KR20120056684A - 항암활성을 지닌 카르보아졸계 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항암활성을 보이는 카르보아졸계 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.

Description

항암활성을 지닌 카르보아졸계 화합물{Novel carboazole based compounds having anticancer activity}
본 발명은 항암활성을 보이는 카르보아졸계 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들 화합물의 제조방법, 그리고 이들 화합물이 유효성분으로 함유된 약제조성물에 관한 것이다.
암은 인류가 해결해야 될 난치병 중의 하나로, 전 세계적으로 이를 치유하기 위한 개발에 막대한 자본이 투자되고 있는 실정이다. 암은 우리나라 질병 사망원인 중 제 1위의 질병으로서 연간 약 10 만명 이상이 진단되고, 약 6만명이 사망하고 있다. 이러한 암의 유발인자로는 흡연, 자외선, 화학물질, 음식물, 기타 환경인자들이 있다. 이처럼 암의 유발 원인이 다양하여 치료제의 개발이 어려울 뿐만 아니라 발생하는 부위에 따라 치료제의 효과 또한 각기 다르다. 현재 치료제로 사용되는 물질들은 상당한 독성을 지니고 있고, 암 세포만을 선택적으로 제거하지 못하기 때문에 암의 발생 후 이를 치료하는 대응 방법보다는 암의 발생을 미리 방지하는 암 예방(chemoprevention)이 암을 정복한다는 전제하에서 훨씬 효율적인 방법이 될 것이다. 암을 치료하기 위한 항암제의 연구 방법에는 암세포에 대한 직접적인 세포독성 물질을 탐색하는 법, 생체의 면역능을 조절하는 물질을 탐색하는 법, 암세포의 전이를 억제하는 물질을 탐색하는 법, 및 최근에 주목되고 있는 혈관신생을 억제하는 물질을 탐색하는 법 등 다양한 방법들이 진행되고 있다. 암의 예방을 위해서는 암 발생의 여러 기전을 효율적으로 차단함으로써 정상세포가 암세포로 전이되는 과정을 미연에 방지하거나 또는 발암기전의 진행을 지연시키거나 회복시킬 수 있는 물질을 사용할 수 있는데, 이러한 물질은 단기 또는 장기 독성이 없어야하며, 복용이 용이하고 가격이 저렴해야만 한다.
암의 발생은 매우 복잡하며 여러 단계에 의하여 진행된다고 알려져 있다. 발암의 작용기전을 이해하는 것이 암의 예방 및 치료에 쓰이는 약제의 개발에 많은 도움을 준다. 암이 발생하기까지 암세포의 성장 과정을 살펴보면, 암세포는 정상세포와 많은 면에서 그 성질이 유사하므로 그 치료에 어려움을 주고 있다. 그러나 암세포는 몇 가지 일반 세포와 구분되는 특징이 있는데, 첫째는 암세포는 세포 증식이 조절되지 않는다는 것이고, 둘째는 분화의 특징이 비교적 결여되어 있다는 것이며, 셋째는 주위의 조직에 침투하여 전이를 한다는 것이다. 정상세포는 필요에 따라 성장인자에 의해 신호를 전달 받아 증식을 하는 반면 암세포는 성장인자에 대한 의존도가 낮고 주변의 세포와 접촉에 의해 성장이 저해되는 접촉성 저해(contact inhibition)가 없으며, 혈관형성인자(angiogenetic factor)를 분비하여 전이를 활발히 한다. 또한 암세포는 분화가 되지 않고 세포사멸(apoptosis or programmed cell death)이 일어나지 않으며, 유전적으로 불안정한 특징이 있다. 이러한 암세포의 유전적인 불안정은 암의 진행에 있어서 매우 중요하며 화학요법제에 대한 내성을 유도하기도 하는 것으로 알려져 있다. [Folksman et al., Science, 1987, 235, 442-447; Liottaetal. Cell, 1991, 64, 327?336]
