, for example, achalasia, Addison's disease, adult Still's disease, agammaglobulinemia, alopecia areata, amyloidosis, ankylosing spondylitis, anti-glomerular basement membrane antibody nephritis, antiphospholipid syndrome, autoimmune angioedema, autoimmune autonomic dysfunction, autoimmune encephalomyelitis, autoimmune hepatitis, autoimmune inner ear disease, autoimmune myocarditis, autoimmune oophoritis, autoimmune testicular inflammation, autoimmune pancreatitis, autoimmune retinopathy, autoimmune urticaria, acute motor sensory axonal neuropathy, Barlow's disease (also known as concentric sclerosis), Behcet's disease, benign mucous membrane pemphigoid (also known as cicatricial pemphigoid), bullous pemphigoi
  • the above-mentioned inflammatory diseases include, but are not limited to, one or more of gout, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, inflammatory bowel disease, sepsis, asthma, and allergies.
  • tumors include, but are not limited to, blastoma, medulloblastoma, retinoblastoma, sarcoma, liposarcoma, synovial cell sarcoma, neuroendocrine tumors, carcinoid tumors, gastrinoma, islet cell carcinoma, mesothelioma, schwannoma, acoustic neuroma, meningioma, adenocarcinoma, melanoma, squamous cell carcinoma, epithelial squamous cell carcinoma, lung cancer (including small cell lung cancer, non-small cell lung cancer), adenocarcinoma lung cancer, squamous cell carcinoma of the lung, peritoneal cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, intestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, liver cancer, breast cancer (especially metastatic breast cancer), colon cancer, rectal cancer, colore
  • the above tumor is a hematological malignancy, such as leukemia, lymphoma, multiple myeloma (MM).
  • MM multiple myeloma
  • the leukemia can be chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), acute monocytic leukemia, especially acute myeloid leukemia.
  • the leukemia can be relapsed, refractory or drug-resistant.
  • the lymphoma can be a B-cell lymphoma (e.g., diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (MALT), small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma (MCL)), a T/NK-cell lymphoma, in particular diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).
  • B-cell lymphoma e.g., diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma (MALT), small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia, mantle cell lymphoma (MCL)
  • T/NK-cell lymphoma in particular diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL).
  • the above-mentioned tumor is a solid tumor, including but not limited to neuroblastoma, renal cell carcinoma, colon cancer, colorectal cancer, breast cancer, epithelial squamous cell carcinoma, melanoma, gastric cancer, esophageal cancer, gastroesophageal junction (GEJ) cancer, brain cancer, lung cancer (e.g., NSCLC), pancreatic cancer, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular cancer, thyroid cancer, uterine cancer, adrenal cancer, head and neck cancer, urothelial carcinoma, etc.; in particular, ovarian cancer, gastric cancer, gastroesophageal junction (GEJ) cancer, head and neck squamous cell carcinoma, metastatic or unresectable melanoma, non-small cell lung cancer, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), malignant pleural mesothelioma (MPM), breast cancer, metastatic urothelial
  • the pathogens can be microorganisms, parasites (protozoa, worms, etc.) or other agents.
  • the microorganisms can be selected from one or more of viruses, chlamydia, rickettsia, mycoplasma, bacteria, spirochetes, fungi, etc.
  • the above pathogens are viruses, for example, but not limited to, Adenoviridae (such as adenovirus), Herpesviridae (such as HSV1 (oral herpes), HSV2 (external genital herpes), VZV (varicella), EBV (Epstein-Barr virus), CMV (cytomegalovirus)), Poxviridae (such as smallpox virus, vaccinia virus), Papovaviridae (such as papillomavirus (HPV)), Parvoviridae (such as B19 virus), Hepadnaviridae (such as hepatitis B virus), Polyomaviridae (such as polyomavirus), Reoviridae (such as reovirus, rotavirus), Picornaviridae (such as enterovirus, foot-and-mouth disease virus), Cup-like Viridae (such as Norwalk virus, hepatitis E virus), Togaviridae (such as a
  • the above-mentioned diseases caused by pathogen infection or related to pathogen infection include, but are not limited to, influenza, SARS, COVID-19, viral hepatitis (such as hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, etc.), AIDS, rabies, dengue fever, Ebola virus disease, etc.
  • a compound according to the first aspect or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, or deuterated compound thereof, for use in preventing and/or treating diseases associated with Cbl-b activity.
  • the disease has the disease definition in the fifth aspect of the present invention.
  • a method for preventing and/or treating a disease associated with Cbl-b activity comprising the step of administering to a subject in need thereof the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound thereof, or the pharmaceutical composition of the third aspect, or the Cbl-b inhibitor of the fourth aspect.
  • the subject may be a mammal, especially a human.
  • the disease has the disease definition in the fifth aspect of the present invention.
  • the compound described in the first aspect or its pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound, can be used alone or in combination with other types of pharmaceutical preparations and/or treatment methods.
  • the other types of drug preparations and/or treatment methods include, but are not limited to: immune checkpoint inhibitors, anti-tumor agents, glucocorticoids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-tumor vaccines, TLR (Toll-like receptor) agonists and inhibitors, adoptive cellular immunotherapy or radiotherapy.
  • immune checkpoint inhibitors include, but are not limited to: immune checkpoint inhibitors, anti-tumor agents, glucocorticoids, non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-tumor vaccines, TLR (Toll-like receptor) agonists and inhibitors, adoptive cellular immunotherapy or radiotherapy.
  • the immune checkpoint inhibitor is an antagonist of at least one inhibitory checkpoint molecule
  • the inhibitory checkpoint molecules include but are not limited to: PD-1 (CD279), PD-L1 (CD274), CTLA-4 (CD125), LAG3 (CD223), PVR (CD155), PVRL2 (CD 112), PVRL3 (CD113), TIGIT, TIM3 (CD366) and VISTA; more specifically, the immune checkpoint inhibitor is an antagonist of at least one inhibitory checkpoint molecule selected from PD-1 (CD279), PD-L1 (CD274) and CTLA-4 (CD152).
  • the at least one inhibitory checkpoint molecule comprises PD-1, optionally, wherein the immune checkpoint inhibitor is selected from pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab and biosimilars thereof.
  • the at least one inhibitory checkpoint molecule comprises PD-L1, optionally, wherein the immune checkpoint inhibitor is selected from atezolizumab, avelumab, durvalumab and biosimilars thereof.
  • the at least one inhibitory checkpoint molecule comprises CTLA-4, optionally wherein the immune checkpoint inhibitor is selected from ipilimumab, tremelimumab and biosimilars thereof.
  • the anti-tumor agent includes, but is not limited to, cytotoxic antibiotics, plant alkaloids, antimetabolites, alkylating agents, platinum compounds, protein kinase inhibitors, and the like.
  • the cytotoxic antibiotics include but are not limited to: ixabepilone, mitomycin, plicamycin, bleomycin, pyrantelone, amrubicin, valrubicin, pirarubicin, mitoxantrone, idarubicin, daunorubicin, aclarubicin, epirubicin, daunorubicin, doxorubicin and dactinomycin, etc.
  • the plant alkaloids include but are not limited to: trabectedin, cabazitaxel, paclitaxel polyaniline, docetaxel, paclitaxel, demeclocycline, teniposide, etoposide, vinforin, vinflunine, vinorelbine, vindesine, vincristine and vinblastine.
  • the antimetabolites include but are not limited to: floxuridine, trifluridine, tegafur, fluorouracil, decitabine, azacitidine, capecitabine, gemcitabine, carmofur, cytarabine, nelarabine, clofarabine, fludarabine, cladribine, thioguanine, mercaptopurine, pralatrexate, pemetrexed, raltitrexed and methotrexate, etc.
  • the alkylating agents include but are not limited to: dacarbazine, temozolomide, pipobromide, mitropromol, etoside, uracil mustard, ranimustine, nimustine, flutemustine, streptozotocin, semustine, lomustine, carmustine, carboquinone, triazinequinone, thiotepa, mannosulfuron, trothiosulfuron, busulfan, bendamustine, prednimustine, trofosfamide, ifosfamide, methylchlorambucil, melphalan, chlorambucil and cyclophosphamide, etc.
  • the platinum compound includes but is not limited to: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, satraplatin and polyplatin.
  • protein kinase inhibitors include but are not limited to: BTK inhibitors, PI3K inhibitors, SYK inhibitors, JAK inhibitors and the like.
  • the glucocorticoids include but are not limited to: hydrocortisone, dexamethasone, betamethasone, prednisone and the like.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs include but are not limited to: aspirin, ibuprofen, diclofenac, rofecoxib, etc.
  • the TLR agonist includes but is not limited to: TLR3 agonist Poly-ICLC, TLR4 agonist MPLA, TLR7 agonist GS-9620, TLR8 agonist ssRNA40, TLR7 agonist TLR7-agonist-1, TLR8 agonist Motolimod, TLR9 agonist CPG7079 or 1018ISS.
  • the TLR inhibitors include but are not limited to: TLR1/2 inhibitor CU CPT 22, TLR4 inhibitor atractylodes lactone, TLR2 inhibitor C29, TLR8 inhibitor CU-CPT-9a, TLR7/8/9 inhibitor CPG-52364.
  • a method for preventing and/or treating immune-related diseases comprising the step of administering to a subject in need thereof the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound thereof, or the pharmaceutical composition of the third aspect, or the Cbl-b inhibitor of the fourth aspect.
  • immune-related diseases e.g., autoimmune diseases, inflammatory diseases, tumors
  • the method is a method for preventing and/or treating an autoimmune disease.
  • the method is a method for preventing and/or treating inflammatory diseases.
  • the method is a method for preventing and/or controlling tumors.
  • the subject may be a mammal, especially a human.
  • the disease has the disease definition in the fifth aspect of the present invention.
  • a method for regulating the activity of immune cells comprising the step of contacting immune cells with an effective amount of the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound thereof, or the pharmaceutical composition of the third aspect, or the Cbl-b inhibitor of the fourth aspect to regulate the activity of immune cells.
  • the immune cells include T cells, B cells or NK cells.
  • the immune cells are isolated from a blood sample of a mammalian subject.
  • the immune cells are tumor infiltrating lymphocytes (TILs) isolated from a tumor of a mammalian subject having a tumor.
  • TILs tumor infiltrating lymphocytes
  • the immune cells are human immune cells.
  • a method for regulating an immune response comprising the step of administering to a subject in need thereof the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound thereof, or the pharmaceutical composition of the third aspect, or the Cbl-b inhibitor of the fourth aspect.
  • a method for preparing modified immune cells comprising the step of culturing a cell population containing immune cells in the presence of an effective amount of the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound thereof, or the pharmaceutical composition of the third aspect, or the Cbl-b inhibitor of the fourth aspect to regulate the activity of the immune cells, thereby producing modified immune cells.
  • a modified immune cell is provided, which is prepared by the method described in the eleventh aspect.
  • a method for treating or preventing nausea or vomiting or both in a patient receiving Cbl therapy comprising administering to the subject an effective amount of a serotonin receptor antagonist.
  • the Cbl treatment comprises administering an effective amount of the compound described in the first aspect of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, deuterated compound thereof, or the Cbl-b inhibitor described in the fourth aspect.
  • the serotonin receptor antagonist is as described in the third aspect of the present invention.
  • the fourteenth aspect of the present invention there is provided use of the compound described in the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, or deuterated compound thereof in the preparation of a protein degradation targeting chimera (PROTAC).
  • PROTAC protein degradation targeting chimera
  • a PROTAC compound which comprises an E3 ubiquitin ligase ligand structure portion (E3L), a target protein ligand structure portion (PL), and, optionally, a linker or linker for connecting E3L and PL, wherein E3L is derived from the compound described in the first aspect or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, ester, prodrug, solvate, or deuterated compound thereof.
  • the present invention prepares a series of compounds which have good Cbl-b inhibitory activity and are expected to be used for the prevention and treatment of diseases related to Cbl-b activity.
  • aliphatic group refers to a straight or branched hydrocarbon chain (e.g., “alkyl”, “alkenyl”, “alkynyl”) that is completely saturated or contains one or more unsaturated units, or a cyclic hydrocarbon group (also referred to herein as “aliphatic ring", “cycloalkyl”) that is completely saturated or contains one or more unsaturated units, which is connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • Suitable aliphatic groups include, but are not limited to, straight or branched, substituted or unsubstituted alkyl, alkenyl, alkynyl, and mixtures thereof, such as (cycloalkyl)alkyl, (cycloalkenyl)alkyl, (cycloalkyl)alkenyl, etc.
  • Carbocycle is composed entirely of carbon atoms and can be divided into aliphatic rings and aromatic rings.
  • alkyl refers to a straight or branched hydrocarbon chain radical that does not contain an unsaturated bond, and the hydrocarbon chain radical is connected to the rest of the molecule by a single bond.
  • Typical alkyl groups contain 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) carbon atoms, particularly 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, etc.
  • C 0 alkyl refers to -H. If the alkyl group is substituted by a cycloalkyl group, it is correspondingly "cycloalkylalkyl", such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, etc.
  • cycloalkylalkyl can be -(alkylene)-(cycloalkyl), for example, C 4-10 cycloalkylalkyl can be -(C 1-4 alkylene)-(C 3-6 cycloalkyl).
  • the alkyl group is substituted by an aryl group, then it is correspondingly an "aralkyl group", such as benzyl, benzhydryl or phenethyl.
  • the aralkyl group may be -(alkylene)-(aryl), for example, the C 6-10 aralkyl group may be, for example, -(C 1-4 alkylene)-(phenyl).
  • the alkyl group is substituted by a heterocyclyl group, then it is correspondingly a "heterocyclylalkyl group".
  • the heterocyclylalkyl group may be -(alkylene)-(heterocyclyl), for example, -(C 1-4 alkylene)-(4-10 membered heterocyclyl).
  • alkylene refers to a hydrocarbon group (divalent alkyl group) formed by losing two hydrogen atoms from an alkane molecule.
  • Typical alkylene groups herein have 1 to 10 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10) carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and examples of alkylene groups include methylene ( -CH2- ), ethylene ( -CH2CH2- ), propylene ( -CH2CH2CH2- , -CH( CH3 ) CH2- or -CH2 -CH( CH3 )-), etc.
  • C0 alkylene refers to a single bond.
  • cycloalkyl refers to an alicyclic hydrocarbon, which may be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which may be a fused, spirocyclic, or bridged ring system.
  • the cycloalkyl may contain 3-18 carbon atoms, preferably 3-10 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) carbon atoms, especially a monocyclic, 3-6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or adamantyl, etc.
  • cycloalkylene refers to a divalent group formed by losing two hydrogen atoms from an alicyclic hydrocarbon.
  • a typical cycloalkylene group has 3 to 10 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of cycloalkylene groups include
  • alkoxy refers to a substituent formed by replacing the hydrogen in a hydroxy group with an alkyl group, such as an alkoxy group containing 1 to 10 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.
  • alkylamino refers to an amino group ( -NH2 ) in which one or both hydrogen atoms are replaced by an alkyl group, such as an alkylamino group containing 1 to 10 carbon atoms, for example
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • haloalkyl refers to a group formed after one or more hydrogen atoms in an alkyl group are replaced by a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine , bromine or iodine), for example, -CHF2, -CH2F, -CH2Cl, -CF3, -CH2-CF3, -CH2CH2-CF3 , -CH2CH2CH2 - CF3 , in particular , a methyl group or an ethyl group substituted by one, two or three halogen atoms (F, Cl , Br, I).
  • a halogen atom e.g., fluorine, chlorine , bromine or iodine
  • aryl refers to a monocyclic or polycyclic free radical, including a polycyclic free radical containing a monoaryl group and/or a condensed aromatic group, such as a radical containing 1-3 monocyclic or condensed rings and 6-18 (e.g., 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18) carbon ring atoms, such as phenyl, naphthyl, biphenyl, indenyl, etc.
  • heterocyclyl refers to a 3- to 18-membered non-aromatic ring group containing 2 to 17 carbon atoms and 1 to 10 heteroatoms.
  • the heterocyclyl group can be a monocyclic, bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, which can contain fused, spirocyclic or bridged ring systems.
  • the heterocyclyl group can be partially saturated (heteroaryl) or fully saturated (heterocycloalkyl).
  • Suitable heteroaryl groups in the compounds of the present invention contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S atoms, and include, for example, coumarin (including 8-coumarin), quinolyl (including 8-quinolyl), isoquinolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, furanyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, imidazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, pyridazinyl, triazinyl, cinnolinyl, benzimidazolyl,
  • Suitable heterocycloalkyl groups in the compounds of the present invention contain 1, 2 or 3 heteroatoms selected from N, O or S atom
  • the heterocycloalkyl group includes, for example, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuran, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, oxathianyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxirane, thiirane, azepinyl, oxazepinyl, diazepinyl, triazepinyl, 1,2,3,6- tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, dihydroindolyl, 2H-pyranyl, 4H-pyrany
  • D refers to deuterium; "substituted by deuterium” means replacing one or more hydrogen atoms with a corresponding number of deuterium atoms.
  • the compounds of the present invention will inherently contain small amounts of deuterated isotopologues. Despite this variation, the concentrations of such naturally abundant stable hydrogen and carbon isotopes are low and insignificant compared to the degree of stable isotopic substitution in the compounds of the present invention. See, for example, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
  • any atom not designated as deuterium is present at its natural isotopic abundance.
  • a position is specifically designated as “H” or “hydrogen”
  • the position is understood to have hydrogen according to its natural abundance isotopic composition.
  • a position is specifically designated as "D” or “deuterium”
  • the position is understood to have deuterium at an abundance of at least 3000 times greater than the natural abundance of deuterium (which is 0.015%) (i.e., at least 45% deuterium incorporation).
  • isotopic enrichment factor refers to the ratio between the isotopic abundance and the natural abundance of a particular isotope.
  • the compounds of the invention have an isotopic enrichment factor for each designated deuterium atom of at least 3500 (52.5% deuterium incorporation at each designated deuterium atom), at least 4000 (60% deuterium incorporation), at least 4500 (67.5% deuterium incorporation), at least 5000 (75% deuterium incorporation), at least 5500 (82.5% deuterium incorporation), at least 6000 (90% deuterium incorporation), at least 6333.3 (95% deuterium incorporation), at least 6466.7 (97% deuterium incorporation), at least 6600 (99% deuterium incorporation), or at least 6633.3 (99.5% deuterium incorporation).
  • isotopologue refers to species wherein the chemical structure differs from a specific compound of the present invention only in its isotopic composition.
  • pharmaceutically acceptable salts includes acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salt includes, but is not limited to, salts from inorganic acids such as hydrochloric, nitric, phosphoric, sulfuric, hydrobromic, hydroiodic and phosphonic acids, and salts from organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids and aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric, nitric, phosphoric, sulfuric, hydrobromic, hydroiodic and phosphonic acids
  • organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids and aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • these salts include but are not limited to sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate, hydrochloride, hydrobromide, iodate, acetate, propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, phthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, lactate, tartrate and mesylate, also comprising amino acid salts such as arginate, gluconate, galacturonate etc.
  • Acid addition salts can be prepared by contacting the free alkali form with a sufficient amount of the required acid to form a salt in a conventional manner.
  • the free alkali form can be regenerated by contacting the salt form with an alkali, and the free alkali is separated in a conventional manner.
  • base addition salt refers to a salt formed with a metal or amine, such as an alkali metal and alkaline earth metal hydroxide, or with an organic amine.
  • metals used as cations include, but are not limited to, sodium, potassium, magnesium, and calcium.
  • suitable amines include, but are not limited to, N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine (ethane-1,2-diamine), N-methylglucamine, and procaine.
  • Base addition salts can be prepared by contacting the free acid form with a sufficient amount of the desired base in a conventional manner to form a salt. The free acid form can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • stereoisomer includes the presence of enantiomers, diastereomers and geometric isomers.
  • Some compounds of the present invention have cyclic hydrocarbon groups that can be substituted on more than one carbon atom, in which case all geometric forms, including cis and trans, and mixtures thereof, are within the scope of the present invention.
  • solvate refers to a physical association of a compound of the invention with one or more solvent molecules.
  • the physical association includes various degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding.
  • the solvate can be isolated, for example when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid.
  • Solvates include solution phases and separable solvates.
  • Representative solvates include ethanolates, methanolates, and the like.
  • prodrug refers to a form of the compound of formula I which is suitable for administration to patients without undue toxicity, irritation, allergic response, etc. and is effective for its intended use, including acetal, ester and zwitterion forms.
  • the prodrug is transformed in vivo, such as by hydrolysis in the blood, to yield the parent compound.
  • patient or “subject” and the like are used interchangeably herein and refer to any animal or cell thereof to be treated according to the methods described herein, whether in vitro or in situ.
  • animals include mammals, for example, rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, monkeys, Son or human being, especially human being.
  • treat and “treat” refer to preventing, curing, reversing, alleviating, lessening, minimizing, inhibiting, suppressing and/or halting one or more clinical symptoms of a disease after onset of the disease.
  • prevent refers to avoiding, minimizing or making the onset or development of a disease difficult by treating it before it occurs.
  • Diseases associated with Cbl-b activity mainly refers to diseases associated with abnormal Cbl-b activity, especially diseases that can be prevented and/or treated by inhibiting Cbl-b, such as autoimmune diseases, inflammatory diseases, tumors, etc.
  • tumor refers to an abnormal mass of tissue, wherein the growth of the mass exceeds the growth of normal tissue and is not coordinated with the growth of normal tissue.
  • Tumors can be “benign” or “malignant”, depending on the following characteristics: degree of cell differentiation (including morphology and function), growth rate, local invasion and metastasis.
  • benign tumors are usually well-differentiated, characterized by slower growth than malignant tumors, and remain confined to the site of origin. In addition, benign tumors do not have the ability to infiltrate, invade or metastasize to distant sites.
  • tumors may later lead to malignant tumors, which may be caused by additional genetic changes in a subpopulation of the neoplastic cells of the tumor, and these tumors are called “precancerous tumors".
  • malignant tumors are usually poorly differentiated (anaplastic) and have a characteristic rapid growth, accompanied by progressive infiltration, invasion and destruction of surrounding tissues.
  • malignant tumors usually have the ability to metastasize to distant sites.
  • solid tumor refers to a tangible tumor, which can be detected by clinical examination such as x-ray film, CT scan, B-ultrasound, or palpation.
  • the solid tumor is selected from advanced or metastatic malignant solid tumors.
  • advanced or metastatic malignant solid tumor refers to a late, unresectable and/or metastatic recurrent or refractory malignant solid tumor confirmed by histology or cytology, which is ineffective for standard therapy or does not have a proven effective therapy for it.
  • malignant solid tumors include but are not limited to cancer, sarcoma, melanoma and lymphoma.
  • cancer refers to a malignant tumor (Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990).
  • autoimmune disease refers to diseases caused by the body's immune response to its own antigens, which leads to damage to its own tissues.
  • the American Autoimmune Related Diseases Association has a comprehensive list of autoimmune diseases.
  • inflammation is the body's defense response to stimulation, manifested as redness, swelling, heat, pain, and dysfunction, etc. It can be infectious inflammation caused by infection, or non-infectious inflammation not caused by infection, such as inflammation caused by immune response (such as various types of hypersensitivity reactions, inflammation caused by some autoimmune diseases).
  • inflammatory disease refers to a disease with inflammation.
  • CAR-T immunotherapy refers to chimeric antigen receptor T cell immunotherapy, which is one of the more effective treatments for malignant tumors. Its basic principle is to use the patient's own immune cells to eliminate cancer cells. It is a type of cell therapy.
  • Cbl-b inhibitor has synonymous meanings and refer to molecules that reduce, inhibit or otherwise diminish one or more biological activities of Cbl-b. Inhibition using a Cbl-b inhibitor does not necessarily indicate complete elimination of Cbl-b activity.
  • Cbl-b activity may be reduced by a significant amount compared to a control, for example, Cbl-b activity is reduced by at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% or 100%.
  • the reaction mixture was slowly poured into a saturated NH4Cl aqueous solution (50.0 mL).
  • the mixture was extracted with EtOAc (50.0 mL), washed with saturated aqueous NH 4 Cl solution (50.0 mL), brine (50.0 mL), and dried over Na 2 SO 4.
  • the organic phase was concentrated in vacuo.
  • the organic phase was washed with brine ( 50.0 mL) and dried over Na2SO4 .
  • the organic phase was concentrated in vacuo.
  • the filtrate was purified by Prep-HPLC (column: Xtimate C18 150 ⁇ 40 mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; gradient: 16.0%-56.0% B in 36 minutes) to obtain 4-methyl-2-[[(3S)-3-methyl-1-piperidinyl]methyl]-6-[3-[3-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]oxetan-3-yl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (14.1 mg, 28.6 ⁇ mol, 45.9% yield, 99.02% purity) as a white solid, which was confirmed by H NMR and LCMS.
  • the crude product was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 40 x 200 mm x 7 ⁇ m ; mobile phase: [water ( NH4HCO3 )-ACN]; gradient: 22.0%-62.0% B in 25 minutes).
  • the reaction mixture was diluted with brine (30.0 mL) and extracted with EtOAc (20.0 mL ⁇ 3). The combined organic layers were washed with brine (20.0 mL ⁇ 3), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue.
  • the reaction mixture was diluted with EtOAc (200 mL), washed with brine (100 mL ⁇ 3), and dried over Na2SO4 .
  • the organic phase was concentrated in vacuo.
  • the compound 1-(3-bromophenyl)-3-methyl-cyclobutanecarboxylic acid methyl ester (7.60 g, 26.8 mmol, 61.4% yield) was obtained as a colorless oil.
  • the product was purified by Prep-HPLC (column: Xtimate C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: [water (FA)-ACN]; gradient: 16%-56% B in 36 minutes).
  • Compound 3-((1r,3r)-1-(3-bromophenyl)-3-methylcyclobutyl)-4-methyl-4H-1,2,4-triazole (1.90 g, 6.21 mmol, 38.0% yield, 99.4% purity) was obtained as a yellow solid. Confirmed by LCMS and H NMR.
  • the reaction mixture was diluted with EtOAc (10 mL), washed with brine (10 mL ⁇ 3), and dried over Na 2 SO 4. The organic phase was concentrated in vacuo.
  • the product was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150 ⁇ 30mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; gradient: 6%-46% B in 25 minutes).
  • the combined organic layers were washed with H 2 O (30.0 mL ⁇ 3), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the reaction mixture was diluted with brine (30.0 mL) and extracted with ethyl acetate (20.0 mL ⁇ 3). The combined organic layers were washed with aqueous KOH (20.0 mL ⁇ 2), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to give a residue.
  • the residue was purified by Prep-HPLC (column: Xtimate C18 150 ⁇ 40 mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: [water (FA)-ACN]; gradient: 0%-36.0% B, 25 minutes).
  • NaBH(OAc) 3 (60.0 mg, 283 ⁇ mol) was added to the mixture, and stirred at 25° C. for 3 hours under N 2 .
  • NaBH(OAc) 3 (60.0 mg, 283 ⁇ mol) was added to the mixture and stirred at 35°C for 3 hours under N 2.
  • NaBH(OAc) 3 (60.0 mg, 283 ⁇ mol) and methanol (1.50 mL) were added to the mixture and the mixture was stirred at 35°C for 12 hours.
  • the mixture was filtered to obtain a filtrate.
  • the product was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 150 ⁇ 30 mm ⁇ 5 ⁇ m; mobile phase: [water (FA)-ACN]; gradient: 0%-34% B in 25 minutes).
  • the compound 4-isopropyl-2-[[(3S)-3-methyl-1-piperidinyl]methyl]-6-[3-[3-[(4-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]oxetan-3-yl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7-one (2.4 mg, 4.58 ⁇ mol, 3.83% yield, 98.21% purity) was obtained as a white solid.
  • the reaction was confirmed by LCMS and H NMR.
  • the residue was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm ⁇ 30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [CO 2 -EtOH (0.1% NH 3 H 2 O)]; B%: 60.0%, isocratic elution mode).
  • the residue (product 2) was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 40 ⁇ 200 mm ⁇ 7 ⁇ m; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 )-ACN]; gradient: 30.0%-70.0% B in 25 minutes).
  • the residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 40 ⁇ 200 mm ⁇ 7 ⁇ m; mobile phase: [water (NH 4 HCO 3 )-ACN]; gradient: 32.0%-72.0% B in 25 minutes).
  • the reaction mixture was diluted with EtOAc (10 mL), washed with brine (10 mL ⁇ 3), and dried over Na 2 SO 4.
  • the organic phase was concentrated in vacuo.
  • the product was purified by Prep-HPLC (column: Xtimate C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; gradient: 8%-48% B in 30 minutes).
  • the mixture was filtered and the filter cake was washed with EtOAc (10.0 mL ⁇ 3).
  • the filtrate was washed with brine (10.0 mL) and dried over Na2SO4 .
  • the organic phase was concentrated in vacuo.
  • the product was purified by Prep-HPLC (column: Xtimate C18 150 ⁇ 40mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: [water (NH 3 H 2 O+NH 4 HCO 3 )-ACN]; gradient: 30%-70% B in 32 minutes).
  • the residue was purified by SFC (column: DAICEL CHIRALPAK AS (250 mm ⁇ 30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [CO 2 -EtOH (0.1% NH 3 H 2 O)]; B%: 35%, isocratic elution mode).
  • the reaction mixture was diluted with NaHCO 3 aqueous solution (8.00 mL) and extracted with dichloromethane (12.0 mL ⁇ 3). The combined organic layer was washed with H 2 O (8.00 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • the residue was purified by Prep-HPLC (column: Welch Xtimate C18 40 ⁇ 200mm ⁇ 7 ⁇ m; mobile phase: [water (HCl)-ACN]; gradient: 0%-38.0% B in 30 minutes).

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Abstract

本发明公开了一种杂环化合物及其制备方法和应用，特别是在Cbl-b抑制中的应用。该化合物具有较佳的Cbl-b抑制活性，预期可用于与Cbl-b活性相关疾病的预防和治疗。

Description

一种杂环化合物及其制备方法和应用 技术领域
本发明涉及化学医药技术领域，具体涉及一种杂环化合物(特别是吡啶酮并五元杂环化合物)及其制备方法和应用，特别是在Cbl-b抑制中的应用。
背景技术
泛素是一种存在于真核细胞中由76个氨基酸组成且具有高度保守序列的小分子蛋白质。泛素的主要功能是标记靶蛋白，标记后的靶蛋白能被蛋白酶体识别并降解，这一过程被称为泛素/蛋白酶体系统(UPS)。其中泛素-蛋白质连接酶(ubiquitin-protein ligase，E3)直接与蛋白质结合，决定了降解的特异性。
蛋白质发生泛素化修饰后经溶酶体或蛋白酶体发生降解对细胞正常稳态的维持至关重要，这种功能的紊乱与很多疾病的发生密切相关，例如肿瘤、自身免疫性疾病等。
Casitas B细胞淋巴瘤(Cbl)蛋白家族是一组具有RING(Really Interesting New Gene)指结构域的E3泛素连接酶，包括Cbl、Cbl-b和Cbl-C三个成员。Cbl-b已被确定为适应性免疫反应的关键调节剂。Cbl-b对于建立T细胞活化阈值和通过各种机制调节外周T细胞耐受性至关重要。最近的研究表明，Cbl-b还调节先天免疫反应，并在宿主防御病原体和抗肿瘤免疫中起关键作用。(参见，例如，Tang R,Langdon W Y,Zhang J.Regulation of immune responses by E3 ubiquitin ligase Cbl-b[J].Cellular Immunology,2018.)这些研究表明，靶向Cbl-b可能代表一种潜在的治疗策略，例如采用Cbl-b抑制剂，用于治疗人类免疫相关疾病，如自身免疫性疾病、感染、肿瘤等。然而，目前鲜少有关于Cbl-b抑制剂的报道。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种杂环化合物(特别是吡啶酮并五元杂环化合物)及其制备方法和应用，特别是在Cbl-b抑制中的应用。
在本发明第一方面，提供一种化合物，其具有如下结构：
其中，
Q1环为脂肪环、芳环或杂环；
Q2环为脂肪环、芳环或杂环；
Q3环为脂肪环、芳环或杂环；
R01、R02、R03分别为Q1环、Q2环、Q3环上一个或多个独立的取代基，其各自独立地选自：H、D、＝O、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR04、-C(O)R04、-C(O)OR04、-NR05C(O)OR04、-OC(O)R04、-NR05SO2R04、-SO2NR04R05、-NR05C(O)R04、-C(O)NR04R05、-NR04R05、-SR04、-S(O)R04、-S(O)2R04、-SO3H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t1(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t1(C6-C10芳基)、-S(CH2)t1(C6-C10芳基)、-O(CH2)t1(C6-C10芳基)、-(CH2)t1(4-10元杂环基)、-SO2(CH2)t1(4-10元杂环基)、-S(CH2)t1(4-10元杂环基)、-O(CH2)t1(4-10元杂环基)、-(CH2)t1(C3-C10环烷基)、-SO2(CH2)t1(C3-C10环烷基)、-S(CH2)t1(C3-C10环烷基)、-O(CH2)t1(C3-C10环烷基)，其中t1是0到10的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中所述C1-C10烷基中的0-6个亚甲基单元任选地被选自以下的基团取代：-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-Si-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R04)-、-N(R04)C(O)-、 -N(R04C(O)O-、-N(R04)C(O)N(R05)-、-N(R04)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R04)-、-N(R04)S(O)2-、-S(O)-、-S(O)N(R04)-、-N(R04)S(O)-、-OP(O)(OR04)O-、-P(O)(OR04)O-、-P(O)-、-OP(O)N(R04)-、-P(O)N(R04)-、-P(O)(N(R04R05))-、-OP(O)(OR04)2N(R05)-、-P(O)(OR04)2N(R05)-、-N(R04)P(O)(OR05)O-、-N(R04)P(O)-、 其中，m1选自1-10之间的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；所述C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被一个或多个R06基团取代；
各R04、R05独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t1(C6-C10芳基)、-(CH2)t1(4-10元杂环基)、-(CH2)t1(C3-C10环烷基)，t1选自1-10之间的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被一个或多个R06基团取代；
各R06选自：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、-OR07、-C(O)R07、-C(O)OR07、-NR08C(O)OR07、-OC(O)R07、-NR08SO2R07、-SO2NR07R08、-NR07C(O)R08、-C(O)NR07R08、-NR07R08、-SR07、-S(O)R07、-S(O)2R07、-SO3H、-(CH2)t2(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t2(C6-C10芳基)、-S(CH2)t2(C6-C10芳基)、-O(CH2)t2(C6-C10芳基)、-(CH2)t2(4-10元杂环基)、-SO2(CH2)t2(4-10元杂环基)、-S(CH2)t2(4-10元杂环基)、-O(CH2)t2(4-10元杂环基)、-(CH2)t2(C3-C10环烷基)、-SO2(CH2)t2(C3-C10环烷基)、-S(CH2)t2(C3-C10环烷基)、-O(CH2)t2(C3-C10环烷基)，t2选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；各R07、R08独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)；
各R07、R08独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t3(C6-C10芳基)、-(CH2)t3(4-10元杂环基)、-(CH2)t3(C3-C10环烷基)，t3选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被以下基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
L01和L02为连接基团，其各自独立地选自：单键、C1-C10亚烷基，其中所述C1-C10烷基中的0-6个亚甲基单元任选地被选自以下的基团取代：-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-Si-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(RL1)-、-N(RL1)C(O)-、-N(RL1)C(O)O-、-N(RL1)C(O)N(RL2)-、-N(RL1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RL1)-、-N(RL1)S(O)2-、-S(O)-、-S(O)N(RL1)-、-N(RL1)S(O)-、、-S(O)-、-S(O)N(RL1)-、-N(RL1)S(O)-、-OP(O)(ORL1)O-、-P(O)(ORL1)O-、-P(O)-、-OP(O)N(RL1)-、-P(O)N(RL1)-、-P(O)(N(RL1RL2))-、-OP(O)(ORL1)2N(RL1)-、-P(O)(ORL1)2N(RL2)-、-N(RL1)P(O)(ORL2)O-、-N(RL1)P(O)-、 其中，m2选自选自1-10之间的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；所述C1-C10烷基上的H任选地被一个或多个RL3基团取代；
各RL1、RL2独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t4(C6-C10芳基)、-(CH2)t4(4-10元杂环基)、-(CH2)t4(C3-C10环烷基)，t4选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被以下基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂 环基；
RL3选自：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t5(C6-C10芳基)、-(CH2)t5(4-10元杂环基)、-(CH2)t5(C3-C10环烷基)，t5选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被以下基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
各-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚芳基、亚环烷基、亚杂环基。
具体地，各-CY-独立地选自以下的任选地经取代的二价环：亚苯基、双环亚芳基、三环亚芳基、单环亚环烷基、双环亚环烷基、三环亚环烷基、单环亚杂芳基、双环亚杂芳基、三环亚杂芳基、单环亚杂环烷基、双环亚杂环烷基、三环亚杂环烷基。
在本发明的一些实施方案中，各-CY-独立地选自以下的任选地经取代的二价环：单环亚环烷基、双环亚环烷基、单环饱和亚杂环基、双环饱和亚杂环基。
具体地，各-CY-任选地被以下基团取代：卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-CON(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)CO(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基。
在本发明的一些实施方案中，各-CY-独立地选自以下：


其中，RL4选自：H、D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
RL5、RL6独立地选自：H、D、C1-C10烷基；或，RL5、RL6与其所连接的原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
在本发明的一些实施方案中，Q1环为单环杂环，其包含内酰胺结构；例如，Q1环可以为
在本发明的一些实施方案中，Q1环为双环杂环，其包含内酰胺结构；在本发明的一些优选实施方案中，Q1环为其中，X为CH或N，B环为5-7元杂环，G环为4-8元脂肪环、苯环或4-8元杂环；例如，Q1环可以为
在本发明的一些实施方案中，部分为其中，R011、R012具有R01相同的定义。
在本发明的一些实施方案中，为X01选自：CH2、NH、O、C(O)、X02、X03独立地选自：CH、N。
在本发明的一些实施方案中，X01为NH。
在本发明的一些实施方案中，X01为O。
在本发明的一些实施方案中，X02为CH。
在本发明的一些实施方案中，X03为CH。
在本发明的一些实施方案中，R011包含如下基团：其中，L03选自：单键、-O-、-S-、-C(O)-、-C(RL1RL2)-、-OC(RL1RL2)-，R013为-NR014R015或取代或未取代的含氮杂环基(特别是饱和含氮杂环基)。
具体地，RL1、RL2独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，L03为-C(RL1RL2)-，特别是-CH2-、-CD2-。
具体地，R014和R015独立地选自：H、D、C1-C10烷基；其中，所述C1-C10烷基中的0-6个亚甲基单元任选地被选自以下的基团取代：-O-、-S-、-S-S-、-Si-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(C0-C10烷基)-、-N(C0-C10烷基)C(O)-、-N(C0-C10烷基)C(O)O-、-N(C0-C10烷基)C(O)N(C0-C10烷基)-、-N(C0-C10烷基)-、-S(O)2-、-S(O)2N(C0-C10烷基)-、-N(C0-C10烷基)S(O)2-、C3-C10亚环烷基(例如 )、C6-C10亚芳基(例如亚苯基)、4-10元亚杂环基；而且，所述C1-C10烷基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；所述C3-C10亚环烷基、C6-C10亚芳基、4-10元亚杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基。
具体地，所述含氮杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10 烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基。
具体地，R012选自：H、D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基。
具体地，R013的定义中，所述含氮杂环为4-10元含氮饱和杂环，例如
在本发明的一些实施方案中，R013选自：
在本发明的一些实施方案中，R011选自：
在本发明的一些实施方案中，部分具有如下结构：如下所述。
在本发明的一些实施方案中，Q2环为芳环或杂芳环；在本发明的一些优选实施方案中，Q2环为苯环或与苯环相关的生物电子等排体(例如)。
在本发明的一些实施方案中，部分选自如下结构：
具体地，R02选自：H、D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基。
更具体地，R02选自：H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明的一些实施方案中，部分具有如下结构：如下所述。
在本发明的一些实施方案中，Q3环为芳环或杂芳环；在本发明的一些优选实施方案中，Q3环为5元杂芳环，例如或其生物电子等排体结构。
在本发明的一些实施方案中，部分为Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自：C、N、O、S(条件是两个O原子、两个S原子、或O和S原子不直接相连)。
具体地，R03选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基。
更具体地，部分具有如下结构：
其中，R033为环上一个或多个独立的取代基，且R031至R032分别具有如上所述的R03的定义。
更具体地，R031、R032和R033可以独立地选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；进一步具体地，R031、R032和R033可以独立地选自：H、D、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、
在本发明的一些实施方案中，部分为特别是
更具体地，R031可以选自：-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、特别是-CH3。
在本发明的一些实施方案中，部分为
在本发明的一些实施方案中，部分具有如下结构：如下所述。
在本发明的一些优选实施方案中，L01为单键。
在本发明的一些实施方案中，L01选自：-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(RL1)-、-N(RL1)C(O)-、-N(RL1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RL1)-、-N(RL1)S(O)2-；其中，RL1可以选自：H、D、C1-C6烷基，特别是H。在本发明的一个实施方案，L01为-NHC(O)-或-C(O)NH-。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：
其中，Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自：C、N、O、S(条件是两个O原子、两个S原子、或O和S原子不直接相连)。
在本发明的一些实施方案中，L02包含亚环烷基或亚杂环烷基结构，例如其中V选自：单键、O、S、NH、m为1、2或3，Rv01和Rv02独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基，或，Rv01和Rv02与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述环烷基或杂环基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；
其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被取代基取代。
在本发明的一些实施方案中，L02具有如下结构：如下所述。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：
其中，
A环为芳环或杂芳环；
B环为5-7元杂环；
G环为5-7元杂环；
X为CH或N；
RA为环上一个或多个独立的取代基，其各自独立地选自以下基团：H、D、其中，L1选自：单键、C(O)、C(R3R4)，L2选自：单键、O、S、C(R3R4)、N(R5)、R001选自：单键、C1-C10亚烷基；R002选自：单键、C1-C10亚烷基、O、S、N(R2)、S(O)2、S(O)2N(R2)、S(O)、S(O)N(R2)、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2)、OC(O)、OC(O)N(R2)、N(R2)C(O)O、N(R2)C(O)、N(R2)S(O)2，R003选自：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
R2选自：H、D、C1-C10烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)；
R3和R4独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
或者，R3和R4与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被一个或多个独立的R基团取代；
J环为3-10元含氮杂环(J环通过碳原子与L2连接)，J环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
R5和R6独立地选自以下基团：H、D、C1-10烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、环烷基、芳基、杂环基各自任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
或者，R5和R6与其共同连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选地被选自以下的一 个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H任选地被一个或多个独立的R基团取代；
R7为A环上一个或多个独立的取代基，其各自独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、其中，R701选自：单键、C1-10亚烷基；R702选自：单键、C1-10亚烷基、O、S、N(R704)、S(O)2、S(O)2N(R704)、S(O)、S(O)N(R704)、C(O)、C(O)O、C(O)N(R704)、OC(O)、OC(O)N(R704)、N(R704)C(O)O、N(R704)C(O)、N(R704)S(O)2，R703选自：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；R704选自：H、D、C1-10烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
R8和R9独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
或者，R8和R9与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
W为单键、或S；其中，R15和R16独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
或者，R15和R16与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6 亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
或者，R15和R9与其中间的碳原子一起形成环烷基、芳基或杂环基，其中所述环烷基、芳基或杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自：C、N、O、S(条件是两个O原子、两个S原子、或O和S原子不直接相连)；
R10为环上一个或多个独立的取代基，各R10独立地选自以下基团：H、D、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
各R基团独立地选自：D、卤素、氰基、硝基、其中L4和L5独立地选自：单键、O、S、N(R”')、S(O)2、S(O)2N(R”')、S(O)、S(O)N(R”')、C(O)、C(O)O、C(O)N(R”')、OC(O)、OC(O)N(R”')、N(R”')C(O)O、N(R”')C(O)、N(R”')S(O)2，
各R'独立地选自：单键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、亚苯基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基；
各R”独立地选自：H、D、-CD3、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基；
各R”'独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基。
在本发明的一些实施方案中，A环为苯环或5-6元杂芳环，例如， 特别是苯环。
在本发明的一些实施方案中，部分选自： 特别是
在本发明的一些实施方案中，B环为5或6元杂环，例如
在本发明的一些实施方案中，G环为5或6元杂环，例如
在本发明的一些实施方案中，环为
在本发明的一些实施方案中，环为
在本发明的一些实施方案中，环为
在本发明的一些实施方案中，至少一个RA为
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：