암의 치료방법으로는 수술요법, 화학요법, 방사선 치료법 등이 널리 쓰이고 있으며, 그 중 화학요법이 가장 활발히 연구되고 있다. 현재 사용되고 있는 화학요법제로는 알킬화제(alkylating agent), 대사저해제(metabolic inhibitor), DNA 결합제(DNA-binders), 튜블린(tubulin)에 작용하는 약물, 토포아이소머라제(topoisomerase) 저해제, 기타 DNA에 작용하는 약물들이 있다. 그러나 이들이 다양한 종류의 암, 특이 증식속도가 느린 고형암을 치료하는데 한계를 드러내고 있기 때문에 새로운 항암제의 개발이 절실히 요구되고 있다. 지난 십년 동안, 세포분화에 대한 깊은 이해와 연구는 암 치료에 있어서 높은 선택성을 기대할 수 있는 여러 새로운 타겟을 제공하는 일에 기여하고 있다. 조절 불가능한 세포증식은 암세포에 있어서 특징이라고 할 수 있고, 게다가, 세포분열 과정 중 세포주기 M-phase를 선택적으로 저해하는 것이 매우 중요하다. 따라서, 세포 주기를 관장하는 특수 단백질인 싸이클린 의존 단백질 키나아제(CDKs)와 이에 관련된 저해제(CKIs) [Malumbres M. Nature Rev Cancer, 2001, 1, 222-31], 그리고 미세관(microtubules) [Downing KH, Annu Rev Cell Dev Biol 2000, 16, 89]과 이러한 미세소관에 관여된 단백질(MAPs)은 항암제 개발에 있어서 매주 흥미있는 타겟이 되고 있다.
세포 증식을 억제하는 약리학적으로 중요한 메카니즘 중 하나는, 튜불린(tubulin)을 결합시키는 것이다. 튜불린은 알파 및 베타 서브유닛으로 이루어진 비대칭형 이량체(dimer)로서, 상기 이량체를 중합하여 세포골격의 구성 요소인 미세관을 형성할 수 있다. 미세관은 다양한 작용을 수행할 수 있도록 매우 역동적이어야 한다. [Nature, 2000, 407, 41;Science, 1997, 275, 632] 안정적인 미세관은 세포 주기의 특정 단계, 또는 특정 세포형 또는 특정 세포 기관에서, 예를 들면, 축색돌기(axon)에서의 수송 시, 또는 섬모 및 편모 운동 시 요구된다. 상기 미세관은 세포 주기 중 G2기에 조합되고, 세포 분열이 진행되는 동안 자매 염색분체의 분리를 용이 하게 하는 유사분열 방추체 형성에 작용한다. 따라서, 세포 분열에서의 미세관의 필수적인 역할과 튜불린(tubulin)과 상호 작용하여 상기 세포 주기를 방해하는 약물의 효능으로 인해, 튜불린은 항암제, 살진균제, 및 제초제를 포함 한 활용에 훌륭한 표적이 되었다. 즉, 콜히친(Colchicin), 파클리탁셀(paclitaxel), 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴(vinblastine)), 에피틸론(epithilone), 할리콘드린(halicondrin), 베노밀(benomyl), 및 메벤다졸(mebendazole)과 같은 통상적인 튜불린 리간드는 유사 분열 시의 G2/M 경계기로 세포 주기를 정지시키는 튜불린에 결합함으로써, 세포 주기를 직접 저해한다. 이러한 메카니즘은 상기 유형의 화합물을 이용한 치료의 기본이 되며, 예컨대, 콜히친을 이용한 통풍(gout)의 치료, 파클리탁셀을 이용한 재발협착증의 치료, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 에포틸론, 및 할리콘드린을 이용한 암 치료, 베노밀을 이용한 진균 감염 치료, 및 메벤다졸을 이용한 말라리아와 연충(helminth)의 치료가 있다. 또한, 다양한 방법으로 미세관의 동력성(dynamics) 및 안정성을 저해함으로써, 세포 분열을 저해할 수 있다. 미세관을 안정화하거나, 또는 미세관의 중합 반응을 억제함으로써, 세포 주기 중 몇 단계에서 필요한 세포 골격의 재건을 억제하여, 세포 주기 중의 한 단계에서 그 다음 단계로의 진행을 정지시킬 수 있다.
튜불린 결합형 약물(tubulin-binding drug)은 크게 콜히친 유사체, 빈카 알칼로이드, 및 탁산(taxane)의 세 종류로 구분된다. 이들 각각은 β-튜불린 분자 상에 특정 결합 부위를 갖고 있다. 파클리탁셀(Taxol™) 및 이와 관련된 탁산계 물질은 미세관을 안정화하는 약물계로서, 궁극적으로는 미세관을 재건할 수 없도록 "냉동(freezing)"시키는 프로세스를 따른다. [Jordan M. A. 및 Wilson L., 1998] 이후, 유사 분열정지는 세포 자살 메카니즘을 유발하여 세포의 자살을 초래하게 된다. 콜히친과 β-튜불린 상의 동일 부위에 결합하는 몇 종의 기타 화합물과 그 외 각종 콜히친 유사체도 튜불린의 중합 반응을 파괴하여 미세관 형성을 중단시킨다. 한편, 빈블라스틴 및 몇 종의 기타 빈카계 약물(vinca-related drug)은 상기 콜히틴이 결합하는 부위와는 다른 부위에 결합한다. 빈카계 약물의 결합 부위에 결합하는 화합물은 미세관의 형성을 방해하고, 미세관의 구조를 불안정하게 한다. [Jordan et al., 1986; Rai and Wolff(1996)]
본 발명은 신규 구조의 카르보아졸계 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 카르보아졸계 화합물의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 카르보아졸계 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 항암활성을 갖는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 카르보아졸계 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 포함되어 있는 항암제를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상기의 목적을 실현하기 위하여, 본 발명은 항암제로 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제조성물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N); 또는 C-R3을 나타내고, Z는 산소원자(O); 또는 황원자(S)를 나타내고, Q는 질소원자(N); 또는 C-R4를 나타내고, R1은 C1-C6 알킬기; 아릴기; 또는 헤테로아릴기를 나타내고, R2는 아릴 C1-C6 알킬기; 헤테로아릴기; 또는 헤테로아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고, R3은 C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 할로알킬기를 나타내고, R4는 하이드록시기를 나타내고, n은 1 내지 3의 정수를 나타내며, 상기 아릴은 6 내지 10원의 방향족 고리기로서 할로, 하이드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 하이드록시알킬, 포스페이토, 소듐포스페이토, 카바모일, C1-C6 아실, 및 C1-C6 알킬아미도 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 상기 헤테로아릴은 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로고리기를 나타낸다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 술폰산, 아미도황산, 인산, 질산과 같은 무독성의 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 타르타르산, 시트르산, 파라톨루엔설폰산, 메탄설폰산과 같은 무독성의 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산이 부가된 염을 형성할 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물의 정의에 이용된 치환기를 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다. "알킬기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 알킬기는 메틸, 에틸기, 노말프로필기, 아이소프로필기, 노말부틸기, 아이소부틸기, tert-부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이 있다. "할로알킬기"는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도와 같은 할로겐원자가 1 내지 13개 포함되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 선호하는 할로알킬기는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,2-디클로로에틸기, 1,1-디클로로에틸기, 펜타플루오로에틸기 등이 있다. "알콕시기"는 산소에 연결된 탄소의 알킬기를 의미하는 것으로, 이때 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다. "아릴기"는 방향족 고리기를 의미하는 것으로, 아릴은 최소한 6개의 원자를 가진 하나의 고리, 또는 최소한 10개의 원자를 가진 두 개의 고리나 인접 탄소원자에 이중 결합으로 공명 안정화된 상태를 말하며, 아릴기로는 페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있고, 상기한 아릴기는 할로, 하이드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 하이드록시알킬, 포스페이토, 소듐포스페이토, 카바모일, C1-C6 아실, 및 C1-C6 알킬아미도 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다. "벤질기"는 아릴기에 메틸렌이 치환되고 치환된 메틸렌 탄소가 다른 원자에 공유결합을 형성할 수 있는 작용기를 말한다. '헤테로아릴기'는 포화 또는 불포화나 단일고리 또는 결합고리(fused ring)에 관계없이 안정한 5 내지 10개의 원자로 구성된 헤테로고리를 나타내며, N, O, S로 구성된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소원자로 구성되며, 이러한 헤테로아릴기의 예를 들면, 피리딘, 이미다진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 이미다졸, 트리아졸, 피페론, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤, 퓨란, 티오펜, 그리고, 이들의 수소화된 유도체인 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘, 테트라하이드로퓨란과 염기성 질소의 N-옥사이드 유도체 등이 포함될 수 있다. 상기한 헤테로아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 아민기, 알킬아미노기 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N); C-(C1-C6 알킬); 또는 C-(C1-C6 할로알킬)을 나타내고, 상기 Z는 산소원자(O); 또는 황원자(S)를 나타내고, 상기 Q는 질소원자(N); 또는 C-OH를 나타내고, 상기 R1은 C1-C6 알킬기; 페닐기; 할로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 포스페이토, 소듐포스페이토, 카바모일, 및 C1-C6 알킬아미도 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 또는 퓨라닐기를 나타내고, 상기 R2는 벤즈하이드릴기; 페닐기; 할로, 하이드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 하이드록시알킬, 카바모일, C1-C6 아실, 및 C1-C6 알킬아마이드 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 벤질기; 1 내지 3개의 할로 치환된 벤질기; 피리디닐기; 피리미디닐기; 벤조[d][1,3]디옥솔기; 또는 벤조[d][1,3]디옥솔 C1-C6 알킬기를 나타내고, 상기 n은 1 내지 3의 정수를 나타내는 화합물이 포함될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N), C-(메틸), C-(에틸), C-(프로필), C-(tert-부틸), C-(사이클로헥실), 및 C-(트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1은 아이소프로필기, tert-부틸기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,4,5-트리메톡시페닐기, 3-메톡시-4-하이드록시페닐기, 3-하이드록시-4-메톡시페닐기, 3-소듐포스페이토페닐기, 3-메톡시-4-소듐포스페이토페닐기, 3-아세트아미도페닐기, 또는 퓨란-2-일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R2는 벤즈하이드릴기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 4-니트로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,5-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 2-메틸-5-클로로페닐기, 2-(트리플루오로메틸)페닐기, 3-(트리플루오로메틸)페닐기, 4-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 2-(하이드록시프로프-2-일)페닐기, 4-(프로프-1-엔-2-일)페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 2,3,4-트리메톡시페닐기, 3,4,5-트리메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 2-메톡시-5-클로로페닐기, 3-메톡시-4-하이드록시페닐기, 3-하이드록시-4-메톡시페닐기, 3-카바모일페닐기, 4-아세틸페닐기, 3-아세트아미도페닐기, 벤질기, 2-클로로벤질기, 3-클로로벤질기, 4-클로로벤질기, 2,3-디클로로벤질기, 피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 벤조[d][1,3]디옥솔기, 또는 벤조[d][1,3]디옥솔 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