其中，
R0、R1独立地选自以下基团：H、D、
R11选自以下基团：H、D、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基各自任选地被一个或多个独立的R基团取代。
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：
在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有如下结构：
具体地，L4和L5可以独立地选自：单键、O、S、N(H)、S(O)2、S(O)2N(H)、C(O)、C(O)O、C(O)N(H)、OC(O)、N(H)C(O)、N(H)S(O)2。
具体地，R'可以独立地选自：单键、C1-C3亚烷基。
具体地，R”可以独立地选自：H、D、-CD3、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基。
具体地，R”'可以独立地选自：H、D、C1-C3烷基。
具体地，各R基团可以独立地选自：D、-CD3、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、-(C0-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C0-C3亚烷基)-(苯基)、-(C0-C3亚烷基)-(4-6元杂环基)、-O(C0-C6烷基)、-S(C0-C6烷基)、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-C(O)O(C0-C6烷基)、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C3亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C3亚烷基)-(4-6元杂环基))、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6羧基烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6烷胺基烷基，其中亚烷基、烷基、环烷基、杂环基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：D、-CD3、卤素(例如-F)、氰基、-OH、C1-6烷氧基(例如 )、-NH2、C1-6烷胺基(例如 )、C3-6环烷基(例如)、4至6元饱和杂环烷基(例如 )、磺酰基(例如-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))，例如 )、酰基(例如-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)，例如)、C1-C6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-C(O)O(C0-C6烷基)(例如-COOH、-COOCH3)。
在本发明的一个实施方式中，R0选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟基烷基(例如)、C1-C6烷氧基烷基(例如 )、C1-C6酰胺基烷基(例如-CH2-CONH2、-CH2CH2-CONH2)。
在本发明的一个实施方式中，R0为特别是
具体地，结构中，R3和R4可以独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基(例如-CH3、)、C1-C6卤代烷基(例如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、-CH2Cl)、C1-C6氰基烷基(例如)、C1-C6羟基烷基(例如)、C1-C6烷氧基烷基(例如)、C1-6氨基烷基(例如)、C1-C6烷胺基烷基(例如 )、C3-C6环烷基(例如)、C4-C10环烷基烷基(例如)。
在本发明的一些实施例中，R3为H；R4可以选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为H。
在本发明的一个实施例中，R3为D，R4为D。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为-CH3。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为环丙基。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为环丁基。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
在本发明的一个实施方式中，R5选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基；更具体地，R5可以选自：H、D、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2CN。
在本发明的一些实施例中，R5为H。
在本发明的一个实施方式中，R6选自：H、D、C1-C6烷基(例如-CH3、 )、C3-C6环烷基(例如 )、C4-C10环烷基烷基(例如)、4至10元饱和杂环基(例如 )、杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、氰基、C1-C6氰基烷基、羧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6磺酰基。
更具体地，R6选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、4至10元饱和杂环基，其中所述环烷基、环烷基烷基、杂环基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、C1-C3烷基。
在本发明的一些实施例中，R6选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、
在本发明的一些实施方案中，R0选自：
在本发明的一些实施方案中，R0选自：
在本发明的一个实施方式中，R5和R6与其共同连接的氮原子一起形成杂环基即可以为其中E环为4-14元杂环(其可以为单环或多环体系(包括以稠合、螺接、桥接方式)，各个环可以为饱和杂环或不饱和杂环，任选地还包含一个或多个附加杂原子，例如3至10元单环、稠合双环或桥接杂环烷基，或5至10元单环或双环杂芳基，其中任选地，各个杂环烷基或杂芳基还包含一至两个选自氮和氧的附加杂原子)；
R17为E环上的一个或多个独立的取代基，各R17独立地选自：H、D、(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10氘代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、 -S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基各自任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：D、卤素、氰基、硝基、C1-10烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))；其中所述杂环基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C10烷基、取代或未取代的苯基或4-6元杂环基。
在一些实施方案中，E环为饱和杂环，例如：
特别是
在一些实施方案中，E环为部分不饱和杂环，例如：
更具体地，各R17可以独立地选自：H、D、(＝O)、卤素(例如-F)、C1-C6烷基(例如-CH3、 )、C1-C6氘代烷基(例如)、C2-C6烯基(例如 )、C1-C6卤代烷基(例如-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F)、氰基、 C1-C6氰基烷基(例如)、-OH、C1-C6烷氧基(例如)、C1-C6氘代烷氧基(例如)、C1-C6羟基烷基(例如)、C1-C6烷氧基烷基(例如)、-NH2、C1-C6烷胺基(例如 )、C1-C6烷胺基烷基(例如 )、-(C0-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)(例如 )、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元饱和杂环基)(例如 )、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))(例如 )、-C(O)(C0-C6烷基)(例如)、-C(O)O(C0-C6烷基)(例如)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)(例如)、C1-C6卤代烷氧基(例如-OCF3)、-C(O)O(C0-C6烷基)(例如-COOH、-COOCH3)。
在本发明的一些实施例中，为具体为其中R17a至R17g分别具有如上所述的R17的定义，或者R17a至R17g中的两者与其中间的碳原子一起形成环烷基或杂环基。
具体地，R17a和R17g独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、氰基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基烷基。
在本发明的一些实施例中，R17a为H、D、-CH3、-CF3或-CH2OH，特别是H。
在本发明的一些实施例中，R17g为H、D、-CH3、-CF3或-CH2OH，特别是H。
具体地，R17b选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、氰基、 C1-C6氰基烷基、C1-C6烷氧基烷基，R17c选自：H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基；或者，R15b和R15c与其共同连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或杂环烷基。
在本发明的一些实施例中，R17b选自：H、D、-CD3、-CN、-CH3、-CF3、-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2OCH3。
在本发明的一些实施例中，R17c选自：H、D、-CD3、F、-CH3。
更具体地，R17b和R17c可以与其共同连接的碳原子一起形成4至5元杂环烷基或3至4元环烷基。
在本发明的一些实施例中，R17b和R17c可以与其共同连接的碳原子一起形成：
具体地，R17d和R17e独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基；或者，R15d和R15e与其共同连接的碳原子一起形成3至4元环烷基。
更具体地，R17d和R17e独立地选自：H、D、卤素、C1-C3烷基。
在本发明的一些实施例中，R17d选自：H、D、F、-CH3。
在本发明的一些实施例中，R17e选自：H、D、F、-CH3。
在本发明的一些实施例中，R17d和R17e与其共同连接的碳原子一起形成
具体地，R17f选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、氰基、C1-C6氰基烷基。
在本发明的一些实施例中，R17f选自：-CN、-CH3、-CF3、-CH2-CN、-CH2-OH、-CH2OCH3。
在本发明的一些实施例中，为具体为其中R17a'至R17e'分别具有如上所述的R17的定义，或者R17a'至R17e'中的两者与其中间的环原子一起形成环烷基或杂环基。
在本发明的一些实施例中，R17a'选自：H、D、C1-C6烷基(例如-CH3、)、C3-C4环烷基(例如)。
在本发明的一些实施例中，R17b'选自：H、D、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、异丙基)。
在本发明的一些实施例中，R17c'选自：H、D、卤素、C1-C6烷基(例如-CH3、)、C1-C6卤代烷基(例如-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F)、-C(O)O(C0-C6烷基)(例如)。
在本发明的一些实施例中，R17d'选自：H、D、C1-C6烷基(例如-CH3、)、C3-C4环烷基(例如)。
在本发明的一些实施例中，R17e'选自：H、D、C1-C6烷基，特别是H。
在本发明的一些实施例中，选自如下结构：
在本发明的一些实施例中，选自如下结构：
在本发明的一些实施例中，选自如下结构：
在本发明的一些实施例中，为
在本发明的一个实施方式中，R0为
具体地，结构中，R3和R4可以独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基(例如-CH3、)、C1-C6卤代烷基(例如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、-CH2Cl)、C1-C6氰基烷基(例如)、C1-C6羟基烷基(例如)、C1-C6烷氧基烷基(例如)、 C1-C6氨基烷基(例如)、C1-C6烷胺基烷基(例如 )、C3-C6环烷基(例如)、C4-C100环烷基烷基(例如)。
在本发明的一些实施例中，R3为H；R4可以选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为H。
在本发明的一个实施例中，R3为D，R4为D。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为-CH3。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为环丙基。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为环丁基。
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
在本发明的一个实施例中，R3为H，R4为
具体地，结构中，R5可以选自：H、D、C1-C6烷基。
在本发明的一些实施例中，R5为H。
在本发明的一些实施例中，L2为单键。
在本发明的一些实施例中，L2为O。
在本发明的一些实施例中，L2为C(R3R4)，特别是C(HR3)，例如CH2。
在本发明的一些实施例中，L2为特别是例如
在本发明的一些实施例中，L2为N(R5)，例如N(H)。
在本发明的一些实施例中，为
具体地，J环为3-10元含氮杂环，其可以选自：单环、螺环、桥连双环、稠合双环。
在本发明的一些实施例中，J环为5或6元杂芳环，例如
在本发明的一些实施例中，J环为4至8元饱和杂环，例如
具体地，R6可以选自：H、D、C1-C6烷基、C3-C6环烷基(例如环丙基、环丁基)；在本发明的一些实施例中，R6为H。
在本发明的一些实施例中，选自如下结构：
具体地，R1为其中，R001选自：单键、C1-C6亚烷基；R002选自：单键、C1-C6亚烷基、O、S、N(R2)、S(O)2、S(O)2N(R2)、S(O)、S(O)N(R2)、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2)、OC(O)、OC(O)N(R2)、N(R2)C(O)O、N(R2)C(O)、N(R2)S(O)2，R003选自：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10环烷基烷基、4至10元饱和杂环基、杂环基烷基；R1任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、氰基、羧基。
在本发明的一些实施例中，R002选自：单键、O、S(O)2、S(O)2N(R2)、C(O)、C(O)N(R2)、N(R2)S(O)2。
在本发明的一些实施例中，R2选自：H、D、C1-C3烷基(例如甲基、乙基)、C3-C6环烷基(例如)。
在本发明的一些实施例中，R003选自：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基、C3-C6环烷基、4至6元饱和杂环基。
更具体地，R1可以选自：H、D、卤素(如Br)、羟基、C1-C6烷基(例如-CH3、 )、C1-C6卤代烷基(例如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、-CH2Cl)、C2-C6烯基(例如)、C1-C6烷氧基(例如)、C1-C6卤代烷氧基(-OCHF2、-OCH2F、-OCF3)、C1-C6烷氧基烷基(例如)、C1-C6卤代烷氧基烷基(例如)、C3-C6环烷基(例如 )、C3-C6卤代环烷基(例如)、C4-C10环烷基烷基(例如)、4至6元饱和杂环基(例如 )、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))(例如 )。
在本发明的一些实施例中，R1选自：H、D、F、Br、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、-OH、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、
具体地，R7可以选自：H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-6环烷基))、-N(C0-6烷基)((C0-6亚烷基)-(4-6元杂环基))、-O-(C0-6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))。更具体地，其中所述4-6元杂环基为4-6元饱和杂环基，例如
在本发明的一些实施例中，R7选自：-H、D、-Cl、-CN、-COOH、-CONH2、
在本发明的一个实施例中，R7为H。
在本发明的一个实施方式中，R8和R9可以独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、V'选自：单键、O、n为1、2或3，Rv01'和Rv02'独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基(例如3、4、5、6、7、8元含O和/或N杂环烷基)，或，Rv01'和Rv02'与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基(例如)、氨基、C1-C6烷胺基(例如 )、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))(例如 )、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)(例如)；更具体地，R8和R9可以独立地选自：H、D、F、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、
在本发明的一些实施例中，R8为H，R9选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明另一些实施例中，R8和R9独立地选自：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基。
在本发明的一些实施例中，R8和R9均为甲基。
在本发明另一些实施例中，R8和R9均为H。
在本发明另一些实施例中，R8和R9均为卤素(如F)。
在本发明另一些实施例中，R8为甲基，R9为卤素(如F)。
在本发明另一些实施例中，R8为H，R9为
在本发明的一个实施方式中，R8和R9与其共同连接的碳原子一起形成W为单键、 或S，其中V选自：单键、O、m为1、2或3，Rv01和Rv02独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基，或，Rv01和Rv02与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基(例如)、氨基、C1-C6烷胺基(例如 )、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))(例如 )、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)(例如)；或，Rv01和Rv02一起形成C1-C6亚烷基(例如)。
具体地，Rv01和Rv02可以独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基(例如-CH3、)、C1-C6氘代烷基(例如)、C1-C6卤代烷基(例如-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、-CH2Cl)、C1-C6氰基烷基(例如 )、C1-C6羟基烷基(例如)、C1-C6烷氧基烷基(例如)、C1-C6氘代烷氧基(例如)、C1-C6氨基烷基(例如)、C1-C6烷胺基烷基(例如 )。
在本发明的一些实施例中，Rv01为H，Rv02不为H，可以为
在本发明的一个实施例中，Rv01和Rv02均为H。
在本发明的一个实施例中，Rv01为H，Rv02为-CD3。
在本发明的一个实施例中，Rv01和Rv02均为卤素(如F)。
在本发明的一个实施例中，Rv01为H，Rv02为卤素(如F)。
在本发明的一个实施例中，Rv01为H，Rv02为甲基。
在本发明另一些实施例中，Rv01为氰基或C1-6氰基烷基，Rv02选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；在本发明的一个实施例中，Rv01为-CN或-CH2-CN，Rv02为H。
在本发明的一个实施例中，Rv01为H，Rv02为羟基。
在本发明的一个实施例中，Rv01为H，Rv02为C1-C3烷氧基(如甲氧基)。
在本发明的一个实施例中，Rv01为H，Rv02为C1-C3氘代烷氧基(如氘代甲氧基)。
在本发明的一些实施例中，Rv01和Rv02与其共同连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基。
在本发明的一个实施例中，Rv01和Rv02一起形成
在本发明的一些实施例中，为 特别是
在本发明的一个实施方式中，R15和R9与其中间的碳原子一起形成其中R18选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基。
具体地，R18可以选自：C1-C6烷基(例如-CH3、)、C1-C6卤代烷基(例如-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CF3)、C3-C6环烷基(例如)。
在本发明的一些实施例中，R18选自：-CH3、-CF3、
在本发明的一个实施方式中，R15和R9与其中间的碳原子一起形成其中R19选自：H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基。
在本发明的一些实施例中，R19为H。
具体地，R15和R16可以独立地选自：H、D、卤素(如F)、-O(C0-C6烷基)、-S(C0-C6烷基)、-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基；更具体地，R15和R16可以独立地选自：H、D、F、-OH、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3；在本发明的一些实施例中，R15和R16均为H；在本发明另一些实施例中，R15为H，R16为F；在本发明另一些实施例中，R15为H， R16为-OH。
在本发明的一些实施例中，W为单键、-CH2-、或S。
具体地，R10选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基。
具体地，可以选自：
其中，R10c为环上一个或多个独立的取代基，且R10a至R10c分别具有如上所述的R10的定义。
更具体地，R10a、R10b和R10c可以独立地选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；进一步具体地，R10a、R10b和R10c可以独立地选自：H、D、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、
在本发明的一个实施方式中，为
更具体地，为
更具体地，R10a可以选自：-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、特别是-CH3。
在本发明的一些实施例中，为
在本发明的一些实施例中，所述化合物具有如下结构：










在本发明第二方面，提供第一方面所述化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物。
在本发明的一些实施例中，所述立体异构体具有如下结构：











在本发明第三方面，提供一种药物组合物，其包含第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
具体地，药学上可接受的辅料可选自：崩解剂、粘结剂、润滑剂、悬浮剂、稳定剂、填充剂、吸收促进剂、表面活性剂、矫味剂、抗氧化剂、防腐剂等中的一种或多种。
具体地，在该药物组合物中，第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物(第一活性成分)，可单独使用，也可与其他种类的活性成分(第二活性成分)联合使用。
在本发明的一些实施方案中，所述其他种类的活性成分为血清素受体拮抗剂，其与本发明第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物共同施用会产生协同作用。
在本发明的一些实施方案中，所述血清素受体拮抗剂为血清素抑制剂，例如，昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼。
在某些实施方案中，血清素受体拮抗剂是昂丹司琼。
可以在施用第一活性成分之前至少30分钟或一小时施用8mg剂量的昂丹司琼。
在某些实施方案中，可以在施用第一活性成分之前施用16mg剂量的昂丹司琼。
在某些实施方案中，可以在施用第一活性成分之前施用24mg剂量的昂丹司琼。
在某些实施方案中，血清素受体拮抗剂是格拉司琼。
可以在第一活性成分施用前一小时施用1mg剂量的格拉司琼。
在某些实施方案中，可以在施用第一活性成分之前施用2mg剂量的格拉司琼。
在某些实施方案中，血清素受体拮抗剂是多拉司琼。
可以在施用第一活性成分之前至少一小时施用100mg剂量的多拉司琼。
在某些实施方案中，可以在施用第一活性成分之前施用200mg多来司琼的剂量。
在某些实施方案中，血清素受体拮抗剂是帕洛诺司琼。
可以在施用第一活性成分之前至少30分钟施用0.25mg剂量的帕洛诺司琼。
在某些实施方案中，可以在施用第一活性成分之前至少30分钟施用0.5mg剂量的帕洛诺司琼。
在某些实施方案中，可以在施用第一活性成分之前至少30分钟施用0.75mg剂量的帕洛诺司琼。
在本发明的一些实施方案中，所述其他种类的活性成分为溶瘤病毒。
具体地，对于联合使用，本发明第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，与第二活性成分可在同一剂型中，也可分别在不同的剂型中，二者可同时、单独或顺序给药(simultaneous,separate or sequential administration))。
具体地，该药物组合物可以采用任何合适的给药途径，例如胃肠道给药或非胃肠道给药(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内等)途径。
具体地，该药物组合物可以为任何合适的剂型，例如经胃肠道给药剂型，例如，包括，但不限于，片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、糖浆剂、液体、乳剂、混悬剂等；非经胃肠道给药剂型， 例如，注射给药剂型：如注射剂(例如，用于皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)，呼吸道给药剂型：如喷雾剂、气雾剂、粉雾剂等，皮肤给药剂型，如外用溶液剂、洗剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等，粘膜给药剂型：如滴眼剂、眼用软膏剂、滴鼻剂、含漱剂、舌下片剂等，腔道给药剂型：如栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂等，用于阴道、尿道、鼻腔、耳道等。
具体地，上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种药学上可接受的辅料混合，然后将其制成所需的剂型。
具体地，上述药物组合物中，第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物的重量百分比可以为0.1-99.5％，例如0.5％，1％，5％，10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，99％。
具体地，上述药物组合物中，第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物的量为治疗有效量，可从0.1mg至1000mg、0.1mg至900mg、0.1mg至800mg、0.1mg至750mg、0.1mg至700mg、0.1mg至600mg、0.1mg至500mg、0.1mg至400mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mgmg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg，0.25mg至10mg，0.25mg至7.5mg，0.25mg至5mg，0.25mg至2.5mg，0.5mg至20mg，0.5mg至15mg，0.5mg至12mg，0.5mg至10mg、0.5mg至7.5mg、0.5mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg、或1mg至2.5mg之间改变或调整，根据活性组分的具体应用和效力而定。
如果所述药物组合物中还包含第二活性成分，其中第二活性成分的量为治疗有效量，可从0.1mg至1000mg、0.1mg至900mg、0.1mg至800mg、0.1mg至750mg、0.1mg至700mg、0.1mg至600mg、0.1mg至500mg、0.1mg至400mg、0.1mg至300mg、0.1mg至250mg、0.1mg至200mg、0.1mg至200mg、0.1mg至100mg、0.1mg至50mg、0.1mg至25mgmg、0.1mg至20mg、0.1mg至15mg、0.1mg至10mg、0.1mg至7.5mg、0.1mg至5mg、0.1mg至2.5mg、0.25mg至20mg、0.25mg至15mg、0.25mg至12mg，0.25mg至10mg，0.25mg至7.5mg，0.25mg至5mg，0.25mg至2.5mg，0.5mg至20mg，0.5mg至15mg，0.5mg至12mg，0.5mg至10mg、0.5mg至7.5mg、0.5mg至5mg、0.5mg至2.5mg、1mg至20mg、1mg至15mg、1mg至12mg、1mg至10mg、1mg至7.5mg、1mg至5mg、或1mg至2.5mg之间改变或调整。
在本发明第四方面，提供一种Cbl-b抑制剂，其包含第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物。
具体地，Cbl-b抑制剂对Cbl-b具有抑制效果，包括，但不限于，抑制Cbl-b蛋白活性。
在本发明第五方面，提供一种第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，在制备预防和/或治疗与Cbl-b活性相关的疾病的药物中的应用。
具体地，所述与Cbl-b活性相关的疾病为通过抑制Cbl-b可有益于其预防和/或治疗的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤、由病原体感染引起的疾病或病原体感染相关的疾病等。
具体地，所述自身免疫性疾病包括，但不限于，器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫性疾病，例如，贲门失弛缓症、阿狄森氏病、成人斯蒂尔病、丙种球蛋白缺乏症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗肾小球基底膜抗体肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫血管性水肿、自身免疫自主神经机能障碍、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性荨麻疹、急性运动感觉性轴索型神经病、巴洛病(又称为同心圆性硬化)、白塞病、良性黏膜类天疱疮(也称为瘢痕性类天疱疮)、大疱性类天疱疮、巨大淋巴结增生症、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变、慢性复发多灶性骨髓炎、Churg-Strauss综合征(又称为变应性肉芽肿性血管炎或嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎)、Cogan综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(也称为视神经脊髓炎)、盘状狼疮、Dressler综合征、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合型冷球蛋白血症、Evans综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、Henoch-Schonlein紫癜(又称为过敏性紫癜)、疱疹妊娠或妊娠性类天疱疹、化脓性汗腺炎、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病(又称IgG4相关全身性疾病、高IgG4疾病和IgG4相关疾病)、免疫性血小板减少性紫癜、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、青少年肌炎、 川崎病、Lambert-Eaton综合征、白细胞分裂性脉管炎(也称过敏性血管炎)、扁平苔藓、萎缩性硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病、慢性莱姆病、美尼尔病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病、蚕蚀性角膜溃疡、Mucha-Habermann病(也可称为急性痘疮样苔癣性糠疹)、多灶性运动神经病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡症、新生儿狼疮、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、熊猫病(PANDAS)、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、Parry-Romberg综合征、睫状体平坦部炎(又称周边葡萄膜炎)、Parsonage-Turner综合征(也称为臂神经炎)、天疱疮、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、多腺综合征I型、II型、III型、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕激素性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞再生障碍、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良(也称为疼痛综合征)、复发性多软骨炎、不宁腿综合症、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、Schmidt综合征(也被称为多腺体自身免疫综合征2型)、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎、Susac综合征、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、Takayasu动脉炎、颞动脉炎、甲状腺眼病、Tolosa-Hunt综合征、1型糖尿病(也称为自身免疫性糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病)、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、小柳原田病；特别是系统性红斑狼疮、1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊柱炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩病。
具体地，上述炎症性疾病包括但不限于：痛风、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、炎症性肠病、脓血症、哮喘、过敏中的一种或多种。
具体地，肿瘤包括，但不限于，母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、腺癌肺癌、肺鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌(特别是转移性乳腺癌)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤。
更具体地，上述肿瘤为血液恶性肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)。
具体地，白血病可以为慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性单核细胞性白血病，特别是急性髓细胞性白血病。具体地，白血病可以为复发性、难治性或耐药性的。
具体地，淋巴瘤可以为B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL))、T/NK细胞淋巴瘤，特别是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在本发明的一个实施方式中，上述肿瘤为实体瘤，包括但不限于，神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌、胃食管交界处(GEJ)癌、脑癌、肺癌(例如，NSCLC)、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌、头颈癌、尿路上皮癌等；特别是，卵巢癌、胃癌、胃食管交界处(GEJ)癌、头颈部鳞状细胞癌、转移性或不可切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、乳腺癌、转移性尿路上皮癌、宫颈癌、转移性结直肠癌。
具体地，上述病原体可以为微生物、寄生虫(原虫、蠕虫等)或其他媒介。具体地，上述微生物可选自：病毒、衣原体、立克次体、支原体、细菌、螺旋体、真菌等中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，上述病原体为病毒，例如，但不限于，腺病毒科(如腺病毒)、疱疹病毒科(如HSV1(口腔疱疹)、HSV2(外生殖器疱疹)、VZV(水痘)、EBV(埃-巴二氏病毒)、CMV(巨细胞病毒))、痘病毒科(如天花病毒、牛痘病毒)、乳多泡病毒科(如乳头瘤病毒(HPV))、细小病毒科(如B19病毒)、嗜肝DNA病毒科(如乙型肝炎病毒)、多瘤病毒科(如多瘤病毒)、呼肠孤病毒科(如呼肠弧病毒、轮状病毒)、小核糖核酸病毒科(如肠道病毒、口蹄疫病毒)、嵌杯样病毒科(如诺沃克病毒、戊型肝炎病毒)、披膜病毒科(如风疹病毒)、沙粒病毒科(如淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒)、逆转录病毒科(HIV-1、HIV-2、HTLV-1)、黄病毒科(如登革热病毒、寨卡病毒、乙型脑炎病毒、基孔肯亚病毒、黄热病病毒、丙型肝炎病毒、西尼罗病毒等)、正粘病毒科(如流感病毒(如甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒等))、副粘病毒科(如1型人副流感病毒(HPIV)、2型HPV、3型HPV、4型HPV、仙台病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、呼吸道合胞病 毒、新城疫病毒等)、布尼亚病毒科(如加利福尼亚脑炎病毒、汉坦病毒)、弹状病毒科(如狂犬病毒)、丝状病毒科(如埃博拉病毒、马尔堡病毒)、冠状病毒科(如HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2等)、星状病毒科(如星状病毒)、博尔纳病毒科(如博尔纳病毒)。
具体地，上述由病原体感染引起或病原体感染相关的疾病包括但不限于，流感、SARS、COVID-19、病毒性肝炎(如甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎等)、AIDS、狂犬病、登革热、埃博拉病毒病等。
在本发明第六方面，提供一种第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，在预防和/或治疗与Cbl-b活性相关的疾病中的应用。
具体地，所述疾病具有本发明第五方面中的疾病定义。
在本发明第七方面，提供一种预防和/或治疗与Cbl-b活性相关的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者施用第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，或第三方面所述的药物组合物，或第四方面所述的Cbl-b抑制剂的步骤。
具体地，受试者可以为哺乳动物，特别是人类。
具体地，所述疾病具有本发明第五方面中的疾病定义。
具体地，所述方法中，第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，可单独使用，也可与其他种类的药物制剂和/或治疗方法联合使用。
具体地，所述其它种类的药物制剂和/或治疗方法包括但不限于：免疫检查点抑制剂、抗肿瘤剂、糖皮质激素、非甾体抗炎药、抗肿瘤疫苗、TLR(Toll样受体)激动剂和抑制剂、过继性细胞免疫治疗或放射治疗。
具体地，所述免疫检查点抑制剂是至少一种抑制性检查点分子的拮抗剂，所述抑制性检查点分子包括但不限于：PD-1(CD279)、PD-L1(CD274)、CTLA-4(CD125)、LAG3(CD223)、PVR(CD155)、PVRL2(CD 112)、PVRL3(CD113)、TIGIT、TIM3(CD366)和VISTA；更具体地，所述免疫检查点抑制剂是选自PD-1(CD279)、PD-L1(CD274)和CTLA-4(CD152)的至少一种抑制性检查点分子的拮抗剂。
在本发明的一个实施方式中，所述至少一种抑制性检查点分子包含PD-1，任选地，其中所述免疫检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗及其生物类似物。
在本发明的一个实施方式中，所述至少一种抑制性检查点分子包含PD-L1，任选地，其中所述免疫检查点抑制剂选自阿替利珠单抗(atezolizumab)、avelumab、durvalumab及其生物类似物。
在本发明的一个实施方式中，所述至少一种抑制性检查点分子包括CTLA-4，任选地，其中所述免疫检查点抑制剂选自易普利姆玛(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)及其生物类似物。
具体地，所述抗肿瘤剂包括但不限于：细胞毒性抗生素、植物生物碱、抗代谢物、烷化剂、铂化合物、蛋白激酶抑制剂等。
具体地，所述细胞毒性抗生素包括但不限于：伊沙匹隆、丝裂霉素、普卡霉素、博来霉素、匹蒽醌、氨柔比星、伐柔比星、吡柔比星、米托蒽醌、伊达比星、佐柔比星、阿柔比星、表柔比星、柔红霉素、多柔比星和更生霉素等。
具体地，所述植物生物碱包括但不限于：曲贝替定、卡巴他赛、紫杉醇聚苯胺、多西他赛、紫杉醇、地美秋霉素、替尼泊苷、依托泊苷、长春福林、长春氟宁、长春瑞滨、长春地辛、长春新碱和长春碱等。
具体地，所述抗代谢物包括但不限于：氟尿苷、曲氟尿苷、替加氟、氟尿嘧啶、地西他滨、阿扎胞苷、卡培他滨、吉西他滨、卡莫氟、阿糖胞苷、奈拉滨、氯法拉滨、氟达拉滨、克拉屈滨、硫鸟嘌呤、巯基嘌呤、普拉曲沙、培美曲塞、雷替曲塞和甲氨蝶呤等。
具体地，所述烷化剂包括但不限于：达卡巴嗪、替莫唑胺、哌泊溴曼、米托溴醇、依托糖苷、尿嘧啶芥、雷莫司汀、尼莫司汀、氟替莫司汀、链脲佐菌素、司莫司汀、洛莫司汀、卡莫司汀、卡波醌、三嗪醌、噻替哌、甘露硫丹、曲硫丹、白消安、苯达莫司汀、泼尼莫司汀、曲磷酰胺、异环磷酰胺、甲氯乙胺、美法仑、苯丁酸氮芥和环磷酰胺等。
具体地，所述铂化合物包括但不限于：顺铂、卡铂、奥沙利铂、沙铂和聚铂等。
具体地，所述蛋白激酶抑制剂包括但不限于：BTK抑制剂、PI3K抑制剂、SYK抑制剂、JAK抑制剂等。
具体地，所述的糖皮质激素包括但不限于：氢化可的松、地塞米松、倍他米松、强的松等。
具体地，所述的非甾体抗炎药包括但不限于：阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、罗非昔布等。
具体地，所述的TLR激动剂包括但不限于：TLR3激动剂Poly-ICLC、TLR4激动剂MPLA、TLR7激动剂GS-9620、TLR8激动剂ssRNA40、TLR7激动剂TLR7-agonist-1、TLR8激动剂Motolimod、TLR9激动剂CPG7079或1018ISS。
具体地，所述的TLR抑制剂包括但不限于：TLR1/2抑制剂CU CPT 22、TLR4抑制剂白术内酯、TLR2抑制剂C29、TLR8抑制剂CU-CPT-9a、TLR7/8/9抑制剂CPG-52364。
在本发明第八方面，提供一种预防和/或治疗免疫相关疾病(例如自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤)的方法，其包括向有此需要的受试者施用第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，或第三方面所述的药物组合物，或第四方面所述的Cbl-b抑制剂的步骤。
在本发明的一个实施方式中，所述方法为预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法。
在本发明另一个实施方式中，所述方法为预防和/或炎症性疾病的方法。
在本发明另一个实施方式中，所述方法为预防和/或肿瘤的方法。
具体地，受试者可以为哺乳动物，特别是人类。
具体地，所述疾病具有本发明第五方面中的疾病定义。
在本发明第九方面，提供一种调节免疫细胞活性的方法，其包括使免疫细胞与有效量的第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，或第三方面所述的药物组合物，或第四方面所述的Cbl-b抑制剂接触以调节免疫细胞活性的步骤。
具体地，所述免疫细胞包括T细胞、B细胞或NK细胞。
具体地，所述免疫细胞分离自哺乳动物受试者的血液样品。
具体地，所述免疫细胞为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)，其分离自患有肿瘤的哺乳动物受试者的肿瘤。
具体地，所述免疫细胞为人免疫细胞。
在本发明第十方面，提供一种调节免疫反应的方法，其包括向有此需要的受试者施用第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，或第三方面所述的药物组合物，或第四方面所述的Cbl-b抑制剂的步骤。
在本发明第十一方面，提供一种制备修饰的免疫细胞的方法，其包括在有效量的第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，或第三方面所述的药物组合物，或第四方面所述的Cbl-b抑制剂存在下培养含有免疫细胞的细胞群以调节免疫细胞的活性，从而产生修饰的免疫细胞的步骤。
在本发明第十二方面，提供一种修饰的免疫细胞，其通过第十一方面所述方法制备。
在本发明第十三方面，提供一种治疗或预防接受Cbl治疗的患者的恶心或呕吐或两者的方法，其包括向受试者施用有效量的血清素受体拮抗剂。
具体地，所述Cbl治疗包括施用有效量的本发明第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，或第四方面所述的Cbl-b抑制剂。
具体地，所述血清素受体拮抗剂如本发明第三方面所述。
在本发明第十四方面，提供第一方面所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物在制备蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)中的应用。
在本发明第十五方面，提供一种PROTAC化合物，其包含E3泛素连接酶配体结构部分(E3L)、靶蛋白配体结构部分(PL)，以及，任选地，用于连接E3L和PL的连接键或连接基，其中E3L来自第一方面所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物。
本发明制备了一系列化合物，其具有较佳的Cbl-b抑制活性，预期可用于与Cbl-b活性相关疾病的预防和治疗。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
在本发明中，术语“脂肪族基团”是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链或支链的烃链(例如“烷基”、“烯基”、“炔基”)，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的环烃基(在本文中也称为“脂肪环”、“环烷基”)，其以单键与分子其它部分连接。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基、(环烷基)烯基等。
术语“碳环”完全由碳原子所组成，可分为脂肪环、芳香环。
术语“烷基”指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，特别是含有1至6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。在本发明中，C0烷基是指-H。如果烷基被环烷基取代，其相应为“环烷基烷基”，如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。在本发明中环烷基烷基可以为-(亚烷基)-(环烷基)，例如C4-10环烷基烷基可以为-(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)。如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳烷基”，如苄基、二苯甲基或苯乙基。在本发明中芳烷基可以为-(亚烷基)-(芳基)，例如C6-10芳烷基可以为例如-(C1-4亚烷基)-(苯基)。如果烷基被杂环基取代，那么其相应为“杂环基烷基”。在本发明中杂环基烷基可以为-(亚烷基)-(杂环基)，例如-(C1-4亚烷基)-(4-10元杂环基)。
术语“亚烷基”指的是烷烃分子失去两个氢原子而成的烃基(二价烷基)。在本文中典型的亚烷基具有1至10(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，优选含有1至6个碳原子，亚烷基的实例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH2-CH(CH3)-)等。在本发明中，C0亚烷基是指单键。
术语“环烷基”指的是脂环烃，其可以为单环、双环、三环、或四环的环系统，其可以为稠合的、螺环的或桥接的环系统。环烷基可以含3-18个碳原子，优选3-10(例如3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，特别是单环、含3-6个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基等。
术语“亚环烷基”指的是脂环烃失去两个氢原子而成的二价基团。在本文中典型的亚环烷基具有3至10(例如3、4、5、6、7、8、9、10)个碳原子，优选含有3至6个碳原子，亚环烷基的实例如
术语“烷氧基”指的是羟基中的氢被烷基取代后形成的取代基，如含有1-10个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
术语“烷胺基”指的是氨基(-NH2)中的一个或两个氢被烷基取代后形成的取代基，如含有1-10个碳原子的烷胺基，例如
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指烷基中的一个或多个氢被卤素原子(例如氟、氯、溴或碘)取代后形成的基团，例如-CHF2、-CH2F、-CH2Cl、-CF3、-CH2-CF3、-CH2CH2-CF3、-CH2CH2CH2-CF3。特别是被一个、两个或三个卤原子(F、Cl、Br、I)取代的甲基、乙基。
术语“芳基”指的是单环或多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环自由基，如包含1-3个单环或稠环及6-18(例如6、8、10、12、14、16、18)个碳环原子，如苯基、萘基、联苯基、茚基等。
术语“杂环基”是指3至18元非芳香环基团，其包含2至17个碳原子以及1至10个杂原子。杂环基可以为单环、双环、三环、或四环的环系统，其可包含稠合的、螺环的或桥接的环系统。杂环基可以是部分饱和的(杂芳基)或完全饱和的(杂环烷基)。本发明的化合物中的合适的杂芳基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子，所述杂芳基包括，如，香豆素(包括8-香豆素)、喹啉基(包括8-喹啉基)、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。本发明的化合物中的合适的杂环烷基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、 O或S原子，所述杂环烷基包括，如，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、吖庚因基、氧氮杂环庚基基、二吖庚因基、三吖庚因基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基，二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
在本发明中，“D”指氘；“被氘取代”指的是用相应数量的氘原子取代一个或多个氢原子。
应认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中存在天然同位素丰度的一些变化。因此，本发明的化合物将固有地包含少量的氘化的同位素体。尽管存在这种变异，但与本发明化合物的稳定同位素取代的程度相比较，这种天然丰度的稳定氢和碳同位素的浓度还是很低的和无关紧要的。参见例如Wada,E等,Seikagaku,1994,66:15；Gannes,LZ等.,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol,1998,119:725。
在本发明的化合物中，其中任何不被指明为氘的原子以其天然同位素丰度存在。除非另有说明，当一个位置被特别地指明为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有按照其天然丰度同位素组成的氢。同样，除非另有说明，当一个位置被特别地指明为“D”或“氘”时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。
本文使用的术语“同位素富集系数”是指特定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。
在其它实施方式中，本发明的化合物对于各个指定的氘原子的同位素富集系数为至少3500(在各个指定的氘原子处52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
术语“同位素体”是指其中化学结构与本发明的特定化合物只在其同位素组成方面不同的物质。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“酸加成盐”包括但不限于来自无机酸(如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和膦酸)的盐，以及来自有机酸(如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳香酸和脂肪族和芳香族磺酸)的盐。因此，这些盐包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、酞酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐，还包含氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。酸加成盐可以通过以常规方式使游离碱形式与足够量的所需酸接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与碱接触重新生成游离碱形式，并且以常规方式分离该游离碱。
术语“碱加成盐”是指与金属或者胺形成的盐，诸如碱金属和碱土金属的氢氧化物，或者与有机胺形成。用作阳离子的金属的例子包括但是不限于钠、钾、镁、和钙。适当的胺的例子包括但是不限于N,N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺(乙烷-1,2-二胺)、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。碱加成盐可通过以常规方式使游离酸形式与足够量的所需碱接触形成盐的方式制备。可通过使盐形式与酸接触重新生成游离酸形式，并且以常规方式分离游离酸。
术语“立体异构体”包括对映体、非对映体和几何异构体的形式存在。本发明的一些化合物具有环烃基，其可在超过一个碳原子上被取代，在这种情况下，其所有的几何形式，包括顺式和反式，及其混合物，都处在本发明的范围内。
术语“溶剂化物”是指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子的物理结合。该物理结合包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物可被分离出来，例如当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中。溶剂化物包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。
术语“前药”指适于对患者给药的无过分毒性、刺激性和变态反应等的并且对其应用目的有效的式Ⅰ化合物形式，包括缩醛、酯和两性离子形式。前药在体内转化，如通过在血液中水解，得到母体化合物。
术语“患者”或“受试者”等等在本文中可交换使用，是指根据本文所述的方法治疗的任何动物或其细胞，不论是体外或原位。具体地，前述动物包括哺乳动物，例如，大鼠、小鼠、豚鼠、兔、犬、猴 子或人类，特别是人类。
术语“治疗”是指在疾病发作之后预防、治愈、逆转、缓解、减轻、最小化、抑制、制止和/或停止疾病的一种或多种临床症状。
术语“预防”指在疾病发作之前，通过治疗以避免、最小化或令疾病难于发作或发展。
术语“与Cbl-b活性相关的疾病”主要是指Cbl-b异常活性相关的疾病，特别是通过抑制Cbl-b可有益于其预防和/或治疗的疾病，例如自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤等。
术语“肿瘤”指组织的异常块，其中所述块的生长超过正常组织的生长并且不与正常组织的生长相协调。肿瘤可以是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速率、局部侵袭和转移。“良性肿瘤”通常是分化良好的，其特征在于生长比恶性肿瘤慢，并且保持局限于起源部位。此外，良性肿瘤不具有浸润、侵袭或转移到远处部位的能力。在一些情况下，某些“良性”肿瘤后来可能会导致恶性肿瘤，这可能是由于肿瘤的赘生性细胞的亚群中的额外遗传改变造成的，且这些肿瘤称为“癌前肿瘤”。“恶性肿瘤”通常是低分化的(间变性)，并且具有特征性的快速生长，伴随着周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性肿瘤通常具有转移到远处部位的能力。
术语“实体瘤”即有形瘤，可通过临床检查如x线摄片、CT扫描、B超、或触诊扪及到的有形肿块称实体瘤。在本发明一些实施方式中，所述实体瘤选自晚期或转移性恶性实体瘤。术语“晚期或转移性恶性实体瘤”是指组织学或细胞学上所证实诊断的晚期、不可切除和/或转移性复发或难治性恶性实体瘤，其对标准疗法无效或不存在经证明对其有效的疗法。根据本发明，恶性实体瘤包括但不限于癌、肉瘤、黑素瘤及淋巴瘤。
术语“癌症”是指恶性肿瘤(Stedman’s Medical Dictionary,25th ed.；Hensyl ed.；Williams & Wilkins:Philadelphia,1990)。
术语“自身免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。美国自身免疫相关疾病协会(American Autoimmune Related Diseases Association)列出了一份比较全面的自身免疫性疾病清单。
术语“炎症”是机体对于刺激的防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍等；其可以为感染引起的感染性炎症，也可以为不是由于感染引起的非感染性炎症，例如免疫反应引起的炎症(如各种类型的超敏反应、一些自身免疫性疾病引起的炎症)。术语“炎症性疾病”是指具有炎症的疾病。
术语“CAR-T免疫疗法”是指：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方式之一，其基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，属于一种细胞疗法。
术语“Cbl-b抑制剂”、“Cbl-b拮抗剂”具有相同含义，均是指降低、抑制或以其他方式减少Cbl-b的一种或多种生物活性的分子。使用Cbl-b抑制剂的抑制作用未必指示完全消除Cbl-b活性。与对照相比，Cbl-b活性可降低显著量，例如Cbl-b活性降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
本文所引用的各种出版物、专利和公开的专利说明书，其公开内容通过引用整体并入本文。
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
合成实施例
实施例1：合成化合物T001
1.制备(S)-4-溴-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(500mg，1.02mmol)加入圆底烧瓶中，然后加入HCl/二氧六环(4M，5.00mL)。将混合物于70℃搅拌1小时。LCMS 显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释，缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(30.0mL)中，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-95/5)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.6)。得到化合物(S)-4-溴-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(295mg，616μmol，60.7％收率)，为黄色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.41(br s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(br d,J＝4.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.86(s,2H),2.77(br d,J＝8.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.90-1.98(m,1H),1.65-1.76(m,2H),1.56-1.63(m,2H),1.42-1.51(m,1H),0.85-0.93(m,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)
2.制备(S)-4-溴-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮和(S)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向(S)-4-溴-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，209μmol)、3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(64.4mg，209μmol)、K3PO4(133mg，627μmol)和CuI(39.8mg，209μmol)与NMP(1.50mL)的混合物中加入DMEDA(36.8mg，418μmol，45.0μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于100℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(30.0mL)稀释，用盐水洗涤(30.0mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-91/9)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.4)。得到化合物(S)-4-溴-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(22.0mg，31.1μmol，14.9％收率)，为白色固体；化合物(S)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(120mg，191μmol，91.5％收率)，为白色固体。
3.制备(S)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T001)的一般步骤
向(S)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(120mg，191μmol)的MeOH(5.00mL)溶液中加入KOH(214mg，3.83mmol)。将所得混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(10.0mL)稀释。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：14％-54％B，36分钟内)纯化。得到化合物(S)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(6.20mg，13.0μmol，6.83％收率，99.63％纯度)，为绿色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.93(br s,1H),7.96-8.80(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.29(br d,J＝7.6Hz,1H),6.98-7.09(m,2H),6.91(br d,J＝5.6Hz,1H),6.54(br d,J＝6.4Hz,1H),6.22(s,1H),4.91(br d,J＝19.6Hz,4H),3.56(br d,J＝14.4 Hz,4H),2.96(br s,3H),2.71-2.81(m,2H),2.51-2.52(m,1H),1.88(br t,J＝10.0Hz,1H),1.54-1.69(m,4H),1.45(br d,J＝12.0Hz,1H),0.80(br d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝473.2(M+H)+,Rt＝1.413min
实施例2：合成化合物T002
1.制备2-((乙基(甲基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T002)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将N-甲基乙胺(13.3mg，226μmol，19.4μL)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-36.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((乙基(甲基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(13.1mg，27.0μmol，23.8％收率，99.9％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.86(s,1H),9.68(s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.62(m,2H),7.42-7.48(m,2H),6.78(s,1H),4.47(d,J＝3.2Hz,1H),4.42(d,J＝4.8Hz,1H),3.47(s,3H),3.14-3.23(m,1H),2.96-3.06(m,3H),2.76-2.84(m,2H),2.66(d,J＝4.4Hz,3H),1.96-2.10(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝485.2(M+H)+,Rt＝1.290min
实施例3：合成化合物T003
1.制备4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
在N2下，于0℃向4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.00g，13.2mmol)的THF(30.0mL)溶液中加入NaH(1.06g，26.4mmol，60％纯度)。将混合物在N2下于0℃搅拌0.5小时。然后在N2下，于0℃将4-甲基苯磺酰氯(3.78g，19.8mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，产物1Rf＝0.50)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)中。将混合物用EtOAc(50.0mL)萃取，用饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)、盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(3.00g，7.05mmol，53.4％收率，89.6％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.98(d,J＝3.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(d,J＝3.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.41(s,3H)
LCMS:m/z＝382.9(M+H)+,Rt＝1.730min
2.制备4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
在N2下，于-65℃向4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(3.00g，7.87mmol)的THF(30.0mL)溶液中加入LDA(2M的THF溶液，5.90mL)。将混合物在N2下于-65℃搅拌0.5小时。然后在N2下，于-65℃将DMF(1.15g，15.7mmol，1.21mL)的THF(10.0mL)溶液加入到混合物中。将混合物在N2下于-65℃搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)中。将混合物用EtOAc(50.0mL)萃取，用饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)、盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-6/1)纯化。得到4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(2.00g，4.89mmol，62.1％收率)，为黄色固体，通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ10.44(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),3.92(s,3H),2.44(s,3H)
3.制备4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向(3S)-3-甲基哌啶(497mg，3.66mmol，HCl)的DCM(20.0mL)溶液中加入TEA(1.24g，12.2mmol，1.70mL)，调节pH＝8。将混合物加入到4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(1.00g，2.44mmol)中，并在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(1.29g，6.11mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.50)显示有新斑点形成。将反应混合物用DCM(20.0mL)稀释，用盐水洗涤(20.0mL×2)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.10g，2.04mmol，83.6％收率，91.5％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ8.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.57(s,1H),3.95(s,2H),3.83(s,3H),2.87-2.97(m,2H),2.43(s,3H),1.94-2.02(m,1H),1.70-1.81(m,2H),1.60-1.70(m,3H),0.91-0.98(m,1H),0.86(br d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝494.0(M+H)+,Rt＝1.050min
4.制备7-甲氧基-4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(300mg，609μmol)和甲基硼酸(365mg，6.09mmol)的二氧六环(12.0mL)/H2O(3.00mL)溶液中加入Cs2CO3(397mg，1.22mmol)和RuPhos Pd G3(51.0mg，60.9μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于80℃搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用EtOAc(20.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10mL×3)洗涤。将滤液用盐水(50.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到7-甲氧基-4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(250mg，566μmol，92.9％收率，96.8％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ8.37(br d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝0.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.51(s,1H),3.95(s,2H),3.81(s,3H),2.89-3.00(m,2H),2.42(s,3H),2.34(s,3H),1.92-2.02(m,1H),1.76(br d,J＝14.0Hz,2H),1.60-1.68(m,3H),0.90-0.99(m,1H),0.86(br d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝428.2(M+H)+,Rt＝0.927min
5.制备4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将7-甲氧基-4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(170mg，397μmol)加入圆底烧瓶中，然后加入HCl/二氧六环(4M，3mL)。将混合物在N2下于70℃搅拌3小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.30)显示有新斑点形成。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释，缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(30.0mL)中，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-12/1)纯化。得到4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(150mg，323μmol，81.2％收率，89.1％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ9.96(s,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(s,1H),7.25(s,1H),6.71(s,1H),6.39(s,1H),3.93(s,2H),2.88-3.01(m,2H),2.40(s,3H),2.17(d,J＝0.8Hz,3H),1.96(br t,J＝10.0Hz,1H),1.65-1.79(m,4H),1.51-1.60(m,1H),0.91(d,J＝12.8Hz,1H),0.86(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝414.2(M+H)+,Rt＝1.030min
6.制备4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(88.0mg，212μmol)和3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(65.6mg，212μmol)的NMP(1.00mL)溶液中加入K3PO4(135mg，635μmol)、DMEDA(37.5mg，425μmol)和CuI(40.6mg，213μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10mL×3) 洗涤。将滤液用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(90.0mg，130μmol，61.1％收率，92.7％纯度)，为白色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝641.1(M+H)+,Rt＝1.020min
7.制备4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T003)的一般步骤
向4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，62.4μmol)的MeOH(2.00mL)溶液中加入KOH(105mg，1.87mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。反应混合物调节pH＝8(HCl，2M)。将混合物过滤得到滤液。滤液通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：16.0％-56.0％B，36分钟内)纯化。得到4-甲基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(14.1mg，28.6μmol，45.9％收率，99.02％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ11.94(s,1H),8.20(s,1H),7.34-7.40(m,1H),7.26-7.32(m,1H),6.98(s,1H),6.90(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝1.2Hz,1H),6.21(s,1H),4.92-4.96(m,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),3.56(s,2H),3.50(s,2H),2.95(s,3H),2.73-2.81(m,2H),2.17(s,3H),1.84-1.92(m,1H),1.54-1.64(m,4H),1.40-1.49(m,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.72-0.80(m,1H)
LCMS:m/z＝487.3(M+H)+,Rt＝1.628min
实施例4：合成化合物T004
1.制备4-溴-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-溴-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(500mg，1.05mmol)和3-((1s,3s)-1-(3-碘苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(369mg，1.04mmol)的NMP(5.00mL)溶液中加入K3PO4(665mg，3.13mmol)、CuI(398mg，2.09mmol)和DMEDA(92.1mg，1.04mmol，112μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于80℃搅拌4小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)中。将混合物用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-32.3/1)纯化。得到4-溴-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(350mg，417μmol，39.9％收率，84.0％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)
δ8.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.56-7.76(m,1H),7.28-7.45(m,3H),7.16-7.24(m,4H),6.26-6.51(m,1H),3.94 (s,2H),3.18-3.26(m,3H),2.88-2.97(m,2H),2.79-2.87(m,3H),2.61-2.70(m,4H),2.42(s,3H),1.97(t,J＝10.4Hz,1H),1.55-1.66(m,3H),1.13(d,J＝5.6Hz,3H),0.90-0.99(m,1H),0.87(d,J＝5.2Hz,3H)
LCMS：m/z＝704.8(M+H)+，Rt＝1.275min
2.制备6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-乙烯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-溴-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(50.0mg，71.0μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(32.8mg，212μmol)的二氧六环(1.00mL)、H2O(0.30mL)溶液中加入Cs2CO3(46.3mg，142μmol)、RuPhos Pd G3(11.9mg，14.2μmol)。将混合物于80℃搅拌2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.37)显示有新斑点形成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(20.0mL)。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-32.3/1)纯化。得到6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-乙烯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(45.0mg，67.6μmol，95.2％收率，97.9％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝651.2(M+H)+,Rt＝1.202min
3.制备6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-乙烯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T004)的一般步骤
向6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-乙烯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(45.0mg，69.1μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(116mg，2.07mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，32分钟内)纯化。得到6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-乙烯基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(9.40mg，18.9μmol，27.3％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.10(s,1H),8.28(s,1H),7.48-7.55(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.34(s,1H),7.29-7.33(m,2H),6.70(dd,J＝17.6,11.6Hz,1H),6.56(s,1H),5.73(d,J＝17.6Hz,1H),5.19(d,J＝11.6Hz,1H),3.59(s,2H),3.25(s,3H),2.88(d,J＝3.2Hz,2H),2.73-2.81(m,2H),2.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.88(t,J＝10.4Hz,1H),1.55-1.66(m,4H),1.40-1.49(m,1H),1.07(d,J＝5.2Hz,3H),0.80(d,J＝5.6Hz,3H),0.68-0.79(m,1H)
LCMS:m/z＝497.3(M+H)+,Rt＝1.525min
实施例5：合成化合物T005
1.制备2-(二乙基氨基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-7-酮(化合物T005)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将N-乙基乙胺(18.6mg，169μmol，26.2μL，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，20.5分钟内)纯化。得到化合物2-(二乙基氨基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.1mg，18.7μmol，16.5％收率，99.3％纯度，HCl)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.84(s,1H),9.26(s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.52(s,1H),7.42-7.46(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),4.45(d,J＝4.8Hz,2H),3.40(s,3H),3.05-3.15(m,4H),2.94-3.02(m,2H),2.72-2.81(m,2H),2.04-2.10(m,1H),1.98-2.03(m,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,6H)
LCMS:m/z＝499.2(M+H)+,Rt＝1.333min
实施例6：合成化合物T006
1.制备4-溴-7-甲氧基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向哌啶(124mg，1.47mmol，144μL)的DCM(4mL)溶液中滴加AcOH(5.87mg，97.7μmol，5.60μL)，调节pH＝6，然后向混合物中加入4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(400mg，977μmol)，将混合物在N2下于25℃搅拌30分钟，然后向混合物中加入NaBH(OAc)3(517mg，2.44mmol)。将所得混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用60mL EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％至10％)纯化，(板1，PE/EA＝3/1，Rf(产物)＝0.6)。得到化合物4-溴-7-甲氧基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(364mg，677μmol，69.2％收率，89.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.57(s,1H),3.95(s,2H),3.83(s,3H),2.51(br s,4H),2.44(s,3H),1.58-1.64(m,4H),1.47-1.54(m,2H)
LCMS:m/z＝480.0(M+3)+,Rt＝1.872min
2.制备4-环丙基-7-甲氧基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-溴-7-甲氧基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(364mg，760μmol)、环丙基硼酸(653mg，7.61mmol)的二氧六环(15mL)溶液中加入Cs2CO3(495mg，1.52mmol)的H2O(4mL)溶液和RuPhos Pd G3(63.6mg，76.0μmol)。加入后，将混合物在N2下于80℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。过滤，将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-40％)纯化，(板1，PE/EA＝1/1，Rf(产物)＝0.53)。得到化合物4-环丙基-7-甲氧基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(190mg，381μmol，50.1％收率，88.2％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.40(br d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝0.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),3.96(s,2H),3.80(s,3H),2.46-2.61(m,4H),2.42(s,3H),1.89-1.99(m,1H),1.58-1.64(m,4H),1.50(br d,J＝4.4Hz,2H),0.89-0.96(m,2H),0.65-0.70(m,2H)
LCMS:m/z＝440.1(M+H)+,Rt＝0.817min
3.制备4-环丙基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将4-环丙基-7-甲氧基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(190mg，432μmol)与HCl/二氧六环(4M，1mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于70℃搅拌2.5小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(15mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-10％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.45)。得到化合物4-环丙基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(174mg，385μmol，89.1％收率，94.2％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ10.90(br d,J＝5.6Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.67-6.74(m,2H),3.84(s,2H),2.35-2.45(m,7H),1.72-1.85(m,1H),1.51(br d,J＝4.4Hz,4H),1.44(br s,2H),0.74-0.83(m,2H),0.44-0.55(m,2H)
LCMS:m/z＝425.8(M+H)+,Rt＝0.990min
4.制备4-环丙基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80mg，188μmol)、3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(57.9mg，188μmol)、CuI(35.8mg，188μmol)和K3PO4(119mg，563μmol)的NMP(1mL)溶液中加入DMEDA(33.1mg，375μmol，40.4μL)。加入后，将混合物在N2下于130℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-15％)纯化，(板1，PE/EA＝10/1，Rf(产物)＝0.42)。得到化合物4-环丙基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(95.0mg，106μmol，56.7％收率，73.3％纯度)，为黄色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝653.1(M+H)+,Rt＝1.043min
5.制备4-环丙基-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T006)的一般步骤
将4-环丙基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(95.0mg，145μmol)、KOH(122mg，2.18mmol)与MeOH(4.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：18％-58％B，36分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-2-(1-哌啶基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(9.40mg，18.7μmol，12.9％收率，99.61％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.94(br s,1H),8.19(s,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(d,J＝7.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.31(s,1H),4.91-4.97(m,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),3.56(s,2H),3.50(s,2H),2.97(s,3H),2.29-2.43(m,4H),1.82-1.95(m,1H),1.45-1.55(m,4H),1.30-1.41(m,2H),0.75-0.84(m,2H),0.61-0.71(m,2H)
LCMS:m/z＝499.2(M+H)+,Rt＝1.223min
实施例7：合成化合物T007
1.制备2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T007)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将3-氮杂双环[3.1.0]己烷(14.1mg，118μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到化合物2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(24.8mg，45.2μmol，39.9％收率，99.5％纯度，HCl)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.72(s,1H),9.19(s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.47(d,J＝2.8Hz,2H),3.41(s,1H),3.39(s,3H),3.34(s,2H),2.94-3.02(m,2H),2.70-2.80(m,2H),1.94-2.08(m,2H),1.75(s,2H),1.23(s,1H),1.06(q,J＝4.4Hz,1H),0.50-0.73(m,1H)
LCMS:m/z＝509.2(M+H)+,Rt＝1.337min
实施例8：合成化合物T008
1.制备2-[(2-环丙基乙基氨基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T008)的一般步骤
向2-环丙基乙胺(27.6mg，226μmol，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(57.3mg，566μmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌2.5小时。将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(7.12mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：22.0％-62.0％B，25分钟内)纯化。得到2-[(2-环丙基乙基氨基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(36.7mg，71.8μmol，63.4％收率，100％纯度)，为灰白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.00(s,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.47-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.33-7.39(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(s,1H),3.80(s,2H),3.27(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.52-2.55(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.31(q,J＝7.2Hz,2H),0.63-0.77(m,1H),0.33-0.39(m,2H),-0.01(q,J＝4.8Hz,2H)
LCMS:m/z＝511.3(M+H)+,Rt＝1.480min
实施例9：合成化合物T009
1.制备2-[[(1-甲基环丁基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T009)的一般步骤
向1-甲基环丁胺(276mg，2.27mmol，HCl)与二氯甲烷(15.0mL)的混合物中加入TEA(573mg，5.66mmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(500mg，1.13mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(600mg，2.83mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌2.5小时。然后将甲醇(4.00mL)和NaBH3CN(214mg，3.41mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到2-[[(1-甲基环丁基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(302mg，552μmol，48.7％收率，100％纯度，HCl)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.75(s,1H),9.80(s,1H),9.21(s,1H),7.81(s,1H),7.53-7.60(m,1H),7.51(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(s,1H),4.18-4.22(m,2H),3.40(s,3H),2.94-3.03(m,2H),2.72-2.81(m,2H),2.44-2.49(m,2H),1.96-2.10(m,2H),1.80-1.92(m,4H),1.54(s,3H)
LCMS:m/z＝511.2(M+H)+,Rt＝1.358min
实施例10：合成化合物T010
1.制备2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酸乙酯的一般步骤
向2-环亚丁基乙酸乙酯(10.0g，71.3mmol)的二氧六环(80.0mL)溶液中加入KOH(6.00g，107mmol)的H2O(6.00mL)溶液，然后加入[Rh(COD)Cl]2(1.76g，3.57mmol)，再在1小时内将(3-溴苯基)硼酸(18.6g，92.7mmol)分10批加入到混合物中，并保持内部温度低于15℃。将混合物于30℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物减压浓缩，将EtOAc(100mL)加入到干燥的残余物中。将溶液用盐水(80.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-10％)纯化，(板1，PE/EA＝10/1，Rf(产物)＝0.74)。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酸乙酯(18.6g，粗品)，为黄色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.34-7.38(m,1H),7.30(t,J＝1.6Hz,1H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.16(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),3.86(q,J＝7.2Hz,2H),2.81(s,2H),2.27-2.34(m,4H),1.99-2.08(m,1H),1.70-1.82(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝296.9(M+H)+,Rt＝1.720min
2.制备2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酰肼的一般步骤
于15℃向2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酸乙酯(3.00g，10.0mmol)的EtOH(20.0mL)溶液中滴加N2H4·H2O(5.16g，100mmol，5.00mL，纯度98.0％)。加入后，将混合物于80℃搅拌12小时。将混合物冷却至25℃，将N2H4·H2O(2.58g，50.4mmol，2.50mL，98.0％纯度)于15℃缓慢加入到混合物中，将混合物于80℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酰肼(2.70g，粗品)，为黄色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.76(br s,1H),7.33(br d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝1.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(br d,J＝3.6Hz,2H),2.47(s,2H),2.34-2.42(m,2H),2.19-2.30(m,2H),1.96-2.08(m,1H),1.74(s,1H)
LCMS:m/z＝282.8(M+H)+,Rt＝1.295min
3.制备1-[[2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
将2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酰肼(2.70g，9.54mmol)、甲基亚氨基(硫代)甲烷(1.39g，19.0mmol，1.30mL)与THF(30.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。在真空下除去溶剂。得到化合物1-[[2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(3.50g，粗品)，为白色固体。
4.制备5-[[1-(3-溴苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
将1-[[2-[1-(3-溴苯基)环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(3.40g，9.54mmol)、NaOH(1M)与H2O(30.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用水稀释，然后用HCl(1M，30.0mL)调节溶液的pH值至1，并用EtOAc(40.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[[1-(3-溴苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(3.26g，粗品)，为白色固体。通过H NMRLCMS确认。
1H NMR:E(DMSO-d6,400MHz)
δ13.48(s,1H),7.36-7.40(m,1H),7.19-7.25(m,2H),6.96-7.02(m,1H),3.20(s,2H),2.74(s,3H),2.35-2.43(m,2H),2.30-2.35(m,2H),2.25-2.30(m,2H)
LCMS:m/z＝339.8(M+H)+,Rt＝1.693min
5.制备3-[[1-(3-溴苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向5-[[1-(3-溴苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(3.26g，9.64mmol)的THF(15.0mL)和H2O(15.0mL)溶液中缓慢加入NaNO2(6.65g，96.3mmol)和HNO3(9.81g，101mmol，7.01mL，65.0％纯度)。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用DCM(50.0mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物3-[[1-(3-溴苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(2.14g，粗品)，为黄色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.18(s,1H),7.34-7.38(m,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(t,J＝1.6Hz,1H),6.86(dt,J＝7.6 1.2Hz,1H),3.17(s,2H),2.77(s,3H),2.45-2.49(m,2H),2.21-2.33(m,2H),2.07-2.20(m,1H),1.73-1.87(m,1H)
LCMS:m/z＝307.9(M+H)+,Rt＝1.110min
6.制备4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[[1-(3-溴苯基)环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(121mg，395μmol)、4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(116mg，263μmol)、CuI(50.2mg，263μmol)、K3PO4(168mg，791μmol)的NMP(1.50mL)溶液中滴加DMEDA(46.5mg，527μmol，56.8μL)。将混合物于110℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物过滤并用盐水(30.0mL)稀释，用EtOAc (20.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-3％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.42)。得到化合物4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(56.0mg，84.2μmol，31.9％收率)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝665.4(M+H)+,Rt＝0.517min
7.制备4-环丙基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
在N2下，向4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(300mg，609μmol)和环丙基硼酸(523mg，6.09mmol)的二氧六环(3.00mL)和H2O(0.75mL)溶液中加入RuPhos Pd G3(101mg，121μmol)和Cs2CO3(595mg，1.83mmol)。加入后，将混合物在N2下于80℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-20％)纯化，(板1，PE/EA＝10/1，Rf(产物)＝0.53)。得到化合物4-环丙基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(215mg，464μmol，76.1％收率，97.9％纯度)，为黄色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝453.9(M+H)+,Rt＝1.350min
8.制备4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将4-环丙基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(215mg，473μmol)的HCl/二氧六环(4M，5mL)溶液于70℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用水稀释，然后用NaHCO3水溶液(20mL)调节溶液的pH值至5，并用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-20％)纯化，(板1，PE/EA＝10/1，Rf(产物)＝0.41)。得到化合物4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(116mg，198μmol，41.8％收率，75.2％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ10.90(br d,J＝6.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.66-6.75(m,2H),3.85(s,2H),2.79(br d,J＝8.4Hz,2H),2.38(s,3H),1.88-2.00(m,1H),1.58-1.80(m,5H),1.43-1.52(m,1H),0.85-0.93(m,1H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.81(m,2H),0.44-0.56(m,2H)
LCMS:m/z＝439.8(M+H)+,Rt＝1.073min
9.制备4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T010)的一般步骤
将4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(56.0mg，84.2μmol)、KOH(94.5mg，1.68mmol)与MeOH(2.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。减压浓缩得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：34.0％-74.0％B，36分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.0mg，18.7μmol，22.2％收率，95.62％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.81-12.31(m,1H),8.13(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.17-7.23(m,1H),6.86(br d,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),6.61(s,1H),6.31-6.55(m,1H),3.19(s,3H),2.78(s,3H),2.52(br d,J＝1.6Hz,4H),2.28-2.46(m,3H),2.07-2.28(m,2H),1.76-1.96(m,3H),1.65(br d,J＝10.4Hz,4H),0.84(br d,J＝6.4Hz,4H),0.77-0.83(m,2H),0.64-0.69(m,2H)
LCMS:m/z＝511.3(M+H)+,Rt＝1.693min
实施例11：合成化合物T011
1.制备4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(50.0mg，113μmol)、3-((1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(31.3mg，102μmol)、CuI(21.6mg，113μmol)、K3PO4(72.4mg，341.2μmol)的NMP(1mL)溶液中滴加DMEDA(20.0mg，227μmol，24.4μL)。将混合物在N2下于130℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-15％)纯化，(板1，PE/EA＝5/1，Rf(产物)＝0.45)。得到化合物4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(72.0mg，98.5μmol，86.6％收率，91.0％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝665.3(M+1)+,Rt＝1.778min
2.制备4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T011)的一般步骤
将4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(72.0mg，108μmol)、KOH(121mg，2.17mmol)与MeOH(4mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：32％-72％B，36分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(17.4mg，32.9μmol，30.4％收率，96.62％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.88-12.18(m,1H),8.29(s,1H),7.45-7.51(m,1H),7.32-7.36(m,2H),7.27(br d,J＝7.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.43(br s,1H),3.77(br s,2H),3.25(s,3H),2.86(br d,J＝3.2Hz,5H),2.53(br s,2H),2.09(br d,J＝16.4Hz,1H),1.79-1.95(m,2H),1.42-1.75(m,5H),1.06(br d,J＝5.2Hz,3H),0.82(br d,J＝6.4Hz,3H),0.77-0.81(m,2H),0.65(br d,J＝3.6Hz,2H)
LCMS:m/z＝511.3(M+H)+,Rt＝1.640min
实施例12和13：合成化合物T012&T013
1.制备2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酸甲酯的一般步骤
于0℃向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)的DMF(50.0mL)溶液中分批加入t-BuOK(3.18g，28.3mmol)并于0℃搅拌30分钟，将溴环丁烷(3.54g，26.1mmol，2.47mL)于0℃缓慢加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌16小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过NH4Cl水溶液(15.0mL)淬灭，搅拌15分钟。过滤，将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-4％)纯化，(板1，PE/EA＝10/1，Rf(产物)＝0.61)。得到化合物2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酸甲酯(4.70g，15.9mmol，73.0％收率，96.0％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.43-7.50(m,2H),7.29(d,J＝4.8Hz,2H),3.72(d,J＝12.0Hz,1H),3.58(s,3H),2.76-2.95(m,1H),2.00-2.12(m,1H),1.69-1.83(m,4H),1.52-1.62(m,1H)
LCMS:m/z＝284.6(M+H)+,Rt＝1.967min
2.制备2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酰肼的一般步骤
向2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酸甲酯(4.70g，16.6mmol)的EtOH(40.0mL)溶液中滴加N2H4.H2O(12.7g，248mmol，12.3mL，98.0％纯度)。加入后，将混合物于80℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过Na2SO3水溶液(20.0mL)淬灭，搅拌15分钟。用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合 物2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酰肼(5.00g，粗品)，为无色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ9.21(s,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),4.21(s,2H),3.33-3.36(m,1H),2.83-2.98(m,1H),1.60-1.88(m,5H),1.43-1.53(m,1H)
3.制备1-[[2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
将2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酰肼(5.00g，17.6mmol)、甲基亚氨基(硫代)甲烷(2.58g，35.3mmol，2.42mL)与THF(50.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物1-[[2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(6.20g，17.4mmol，98.5％收率)，为白色固体。
4.制备5-[(3-溴苯基)-环丁基-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
将1-[[2-(3-溴苯基)-2-环丁基-乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(6.20g，17.4mmol)、NaOH(1M，60.0mL)与H2O(60.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(40.0mL)稀释，搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[(3-溴苯基)-环丁基-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(6.00g，粗品)，为白色固体。
5.制备3-[(3-溴苯基)-环丁基-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
向5-[(3-溴苯基)-环丁基-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(6.00g，17.7mmol)的THF(30.0mL)和H2O(30.0mL)溶液中加入NaNO2(12.2g，177mmol)，将HNO3(18.0g，186mmol，12.9mL，65.0％纯度)缓慢加入到混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用EtOAc(60.0mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-4％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝20/1，Rf(产物)＝0.40)。得到化合物3-[(3-溴苯基)-环丁基-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(4.40g，14.2mmol，80.1％收率，98.9％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝305.9(M+H)+,Rt＝1.403min
6.制备6-(3-(环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[(3-溴苯基)-环丁基-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(200mg，653μmol)和(S)-4-环丙基-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(287mg，653μmol)的NMP(2.00mL)溶液中加入CuI(124mg，653μmol)和K3PO4(415mg，1.96mmol)。将DMEDA(115mg，1.31mmol，140μL)加入到混合物中。加入后，将混合物在N2下于110℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物过滤并用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-4％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝20/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物6-(3-(环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(404mg，555μmol，85.0％收率，91.4％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝665.2(M+H)+,Rt＝1.225min
7.制备6-(3-(环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向6-(3-(环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(260mg，391μmol)与MeOH(5.00mL)的混合物中加入KOH(439mg，7.83mmol)。将混合物于40℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。水相用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。合并的有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：6％-46％B，30分钟内)纯化。得到化合物6-(3-(环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg，382μmol，97.7％收率，97.5％纯度)，为黄色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝511.3(M+H)+,Rt＝1.525min
8.制备6-(3-((R)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T012)和6-(3-((S)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T013)的一般步骤
残余物通过SFC(柱：Daicel Chiralpak IBN 250mm×30mm×10μm；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]； B％：35％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物6-(3-((R)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(29.2mg，56.8μmol，14.5％收率，99.43％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ10.73-11.06(m,1H),8.05(s,1H),7.37-7.45(m,1H),7.32(s,1H),7.24-7.31(m,2H),6.73(d,J＝0.4Hz,1H),6.40(s,1H),4.13(d,J＝10.4Hz,1H),3.62(s,2H),3.42(s,3H),3.19-3.31(m,1H),2.71-2.81(m,2H),2.09-2.18(m,3H),1.82-1.91(m,5H),1.70-1.77(m,1H),1.54-1.68(m,4H),1.48(d,J＝12.0Hz,1H),0.82-0.86(m,2H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H),0.59-0.64(m,2H)
LCMS:m/z＝511.5(M+H)+,Rt＝1.930min
得到化合物6-(3-((S)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-4-环丙基-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(41.0mg，80.0μmol，20.4％收率，99.77％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ12.06(s,1H),8.08(s,1H),7.38-7.45(m,1H),7.32(s,1H),7.23-7.30(m,2H),6.75(s,1H),6.65(s,1H),4.25-4.40(m,2H),4.15(d,J＝10.4Hz,1H),3.43(s,3H),3.21-3.38(m,3H),2.72(t,J＝12.0Hz,1H),2.43(t,J＝12.0Hz,1H),2.02-2.18(m,3H),1.80-1.90(m,7H),1.73(d,J＝8.4Hz,1H),1.05-1.16(m,1H),0.89(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),0.59-0.66(m,2H)
LCMS:m/z＝511.3(M+H)+,Rt＝1.940min
实施例14：合成化合物T014
1.制备1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯的一般步骤
在N2下，于0℃下向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(10.0g，43.6mmol)和1,3-二溴-2-甲基-丙烷(9.43g，43.6mmol)的DMF(100mL)溶液中加入NaH(3.49g，87.3mmol，60.0％纯度)。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。TLC(PE/EtOAc＝10/1，产物1Rf＝0.60)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)中。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水洗涤(100mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到化合物1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯(7.60g，26.8mmol，61.4％收率)，为无色油状物。
2.制备1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷碳酰肼的一般步骤
向1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸甲酯(7.60g，26.8mmol)的EtOH(80.0mL)溶液中加入N2H4·H2O(9.37g，183mmol，9.08mL，98.0％纯度)。将混合物在N2下于80℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(100mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到化合物1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷碳酰肼(7.60g，26.8mmol，100％收率)，为黄色固体。
3.制备1-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
向1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷碳酰肼(7.60g，26.8mmol)的THF(20mL)溶液中加入甲基亚氨基(硫代)甲烷(2.94g，40.2mmol，2.75mL)。将混合物在N2下于80℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。得到化合物1-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(8.0g，22.4mmol，83.6％ 收率)，为白色固体。
4.制备5-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
向1-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(8.0g，22.4mmol)的THF(50mL)溶液中加入KOH(5.7M，40mL)。将混合物在N2下于60℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用盐水(200mL)稀释。水相调节至pH＝5(HCl，1M)，并用EtOAc(200mL×2)萃取，经Na2SO4干燥。有机相过滤并真空浓缩。将粗产物与MTBE于25℃研磨12小时。得到化合物5-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.60g，粗品)，为黄色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ13.71(s,1H),7.52(s,1H),7.45-7.50(m,1H),7.37(br d,J＝8.0Hz,1H),7.34(br d,J＝1.6Hz,1H),3.00(s,1H),2.97(s,3H),2.72-2.79(m,2H),2.40-2.46(m,2H),1.06(br d,J＝5.6Hz,3H)
5.制备3-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向5-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.60g，22.4mmol)的THF(40mL)和H2O(40mL)溶液中缓慢加入NaNO2(15.5g，224mmol)和HNO3(20.2g，208mmol，14.4mL，65.0％纯度)。加入后，将混合物于0℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc/MeOH＝1/0-90/10)纯化。TLC(板1，PE/EtOAc＝1/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。得到化合物3-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(5.0g，16.3mmol，72.6％收率)，为黄色油状物。
6.制备3-((1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑和3-((1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑的一般步骤
产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：16％-56％B，36分钟内)纯化。得到化合物3-((1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(1.90g，6.21mmol，38.0％收率，99.4％纯度)，为黄色固体。通过LCMS、H NMR确认。
LCMS:m/z＝307.5(M+H)+,Rt＝1.212min
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.30(s,1H),7.39-7.51(m,2H),7.28-7.39(m,2H),3.33(s,2H),3.17(s,3H),2.81(br d,J＝3.6Hz,2H),2.43-2.49(m,1H),1.05(br d,J＝5.2Hz,3H)
得到化合物3-((1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(4.58g，14.9mmol，91.6％收率，89.8％纯度)，为黄色油状物。通过LCMS、确认。
LCMS:m/z＝307.6(M+H)+,Rt＝1.215min
7.制备4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-((1r,3r)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(50.0mg，163μmol)、4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(78.9mg，179μmol)、CuI(31.1mg，163μmol)和K3PO4(103mg，489μmol)与NMP(1.0mL)的混合物中加入DMEDA(28.7mg，326μmol，35.1μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-96/4)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。得到化合物4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(170mg，粗品)，为绿色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝665.3(M+H)+,Rt＝0.800min
8.制备4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T014)的一般步骤
向4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(170mg，255μmol)与MeOH(1.50mL)的混合物中加入KOH(286mg，5.11mmol)。将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用盐水洗涤(10mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：6％-46％B，25分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.6mg，22.6μmol，8.85％收率，99.65％纯度)，为白色固体。通过LCMS、和H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.35(s,1H),9.41(br s,1H),7.49-7.58(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.27(br d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,1H),6.76(d,J＝1.6Hz,1H),4.36(br d,J＝3.6Hz,2H),3.47(s,3H),3.35(br d,J＝8.8Hz,1H),3.27(br d,J＝11.6Hz,1H),3.15(br d,J＝4.0Hz,2H),2.67-2.77(m,1H),2.46(br s,1H),2.34-2.38(m,2H),1.95-2.04(m,1H),1.87-1.93(m,1H),1.81(br s,2H),1.71(br d,J＝13.6Hz,1H),1.09(br d,J＝5.2Hz,3H),0.96-1.06(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.85(m,2H),0.70(q,J＝5.2Hz,2H)
LCMS:m/z＝511.1(M+H)+,Rt＝1.103min
实施例15：合成化合物T015
1.制备2-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T015)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(11.4mg，113μmol)，调节pH＝8。然后将(3R)-吡咯烷-3-醇(19.7mg，226μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(3.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-36.0％B，30分钟内)纯化。得到2-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(14.1mg，24.0μmol，21.2％收率，100％纯度，2HCl)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.82(s,1H),9.52(s,1H),7.82(s,1H),7.52-7.61(m,2H),7.43(dd,J＝12.8,8.0Hz,2H),6.70-6.86(m,1H),4.51-4.61(m,2H),4.40(d,J＝2.0Hz,1H),3.48-3.64(m,2H),3.44(s,3H),3.21-3.34(m,2H),3.02-3.18(m,1H),2.93-3.02(m,2H),2.74-2.84(m,2H),2.02-2.28(m,2H),1.84-2.02(m,2H)
LCMS:m/z＝513.2(M+H)+,Rt＝0.898min
实施例16：合成化合物T016
1.制备2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg，466μmol)、3-[1-(3-溴苯基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(136mg，466μmol)、CuI(177mg，933μmol)、K3PO4(297mg，1.40mmol)和DMEDA(41.1mg，466μmol，50.2μL)与NMP(2.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于130℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝3.00％-20.0％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物1)＝0.45，Rf(产物2)＝0.19)。得到化合物2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(41.0mg，67.8μmol，14.5％收率，80.3％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝485.7(M+H)+,Rt＝1.255min
2.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
向2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(970mg，2.00mmol)的HCl(1M，9.00mL)溶液中，于50℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取(12.0mL×3)。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(940mg，2.00mmol，99.8％收率，93.7％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ13.65(s,1H),9.91(s,1H),8.42-8.69(m,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.58(m,2H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(s,1H),3.29(s,3H),2.89-2.98(m,2H),2.67-2.75(m,2H),2.01(s,1H),1.96(s,1H)
LCMS:m/z＝441.9(M+H)+,Rt＝1.205min
3.制备2-[[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T016)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(1.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将(3S)-吡咯烷-3-醇(14.8mg，169μmol，13.7μL)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(15.0mL)稀释，用乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(10.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-36.0％B，30分钟内)纯化。得到化合物2-[[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(6.82mg，13.2μmol，11.7％收率，99.9％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.81(s,1H),9.41(s,1H),7.82(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),6.73-6.84(m,1H),4.49-4.57(m,2H),4.39-4.45(m,1H),3.56(dt,J＝12.0,5.6Hz,2H),3.43(s,3H),3.25(s,2H),3.02-3.09(m,1H),2.91-3.02(m,2H),2.72-2.82(m,2H),2.02-2.27(m,2H),1.80-2.01(m,2H)
LCMS:m/z＝513.2(M+H)+,Rt＝1.227min
实施例17：合成化合物T017
1.制备2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰肼的一般步骤
于25℃向2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(2.64g，10.2mmol)的EtOH(30.0mL)溶液中滴加N2H4·H2O (7.74g，151mmol，7.50mL，98.0％纯度)。加入后，将混合物于80℃搅拌4小时。将混合物冷却至25℃，将N2H4·H2O(10.3g，202mmol，10.0mL，98.0％纯度)缓慢加入到混合物中。将混合物于80℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰肼(2.81g，6.97mmol，67.9％收率，63.8％纯度)，为无色油状物。
2.制备1-[[2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
将2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰肼(2.64g，10.2mmol)、甲基亚氨基(硫代)甲烷(1.50g，20.5mmol，1.40mL)与THF(30.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌6小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物1-[[2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(3.60g，9.36mmol，91.2％收率，85.9％纯度)，为白色固体。
3.制备5-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
向1-[[2-(3-溴苯基)-2-甲基-丙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(3.39g，10.2mmol)的NaOH(1M，7.50mL)溶液中。将所得混合物于50℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用水稀释，然后用1M HCl调节溶液的pH值至1，并用乙酸乙酯(40.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(3.20g，粗品)，为白色固体。
4.制备3-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向5-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(3.20g，10.2mmol)的THF(15.0mL)和H2O(15.0mL)溶液中缓慢加入NaNO2(7.07g，102mmol)和HNO3(10.4g，107mmol，7.45mL，65.0％纯度)。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(30.0mL)稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(40.0mL×3)。合并的有机层用H2O(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-5.00％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物3-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]-4-甲基-1,2,4-三唑(2.60g，8.48mmol，82.7％收率，91.4％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.37(s,1H),7.48(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.26-7.35(m,2H),7.02-7.13(m,1H),3.09(s,3H),1.70(s,6H)
LCMS:m/z＝279.8(M+H)+,Rt＝1.057min
5.制备(S)-6-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将3-[1-(3-溴苯基)-1-甲基-乙基]-4-甲基-1,2,4-三唑(29.9mg，106μmol)、(S)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(50.0mg，106μmol)、CuI(20.3mg，106μmol)、K3PO4(68.1mg，320μmol)和DMEDA(18.8mg，213μmol，23.0μL)与NMP(0.50mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于130℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物过滤并用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-15.0％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物6-[3-[1-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.0mg，18.2μmol，17.0％收率，76.0％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝667.1(M+H)+,Rt＝1.327min
6.制备(S)-6-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T017)的一般步骤
将(S)-6-(3-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.0mg，24.0μmol)、KOH(26.9mg，479μmol)与MeOH(1.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-36.0％B，25分钟)纯化。得到化合物6-[3-[1-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.00mg，3.89μmol，16.2％收率，99.7％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ11.34-12.55(m,1H),8.25(s,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.53(m,1H),7.33(br d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.29(m,2H),6.49(s,1H),3.99(s,2H),3.14(s,3H),2.95-3.08(m,3H),2.38(td,J＝10.8,4.8Hz,2H),2.05-2.12(m,1H),1.78(s,6H),1.75(br s,2H),0.94-1.06(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝513.2(M+H)+,Rt＝1.397min
实施例18：合成化合物T018
1.制备2-((二乙基氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T018)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.0mg，98.8μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(10.0mg，98.8μmol，13.7μL)，调节pH＝7，将N-乙基乙胺(12.9mg，118μmol，18.3μL，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(52.3mg，247μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((二乙基氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(8.57mg，16.5μmol，16.7％收率，99.1％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.12-12.70(m,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.48-7.52(m,1H),7.38(s,1H),7.33(s,1H),6.27(s,1H),3.69(s,2H),3.25(s,3H),2.84-2.91(m,2H),2.54(s,2H),2.44-2.49(m,5H),1.06(d,J＝5.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,6H)
LCMS:m/z＝513.2(M+H)+,Rt＝1.453min
实施例19：合成化合物T019
1.制备2-[[乙基(异丙基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T019)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在2.00mL二氯甲烷中，用TEA调节pH至7-8。将N-乙基丙-2-胺(14.8mg，170μmol，20.6μL)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌3小时。将N-乙基丙-2-胺(14.8mg，170μmol，20.6μL)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌3小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)和甲醇(1.50mL)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。将NaBH3CN(10.7mg，170μmol)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌3小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用3.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用12.0mL二氯甲烷(6.00mL×2)和12.0mL乙酸乙酯(6.0mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-36％B，25分钟内)纯化。得到2-[[乙基(异丙基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.0mg，21.4μmol，18.9％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ11.41-13.18(m,1H),8.34(s,1H),8.17(s,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(s,1H),3.67(s,2H),3.27(s,3H),2.89-2.98(m,3H), 2.65-2.74(m,2H),2.47(d,J＝7.2Hz,2H),1.90-2.06(m,2H),0.93-1.01(m,9H)
LCMS:m/z＝513.2(M+H)+,Rt＝1.401min
实施例20：合成化合物T020
1.制备2-[[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T020)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH值为7-8。将(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(21.3mg，170μmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到2-[[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.43mg，4.59μmol，4.05％收率，97.2％纯度)，为灰白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.39(s,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.46-7.56(m,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.60(s,2H),3.26(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.43(s,2H),2.14(s,2H),1.93-2.03(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.23(d,J＝5.2Hz,2H),0.25(s,4H)
LCMS:m/z＝515.2(M+H)+,Rt＝1.337min
实施例21：合成化合物T021
1.制备2-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T021)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(22.9mg，226μmol)，调节pH＝8。然后将(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(28.4mg，226μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(3.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，30分钟内)纯化。得到2-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.3mg，32.8μmol，29.0％收率，100％纯度，2HCl)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.85(s,1H),9.48(s,1H),7.83(s,1H),7.50-7.62(m,2H),7.43(dd,J＝13.2,8.0Hz,2H),6.82(s,1H),5.37-5.55(m,1H),4.57(br s,2H),3.52-3.73(m,3H),3.44(s,3H),3.23-3.38(m,1H),2.95-3.04(m,2H),2.70-2.82(m,2H),2.11-2.46(m,2H),1.95-2.09(m,2H)
LCMS:m/z＝515.2(M+H)+,Rt＝1.138min
实施例22：合成化合物T022
1.制备4-异丙烯基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
在N2下，于25℃向4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(300mg，609μmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(307mg，1.83mmol)的二氧六环(5.0mL)、H2O(1.0mL)溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(44.5mg，60.9μmol)、Cs2CO3(595mg，1.83mmol)。将混合物于85℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用H2O(10.0mL)稀释，用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-97/3)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝20/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。得到化合物4-异丙烯基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(276mg，608μmol，99.8％收率)，为黄色油状物。
2.制备4-异丙基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
在Ar下，向4-异丙烯基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(246mg，542μmol)与EtOH(5.0mL)的混合物中加入Pd(OH)2(200mg，284μmol，20.0％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-97/3)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。得到化合物4-异丙基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(174mg，381μmol，70.4％收率)，为无色油状物。
3.制备4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-异丙基-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(80.0mg，175μmol)与HCl/二氧六环(4.0M，1.0mL)的混合物中。将混合物于70℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。合并EB6215-239进行后处理。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释，缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(30.0mL)中，调节pH＝8。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-95/5)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。得到化合物4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，90.5μmol，51.5％收率)，为白色固体。
4.制备4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(39.0mg，88.3μmol)、3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(29.9mg，97.1μmol)、K3PO4(56.2mg，264μmol)和CuI(16.8mg，88.3μmol)与NMP(1.0mL)的混合物中加入N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(15.5mg，176μmol，19.0μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。合并EB6215-241进行后处理。将反应混合物用EtOAc(30.0mL)稀释，用盐水洗涤(30.0mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-97/3)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.6)。得到化合物4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，59.8μmol，67.7％收率)，为无色固体。
5.制备4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T022)的一般步骤
向4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，119μmol)与MeOH(2.5mL)的混合物中加入KOH(134mg，2.39mmol)。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。反应混合物调节pH＝5(HCl，1M)。将混合物过滤得到滤液。产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-34％B，25分钟内)纯化。得到化合物4-异丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.4mg，4.58μmol，3.83％收率，98.21％纯度)，为白色固体。通过LCMS、和H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.94(br s,1H),8.19(s,1H),7.23-7.47(m,2H),6.87-7.08(m,2H),6.67(s,1H),6.30(s,1H),4.85-4.99(m,4H),3.71-3.80(m,2H),3.32-3.45(m,3H),2.93-3.02(m,4H),2.77(br s,2H),1.91(br t,J＝10.4Hz,1H),1.60(br s,4H),1.45(br d,J＝11.6Hz,1H),1.26(br d,J＝6.8Hz,6H),0.81(br d,J＝4.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝515.5(M+H)+,Rt＝1.010min
实施例23：合成化合物T023
1.制备2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T023)的一般步骤
向5-氮杂螺[2.4]庚烷(22.7mg，169μmol，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(57.3mg，566μmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.0mg，26.3μmol，23.2％收率，100％纯度，FA)，为棕色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.49(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.74(s,2H),3.26(s,3H),2.93(dd,J＝6.0,2.8Hz,2H),2.67-2.73(m,4H),2.48(s,2H),1.94-2.03(m,2H),1.74(t,J＝6.8Hz,2H),0.50(s,2H),0.48(s,2H)
LCMS:m/z＝523.2(M+H)+,Rt＝1.415min
实施例24和25：合成化合物T024&T025
1.制备2-(3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(60.5mg，452μmol，HCl)与二氯甲烷(5.00mL)的混合物中加入TEA(115mg，1.14mmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，226μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(120mg，566μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到2-(3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(50.0mg，89.1μmol，39.3％收率，93.2％纯度)，为白色固体，通过LCMS确认。
LCMS:EB6211-756-P1E,m/z＝523.3(M+H)+,Rt＝1.478min
2.制备2-[[(1R,6R)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T024)和2-[[(1S,6S)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T025)的一般步骤
SFC显示有两个峰。粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：45％，等度洗脱模式)纯化。得到2-[[(1R,6R)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.5mg，41.14μmol，43.00％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.40(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.47-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(s,1H),3.49-3.57(m,2H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.70(dd,J＝10.4,6.4Hz,3H),2.55(d,J＝5.2Hz,1H),2.24-2.31(m,1H),1.95-2.04(m,3H),1.90(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H),1.60-1.70(m,1H),0.94-1.03(m,1H),0.84-0.89(m,1H),0.50(td,J＝8.4,3.6Hz,1H),0.24-0.35(m,1H)
LCMS:m/z＝523.3(M+H)+,Rt＝1.488min
得到2-[[(1S,6S)-3-氮杂双环[4.1.0]庚-3-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20.8mg，39.80μmol，41.60％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.40(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.25(s,1H),3.48-3.57(m,2H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.70(dd,J＝10.4,6.8Hz,3H),2.53-2.57(m,1H),2.27(dt,J＝10.8,5.2Hz,1H),1.95-2.03(m,3H),1.90(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),1.61-1.69(m,1H),0.96-1.04(m,1H),0.84-0.90(m,1H),0.50(td,J＝8.4,3.2Hz,1H),0.30(q,J＝4.8Hz,1H)
LCMS:m/z＝523.3(M+H)+,Rt＝1.482min
实施例26和27：合成化合物T026&T027
1.制备2-(2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，226μmol)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中滴加TEA(22.9mg，226μmol，31.5μL)，调节pH＝7，将2-氮杂双环[4.1.0]庚烷(39.3mg，294μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(120mg，566μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-(2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，76.5μmol，33.7％收率，100％纯度)，为白色固体。通过确认。
2.制备2-(((1R,6S)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T026)和2-(((1S,6R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T027)的一般步骤
残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：60.0％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物2-(((1R,6S)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.5mg，30.7μmol，40.1％收率，96.9％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.45(s,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.63-3.86(m,2H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.40-2.45(m,1H),2.23(dd,J＝8.0,6.4Hz,1H),2.10-2.19(m,1H),1.95-2.04(m,2H),1.89(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),1.37(d,J＝4.4Hz,2H),1.23(s,1H),0.92-1.03(m,1H),0.27-0.33(m,1H),0.22-0.27(m,1H)
LCMS:m/z＝523.2(M+H)+,Rt＝1.320min
残余物(产物2)通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：30.0％-70.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-(((1S,6R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.34mg，8.18μmol，10.6％收率，98.5％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.61-12.94(m,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.53(m,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.81(s,1H),3.66-3.73(m,1H),3.26(s,3H),2.89-2.97(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.40-2.45(m,1H),2.19-2.26(m,1H),2.11-2.18(m,1H),1.93-2.06(m,2H),1.88(dd,J＝13.2,7.6Hz,1H),1.41-1.51(m,1H),1.36(d,J＝4.4Hz,2H),0.92-1.06(m,1H),0.18-0.35(m,2H)
LCMS:m/z＝523.2(M+H)+,Rt＝1.383min
实施例28：合成化合物T028
1.制备2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T028)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.1mg，109μmol，15.2μL)，调节pH＝7，将3-氮杂双环[3.1.0]己烷(17.0mg，142μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(58.1mg，274μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：32.0％-72.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(12.4mg，23.6μmol，21.5％收率，99.7％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.41(s,1H),8.28(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.35(t,J＝8.Hz,2H),6.24(s,1H),3.71(s,2H),3.25(s,3H),2.87(d,J＝8.6Hz,4H),2.53(d,J＝7.2Hz,3H),2.37(d,J＝8.0Hz,2H),1.31-1.38(m, 2H),1.07(d,J＝5.2Hz,3H),0.66(q,J＝3.2Hz,1H),0.30(td,J＝7.6,3.6Hz,1H)
LCMS:m/z＝523.2(M+H)+,Rt＝1.397min
实施例29：合成化合物T029
1.制备2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T029)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中滴加TEA(11.1mg，109μmol，15.2μL)，调节pH＝7，将N-异丙基-1-丙胺(22.6mg，164μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(58.1mg，274μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：46.0％-86.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.1mg，27.7μmol，25.3％收率，99.5％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.36(s,1H),8.28(s,1H),7.70(d,J＝0.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.47-7.52(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,2H),6.29(s,1H),3.65(s,2H),3.25(s,3H),2.84-2.97(m,3H),2.51-2.58(m,3H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.31-1.41(m,2H),1.07(d,J＝5.2Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝541.3(M+H)+,Rt＝1.607min
实施例30：合成化合物T030
1.制备5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-羧酸甲酯的一般步骤
在N2下，于0℃向NaH(1.05g，26.3mmol，60.0％纯度)的DMF(20mL)溶液中加入1,1-双(溴甲基)环丙烷(2.0g，8.77mmol)的DMF(1.0mL)溶液。然后将2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(2.01g，8.77mmol)的DMF(2.0mL)溶液加入到混合物中。将混合物于0℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物缓慢滴加到饱和NH4Cl水溶液(50mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并过滤。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-90/10)纯化。TLC(板1，PE/EtOAc＝5/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.7)。得到化合物5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-羧酸甲酯(750mg，2.54mmol，28.9％收率)，为无色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.48(t,J＝1.6Hz,1H),7.39(dt,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.26(t,J＝1.6Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),3.69(s,3H),2.88-2.94(m,2H),2.62-2.70(m,2H),0.50-0.59(m,2H),0.37-0.46(m,2H)
2.制备5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-碳酰肼的一般步骤
向5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-羧酸甲酯(750mg，2.54mmol)的EtOH(7.0mL)溶液中加入N2H4·H2O(10.0g，196mmol，9.72mL，98.0％纯度)。将混合物于80℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-碳酰肼(780mg，粗品)，为无色油状物。
3.制备1-[[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
向5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-碳酰肼(780mg，2.64mmol)的THF(7.0mL)溶液中加入甲基亚氨基(硫代)甲烷(289mg，3.96mmol，271μL)。将混合物于25℃搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。得到化合物1-[[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(800mg，2.17mmol，82.2％收率)，为白色固体。
4.制备5-[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
向1-[[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(800mg，2.17mmol)的溶液中加入NaOH(1M，10mL)。将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水稀释，然后用1M HCl调节溶液的pH值至5，并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(10mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(800mg，粗品)，为白色固体。
5.制备3-[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向5-[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(800mg，2.28mmol)的THF(3.0mL)和H2O(3.0mL)的溶液中缓慢加入NaNO2(1.58g，22.8mmol)和HNO3(2.62g，27.0mmol，1.87mL，65.0％纯度)。加入后，将混合物于0℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-97/3)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。得到化合物3-[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-基]-4-甲基-1,2,4-三唑(740mg，粗品)，为黄色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.39(s,1H),7.47(br d,J＝8.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.31-7.37(m,1H),7.24-7.30(m,1H),3.19(s,3H),3.11-3.18(m,4H),0.50-0.60(m,2H),0.39-0.49(m,2H)
6.制备4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2,3]己-5-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-基]-4-甲基-1,2,4-三唑(100mg，314μmol)、4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(151mg，345μmol)、CuI(59.8mg，314μmol)和K3PO4(200mg，942μmol)与NMP(1.0mL)的混合物中加入DMEDA(55.4mg，628μmol，67.6μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用盐水洗涤(30mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-97/3)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。得到化合物4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2.3]己烷-5-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(150mg，205μmol，65.2％收率，92.5％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝677.2(M+H)+,Rt＝0.505min
7.制备4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2,3]己-5-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T030)的一般步骤
向4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2.3]己-5-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(150mg，221μmol)与MeOH(1.5mL)的混合物中加入KOH(248mg，4.43mmol)。将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释，用盐水洗涤(10mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：8％-48％B，30分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2.3]己烷-5-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(70.0mg，133μmol，60.2％收率，99.62％纯度)，为白色固体。通过LCMS、H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.34(s,1H),9.48(s,1H),7.53-7.63(m,1H),7.42(br dd,J＝3.6,1.6Hz,2H),7.37(br d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),4.70-4.77(m,1H),4.36(br d,J＝4.0Hz,2H),3.46(s,3H),3.26-3.39(m,2H),3.23(br d,J＝12.4Hz,2H),2.83(br d,J＝12.8Hz,2H),2.68-2.78(m,1H),1.94-2.06(m,1H),1.86-1.93(m,1H),1.81(br s,2H),1.71(br d,J＝12.4Hz,1H),0.99-1.09(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.80-0.86(m,2H),0.66-0.73(m,2H),0.54-0.62(m,2H),0.44-0.54(m,2H)
LCMS:m/z＝523.3(M+H)+,Rt＝1.280min
实施例31：合成化合物T031
1.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T031)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH值为7-8。将(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(23.0mg，170μmol)的DCM(0.5mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20.2mg，38.5μmol，34.0％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.70-12.82(m,1H),11.61(br d,J＝2.8Hz,1H),9.44(s,1H),7.83(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.53(s,1H),7.39-7.47(m,2H),6.85(s,1H),4.22-4.73(m,6H),3.43(s,3H),3.34-3.41(m,1H),3.10-3.21(m,1H),2.94-3.05(m,2H),2.73-2.83(m,2H),2.20-2.35(m,1H),1.93-2.16(m,3H)
LCMS:m/z＝525.2(M+H)+,Rt＝1.292min
实施例32：合成化合物T032
1.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T032)的一般步骤
向(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(30.7mg，226μmol，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(22.9mg，226μmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(30.0mL)稀释，用二氯甲烷(20.0mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-34.0％B，25分钟内)纯化。得到6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.4mg，37.5μmol，33.1％收率，100％纯度，FA)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.43(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.55(m,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),4.35(s,1H),3.89(d,J＝7.6Hz,1H),3.82-3.87(m,1H),3.77-3.81(m,1H),3.53(d,J＝7.6Hz,2H),3.49(s,1H),3.26(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.79(d,J＝9.2Hz,1H),2.66-2.73(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.76(d,J＝9.2Hz,1H),1.59(d,J＝9.2Hz,1H)
LCMS:m/z＝525.0(M+H)+,Rt＝0.932min
实施例33：合成化合物T033
1.制备1-(3-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯的一般步骤
在N2下，于0℃向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(10.0g，43.6mmol)和1,3-二溴丙烷(9.25g，45.8mmol，4.67mL)的DMF(100mL)溶液中加入NaH(3.49g，87.3mmol，60.0％纯度)。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC显示反应完成，TLC(板1，PE/EtOAc＝5/1，碘(I2)，Rf(产物)＝0.5)。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)中。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水洗涤(200mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-94/6)纯化。得到化合物1-(3-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯(9.20g，34.1mmol，78.3％收率)，为无色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ7.47-7.52(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.22-7.27(m,1H),3.72(s,3H),2.85-2.92(m,2H),2.50-2.58(m,2H),2.08-2.15(m,1H),1.88-1.99(m,1H)
2.制备1-(3-溴苯基)环丁烷碳酰肼的一般步骤
在N2下，向1-(3-溴苯基)环丁烷甲酸甲酯(9.00g，33.4mmol)的EtOH(20.0mL)溶液中加入N2H4·H2O(68.1g，1.33mol，66.0mL，98.0％纯度)。将混合物在N2下于80℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(150mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到化合物1-(3-溴苯基)环丁烷碳酰肼(9.00g，33.4mmol，100％收率)，为白色固体。
3.制备1-[[1-(3-溴苯基)环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
在N2下，于25℃向1-(3-溴苯基)环丁烷碳酰肼(9.00g，33.4mmol)的THF(80.0mL)溶液中加入甲基亚氨基(硫代)甲烷(3.67g，50.1mmol，3.43mL)。将混合物在N2下于80℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。得到化合物1-[[1-(3-溴苯基)环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(9.00g，26.3mmol，78.6％收率)，为黄色固体。
4.制备5-[1-(3-溴苯基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
在N2下，于25℃向1-[[1-(3-溴苯基)环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(8.80g，25.7mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入KOH(5.70M，22.5mL)。将混合物在N2下于80℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物真空浓缩。得到化合物5-[1-(3-溴苯基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(10.4g，粗品)，为黄色固体。
5.制备3-[1-(3-溴苯基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
在N2下，于0℃向5-[1-(3-溴苯基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(10.4g，32.1mmol)的H2O(100mL)、THF(100mL)溶液中加入HNO3(32.2g，332mmol，23.0mL，65.0％纯度)、NaNO2(22.1g，321mmol)。将混合物在N2下于0℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-98/2)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，碘(I2)，Rf(产物)＝0.4)。得到化合物3-[1-(3-溴苯基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(3.90g，13.3mmol，41.5％收率)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.36(s,1H),7.42-7.51(m,1H),7.36(t,J＝1.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),3.16(s,3H),2.86-2.93(m,2H),2.60-2.67(m,2H),1.92-2.00(m,2H)
6.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[1-(3-溴苯基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(75.0mg，256μmol)、2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，213μmol)的NMP(1.00mL)溶液中加入CuI(122mg，641μmol)、K3PO4(45.4mg，213μmol)、DMEDA(18.8mg，213μmol，23.0μL)。将混合物在N2下于130℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(10.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(10.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。得到化合物2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(50.0mg，73.6μmol，34.4％收率)，为绿色固体。
7.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T033)的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，147μmol)的MeOH(2.00mL)溶液中加入KOH(165mg，2.95mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(10.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(10.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。 有机相真空浓缩。产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：30％-70％B，32分钟内)纯化。得到化合物2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(26.8mg，50.9μmol，34.6％收率，99.8％纯度)，为绿色固体。通过LCMS、H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ8.06(s,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.39(t,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),6.35(s,1H),3.59(s,2H),3.21(s,3H),2.96-3.03(m,2H),2.73-2.78(m,2H),2.67-2.72(m,2H),2.05-2.09(m,2H),2.03(br d,J＝1.2Hz,1H),1.82-1.91(m,1H),1.63-1.72(m,2H),1.60(br dd,J＝8.8,3.6Hz,2H),1.47-1.55(m,1H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝525.0(M+H)+,Rt＝1.012min
实施例34：合成化合物T034
1.制备2-(((2-环丁基乙基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T034)的一般步骤
向6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将2-环丁基乙胺(14.6mg，147μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-(((2-环丁基乙基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.8mg，32.0μmol，28.2％收率，100％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.46-13.03(m,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.47-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.77(s,2H),3.42-3.49(m,1H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.32(m,1H),1.93-2.04(m,4H),1.70-1.83(m,2H),1.46-1.59(m,4H)
LCMS:m/z＝525.3(M+H)+,Rt＝1.593min
实施例35：合成化合物T035
1.制备6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T035)的一般步骤
向6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(126mg，276μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(28.0mg，276μmol，38.5μL)，调节pH＝7，将1-甲基环丁胺(40.3mg，331μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(146mg，691μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)加入到混合物中，然后加入NaBH3CN (17.3mg，276μmol)。将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(17.6mg，33.3μmol，12.0％收率，99.5％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.74(s,1H),9.83(s,2H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.55-7.66(m,2H),7.47(dd,J＝14.8,8.0Hz,2H),6.76(s,1H),4.16-4.23(m,2H),3.44(s,3H),2.91-3.01(m,2H),2.52-2.68(m,4H),1.86(d,J＝5.2Hz,4H),1.55(s,3H),1.23(s,1H),1.09(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝525.3(M+H)+,Rt＝1.477min
实施例36和37：合成化合物T036&T037
1.制备2-(3-甲基环亚丁基)乙酸乙酯的一般步骤
于0℃向NaH(1.43g，35.6mmol，60.0％纯度)的THF(15.0mL)溶液中缓慢加入2-二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(8.00g，35.6mmol，7.08mL)的THF(25.0mL)溶液。将混合物于0℃搅拌30分钟。然后将3-甲基环丁酮(2.00g，23.7mmol)的THF(15.0mL)溶液滴加到混合物中。将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过于0℃滴加H2O(30.0mL)淬灭，用EtOAc(50.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-4％)纯化，(板1，PE/EA＝20/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物2-(3-甲基环亚丁基)乙酸乙酯(1.98g，12.2mmol，51.5％收率，95.4％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ5.60(quin,J＝2.4Hz,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),3.14-3.22(m,1H),2.90-2.97(m,1H),2.58(br dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),2.41-2.47(m,1H),2.34-2.40(m,1H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝155.1(M+H)+,Rt＝0.850min
2.制备2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酸乙酯的一般步骤
向氯化铑溶液、(1Z,5Z)-环辛-1,5-二烯(31.9mg，64.8μmol)的二氧六环(3.50mL)溶液中加入KOH水溶液(1.5M，864μL)，并将混合物搅拌15分钟，然后将2-(3-甲基亚丁基)乙酸乙酯(200mg，1.30mmol)和(3-溴苯基)硼酸(416mg，2.08mmol)与二氧六环(3.50mL)混合物滴加到混合物中。将混合物于25℃搅拌15分钟，然后将(3-溴苯基)硼酸(130mg，648μmol)的KOH水溶液(1.5M，285μL)加入到混合物中，将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-5％)纯化，(板1，PE/EA＝5/1，Rf(产物)＝0.53)。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酸乙酯(137mg，176μmol，13.5％收率，40.0％纯度)，为无色油状物。
3.制备2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酰肼的一般步骤
向2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酸乙酯(137mg，440μmol)的EtOH(1.50mL)溶液中滴加N2H4·H2O(337mg，6.60mmol，326μL，98.0％纯度)。加入后，将混合物于80℃搅拌12小时。将混合物冷却至25℃，将N2H4·H2O(337mg，6.60mmol，326μL，98.0％纯度)缓慢加入混合物中，将混合物于80℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酰肼(70.0mg，粗品)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(s,1H),4.03(s,2H),2.40(s,3H),1.87-2.19(m,4H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝296.9(M+H)+,Rt＝0.777min
4.制备1-[[2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
将2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酰肼(70.0mg，235μmol)、甲基亚氨基(硫代)甲烷(34.4mg，471μmol，32.2μL)与THF(1.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。在真空下除去溶剂。得到化合物1-[[2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(62.0mg，粗品)，为黄色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ9.53(s,1H),9.09-9.13(m,1H),7.31-7.44(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.10(br d,J＝7.6Hz,1H),2.85(br d,J＝4.0Hz,2H),2.80(br d,J＝4.4Hz,3H),2.65-2.69(m,1H),1.71-1.83(m,4H),0.99(br d,J＝6.4Hz,3H)
5.制备5-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
将1-[[2-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(62.0mg，167μmol)、NaOH(1M，2.00mL)与H2O(2.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用水稀释，然后用HCl(1M，12.0mL)调节溶液的pH值至1，并用EtOAc(40.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(48.0mg，粗品)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ13.44(br s,1H),7.18-7.28(m,2H),7.14(s,1H),6.91(br d,J＝7.6Hz,1H),3.16(s,2H),2.68(s,3H),1.23(br s,1H),1.05-1.10(m,2H),0.98-1.01(m,2H),0.77-0.93(m,3H)
6.制备3-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向5-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(48.0mg，136μmol)的THF(1.50mL)和H2O(1.50mL)溶液中缓慢滴加NaNO2(94.0mg，1.36mmol)和HNO3(138mg，1.43mmol，27.0μL，65.0％纯度)，然后将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝5/1)纯化，(板1，DCM/MeOH＝5/1，Rf(产物)＝0.71)。得到化合物3-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(20.0mg，60.0μmol，44.0％收率，96.1％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)
δ8.20(s,1H),7.33-7.41(m,1H),7.17-7.27(m,1H),6.95(t,J＝1.6Hz,1H),6.79(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),2.83(s,3H),2.72(s,2H),2.34(s,1H),2.02-2.04(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.10(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝321.6(M+H)+,Rt＝1.257min
7.制备(S)-4-环丙基-6-(3-(3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(100mg，312μmol)、4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(137mg，312μmol)、CuI(59.4mg，312μmol)、K3PO4(198mg，936μmol)的NMP(1.00mL)溶液中加入DMEDA(55.0mg，624μmol，67.2μL)。将所得混合物于110℃搅拌3小时。LCMS)显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-3％)纯化，(板1，PE/EA＝10/1，Rf(产物)＝0.45)。得到化合物4-环丙基-6-[3-[3-甲基-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2.3-c]吡啶-7-酮(150mg，210μmol，67.3％收率，95.2％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)
δ8.30-8.39(m,2H),7.83(s,1H),7.31-7.43(m,3H),7.07-7.14(m,1H),6.97(br d,J＝7.6Hz,1H),6.76-6.84(m,2H),6.38(s,1H),3.97(s,2H),3.24(s,1H),3.15(s,1H),2.87-2.96(m,2H),2.80(s,1H),2.77(br d,J＝8.8Hz,1H),2.73(s,2H),2.63-2.72(m,2H),2.40(s,3H),2.17(br d,J＝6.4Hz,1H),1.99-2.07(m,1H),1.82-1.95(m,3H),1.55-1.81(m,6H),1.17(br d,J＝5.2Hz,1H),1.10(d,J＝6.0Hz,2H),0.88(br d,J＝6.0Hz,6H)
LCMS:m/z＝679.2(M+H)+,Rt＝1.417min
8.制备4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮和4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：35％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(108mg，155μmol，70.3％收率，97.7％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝679.6(M+H)+,Rt＝1.237min
得到化合物4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(53.0mg，72.1μmol，32.6％收率，92.4％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝679.5(M+H)+,Rt＝1.227min
9.制备4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T036)的一般步骤
将4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(108mg，159μmol)、KOH(178mg，3.18mmol)与MeOH(4.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：12％-52％B，25分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(70.5mg，134μmol，84.3％收率，99.91％纯度)，为黄色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ12.61(br s,1H),8.81(s,1H),7.49-7.55(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.87(t,J＝1.6Hz,1H),4.38-4.47(m,2H),3.51(s,2H),3.41(br d,J＝12.0Hz,1H),3.32(br d,J＝12.0Hz,1H),3.01(s,3H),2.72-2.83(m,4H),2.49-2.61(m,1H),2.02-2.15(m,2H),1.95-2.02(m,3H),1.80-1.90(m,2H),1.04-1.12(m,4H),0.97-1.02(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.81(m,2H)
LCMS:m/z＝525.3(M+H)+,Rt＝1.907min
10.制备4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T037)的一般步骤
将4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(53.0mg，78.0μmol)、KOH(87.6mg，1.56mmol)与MeOH(2.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：12％-52％B，25分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(24.9mg，47.3μmol，60.6％收率，99.74％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ12.62(br s,1H),8.67(s,1H),7.51-7.57(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.32(br d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(s,1H),7.06(s,1H),4.41(br d,J＝3.2Hz,2H),3.46(s,2H),3.39(br d,J＝12.8Hz,1H),3.30(br d,J＝10.4Hz,1H),3.15(s,3H),2.75-2.86(m,1H),2.64-2.71(m,2H),2.48-2.59(m,1H),2.24-2.31(m,2H),1.97-2.23(m,4H),1.81-1.91(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.04-1.13(m,1H),0.95-1.01(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.82(m,2H)
LCMS:m/z＝525.4(M+H)+,Rt＝1.897min
实施例38：合成化合物T038
1.制备2-[[(3S)-3-羟基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T038)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(55.0mg，124μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH至7-8。将(3S)-哌啶-3-醇(25.7mg，187μmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(66.0mg，312μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到2-[[(3S)-3-羟基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(28.9mg，54.9μmol，44.0％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.75-12.90(m,1H),11.21-11.55(m,1H),9.07-9.37(m,1H),7.84(s,1H),7.55-7.62(m,1H),7.50(br d,J＝12.0Hz,1H),7.44(br d,J＝9.2Hz,2H),6.74(br d,J＝15.6Hz,1H),4.36-4.51(m,2H),4.06(br s,1H),3.41(br s,3H),3.33(br d,J＝14.4Hz,2H),2.70-3.18(m,7H),1.91-2.12(m,3H),1.87(br d,J＝16.4Hz,1H),1.50-1.81(m,2H)
LCMS:m/z＝527.2(M+H)+,Rt＝1.296min
实施例39：合成化合物T039
1.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
向2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(390mg，803μmol)的HCl(1M，3.62mL)溶液中，于50℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，调节pH＝9，用乙酸乙酯萃取(12.0mL×3)。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(330mg，粗品)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ13.64(s,1H),9.91(s,1H),8.35(s,1H),7.87(d,J＝1.2Hz,1H),7.51-7.56(m,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),3.26(s,3H),2.94(dt,J＝5.6,3.2Hz,2H),2.67-2.72(m,2H),2.02(s,1H),1.94-1.98(m,1H)
LCMS:m/z＝441.9(M+H)+,Rt＝1.205min
2.制备2-[[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T039)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝9，将(3R)-哌啶-3-醇(23.3mg，169μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)加入到混合物中，调节pH＝9，加入(3R)-哌啶-3-醇(12.4mg，90.6μmol，HCl)并于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(31.2mg，147μmol)加入到混合物中，将混合物在N2下于35℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，30分钟内)纯化。得到化合物2-[[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(36.4mg，69.1μmol，99.1％纯度，61.0％收率)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.81(d,J＝13.6Hz,1H),9.25(d,J＝16.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.50(d,J＝12.4Hz,1H),7.42(t,J＝9.6Hz,2H),6.74(d,J＝14.8Hz,1H),4.45(dd,J＝3.6,2.4Hz,2H),4.29-4.41(m,1H),4.05(s,1H),3.41(d,J＝2.0Hz,3H),3.33(d,J＝14.8Hz,2H),2.91-3.05(m,3H),2.66-2.83(m,3H),1.98-2.07(m,2H),1.83-1.93(m,1H),1.68-1.82(m,1H),1.47-1.67(m,1H),1.11-1.36(m,1H)
LCMS:m/z＝527.2(M+H)+,Rt＝1.243min
实施例40：合成化合物T040
1.制备2-[[甲基(2-甲基丁基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T040)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，226μmol)溶解在2.00mL二氯甲烷中，用TEA调节pH至7-8。将N,2-二甲基-1-丁胺(46.8mg，340μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(120mg，566μmol)加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌3小时。将N,2-二甲基-1-丁胺(46.8mg，340μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(120mg，566μmol)加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌3小时。将NaBH(OAc)3(120mg，566μmol)和甲醇(2.00mL)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。将NaBH3CN(21.4mg，340μmol)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌3小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用12.0mL二氯甲烷稀释，用4.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用12.0mL二氯甲烷(6.00mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40％B，25分钟内)纯化。得到2-[[甲基(2-甲基丁基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(27.4mg，51.8μmol，22.9％收率，99.6％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.43(br s,1H),8.12-8.66(m,1H),7.71(s,1H),7.47-7.54(m,1H),7.44(br s,1H),7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(br s,1H),3.62(br s,2H),3.27(s,3H),2.93(br s,2H),2.65-2.74(m,2H),2.19(d,J＝7.2Hz,1H),2.15(s,3H),2.05-2.10(m,1H),1.93-2.04(m,2H),1.53-1.63(m,1H),1.37-1.49(m,1H),1.05(dt,J＝13.6,7.2Hz,1H),0.78-0.91(m,6H)
LCMS:m/z＝527.3(M+H)+,Rt＝1.517min
实施例41：合成化合物T041
1.制备2-[[乙基(异丁基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T041)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将N-乙基-2-甲基丙-1-胺(18.7mg，135μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：40.0％-80.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-[[乙基(异丁基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(8.44mg，15.8μmol，13.9％收率，98.6％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.41(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.69(s,2H),3.27(s,3H),2.89-2.97(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.46(d,J＝7.2Hz,2H),2.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.92-2.03(m,2H),1.75(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(d,J ＝6.4Hz,6H)
LCMS:m/z＝527.3(M+H)+,Rt＝1.497min
实施例42：合成化合物T042
1.制备2-[[异丙基(丙基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T042)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(43.0mg，97.4μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中。用TEA调节pH至7-8。将N-异丙基丙-1-胺(14.8mg，146.12μmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中，并在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(51.6mg，243μmol)加入到混合物中，将混合物于25℃搅拌12小时。将N-异丙基丙-1-胺(14.8mg，146.12μmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中，并在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(51.6mg，243μmol)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(6.12mg，97.4μmol)依次加入到混合物中。将混合物于35℃搅拌2小时，检测到副产物。将NaBH(OAc)3(51.6mg，243μmol)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40％B，25分钟内)纯化。得到2-[[异丙基(丙基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.7mg，20.3μmol，20.8％收率，99.8％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:E(400MHz,DMSO-d6)
δ12.82(s,1H),10.61(d,J＝0.8Hz,1H),9.39(br s,1H),7.83(s,1H),7.52-7.61(m,2H),7.36-7.48(m,2H),6.83(s,1H),4.49(t,J＝6.4Hz,2H),3.50(br s,1H),3.42(s,3H),3.09(d,J＝11.6Hz,1H),2.94-3.03(m,2H),2.89(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.73-2.82(m,2H),1.95-2.11(m,2H),1.55-1.80(m,2H),1.32(dd,J＝11.6,6.4Hz,6H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝527.3(M+H)+,Rt＝1.478min
实施例43：合成化合物T043
1.制备(S)-2-(((3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T043)的一般步骤
向6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将rac-(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺(14.9mg，147μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)加入到混合物中，然后缓慢加入NaBH3CN(7.12mg，113μmol)，搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：32.0％-72.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物(S)-2-(((3,3-二甲基丁 -2-基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.0mg，28.4μmol，25.0％收率，99.7％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.05-12.60(m,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),3.86-3.93(m,1H),3.73-3.79(m,1H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.14(q,J＝6.4Hz,1H),1.95-2.04(m,2H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(s,9H)
LCMS:m/z＝527.2(M+H)+,Rt＝1.547min
实施例44：合成化合物T044
1.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[[rac-(1R)-1,2,2-三甲基丙基]氨基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T044)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在2.00mL二氯甲烷中，用TEA调节pH至7-8。将rac-(2R)-3,3-二甲基-2-丁胺(17.2mg，170μmol，22.8μL)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌3小时。将rac-(2R)-3,3-二甲基-2-丁胺(17.2mg，170μmol，22.8μL)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌3小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)和甲醇(1.50mL)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。将NaBH3CN(10.7mg，170μmol)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用3.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用12.0mL二氯甲烷(6.00mL×2)和12.0mL乙酸乙酯(6.0mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-40％B，25分钟内)纯化。得到6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[[rac-(1R)-1,2,2-三甲基丙基]氨基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(18.7mg，35.5μmol，31.3％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.80(br s,1H),9.46-9.65(m,1H),9.05-9.40(m,1H),8.24-8.61(m,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.61(m,2H),7.42(dd,J＝18.4,7.6Hz,2H),6.79(br s,1H),4.47(d,J＝14.0Hz,1H),4.32(d,J＝4.8Hz,1H),3.42(br s,3H),2.93-3.02(m,2H),2.69-2.84(m,3H),1.92-2.14(m,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(s,9H)
LCMS:m/z＝527.3(M+H)+,Rt＝1.537min
实施例45：合成化合物T045
1.制备2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T045)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中滴加TEA(11.1mg，109μmol，15.2μL)，调节pH＝7，将2-环丙基乙胺(20.0mg，164μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时， 然后将NaBH(OAc)3(58.1mg，274.46μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(6.90mg，109μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.0mg，20.8μmol，18.9％收率，99.3％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.67-13.07(m,1H),8.28(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.33-7.38(m,2H),6.33(d,J＝0.8Hz,1H),3.80(s,2H),3.25(s,3H),2.88(d,J＝3.6Hz,2H),2.51-2.57(m,6H),1.28-1.34(m,2H),1.07(d,J＝5.2Hz,3H),0.70(dtd,J＝12.0,7.6,2.4Hz,1H),0.35-0.39(m,2H),-0.02-0.02(m,2H)
LCMS:m/z＝525.3(M+H)+,Rt＝1.610min
实施例46和48：合成化合物T046&T048
1.制备2-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH值为7-8。将3-氟哌啶盐酸盐(23.7mg，170μmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到2-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.2mg，40.1μmol，35.4％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.85(br s,1H),10.52-10.80(m,1H),9.12-9.30(m,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.68(m,1H),7.49(br s,1H),7.42(br t,J＝7.6Hz,2H),6.75(br s,1H),4.91-5.24(m,1H),4.41-4.62(m,2H),3.40(br d,J＝3.2Hz,3H),3.23(br s,2H),2.71-3.11(m,6H),1.87-2.13(m,4H),1.61-1.85(m,2H)
LCMS:m/z＝529.2(M+H)+,Rt＝1.355min
2.制备2-[[(3R)-3-氟-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T046)和2-[[(3S)-3-氟-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T048)的一般步骤
2-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.2mg，40.1μmol)通过以下方法纯化：柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-i-PrOH(0.1％NH3H2O)]；B％：40％，等度洗脱模式。得到2-[[(3R)-3-氟-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4- 甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.03mg，3.81μmol，9.49％收率，99.1％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.48(s,1H),8.35(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.39(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(s,1H),4.53-4.73(m,1H),3.69(s,2H),3.27(s,3H),2.89-3.00(m,2H),2.65-2.75(m,3H),2.35-2.47(m,2H),2.23-2.33(m,1H),1.90-2.06(m,2H),1.64-1.85(m,2H),1.47(br d,J＝7.2Hz,2H)
LCMS:m/z＝529.2(M+H)+,Rt＝1.354min
得到2-[[(3S)-3-氟-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.10mg，3.92μmol，9.78％收率，98.7％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.49(br s,1H),8.35(s,1H),7.73(s,1H),7.47-7.55(m,1H),7.44(s,1H),7.33-7.39(m,1H),7.26(br d,J＝8.0Hz,1H),6.31(br s,1H),4.53-4.78(m,1H),3.70(br s,2H),3.27(s,3H),2.89-2.99(m,2H),2.65-2.75(m,3H),2.43(br s,2H),2.23-2.33(m,1H),1.92-2.03(m,2H),1.65-1.84(m,2H),1.47(br s,2H)
LCMS:m/z＝529.2(M+H)+,Rt＝1.355min
实施例47：合成化合物T047