특히 바람직한 상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물을 예시하면 다음과 같다:
(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 1);
(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 2);
(4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 3);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 4);
(4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 5);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 6);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 7);
(4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 8);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 9);
(4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 10);
(4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 11);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 12);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 13);
(4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 14);
(4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 15);
(4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 16);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-p-토일피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 17);
(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 18);
(4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 19);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 20);
(4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 21);
(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 22);
(4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 23);
(4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 24);
(4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 25);
(4-벤질피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 26);
(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 27);
(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 28);
(4-(3-에톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 29);
(4-(2,3-디클로로벤질)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 30);
3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물번호 31);
(4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 32);
(4-아이소프로필-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 33);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 34);
3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물번호 35);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 36);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 37);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-하이드록시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 38);
소디움 3-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)페닐포스페이트 (화합물번호 39);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 40);
소디움 4-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐포스페이트 (화합물번호 41);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 42);
N-(3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드 (화합물번호 43);
N-(3-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)페닐)아세트아미드 (화합물번호 44);
1-(4-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)에탄온 (화합물번호 45);
(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 46);
(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 47);
(4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 48);
(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 49);
(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 50);
(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 51);
(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물번호 52);
(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 53);
(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 54);
(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 55);
(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 56);
(4-(3-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 57);
(4-(4-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 58);
(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 59);
(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 60);
(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 61);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 62);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 63);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 64);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 65);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸사이아졸-5-일)메탄온 (화합물번호 66);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(3-메틸-4-페닐아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 67);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 68);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 69);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 70);