1.制备2-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T047)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.1mg，109μmol，15.2μL)，调节pH＝7，将rac-(3S)-3-氟吡咯烷(12.7mg，142μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(58.1mg，274μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：22.0％-62.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.0mg，35.7μmol，32.5％收率，99.5％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.50(s,1H),8.25-8.35(m,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.56(m,2H),7.36(d,J＝7.2Hz,2H),6.31(s,1H),5.08-5.29(m,1H),3.76(s,2H),3.25(s,3H),2.88(s,3H),2.80(s,2H),2.61-2.74(m,3H),2.38(d,J＝6.4Hz,1H),2.08-2.21(m,1H),1.80-1.95(m,1H),1.07(s,3H)
LCMS:m/z＝529.2(M+H)+,Rt＝1.393min
实施例49：合成化合物T049
1.制备2-[[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T049)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.0mg，102μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH至7-8。将(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷(22.0mg，153μmol，HCl)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中，在N2条件下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(54.0mg，255μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-40％B，30分钟内)纯化。得到2-[[(3R,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.5mg，29.1μmol，28.5％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.83(br s,1H),9.41(s,1H),7.83(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.53(s,1H),7.43(dd,J＝13.6,8.0Hz,2H),6.81(br s,1H),5.31-5.60(m,2H),4.58(s,2H),3.62-3.78(m,4H),3.43(s,3H),2.93-3.06(m,2H),2.70-2.86(m,2H),1.93-2.15(m,2H)
LCMS:m/z＝533.2(M+H)+,Rt＝1.420min
实施例50：合成化合物T050
1.制备2-[[(2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T050)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在2.00mL二氯甲烷中，用TEA调节pH至7-8。将氨基-2,2-二氟-1-丙醇(25.1mg，170μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌3小时。将氨基-2,2-二氟-1-丙醇(25.1mg，170μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌3小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)和甲醇(1.50mL)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。将NaBH3CN(10.7mg，170μmol)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用3.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用12.0mL二氯甲烷(6.00mL×2)和12.0mL乙酸乙酯(6.0mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：14％-54％B，25分钟内)纯化。得到2-[[(2,2-二氟-3-羟基丙基)氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(13.5mg，25.1μmol，22.2％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.35(br s,1H),8.35(s,1H),7.72(d,J＝0.8Hz,1H),7.47-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,1H),5.41(t,J＝6.0Hz,1H),3.87(d,J＝6.0Hz,2H),3.64(td,J＝13.5,6.0Hz,2H),3.27(s,3H),2.81-3.00(m,4H),2.66-2.74(m,2H),2.54-2.61(m,1H),1.91-2.06(m,2H)
LCMS:m/z＝537.2(M+H)+,Rt＝1.248min
实施例51：合成化合物T051
1.制备2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T051)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(1.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将6-氮杂螺[2.5]辛烷(18.8mg，169μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：2.00％-42.0％B，30分钟内)纯化。得到化合物2-(6-氮杂螺[2.5]辛-6-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.3mg，28.4μmol，25.1％收率，99.7％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.75-12.86(m,1H),8.93-9.09(m,1H),7.83(s,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.35-7.45(m,2H),6.74(s,1H),4.48(s,2H),3.36(d,J＝1.6Hz,3H),2.90-3.02(m,4H),2.70-2.78(m,2H),2.53-2.56(m,2H),2.14-2.25(m,2H),1.96-2.08(m,2H),1.13(d,J＝13.6Hz,2H),0.42(d,J＝6.4Hz,2H),0.35(d,J＝5.2Hz,2H)
LCMS:m/z＝537.2(M+H)+,Rt＝1.497min
实施例52：合成化合物T052
1.制备2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T052)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.0mg，102μmol)溶解在1.00mL二氯甲烷中，用TEA调节pH至7-8。将8-氮杂双环[3.2.1]辛烷(22.6mg，153μmol，HCl)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中，在N2条件下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(54.0mg，255μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-40％B，30分钟内)纯化。得到2-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.9mg，29.6μmol，29.0％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.78(br s,1H),10.89-11.14(m,1H),9.28-9.52(m,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.51-7.61(m,2H),7.42(br dd,J＝14.0,8.0Hz,2H),6.90(br s,1H),4.34(br d,J＝5.6Hz,2H),3.74(br s,2H),3.40-3.46(m,3H),2.93-3.04(m,2H),2.71-2.83(m,2H),2.24-2.36(m,2H),1.97-2.20(m,4H),1.91(br d,J＝8.8Hz,2H),1.46-1.74(m,4H)
LCMS:m/z＝537.2(M+H)+,Rt＝1.405min
实施例53：合成化合物T053
1.制备2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T053)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(29.1mg，169μmol，AcOH)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将MeOH(1.00mL)加入到混合物中，然后将NaBH3CN(7.12mg，113μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：2.00％-42.0％B，20.5分钟内)纯化。得到化合物2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.7mg，36.3μmol，32.0％收率，99.0％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.77(s,1H),9.33(s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.55-7.60(m,1H),7.52(s,1H),7.41(dd,J＝14.8,8.0Hz,2H),6.69(s,1H),4.41(d,J＝4.0Hz,2H),3.41(s,3H),3.07-3.13(m,2H),3.04(d,J＝10.0Hz,2H),2.94-3.00(m,2H),2.73-2.81(m,2H),2.37(s,2H),1.98-2.09(m,2H),1.95(d,J＝8.0Hz,2H),1.65-1.75(m,2H),1.52-1.59(m,1H),1.41-1.49(m,1H)
LCMS:m/z＝537.2(M+H)+,Rt＝1.450min
实施例54：合成化合物T054
1.制备2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T054)的一般步骤
向5-氮杂螺[2.5]辛烷(25.1mg，170μmol，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(45.9mg，453μmol，63.1μL)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2.5小时。然后将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(7.12mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(18.4mg，31.5μmol，27.8％收率，100％纯度，FA)，为白色固体，其通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.39(s,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.46-7.56(m,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.60(s,2H),3.26(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.43(s,2H),2.14(s,2H),1.93-2.03(m,2H),1.55-1.62(m,2H),1.23(d,J＝5.2Hz,2H),0.25(s,4H)
LCMS:m/z＝537.2(M+H)+,Rt＝2.248min
实施例55和56：合成化合物T055&T056
1.制备2-((2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯 基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-氮杂双环[4.1.0]庚烷(44.0mg，329μmol，HCl)与二氯甲烷(6.00mL)的混合物中加入TEA(134mg，1.32mmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，219μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(117mg，552μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2.5小时。然后将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(13.8mg，219μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：34.0％-74.0％B，25分钟内)纯化。得到2-((2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，177μmol，80.9％收率，95.4％纯度)，为灰白色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝537.2(M+H)+,Rt＝1.082min
2.制备2-(((1R,6S)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T055)和2-(((1S,6R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T056)的一般步骤
SFC显示有两个峰。粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-i-PrOH(0.10％NH3H2O)]；B％：40.0％，等度洗脱模式)纯化。得到2-(((1R,6S)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(34.2mg，63.7μmol，34.2％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.46(s,1H),8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.55(m,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,2H),6.32(s,1H),3.67-3.83(m,2H),3.25(s,3H),2.88(br s,2H),2.53(d,J＝6.8Hz,2H),2.40-2.46(m,1H),2.23(ddd,J＝8.0,6.4,4.4Hz,1H),2.11-2.18(m,1H),1.84-1.94(m,1H),1.42-1.49(m,1H),1.32-1.40(m,2H),1.23(s,1H),1.07(d,J＝4.8Hz,3H),0.93-1.02(m,1H),0.21-0.33(m,2H)
LCMS:m/z＝537.3(M+H)+,Rt＝1.532min
得到2-(((1S,6R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚-2-基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(35.6mg，64.7μmol，34.7％收率，97.6％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.46(s,1H),8.29(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.55(m,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,2H),6.33(s,1H),3.66-3.84(m,2H),3.25(s,3H),2.84-2.94(m,2H),2.53(d,J＝6.8Hz,2H),2.41-2.47(m,1H),2.21-2.29(m,1H),2.15(d,J＝5.6Hz,1H),1.84-1.94(m,1H),1.42-1.49(m,1H),1.32-1.40(m,2H),1.23(s,1H),1.07(d,J＝5.2Hz,3H),0.98(t,J＝8.0Hz,1H),0.21-0.34(m,2H)
LCMS:m/z＝537.3(M+H)+,Rt＝1.532min
实施例57：合成化合物T057
1.制备2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T057)的一般步骤
向6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(87.0mg，197μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(19.9mg，197μmol，27.4μL)，调节pH＝7，将2,2,2-三氟-N-甲基乙胺(38.3mg，256μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(104mg，492μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。然后将NaBH3CN(12.3mg，197μmol)和甲醇(1.00mL)加入到混合物中，并搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(43.5mg，79.8μmol，40.5％收率，98.9％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.51(s,1H),8.35(s,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.54(m,1H),7.44(t,J＝1.6Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(d,J＝0.8Hz,1H),3.87(s,2H),3.28-3.32(m,2H),3.27(s,3H),2.88-2.97(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.37(s,3H),1.92-2.04(m,2H)
LCMS:m/z＝539.1(M+H)+,Rt＝2.247min
实施例58：合成化合物T058
1.制备6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30.0mg，64.1μmol)和3-((1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(21.6mg，70.5μmol)的NMP(1.00mL)溶液中加入K3PO4(40.9mg，192μmol)、DMEDA(11.3mg，128μmol)和CuI(12.2mg，64.0μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中。将混合物用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30.0mg，33.7μmol，52.5％收率，77.9％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝693.2(M+H)+,Rt＝1.278min
2.制备6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T058)的一般步骤
向6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30.0mg，43.3μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(72.9mg，1.30mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用EtOAc(30.0mL)稀释，用盐水洗涤(30.0mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：8％-48％B，30分钟内)纯化。得到6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.8mg，20.0μmol，46.3％收率，97.71％纯度，HCl)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ12.49(s,1H),8.76(s,1H),7.61(d,J＝6.0Hz,2H),7.51-7.59(m,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(s,1H),4.24-4.40(m,2H),3.44(s,3H),3.31-3.36(m,1H),3.23(br d,J＝12.0Hz,1H),2.74-2.90(m,2H),2.55-2.72(m,4H),2.42-2.51(m,1H),2.03-2.14(m,1H),1.80-1.91(m,3H),1.14-1.20(m,1H),1.13(d,J＝5.2Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝539.2(M+H)+,Rt＝1.588min
实施例59和60：合成化合物T059&T060
1.制备6-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(129mg，276μmol)和3-[(3-溴苯基)-环丁基-甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(94.0mg，306μmol)、CuI(116mg，613μmol)、K3PO4(195mg，920μmol)的NMP(1.00mL)溶液中滴加DMEDA(27.0mg，306μmol，33.0μL)，将混合物在N2下于130℃搅拌2小时。TLC显示检测到一个具有较大极性的主要新斑点，(DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.45)。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝3.00％-15.0％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.45)。得到化合物6-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(115mg，104μmol，34.0％收率，62.9％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝693.0(M+H)+,Rt＝1.298min
2.制备6-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将6-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(115mg，166μmol)、KOH(186mg，3.32mmol)与MeOH(1.50mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：32.0％-72.0％B，32分钟内)纯化。得到化合物6-[3-[环丁基-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，146μmol，88.5％收率，98.9％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝539.1(M+H)+,Rt＝0.997min
3.制备6-(3-((S)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T059)和6-(3-((R)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T060)的一般步骤
残余物通过Prep-HPLC(柱：Daicel Chiralpak IBN 250mm×30mm×10μm；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：35.0％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物6-(3-((S)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.2mg，18.7μmol，12.6％收率，98.9％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.43(s,1H),8.33(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.43-7.49(m,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.37(m,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),4.28(d,J＝10.4Hz,1H),3.60(s,2H),3.46(s,3H),3.13-3.23(m,1H),2.70-2.80(m,2H),2.01-2.10(m,1H),1.88(s,1H),1.77-1.86(m,4H),1.62-1.74(m,2H),1.58-1.62(m,2H),1.45-1.57(m,2H),1.21-1.44(m,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝539.3(M+H)+,Rt＝1.627min
得到化合物6-(3-((R)-环丁基(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.9mg，19.7μmol，13.3％收率，97.7％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.31-12.59(m,1H),8.33(s,1H),7.66(d,J＝1.2Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.37(m,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.28(d,J＝10.4Hz,1H),3.61(s,2H),3.46(s,3H),3.16-3.23(m,1H),2.76(s,2H),2.01-2.09(m,1H),1.77-1.85(m,4H),1.64-1.76(m,2H),1.54-1.64(m,4H),1.45(d,J＝12.0Hz,1H),1.23(s,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝539.3(M+H)+,Rt＝1.630min
实施例61：合成化合物T061
1.制备4-碘-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(500mg，1.02mmol)、NaI(913mg，6.09mmol)和CuI(387mg，2.03mmol)的二氧六环(10.0mL)溶液中加入DMEDA(179mg，2.03mmol)。将混合物在N2下于120℃搅拌24小时。TLC(PE/EtOAc＝5/1，产物1Rf＝0.50)显示有一个斑点形成。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到4-碘-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(450mg，790μmol，77.8％收率，94.7％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ8.39(d,J＝8.0Hz,2H),8.05(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.46(s,1H),3.95(s,2H),3.81-3.84(m,3H),2.88-2.99(m,2H),2.43(s,3H),1.98(t,J＝10.0Hz,1H),1.70-1.81(m,2H),1.57-1.69(m,3H),0.93(d,J＝12.4Hz,1H),0.87(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝539.9(M+H)+,Rt＝1.063min
2.制备7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-碘-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(200mg，370μmol)的DMF(8mL)溶液中加入2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(143mg，744μmol)和CuI(106mg，556μmol)。将混合物在N2下于90℃搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，产物1Rf＝0.60)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)中。将混合物用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶(60.0mg，121μmol，32.8％收率，97.7％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝482.0(M+H)+,Rt＝1.073
3.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶(60.0mg，124μmol)的HCl/二氧六环(4M，2mL)溶液。将混合物在N2下于50℃搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。水相用EtOAc(20mL×2)萃取。有机相用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-19/1)纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(60.0mg，112μmol，90.0％收率，87.4％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝468.0(M+H)+,Rt＝0.465min
4.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(60.0mg，128μmol)和3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(43.5mg，141μmol)的NMP(1.00mL)溶液中加入K3PO4(81.4mg，383μmol)、DMEDA(22.6mg，256μmol)和CuI(24.5mg，128μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于100℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。不经纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，47.0μmol，36.6％收率，81.7％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝695.1(M+H)+,Rt＝1143min
5.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T061)的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，57.5μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(96.9mg，1.73mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。反应混合物调节pH＝8(HCl，2M)。将混合物过滤得到滤液。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-32％B，25分钟内)纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(8.7mg，15.9μmol，27.6％收率，98.92％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.54(s,1H),8.18(s,1H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.39-7.44(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(s,1H),4.92-4.96(m,2H),4.87-4.91(m,2H),3.79(s,2H),3.51(s,2H),2.98(s,3H),2.89(t,J＝10.4Hz,2H),2.05-2.16(m,1H),1.83(t,J＝10.4Hz,1H),1.64(d,J＝9.6Hz,3H), 1.45-1.56(m,1H),0.84-0.93(m,1H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝541.4(M+H)+,Rt＝1.928min
实施例62和63：合成化合物T062&T063
1.制备6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(150mg，320μmol)和3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(109mg，353μmol)的NMP(1.50mL)溶液中加入K3PO4(204mg，961μmol)、CuI(61.1mg，320μmol)和DMEDA(28.3mg，321μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物冷却至20℃，并缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中。将混合物用EtOAc(10mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，115μmol，35.8％收率)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝695.0(M+H)+,Rt＝1.168min
2.制备6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，115μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(194mg，3.46mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-34.0％B，25分钟内)纯化。得到6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(60.0mg，101μmol，87.8％收率，91.1％纯度)，为白色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝541.3(M+H)+,Rt＝1.248min
3.制备6-(3-((1s,3R)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T062)和6-(3-((1r,3S)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T063)的一般步骤
粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-i-PrOH(0.10％NH3H2O)]；B％：25.0％，等度洗脱模式)纯化。得到6-(3-((1s,3R)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.7mg，21.2μmol，19.1％收率，98.3％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS、确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.10-12.72(m,1H),8.37(s,1H),7.67-7.72(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.33-7.37(m,2H),7.15-7.19(m,1H),6.28(s,1H),5.30(d,J＝5.6Hz,1H),4.02-4.10(m,1H),3.62(s,2H),3.29(s,3H),3.27(d,J＝2.8Hz,2H),2.76(d,J＝5.2Hz,2H),2.45-2.49(m,2H),1.91(s,1H),1.55-1.65(m,4H),1.45(d,J＝12.4Hz,1H),0.82-0.89(m,1H),0.81(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝541.3(M+H)+,Rt＝1.178min
得到6-(3-((1r,3S)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(14.3mg，25.9μmol，23.3％收率，97.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.17-12.59(m,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.31-7.37(m,2H),6.27(s,1H),5.14-5.43(m,1H),4.22-4.30(m,1H),3.60(s,2H),3.26(s,3H),3.05-3.11(m,2H),2.71-2.78(m,4H),1.89(t,J＝10.4Hz,1H),1.56-1.66(m,4H),1.40-1.47(m,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.76(s,1H)
LCMS:m/z＝541.3(M+H)+,Rt＝1.185min
化合物T063进一步纯化。
粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-i-PrOH(0.10％NH3H2O)]；B％：25.0％，等度洗脱模式)纯化。得到6-(3-((1r,3S)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.10mg，7.43μmol，28.1％收率，98.0％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)
δ12.17-12.62(m,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.53(m,2H),7.31-7.38(m,2H),6.22-6.31(m,1H),5.26-5.34(m,1H),4.25(d,J＝6.8Hz,1H),3.60(s,2H),3.26(s,3H),3.08(ddd,J＝9.6,7.2,2.8Hz,2H),2.70-2.78(m,4H),1.85-1.93(m,1H),1.56-1.65(m,4H),1.42-1.48(m,1H),0.84-0.90(m,1H),0.81(d,J＝5.8Hz,3H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝1.185min
实施例64：合成化合物T064
1.制备(S)-2-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T064)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将(3S)-3-甲基哌啶-3-醇(19.5mg，169μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动 相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，30分钟内)纯化。得到化合物(S)-2-((3-羟基-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(23.4mg，40.3μmol，35.6％收率，98.5％纯度，HCl)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.82(s,1H),9.11-9.34(m,1H),7.85(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.48(s,1H),7.42(t,J＝6.4Hz,2H),6.73(s,1H),4.44-4.49(m,1H),4.36(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.40(s,3H),3.38(d,J＝1.6Hz,1H),2.95-3.04(m,3H),2.80-2.90(m,2H),2.72-2.78(m,2H),1.97-2.07(m,3H),1.71(d,J＝13.6Hz,1H),1.61(d,J＝12.0Hz,1H),1.40-1.48(m,1H),1.23(s,1H),1.15(s,3H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝1.307min
实施例65：合成化合物T065
1.制备2-[[(3R)-3-羟基-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T065)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在d(1.00mL)中，用TEA调节pH值为7-8。将(3R)-3-甲基哌啶-3-醇(19.6mg，170μmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到2-[[(3R)-3-羟基-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(12.8mg，23.7μmol，20.9％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.79(br s,1H),9.40-9.75(m,1H),9.01-9.29(m,1H),7.84(s,1H),7.54-7.61(m,1H),7.38-7.49(m,3H),6.73(s,1H),4.42-4.51(m,1H),4.31-4.40(m,1H),3.38(br s,3H),2.90-3.06(m,4H),2.73-2.88(m,4H),1.93-2.10(m,3H),1.74-1.77(m,1H),1.71(br d,J＝14.4Hz,1H),1.60(br d,J＝13.2Hz,1H),1.40-1.49(m,1H),1.15(s,3H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝1.355min
实施例66和67：合成化合物T066&T067
1.制备3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇的一般步骤
在N2下于0℃将NaBH4(98.8mg，2.61mmol)加入到3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(400mg，1.31mmol)与甲醇(5.00mL)的混合物中，然后将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物通过于20℃加入1.00mL水淬灭，然后用10.0mL二氯甲烷稀释，经Na2SO4干燥，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0-92:8)纯化。TLC(板1，二氯甲烷:甲醇＝10:1，产物1Rf＝0.2)。得到3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(390mg，1.04mmol，79.4％收率，82.0％纯度)，为白色固体，通过LCMS和H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.24-8.41(m,1H),7.42-7.48(m,1H),7.09-7.41(m,3H),5.30(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),3.96-4.28(m,1H),3.23(ddd,J＝9.2,6.8,2.4Hz,1H),3.18(d,J＝1.2Hz,3H),3.01(ddd,J＝9.6,7.2,2.8Hz,1H),2.65-2.77(m, 1H),2.38-2.46(m,1H)
LCMS:m/z＝308.1(M+H)+,Rt＝0.849min
2.制备3-[1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
在N2下于0℃将NaH(198mg，4.96mmol，60％纯度)加入到3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(510mg，1.65mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物于0℃搅拌0.5小时。然后将MeI(399mg，2.81mmol，175μL)于0℃加入到混合物中，将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物通过NH4Cl水溶液(25.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(15.0mL)和盐水(15.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0-20:1)纯化。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，产物1，Rf＝0.4)。得到3-[1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(480mg，1.36mmol，82.4％收率，91.5％纯度)，为淡黄色油状物，通过LCMS和H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.27-8.43(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.15-7.44(m,3H),3.82(t,J＝7.2Hz,1H),3.24-3.29(m,1H),3.19(s,3H),3.15(d,J＝3.2Hz,3H),2.99-3.08(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.42-2.48(m,1H)
LCMS:m/z＝324.0(M+2+H)+,Rt＝0.508min
3.制备2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将K3PO4(773mg，3.64mmol)、CuI(463mg，2.43mmol)和DMEDA(107mg，1.21mmol，131μL)依次加入到3-[1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(430mg，1.33mmol)和2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(520mg，1.21mmol)的NMP(5.00mL)溶液中。将混合物在N2下于130℃搅拌3小时。LCMS显示化合物3完全消耗，并检测到所需的质量。将反应混合物用30.0mL乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土过滤。将滤饼用90mL乙酸乙酯(30mL×3)洗涤。合并有机相依次用NH3H2O/饱和NH4Cl(15％，50.0mL)，饱和NH4Cl溶液(30.0mL)和120mL盐水(30.0mL×4)，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0-85:15)纯化。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，产物1，Rf＝0.2)。得到2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg，273μmol，22.5％收率，70.4％纯度)，为黄色油状物，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝515.9(M+H)+,Rt＝1.224min；1.241min
4.制备6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg，388μmol)溶解在HCl(1M，2.00mL)中。将混合物于50℃搅拌1小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将混合物用饱和NaHCO3溶液调节pH至7-8，用30.0mL二氯甲烷(10.0mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(140mg，281μmol，72.3％收率，94.5％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:EB11563-105-P1A1H NMR,(400MHz,DMSO-d6)
δ13.53-13.76(m,1H),9.91(s,1H),8.28-8.42(m,1H),7.87(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),7.34(br d,J＝8.4Hz,4H),7.20(s,1H),3.97-4.10(m,1H),3.27(d,J＝7.2Hz,3H),3.05-3.19(m,5H),2.75-2.82(m,1H)
LCMS:m/z＝472.1(M+H)+,Rt＝1.075min
5.制备6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(1-甲基环丁基)氨基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(60.0mg，127μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH至7-8。将1-甲基环丁胺盐酸盐(23.2mg，191μmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(67.4mg，318μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，Rf(P1)＝0.4)。得到6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(1-甲基环丁基)氨基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(45.0mg，74.7μmol，58.7％收率，89.8％纯度)，为淡黄色油状物，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)
δ8.29-8.41(m,1H),7.62(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),7.56(q,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.53(m,1H),7.29-7.39(m,2H),6.52(s,1H),3.93-4.22(m,1H),3.87(s,2H),3.38(d,J＝4.4Hz,3H),3.34-3.36(m,1H),3.27(d,J＝2.8Hz,3H),3.21(ddd,J＝9.6,7.2,2.8Hz,1H),2.86(br s,1H),2.61-2.69(m,1H),2.06(br d,J＝10.4Hz,2H),1.72-1.91(m,4H),1.36(s,3H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝1.497min
6.制备6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T066)和6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T067)的一般步骤
残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-36％B，25分钟内)和SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：60％，等度洗脱模式)纯化。得到6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(5.65mg，10.4μmol，12.6％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ11.84-12.86(m,1H),8.38(s,1H),8.17-8.24(m,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.54(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.85(br t,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,2H),3.33(br d,J＝2.8Hz,2H),3.30(s,4H),3.16(s,3H),2.54(br d,J＝2.4Hz,2H),1.90-2.02(m,2H),1.60-1.74(m,4H),1.24(s,3H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝1.382min
得到6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-甲基环丁基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.40mg，4.44μmol，5.33％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ11.84-12.87(m,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),7.72(s,1H),7.47-7.55(m,2H),7.35(br dd,J＝19.2,8.0Hz,2H),6.35(s,1H),4.06(br t,J＝7.2Hz,1H),3.75(s,2H),3.27(s,4H),3.15(s,3H),3.08-3.14(m,2H),2.74-2.82(m,2H),1.94(br d,J＝8.0Hz,2H),1.60-1.73(m,4H),1.23(s,3H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝1.367min
实施例68：合成化合物T068
1.制备4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
在N2下，于25℃向4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(95.0g，418mmol)的甲苯(900mL)溶液中加入Bu4NHSO4(28.4g，83.6mmol)和NaOH(125g，1.26mol，40.0％纯度)。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。然后在N2下，于25℃将4-甲基苯磺酰氯(83.7g，439mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(1000mL)中。将混合物用乙酸乙酯(1000mL)萃取，用盐水洗涤(1000mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。将粗产物与石油醚于25℃研磨12小时。得到化合物4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(152g，398mmol，95.2％收率)，为黄色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ7.98(d,J＝3.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(br d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝3.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.42(s,3H)
2.制备4-碘-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(18.0g，47.2mmol)、CuI(4.50g，23.6mmol)、NaI(42.4g，283mmol)的二氧六环(200mL)溶液中加入DMEDA(4.16g，47.2mmol，5.08mL)。将混合 物在N2下于120℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(200mL)。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(200mL×3)洗涤。将滤液用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。将粗产物与MTBE于25℃研磨12小时。得到化合物4-碘-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(12.6g，29.4mmol，62.3％收率)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ7.98(s,1H),7.91(d,J＝3.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.52(d,J＝3.6Hz,1H),3.79-3.82(m,3H),2.34(s,3H)
3.制备7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-碘-7-甲氧基-1(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(8.70g，20.3mmol)的DMF(90.0mL)溶液中加入2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(23.4g，121mmol，15.5mL)、CuI(15.4g，81.2mmol)。将混合物在N2下于100℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤。将滤液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-95/5)纯化。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.25)。得到化合物7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶(7.41g，20.0mmol，98.4％收率)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ8.14(d,J＝1.2Hz,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.77-6.83(m,1H),3.96(s,3H),2.43(s,3H)
4.制备7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯的一般步骤
于-70℃向7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.00g，2.70mmol)的THF(20.0mL)溶液中加入LDA(2M，2.03mL)0.5小时，接着于-70℃滴加氯碳酸甲酯(2.72g，28.7mmol，2.22mL)。将混合物在N2下于-70℃搅拌1.5小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物于0℃用NH4Cl(30.0mL)淬灭，然后用H2O(30.0mL)稀释。合并的有机相用乙酸乙酯(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-95/5)纯化。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。得到化合物7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(960mg，2.24mmol，82.9％收率)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ8.28(d,J＝8.4Hz,2H),8.23(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(s,1H),4.04(s,3H),3.99(s,3H),2.49(s,3H)
5.制备二氘代-[7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇的一般步骤
于0℃向7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸甲酯(960mg，2.24mmol) 的THF(10.0mL)溶液中滴加四氘代氢化铝锂(188mg，4.48mmol，255μL)。将混合物升温至25℃，并在N2下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物于0℃通过NH4Cl(20.0mL)淬灭。合并的有机层用乙酸乙酯(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-75/25)纯化。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝3/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.2)。得到化合物二氘代-[7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇(402mg，1.62mmol，72.2％收率)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ9.06(br s,1H),8.06(s,1H),6.52(s,1H),4.14(s,3H)
6.制备2-[氯(二氘代)甲基]-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
于0℃向二氘代-[7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲醇(375mg，1.51mmol)的DCM(6.00mL)溶液中滴加SOCl2(1.80g，15.1mmol，1.10mL)。将混合物升温至40℃，并在N2下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.7)。将混合物减压浓缩，得到残余物。得到化合物2-[氯(二氘代)甲基]-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(375mg，1.41mmol，93.0％收率)，为白色固体。
7.制备2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
于25℃向(3S)-3-甲基哌啶(408mg，3.02mmol，HCl)、DIEA(974mg，7.54mmol，1.31mL)的DMF(5.00mL)溶液中滴加2-[氯(二氘代)甲基]-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(402mg，1.51mmol)。将混合物升温至40℃并在N2下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(10.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0×3mL)萃取。合并的有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-83/17)纯化。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.2)。得到化合物2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(207mg，628μmol，41.6％收率)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ9.27(br s,1H),8.04(s,1H),6.46(s,1H),4.12(s,3H),2.82(br d,J＝12.0Hz,1H),2.77(br d,J＝7.2Hz,1H),1.96-2.02(m,1H),1.75(br s,1H),1.68-1.72(m,2H),1.62-1.68(m,2H),1.54-1.61(m,1H),0.86(br d,J＝5.2Hz,3H)
8.制备2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-甲氧基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(50.0mg，151μmol)的DCM(2.00mL)溶液中加入HCl/二氧六环(4M，2.00mL)。将混合物升温至50℃并在N2下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用盐水(10.0mL)稀释，用DCM(10.0×2)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。得到化合物2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(50.0mg，粗品)，为白色固体。通过H NMR确认。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.26(br s,1H),11.40(br d,J＝4.0Hz,1H),7.38(br d,J＝5.2Hz,1H),6.21(br s,1H),2.75(br s,2H),1.90(br d,J＝6.4Hz,1H),1.54-1.63(m,4H),1.41-1.49(m,1H),1.23(s,1H),0.80(br d,J＝6.0Hz,3H)
9.制备2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T068)的一般步骤
向2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1,6-二氢吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(160mg，507μmol)、3-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(155mg，507μmol)、CuI(193mg，1.01mmol)和K3PO4(323mg，1.52mmol)与NMP(5.00mL)的混合物中加入DMEDA(44.7mg，507μmol，54.6μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(20.0mL)稀释，用盐水洗涤(20.0mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-[二氘代-[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(152mg，281μmol，55.5％收率，99.7％纯度)，为白色固体。通过LCMS和H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.34-12.56(m,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.54(m,2H),7.35(br t,J＝7.6Hz,2H),6.28(s,1H),3.25(s,3H),2.88(br s,1H),2.77-2.94(m,1H),2.75(br s,1H),2.54-2.61(m,1H),2.52(br s,2H),1.92(br t,J＝10.6Hz,1H),1.55-1.67(m,4H),1.39-1.50(m,1H),1.07(br d,J＝5.2Hz,3H),0.81(br d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝541.0(M+H)+,Rt＝1.095min
实施例69：合成化合物T069
1.制备2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T069)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将N-乙基-2-甲基-1-丙胺(22.6mg，164μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(58.1mg，274μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：6.00％-46.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(13.0mg，23.5μmol，21.4％收率，98.1％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.90(s,1H),9.43(s,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.56-7.61(m,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),4.50(d,J＝3.6Hz,2H),3.46(s,3H),3.14-3.24(m,1H),3.08(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.91-3.00(m,3H),2.74-2.86(m,1H),2.54-2.69(m,3H),2.02(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝541.3(M+H)+,Rt＝1.620min
实施例70和71：合成化合物T070&T071
1.制备6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(703mg，1.50mmol)、3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(510mg，1.65mmol)、K3PO4(958mg，4.51mmol)、CuI(573mg，3.01mmol)与NMP(7.00mL)的混合物中加入DMEDA(132mg，1.50mmol，161μL)，脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于130℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(2.00mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝3.00％-12.0％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.27)。得到化合物6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(560mg，710μmol，47.2％收率，88.1％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(d,J＝11.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.38(m,1H),7.26(t,J＝6.4Hz,1H),7.07-7.23(m,1H),7.06-7.52(m,2H),6.70(s,1H),5.29(d,J＝6.8Hz,1H),3.92(s,2H),3.28(s,3H), 3.17-3.26(m,3H),2.99-3.10(m,1H),2.63-2.83(m,3H),2.39(s,3H),1.92-2.03(m,1H),1.72(t,J＝10.4Hz,2H),1.57-1.67(m,2H),1.39-1.54(m,1H),0.87-0.97(m,1H),0.84(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝695.1(M+H)+,Rt＝1.065min
2.制备6-[3-[3-氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
于-20℃向6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，143μmol)的DCM(1.00mL)溶液中滴加DAST(580mg，3.60mmol，475μL)。将混合物于-20℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用二氯甲烷(30.0mL)稀释并通过Na2CO3水溶液淬灭，调节pH＝9，用二氯甲烷(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝0％-4.00％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物6-[3-[3-氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(37.0mg，37.0μmol，25.7％收率，69.8％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝697.0(M+H)+,Rt＝1.268min
3.制备6-[3-[[1r,3s]-3-氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T070)和6-[3-[[1s,3r]-3-氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T071)的一般步骤
将6-[3-[3-氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(28.8mg，53.1μmol)、KOH(59.5mg，1.06mmol)与MeOH(0.50mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：28％-68％B，32分钟内)纯化。得到化合物6-[3-[3-氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.53mg，8.35μmol，15.7％收率，100％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ8.05(s,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.53(m,1H),7.41(s,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,2H),6.37(s,1H),5.16-5.38(m,1H),3.62(s,2H),3.23(s,3H),3.21(s,2H),3.10-3.20(m,2H),2.72-2.80(m,2H),1.58-1.70(m,4H),1.52(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),1.27(s,1H),0.88(s,1H),0.83(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝543.3(M+H)+,Rt＝1.273min
得到化合物6-[3-[3-氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.75mg，5.07μmol，9.54％收率，100％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ8.09(s,1H),7.55(s,1H),7.47-7.53(m,1H),7.32-7.38(m,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.90-5.32(m,1H),3.57-3.64(m,2H),3.44-3.53(m,2H),3.22(s,3H),2.81-2.91(m,2H),2.71-2.78(m,2H), 1.58-1.69(m,4H),1.46-1.53(m,1H),1.27(s,1H),0.87(d,J＝6.0Hz,1H),0.82(d,J＝5.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝543.2(M+H)+,Rt＝1.333
实施例72：合成化合物T072
1.制备2-(((3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T072)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将(3S,4R)-3-氟哌啶-4-醇(20.2mg，169μmol)加入到该混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-36％B，30分钟内)纯化。得到化合物2-(((3S,4R)-3-氟-4-羟基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(12.7mg，20.4μmol，18.0％收率，99.2％纯度，2HCl)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.84(s,1H),9.03-9.22(m,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.54-7.60(m,1H),7.53(d,J＝3.6Hz,1H),7.37-7.45(m,2H),6.68-6.80(m,1H),4.69-5.08(m,2H),4.49(s,2H),4.43(s,1H),3.55-3.64(m,1H),3.39(s,3H),3.14-3.24(m,1H),2.92-3.03(m,3H),2.72-2.80(m,2H),1.89-2.05(m,4H),1.23(s,1H)
LCMS:m/z＝545.2(M+H)+,Rt＝1.213min
实施例73和74：合成化合物T073&T074
1.制备3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷甲酸甲酯的一般步骤
在N2下，于0℃向2-(2-噻吩基)乙酸甲酯(10.0g，64.0mmol)、1,3-二溴-2-甲基-丙烷(14.5g，67.2mmol)的DMF(200mL)溶液中缓慢加入NaH(5.13g，128mmol，纯度60.0％)。加入后，将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NH4Cl水溶液(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(200mL×3)，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-25.0％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf(产物)＝0.46)。得到化合物3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷羧酸甲酯(7.10g，26.2mmol，41.0％收率，77.8％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.17-7.23(m,1H),6.97-7.03(m,1H),6.83-6.96(m,1H),3.66-3.74(m,3H),2.38-2.65(m,4H),2.03-2.17(m,1H),1.07-1.10(m,3H)
LCMS:m/z＝210.9(M+H)+,Rt＝1.653min
2.制备3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷碳酰肼的一般步骤
向3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷羧酸甲酯(5.00g，23.7mmol)的EtOH(50.0mL)溶液中滴加N2H4·H2O(20.6g，404mmol，20.0mL，98.0％纯度)。加入后，将混合物于80℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(40.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷碳酰肼(5.04g，粗品)，为白色固体。
3.制备1-甲基-3-[[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷羰基]氨基]硫脲的一般步骤
将3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷碳酰肼(5.04g，23.97mmol)、甲基亚氨基(硫代)甲烷(3.50g，47.9mmol，3.28mL)与THF(50.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于25℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需化合物。减压浓缩得到残余物。得到化合物1-甲基-3-[[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷羰基]氨基]硫脲(6.79g，粗品)，为白色固体。
4.制备4-甲基-5-[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁基]-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
向1-甲基-3-[[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁烷羰基]氨基]硫脲(6.79g，23.9mmol)的THF(40.0mL)溶液中滴加NaOH(4M，10.0mL)。加入后，将混合物于40℃搅拌9小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用1N HCl水溶液稀释，调节pH＝2，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物4-甲基-5-[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.98g，6.92mmol，28.8％收率，92.7％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ13.56-13.87(m,1H),7.46-7.53(m,1H),7.12(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),6.97-7.06(m,1H),3.04-3.08(m,3H),2.63-2.77(m,2H),2.51-2.56(m,2H),2.17-2.37(m,1H),1.03-1.14(m,3H)
LCMS:m/z＝265.9(M+H)+,Rt＝1.400min
5.制备4-甲基-3-[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁基]-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向4-甲基-5-[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁基]-1,2,4-三唑-3-硫醇(850mg，3.20mmol)、NaNO2(2.21g，32.0mmol)的THF(4.00mL)和H2O(4.00mL)溶液中滴加HNO3(3.26g，33.6mmol，2.33mL，65.0％纯度)。 加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(20.0mL×3)。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝0％-10.0％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.40)。得到化合物4-甲基-3-[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁基]-1,2,4-三唑(516mg，2.16mmol，67.4％收率，97.7％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.94-8.11(m,1H),7.16-7.23(m,1H),6.89-6.95(m,1H),6.59-6.85(m,1H),3.24-3.29(m,3H),2.79-2.88(m,2H),2.49-2.78(m,2H),2.26-2.35(m,1H),1.11-1.17(m,3H)
LCMS:m/z＝233.7(M+H)+,Rt＝0.995min
6.制备3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向4-甲基-3-[3-甲基-1-(2-噻吩基)环丁基]-1,2,4-三唑(466mg，2.00mmol)的DMF(5.00mL)溶液中滴加NBS(391mg，2.20mmol)。加入后，将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-4.00％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(650mg，1.90mmol，95.1％收率，91.3％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.96-8.11(m,1H),6.84-6.92(m,1H),6.35-6.64(m,1H),3.27-3.38(m,3H),3.12-3.25(m,1H),2.74-2.83(m,2H),2.44-2.74(m,2H),1.12-1.17(m,3H)
LCMS:m/z＝311.6(M+H)+,Rt＝1.355min
7.制备2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-2-噻吩基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(260mg，608μmol)、3-[1-(5-溴-2-噻吩基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(190mg，608μmol)、K3PO4(387mg，1.83mmol)、Cu(acac)2(477mg，1.83mmol)的NMP(2.00mL)溶液在N2下于130℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(15.0mL)稀释，用乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(10.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝0％-4.00％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝20/1，Rf(产物)＝0.15)。得到化合物2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-2-噻吩基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(48.0mg，84.7μmol，13.9％收率，89.3％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝505.8(M+H)+,Rt＝1.375min
8.制备6-[5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-2-噻吩基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-2-噻吩基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(48.0mg，94.9μmol)的HCl(1M，1.00mL)溶液中于50℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(12.0mL×3)。合并的有机层用盐水(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物6-[5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-2-噻吩基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.3mg，92.2μmol，97.1％收率，94.0％纯度)，为黄色油状物。
9.制备6-(5-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)噻吩-2-基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T073)和6-(5-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)噻吩-2-基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T074)的一般步骤
向6-[5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-2-噻吩基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.3mg，98.1μmol)的DCM(2.50mL)溶液中滴加TEA(9.93mg，98.1μmol，13.6μL)，调节pH＝7，将(3S)-3-甲基哌啶(14.6mg，107μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(52.0mg，245μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用DCM(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：36.0％-76.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物6-(5-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)噻吩-2-基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.58mg，8.19μmol，8.34％收率，97.4％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)
δ8.36(s,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H),6.99(d,J＝4.0Hz,1H),6.45(s,1H),3.69(s,2H),3.48(s,3H),3.32(s,1H),2.93-3.01(m,2H),2.89(s,1H),2.84(d,J＝7.6Hz,2H),2.61-2.69(m,2H),1.99(td,J＝11.6,2.8Hz,1H),1.69-1.77(m,2H),1.68(d,J＝6.4Hz,2H),1.53-1.64(m,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,2H),0.88-0.96(m,1H),0.87(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝545.2(M+H)+,Rt＝1.627min
得到化合物6-(5-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)噻吩-2-基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(5.15mg，9.01μmol，9.18％收率，95.3％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)
δ8.45(s,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(d,J＝4.0Hz,1H),6.46(s,1H),3.70(s,2H),3.46-3.48(m,3H),3.18-3.25(m,2H),2.84-2.93(m,2H),2.37-2.51(m,3H),1.98-2.06(m,1H),1.67-1.78(m,4H),1.57-1.64(m,1H),1.20(d,J＝6.0Hz,3H),0.90(s,1H),0.87(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝545.2(M+H)+,Rt＝1.657min
实施例75：合成化合物T075
1.制备2-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T075)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH值为7-8。将4,4-二氟哌啶(20.6mg，170μmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-40％B，30分钟内)纯化。得到2-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(14.4mg，26.4μmol，23.3％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.78(s,1H),11.39-12.33(m,1H),9.25(br s,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.54-7.61(m,1H),7.51(s,1H),7.38-7.46(m,2H),6.77(s,1H),4.53(s,2H),3.40(s,3H),3.03-3.34(m,4H),2.92-3.01(m,2H),2.71-2.83(m,2H),2.41(br s,4H),1.95-2.12(m,2H)
LCMS:m/z＝547.2(M+H)+,Rt＝1.448min
实施例76：合成化合物T076
1.制备2-溴苯甲酰肼的一般步骤
向2-溴苯甲酸甲酯(1.00g，4.65mmol)的EtOH(10.0mL)的溶液中加入N2H4·H2O(2.38g，46.5mmol，2.30mL，98.0％纯度)。将混合物在N2下于80℃搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.30)显示有新斑点形成。将反应混合物真空浓缩。将反应混合物用MTBE(10.0mL)稀释。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。将混合物过滤，将滤饼用MTBE(5.00mL×3)洗涤。将滤饼真空浓缩。得到2-溴苯甲酰肼(1.20g，粗品)，为白色固体。
2.制备1-[(2-溴苯甲酰基)氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
向2-溴苯甲酰肼(1.20g，5.58mmol)的THF(12.0mL)溶液中加入甲基亚氨基(硫代)甲烷(612mg，8.37mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，产物1Rf＝0.60)显示有新斑点形成。将反应混合物真空浓缩。不经纯化。得到1-[(2-溴苯甲酰基)氨基]-3-甲基-硫脲(1.30g，4.51mmol，80.8％收率)，为白色固体。
3.制备5-(2-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
向1-[(2-溴苯甲酰基)氨基]-3-甲基-硫脲(1.30g，4.51mmol)的THF(8.00mL)溶液中加入NaOH(3M，4.17mL)。将混合物在N2下于70℃搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，产物1Rf＝0.70)显示有新斑点形成。将反应混合物调节pH＝5(HCl，1M)并用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将反应混合物用ACN(3.00mL)稀释。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。将混合物过滤，将滤饼用ACN(1.00mL×3)洗涤。将滤饼真空浓缩。得到5-(2-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(700mg，2.59mmol，57.4％收率)，为白色固体。
4.制备3-(2-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向5-(2-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(700mg，2.59mmol)的THF(3.50mL)和H2O(3.50mL)溶液中缓慢加入NaNO2(1.79g，25.9mmol)和HNO3(2.67g，27.5mmol，1.91mL，65.0％纯度)。加入后，将混合物于0℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0/1，产物1Rf＝0.20)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(50.0mL)中，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。将混合物用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相用盐水(40.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-1/1)纯化。得到3-(2-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑(300mg，1.26mmol，48.6％收率)，为白色固体。
5.制备3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯胺的一般步骤
向3-(2-溴苯基)-4-甲基-1,2,4-三唑(300mg，1.26mmol)和(3-氨基苯基)硼酸(690mg，5.04mmol)的二氧六环(8.00mL)/H2O(2.00mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(184mg，252μmol)和K2CO3(522mg，3.78mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于90℃搅拌3小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(20.0mL)。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(40.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-10/1)纯化。得到3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯胺(250mg，905μmol，71.8％收率，90.7％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝250.7(M+H)+,Rt＝0.658min
6.制备3-[2-(3-溴苯基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯胺(250mg，998μmol)与HBr(2.98g，14.7mmol，2.00mL，40.0％纯度)和H2O(2.0mL)的混合物。于0℃滴加NaNO2(72.50mg，1.05mmol)的H2O(0.50mL)溶液。将所得混合物于0℃搅拌15分钟。然后于0℃滴加CuBr(129mg，899μmol)的HBr(869mg，4.30mmol，583μL，40.0％纯度)溶液。将所得混合物于0℃搅拌15分钟。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.50)显示有新斑点形成。将反应混合物用H2O(10.0mL)稀释，用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-10/1)纯化。得到3-[2-(3-溴苯基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑(120mg，372μmol，37.2％收率，97.4％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝315.5(M+H)+,Rt＝1.225min
7.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[2-(3-溴苯基)苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑(110mg，350μmol)和2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(149mg，318μmol)的NMP(1.50mL)中的溶液中加入K3PO4(223mg，1.05mmol)、CuI(134mg，703μmol)和DMEDA(30.9mg，350μmol，37.7μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)中。将混合物用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，58.5μmol，16.7％收率，41.0％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝350.8(M+H)+,Rt＝1.315min
8.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T076)的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，142μmol)的MeOH(5.00mL)溶液中加入KOH(240mg，4.28mmol)。 将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1.00M，20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：36.0％-76.0％B，32分钟内)纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[2-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.9mg，39.4μmol，27.6％收率，98.4％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.42(s,1H),8.40(s,1H),7.70(q,J＝3.6Hz,2H),7.59(d,J＝3.6Hz,2H),7.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.21(s,1H),7.16-7.19(m,1H),6.27(s,1H),3.59(s,2H),3.07(s,3H),2.72-2.79(m,2H),1.84-1.93(m,1H),1.55-1.66(m,4H),1.41-1.50(m,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.75(s,1H)
LCMS:m/z＝547.0(M+H)+,Rt＝1.145min
实施例77：合成化合物T077
1.制备2-(3-苄氧基亚环丁基)乙酸乙酯的一般步骤
将3-苄氧基环丁酮(9.59g，54.4mmol)、2-(三苯基-亚膦基)乙酸乙酯(15.8g，45.3mmol)与DCM(150mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于60℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用DCM(150mL)萃取。合并的有机层用60.0mL H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-8％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝15/1，Rf(产物)＝0.45)。得到化合物2-(3-苄氧基亚丁基)乙酸乙酯(9.80g，39.0mmol，86.1％收率，98.2％纯度)，为黄色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.33-7.35(m,3H),7.25-7.33(m,2H),5.70(dt,J＝4.4,2.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.21(q,J＝6.0Hz,1H),4.05-4.17(m,2H),3.37-3.51(m,1H),3.02-3.12(m,1H),2.97(ddt,J＝17.6,5.6,2.8Hz,1H),2.78-2.89(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝246.7(M+H)+,Rt＝1.787min
2.制备2-[3-苄氧基-1-(3-溴苯基)环丁基]乙酸乙酯的一般步骤
向[Rh(COD)Cl]2(1.12g，2.27mmol)的二氧六环(55.0mL)溶液中加入KOH水溶液(1.5M，14.0mL)，并将混合物搅拌30.0分钟，然后将2-(3-苄氧基亚环丁基)乙酸乙酯(11.2g，45.4mmol)加入到混合物中。在30.0分钟内将(3-溴苯基)硼酸(14.6g，72.7mmol)分十批加入到混合物中。将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-6.00％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物2-[3-苄氧基-1-(3-溴苯基)环丁基]乙酸乙酯(8.80g，16.8mmol，36.9％收率，77.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)
δ7.34(br s,1H),7.29-7.33(m,6H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),4.44(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,1H),3.89-3.93(m,2H),2.82-2.88(m,2H),2.71(s,2H),2.20-2.32(m,2H),1.02-1.07(m,3H)
LCMS:m/z＝404.8(M+H)+,Rt＝1.430min
3.制备2-[1-(3-溴苯基)-3-羟基-环丁基]乙酸乙酯的一般步骤
将2-[3-苄氧基-1-(3-溴苯基)环丁基]乙酸乙酯(1.00g，2.48mmol)与TFA(7.68g，67.3mmol，5.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于60℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-4.00％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝10/1，Rf(产物)＝0.66)。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)-3-羟基-环丁基]乙酸乙酯(350mg，粗品)，为黄色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.33-7.43(m,2H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.22(m,1H),5.46(q,J＝7.2Hz,1H),3.84-3.92(m,2H),2.98(m,J＝10.4Hz,2H),2.87(s,2H),2.64-2.78(m,1H),2.52-2.56(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝296.8(M-OH)+,Rt＝1.313min
4.制备2-[1-(3-溴苯基)-3-氧代-环丁基]乙酸乙酯的一般步骤
将2-[1-(3-溴苯基)-3-羟基-环丁基]乙酸乙酯(5.27g，16.8mmol)、NaHCO3(3.53g，42.0mmol，1.64mL)、2-碘苯甲酸(7.07g，25.2mmol)与DMSO(50.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于80℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用Na2SO3水溶液(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5.00％-12.0％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf(产物)＝0.26)。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)-3-氧代-环丁基]乙酸乙酯(2.34g，7.11mmol，42.2％收率，94.6％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.54(s,1H),7.45(br d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.28-7.33(m,1H),3.92(q,J＝7.2Hz,2H),3.45-3.52(m,2H),3.35-3.41(m,2H),2.95(s,2H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝310.9(M+H)+,Rt＝0.787min
5.制备2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酸乙酯的一般步骤
于0℃向2-[1-(3-溴苯基)-3-氧代-环丁基]乙酸乙酯(500mg，1.61mmol)的DCM(5.00mL)溶液中滴加BAST(5.33g，24.1mmol，5.28mL)的二氯甲烷(5.00mL)溶液。加入后，将混合物于25℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过NaHCO3水溶液(15.0mL)淬灭，搅拌15.0分钟，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-15.0％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1， Rf(产物)＝0.65)。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酸乙酯(278mg，粗品)，为无色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.48(s,1H),7.41-7.45(m,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,2H),3.88(q,J＝7.2Hz,2H),3.02(t,J＝12.4Hz,4H),2.87(s,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)
6.制备2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酰肼的一般步骤
于25℃向2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酸乙酯(278mg，834μmol)的EtOH(3.00mL)溶液中滴加N2H4·H2O(1.04g，20.3mmol，1.01mL，98.0％纯度)。将所得混合物于80℃搅拌8小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过Na2SO3水溶液(20.0mL)淬灭，搅拌15.0分钟。用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酰肼(281mg，粗品)，为黄色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝318.8(M+H)+,Rt＝1.438min
7.制备1-[[2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
将2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酰肼(266mg，833μmol)、甲基亚氨基(硫代)甲烷(121mg，1.67mmol，114μL)与THF(3.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。减压浓缩得到残余物。得到化合物1-[[2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(282mg，粗品)，为黄色固体。
8.制备5-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
将1-[[2-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]乙酰基]氨基]-3-甲基-硫脲(182mg，463μmol)的NaOH(1M，3.64mL)溶液在N2下于25℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用水稀释，然后用HCl(1M，12.0mL)调节溶液的pH值至1，并用乙酸乙酯(40.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(174mg，粗品)，为白色固体。
9.制备3-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
向5-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(270mg，721μmol)的THF(1.50mL)和H2O(1.50mL)溶液中加入NaNO2(497mg，7.21mmol)，将HNO3(734mg，7.58mmol，524μL，65.0％纯度)加入到混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(60.0mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-4.00％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝20/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物3-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(160mg，粗品)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.22(s,1H),7.43(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.22(s,2H),3.15-3.21(m,2H),2.93-3.03(m,2H),2.81(s,3H)
LCMS:m/z＝343.8(M+H)+,Rt＝1.367min
10.制备4-环丙基-6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将3-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(50.0mg，146μmol)、4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(64.2mg，146μmol)、CuI(27.8mg，146μmol)、K3PO4(93.0mg，438μmol)和DMEDA(25.7mg，292μmol，31.4μL)与NMP(1.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于110℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物过滤并用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝0％-4.00％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.5)。得到化合物4-环丙基-6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(103mg，132μmol，90.5％收率，90.3％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝701.2(M+H)+,Rt＝1.417min
11.制备4-环丙基-6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将4-环丙基-6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(103mg，146μmol)、KOH(164mg，2.94mmol)与甲醇(4.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：2.00％-42.0％B，36.0分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.5mg，34.1μmol，23.2％收率，95.7％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.32(s,1H),9.36(s,1H),7.41-7.48(m,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.19(m,2H),6.75-6.85(m,2H),4.39(d,J＝3.2Hz,3H),3.56(s,2H),3.32(d,J＝9.6Hz,3H),3.25(d,J＝11.4Hz,1H),3.08-3.16(m,2H),3.06(s,3H),2.71-2.78(m,1H),2.40-2.48(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.89-1.89(m,1H),1.87-1.91(m,1H),1.81(s,1H),1.71(d,J＝12.0Hz,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H),0.79-0.85(m,2H),0.66-0.75(m,2H)
LCMS:m/z＝547.3(M+H)+,Rt＝2.223min
实施例78和79：合成化合物T078&T079
1.制备4-溴-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4,4-二氟-3-甲基-哌啶(745mg，4.34mmol，HCl)的DCM(20.0mL)溶液中滴加TEA(1.46g，14.4mmol，2.01mL)并调节pH＝8，然后将4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(1.18g，2.89mmol)加入到混合物中，并在N2下于25℃搅拌0.5小时。在1.5小时内将NaBH(OAc)3(1.53g，7.24mmol)分3批加入到混合物中。将所得混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用DCM(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝0％-4％)纯化，(板1，PE/EA＝5/1，Rf(产物)＝0.41)。得到化合物4-溴-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.36g，2.33mmol，80.4％收率，90.5％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.98-8.04(m,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(s,1H),4.03(s,2H),3.75(s,3H),2.78-2.86(m,2H),2.40(s,3H),2.32-2.38(m,1H),2.01-2.15(m,3H),1.81-1.96(m,1H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝527.9(M+H)+,Rt＝0.957min
2.制备4-溴-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
在N2下，向4-溴-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.31g，2.48mmol)和环丙基硼酸(2.13g，24.7mmol)的二氧六环(12.0mL)和H2O(3.00mL)溶液中加入RuPhos Pd G3(414mg，495μmol)和Cs2CO3(2.42g，7.44mmol)。加入后，将混合物在N2下于80℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，PE/EA＝5％-13％)纯化，(板1，PE/EA＝5/1，Rf(产物)＝0.45)。得到化合物4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.02g，1.79mmol，72.1％收率，85.8％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3OD,400MHz)
δ8.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,1H),4.61(s,1H),4.05(s,2H),3.74(s,3H),2.79-2.98(m,2H),2.44(s,3H),1.86-2.19(m,5H),0.97-1.04(m,3H),0.97(s,2H),0.67-0.72(m,2H)
LCMS:m/z＝490.4(M+H)+,Rt＝1.600min
3.制备4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(1.02g，2.08mmol)、HCl/二氧六环(4M，5.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于70℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(15.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-4％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.54)。得到化合物4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(851mg，1.64mmol，78.9％收率，91.9％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ10.93(br d,J＝5.6Hz,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),6.65-6.83(m,2H),3.95(s,2H),2.77-2.85(m,2H),2.38(s,3H),2.29-2.34(m,1H),1.99-2.17(m,3H),1.73-1.90(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.73-0.82(m,2H),0.43-0.54(m,2H)
LCMS:m/z＝476.2(M+H)+,Rt＝1.247min
4.制备4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(200mg，420μmol)、3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(129mg，420μmol)、CuI(80.1mg，420μmol)、K3PO4(267mg，1.26mmol)的NMP(2.00mL)溶液中滴加N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(74.1mg，841μmol，90.5μL)。加入后，将混合物于110℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-10％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝20/1，Rf(产物)＝0.45)。得到化合物4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(215mg，275μmol，65.5％收率，90.1％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.20-8.29(m,2H),8.08(s,1H),7.33-7.42(m,3H),7.14(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.01(br d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,2H),6.70(s,1H),4.91(d,J＝6.0Hz,2H),4.84(d,J＝6.0Hz,2H),3.88-4.13(m,2H),3.48(s,2H),2.93(s,3H),2.79-2.91(m,2H),2.63-2.70(m,1H),2.36(s,3H),2.00-2.23(m,3H),1.76-1.98(m,2H),0.94(br d,J＝6.0Hz,3H),0.76-0.86(m,2H),0.55-0.66(m,2H)
LCMS:m/z＝703.1(M+H)+,Rt＝1.175min
5.制备4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(210mg，298μmol)的MeOH(8.00mL)溶液中加入KOH(335mg，5.98mmol)。加入后，将混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(15.0mL)稀释，调节pH＝7，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：22％-62％B，30分钟内)纯化。得到化合物4-环丙基-2-[(4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基)甲基]-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(90.0mg，163μmol，54.7％收率，99.72％纯度)，为白色固体。取10.0mg交付，80.0mg用于下一步骤。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.00(s,1H),8.19(s,1H),7.33-7.41(m,1H),7.28(br d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.94(br d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.35(s,1H),4.92-4.96(m,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),3.69(s,2H),3.50(s,2H),2.97(s,3H),2.79(br t,J＝12.0Hz,2H),2.23-2.33(m,1H),1.98-2.14(m,3H),1.81-1.98(m,2H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.76-0.84(m,2H),0.61-0.71(m,2H)
LCMS:m/z＝549.3(M+H)+,Rt＝1.503min
6.制备(R)-4-环丙基-2-((4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T078)和(S)-4-环丙基-2-((4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T079)的一般步骤
残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-I-PrOH(0.1％NH3H2O)]；B％：30％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物(R)-4-环丙基-2-((4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.9mg，36.2μmol，24.8％收率，99.91％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.00(s,1H),8.19(s,1H),7.32-7.44(m,1H),7.27(br d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(br d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.35(d,J＝1.6Hz,1H),4.91-4.99(m,2H),4.88(d,J＝6.0Hz,2H),3.68(s,2H),3.50(s,2H),2.97(s,3H),2.78(br t,J＝11.6Hz,2H),2.26(br t,J＝10.0Hz,1H),1.98-2.12(m,3H),1.81-1.97(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.78-0.85(m,2H),0.61-0.70(m,2H)
LCMS:m/z＝549.3(M+H)+,Rt＝1.590min
得到化合物(S)-4-环丙基-2-((4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(7.80mg，14.1μmol，9.73％收率，99.81％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.02(br s,1H),8.19(s,1H),7.32-7.43(m,1H),7.27(br d,J＝7.6Hz,1H),6.88-7.02(m,2H),6.64(s,1H),6.37(br s,1H),4.94(br d,J＝5.6Hz,2H),4.88(br d,J＝5.6Hz,2H),3.72(br s,2H),3.50(br s,2H),2.97(s,3H),2.82(br d,J＝2.0Hz,2H),2.26-2.38(m,1H),2.02(br d,J＝7.6Hz,3H),1.87(br s,2H),0.93(br d,J＝5.6Hz,3H),0.81(br d,J＝7.2Hz,2H),0.66(br d,J＝4.0Hz,2H)
LCMS:m/z＝549.3(M+H)+,Rt＝1.600min
实施例80和81：合成化合物T080&T081
1.制备2-[1-[[6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-哌啶基]乙腈的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(80.0mg，181μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(18.3mg，181μmol，25.2μL)，调节pH＝7，将2-(3-哌啶基)乙腈(34.9mg，217μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(96.0mg，453μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：22.0％-62.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-[1-[[6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-哌啶基]乙腈(25.0mg，43.8μmol，24.2％收率，96.4％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝550.2(M+H)+,Rt＝1.337min
2.制备(S)-2-(1-((6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙腈(化合物T080)和(R)-2-(1-((6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙腈(化合物T081)的一般步骤
残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：45％，等度洗脱模式)纯化。获得化合物(S)-2-(1-((6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙腈(4.45mg，7.72μmol，16.9％收率，95.4％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.46(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(s,1H),3.65(s,2H),3.27(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.80(d,J＝6.0Hz,1H),2.66-2.73(m,3H),1.94-2.06(m,4H),1.85(d,J＝4.4Hz,2H),1.59-1.72(m,2H),1.23(s,3H)
LCMS:m/z＝550.2(M+H)+,Rt＝1.282min
获得化合物(R)-2-(1-((6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)甲基)哌啶-3-基)乙腈(4.46mg，7.71μmol，16.9％收率，95.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.46(s,1H),8.35(s,1H),7.72(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(s,1H),3.65(s,2H),3.27(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.80(d,J＝7.2Hz,1H),2.70-2.73(m,1H),2.68(s,2H),1.87-2.10(m,4H),1.85(d,J＝5.6Hz,2H),1.59-1.72(m,2H),1.43-1.51(m,1H),1.23(s,1H),0.98-1.07(m,1H)
LCMS:m/z＝550.3(M+H)+,Rt＝1.340min
实施例82和83：合成化合物T082&T083
1.制备(S)-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向(3S)-3-氟吡咯烷(53.2mg，424μmol，HCl)与二氯甲烷(6.00mL)的混合物中加入TEA(128mg，1.27mmol，177μL)，调节pH＝8.00。然后将6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，212μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，530μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌11.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：18.0％-58.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物(S)-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(70.2mg，128μmol，60.5％收率，99.5％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.50(br s,1H),8.23-8.42(m,1H),7.72(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),7.50(q,J＝7.6Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),5.26(br t,J＝5.6Hz,1H),5.12(br t,J＝5.6Hz,1H),4.00-4.14(m,1H),3.85(quin,J＝7.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.27-3.30(m,3H),3.14-3.18(m,3H),3.10(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,1H),2.82-2.88(m,1H),2.75-2.82(m,2H),2.58-2.73(m,1H),2.34-2.44(m,1H),2.04-2.22(m,1H),1.78-1.96(m,1H)
LCMS:m/z＝545.1(M+H)+,Rt＝0.887min
2.制备2-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯 基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T082)和2-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T083)的一般步骤
SFC显示有两个峰。粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30.0mm，10.0μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.10％NH3H2O)]；B％：55.0％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物2-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(33.9mg，62.2μmol，48.2％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.50(br s,1H),8.38(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.55(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.18(br d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),5.07-5.32(m,1H),3.85(quin,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,2H),3.31-3.38(m,4H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),2.75-2.88(m,2H),2.58-2.73(m,1H),2.33-2.43(m,1H),2.04-2.23(m,1H),1.77-1.96(m,1H)
LCMS:m/z＝545.2(M+H)+,Rt＝1.309min
得到化合物2-(((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲基)-6-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(23.8mg，43.7μmol，33.9％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.51(br s,1H),8.30(s,1H),7.73(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.57(m,2H),7.36-7.40(m,1H),7.32(br d,J＝8.4Hz,1H),6.31(s,1H),5.08-5.31(m,1H),4.06(quin,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.10(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,2H),2.75-2.87(m,4H),2.59-2.72(m,1H),2.33-2.42(m,1H),2.04-2.24(m,1H),1.77-1.96(m,1H)
LCMS:m/z＝545.2(M+H)+,Rt＝1.287min
实施例84：合成化合物T084
1.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2,3]己烷-5-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[5-(3-溴苯基)螺[2.3]己烷-5-基]-4-甲基-1,2,4-三唑(74.8mg，235μmol)、2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，213μmol)、CuI(81.4mg，427μmol)和K3PO4(136mg，641μmol)与NMP(1.00mL)的混合物中加入DMEDA(18.8mg，213μmol，23.0μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(20.0mL)稀释，用盐水洗涤(20.0mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-97/3)纯化。TLC(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。得到化合物2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2.3]己-5-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，88.8μmol，41.5％收率，78.3％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝705.2(M+H)+,Rt＝0.538min
2.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2,3]己-5-基]苯基]-4-(三氟甲 基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T084)的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2.3]己烷-5-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(80.0mg，113μmol)、KOH(127mg，2.27mmol)与MeOH(2.00mL)的混合物中。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯(30.0mL)稀释，用盐水洗涤(30.0mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：34％-74％B，32分钟内)纯化。得到化合物2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[5-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)螺[2.3]己-5-基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(14.8mg，26.6μmol，23.4％收率，99.2％纯度)，为白色固体。通过LCMS、HNMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ8.09(s,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.53(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.57(s,2H),3.23(s,3H),3.20(s,2H),2.78(d,J＝12.8Hz,2H),2.66-2.74(m,2H),1.85-1.93(m,2H),1.60-1.70(m,2H),1.55(br s,2H),1.42-1.52(m,1H),0.80(d,J＝6.0Hz,3H),0.53-0.59(m,2H),0.45-0.51(m,2H)
LCMS:m/z＝551.0(M+H)+,Rt＝1.062min
实施例85：合成化合物T085
1.制备6-[3-[3-亚乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T085)的一般步骤
向6-[3-[3-亚乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，56.7μmol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入KOH(63.7mg，1.14mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到6-[3-[3-亚乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.0mg，34.9μmol，61.5％收率，99.3％纯度，FA)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.43(m,1H),8.38(s,1H),7.70(s,1H),7.47-7.58(m,1H),7.33-7.41(m,2H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.19-5.34(m,1H),3.64(d,J＝16.0Hz,2H),3.60(s,2H),3.44-3.46(m,2H),3.32(s,3H),2.71-2.79(m,2H),1.89(t,J＝10.4Hz,1H),1.54-1.65(m,4H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H),1.38-1.48(m,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.75(s,1H)
LCMS:m/z＝551.3(M+H)+,Rt＝1.177min
实施例86：合成化合物T086
1.制备2-[[(3aS,7aR)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢异吲哚-2-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T086)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH值为7-8。将(3aR,7aS)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-1H-异吲哚(21.3mg，170μmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：4％-44％B，30分钟内)纯化。得到2-[[(3aS,7aR)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢异吲哚-2-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.5mg，28.2μmol，24.8％收率，100.0％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.70-12.86(m,1H),11.52-11.73(m,1H),9.39(br s,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.49-7.62(m,2H),7.42(br dd,J＝16.8,8.0Hz,2H),6.80(s,1H),4.47-4.53(m,2H),3.43(s,3H),3.36-3.41(m,1H),3.25(br t,J＝5.6Hz,2H),3.08-3.17(m,1H),2.93-3.04(m,2H),2.73-2.84(m,2H),2.38(br d,J＝4.4Hz,1H),2.27(br s,1H),1.97-2.10(m,2H),1.60(br d,J＝5.2Hz,1H),1.38-1.56(m,5H),1.23-1.37(m,2H)
LCMS:m/z＝551.3(M+H)+,Rt＝1.560min
实施例87：合成化合物T087
1.制备2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T087)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.1mg，109μmol，15.2μL)，调节pH＝7，将3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(15.8mg，92.6μmol，HOAC)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(58.1mg，274μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)加入到混合物中，然后缓慢加入NaBH3CN(6.90mg，109μmol)，搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：46.0％-86.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(13.8mg，25.0μmol，22.8％收率，100％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.40(s,1H),8.28(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.35(t,J＝9.2Hz,2H),6.26(s,1H),3.59(s,2H),3.25(s,3H),2.88(d,J＝3.6Hz,2H),2.59-2.64(m,2H),2.52-2.57(m,3H),2.08(s,2H),2.06(d,J＝4.4Hz,2H),1.63(d,J＝6.4Hz,2H),1.47-1.54(m,2H),1.36-1.42(m,1H),1.25(d,J＝10.8Hz,1H),1.06(d,J＝5.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝551.2(M+H)+,Rt＝1.580min
实施例88：合成化合物T088
1.制备2-((5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T088)的一般步骤
向6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(11.1mg，109μmol，15.2μL)，调节pH＝7，将5-氮杂螺[2.5]辛烷(15.8mg，107.48μmol，9.79e-1eq，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(58.1mg，274μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)加入到混合物中，然后缓慢加入NaBH3CN(6.90mg，109μmol)，搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：36.0％-76.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.3mg，20.5μmol，18.6％收率，100％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.19-12.64(m,1H),8.28(s,1H),7.71(s,1H),7.47-7.55(m,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),6.26(s,1H),3.58(s,2H),3.25(s,3H),2.88(d,J＝3.2Hz,2H),2.53(d,J＝6.4Hz,3H),2.42(s,2H),2.13(s,2H),1.53-1.62(m,2H),1.23(s,2H),1.06(d,J＝4.8Hz,3H),0.25(s,4H)
LCMS:m/z＝551.3(M+H)+,Rt＝1.603min
实施例89：合成化合物T089
1.制备7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-碘-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(150mg，278μmol)和甲烷亚磺酸钠(56.8mg，556μmol)的DMSO(6.00mL)溶液中加入甲亚磺酸酯中加入K2CO3(76.9mg，556μmol)、DMEDA(24.5mg，278μmol)和CuI(26.5mg，139μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于80℃搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用EtOAc(20.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg，178μmol，64.0％收率，87.6％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ8.46(d,J＝8.4Hz,2H),8.42(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(s,1H),3.98(s,2H),3.93(s,3H),3.09(s,3H),2.88-2.95(m,2H),2.45(s,3H),1.95-2.02(m,1H),1.71-1.81(m,2H),1.63-1.71(m,3H),0.91-0.97(m,1H),0.86(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝492.0(M+H)+,Rt＝0.777min
2.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg，203μmol)的HCl/二氧六环(4M，4mL)溶液。将混合物在N2下于50℃搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(30.0mL)中，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。水相用EtOAc(20mL×2)萃取。有机相用盐水(30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(60.0mg，109μmol，53.9％收率，87.4％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS：m/z＝477.8(M+H)+，Rt＝0.970min
3.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲磺酰基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(60.0mg，125μmol)和3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(46.5mg，150μmol)的NMP(1.00mL)溶液中加入K3PO4(80.0mg，376μmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(22.1mg，250μmol)和CuI(23.9mg，125μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于100℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(10.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。不经纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，27.5μmol，21.9％收率，48.6％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝705.0(M+H)+,Rt＝1.020min
4.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲磺酰基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T089)的一般步骤
向2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(25.0mg，35.4μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(59.7mg，1.06mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。反应混合物调节pH＝8(HCl，2M)。将混合物过滤得到滤液。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-24％B，25分钟内)纯化。得到2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-甲基磺酰基-6-[3-[3-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氧杂环丁烷-3-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.3mg，4.12μmol，11.6％收率，98.66％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ7.98(s,1H),7.59(s,1H),7.39-7.47(m,1H),7.28-7.36(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(s,1H),6.68(s,1H),4.96-5.00(m,2H),4.91-4.96(m,2H),4.03(s,2H),3.52(s,2H),3.13(s,3H),3.01-3.08(m,2H),2.93(s,3H),2.37-2.43(m,1H),2.10(t,J＝11.6Hz,1H),1.80-1.89(m,1H),1.67-1.78(m,3H),1.00(qd,J＝11.6,4.8Hz,1H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝551.4(M+H)+,Rt＝1.165min
实施例90：合成化合物T090
1.制备(S)-4-溴-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-溴-7-甲氧基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(500mg，1.02mmol)与HCl/二氧六环(4M，5.00mL)的混合物中加入。将混合物于70℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释，缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(30.0mL)中，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-95/5)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.6)。得到化合物(S)-4-溴-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(295mg，616μmol，60.7％收率)，为黄色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.41(br s,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(br d,J＝4.4Hz,1H),6.54(s,1H),3.86(s,2H),2.77(br d,J＝8.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.90-1.98(m,1H),1.65-1.76(m,2H),1.56-1.63(m,2H),1.42-1.51(m,1H),0.85-0.93(m,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H)
2.制备(S)-4-溴-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮和(S)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向(S)-4-溴-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，209μmol)、3-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(64.4mg，209μmol)、K3PO4(133mg，627μmol)和CuI(39.8mg，209μmol)与NMP(1.50mL)的混合物中加入DMEDA(36.8mg，418μmol，45.0μL)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于100℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用EtOAc(30.0mL)稀释，用盐水洗涤(30.0mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-91/9)纯化。TLC(板1，DCM/MeOH＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.4)。得到化合物(S)-4-溴-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(22.0mg，31.1μmol，14.9％收率)，为白色固体；化合物(S)-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(120mg，191μmol，91.5％收率)，为白色固体。
3.制备(S)-4-溴-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T090)的一般步骤
向(S)-4-溴-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(22.0mg，31.1μmol)的MeOH(0.8mL)溶液中加入KOH(34.9mg，623μmol)。将所得混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(10.0mL)稀释。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-30％B，25分钟内)纯化。得到化合物(S)-4-溴-6-(3-(3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(6.6mg，11.9μmol，38.2％收率，99.72％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CD3CN,400MHz)
δ10.39-13.86(m,1H),7.94(s,1H),7.35-7.43(m,1H),7.28-7.33(m,1H),7.19(s,1H),6.93-6.99(m,2H),6.37(s,1H),4.97-5.00(m,2H),4.93-4.96(m,2H),3.90(br d,J＝2.0Hz,2H),3.51(s,2H),2.99(br s,2H),2.93(s,3H),2.22-2.29(m,1H),1.96-2.00(m,1H),1.65-1.78(m,4H),0.91-0.99(m,1H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝553.1(M+H)+,Rt＝1.557min
实施例91：合成化合物T091
1.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[(4,4,4-三氟丁基氨基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T091)的一般步骤
向4,4,4-三氟丁-1-胺(28.8mg，176μmol，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(68.8mg，679μmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌2.5小时。将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(7.12mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于35℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：24.0％-64.0％B，25分钟内)纯化。得到6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[(4,4,4-三氟丁基氨基)甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(31.4mg，56.8μmol，50.1％收率，100％纯度)，为灰白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.35(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.34(s,1H),3.80(s,2H),3.27(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.25-2.33(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.91(d,J＝11.6Hz,1H),1.64-1.75(m,1H),1.55-1.64(m,2H)
LCMS:m/z＝553.3(M+H)+,Rt＝1.325min
实施例92和93：合成化合物T092&T093
1.制备3-[1-(3-溴苯基)-3-亚乙基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向乙基三苯基溴化膦(9.70g，26.1mmol)和3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(1.00g，3.27mmol)的DME(50.0mL)溶液中加入t-BuOK(1M，19.6mL)。将混合物在25℃下搅拌4小时。TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1，产物1Rf＝0.30)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(20.0mL)中。将混合物用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取，用盐水洗涤(20.0mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/0-1/1)和Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：20.0％-60.0％B，20分钟内)纯化。得到3-[1-(3-溴苯基)-3-亚乙基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(650mg，1.93mmol，59.2％收率，94.7％纯度)，为黄色油状物，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.40(s,1H),7.44-7.50(m,1H),7.31-7.35(m,2H),7.20(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.23-5.32(m,1H),3.61(s,2H),3.28(d,J＝8.8Hz,2H),3.22(s,3H),1.49-1.53(m,3H)
LCMS:m/z＝319.8(M+H)+,Rt＝1.327min
2.制备6-[3-[3-亚乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[1-(3-溴苯基)-3-亚乙基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(300mg，942μmol)和2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(397mg，849μmol)的NMP(3.00mL)溶液中加入K3PO4(600mg，2.83mmol)、CuI(359mg，1.89mmol)和DMEDA(83.5mg，947μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.38)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中。将混合物用乙酸乙酯(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-32/1)纯化。得到6-[3-[3-亚乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(260mg，310μmol，32.9％收率，84.2％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.43(s,1H),8.41(s,1H),8.39(s,1H),7.98(s,1H),7.46-7.52(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.38(m,1H),7.29(s,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(s,1H),5.26(dd,J＝4.4,2.0Hz,1H),3.83-3.98(m,2H),3.57-3.66(m,3H),3.17(d,J＝4.8Hz,3H),2.80(d,J＝9.6Hz,2H),2.40(s,3H),1.99(d,J＝11.2Hz,1H),1.72(t,J＝10.8Hz,2H),1.61-1.67(m,2H),1.51(s,5H),0.87-0.91(m,1H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝705.0(M+H)+,Rt＝1.347min
3.制备6-[3-[3-乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
在Ar下，向6-[3-[3-亚乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(260mg，368μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入Pd/C(118mg，110μmol，10.0％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(30.0psi)下于25℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用甲醇(15.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用甲醇(15.0mL×3)洗涤。将滤液真空浓缩。不经纯化。得到6-[3-[3-乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(230mg，粗品)，为黄色固体。
4.制备6-(3-((1r,3R)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T092)和6-(3-((1s,3S)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T093)的一般步骤
向6-[3-[3-乙基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(230mg，325μmol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入KOH(365mg，6.51mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(10.0mL)和KOH(1M，10.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40.0％B，25分钟内)纯化。得到6-(3-((1r,3R)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(38.7mg，60.7μmol，18.6％收率，94.0％纯度，FA)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.45(s,1H),8.29(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.36(t,J＝6.4Hz,2H),6.28(s,1H),3.61(s,2H),3.25(s,3H),2.84(t,J＝10.0Hz,2H),2.71-2.80(m,2H),2.51-2.58(m,2H),2.32(dt,J＝16.4,8.0Hz,1H),1.90(t,J＝10.4Hz,1H),1.53-1.66(m,4H),1.34-1.49(m,3H),0.82-0.90(m,1H),0.79-0.81(m,3H),0.73-0.79(m,3H)
LCMS:EB6211-631-P1D1,m/z＝553.0(M+H)+,Rt＝1.182min
得到6-(3-((1s,3S)-3-乙基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.7mg，19.4μmol，5.99％收率，99.7％纯度，FA)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.21-12.62(m,1H),8.36(s,1H),7.70(s,1H),7.44-7.52(m,1H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.60(s,2H),3.30(s,3H),3.08(t,J＝9.2Hz,2H),2.75(s,2H),2.22-2.31(m,2H),2.16(dq,J＝16.0,7.6Hz,1H),1.89(t,J＝10.4Hz,1H),1.53-1.67(m,4H),1.39-1.50(m,3H),0.82-0.90(m,1H),0.81(br d,J＝3.2Hz,3H),0.71-0.80(m,3H)
LCMS:m/z＝553.0(M+H)+,Rt＝1.198min
实施例94：合成化合物T094
1.制备(3R)-4-[[4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的一般步骤
4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(2.00g，4.89mmol)和(3R)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.17g，5.12mmol)的DCE(30.0mL)溶液。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。然后将NaBH(OAc)3(3.11g，14.7mmol)分批加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，产物1Rf＝0.50)显示有新斑点形成。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并缓慢倒入盐水(100mL)中。将混合物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到(3R)-4-[[4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.40g，3.46mmol，70.7％收率，89.6％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(s,1H),4.46-4.71(m,1H),3.84-3.95(m,1H),3.81(s,3H),3.59-3.76(m,2H),3.04-3.30(m,2H),2.88(d,J＝2.4Hz,1H),2.43(s,3H),2.18-2.36(m, 3H),1.45-1.50(m,9H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝622.9(M+H)+,Rt＝1.547min
2.制备(3R)-4-[[4-环丙基-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯的一般步骤
向(3R)-4-[[4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，1.61mmol)和环丙基硼酸(1.38g，16.0mmol)的二氧六环(10.0mL)/H2O(2.5mL)溶液中加入RuPhos Pd G3(269mg，321μmol)和Cs2CO3(1.57g，4.82mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于80℃搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用EtOAc(50.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(50.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到(3R)-4-[[4-环丙基-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg，1.29mmol，80.2％收率，89.5％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(s,1H),4.59-4.70(m,1H),3.87-3.99(m,1H),3.78(s,3H),3.59-3.75(m,2H),3.04-3.28(m,2H),2.85-2.93(m,1H),2.42(s,3H),2.18-2.35(m,3H),1.91-1.98(m,1H),1.47(s,9H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.91-0.95(m,2H),0.66-0.70(m,2H)
LCMS:m/z＝583.2(M+H)+,Rt＝1.383min
3.制备4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向(3R)-4-[[4-环丙基-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(840mg，1.44mmol)的DCM(3.00mL)溶液中加入HCl/二氧六环(4M，10.0mL)。将混合物在N2下于50℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物真空浓缩。不经纯化。得到4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(740mg，粗品，HCl)，为黄色固体。
4.制备4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(670mg，1.33mmol，HCl)的DCM(20.0mL)溶液中加入TEA(671mg，6.63mmol)和(HCHO)n(398mg)。将混合物在N2下于30℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(704mg，3.32mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于30℃搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.30)显示有新斑点形成。将反应混合物用DCM(50.0mL)稀释，并缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(50.0mL)中。将混合物用DCM(50.0mL)萃取，用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(540mg，952μmol，71.7％收率，85.1％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝482.5(M+H)+,Rt＝1.115min
5.制备4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，207μmol)和3-((1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(63.5mg，207μmol)的NMP(2.00mL)溶液中加入K3PO4(132mg，621μmol)、DMEDA(36.5mg，414μmol)和CuI(39.5mg，207μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.25)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(20.0mL)中。将混合物用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-13/1)纯化。得到4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30.0mg，38.6μmol，18.6％收率，91.2％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝708.1(M+H)+,Rt＝1.298min
6.制备4-环丙基-2-((2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T094)的一般步骤
向4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30.0mg，42.4μmol)的MeOH(4.00mL)溶液中加入KOH(71.3mg，1.27mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用EtOAc(30.0mL)稀释，用盐水洗涤(30.0mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×30mm×5μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：6％-46％B，25分钟内)纯化。得到4-环丙基-2-((2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.6mg，4.20μmol，9.90％收率，95.24％纯度，HCl)，为白色固体，通过H NMR、LCMS、确认。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ11.95(s,1H),8.86(s,1H),7.53-7.57(m,3H),7.31-7.39(m,1H),6.85(s,1H),6.79(s,1H),4.90(d,J＝13.6Hz,1H),4.47(d,J＝14.0Hz,1H),4.10(d,J＝11.6Hz,1H),3.47-3.78(m,6H),3.44(s,3H),3.36(d,J＝12.0Hz,1H),2.97(dd,J＝10.4,7.2Hz,3H),2.82(s,3H),2.64(s,2H),1.86-1.91(m,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),1.10(d,J＝6.0Hz,6H),0.85-0.90(m,2H),0.66-0.71(m,2H)
LCMS:m/z＝554.3(M+H)+,Rt＝1.648min
实施例95：合成化合物T095
1.制备(3R)-4-[[4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的一般步骤
向4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(1.00g，2.44mmol)和(3R)-3-异丙基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(586mg，2.57mmol)的DCE(15.0mL)溶液中加入TEA(742mg，7.33mmol)。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。然后将NaBH(OAc)3(1.55g，7.34mmol)分批加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，产物1Rf＝0.40)显示有一个斑点形成。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并缓慢倒入盐水(100mL)中。将混合物用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到(3R)-4-[[4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，1.99mmol，81.4％收率，95.1％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.91(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),4.61(d,J＝16.4Hz,1H),3.85-3.94(m,1H),3.80-3.82(s,3H),3.59-3.79(m,2H),3.00-3.30(m,2H),2.84-2.94(m,1H),2.43(s,3H),2.23-2.40(m,3H),1.47(s,9H),1.02(d,J＝6.4Hz,3H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝622.8(M+H)+,Rt＝1.540min
2.制备(3R)-4-[[4-环丙基-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯的一般步骤
向(3R)-4-[[4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.28g，2.06mmol)和环丙基硼酸(1.77g，20.6mmol)的二氧六环(12.0mL)/H2O(3.00mL)溶液中加入RuPhos Pd G3(344mg，411μmol)和Cs2CO3(2.01g，6.18mmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫 数次。将混合物在N2下于80℃搅拌3小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用EtOAc(50.0mL×3)洗涤。将滤液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，PE/EtOAc＝1/0-10/1)纯化。得到(3R)-4-[[4-环丙基-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.10g，1.80mmol，87.5％收率，95.5％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝583.1(M+H)+,Rt＝1.387min
3.制备4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向(3R)-4-[[4-环丙基-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]-3-异丙基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.10g，1.89mmol)的DCM(3.00mL)溶液中加入HCl/二氧六环(4M，10.0mL)。将混合物在N2下于50℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物真空浓缩。不经纯化。得到4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(953mg，粗品，HCl)，为黄色固体。
4.制备4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(953mg，1.89mmol，HCl)的DCM(20.0mL)溶液中加入TEA(954mg，9.43mmol)和(HCHO)n(567mg)。将混合物在N2下于30℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(1.00g，4.72mmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于30℃搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.30)显示有新斑点形成。将反应混合物用DCM(50.0mL)稀释，并缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(50.0mL)中。将混合物用DCM(50.0mL)萃取，用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-10/1)纯化。得到4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(400mg，755μmol，40.0％收率，91.1％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ9.35(s,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,1H),6.66(s,1H),4.69(d,J＝16.4Hz,1H),3.66(d,J＝16.4Hz,1H),2.86(d,J＝11.6Hz,1H),2.59-2.80(m,2H),2.41(s,3H),2.33(s,3H),2.05-2.30(m,3H),1.74-1.82(m,1H),1.55-1.67(s,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.85-0.90(m,2H),0.48-0.54(m,2H)
LCMS:m/z＝483.0(M+H)+,Rt＝0.650min
5.制备4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-2-[[(2R)-2-异丙基-4-甲基-哌嗪-1-基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，207μmol)和3-((1s,3s)-1-(3-溴苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(69.8mg，227μmol)的NMP(2.00mL)溶液中加入K3PO4(132mg，621μmol)、DMEDA(36.5mg，414μmol)和CuI(39.5mg，207μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.25)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(20.0mL)中。将混合物用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-13/1)纯化。得到4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(120mg，165μmol，80.0％收率，97.8％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝708.3(M+H)+,Rt＝1.308min
6.制备4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T095)的一般步骤
向4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1-甲苯磺酰基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，141μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(238mg，4.24mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：2.00％-42.0％B，36分钟内)纯化。得到4-环丙基-2-(((R)-2-异丙基-4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(57.4mg，92.3μmol，65.3％收率，94.96％纯度，HCl)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.38(s,1H),9.38(s,1H),7.52-7.60(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),4.17-4.38(m,3H),3.54-3.77(m,3H),3.48(s,3H),3.12-3.40(m,4H),2.97(dd,J＝10.4,7.2Hz,2H),2.81(s,3H),2.57-2.68(m,3H),1.85-1.94(m,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,6H),1.00-1.06(m,3H),0.80-0.86(m,2H),0.68-0.75(m,2H)
LCMS:m/z＝554.5(M+H)+,Rt＝1.598min
实施例96：合成化合物T096
1.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[2-(三氟甲氧基)乙基氨基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T096)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在2.00mL二氯甲烷中，用TEA调节pH至7-8。将2-(三氟甲氧基)乙胺(28.1mg，170μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌3小时。将2-(三氟甲氧基)乙胺(28.1mg，170μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌3小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)和甲醇(1.50mL)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌12小时。将NaBH3CN(10.68mg，169.91μmol)加入到混合物中，将混合物于35℃搅拌3小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用3.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用12.0mL二氯甲烷(6.00mL×2)和12.0mL乙酸乙酯(6.0mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38％B，25分钟内)纯化。得到6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[2-(三氟甲氧基)乙基氨基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(14.9mg，26.2μmol，23.1％收率，97.3％纯度)，为白色固体，通过LCMS、H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.37(br s,1H),8.35(s,1H),8.14(s,1H),7.72(d,J＝0.8Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),4.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.85(s,2H),3.27(s,3H),2.89-2.98(m,2H),2.77(t,J＝5.6Hz,2H),2.66-2.74(m,2H),1.91-2.07(m,2H)
LCMS:m/z＝555.2(M+H)+,Rt＝1.494min
实施例97：合成化合物T097
1.制备2-[[2-(环戊氧基)乙基氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T097)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将2-(环戊氧基)乙胺(16.1mg，124μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)加入到混合物中，然后缓慢加入NaBH3CN(7.12mg，113μmol)，搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：26.0％-66.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-[[2-(环戊氧基)乙基氨基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(4.33mg，7.81μmol，6.89％收率)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ11.86-12.84(m,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.46-7.54(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.83(s,1H),3.81(s,2H),3.37-3.39(m,3H),3.27(s,3H),2.90-2.96(m,2H),2.67-2.73(m,2H),2.58(t,J＝5.6Hz,2H),1.93-2.02(m,2H),1.60-1.67(m,2H),1.50-1.59(m,4H),1.45(d,J＝5.2Hz,2H)
LCMS:m/z＝555.3(M+H)+,Rt＝1.372min
实施例98：合成化合物T098
1.制备2-[(二异丁基氨基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T098)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将N-异丁基-2-甲基-丙-1-胺(26.2mg，158μmol，35.5μL，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：52.0％-92.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-[(二异丁基氨基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.0mg，17.9μmol，15.8％收率，99.5％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.40(s,1H),8.34(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.53(m,1H),7.45(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.67(s,2H),3.27(s,3H),2.89-2.97(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.11(d,J＝7.0Hz,4H),1.94-2.03(m,2H),1.77(dt,J＝13.2,6.6Hz,2H),0.85(d,J＝6.4Hz,12H)
LCMS:m/z＝555.3(M+H)+,Rt＝1.677min
实施例99和100：合成化合物T099&T100
1.制备2-[[[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基]甲基]-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(70.0mg，148μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中，用TEA调节pH至7-8。将1-(甲氧基甲基)环丙胺(51.1mg，371μmol，HCl)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中，在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(78.7mg，371μmol，2.5eq)加入到混合物中，再在N2下于25℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化。TLC(板1，二氯甲烷:甲醇＝10:1，产物1Rf＝0.4)。得到2-[[[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基]甲基]-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(45.0mg，75.7μmol，51.0％收率，93.6％纯度)，为淡黄色油状物，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)
δ8.31-8.39(m,1H),7.61(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),7.57(q,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.52(m,1H),7.28-7.39(m, 2H),6.45(s,1H),4.17(quin,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.93-4.02(m,1H),3.37-3.39(m,4H),3.37(s,3H),3.36-3.37(m,1H),3.33-3.36(m,1H),3.27(d,J＝2.8Hz,3H),3.21(ddd,J＝9.8,7.2,2.8Hz,1H),2.83-2.92(m,1H),2.62-2.70(m,1H),0.67-0.72(m,2H),0.60-0.65(m,1H),0.53-0.59(m,3H)
LCMS:m/z＝557.3(M+H)+,Rt＝0.914min
2.制备6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T099)和6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T100)的一般步骤
2-[[[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基]甲基]-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(45.0mg，80.8μmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：60％，等度洗脱模式)纯化，然后通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-36％B，30分钟)纯化。得到6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(9.26mg，16.6μmol，20.6％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.30(br s,1H),8.38(s,1H),8.16(s,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.55(m,1H),7.30-7.40(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(s,1H),3.88(s,2H),3.85(s,1H),3.32(br d,J＝2.0Hz,4H),3.30(s,3H),3.27(s,2H),3.25(s,3H),3.16(s,3H),2.52-2.55(m,1H),0.53-0.60(m,2H),0.40-0.47(m,2H)
LCMS:m/z＝557.2(M+H)+,Rt＝1.361min
得到6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(7.6mg，13.64μmol，16.9％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.32(br s,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.55(m,2H),7.30-7.40(m,2H),6.31(s,1H),4.06(br t,J＝7.2Hz,1H),3.89(s,2H),3.28(s,5H),3.25(s,4H),3.16(s,3H),3.08-3.14(m,2H),2.75-2.82(m,2H),0.53-0.60(m,2H),0.40-0.47(m,2H)
LCMS:m/z＝557.2(M+H)+,Rt＝1.336min
实施例101：合成化合物T101
1.制备6-(3-氟-5-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-甲醇(0.10％NH3H2O)]；B％：35.0％，等度洗脱模式)纯化。得到6-(3-氟-5-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶 -7-酮(75.0mg，103μmol，73.6％收率，98.2％纯度)，为白色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝711.1(M+H)+,Rt＝1.317min
2.制备6-(3-氟-5-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T101)的一般步骤
向6-(3-氟-5-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(70.0mg，98.4μmol)的甲醇(3.00mL)溶液中加入KOH(111mg，1.98mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(10.0mL)和KOH(1M，10.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到6-(3-氟-5-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(28.0mg，48.4μmol，49.2％收率，96.4％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.20-12.74(m,1H),8.31(s,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.37(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(d,J＝10.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.60(s,2H),3.27(s,3H),2.89(d,J＝3.6Hz,2H),2.72-2.81(m,2H),2.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.84-1.94(m,1H),1.54-1.64(m,4H),1.39-1.49(m,1H),1.06(d,J＝5.2Hz,3H),0.80(d,J＝5.6Hz,3H),0.75(s,1H)
LCMS:m/z＝557.1(M+H)+,Rt＝1.110min
实施例102：合成化合物T102
1.制备2-((乙基氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T102)的一般步骤
向乙胺(18.4mg，226μmol，26.8μL，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(68.7mg，679μmol，94.6μL)，调节pH＝8.00。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌11.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：16.0％-56.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物2-((乙基氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.1mg，44.8μmol，39.6％产率)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.35(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.55(m,1H),7.43(t,J＝1.6Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),3.79(s,2H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.65-2.74(m,2H),2.45-2.49(m,2H),1.90-2.08(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝471.2(M+H)+,Rt＝1.291min
实施例103：合成化合物T103
1.制备2-(3-溴-5-氟-苯基)乙酸乙酯的一般步骤
向2-(3-溴-5-氟-苯基)乙酸(3.00g，12.8mmol)的EtOH(30.0mL)溶液中加入H2SO4(258mg，2.58mmol，98.0％纯度)。将混合物在N2下于80℃搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20.0mL)稀释，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。将混合物用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-20/1)纯化。得到2-(3-溴-5-氟-苯基)乙酸乙酯(3.30g，12.6mmol，97.8％收率，99.7％纯度)，为无色油状物，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.23(s,1H),7.16(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.97(dd,J＝9.2,1.6Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.57(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝262.8(M+H)+,Rt＝0.923min
2.制备1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸乙酯的一般步骤
于0℃向2-(3-溴-5-氟-苯基)乙酸乙酯(2.80g，10.7mmol)、1,3-二溴-2-甲基-丙烷(2.43g，11.2mmol)的DMF(28.0mL)溶液中加入NaH(857mg，21.4mmol，60.0％纯度)。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，产物1Rf＝0.20)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)中。将反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。有机相用盐水(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-10/1)纯化。得到1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷羧酸乙酯(2.10g，5.75mmol，53.6％收率，86.3％纯度)，为无色油状物，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝314.8(M+H)+,Rt＝1.443min
3.制备1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷羧酸的一般步骤
1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸乙酯(1.90g，6.03mmol)与EtOH(20.0mL)混合物。然后将NaOH(1.45g，36.1mmol)的H2O(5.00mL)溶液加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物真空浓缩以除去EtOH。将残余物用水(20.0mL)稀释，调节pH＝5(HCl，2M)。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。不经纯化。得到1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷羧酸(2.80g，粗产物)，为白色固体。
4.制备1-[[1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
向1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷羧酸(2.80g，9.75mmol)和1-氨基-3-甲基-硫脲(1.33g，12.6mmol)的乙酸乙酯(28.0mL)溶液中加入DIEA(12.6g，97.4mmol，16.9mL)、T3P(19.0g，29.9mmol，17.8mL，50.0％纯度)。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×2)萃取。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。不经纯化。得到1-[[1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(4.30g，粗品)，为黄色油状物。
5.制备5-[1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
1-[[1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(4.00g，10.6mmol)与THF(10.0mL)的混合物。然后将NaOH(4.00g，100mmol)的H2O(30.0mL)溶液加入到混合物中。将混合物在N2下于50℃搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用H2O(50.0mL)稀释并调节pH＝4(HCl，2M)，用乙酸乙酯萃取(50.0mL×2)。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-4/1)纯化。得到5-[1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.90g，4.51mmol，42.2％收率，84.6％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ13.65-13.89(m,1H),7.45-7.54(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.13-7.27(m,1H),2.99-3.04(m,3H),2.75-2.93(m,2H),2.39-2.47(m,2H),2.17-2.34(m,1H),1.04-1.07(m,3H)
LCMS:m/z＝357.8(M+H)+,Rt＝0.893min
6.制备3-(1-(3-溴-5-氟苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑和3-((1r,3r)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑的一般步骤
向5-[1-(3-溴-5-氟-苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.90g，5.33mmol)的THF(19.0mL)和H2O(19.0mL)溶液中加入NaNO2(3.68g，53.3mmol)。将HNO3(5.33g，54.9mmol，3.81mL，65.0％纯度)于0℃缓慢加入到混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NaHCO3水溶液(50.0mL)中，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。有机相用盐水(50.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-19/1)和Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 250×50mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：15.0％-55.0％B，25分钟内)纯化。得到3-(1-(3-溴-5-氟苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(1.30g，3.31mmol，62.1％收率，82.6％纯度)，为白色固体。得到3-((1r,3r)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(90.0mg，274μmol，5.15％收率，98.9％纯度)，为白色油状物。
7.制备6-(3-氟-5-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-((1r,3r)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(80.0mg，246μmol)和2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(110mg，235μmol)的NMP(1.50mL)溶液中加入K3PO4(157mg，739μmol)、CuI(93.8mg，492μmol)和DMEDA(21.8mg，247μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌2小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，产物1Rf＝0.37)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(30mL)中。将混合物用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相用盐水(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-32/1)纯化。得到6-(3-氟-5-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(60.0mg，67.7μmol，27.4％收率，80.3％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝711.1(M+H)+,Rt＝1.372min
8.制备6-(3-氟-5-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T103)的一般步骤
向6-(3-氟-5-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(55.0mg，77.3μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(130mg，2.32mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40.0％B，25分钟内)纯化。得到6-(3-氟-5-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(23.0mg，37.2μmol，48.1％收率，97.7％纯度，FA)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.47(s,1H),8.38(s,1H),7.74(d,J＝0.8Hz,1H),7.35(d,J＝9.2Hz,1H),7.19(s,1H),7.03(d,J＝9.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.61(s,2H),3.31(s,3H),3.08-3.13(m,2H),2.73-2.79(m,2H),2.25-2.36(m,3H),1.90(t,J＝10.4Hz,1H),1.55-1.66(m,4H),1.39-1.50(m,1H),1.09(d,J＝5.6Hz,3H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.75(m,1H)
LCMS:m/z＝557.3(M+H)+,Rt＝1.445min
实施例104：合成化合物T104
1.制备2-((异丙基氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T104)的一般步骤
向丙-2-胺(21.6mg，226μmol，31.4μL，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(68.7mg，679μmol，94.6μL)，调节pH＝8.00。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌11.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：18.0％-58.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((异丙基氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(25.1mg，51.8μmol，45.7％产率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.35(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.43(s,1H),7.36(br d,J＝8.0Hz,1H),7.26(br d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.80(s,2H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.62-2.73(m,3H),1.92-2.05(m,2H),0.97(d,J＝6.0Hz,6H)
LCMS:m/z＝485.2(M+H)+,Rt＝1.346min
实施例105：合成化合物T105
1.制备2-[(5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T105)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.0mg，101μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(10.3mg，101μmol，14.1μL)，调节pH＝7，将5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(20.3mg，120μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(54.0mg，254μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：26％-66％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-[(5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(25.6mg，45.5μmol，44.6％收率，99.4％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.38-12.55(m,1H),8.29-8.48(m,1H),7.73(s,1H),7.48-7.55(m,1H),7.42(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.21-6.51(m,1H),3.60-4.03(m,2H),3.27(s,3H),2.91-3.00(m,2H),2.63-2.76(m,5H),2.33(s,1H),2.17(td,J＝5.6,1.6Hz,1H),1.90-2.06(m,3H),1.64-1.86(m,2H)
LCMS:m/z＝559.2(M+H)+,Rt＝1.370min
实施例106：合成化合物T106
1.制备2-[[3-氟-5-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T106)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.0mg，101μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(10.3mg，101μmol，14.1μL)，调节pH＝7，将(5-氟-3-哌啶基)甲醇(20.36mg，120.05μmol，1.18eq，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(54.0mg，254μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)加入到混合物中，并于25℃搅拌10分钟，将NaBH3CN(6.41mg，101μmol)加入到混合物中，并于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-36％B，30分钟内)纯化。得到化合物2-[[3-氟-5-(羟甲基)-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.41mg，4.27μmol，4.19％收率，98.9％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.86(s,1H),8.95(s,1H),7.84(s,1H),7.54-7.60(m,1H),7.45(s,1H),7.37-7.43(m,2H),6.72(s,1H),5.09-5.25(m,1H),4.46-4.56(m,2H),3.36(s,3H),3.27(dd,J＝10.8,6.4Hz,2H),2.94-3.00(m,2H),2.71-2.80(m,3H),2.27-2.39(m,1H),2.22(s,1H),1.91-2.10(m,4H),1.75(s,1H),1.23(s,2H)
LCMS:m/z＝559.2(M+H)+,Rt＝1.253min
实施例107：合成化合物T107
1.制备2-(((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T107)的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将(3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶(24.9mg，147μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。然后将NaBH3CN(7.12mg，113μmol)和甲醇(1.00mL)加入到混合物中，并搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：18.0％-58.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-(((3S,4R)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(5.85mg，10.4μmol，9.25％收率)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.46(s,1H),8.35(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.55(m,1H),7.44(s,1H),7.34-7.39(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(s,1H),4.60-4.86(m,1H),3.69(s,2H),3.26(d,J＝3.2Hz,6H),2.85-2.99(m,3H),2.63-2.76(m,3H),2.29-2.47(m,2H),2.21(t,J＝8.4Hz,1H),1.95-2.04(m,2H),1.63-1.78(m,2H)
LCMS:m/z＝559.2(M+H)+,Rt＝1.307min
实施例108：合成化合物T108
1.制备2-(((3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T108)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)、(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基-哌啶(22.6mg，133μmol，HCl)、TEA(34.3mg，339μmol，47.3μL)与DCM(1.20mL)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(48.0mg，226μmol)，并于25℃搅拌30分钟。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物于25℃通过加入5.00mL NaHCO3淬灭，然后用5.00mL DCM稀释，并用DCM(5.00mL×3)萃取。合并的有机相用20.0mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到化合物2-[[(3R,4S)-3-氟-4-甲氧基哌啶-1-基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(25.0mg，43.7μmol，38.6％收率，97.8％纯度)，为白色固体，通过LCMSHNMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm)12.67-12.99(m,1H),11.79-12.53(m,1H),10.50-11.17(m,1H),9.67(s,1H),7.84(s,1H),7.51-7.66(m,2H),7.45(br d,J＝7.2Hz,2H),6.66-6.84(m,1H),5.06-5.33(m,1H),4.43-4.60(m,3H),3.87(br s,1H),3.64(br d,J＝8.0Hz,1H),3.47(s,3H),3.24-3.35(m,5H),2.91-3.12(m,2H),2.72-2.87(m,2H),1.84-2.25(m,4H)
LCMS:m/z＝559.0(M+H)+,Rt＝0.979min
实施例109：合成化合物T109
1.制备1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲腈的一般步骤
在N2气氛下，于0℃向NaH(20.4g，510mmol，60.0％纯度)的DMF(425mL)溶液中加入2-(3-溴苯基)乙腈(50.0g，255mmol)。加入后，将1,3-二溴-2,2-二甲氧基-丙烷(66.8g，255mmol)的DMF(75.0mL)溶液于60℃滴加到混合物中。将所得混合物于60℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物于0℃用NH4Cl(100mL)稀释，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(400mL×3)，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-5.00％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf(产物)＝0.4)。得到化合物1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲腈(38.0g，60.4mmol，23.7％收率，47.1％纯度)，为黄色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
LCMS:m/z＝265.8(M+H-32)+,Rt＝1.733min
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.55(t,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.33-7.37(m,1H),7.21-7.25(m,1H),3.21(s,3H),3.11(s,3H),3.00-3.06(m,2H),2.60-2.67(m,2H)
2.制备1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲腈的一般步骤
向1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲腈(25.0g，84.4mmol)的H2O(250mL)和EtOH(250mL)溶液中加入KOH(142g，2.53mol)。加入后，将混合物于80℃搅拌16小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(300mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。水相调节pH＝2(HCl，2M)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到无色油状化合物1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸(30.0g，48.0mmol，56.9％收率，50.5％纯度)。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝282.9(M+H-32)+,Rt＝1.333min
3.制备1-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
向1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸(27.0g，85.6mmol)的乙酸乙酯(270mL)溶液中滴加DIEA(166g，1.29mol，223mL)，然后将1-氨基-3-甲基-硫脲(11.7g，111mmol)加入到混合物中，将T3P(170g，267mmol，159mL，50.0％纯度)于0℃加入到混合物中。将所得混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NH4Cl水溶液(200mL)稀释。合并的有机层用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物1-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(32.5g，18.0mmol，21.0％收率，22.3％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝383.6(M+H-18)+,Rt＝1.435min
4.制备5-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
向1-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(33.0g，82.0mmol)的THF(80.0mL)溶液中滴加NaOH(52.4g，1.31mol)的H2O(330mL)溶液。加入后，将混合物于40℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-50.0％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝1/1，Rf(产物)＝0.45)。得到无色油状化合物5-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(8.50g，18.8mmol，23.0％收率，85.4％纯度)。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ11.38(s,1H),7.39-7.44(m,2H),7.19-7.24(m,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),3.22(s,1H),3.20(s,3H),3.19(s,3H),3.16-3.18(m,3H),3.14(s,1H),2.81(d,J＝13.6Hz,2H)
LCMS:m/z＝383.5(M+H)+,Rt＝1.448min
5.制备3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
向5-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(8.30g，21.6mmol)的THF(40.0mL)和H2O(40.0mL)溶液中加入NaNO2(14.9g，215mmol)。将HNO3(28.4g，293mmol，20.3mL，65.0％纯度)于0℃缓慢加入到混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(200mL)稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(80.0mL×3)。合并的有机层用H2O(80.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-8.00％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.40)。得到无色油状化合物3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(6.30g，16.6mmol，77.1％收率，93.2％纯度)。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.04-8.13(m,1H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.12-7.20(m,2H),3.27-3.32(m,2H),3.26(s,3H),3.19(s,3H),3.16(s,3H),2.84-2.89(m,2H)
LCMS:m/z＝353.4(M+H)+,Rt＝1.062min
6.制备3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮的一般步骤
于25℃向3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(4.83g，13.7mmol)的THF(10.0mL)和H2O(40.0mL)溶液中滴加HCl(4M，19.3mL)。加入后，将混合物于80℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(35.0mL×3)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-6.00％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝5/1，Rf(产物)＝0.49)。得到化合物3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(4.75g，12.6mmol，91.8％收率，81.2％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.13(s,1H),7.46(dt,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41(t,J＝2.0Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.16-7.20(m,1H),4.17-4.24(m,2H),3.69-3.76(m,2H),3.31(s,3H)
LCMS:m/z＝307.4(M+H)+,Rt＝1.105min
7.制备3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(500mg，1.63mmol)的DCM(5.00mL)溶液中滴加BAST(2.89g，13.0mmol，2.86mL)的DCM(5.00mL)溶液。加入后，将混合物于25℃搅拌24小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(20.0mL×3)。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-2.00％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.42)。 得到化合物3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(50.0mg，119μmol，7.31％收率，78.4％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.06(s,1H),7.40-7.47(m,2H),7.15-7.25(m,2H),3.66-3.76(m,2H),3.47-3.56(m,2H),3.25(s,3H)
LCMS:m/z＝327.4(M+H)+,Rt＝1.182min
8.制备6-[3-[3,3-二氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(50.0mg，152μmol)、2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(71.2mg，152μmol)、CuI(58.0mg，304μmol)、K3PO4(97.0mg，457μmol)和DMEDA(13.4mg，152μmol，16.4μL)与NMP(0.50mL)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于130℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝3.00％-20.0％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物6-[3-[3,3-二氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(46.3mg，36.6μmol，24.0％收率，56.6％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.26-8.64(m,1H),7.37-7.55(m,2H),7.35(d,J＝1.6Hz,3H),6.91-7.23(m,3H),6.43-6.61(m,1H),3.90-4.00(m,1H),3.68-3.89(m,2H),3.54-3.68(m,2H),3.45-3.54(m,3H),3.32-3.35(m,2H),2.86-2.98(m,2H),2.45(s,2H),2.04-2.14(m,2H),1.25(s,5H),0.92-0.99(m,1H),0.88(s,3H)
LCMS:m/z＝715.0(M+H)+,Rt＝1.225min
9.制备6-[3-[3,3-二氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T109)的一般步骤
将6-[3-[3,3-二氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(46.3mg，64.7μmol)、KOH(72.6mg，1.30mmol)与MeOH(0.50mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：32.0％-72.0％B，32分钟内)纯化。得到化合物6-[3-[3,3-二氟-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(3.75mg，6.62μmol，10.2％收率，99.0％纯度)，为黄色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.32-12.57(m,1H),8.40(s,1H),7.74(s,1H),7.52-7.57(m,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.66-3.78(m,3H),3.60(s,2H),3.44-3.53(m,4H),2.71-2.77(m,2H),1.88(t,J＝10.4Hz,1H),1.55-1.62(m,4H),1.41-1.48(m,1H),0.81(d,J＝4.8Hz,3H),0.73-0.79(m,1H)
LCMS:m/z＝561.3(M+H)+,Rt＝1.587min
实施例110：合成化合物T110
1.制备2-[[(3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T110)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)溶解在1.00mL二氯甲烷中，用TEA调节pH值为7-8。将(3S)-4,4-二氟-3-甲基-哌啶(29.2mg，170μmol，HCl)的二氯甲烷(1mL)溶液加入到混合物中，在N2条件下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)，再在N2下于25℃搅拌12小时。用TEA将pH调节至6-7。将(3S)-4,4-二氟-3-甲基-哌啶(15.3mg，89.2μmol，HCl)加入到混合物中，并于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌2小时。将NaBH3CN(10.7mg，170μmol)和1.00mL甲醇加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用2.00mL二氯甲烷(1.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：2％-42％B，20.5分钟内)纯化。得到2-[[(3S)-4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(24.5mg，43.71μmol，38.58％收率，100.0％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.77(s,1H),9.04-9.33(m,1H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.53-7.61(m,1H),7.49(s,1H),7.41(br dd,J＝14.0,7.6Hz,2H),6.76(s,1H),4.50(br s,2H),3.39(br s,3H),3.03-3.19(m,2H),2.93-3.00(m,2H),2.82-2.92(m,1H),2.72-2.80(m,2H),2.57-2.66(m,1H),2.40(br s,3H),1.93-2.11(m,2H),0.99(br d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝561.3(M+H)+,Rt＝1.536min
实施例111：合成化合物T111
1.制备(R)-2-((4,4-二氟-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T111)的一般步骤
向6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(11.4mg，113μmol，15.7μL)，调节pH＝7，将rac-(3R)-4,4-二氟-3-甲基-哌啶(25.2mg，147μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)加入到混合物中，然后缓慢加入NaBH3CN(7.12mg，113μmol)，搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：30.0％-70.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[rac-(3R)-4,4-二氟-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7- 酮(20.8mg，35.9μmol，31.7％收率，97.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:DMSO-d6,400MHz)
δ12.47(s,1H),8.35(s,1H),7.72(s,1H),7.48-7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.71(s,2H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.74-2.84(m,2H),2.65-2.72(m,2H),2.22-2.32(m,1H),2.03-2.17(m,2H),2.00(d,J＝3.2Hz,2H),1.87-1.98(m,2H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝561.2(M+H)+,Rt＝1.530min
实施例112：合成化合物T112
1.制备2-[[4-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T112)的一般步骤
向4-(二氟甲基)哌啶(29.2mg，170μmol，HCl)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(57.3mg，566μmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(3.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到2-[[4-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.9mg，27.8μmol，24.6％收率，100％纯度，FA)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.45(s,1H),8.35(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(s,1H),5.72-6.02(m,1H),3.63(s,2H),3.27(s,3H),2.88-2.97(m,4H),2.66-2.73(m,2H),1.93-2.03(m,4H),1.67-1.78(m,1H),1.64(d,J＝12.4Hz,2H),1.36(qd,J＝12.4,3.6Hz,2H)
LCMS:m/z＝561.2(M+H)+,Rt＝1.398min
实施例113和114：合成化合物T113&T114
1.制备2-[[3-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(85.0mg，193μmol)溶解在二氯甲烷(2.00mL)中。用TEA调节pH至7-8。将3-(二氟甲基)哌啶(49.6mg，289μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，并在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(102mg，481μmol)加入到混合物中，将混合物于25℃搅拌12小时。将3-(二氟甲基)哌啶(49.6mg，289μmol，HCl)的二氯甲烷(2.00mL)溶液加入到混合物中，并在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(102mg，481μmol)加入到混合物中，将混合物于30℃搅拌2小时。将甲醇(2.00mL)和NaBH3CN(12.1mg，193μmol)依次加入到混合物中。将混合物于35℃搅拌2小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需的质量。将反应混合物用12.0mL二氯甲烷稀释，用4.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用4.00mL二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱： Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40％B，25分钟内)纯化。得到2-[[3-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(90.0mg，160μmol，83.3％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝561.3(M+H)+,Rt＝1.458min
2.制备6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[rac-(3R)-3-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T113)和6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[rac-(3S)-3-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T114)的一般步骤
2-[[3-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(90.0mg，160μmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-i-PrOH(0.1％NH3H2O)]；B％：25％，等度洗脱模式)纯化。得到6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[rac-(3R)-3-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.0mg，28.7μmol，17.6％收率，99.0％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.27-12.86(m,1H),8.35(s,1H),7.73(br s,1H),7.47-7.56(m,1H),7.42(br s,1H),7.36(br d,J＝7.8Hz,1H),7.27(br d,J＝7.2Hz,1H),6.34(br s,1H),5.81-6.17(m,1H),3.45-3.86(m,2H),3.27(s,3H),2.90-2.99(m,2H),2.59-2.89(m,4H),1.90-2.11(m,4H),1.68(br d,J＝8.0Hz,1H),1.43-1.56(m,1H),1.33-1.35(m,1H),1.23(br s,3H)
LCMS:m/z＝561.2(M+H)+,Rt＝1.490min
得到6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[rac-(3S)-3-(二氟甲基)-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.2mg，18.2μmol，11.3％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.47(br s,1H),8.36(s,1H),7.67-7.86(m,1H),7.48-7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.80-6.14(m,1H),3.68(s,2H),3.27(s,3H),2.89-3.00(m,2H),2.62-2.87(m,4H),1.94-2.11(m,4H),1.67(d,J＝10.4Hz,2H),1.48(d,J＝9.6Hz,1H)
LCMS:m/z＝561.2(M+H)+,Rt＝1.477min
实施例115和116：合成化合物T115&T116
1.制备2-[[(4R)-3,3-二氟-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，226μmol)的二氯甲烷(2.50mL)溶液中滴加TEA(22.9mg，226μmol，31.5μL)，调节pH＝7，将(4R)-3,3-二氟-4-甲基哌啶(50.5mg，294μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(120mg，566μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：16.0％-56.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-[[(4R)-3,3-二氟-4-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30.0mg，49.9μmol，22.0％收率，93.3％纯度)，为无色油状物。
2.制备(R)-2-((3,3-二氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T115)和(S)-2-((3,3-二氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T116)的一般步骤
残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30.0mm，10.0μm)；流动相：[CO2-i-PrOH(0.1％NH3H2O)]；B％：45.0％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物(R)-2-((3,3-二氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(8.93mg，15.9μmol，29.7％收率)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.51(s,1H),8.35(s,1H),7.73(s,1H),7.49-7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.75(s,2H),3.27(s,3H),3.03-3.10(m,1H),2.90-2.97(m,2H),2.82(d,J＝11.2Hz,1H),2.70(d,J＝10.4Hz,2H),2.24-2.34(m,1H),2.11(t,J＝10.8Hz,1H),1.95-2.03(m,2H),1.62-1.72(m,1H),1.33-1.44(m,1H),1.23(s,1H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝561.3(M+H)+,Rt＝1.078min
得到化合物(S)-2-((3,3-二氟-4-甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(8.69mg，15.5μmol，28.9％收率)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.39-12.59(m,1H),8.35(s,1H),7.73(s,1H),7.48-7.55(m,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.75(s,2H),3.27(s,3H),3.03-3.09(m,1H),2.90-2.97(m,2H),2.79-2.85(m,1H),2.67(dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),2.33(s,1H),2.07-2.14(m,1H),1.93-2.02(m,2H),1.63-1.72(m,1H),1.32-1.41(m,1H),1.23(s,1H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝561.4(M+H)+,Rt＝1.071min
实施例117和118：合成化合物T117&T118
1.制备2-(二乙基氨基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向N-乙基乙胺(69.7mg，635μmol，HCl)与二氯甲烷(5.00mL)的混合物中加入TEA(193mg，1.91mmol)，调节pH＝8。然后将6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(150mg，318μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(169mg，797μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2.5小时。然后将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(20.0mg，318μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需质量。 将反应混合物用NaHCO3(5.00mL)稀释，用二氯甲烷(5.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-36.0％B，25分钟内)纯化。得到2-(二乙基氨基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，189μmol，59.4％收率)，为白色固体。
2.制备2-((二乙基氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T117)和2-((二乙基氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T118)的一般步骤
SFC显示有两个峰。粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.10％NH3H2O)]；B％：45.0％，等度洗脱模式)纯化。得到2-((二乙基氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，70.6μmol，37.3％收率，93.3％纯度)，为白色固体，粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-can]；梯度：24.0％-64.0％B，25分钟内)纯化。得到2-(二乙基氨基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.4mg，36.7μmol，64.6％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.41(s,1H),8.38(s,1H),7.71(s,1H),7.45-7.53(m,1H),7.34-7.40(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.85(quin,J＝7.2Hz,1H),3.69(s,2H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.54(d,J＝2.4Hz,4H),2.44-2.49(m,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,6H)
LCMS:m/z＝529.3(M+H)+,Rt＝1.232min
得到2-((二乙基氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，63.4μmol，33.5％收率，83.8％纯度)，为白色固体，粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：24.0％-64.0％B，25分钟内)纯化。得到2-(二乙基氨基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.6mg，20.0μmol，35.3％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.41(s,1H),8.30(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.32(br d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.06(quin,J＝7.2Hz,1H),3.69(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.11(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,2H),2.75-2.82(m,2H),2.44-2.49(m,4H),0.99(t,J＝7.2Hz,6H)
LCMS:m/z＝529.3(M+H)+,Rt＝1.215min
实施例119和120：合成化合物T119&T120
1.制备6-(3-(3,3-二氟-1-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T119)和6-(3-(3,3-二氟-1-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T120)的一般步骤
残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度： 2.00％-42.0％B，25分钟内)和SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：25.0％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物6-(3-(3,3-二氟-1-((R)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(12.4mg，20.2μmol，6.24％收率，96.6％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.39-12.47(m,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.40-7.45(m,2H),7.31(s,1H),7.16-7.20(m,1H),6.27(s,1H),6.04-6.17(m,1H),3.60(s,2H),3.53-3.59(m,1H),3.40-3.46(m,2H),3.12-3.17(m,1H),3.06(s,3H),2.72-2.78(m,2H),1.85-1.93(m,1H),1.56-1.66(m,4H),1.43-1.48(m,1H),1.23(s,2H),0.81(d,J＝5.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝593.2(M+H)+,Rt＝1.760min
得到化合物6-(3-(3,3-二氟-1-((S)-氟(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(12.9mg，21.1μmol，6.52％收率，97.1％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.31-12.58(m,1H),7.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.40-7.45(m,2H),7.31(s,1H),7.16-7.20(m,1H),6.27(s,1H),6.04-6.17(m,1H),3.60(s,2H),3.53-3.59(m,1H),3.40-3.46(m,2H),3.12-3.17(m,1H),3.06(s,3H),2.72-2.78(m,2H),1.85-1.93(m,1H),1.56-1.66(m,4H),1.43-1.48(m,1H),1.23(s,2H),0.81(d,J＝5.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝593.2(M+H)+,Rt＝1.777min
实施例121：合成化合物T121
1.制备2-(3,5-二溴苯基)乙酸乙酯的一般步骤
向2-(3,5-二溴苯基)乙酸(25.0g，85.0mmol)的EtOH(250mL)溶液中加入H2SO4(1.67g，17.0mmol)。将混合物在N2下于80℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)稀释，调节pH＝8(饱和NaHCO3水溶液)。将混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。有机相用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-5/1)纯化。得到2-(3,5-二溴苯基)乙酸乙酯(27.0g，83.6mmol，98.2％收率，99.7％纯度)，为黄色油状物，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.58(t,J＝1.6Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝322.6(M+H)+,Rt＝1.140min
2.制备2-(3-溴-5-氰基-苯基)乙酸乙酯的一般步骤
向2-(3,5-二溴苯基)乙酸乙酯(10.0g，31.0mmol)和Pd(PPh3)4(3.60g，3.12mmol)的NMP(100mL)溶液中加入Zn(CN)2(1.64g，13.9mmol)。将悬浮液用N2吹扫数次。将混合物在N2下于140℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，产物1Rf＝0.40)显示有新斑点形成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(300mL)。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤。将滤液用盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-10/1)纯化。得到2-(3-溴-5-氰基-苯基)乙酸乙酯(2.90g，10.7mmol，34.6％收率，99.4％纯度)，为白色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.63-7.75(m,2H),7.53(s,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.62(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝266.1(M+H)+,Rt＝1.312min
3.制备1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸乙酯的一般步骤
于0℃向2-(3-溴-5-氰基-苯基)乙酸乙酯(2.60g，9.70mmol)、1,3-二溴-2-甲基-丙烷(2.10g，9.71mmol)的DMF(52.0mL)溶液中加入NaH(776mg，19.4mmol，60.0％纯度)。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，产物1Rf＝0.50)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)中。将反应混合物用乙酸乙酯(80.0mL×2)萃取。有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-10/1)纯化。得到1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸乙酯(2.30g，6.87mmol，70.8％收率，96.2％纯度)，为无色油状物，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.75(t,J＝1.6Hz,1H),7.63-7.69(m,1H),7.56-7.62(m,1H),4.07-4.13(m,2H),2.58-3.03(m,2H),2.24-2.50(m,2H),1.93-2.04(m,1H),1.17-1.21(m,3H),1.04-1.13(m,3H)
LCMS:m/z＝323.8(M+H)+,Rt＝1.280min
4.制备1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷羧酸的一般步骤
1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷甲酸乙酯(2.20g，6.83mmol)与EtOH(22.0mL)的混合物。然后将LiOH·H2O(1.72g，41.0mmol)的H2O(5.50mL)溶液加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，调节pH＝5(HCl，2M)。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。不经纯化。得到1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷羧酸(2.00g，粗品)，为白色固体。
5.制备1-[[1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
向1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷羧酸(2.00g，6.80mmol)和1-氨基-3-甲基-硫脲(929mg，8.83mmol)与乙酸乙酯(20.0mL)的混合物中加入DIEA(8.79g，67.9mmol)。然后将T3P(13.5g，21.2mmol，12.6mL，50.0％纯度)于0℃缓慢加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)稀释，用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。不经纯化。得到1-[[1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(3.50g，粗品)，为黄色固体。
6.制备3-溴-5-[3-甲基-1-(4-甲基-5-硫醇基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯甲酸的一般步骤
1-[[1-(3-溴-5-氰基-苯基)-3-甲基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(2.90g，7.61mmol)与THF(14.5mL)的混合物。然后将NaOH(4.56g，114mmol)的H2O(29.0mL)溶液加入到混合物中。将混合物在N2下于50℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaOH(30.0mL，2M)稀释，用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。水相用乙酸乙酯(20.0mL)稀释，调节pH＝4(HCl，2M)，并用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。第二有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。不经纯化。得到3-溴-5-[3-甲基-1-(4-甲基-5-硫醇基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯甲酸(2.50g，5.95mmol，78.2％收率，91.0％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝383.5(M+H)+,Rt＝1.288min
7.制备3-溴-5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯甲酸的一般步骤
向3-溴-5-[3-甲基-1-(4-甲基-5-硫醇基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯甲酸(2.50g，6.54mmol)的THF(25.0mL)和H2O(25.0mL)溶液中加入NaNO2(4.51g，65.3mmol)。将HNO3(6.49g，66.9mmol，4.64mL，65.0％纯度)于0℃缓慢加入到混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物缓慢倒入盐水(20.0mL)中，调节pH＝6(NaHCO3，固体)。将混合物用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC(0.1％HCl条件)纯化。得到3-溴-5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯甲酸(1.50g，3.94mmol，60.2％收率，92.0％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ13.11-13.71(s,1H),8.29-8.43(m,1H),7.86-7.98(m,1H),7.53-7.81(m,2H),3.15-3.20(m,3H),2.81-3.13(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.18-2.41(m,1H),1.00-1.13(m,3H)
LCMS:m/z＝351.5(M+H)+,Rt＝1.145min
8.制备3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酸的一般步骤
向3-溴-5-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯甲酸(500mg，1.43mmol)和2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(634mg，1.36mmol)的NMP(5.00mL)溶液中加入K3PO4(909mg，4.28mmol)、CuI(544mg，2.86mmol)和DMEDA(126mg，1.43mmol)。 将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50.0mL)和乙酸乙酯(20.0mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(10.0mL×3)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：14.0％-44.0％B，36分钟内)纯化。得到3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酸(460mg，531μmol，37.2％收率，85.2％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.92-13.89(s,1H),9.23(s,1H),8.13-8.19(m,1H),7.97-8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.89-7.94(m,1H),7.79(s,1H),7.67-7.74(m,1H),7.51(s,1H),7.41-7.45(d,J＝8.4Hz,2H),4.91(s,2H),3.39-3.55(m,2H),3.36-3.39(m,3H),2.99-3.10(m,1H),2.88-2.94(m,2H),2.73-2.84(m,1H),2.59-2.66(m,2H),2.51-2.57(m,1H),2.40(s,3H),2.04-2.15(m,1H),1.74-1.96(m,3H),1.11-1.25(m,1H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝737.1(M+H)+,Rt＝1.183min
9.制备3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酸(化合物T128)的一般步骤
向3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酸(400mg，542μmol)的甲醇(5.00mL)溶液中加入KOH(610mg，10.8mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物调节pH＝5(HCl，2M)并真空浓缩。粗产物通过反相HPLC(0.10％HCl条件)纯化。得到3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酸(330mg，530μmol，97.6％收率，93.6％纯度)，为黄色固体，通过H NMR LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.83(s,1H),9.11-9.34(m,1H),7.91-7.96(m,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.41(s,2H),3.39-3.44(m,3H),3.28(d,J＝10.4Hz,1H),3.01-3.25(m,1H),2.83-3.01(m,2H),2.67-2.83(m,1H),2.57-2.67(m,2H),2.51-2.57(m,1H),2.31-2.42(m,1H),1.99(d,J＝5.2Hz,1H),1.82(s,2H),1.71(d,J＝12.8Hz,1H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.97-1.06(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝583.1(M+H)+,Rt＝1.010min
10.制备3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酰胺(化合物T127)的一般步骤
向3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲 基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酸(255mg，437μmol)和DIEA(170mg，1.32mmol)的DMF(5.00mL)溶液中加入HATU(250mg，657μmol)和NH4Cl(234mg，4.38mmol)。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用乙酸乙酯(20.0mL)稀释，并缓慢倒入饱和Na2CO3水溶液(20.0mL)中，调节pH＝8(饱和Na2CO3水溶液)。将混合物用乙酸乙酯(30.0mL)萃取。有机相用饱和Na2CO3水溶液/盐水(30.0mL×3，1/1)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-34.0％B，25分钟内)纯化。得到3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酰胺(55.0mg，83.4μmol，19.0％收率，95.2％纯度，FA)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.28-12.63(s,1H),8.29(s,1H),8.12(s,1H),7.87(s,1H),7.80-7.84(m,2H),7.69(s,1H),7.52(s,1H),6.28(s,1H),3.61(s,2H),3.25(s,3H),2.88-2.93(m,2H),2.73-2.79(m,2H),2.53-2.60(m,3H),1.90(t,J＝10.0Hz,1H),1.56-1.66(m,4H),1.40-1.50(m,1H),1.07(d,J＝5.6Hz,3H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.76(m,1H)
LCMS:m/z＝582.1(M+H)+,Rt＝0.983min
11.制备3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)-5-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苄腈(化合物T121)的一般步骤
向3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]-5-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯甲酰胺(40.0mg，68.7μmol)与二氯甲烷(5.00mL)的混合物中加入TEA(41.8mg，413μmol)。然后将TFAA(57.8mg，275μmol)的二氯甲烷(0.50mL)溶液于25℃缓慢加入到混合物中。将混合物在N2下于40℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用二氯甲烷(10.0mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10.0mL×2)洗涤。有机相真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38.0％B，25分钟内)纯化。得到3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)-5-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苄腈(24.3mg，42.8μmol，62.2％收率，99.3％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.48(s,1H),8.31(s,1H),7.99(d,J＝1.2Hz,1H),7.81-7.87(m,3H),6.27(s,1H),3.60(s,2H),3.26(s,3H),2.90-2.96(m,2H),2.72-2.79(m,2H),2.52-2.59(m,3H),1.88(t,J＝10.4Hz,1H),1.55-1.67(m,4H),1.40-1.49(m,1H),1.07(d,J＝5.2Hz,3H),0.81(br d,J＝5.6Hz,3H),0.71-0.80(m,1H)
LCMS:m/z＝564.1(M+H)+,Rt＝1.163min
实施例122：合成化合物T122
1.制备3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)-5-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯甲酰胺的一般步骤
将实施例121的T127粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.10％NH3H2O)]；B％：45.0％，等度洗脱模式)纯化。得到3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)-5-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯甲酰胺(65.0mg，92.7μmol，26.9％收率，83.0％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.48(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.80(s,2H),7.70(s,1H),7.51-7.59(m,2H),6.28(s,1H),3.60(s,2H),3.30(s,3H),3.14(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),2.71-2.80(m,2H),2.25-2.34(m,3H),1.86-1.93(m,1H),1.56-1.67(m,4H),1.42-1.51(m,1H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.75(m,1H)
LCMS:m/z＝582.2(M+H)+,Rt＝1.047min
2.制备3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)-5-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苄腈(化合物T122)的一般步骤
向3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)-5-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯甲酰胺(60.0mg，103μmol)与二氯甲烷(5.00mL)的混合物中加入TEA(62.7mg，619μmol，86.2μL)和TFAA(86.7mg，412μmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用二氯甲烷(10.0mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(10.0mL×2)洗涤。有机相真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40.0％B，25分钟内)纯化。得到3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)-5-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苄腈(22.0mg，35.8μmol，34.7％收率，99.2％纯度，FA)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.48(s,1H),8.39(s,1H),7.95(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.6Hz,2H),6.27(s,1H),3.60(s,2H),3.30(s,3H),3.11(d,J＝3.6Hz,2H),2.72-2.79(m,2H),2.29-2.36(m,3H),1.88(t,J＝10.4Hz,1H),1.55-1.65(m,4H),1.39-1.49(m,1H),1.09(d,J＝5.6Hz,3H),0.80(d,J＝5.6Hz,3H),0.75(s,1H)
LCMS:m/z＝563.9(M+H)+,Rt＝1.148min
实施例123和124：合成化合物T123&T124
1.制备2-((2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，226μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(22.9mg，226μmol，31.5μL)，调节pH＝7，将2-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷(52.3mg，294μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(240mg，1.13μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：26.0％-66.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(70.0mg，123μmol，54.5％收率，100％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝567.2(M+H)+,Rt＝1.317min
2.制备(S)-2-((2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T123)和(R)-2-((2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T124)的一般步骤
残余物通过Prep-HPLC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：55.0％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物(S)-2-((2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20.5mg，36.1μmol，29.2％收率，100％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.43(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),6.28(s,1H),3.63-3.68(m,2H),3.59-3.63(m,2H),3.31(d,J＝8.4Hz,2H),3.27(s,3H),2.89-2.97(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.23-2.33(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.70-1.83(m,1H),1.49-1.59(m,2H),1.38-1.48(m,2H),1.34(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),1.23(s,2H)
LCMS:m/z＝567.2(M+H)+,Rt＝1.377min
得到化合物(R)-2-((2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸-7-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20.0mg，35.3μmol，28.5％收率，100％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.44(s,1H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.48-7.53(m,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,1H),3.65(t,J＝7.2Hz,2H),3.59-3.63(m,2H),3.30-3.33(m,2H),3.27(s,3H),2.90-2.97(m,2H),2.66-2.73(m,2H),2.23-2.36(m,2H),2.18(d,J＝8.4Hz,1H),1.93-2.02(m,2H),1.71-1.80(m,1H),1.49-1.58(m,2H),1.36-1.48(m,2H),1.19-1.35(m,2H)
LCMS:m/z＝567.3(M+H)+,Rt＝1.370min
实施例125：合成化合物T125
1.制备2-((2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T125)的一般步骤
将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(30.1mg，169μmol，HCl)、TEA(34.3mg，339μmol，47.3μL)与DCM(1.20mL)的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌30分钟。然后加入NaBH(OAc)3(48.0mg，226μmol)，并搅拌30分钟。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物于25℃通过加入5.00mL NaHCO3淬灭，然后用5.00mL DCM稀释，并用DCM(10.0mL×3)萃取。合并的有机相用20.0mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，30分钟内)纯化。得到化合物6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-(2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(23.0mg，38.3μmol，33.8％收率，94.5％纯度)，为白色固体，通过LCMS、HNMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):
δ(ppm)12.72(br d,J＝3.2Hz,1H),11.19(br s,1H),9.29(s,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.53-7.62(m,1H),7.51(s,1H),7.35-7.46(m,2H),6.74(s,1H),4.47(br d,J＝6.4Hz,2H),3.70-3.78(m,2H),3.56(s,1H),3.41(s,3H),3.40(br s,1H),3.31(br t,J＝11.6Hz,2H),2.86-3.05(m,4H),2.69-2.83(m,2H),1.97-2.12(m,2H),1.83-1.95(m,2H),1.65-1.82(m,4H)
LCMS:m/z＝567.0(M+H)+,Rt＝0.981min
实施例126：合成化合物T126
1.制备6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(70.0mg，149μmol)、3-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二氟-环丁基]甲基]-4-甲基-1,2,4-三唑(57.0mg，166μmol)、CuI(63.4mg，333μmol)、K3PO4(106mg，499μmol)与NMP(0.50mL)的混合物加入到DMEDA(14.6mg，166μmol，17.9μL)中，脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于130℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝3.00％-18.0％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.31)。得到化合物6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(55.0mg，65.8μmol，39.5％收率，87.2％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝729.1(M+H)+,Rt＝1.268min
2.制备6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T126)的一般步骤
将6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(55.0mg，75.4μmol)、KOH(84.6mg，1.51mmol)与MeOH(0.50mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-40.0％B，25分钟)纯化。得到化合物6-[3-[3,3-二氟-1-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)甲基]环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(15.7mg，27.0μmol，35.8％收率，99.1％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.21-12.69(m,1H),8.15(s,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.32-7.45(m,2H),7.13(s,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.60(s,3H),3.29(s,1H),3.24(s,2H),3.04(q,J＝14.4Hz,3H),2.81(s,3H),2.75(d,J＝6.0Hz,2H),1.89(t,J＝10.4Hz,1H),1.63(s,1H),1.55-1.61(m,3H),1.45(d,J＝12.0Hz,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝575.3(M+H)+,Rt＝1.443min
实施例127：合成化合物T127
化合物T127的合成见实施例121。
实施例128：合成化合物T128
化合物T128的合成见实施例121。
实施例129：合成化合物T129
1.制备2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯的一般步骤
向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(15.0g，65.4mmol)的二氧六环(150mL)溶液中缓慢加入AcOK(2.57g，26.1mmol)和(HCHO)n(6.09g，65.4mmol，5.58mL)。加入后，将混合物于25℃搅拌8小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物过滤并用HCl(1N，20.0mL)稀释，调节pH＝7，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(150mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-4.00％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝20/1，Rf(产物)＝0.35)。得到化合物2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯(15.7g，粗产物)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.43-7.49(m,1H),7.17-7.37(m,3H),4.87(t,J＝4.8Hz,1H),4.45-4.67(m,1H),3.90-4.00(m,4H),3.56-3.65(m,3H)
LCMS:m/z＝290.4(M+H)+,Rt＝1.015min
2.制备3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯的一般步骤
向2-(3-溴苯基)-3-羟基-2-(羟基甲基)丙酸甲酯(15.7g，54.3mmol)的二氧六环(160mL)溶液中滴加PPh3(28.4g，108mmol)、Ziram(24.9g，81.4mmol)，然后于25℃加入DEAD(18.9g，108mmol，19.7mL)。将 所得混合物于30℃搅拌12小时。TLC表明检测到一个极性较低的主要新斑点。将反应混合物用乙酸乙酯(30.0mL)稀释，过滤并用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5.00％-8.00％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf(产物)＝0.42)。得到化合物3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(1.50g，4.14mmol，7.62％收率，74.8％纯度)，为无色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.44-7.48(m,1H),7.40(t,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.15-7.20(m,1H),5.24(d,J＝6.4Hz,2H),4.98(d,J＝6.4Hz,2H),3.77(s,3H)
3.制备3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-碳酰肼的一般步骤
向3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-甲酸甲酯(1.00g，3.69mmol)的EtOH(10.0mL)溶液中滴加N2·H4H2O(3.10g，49.4mmol，3.00mL，80.0％纯度)。加入后，将混合物于25℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-碳酰肼(970mg，粗产物)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.48-7.53(m,1H),7.35(t,J＝1.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.17(m,1H),5.25(d,J＝5.6Hz,2H),4.96(d,J＝6.0Hz,2H)
LCMS:m/z＝272.5(M+H)+,Rt＝0.825min
4.制备1-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
将3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-甲酰肼(970mg，3.58mmol)、甲基亚氨基(硫代)甲烷(523mg，7.16mmol，489μL)与THF(10.0mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于25℃搅拌8小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物1-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(1.18g，粗品)，为白色固体。
5.制备5-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
将1-[[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(1.18g，3.43mmol)加入到NaOH(8M，10.0mL)溶液中，在100℃搅拌6小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用水稀释，然后用HCl(1M，25.0mL)调节溶液的pH值至1，并用乙酸乙酯(40.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.20g，粗品)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝327.8(M+H)+,Rt＝1.192min
6.制备3-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向5-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(1.12g，3.43mmol)的THF(5.00mL)和H2O(5.00mL)溶液中缓慢加入NaNO2(2.37g，34.3mmol)和HNO3(3.49g，36.0mmol，2.50mL，65.0％纯度)。将所得混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将混合物通过饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)碱化，然后用乙酸乙酯(60.0mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-3.00％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.54)。得到化合物3-[3-(3-溴苯基)氧杂环丁烷-3-基]-4-甲基-1,2,4-三唑(571mg，1.91mmol，55.5％收率，98.3％纯度)，为黄色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ7.56(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.23(br d,J＝8.0Hz,1H),5.34(d,J＝6.4Hz,2H),5.05(d,J＝6.4Hz,2H),3.21(s,3H)
LCMS:m/z＝295.8(M+H)+,Rt＝1.153
7.制备(S)-6-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将3-[3-(3-溴苯基)-氧杂环丁烷-3-基]-4-甲基-1,2,4-三唑(100mg，339μmol)、(S)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(150mg，320μmol)、CuI(61.1mg，320μmol)、K3PO4(204mg，962μmol)和DMEDA(56.5mg，641μmol，69.0μL)与NMP(1.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于130℃搅拌3小时。TLC显示反应物1的残留量为～0％，并检测到一个极性较大的主要新斑点。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝3.00％-18.0％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.35)。获得化合物(S)-6-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，46.4μmol，14.4％产率，79.0％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝681.1(M+H)+,Rt＝1.303min
8.制备(S)-6-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T129)的一般步骤
将(S)-6-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1-甲苯磺酰基-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(40.0mg，58.7μmol)、KOH(65.9mg，1.18mmol)与MeOH(1.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3·H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：28.0％-68.0％B，32分钟内)纯化。得到化合物(S)-6-(3-(3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氧杂环丁烷-3-基)苯基)-2-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.0mg，18.4μmol，31.3％收率，98.1％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.25-12.59(m,1H),8.47(s,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.55-7.61(m,1H),7.44-7.49(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),5.39(d,J＝6.4Hz,2H),5.13(d,J＝6.4Hz,2H),3.60(s,2H),3.30(s,3H),2.72-2.79(m,2H),1.84-1.95(m,1H),1.53-1.64(m,4H),1.19-1.52(m,2H),0.81(br d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝527.3(M+H)+,Rt＝1.290min
实施例130和131：合成化合物T130&T131
1.制备3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇的一般步骤
于0℃向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(1.50g，4.90mmol)的MeOH(30.0mL)溶液中缓慢加入NaBH4(370mg，9.80mmol)。加入后，将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(20.0mL)缓慢淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝0％-14.0％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.18)。得到化合物3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(1.17g，3.78mmol，77.1％收率，99.5％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.96-8.08(m,1H),7.36-7.48(m,2H),7.09-7.23(m,2H),4.43-4.59(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.18-3.22(m,3H),3.07-3.15(m,1H),2.95-3.03(m,1H),2.57-2.63(m,1H)
LCMS:m/z＝309.5(M+H)+,Rt＝0.942min
2.制备3-[1-(3-溴苯基)-3-(三氟甲氧基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
向AgOTf(1.67g，6.49mmol)、选择性氟试剂(862mg，2.43mmol)和KF(377mg，6.49mmol，152μL) 的混合物中加入3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(500mg，1.62mmol)的乙酸乙酯(10.0mL)溶液。加入后，将2-氟吡啶(630mg，6.49mmol，557μL)和TMSCF3(576mg，4.06mmol)于25℃滴加到混合物中。加入后，将混合物于25℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝0％-5.00％)纯化，(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，Rf(产物)＝0.48)。得到化合物3-[1-(3-溴苯基)-3-(三氟甲氧基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(300mg，610μmol，37.6％收率，76.6％纯度)，为无色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ8.38-8.50(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.37(d,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.67-5.09(m,1H),3.39-3.52(m,2H),3.20(d,J＝6.0Hz,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),2.83-2.90(m,1H)
3.制备2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[1-(3-溴苯基)-3-(三氟甲氧基)环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(150mg，398μmol)、2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(149mg，319μmol)、CuI(151mg，797μmol)、K3PO4(253mg，1.20mmol)的NMP(0.70mL)溶液中滴加DMEDA(35.1mg，398μmol，42.9μL)。加入后，将混合物于130℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。化合物2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，粗品)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝763.0(M+H)+,Rt＝1.342min
4.制备6-(3-((1s,3R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T130)和6-(3-((1r,3S)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T131)的一般步骤
将2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(100mg，131μmol)、KOH(147mg，2.62mmol)与MeOH(1.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：36.0％-76.0％B，32分钟内)纯化。得到化合物6-(3-((1s,3R)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(6.44mg，10.3μmol，7.91％收率，98.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS 确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.18-12.65(m,1H),8.35(s,1H),7.75(d,J＝1.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.49-7.55(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),5.02(q,J＝7.2Hz,1H),3.60(s,2H),3.28(s,3H),3.14-3.21(m,4H),2.72-2.79(m,2H),1.89(t,J＝10.4Hz,1H),1.54-1.65(m,4H),1.44(d,J＝12.4Hz,1H),0.81(d,J＝5.6Hz,3H),0.78(s,1H)
LCMS:m/z＝609.2(M+H)+,Rt＝1.797min
得到化合物6-(3-((1r,3S)-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(5.23mg，8.42μmol，6.42％收率，98.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.29-12.58(m,1H),8.43(s,1H),7.73(s,1H),7.49-7.54(m,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),4.76(q,J＝7.2Hz,1H),3.60(s,2H),3.49-3.53(m,2H),3.29(s,3H),2.89-2.94(m,2H),2.71-2.78(m,2H),1.88(t,J＝10.4Hz,1H),1.54-1.64(m,4H),1.44(d,J＝12.4Hz,1H),0.81(d,J＝5.2Hz,3H),0.71-0.79(m,1H)
LCMS:m/z＝609.2(M+H)+,Rt＝1.873min
实施例132和133：合成化合物T132&T133
1.制备4-环丙基-6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(120mg，389μmol)和4-环丙基-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(154mg，350μmol)的NMP(5.00mL)溶液中加入K3PO4(248mg，1.17mmol)、DMEDA(34.3mg，389μmol)和CuI(74.2mg，389μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(10.0mL)中。将混合物用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到4-环丙基-6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(210mg，298μmol，76.5％收率，94.7％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ8.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.29-7.46(m,2H),7.14-7.26(m,4H),7.03(s,1H),6.78(s,1H),6.59(s,1H),4.36-4.63(m,1H),3.85-4.04(m,2H),3.39-3.50(m,1H),3.34(s,3H),3.04-3.26(m,2H),2.83-3.04(m,3H),2.61(s,2H),2.41(s,3H),1.92-2.00(m,1H),1.66-1.84(m,5H),0.81-0.95(m,6H),0.52(q,J＝5.2Hz,2H)
LCMS:m/z＝667.1(M+H)+,Rt＝1.062min
2.制备4-环丙基-6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向4-环丙基-6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(210mg，314μmol)的MeOH(4.00mL)溶液中加入KOH(353mg，6.29mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-34.0％B，36分钟内)纯化。得到4-环丙基-6-[3-[3-羟基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(160mg，312μmol，99.1％收率)，为黄色固体。
3.制备4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T132)和4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T133)的一般步骤
粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.10％NH3H2O)]；B％：35.0％，等度洗脱模式)纯化。得到4-环丙基-6-(3-((1s,3R)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(18.9mg，36.8μmol，12.5％收率，99.8％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)
δ11.94(s,1H),8.37(s,1H),7.42-7.50(m,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.12-7.18(m,1H),6.77(s,1H),6.32(s,1H),5.30(br d,J＝6.8Hz,1H),4.04(sxt,J＝7.2Hz,1H),3.57(s,2H),3.31(s,3H),3.27(d,J＝2.8Hz,2H),2.73-2.83(m,2H),2.43-2.48(m,2H),1.84-1.93(m,2H),1.55-1.66(m,4H),1.41-1.50(m,1H),0.77-0.84(m,6H),0.62-0.67(m,2H)
LCMS:m/z＝513.3(M+H)+,Rt＝1.128min
得到4-环丙基-6-(3-((1r,3S)-3-羟基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(30.1mg，58.4μmol，19.9％收率，99.5％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ11.94(s,1H),8.28(s,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),6.31(s,1H),5.22-5.45(m,1H),4.21-4.31(m,1H),3.57(s,2H),3.27(s,3H),3.03-3.09(m,2H),2.70-2.78(m,4H),1.84-1.91(m,2H),1.56-1.65(m,4H),1.47(s,1H),0.81(d,J＝4.0Hz,6H),0.62-0.67(m,2H)
LCMS:m/z＝513.4(M+H)+,Rt＝1.122min
实施例134和135：合成化合物T134&T135
1.制备1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲腈的一般步骤
在N2气氛下，于0℃向NaH(8.16g，204mmol，60.0％纯度)的DMF(170mL)溶液中加入2-(3-溴苯基)乙腈(20.0g，102mmol)。加入后，将1,3-二溴-2,2-二甲氧基-丙烷(26.7g，102mmol)的DMF(30.0mL)溶液于60℃滴加到混合物中。将所得混合物于60℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物于0℃用NH4Cl(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0％-4.00％)纯化，(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，Rf(产物)＝0.4)。得到化合物1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲腈(12.9g，33.6mmol，33.0％收率，77.3％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.59(t,J＝2.0Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.36-7.40(m,1H),7.24(s,1H),3.24(s,3H),3.15(s,3H),3.04-3.08(m,2H),2.64-2.69(m,2H)
LCMS:m/z＝265.8(M+H-32)+,Rt＝1.740min
2.制备1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸的一般步骤
向1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷甲腈(12.9g，43.5mmol)的H2O(130mL)和EtOH(130mL)溶液中加入KOH(73.3g，1.31mol)。加入后，将混合物于80℃搅拌16小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(300mL)稀释，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。水相调节pH＝2(HCl，2M)，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。得到无色油状化合物1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸(10.3g，29.8mmol，68.5％收率，91.4％纯度)。通过H NMR确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ9.63-11.81(m,1H),7.46(s,1H),7.37-7.42(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.17-7.22(m,1H),3.19(s,3H),3.14-3.16(m,1H),3.12(s,3H),3.11-3.12(m,1H),2.55-2.57(m,1H),2.52-2.54(m,1H)
3.制备1-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲的一般步骤
向1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羧酸(10.3g，32.6mmol)的乙酸乙酯(110mL)溶液中滴加DIEA(63.3g，490mmol，85.3mL)，然后将1-氨基-3-甲基-硫脲(4.47g，42.4mmol)加入到混合物中，将T3P(64.8g，101mmol，60.7mL，50.0％纯度)于0℃加入到混合物中。将所得混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用乙酸乙酯(50.0mL)稀释。合并的有机层用NaHCO3水溶液(50.0mL×2)和NH4Cl水溶液(50.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物1-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(11.9g，25.8mmol，79.0％收率，86.7％纯度)，为黄色油 状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ10.91-11.88(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.26(s,2H),7.15-7.19(m,1H),3.18-3.29(m,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),3.15(s,3H),3.03-3.08(m,3H),2.52-2.63(m,2H)
4.制备5-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的一般步骤
向NaOH(18.9g，473mmol)的H2O(120mL)溶液中滴加1-[[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁烷羰基]氨基]-3-甲基-硫脲(11.9g，29.5mmol)。加入后，将混合物于40℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物5-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.92g，粗品)，为无色油状物。
5.制备3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
向5-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.92g，20.6mmol)的THF(40.0mL)和H2O(40.0mL)溶液中加入NaNO2(14.2g，206mmol)。将HNO3(27.1g，280mmol，19.4mL，65.0％纯度)于0℃缓慢加入到混合物中。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(200mL)稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取(80.0mL×3)。合并的有机层用H2O(80.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-10.0％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(6.00g，14.3mmol，69.4％收率，84.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.02(s,1H),7.42(s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.16-7.21(m,1H),7.12-7.16(m,1H),3.27-3.31(m,2H),3.25(s,3H),3.20(s,3H),3.16(s,3H),2.86-2.90(m,2H)
6.制备3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮的一般步骤
向3-[1-(3-溴苯基)-3,3-二甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(6.00g，17.0mmol)的THF(60.0mL)溶液中滴加HCl(4M，45.0mL)。将所得混合物于80℃搅拌3小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用Na2CO3水溶液(250mL)稀释，调节pH＝8，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并的有机层用H2O(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-6.00％) 纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.4)。得到化合物3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(3.50g，11.3mmol，66.7％收率，99.4％纯度)，为无色油状物。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.23(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.15-7.21(m,1H),4.15-4.24(m,2H),3.65-3.75(m,2H),3.32(s,3H)
LCMS:m/z＝307.9(M+H)+,Rt＝1.190
7.制备3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇的一般步骤
于0℃向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(1.50g，4.90mmol)的MeOH(30.0mL)溶液中缓慢加入NaBH4(370mg，9.80mmol)。加入后，将混合物于25℃搅拌2小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过饱和NH4Cl水溶液(20.0mL)缓慢淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-14.0％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.18)。得到化合物3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(1.17g，3.78mmol，77.1％收率，99.5％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ7.96-8.08(m,1H),7.36-7.48(m,2H),7.09-7.23(m,2H),4.43-4.59(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.18-3.22(m,3H),3.07-3.15(m,1H),2.95-3.03(m,1H),2.57-2.63(m,1H)
LCMS:m/z＝309.5(M+H)+,Rt＝0.942
8.制备3-[1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑的一般步骤
于0℃向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(150mg，486μmol)的DMF(1.50mL)溶液中加入NaH(60.0mg，1.50mmol，60.0％纯度)。加入后，将混合物于0℃搅拌1小时，然后将MeI(83.0mg，584μmol，36.4μL)于0℃加入到混合物中，将混合物于25℃搅拌12小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物通过NH4Cl(30.0mL)淬灭，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝0％-4.00％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝20/1，Rf(产物)＝0.34)。得到化合物3-[1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(140mg，粗品)，为无色油状物。通过H NMR确认。
1H NMR:(CDCl3,400MHz)
δ8.09(br d,J＝20.0Hz,1H),7.35-7.50(m,2H),7.07-7.24(m,2H),4.00-4.14(m,1H),3.34(m,J＝9.2,6.8,2.8Hz,1H),3.26(d,J＝5.2Hz,3H),3.22(d,J＝8.0Hz,3H),2.92-3.10(m,2H),2.52-2.60(m,1H)
9.制备6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-[1-(3-溴苯基)-3-甲氧基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(80.0mg，248μmol)和2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(116mg，248μmol)的NMP(1.00mL)溶液中加入CuI(47.2mg，248μmol)、K3PO4(158mg，744μmol)、DMEDA(43.7mg，496μmol，53.4μL)。加入后，将混合物在N2下于110℃搅拌4小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物过滤并用H2O(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝3％-20.0％)纯化，(板1，DCM/MeOH＝10/1，Rf(产物)＝0.25)。得到化合物6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(71.0mg，84.4μmol，34.0％收率，84.3％纯度)，为无色油状物。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝709.2(M+H)+,Rt＝1.125min
10.制备6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(61.0mg，86.0μmol)、KOH(96.5mg，1.72mmol)与MeOH(1.00mL)的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2氛围下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用盐水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机层用KOH水溶液(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×40.0mm×10.0μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-36.0％B，25分钟内)纯化。(SFC：Whelk0_EtOH_DEA_5_40_28ML_4mins A)，(板1，Rt(峰1)＝2.533，Rt(峰2)＝2.677)。得到化合物6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(45.0mg，79.7μmol，92.6％收率，98.3％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝555.1(M+H)+,Rt＝1.005min
11.制备6-(3-((1s,3R)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物134)和6-(3-((1r,3S)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物135)的一般步骤
残余物通过SFC(Whelk0_EtOH_DEA_5_40_28ML_4min A)纯化，(板1，Rt(峰1)＝2.533，Rt(峰2)＝2.677)。得到化合物6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.9mg，35.4μmol，43.7％收率，98.9％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.17-12.61(m,1H),8.38(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.54(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.18(br d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.81-3.88(m,1H),3.61(s,2H),3.32-3.34(m,2H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.71-2.80(m,2H),2.54(br d,J＝2.6Hz,2H),1.90(br t,J＝10.0Hz,1H),1.54-1.65(m,4H),1.18-1.49(m,2H),0.81(br d,J＝5.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝555.3(M+H)+,Rt＝2.383min
得到化合物6-(3-((1r,3S)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(7.0mg，12.5μmol，15.4％收率，99.3％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.29-12.59(m,1H),8.30(s,1H),7.72(s,1H),7.47-7.56(m,2H),7.30-7.39(m,2H),6.27(s,1H),4.06(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),3.60(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.07-3.12(m,2H),2.72-2.83(m,4H),1.89(br t,J＝10.8Hz,1H),1.60(br s,3H),1.45(br d,J＝12.0Hz,2H),1.23(br s,1H),0.81(br d,J＝5.2Hz,3H)
LCMS:E m/z＝555.3(M+H)+,Rt＝2.373min
实施例136和137：合成化合物T136&T137
1.制备[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]甲磺酸酯的一般步骤
向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁醇(500mg，1.62mmol)的DCM(10.0mL)溶液中加入TEA(329mg，3.25mmol)。然后将MsCl(240mg，2.10mmol)的DCM(2.00mL)溶液于0℃加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.50)显示有新斑点形成。将反应混合物于0℃缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中。将混合物用DCM(20.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]甲磺酸酯(450mg，1.15mmol，70.6％收率，98.4％纯度)，为白色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ8.10(d,J＝20.0Hz,1H),7.45(dd,J＝4.0,2.0Hz,1H),7.29-7.43(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.08-7.23(m,1H),5.03-5.27(m,1H),3.54(ddd,J＝9.6,7.2,2.8Hz,1H),3.29-3.48(m,1H),3.23-3.29(m,1H),3.22(d,J＝4.0Hz,3H),3.02(d,J＝4.4Hz,3H),2.93-2.99(m,1H)
LCMS:m/z＝385.5,387.5(M+H)+,Rt＝1.022,1.092min
2.制备3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁烷甲腈的一般步骤
向[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]甲磺酸酯(450mg，1.17mmol)的DMSO(10.0mL)溶液中加入K2CO3(322mg，2.33mmol)和KCN(160mg，2.46mmol)。将混合物在N2下于120℃搅拌12小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.45)显示有新斑点形成。将反应混合物用乙酸乙酯(20.0mL)稀释，用盐水洗涤(20.0mL×3)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。水相调节pH＝11(NaOH，3M)，通过饱和NaClO水溶液(100mL)淬灭。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁烷甲腈(250mg，687μmol，59.0％产率，87.2％纯度)，为黄色固体，通过H NMR和LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ7.97-8.20(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.27-7.34(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.08-7.23(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.27-3.42(m,2H),3.20(d,J＝7.2Hz,3H),3.01-3.13(m,2H)
LCMS:m/z＝316.5,318.5(M+H)+,Rt＝1.028,1.068min
3.制备3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁烷甲腈的一般方法
向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁烷甲腈(180mg，567μmol)和2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(239mg，511μmol)的NMP(1.80mL)溶液中加入K3PO4(362mg，1.71mmol)、CuI(216mg，1.13mmol)和DMEDA(50.0mg，567μmol)。将悬浮液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将混合物在N2下于130℃搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1，产物1Rf＝0.35)显示有新斑点形成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(10mL)中。将混合物用EtOAc(10.0mL×2)萃取。有机相用盐水(20.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法(SiO2，DCM/MeOH＝1/0-15/1)纯化。得到3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁烷甲腈(150mg，162μmol，28.6％收率，76.2％纯度)，为黄色固体，通过LCMS确认。
LCMS：m/z＝703.9,704.0(M+H)+，Rt＝1.188,1.208min
4.制备(1S,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁烷-1-腈(化合物T136)和(1R,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁烷-1-腈(化合物T137)的一般步骤
向3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁烷甲腈(150mg，213μmol)的MeOH(3.00mL)溶液中加入KOH(239mg，4.26mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用盐水(20.0mL)稀释，用EtOAc(20.0mL×2)萃取。有机相用KOH(1M，20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：22.0％-62.0％B，32分钟内)纯化。得到(1S,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁烷-1-甲腈(8.00mg，14.5μmol，99.7％纯度)，为白色固体。得到(1R,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁烷-1-甲腈(13.0mg，23.6μmol，100％纯度)，为白色固体。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ8.04-8.14(s,1H),7.56(d,J＝1.6Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(s,1H),3.60(s,2H),3.35-3.43(m,2H),3.26-3.34(m,1H),3.16-3.22(m,3H),2.98-3.08(m,2H),2.71-2.78(m,2H),1.59-1.72(m,4H),1.44-1.59(m,2H),0.84-0.92(m,1H),0.82(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝550.3(M+H)+,Rt＝1.385min
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ8.07(s,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.50-7.55(m,1H),7.44(t,J＝1.6Hz,1H),7.37-7.41(m,1H),7.30-7.36(m,1H),6.35(d,J＝1.2Hz,1H),3.57(s,2H),3.40-3.47(m,1H),3.33-3.39(m,2H),3.21(s,3H),3.12-3.18(m,2H),2.67-2.73(m,2H),1.87(td,J＝11.2,2.4Hz,1H),1.53-1.67(m,4H),1.42-1.50(m,1H),0.80-0.88(m,1H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝550.2(M+H)+,Rt＝1.365min
实施例138和139：合成化合物T138&T139
1.制备2-[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环亚丁基]乙腈的一般步骤
向3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁酮(100mg，326μmol)、2-二乙氧基磷酰基乙腈(69.4mg，391μmol，63.4μL)的THF(2.00mL)溶液中加入t-BuOK(1M，391μL)。将混合物在N2下于25℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。TLC(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。将反应混合物在水(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)之间分配。有机相分离，用盐水洗涤(10.0mL)，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。得到化合物2-[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环亚丁基]乙腈(110mg，粗品)，为黄色油状物。
2.制备2-[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈的一般步骤
于0℃下向2-[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环亚丁基]乙腈(110mg，334μmol)的IPA(0.20mL)、THF(1.00mL)溶液中加入NaBH4(110mg，2.91mmol)。将混合物在N2下于60℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(5.00mL)。将滤液用盐水(5.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-97/3)纯化。TLC(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。得到化合物2-[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈(100mg，115μmol，34.4％收率，38.1％纯度)，为白色固体。
4.制备2-[3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈的一般步骤
向2-[3-(3-溴苯基)-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈(80.0mg，241μmol)、2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(118mg，253μmol)的NMP(2.00mL)溶液中加入CuI(46.0mg，241μmol)、K3PO4(153mg，724μmol)、DMEDA(21.2mg，241μmol，26.0μL)。将混合物在N2下于130℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(5.00mL)。将滤液用盐水(5.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝1/0-94/6)纯化。TLC(板1，二氯甲烷/甲醇＝10/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。得到化合物2-[3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈(90.0mg，125μmol，51.9％产率)，为黄色固体。
5.制备2-[3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈的一般步骤
向2-[3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈(90.0mg，125μmol)的甲醇(2.00mL)溶液中加入KOH(140mg，2.51mmol)。将混合物在N2下于40℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(5.00mL)。将滤液用盐水(5.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38％B，25分钟内)纯化。得 到化合物2-[3-[3-[2-[[(3S)-3-甲基-1-哌啶基]甲基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基]苯基]-3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]乙腈(60.0mg，106μmol，84.6％产率，99.7％纯度)，为白色固体。
6.制备2-((1S,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁基)乙腈(化合物T138)和2-((1R,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁基)乙腈(化合物T139)的一般步骤
产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.10％NH3·H2O)]；B％：35.0％，等度洗脱模式)纯化。得到化合物2-((1S,3r)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁基)乙腈(8.20mg，14.5μmol，11.6％产率，98.4％纯度)，为白色固体。通过LCMS、H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ9.38-12.27(m,1H),8.09(s,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.31-7.36(m,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),3.57(s,2H),3.24(s,3H),3.15-3.23(m,2H),2.69-2.75(m,2H),2.62-2.69(m,1H),2.58(d,J＝6.4Hz,2H),2.48-2.56(m,2H),2.09-2.17(m,1H),1.84-1.92(m,1H),1.59-1.68(m,2H),1.53-1.59(m,2H),0.82-0.90(m,1H),0.79(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝564.3(M+H)+,Rt＝1.227min
得到化合物2-((1R,3s)-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-(3-(2-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-1,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)环丁基)乙腈(10.6mg，18.3μmol，14.6％产率，97.7％纯度)，为白色固体。通过LCMS、H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3CN)
δ9.52-13.77(m,1H),8.05(s,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.50-7.55(m,1H),7.48(t,J＝1.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.32-7.37(m,1H),6.52(s,1H),4.03-4.12(m,2H),3.21(s,3H),3.08(br d,J＝14.8Hz,2H),2.90-2.95(m,2H),2.85(br dd,J＝5.6,1.6Hz,2H),2.56(br d,J＝5.2Hz,2H),2.42-2.53(m,2H),2.18(br t,J＝11.2Hz,1H),1.86-1.92(m,1H),1.79(br s,2H),1.73-1.76(m,1H),0.99-1.08(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝564.1(M+H)+,Rt＝1.223min
实施例140：合成化合物T140
1.制备3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯胺的一般步骤
将NH3·H2O(1.82g，15.6mmol，2.00mL，30％纯度)加入到3-((1s,3s)-1-(3-碘苯基)-3-甲基环丁基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑(300mg，849μmol)和CuO(67.6mg，849μmol，10.7μL)与ACN(2.00mL)的混合物中。将混合物于100℃搅拌16小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需的质量。将混合物用3.00mL水稀释，用15.0mL乙酸乙酯(5.00mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0-93:7)纯化。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，产物1，Rf＝0.45)。得到3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯胺(180mg，580μmol，68.3％收率，78.1％纯度)，为白色固体，通过LCMS和H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.26(s,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.44-6.49(m,2H),6.39-6.43(m,1H),5.05(s,2H),3.14(s,3H),2.71(dd,J＝9.6,5.6Hz,2H),2.51-2.53(m,2H),2.43-2.48(m,2H)
LCMS:m/z＝243.1(M+H)+,Rt＝0.689min
2.制备5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛的一般步骤
将SeO2(6.70g，60.4mmol)加入到5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(5.80g，24.2mmol)的AcOH(58.0mL)溶液中。将混合物在N2下于120℃搅拌16小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需的质量。将混合物于60℃减压浓缩以除去AcOH，然后用70.0mL饱和NaHCO3水溶液和70.0mL乙酸乙酯稀释，并过滤。水相用160mL乙酸乙酯(80.0mL×2)萃取。合并的有机相用50.0mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝100:0-10:1)纯化。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，产物1Rf＝0.5)。得到5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(3.61g，13.3mmol，54.9％收率，93.4％纯度)，为黄色油状物，通过LCMS和H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ10.03(s,1H),9.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.69(d,J＝1.2Hz,1H)
LCMS:m/z＝253.9(M+H)+,Rt＝0.960min
3.制备N-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯胺的一般步骤
将3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯胺(140mg，578μmol)和5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲醛(147mg，578μmol)溶解在二氯甲烷(3.00mL)中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。然后将NaBH(OAc)3(306mg，1.44mmol)加入到混合物中，于25℃搅拌2小时。将甲醇(3.00mL)和NaBH3CN(36.3mg，578μmol)加入到混合物中，于30℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用10.0mL二氯甲烷稀释，用10.0mL水洗涤。水相用20.0mL二氯甲烷(10.0mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷:甲醇＝100:0-25:1)纯化。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1，产物1，Rf＝0.50)。得到N-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯胺(220mg，454μmol，78.6％收率，99.1％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.92(s,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),6.42-6.51(m,2H),6.26(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),3.06(s,3H),2.67(br s,2H),2.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(d,J＝5.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝480.0(M+H)+,Rt＝1.297min
4.制备6-溴-2-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3(2H)-酮的一般步骤
将N-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯胺 (240mg，500μmol)和吡啶(119mg，1.50mmol，121μL)溶解在二氯甲烷(6.00mL)中。将双(三氯甲基)碳酸酯(74.1mg，250μmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液加入到混合物中。将混合物于20℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需的质量。将混合物用10.0mL NaHCO3溶液淬灭，用15.0mL二氯甲烷(5.00mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到残余物。残余物通过反相HPLC(0-55％ACN/水)纯化。得到6-溴-2-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3(2H)-酮(85.0mg，167μmol，33.4％收率，99.3％纯度)，为黄色固体，通过LCMS和H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.82(t,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.46-7.55(m,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),3.20(s,3H),2.87(d,J＝3.6Hz,2H),2.55(br s,1H),2.52(d,J＝2.0Hz,2H),1.08(d,J＝5.4Hz,3H)
LCMS:m/z＝506.0(M+H)+,Rt＝1.328min
5.制备2-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-3-氧代-8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛的一般步骤
于20℃向6-溴-2-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3(2H)-酮(40.0mg，79.0μmol)和TMEDA(27.5mg，237μmol，35.77μL)的二氧六环(4.00mL)溶液中加入Pd(OAc)2(8.87mg，39.5μmol)和双(1-金刚烷基)-丁基-磷烷(28.3mg，79.0μmol)，将混合物在CO/H2(0.4MPa/0.6MPa)下于80℃在50mL高压釜中搅拌16小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝100:0-93:7)纯化。TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1，产物1，Rf＝0.3)。得到2-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-3-氧代-8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(10.0mg，22.0μmol，27.8％产率)，为黄色固体，通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ9.70(s,1H),8.30(s,1H),7.99(s,1H),7.75(s,1H),7.48-7.55(m,2H),7.34-7.40(m,2H),6.87(s,1H),3.27(s,3H),2.88-2.95(m,2H),2.64-2.75(m,3H),1.17(d,J＝6.0Hz,3H)
6.制备2-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-6-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3(2H)-酮(化合物T140)的一般步骤
将TEA(4.44mg，43.9μmol，6.11μL)的DCE(0.50mL)溶液加入到2-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-3-氧代-8-(三氟甲基)-2,3-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(10.0mg，22.0μmol)和rac-(3S)-3-甲基哌啶(5.96mg，43.9μmol，HCl)与DCE(0.50mL)的混合物中。将混合物于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(9.31mg，43.9μmol)加入到混合物中，然后于25℃搅拌12小时。将NaBH3CN(6.90mg，110μmol)和甲醇(1.00mL)加入到混合物中，于20℃搅拌6小时。LCMS显示反应物完全消耗，检测到所需质量。将混合物用2.0mL水淬灭，用6.00mL二氯甲烷(2.00mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)ACN]；梯度：42％-82％B，25分钟内)纯化。得到2-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4- 三唑-3-基)环丁基)苯基)-6-(((S)-3-甲基哌啶-1-基)甲基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3(2H)-酮(2.80mg，4.91μmol，22.4％产率，94.5％纯度)，为黄色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)
δ6.79(br s,1H),3.26(s,3H),2.80-2.98(m,3H),2.70(d,J＝8.0Hz,4H),2.02(d,J＝6.4Hz,2H),1.78(d,J＝7.2Hz,2H),1.24-1.39(m,3H),1.16(d,J＝5.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.0Hz,5H)
LCMS:m/z＝539.3(M+H)+,Rt＝1.564min
实施例141：合成化合物T141
1.制备(2R)-2-甲基-4-[[6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(化合物T141)的一般步骤
将6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(45.0mg，98.8μmol)溶解在二氯甲烷(1.00mL)中。将混合物用TEA调节pH至7。将(2R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29.7mg，148μmol)加入到混合物中，并于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(52.4mg，247μmol)加入到混合物中，并于25℃搅拌1小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用2.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)ACN]；梯度：38％-78％B，25分钟内)纯化。得到(2R)-2-甲基-4-[[6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9.30mg，14.4μmol，14.6％收率，99.0％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.47(br s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.57(m,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,2H),6.30(s,1H),4.08(br d,J＝4.0Hz,1H),3.58-3.73(m,3H),3.25(s,3H),2.95-3.04(m,1H),2.88(br d,J＝3.6Hz,2H),2.76-2.83(m,1H),2.65(br d,J＝11.2Hz,1H),2.53(br d,J＝6.8Hz,3H),2.08(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),1.92(td,J＝11.6,3.2Hz,1H),1.38(s,9H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(br d,J＝5.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝640.3(M+H)+,Rt＝1.798min
实施例142：合成化合物T142
1.制备4-碘-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶的一般步骤
向4-溴-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(100g，262mmol)、CuI(29.9g，157mmol)、NaI(235g，1.57mol)的二氧六环(1000mL)溶液中加入DMEDA(23.1g，262mmol，28.2mL)。将混合物在N2下于120℃搅拌12小时。LCMS显示反应完成。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。将反应混合物用NH4Cl(1000mL)稀释。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(1000mL×3)洗涤。将滤液用盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。将粗产物与MTBE于25℃研磨12小时。得到化合物4-碘-7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(85.0g，198mmol，75.6％收率)，为黄色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ8.06(s,1H),7.99(d,J＝3.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),3.89(s,3H),2.42(s,3H)
2.制备7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
向4-碘-7-甲氧基-1(对甲苯基磺酰基)吡咯并[2,3-c]吡啶(65.0g，151mmol)的DMF(650mL)溶液中加入2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(174g，910mmol，115mL)、CuI(115g，607mmol)。将混合物在N2下于100℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤。将滤液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0-95/5)纯化。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.25)。得到化合物7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶(45.0g，119mmol，78.4％收率，98.0％纯度)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ8.13(s,1H),8.03-8.07(m,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(dd,J＝3.6,1.4Hz,1H),3.96(s,3H),2.41-2.45(m,4H)
3.制备7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
在N2下，于-65℃向7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶(5.00g，13.5mmol)的THF(50.0mL)溶液中加入LDA(2M，10.2mL)。将混合物在N2下于-65℃搅拌0.5小时。然后在N2下，于-65℃将DMF(2.00g，27.2mmol，2.10mL)的THF(10.0mL)溶液加入到混合物中。将混合物在N2下于-65℃搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物缓慢倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中。将混合物用乙酸乙酯(100×3mL)萃取，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2，石油醚/二氯甲烷＝1/0-55/45)纯化。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝1/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.3)。得到化合物7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(1.10g，2.76mmol，20.4％收率)，为黄色固体。
4.制备7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
向7-甲氧基-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(1.00g，2.51mmol)的DCM(2.00mL)溶液中加入HCl/二氧六环(2M，10.0mL)。将混合物在N2下于50℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。TLC(板1，石油醚/乙酸乙酯＝2/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.4)。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。得到化合物7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(939mg，2.44mmol，97.3％收率)，为白色固体。
5.制备2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(939mg，2.44mmol)、EG(5.57g，89.6mmol，5.00mL)溶液中加入TsOH·H2O(92.95mg，488.64μmol)。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物NaHCO3水溶液(10.0mL)淬灭，并用DCM萃取。合并的有机层用盐水冲洗，然后经Na2SO4干燥。残余物通过柱色谱法(SiO2，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/0-90/10)纯化。TLC(板1，二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1，UV 254nm，Rf(产物)＝0.5)。得到化合物2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(442mg，1.03mmol，42.2％收率)，为白色固体。通过H NMR确认。
1H NMR:(400MHz,CD3Cl)
δ11.12(br dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.29-7.36(m,3H),6.87(s,1H),6.81(s,1H),4.07-4.19(m,4H),2.42(s,3H)
6.制备2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-(1,3-二氧戊环-2-基)-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(400mg，933μmol)、3-[1-(3-溴苯基)-3-甲基-环丁基]-4-甲基-1,2,4-三唑(343mg，1.12mmol)、CuI(355mg，1.87mmol)、K3PO4(594mg，2.80mmol)的NMP(4.00mL)溶液中加入DMEDA(82.3mg，933μmol，100μL)。将混合物在N2下于130℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物用乙酸乙酯(300×3mL)萃取，盐水(300mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。粗产物通过反相HPLC(碱)纯化。得到化合物2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(202mg，185μmol，19.8％收率，60.0％纯度)，为白色固体。通过LCMS确认。
LCMS:m/z＝500.1(M+H)+,Rt＝3.068min
7.制备6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛的一般步骤
向2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(180mg，275μmol)的溶液中加入HCl(1M，4.50mL)。将混合物在N2下于 50℃搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。得到化合物6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(167mg，275μmol，100％收率)，为黄色固体。
8.制备(2R)-2-甲基-4-[[6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的一般步骤
向6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(167mg，275μmol)的DCM(5.00mL)溶液中加入TEA(27.8mg，275μmol，38.3μL)，调节pH＝7。加入(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(82.7mg，413μmol)，在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(145mg，688μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物用乙酸乙酯(10.0×3mL)萃取，盐水(10.0mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。得到化合物(2R)-2-甲基-4-[[6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，251μmol，91.4％收率)，为黄色固体。
9.制备6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3R)-3-甲基哌啶-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T142)的一般步骤
向(2R)-2-甲基-4-[[6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-1-(对甲苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，251μmol)的DCM(2.00mL)溶液中加入HCl/二氧六环(2M，5.00mL)。将混合物在N2下于25℃搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物用乙酸乙酯(10.0×3mL)萃取，盐水(10.0mL)，经Na2SO4干燥。有机相真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0％-38％B，20分钟内)纯化。得到6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-2-[[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(11.4mg，20.7μmol，5.59％收率，98.0％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.86(s,1H),10.16(br s,1H),10.02(br s,1H),9.39(s,1H),7.85(s,1H),7.62(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.55(m,1H),7.46(br d,J＝7.6Hz,1H),6.81(s,1H),4.40-4.62(m,1H),4.49(br s,2H),3.53(br d,J＝11.6Hz,5H),3.25-3.42(m,3H),3.14(br t,J＝12.0Hz,1H),2.93-3.01(m,2H),2.61(br d,J＝10.4Hz,2H),2.53-2.59(m,1H),1.32(br d,J＝6.4Hz,3H),1.09(d,J＝6.0Hz,3H)
LCMS:m/z＝540.3(M+H)+,Rt＝1.477min
实施例143和144：合成化合物T143&T144
1.制备2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T143)和2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T144)的一般步骤
向6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(150mg，318μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(32.2mg，318μmol，44.2μL)，调节pH＝7，将3-氮杂双环[3.1.0]己烷(57.0mg，477μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(168mg，795μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：26.0％-66.0％B，25分钟内)纯化。通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-ACN/EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：55％，等度洗脱模式)分离得到T143 2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(22.2mg，40.3μmol，12.6％收率，97.8％纯度)(Rt＝1.234分钟)和T144 2-((3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20.0mg，36.8μmol，11.5％收率，99.3％纯度)(Rt＝2.015分钟)，均为白色固体。T143通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.18-12.63(m,1H),8.38(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.23(s,1H),3.85(t,J＝7.2Hz,1H),3.71(s,2H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),2.87(d,J＝8.4Hz,2H),2.54(s,2H),2.36(d,J＝8.0Hz,2H),1.31-1.36(m,2H),1.23(s,2H),0.66(q,J＝3.6Hz,1H),0.30(td,J＝7.6,3.6Hz,1H)
LCMS:m/z＝539.3(M+H)+,Rt＝1.317min
T144通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(DMSO-d6,400MHz)
δ12.31-12.55(m,1H),8.30(s,1H),7.73(s,1H),7.51-7.55(m,1H),7.50(s,1H),7.36-7.39(m,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),6.10-6.37(m,1H),4.06(quin,J＝7.2Hz,1H),3.55-3.85(m,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.10(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,2H),2.88(d,J＝2.4Hz,1H),2.75-2.81(m,2H),2.29-2.48(m,2H),1.29-1.53(m,2H),1.23(s,1H),0.68(s,1H),0.16-0.43(m,1H)
LCMS:m/z＝539.2(M+H)+,Rt＝1.297min
实施例145和146：合成化合物T145&T146
1.制备2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
将3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(62.6mg，424μmol，HCl)加入到6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，212μmol)和TEA(42.9mg，424μmol，59.0μL)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中。将混合物在N2下于25℃搅拌0.5小时。将NaBH(OAc)3(112mg，530μmol)加入到混合物中，在N2下于35℃搅拌5小时。将甲醇(1.50mL)和NaBH3CN(26.7mg，424μmol)于25℃加入到混合物中，将混合物在N2下于35℃搅拌12小时。LCMS显示反应物完全消耗，并检测到所需质量。将反应混合物用6.00mL二氯甲烷稀释，用3.00mL饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用12.0mL二氯甲烷(6.00mL×2)和12.0mL乙酸乙酯(6.00mL×2)萃取。合并的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。混合物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(FA)-ACN]；梯度：0％-38％B，25分钟内)纯化。得到2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(55mg，96.97μmol，45.7％收率，99.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ10.48-10.89(m,1H),7.96-8.12(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.34-7.45(m,1H),7.22-7.34(m,2H),6.36(s,1H),3.86-4.17(m,1H),3.63(s,2H),3.35(ddd,J＝9.6,6.8,2.8Hz,1H),3.22(dd,J＝6.4,3.6Hz,6H),3.03-3.11(m,1H),2.83-2.91(m,1H),2.62-2.66(m,2H),2.50-2.58(m,3H),2.16(br d,J＝10.4Hz,2H),1.68(br d,J＝7.2Hz,2H),1.53-1.59(m,2H),1.43-1.50(m,1H),1.33-1.39(m,1H)
LCMS:m/z＝567.3(M+H)+,Rt＝2.133min；2.176min
2.制备2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T145)和2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T146)的一般步骤
2-(3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(55.0mg，97.1μmol)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：60％，等度洗脱模式)纯化。得到2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(21.6mg，37.9μmol，39.1％产率，99.5％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.40(br s,1H),8.38(s,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.46-7.53(m,1H),7.32-7.41(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.25(s,1H),3.85(quin,J＝7.2Hz,1H),3.59(s,2H),3.35(br d,J＝2.8Hz,1H),3.30-3.32(m,1H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.61(br d,J＝7.2Hz,2H),2.54(br d,J＝2.4Hz,2H),2.04-2.13(m,4H),1.63(br d,J＝6.4Hz,2H),1.47-1.55(m,2H),1.39(br d,J＝4.4Hz,1H),1.26(br s,1H)
LCMS:m/z＝567.3(M+H)+,Rt＝1.423min
得到2-((3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.8mg，29.50μmol，30.4％产率，99.5％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.41(s,1H),8.30(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.55(m,2H),7.35-7.41(m,1H),7.32(d,J＝8.0 Hz,1H),6.26(s,1H),4.05(quin,J＝7.2Hz,1H),3.60(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.10(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,2H),2.73-2.83(m,2H),2.57-2.65(m,2H),2.04-2.12(m,4H),1.63(br d,J＝6.4Hz,2H),1.48-1.55(m,2H),1.35-1.43(m,1H),1.26(br s,1H)
LCMS:m/z＝567.3(M+H)+,Rt＝1.416min
实施例147和148：合成化合物T147&T148
1.制备2-((5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T147)和2-((5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T148)的一般步骤
向6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，212μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(21.4mg，212μmol，29.5μL)，调节pH＝7，将5-氮杂螺[2.5]辛烷(35.3mg，239μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(112mg，530μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。将甲醇(1.00mL)和NaBH3CN(13.3mg，212μmol)加入到混合物中，并于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：30.0％-70.0％B，25分钟内)纯化。通过SFC确认。通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：55％，等度洗脱模式)分离得到T147 2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.0mg，27.8μmol，13.1％收率，98.5％纯度)(Rt＝1.427min)和T148 2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基甲基)-6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(2.11mg，3.72μmol，1.76％收率，100％纯度)(Rt＝1.899min)，均为白色固体。T147通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.42(s,1H),8.38(s,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),7.32-7.39(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.26(s,1H),3.85(quin,J＝7.2Hz,1H),3.59(s,2H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),2.51-2.58(m,4H),2.42(s,2H),2.13(s,2H),1.55-1.64(m,2H),1.23(s,2H),0.25(s,4H)
LCMS:m/z＝567.2(M+H)+,Rt＝1.433min
T148通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)
δ8.32(s,1H),7.63(s,1H),7.55-7.60(m,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.2Hz,1H),6.49(s,1H),4.17(quin,J＝7.2Hz,1H),3.78(s,2H),3.39(s,3H),3.27(s,3H),3.18-3.24(m,2H),2.82-2.91(m,2H),2.62(s,2H),2.31(s,2H),1.71-1.82(m,2H),1.34(d,J＝7.2Hz,2H),0.38(s,2H),0.37(s,2H).
LCMS:m/z＝567.3(M+H)+,Rt＝1.430min
实施例149和150：合成化合物T149&T150
1.制备2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，212μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中滴加TEA(107mg，1.06mmol，147μL)，调节pH＝7，将N-乙基-2-甲基-丙-1-胺(43.8mg，318μmol，HCl)加入到混合物中，于25℃搅拌0.5小时，然后向混合物中加入NaBH(OAc)3(112mg，530μmol)，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：40.0％-80.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(110mg，93.0％收率，99.8％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.41(s,1H),8.27-8.41(m,1H),7.71(dd,J＝4.0,1.2Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.36-7.38(m,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.69(s,2H),3.32(s,1H),3.28(d,J＝9.6Hz,3H),3.16(d,J＝4.0Hz,3H),3.06-3.14(m,1H),2.78(ddd,J＝10.0,8.0,2.4Hz,1H),2.54(s,1H),2.42-2.48(m,3H),2.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.75(dt,J＝13.2,6.8Hz,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,6H)
LCMS:m/z＝557.3(M+H)+,Rt＝1.450min
2.制备2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T149)和2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T150)的一般步骤
残余物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm，10μm)；流动相：[CO2-EtOH(0.1％NH3H2O)]；B％：35.0％，等度洗脱模式)纯化。通过SFC分离得到化合物T149和化合物T150，均为白色固体。化合物T149：2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(19.7mg，34.3μmol，14.7％收率，97.0％纯度)，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.41(s,1H),8.38(s,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.31-7.39(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),3.80-3.89(m,1H),3.69(s,2H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.54(d,J＝2.4Hz,2H),2.41-2.49(m,4H),2.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.75(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,6H)
LCMS:m/z＝557.3(M+H)+,Rt＝1.437min
化合物T150：2-((乙基(异丁基)氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(16.4mg，28.7μmol，12.3％收率，97.6％纯度)，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.42(s,1H),8.25-8.37(m,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.06(t,J＝7.2Hz,1H),3.69(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.08-3.13(m,2H),2.75-2.82(m,2H),2.46(d,J＝7.2Hz,2H),2.14(d,J＝7.2Hz,2H),1.62-1.79(m,1H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.85(d,J＝6.4Hz,6H).
LCMS:m/z＝557.3(M+H)+,Rt＝1.420min
实施例151和152：合成化合物T151&T152
1.制备2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，212μmol)与二氯甲烷(5.00mL)的混合物中加入N-异丙基丙-1-胺(32.2mg，318μmol)。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，530μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌3.50小时。然后将甲醇(1.00mL)和氰基硼氢化钠(13.3mg，212μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌8.00小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(0.05％NH3H2 10.0mM NH4HCO3)-ACN]；梯度：0.00％-38.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20.1mg，35.3μmol，16.6％收率，97.9％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.36(br s,1H),8.26-8.40(m,1H),7.70(dd,J＝3.6,1.2Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.16-7.34(m,1H),6.29(s,1H),3.80-4.12(m,1H),3.65(s,2H),3.28(d,J＝9.6Hz,4H),3.16(d,J＝4.0Hz,3H),3.10(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,1H),2.91(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),2.73-2.83(m,1H),2.54(br d,J＝2.4Hz,1H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.29-1.42(m,2H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)
LCMS:m/z＝557.2(M+H)+,Rt＝0.967min
2.制备2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T151)和2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T152)的一般步骤
SFC显示有两个峰。粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30.0mm，10.0μm)；流动相：[CO2-乙醇(0.10％NH3H2O)]；B％：55.0％，等度洗脱模式)纯化。得到2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(13.9mg，24.6μmol，68.1％收率，98.5％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.36(br s,1H),8.38(s,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.56(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.28(s,1H),3.85(quin,J＝7.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.30-3.33(m,2H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.91(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),2.54(br d,J＝2.4Hz,1H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.31-1.41(m,2H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝557.3(M+H)+,Rt＝1.433min
得到2-((异丙基(丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(9.76mg，17.5μmol，48.5％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.38(br s,1H),8.30(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.45-7.57(m,2H),7.26-7.41(m,2H),6.29(s,1H),4.05(quin,J＝7.2Hz,1H),3.65(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.10(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,2H),2.91(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),2.72-2.83(m,2H),2.36(br t,J＝7.2Hz,2H),1.31-1.41(m,2H),0.97(d,J＝6.4Hz,6H),0.81(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝557.3(M+H)+,Rt＝1.423min
实施例153和154：合成化合物T153&T154
1.制备2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向2-环丙基乙胺(38.6mg，318μmol，HCl)与二氯甲烷(5.00mL)的混合物中加入TEA(128mg，1.27mmol，177μL)，调节pH＝8.00。然后将6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，212μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，530μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌3.50小时。然后将甲醇(1.00mL)和氰基硼氢化钠(13.3mg，212μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌8.00小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0.00％-38.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(70.0mg，123μmol，58.4％收率，95.7％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.70(br d,J＝3.2Hz,1H),9.43(br d,J＝3.2Hz,2H),9.06(br d,J＝15.2Hz,1H),7.77-7.90(m,1H),7.51-7.59(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.25-7.40(m,1H),6.69(s,1H),4.32(br s,2H),4.02-4.15(m,1H),3.86-3.92(m,1H),3.39(d,J＝8.8Hz,3H),3.30-3.36(m,1H),3.17(d,J＝2.4Hz,3H),2.92-3.01(m,2H),2.78-2.90(m,1H),2.58(ddd,J＝9.6,7.6,2.4Hz,1H),1.57(q,J＝7.6Hz,2H),0.65-0.80(m,1H),0.34-0.53(m,2H),0.01-0.16(m,2H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝0.969min
2.制备2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T153)和2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T154)的一般步骤
SFC显示有两个峰。粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OX(250mm×30.0mm，10.0μm)；流动相：[CO2-乙醇(0.10％NH3H2O)]；B％：45.0％，等度洗脱模式)纯化。得到2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(28.6mg，51.5μmol，39.8％收率，97.4％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.38(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.32-7.40(m,2H),7.18(br d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.82-3.90(m,1H),3.80(s,2H),3.31-3.37(m,4H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.52-2.55(m,2H),1.31(q,J＝7.2Hz,2H),0.65-0.77(m,1H),0.33-0.41(m,2H),-0.05-0.04(m,2H)
LCMS:m/z＝541.2(M+H)+,Rt＝1.437min
得到2-(((2-环丙基乙基)氨基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(24.6mg，45.0μmol，34.8％收率，99.0％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.31(s,1H),7.63-7.74(m,1H),7.46-7.55(m,2H),7.26-7.41(m,2H),6.19-6.35(m,1H),4.33(br s,1H),4.05(quin,J＝7.2Hz,1H),3.79(s,1H),3.27(s,3H),3.18-3.24(m,1H),3.15(s,3H),3.05-3.13(m,2H),2.72-2.84(m,2H),2.52-2.56(m,1H),1.20-1.27(m,3H),0.26-0.43(m,2H),-0.09-0.04(m,2H)
LCMS:m/z＝541.3(M+H)+,Rt＝1.424min
实施例155和156：合成化合物T155&T156
1.制备2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮的一般步骤
向3-(二氟甲基)哌啶(109mg，636μmol，HCl)与二氯甲烷(10.0mL)的混合物中加入TEA(257mg，2.55mmol，354μL)，调节pH＝8.00。然后将6-[3-[3-甲氧基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(200mg，424μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(224mg，1.06μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌11.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(HCl)-ACN]；梯度：0.00％-38.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-(3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(130mg，220μmol，52.0％收率，99.7％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.84(br s,1H),11.32-11.59(m,1H),9.09(br d,J＝14.4Hz,1H),7.84(dt,J＝2.8,1.2Hz,1H),7.52-7.60(m,1H),7.37-7.48(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(br s,1H),6.07(td,J＝55.6,3.2Hz,1H),4.41-4.54(m,2H),4.02-4.15(m,1H),3.88(br d,J＝7.2Hz,1H),3.43-3.52(m,2H),3.39(d,J＝8.4Hz,3H),3.30-3.36(m,1H),3.17(d,J＝2.4Hz,3H),2.80-2.88(m,2H),2.58(ddd,J＝9.6,7.6,2.4Hz,2H),2.07(s,2H),1.90(br s,1H),1.82(br d,J＝13.6Hz,1H)
LCMS:m/z＝591.1(M+H)+,Rt＝0.962min
2.制备2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T155)和2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T156)的一般步骤
SFC显示有两个峰。粗产物通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30.0mm，10.0μm)；流动相：[CO2-乙醇(0.10％NH3H2O)]；B％：45.0％，等度洗脱模式)纯化。得到2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(61.4mg，103μmol，46.7％收率，99.5％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.49(br s,1H),8.38(s,1H),7.73(s,1H),7.45-7.56(m,1H),7.31-7.40(m,2H),7.19(br d,J＝7.6Hz,1H),6.31(br s,1H),5.80-6.16(m,1H),3.85(quin,J＝7.2Hz,1H),3.71(br s,2H),3.30(s,3H),3.16(s,3H),2.66-2.92(m,2H),2.54(br d,J＝2.4Hz,1H),1.93-2.18(m,3H),1.67(br d,J＝10.0Hz,2H),1.41-1.56(m,1H),1.20-1.32(m,1H),1.06-1.19(m,1H)
LCMS:m/z＝591.3(M+H)+,Rt＝1.428min
得到2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-((1r,3r)-3-甲氧基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(41.4mg，69.5μmol，31.4％收率，99.2％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.40-12.56(m,1H),8.30(s,1H),7.73(s,1H),7.47-7.57(m,2H),7.38(br d,J＝7.6Hz,1H),7.32(br d,J＝7.6Hz,1H),6.29(s,1H),5.79-6.15(m,1H),4.06(quin,J＝7.6Hz,1H),3.67(s,2H),3.27(s,3H),3.15(s,3H),3.10(ddd,J＝10.0,7.2,2.4Hz,2H),2.79(br dd,J＝7.2,2.4Hz,2H),2.64-2.77(m,2H),2.02-2.09(m,1H),1.94-2.01(m,2H),1.66(br d,J＝10.4Hz,2H),1.41-1.52(m,1H),1.08-1.17(m,1H)
LCMS:m/z＝591.(M+H)+,Rt＝1.429min
实施例157：合成化合物T157
1.制备2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T157)的一般步骤
向3-(二氟甲基)哌啶(56.5mg，329μmol，HCl)与二氯甲烷(5.00mL)的混合物中加入TEA(133mg，1.32mmol，183μL)，调节pH＝8.00。然后将6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(100mg，219μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(116mg，548μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌11.50小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：34.0％-74.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物2-((3-(二氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(51.2mg，89.1μmol，40.5％收率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.45(br s,1H),8.28(s,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.56(m,2H),7.35(br t,J＝9.2Hz,2H),6.29(s,1H),5.80-6.14(m,1H),3.67(s,2H),3.25(s,3H),2.85-2.92(m,2H),2.81(br d,J＝7.6Hz,1H),2.72(br d,J＝10.8Hz,1H),2.52-2.59(m,3H),2.06(br d,J＝10.8Hz,1H),1.94-2.02(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.41-1.54(m,1H),1.11-1.19(m,1H),1.07(br d,J＝5.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝575.2(M+H)+,Rt＝1.577min
实施例158：合成化合物T158
1.制备2-((((S)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T158)的一般步骤
向6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入(2S)-3,3-二甲基丁-2-胺(22.2mg，219μmol)。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(58.1mg，274μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌3.50小时。然后将甲醇(1.00mL)和氰基硼氢化钠(6.90mg，109μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌8.00小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(1.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：38.0％-78.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物2-((((S)-3,3-二甲基丁-2-基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3R)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(20.8mg，38.2μmol，34.8％收率，99.5％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.28(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.28-7.41(m,2H),6.34(s,1H),3.84-3.94(m,1H),3.72-3.80(m,1H),3.25(s,3H),2.84-2.93(m,2H),2.52-2.59(m,3H),2.15(q,J＝6.4Hz,1H),1.07(br d,J＝5.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(s,9H)
LCMS:m/z＝541.3(M+H)+,Rt＝1.690min
实施例159：合成化合物T159
1.制备2-((乙基(异丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T159)的一般步骤
向6-[3-[3-甲基-1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，109μmol)与二氯甲烷(2.00mL)的混合物中加入N-乙基丙-2-胺(14.3mg，164μmol)。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(58.1mg，274μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌3.50小时。然后将甲醇(1.00mL)和氰基硼氢化钠(6.90mg，109μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌8.00小时。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物用NaHCO3(1.00mL)稀释，用二氯甲烷(2.00mL×2)萃取。有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：38.0％-78.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物2-((乙基(异丙基)氨基)甲基)-6-(3-((1s,3s)-3-甲基-1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3- 基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(10.8mg，20.4μmol，18.6％收率，99.5％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.28(s,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.55(m,2H),7.35(br t,J＝8.8Hz,2H),6.28(s,1H),3.65(s,2H),3.25(s,3H),2.90-2.98(m,1H),2.88(br d,J＝3.6Hz,2H),2.52-2.57(m,3H),2.43-2.48(m,2H),1.07(br d,J＝5.6Hz,3H),0.94-1.00(m,9H)
LCMS:m/z＝527.3(M+H)+,Rt＝1.536min
实施例160：合成化合物T160
1.制备6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-((丙基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T160)的一般步骤
向丙-1-胺(13.4mg，226μmol，18.6μL)与二氯甲烷(3.00mL)的混合物中加入TEA(34.4mg，339μmol，47.3μL)，调节pH＝8.00。然后将6-[3-[1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)环丁基]苯基]-7-氧代-4-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌0.50小时。将三乙酰氧基硼氢化钠(60.0mg，283μmol)加入到混合物中。将混合物在N2下于25.0℃搅拌11.5小时。LCMS显示检测到所需质量。将混合物减压浓缩。然后用甲醇(7.00mL)稀释。粗产物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40.0×200mm×7.00μm；流动相：[水(NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]；梯度：20.0％-60.0％B，25.0分钟内)纯化。得到化合物6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-((丙基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(26.1mg，53.8μmol，47.5％产率，100％纯度)，为白色固体，通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ8.35(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(s,1H),3.79(s,2H),3.27(s,3H),2.88-3.00(m,2H),2.63-2.75(m,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.91-2.05(m,2H),1.41(sxt,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.2Hz,3H)
LCMS:m/z＝485.3(M+H)+,Rt＝1.379min
实施例161：合成化合物T161
1.制备2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T161)的一般步骤
向6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入2-甲基丙-2-胺(12.4mg，169μmol，17.8μL)，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：24.0％-64.0％B，25 分钟内)纯化。得到化合物2-((叔丁基氨基)甲基)-6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(27.1mg，53.8μmol，47.5％产率，99.1％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ10.48-13.60(m,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.46-7.56(m,1H),7.42(s,1H),7.31-7.39(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.34(s,1H),3.79(s,2H),3.44(s,1H),3.27(s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.65-2.75(m,2H),1.87-2.07(m,2H),1.08(s,9H)
LCMS:m/z＝499.2(M+H)+,Rt＝1.317min
实施例162：合成化合物T162
1.制备6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-((新戊基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(化合物T162)的一般步骤
向6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-7-氧代-4-(三氟甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛(50.0mg，113μmol)的二氯甲烷(2.00mL)溶液中加入2,2-二甲基丙-1-胺(14.8mg，169μmol)，于25℃搅拌0.5小时，然后将NaBH(OAc)3(60.0mg，283μmol)加入到混合物中，于25℃搅拌1小时。LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物用NaHCO3水溶液(8.00mL)稀释，用二氯甲烷(12.0mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(8.00mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过Prep-HPLC(柱：Welch Xtimate C18 40×200mm×7μm；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；梯度：30.0％-70.0％B，25分钟内)纯化。得到化合物6-(3-(1-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)环丁基)苯基)-2-((新戊基氨基)甲基)-4-(三氟甲基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮(17.8mg，34.5μmol，30.5％收率，99.6％纯度)，为白色固体。通过H NMR、LCMS确认。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ12.09-12.62(m,1H),8.35(s,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.56(m,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(s,1H),3.81(s,2H),3.27(s,3H),2.89-2.99(m,2H),2.65-2.76(m,2H),2.20(s,2H),1.92-2.03(m,2H),0.86(s,9H)
LCMS:m/z＝513.2(M+H)+,Rt＝1.477min
其他化合物如下所示：