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(퓨란-2-일)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 71);
(4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸사이아졸-5-일)메탄온 (화합물번호 72);
(4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 73);
(4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 74);
(4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 하이드로클로라이드 (화합물번호 75);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 76);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 77);
(4-(2-클로로페닐)-2-에틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 78);
(4-(2-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 79);
(4-(tert-부틸)-2-에틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 80);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-아이소프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 81);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-아이소프로필-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 82);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 83);
(2-(tert-부틸)-4-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 84);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 85);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 86);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 87);
(2-(tert-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 88);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 89);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 90);
(2-(tert-부틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 91);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-프로필-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 92);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 93);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 94);
(2-(tert-부틸)-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 95);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 96);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 97);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 98);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 99);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 100);
(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 101);
(4-(2-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 102);
(4-(2-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 103);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 104);
(4-(3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 105);
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 106);
(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 107);
(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 108);
(4-(3-클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 109);
(4-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 110);
(2-에틸-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 111);
(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 112);
(2-메틸-4-(3-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 113);
(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 114);
(4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 115);
(4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 116);
(4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 117);
(4-(3-클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 118);
(4-(3,5-디메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 119).
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 아졸 화합물과 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 헤테로고리화합물을 아미드화 반응시켜, 목적하는 하기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00002
상기 반응식 1에서, X, Y, Z, Q, R1, R2, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 아미드화 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), 하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt), 및 N-메틸 몰폴린 (NMM)의 존재하에서 수행할 수 있다. 반응온도는 20℃ 내지 30℃ 범위로서, 상온 조건에서도 상기 아미드화 반응은 원활하게 진행될 수 있다. 반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 비활성 용매라면 모두 사용될 수 있으며, 구체적으로는 디클로로메탄, 디메틸포름아마이드 (DMF), 디메틸아세트아마이드 (DMAc), 디옥산 등 중에서 선택 사용할 수 있다.
또 다른 본 발명에 따른 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 ⅰ)하기 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 4-할로아졸 화합물과 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 헤테로고리화합물을 아미드화 반응시켜 하기 화학식 (Ⅴ)로 표시되는 4-할로카르보아졸계 화합물을 제조하는 과정, 및 ⅱ) 하기 화학식 (Ⅴ)로 표시되는 4-할로카르보아졸계 화합물과 하기 화학식 (Ⅵ)으로 보로닉산 화합물을 스즈키 결합 (Suzuki coupling) 반응시켜, 목적하는 하기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00003
상기 반응식 2에서, X, Y, Z, Q, R1, R2, 및 n은 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.
상기 ⅰ)의 아미드화 반응은 상기 반응식 1에서 이미 설명한 바와 같은 조건 하에서 적절히 수행할 수 있다.
상기 ⅱ)의 스즈키 결합 (Suzuki coupling) 반응은 팔라듐 금속화합물 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [Pd(PPh3)]을 이용하여 수행한다. 이때, 염기로서 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 탄산수소염, 수산화물 등을 사용할 수 있다. 반응용매로는 반응에 영향을 주지 않는 비활성 용매라면 모두 사용될 수 있으며, 구체적으로는 디클로로메탄, 디메틸포름아마이드 (DMF), 디메틸아세트아마이드 (DMAc), 디옥산 등 중에서 선택 사용할 수 있다.