活性测试实施例
实施例1：CBL-B binding实验
实验材料:
CBL-B binding实验中HEPES购自Sigma(V900477-500G)，BSA购自Miltenyi Biotec(Cat#130-091-376)， Streptavidin-Tb cryptate购自Cisbio(Cat#610SADLA)，CBL-B protein和Ligand L1由珠海宇繁提供。
L1的结构如下，参照专利文献WO2021021761实施例168制备。
实验方法:
实验反应在384孔板(Greiner,Cat#784075)中进行，总反应体系为15ul。反应体系主要包括1×缓冲液，20mM Hepes pH7.5，150mM Nacl,0.01％Triton X100，0.5mM TCEP,0.1％ug/ml BSA；将化合物用DMSO连续稀释10个浓度点，转移150nl至实验测定板。在加入8nM CBL-B protein后实验反应开始，25℃反应60分钟，加入5μL ligand L1后，加入5μL Streptavidin-Tb cryptate检测试剂。室温孵育60分钟后，实验板通过envision进行读数。
数据分析：
将发光信号值转变为百分抑制率。抑制率％＝(样品值-最大值)/(最小值-最大值)×100。最小值是指不加CBLB protein但是加入DMSO和Ligand的孔测定的值，最大值是指加入DMSO、CBLB protein和Ligand的孔测定的值。通过excel中XLFit(版本5.3.1.3)计算IC50值。方程式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)；Ki＝Relative IC50/2。
结果:
根据以上实验方法，测得的化合物的Ki值如下：
表1实验结果