상기 반응식 1과 반응식 2에 따른 제조방법에 원료물질로 사용되는 상기 화학식 (Ⅱ), (Ⅲ), 또는 (Ⅳ)는 일반적인 유기합성법을 통하여 제조하여 사용할 수 있으며, 이들 원료물질 또는 생성물질에의 각종 치환기 도입 역시 당분야에서 널리 알려진 유기합성법에 의해 용이하게 도입될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 권리범위로 포함하는 바, 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은 공지된 문헌에 따른 통상적인 합성방법에 의하여 쉽게 제조될 수 있으며, 별다른 정제과정 없이도 순수하게 분리해 낼 수 있다. 다음에서는 염산염의 제조과정을 중심으로 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 설명하고자 한다. 즉, 상기한 추출용매를 건조하고 증발시킨 다음, 잔여물을 에테르 소량에 녹이고, 여기에 염화수소의 에테르 용액을 약 1 내지 10 당량 정도 가하면 원하는 목표화합물의 염산염이 흰색 고체의 형태로 생성된다. 염화수소 용액을 제조하는데 사용 할 수 있는 유기용매는 클로로포름, 메틸렌클로리드, 에테르, 메탄올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있는데, 바람직하게는 에테르가 유용하다. 이때, 생성된 흰색 고체 형태로 얻어진 생성물은 원심 분리기나 간단한 솜을 사용한 용매 제거 장치를 사용하여 분리할 수 있다. 고체를 2 내지 3회에 걸쳐 에테르로 씻어 준 다음 잘 건조시키면 높은 순도의 염산염이 고체 상태로 얻어지게 된다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물 또는 약학적 허용 가능한 이의 염을 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 방법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 항암제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 암질환의 치료 및 예방을 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
상기한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
대표합성예 1. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화학식 a)의 제조
Figure pat00004

1-1) 에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (화학식 2)의 제조
에틸 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트 (2.25 mmol)와 (하이드록시-(2,4-디니트로벤젠설포닐옥시)아이오도)벤젠 (HDNIB, 2.92 mmol)을 녹을 때까지 잘 혼합한 후, 아세트아미드 (4.50 mmol)를 넣고 마이크로웨이브 (80W, 150℃, 1분)에서 반응하였다. 반응이 종결되면 상온에서 식힌 후 물과 에틸아세테이트로 분리한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/6)로 분리 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
수율 66%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.02 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 2H), 4.43-4.36 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.43-1.36 (t, J = 7.14 Hz, 3H)
1-2) 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실릭산 (화학식 3)의 제조
에틸 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실레이트 (0.211 mmol)를 에틸알콜 (2 mL)에 넣고 여기에 1N NaOH 용액 (0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 교반 후, 0℃에서 1N HCl로 pH 2로 맞춘 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 농축하여 고체 상태의 상기 표제화합물 (0.13 mmol, 65%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.02 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.87 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)
1-3) (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화학식 a)의 제조
4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실릭산 (0.13 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI 0.27 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 0.23 mmol)과 N-메틸 몰폴린 (NMM, 0.23 mmol)을 무수 디클로로메탄 (3 mL)에 넣고 30분간 교반하였다. 여기에 3-클로로페닐피페라진 (0.16 mmol)을 넣고 다시 30분 상온 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 디클로로메탄으로 추출한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/아이소프로필알콜, 30/1)로 분리 정제하여 상기 표제화합물 (78%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (t, J = 2.24 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 2.03 Hz, 8.32 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 170.17, 159.74, 151.99, 135.76, 135.08, 130.18, 129.69, 120.26, 119.10, 116.49, 115.74, 114.56, 112.52, 55.39, 49.27, 29.70, 14.03
대표합성예 2. 1-(3,5-디플루오로페닐)피페라진 (화학식 b)의 제조
Figure pat00005
3,5-디플루오로벤자민 (7.74 mmol), 비스(2-클로로에틸)아민 (7.74 mmol)과 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (10 mL)를 혼합한 후, 150℃에서 8시간 교반하였다. 반응이 완료되면 냉각 후, 에스테르와 메틸 알코올 (10/1)에서 고체와 한 후, 여과하여 상기 표제화합물 (5.41 mmol, 70%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.61 (dd, J = 2.06 Hz, 9.01 Hz, 2H), 6.43 (tt, J = 2.13 Hz, 9.01 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 4H)
대표합성예 3. 소디움 4-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐포스페이트 (화학식 c)의 제조
Figure pat00006

3-1) 1-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)에탄온 (화학식 4)의 제조
1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에탄온 (3 mmol)과 K2CO3 (4.5 mmol)을 아세톤 (10 mL)과 함께 혼합한 후 여기에 벤질 브로마이드 (3.6 mmol)을 첨가하고 2시간 환류 가열하였다. 상온에서 냉각 후, 용매를 감압 농축하여 물과 디클로로메탄에서 추출하고여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압농축 후, 컬럼크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/3)으로 분리 정제하여 상기 표제화합물 (2.7 mmol, 91%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.52-7.50 (dd, J = 2.01 Hz, 8.33 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.34 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 196.79, 152.41, 149.51, 136.29, 130.75, 128.69, 128.11, 127.18, 123.07, 112.15, 110.56, 70.81, 56.07, 26.20
3-2) 메틸 3-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-3-옥소프로파네이트 (화학식 5)의 제조
1-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)에탄온 (2.7 mmol), 포타시움 터셔리부톡사이드 (KOtBu, 8.1 mmol)를 무수 THF (20 mL)에 넣고 디메틸카르보네이트 (3.24 mmol)첨가한 후, 2시간 환류 가열하였다. 반응이 완결되면 상온에서 냉각 후, 물과 에틸 아세테이트로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 농축하여 상기 표제화합물 (2.74 mmol, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.35 (m, 7H), 6.92 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 190.85, 168.13, 153.06, 149.71, 136.10, 129.43, 128.71, 128.18, 127.19, 123.35, 112.18, 110.80, 70.46, 56.07, 52.45, 45.43
3-3) 에틸 4-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복시레이트 (화학식 6)의 제조
메틸 3-(4-벤질옥시)-3-메톡시페닐)-3-옥소프로파네이트 (8.99 mmol)와 (하이드록시-(2,4-디니트로벤젠설포닐옥시)아이오도)벤젠 (HDNIB, 11.7 mmol)은 혼합하고 잘 녹인 후, 아세타마이드 (27 mmol)를 넣고 마이크로웨이브 (80W, 150℃, 1분)로 반응하였다. 상온에서 냉각 후, 물과 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/6)로 분리 정제하여 상기 표제화합물 (22%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 1.91 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.99 Hz, 8.46 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.95 (s, 3H), 4.89 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
3-4) 4-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실릭산 (화학식 7)의 제조
에틸 4-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복시레이트 (0.071 mmol)를 에틸 알코올 (3 mL)에 넣고 1N NaOH (0.21 mmol)을 첨가 한 후, 40℃에서 1시간 반응하였다. 상온으로 냉각 후 1N HCl용액으로 pH 2로 맞춘 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 농축 하여 고체상태의 상기 표제화합물 (0.04 mmol, 61%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J = 1.91 Hz, 1H), 7.66-7.62 (dd, J = 1.99 Hz, 8.46 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.50 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)
3-5) (4-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화학식 8)의 제조
4-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-카르복실릭산 (0.042 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI 0.088 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 0.077 mmol)과 N-메틸 몰폴린 (NMM, 0.077 mmol)을 무수 디클로로메탄 (3 mL)에 넣고 30분간 교반하였다. 여기에 3-클로로페닐 피페라진 (0.053 mmol)을 넣고 다시 30분 상온 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 디클로로메탄으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피 (용출액: 클로로포름/아이소프로필알콜, 25/1)로 분리 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