如上表所示，本发明的化合物能很好地结合CBL-B蛋白。
实施例2：化合物对anti-CD3激活的human PBMC分泌IL-2水平影响
实验操作
1.取过夜培养的hPBMC细胞，离心弃培养液上清，将离心下来的细胞重悬于新鲜完全培养基中，调整细胞浓度1.5×106/ml；
2.将重悬的细胞接种到96孔细胞培养板中，200ul/孔细胞悬液，放置37℃细胞培养箱中孵育1h；
3.用DMSO调整化合物浓度，起始终浓度3μM，依次进行3倍稀释，10个浓度梯度，并另外设置DMSO对照孔；
4.将CD3antibody调整到合适浓度，使终浓度为2μg/mL，混合均匀，在37℃细胞培养箱培养48h。
5. 48h后，1500rpm离心5min，收集细胞培养液上清，用于human IL-2 ELISA检测。
数据分析：
将ELISA检测得到的OD值转变为IL-2浓度变化倍数(fold change，FC)。Fold change＝(化合物不同浓 度下细胞被anti-CD3诱导分泌的IL-2 OD值)/(DMSO组细胞被anti-CD3诱导分泌的IL-2 OD值)。用GraphPad Prism计算EC50，当fold change＝5时，得到此时对应的化合物浓度为CFC＝5(单位nM)。
实验结果：
表2实验结果

如上表所示，本发明的化合物在细胞水平可有效促IL-2分泌。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明中描述的前述实施例和方法可以基于本领域技术人员的能力、经验和偏好而有所不同。
本发明中仅按一定顺序列出方法的步骤并不构成对方法步骤顺序的任何限制。

Claims (26)

  1. 一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，所述化合物具有如下结构：
    其中，
    Q1环为脂肪环、芳环或杂环；
    Q2环为脂肪环、芳环或杂环；
    Q3环为脂肪环、芳环或杂环；
    R01、R02、R03分别为Q1环、Q2环、Q3环上一个或多个独立的取代基，其各自独立地选自：H、D、＝O、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR04、-C(O)R04、-C(O)OR04、-NR05C(O)OR04、-OC(O)R04、-NR05SO2R04、-SO2NR04R05、-NR05C(O)R04、-C(O)NR04R05、-NR04R05、-SR04、-S(O)R04、-S(O)2R04、-SO3H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t1(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t1(C6-C10芳基)、-S(CH2)t1(C6-C10芳基)、-O(CH2)t1(C6-C10芳基)、-(CH2)t1(4-10元杂环基)、-SO2(CH2)t1(4-10元杂环基)、-S(CH2)t1(4-10元杂环基)、-O(CH2)t1(4-10元杂环基)、-(CH2)t1(C3-C10环烷基)、-SO2(CH2)t1(C3-C10环烷基)、-S(CH2)t1(C3-C10环烷基)、-O(CH2)t1(C3-C10环烷基)，其中t1是0到10的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中所述C1-C10烷基中的0-6个亚甲基单元任选地被选自以下的基团取代：-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-Si-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R04)-、-N(R04)C(O)-、-N(R04C(O)O-、-N(R04)C(O)N(R05)-、-N(R04)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R04)-、-N(R04)S(O)2-、-S(O)-、-S(O)N(R04)-、-N(R04)S(O)-、-OP(O)(OR04)O-、-P(O)(OR04)O-、-P(O)-、-OP(O)N(R04)-、-P(O)N(R04)-、-P(O)(N(R04R05))-、-OP(O)(OR04)2N(R05)-、-P(O)(OR04)2N(R05)-、-N(R04)P(O)(OR05)O-、-N(R04)P(O)-、 其中，m1选自1-10之间的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；所述C1-C20烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被一个或多个R06基团取代；
    各R04、R05独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t1(C6-C10芳基)、-(CH2)t1(4-10元杂环基)、-(CH2)t1(C3-C10环烷基)，t1选自1-10之间的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被一个或多个R06基团取代；
    各R06选自：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10卤代烷基、-OR07、-C(O)R07、-C(O)OR07、-NR08C(O)OR07、-OC(O)R07、-NR08SO2R07、-SO2NR07R08、-NR07C(O)R08、-C(O)NR07R08、-NR07R08、-SR07、-S(O)R07、-S(O)2R07、-SO3H、-(CH2)t2(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t2(C6-C10芳基)、-S(CH2)t2(C6-C10芳基)、-O(CH2)t2(C6-C10芳基)、-(CH2)t2(4-10元杂环基)、-SO2(CH2)t2(4-10元杂环基)、-S(CH2)t2(4-10元杂环基)、-O(CH2)t2(4-10元杂环基)、-(CH2)t2(C3-C10环烷基)、-SO2(CH2)t2(C3-C10环烷基)、-S(CH2)t2(C3-C10环烷基)、-O(CH2)t2(C3-C10环烷基)，t2选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；各R07、R08独立地选自：H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10元杂环基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)；
    各R07、R08独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t3(C6-C10芳基)、-(CH2)t3(4-10元杂环基)、-(CH2)t3(C3-C10环烷基)，t3选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被以下基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、 -N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
    L01和L02为连接基团，其各自独立地选自：单键、C1-C10亚烷基，其中所述C1-C10烷基中的0-6个亚甲基单元任选地被选自以下的基团取代：-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-Si-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(RL1)-、-N(RL1)C(O)-、-N(RL1)C(O)O-、-N(RL1)C(O)N(RL2)-、-N(RL1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RL1)-、-N(RL1)S(O)2-、-S(O)-、-S(O)N(RL1)-、-N(RL1)S(O)-、、-S(O)-、-S(O)N(RL1)-、-N(RL1)S(O)-、-OP(O)(ORL1)O-、-P(O)(ORL1)O-、-P(O)-、-OP(O)N(RL1)-、-P(O)N(RL1)-、-P(O)(N(RL1RL2))-、-OP(O)(ORL1)2N(RL1)-、-P(O)(ORL1)2N(RL2)-、-N(RL1)P(O)(ORL2)O-、-N(RL1)P(O)-、 其中，m2选自选自1-10之间的整数(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；所述C1-C10烷基上的H任选地被一个或多个RL3基团取代；
    各RL1、RL2独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t4(C6-C10芳基)、-(CH2)t4(4-10元杂环基)、-(CH2)t4(C3-C10环烷基)，t4选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被以下基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
    RL3选自：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CH2)t5(C6-C10芳基)、-(CH2)t5(4-10元杂环基)、-(CH2)t5(C3-C10环烷基)，t5选自1-10之间的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10)；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被以下基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
    各-Cy-独立地为选自以下的任选地经取代的二价环：亚芳基、亚环烷基、亚杂环基。
  2. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q1环包含内酰胺结构，为单环或双环杂环，优选自：

    优选地，部分为更优选为其中，R011、R012具有R01相同的定义，X01选自：CH2、NH、O、C(O)、X02、X03独立地选自：CH、N；
    更优选地，R011包含如下基团：其中，L03选自：单键、-O-、-S-、-C(O)-、-CH(RL1)-、-OCH(RL1)-，R013为-NR014R015或取代或未取代的含氮杂环基；
    R014和R015独立地选自：H、D、C1-C10烷基；其中，所述C1-C10烷基中的0-6个亚甲基单元任选地被选自以下的基团取代：-O-、-S-、-S-S-、-Si-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(C0-C10烷基)-、-N(C0-C10烷基)C(O)-、-N(C0-C10烷基)C(O)O-、-N(C0-C10烷基)C(O)N(C0-C10烷基)-、-N(C0-C10烷基)-、-S(O)2-、-S(O)2N(C0-C10烷基)-、-N(C0-C10烷基)S(O)2-、C3-C10亚环烷基(例如 )、C6-C10亚芳基(例如亚苯基)、4-10元亚杂环基；而且，所述C1-C10烷基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；所述C3-C10亚环烷基、C6-C10亚芳基、4-10元亚杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
    所述含氮杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；
    R012选自：H、D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10 烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基。
  3. 如权利要求2所述的化合物，其特征在于，所述含氮杂环为4-10元含氮饱和杂环，例如
    优选地，L03为-C(RL1RL2)-，RL1、RL2独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；优选为-CH2-或-CD2-；
    优选地，R013选自：
    R011选自：
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，Q2环为芳环或杂芳环，优选自：
    优选地，部分选自如下结构：
    更优选地，R02选自：H、D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-C10烷基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基上的H任选地被选自以下的基团取代：D、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-O(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-OC(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)C(O)(C0-C10烷基)、-SO2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)SO2(C0-C10烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、C3-C10环烷基、C6-C10芳基、4-10元杂环基。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，Q3环为芳环或杂芳环，优选为5元杂芳环；
    优选地，部分为Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自：C、N、O、S(条件是两个O原子、两个S原子、或O和S原子不直接相连)。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，L01选自：单键、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(RL1)-、-N(RL1)C(O)-、-N(RL1)-、-S(O)2-、-S(O)2N(RL1)-、-N(RL1)S(O)2-；
    优选地，RL1选自：H、D、C1-C6烷基；
    更优选地，L01为单键。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，L02具有如下结构：其中，
    R8和R9独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷 基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R8和R9与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    W为单键、或S；其中，R15和R16独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R15和R16与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R15和R9与其中间的碳原子一起形成环烷基、芳基或杂环基，其中所述环烷基、芳基或杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代。
  8. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
    其中，
    A环为芳环或杂芳环；
    B环为5-7元杂环；
    G环为5-7元杂环；
    X为CH或N；
    RA为环上一个或多个独立的取代基，其各自独立地选自以下基团：H、D、其中，L1选自：单键、C(O)、C(R3R4)，L2选自：单键、O、S、C(R3R4)、N(R5)、R001选自：单键、C1-C10亚烷基；R002选自：单键、C1-C10亚烷基、O、S、N(R2)、S(O)2、S(O)2N(R2)、S(O)、S(O)N(R2)、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2)、OC(O)、OC(O)N(R2)、N(R2)C(O)O、N(R2)C(O)、N(R2)S(O)2，R003选自：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    R2选自：H、D、C1-C10烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)；
    R3和R4独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R3和R4与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基上的H任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    J环为3-10元含氮杂环(J环通过碳原子与L2连接)，J环任选地被选自以下的一个或多个基团取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    R5和R6独立地选自以下基团：H、D、C1-10烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷 基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R5和R6与其共同连接的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    R7为A环上一个或多个独立的取代基，其各自独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、其中，R701选自：单键、C1-10亚烷基；R702选自：单键、C1-10亚烷基、O、S、N(R704)、S(O)2、S(O)2N(R704)、S(O)、S(O)N(R704)、C(O)、C(O)O、C(O)N(R704)、OC(O)、OC(O)N(R704)、N(R704)C(O)O、N(R704)C(O)、N(R704)S(O)2，R703选自：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；R704选自：H、D、C1-10烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    R8和R9独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R8和R9与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    W为单键、或S；其中，R15和R16独立地选自：H、D、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6 亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R15和R16与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，其中所述环烷基或杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    或者，R15和R9与其中间的碳原子一起形成环烷基、芳基或杂环基，其中所述环烷基、芳基或杂环基上的H任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：氧代(＝O)、(＝亚烷基)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    Y1、Y2、Y3和Y4独立地选自：C、N、O、S(条件是两个O原子、两个S原子、或O和S原子不直接相连)；
    R10为环上一个或多个独立的取代基，各R10独立地选自以下基团：H、D、氧代(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基上的H各自任选地被一个或多个独立的R基团取代；
    各R基团独立地选自：D、卤素、氰基、硝基、其中L4和L5独立地选自：单键、O、S、N(R”')、S(O)2、S(O)2N(R”')、S(O)、S(O)N(R”')、C(O)、C(O)O、C(O)N(R”')、OC(O)、OC(O)N(R”')、N(R”')C(O)O、N(R”')C(O)、N(R”')S(O)2，
    各R'独立地选自：单键、C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、亚苯基、C3-C10亚环烷基、4-10元亚杂环基；
    各R”独立地选自：H、D、-CD3、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基；
    各R”'独立地选自：H、D、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基；
    优选地，所述化合物具有如下结构：
    其中，
    R0、R1独立地选自以下基团：H、D、
    R11选自以下基团：H、D、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基各自任选地被一个或多个独立的R基团取代。
  9. 如权利要求8所述的化合物，其特征在于，R0选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-6酰胺基烷基；或，
    R0为优选为
    R0为
  10. 如权利要求8-9任一项所述的化合物，其特征在于，R3和R4独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷胺基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基；
    优选地，R3为H，R4选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基；
    更优选地，R3为H，R4为H；或，R3为D，R4为D；或，R3为H，R4为-CH3；或，R3为H，R4为环丙基；或，R3为H，R4为环丁基；或，R3为H，R4为或，R3为H，R4为或，R3为H，R4为或，R3为H，R4为
  11. 如权利要求8-10任一项所述的化合物，其特征在于，R6选自：H、D、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、4至10元饱和杂环基、杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、4-6元杂环基、卤素、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、氰基、C1-C6氰基烷基、羧基、C1-C6羧基烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6磺酰基；
    优选地，R6选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、
    更优选地，R0选自：
  12. 如权利要求6-10任一项所述的化合物，其特征在于，R5和R6与其共同连接的氮原子一起形成杂环基其中E环为4-14元杂环；
    R17为E环上的一个或多个独立的取代基，各R17独立地选自：H、D、(＝O)、卤素、氰基、硝基、C1-C10烷基、C1-C10氘代烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))、C1-C10卤代烷基、C1-C10氰基烷基、C1-C10羟基烷基、C1-C10氨基烷基、C1-C10羧基烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10烷胺基烷基；其中所述亚烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基各自任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：D、卤素、氰基、硝基、C1-10烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(C6-C10 芳基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-O(C0-C10烷基)、-S(C0-C10烷基)、-C(O)(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-S(O)2(C0-C10烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)(C0-C10烷基)、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C10环烷基))、-S(O)2N(C0-C10烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-10元杂环基))；其中所述杂环基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C10烷基、取代或未取代的苯基或4-6元杂环基；
    优选地，E环选自：
    优选地，各R17独立地选自：H、D、(＝O)、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、氰基、C1-C6氰基烷基、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、-NH2、C1-C6烷胺基、C1-C6烷胺基烷基、-(C0-C3亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-10元饱和杂环基)、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)O(C0-C10烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)O(C0-C6烷基)；
    更优选地，所述选自如下结构：
  13. 如权利要求8-11任一项所述的化合物，其特征在于，J环为5或6元杂芳环(例如 )或4至8元饱和杂环
    优选地，所述选自如下结构：
  14. 如权利要求8-13任一项所述的化合物，其特征在于，R1为其中，R001选自：单键、C1-C6亚烷基；R002选自：单键、C1-C6亚烷基、O、S、N(R2)、S(O)2、S(O)2N(R2)、S(O)、S(O)N(R2)、C(O)、C(O)O、C(O)N(R2)、OC(O)、OC(O)N(R2)、N(R2)C(O)O、N(R2)C(O)、N(R2)S(O)2，R003选自：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10环烷基烷基、4至10元饱和杂环基、杂环基烷基；R1任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、氰基、羧基；
    优选地，R1选自：H、D、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6卤代烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、C4-C10环烷基烷基、4至6元饱和杂环基、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))；
    更优选地，R1选自：H、D、F、Br、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2-CF3、 -OH、-OCHF2、-OCH2F、-OCF3、
  15. 如权利要求8-14任一项所述的化合物，其特征在于，R7选自：H、D、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-C(O)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-6环烷基))、-N(C0-6烷基)((C0-6亚烷基)-(4-6元杂环基))、-O-(C0-6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-O-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))；
    优选地，R7选自：-H、D、-Cl、-CN、-COOH、-CONH2、
    更优选地，R7为H。
  16. 如权利要求7-15任一项所述的化合物，其特征在于，R8和R9独立地选自：H、D、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、V'选自：单键、O、 n为1、2或3，Rv01'和Rv02'独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基、C3-C6环烷基、3至8元杂环烷基，或，Rv01'和Rv02'与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；
    优选地，R8和R9独立地选自：H、D、F、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、
    更优选地，R8和R9均为甲基；或，R8和R9均为H；或，R8和R9均为卤素(如F)；或，R8为甲基，R9为卤素(如F)；或，R8为H，R9为
  17. 如权利要求7-15任一项所述的化合物，其特征在于，R8和R9与其共同连接的碳原子一起形成其中V为单键、O、m为1、2或3，Rv01和Rv02独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氘代烷氧基，或，Rv01和Rv02与其共同连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；其中所述烷基任选地被选自以下的一个或多个独立的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、-S(O)2(C0-C6烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(C3-C6环烷基))、-S(O)2N(C0-C6烷基)((C0-C6亚烷基)-(4-6元杂环基))、-C(O)(C0-C6烷基)、-C(O)N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)；或，Rv01和Rv02一起形成C1-C6亚烷基；
    优选地，Rv01和Rv02独立地选自以下基团：H、D、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C6氘代烷氧基、C1-C6氨基烷基、C1-C6烷胺基烷基；
    更优选地，Rv01和Rv02均为H；或，Rv01和Rv02均为卤素(如F)；或，Rv01为H，Rv02为卤素(如F)；或，Rv01为H，Rv02为甲基；或，Rv01为H，Rv02为-CD3；Rv01为-CN或-CH2-CN，Rv02为H；或，Rv01为H，Rv02为羟基；或，Rv01为H，Rv02为C1-C3烷氧基；或，Rv01为H，Rv02为C1-C3氘代烷氧基；或，Rv01和Rv02与其共同连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；或，Rv01和Rv02一起形成
    优选地， 特别是
  18. 如权利要求7-17任一项所述的化合物，其特征在于，R15和R16独立地选自：H、D、卤素(如F)、-O(C0-C6烷基)、-S(C0-C6烷基)、-N(C0-C6烷基)(C0-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基；
    优选地，W为单键、-CH2-、或S。
  19. 如权利要求7-17任一项所述的化合物，其特征在于，R15和R9与其中间的碳原子一起形成其中R18选自：H、D、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基；或，
    R15和R9与其中间的碳原子一起形成其中R19选自：H、D、卤素、-CN、-NO2、-OH、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基。
  20. 如权利要求8-19任一项所述的化合物，其特征在于，可以选自：
    其中，R10c为环上一个或多个独立的取代基，R10a、R10b和R10c可以独立地选自：H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基；
    优选地，R10a、R10b和R10c可以独立地选自：H、D、-CH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、
    优选地，为更优选为
  21. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：










  22. 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述立体异构体选自如下结构：










  23. 一种药物组合物，其包含权利要求1-22任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
  24. 如权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物单独使用，或，所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂化物、氘代化合物与第二活性成分联合使用；
    优选地，所述第二活性成分为血清素受体拮抗剂，优选为血清素抑制剂，更优选自：昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼。
  25. 权利要求1-22任一项所述化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯、前药、溶剂 化物、氘代化合物，在制备预防和/或治疗与Cbl-b活性相关的疾病的药物中的应用。
  26. 如权利要求25所述的应用，其特征在于，所述疾病选自：自身免疫性疾病、炎症性疾病、肿瘤、由病原体感染引起的疾病或病原体感染相关的疾病；
    优选地，所述自身免疫性疾病选自：贲门失弛缓症、阿狄森氏病、成人斯蒂尔病、丙种球蛋白缺乏症、斑秃、淀粉样变性、强直性脊柱炎、抗肾小球基底膜抗体肾炎、抗磷脂综合征、自身免疫血管性水肿、自身免疫自主神经机能障碍、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、自身免疫性心肌炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性荨麻疹、急性运动感觉性轴索型神经病、巴洛病、白塞病、良性黏膜类天疱疮、大疱性类天疱疮、巨大淋巴结增生症、乳糜泻、查加斯病、慢性炎性脱髓鞘多发性神经病变、慢性复发多灶性骨髓炎、Churg-Strauss综合征、Cogan综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST综合征、克罗恩病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病、盘状狼疮、Dressler综合征、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸细胞性筋膜炎、结节性红斑、原发性混合型冷球蛋白血症、Evans综合征、纤维肌痛、纤维性肺泡炎、巨细胞动脉炎、巨细胞心肌炎、肾小球肾炎、Goodpasture综合征、肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、Henoch-Schonlein紫癜、疱疹妊娠或妊娠性类天疱疹、化脓性汗腺炎、低丙种球蛋白血症、IgA肾病、IgG4相关硬化性疾病、免疫性血小板减少性紫癜、包涵体肌炎、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、青少年肌炎、川崎病、Lambert-Eaton综合征、白细胞分裂性脉管炎、扁平苔藓、萎缩性硬化性苔藓、木样结膜炎、线性IgA疾病、慢性莱姆病、美尼尔病、显微镜下多血管炎、混合性结缔组织病、蚕蚀性角膜溃疡、Mucha-Habermann病、多灶性运动神经病、多发性硬化症、重症肌无力、肌炎、嗜睡症、新生儿狼疮、中性粒细胞减少症、眼瘢痕性类天疱疮、视神经炎、复发性风湿病、熊猫病(PANDAS)、副肿瘤性小脑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、Parry-Romberg综合征、睫状体平坦部炎、Parsonage-Turner综合征、天疱疮、周围神经病变、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、多腺综合征I型、II型、III型、风湿性多肌痛、多发性肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开后综合征、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、孕激素性皮炎、银屑病、银屑病关节炎、纯红细胞再生障碍、坏疽性脓皮病、雷诺现象、反应性关节炎、反射交感性营养不良、复发性多软骨炎、不宁腿综合症、腹膜后纤维化、风湿热、类风湿性关节炎、结节病、Schmidt综合征、巩膜炎、硬皮病、干燥综合征、精子和睾丸自身免疫、僵人综合征、亚急性细菌性心内膜炎、Susac综合征、交感性眼炎、系统性红斑狼疮、Takayasu动脉炎、颞动脉炎、甲状腺眼病、Tolosa-Hunt综合征、1型糖尿病、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病、葡萄膜炎、血管炎、白癜风、小柳原田病；
    优选地，所述炎症性疾病选自：痛风、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病、炎症性肠病、脓血症、哮喘、过敏；
    优选地，所述肿瘤选自：母细胞瘤、髓母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肉瘤、脂肪肉瘤、滑膜细胞肉瘤、神经内分泌肿瘤、类癌肿瘤、胃泌素瘤、胰岛细胞癌、间皮瘤、神经鞘瘤、听神经瘤、脑膜瘤、腺癌、黑素瘤、鳞状细胞癌、上皮鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、梅克尔细胞癌、食管癌、胆道肿瘤、头颈部癌和血液恶性肿瘤；
    更优选地，所述肿瘤为血液恶性肿瘤，例如白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)，更优选自：慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、急性单核细胞性白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤(MCL))、T/NK细胞淋巴瘤；
    更优选地，所述肿瘤为实体瘤，例如神经母细胞瘤、肾细胞癌、结肠癌、结直肠癌、乳腺癌、上皮鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌、食管癌、胃食管交界处(GEJ)癌、脑癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、肾上腺癌、头颈癌、尿路上皮癌；特别是，卵巢癌、胃癌、胃食管交界处癌、头颈部鳞状细胞癌、转移性或不可切除的黑色素瘤、非小细胞肺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、乳腺癌、转移性尿路上皮癌、宫颈癌、转移性结直肠癌。
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