수율 79%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.15 (m, 8H), 6.92-6.83 (m, 3H), 6.76 (m, 1), 5.18 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)
3-6) (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화학식 9)의 제조
(4-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (0.062 mmol)을 디메틸카르보네이트 (DMC, 2 mL)를 넣고 브로모트리메틸실란 (0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 10시간 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 디클로로메탄을 넣고 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 여액은 감압 농축하여 컬럼크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/5)로 분리 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
수율 20%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 1.93 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.25 Hz, 1H). 6.89-6.84 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 3.33 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)
3-7) 디벤질 4-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐포스페이트 (화학식 10)의 제조
(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (0.047 mmol)을 아세토나이트릴 (2 mL)에 녹여 -10℃에서 사염화탄소 (0.047 mmol)를 첨가하였다. 10분동안 반응시킨 후에, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 0.094 mmol)과 디메틸아미노피리딘 (DMAP; 7 umol)을 첨가하고 -10℃에서 5분 동안 교반하였다. 디벤질 포스파이트 (0.094 mmol)을 천천히 첨가한 후, 3시간동안 -10℃에서 교반하였다. 반응이 완결되면 0.5M의 KH2PO4를 3 mL를 첨가 한 후, 다시 -10℃에서 30분 교반하였다. 디클로로메탄을 넣고 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여액을 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/메틸알콜, 40/1)로 분리 정제하여 상기 표제화합물 (0.026 mol, 56%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 10H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.42, 159.76, 151.72, 140.32, 140.22, 139.94, 137.75, 135.67, 135.57, 135.08, 130.22, 128.54, 128.21, 127.90, 121.62, 120.44, 120.15, 116.60, 114.59, 112.05, 69.95, 69.87, 56.03, 14.02
3-8) 소디움 4-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐포스페이트 (화학식 c)의 제조
디벤질 4-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐포스페이트 (0.026 mmol)와 무수 디클로로메탄 (2 mL)을 용기에 넣고 0℃에서 교반하였다. 여기에 아이오도트리메틸실란 (TMSI; 0.078 mmol)을 첨가 후 30분 교반 후, 상온에서 다시 1시간 교반하였다. 반응이 종결된 것을 확인 후, 25% NaOMe (0.052 mmol)을 첨가하였다. 흰 고체를 여과한 후 여액은 감압 농축시켜 상기 표제화합물 (0.02 mmol, 80%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.39-3.32 (br, 4H), 2.56 (s, 3H)
대표합성예 4. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(퓨란-2-일)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화학식 d)의 제조
Figure pat00007

4-1) (3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화학식 11)의 제조
(E)-아세탈데하이드 옥심 (16.9 mmol)을 무수 THF (20 mL)에 넣고 N-클로로숙신이미드 (NCS; 20 mmol)을 첨가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결되면 여기에 프로프-2-닌-1-올 (25 mmol)과 트리에틸아민 (TEA; 20 mmol)을 첨가 후 1시간 교반하였다. 반응이 완결되었으면 에틸 아세테이트와 물을 넣고 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후, 감압 농축시켰다. 농축물을 컬럼크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 1/2)로 분리정제하여 상기 표제화합물 (0.93 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.09 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.09, 159.85, 102.53, 56.46, 11.37
4-2) 3-메틸아이소옥사졸-5-카르복실산 (화학식 12)의 제조
(3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (4.42 mmol)과 아세톤 (20 mL)을 용기에 넣고 0℃에서 교반하였다. 여기에 2M의 존스시약 (John's reagent; 2.21 mL)을 첨가하고 저온에서 3시간 교반하였다. 반응이 완결됨을 학인 후, 과포화 NaHCO3 수용액을 넣고 pH를 7로 맞춘 후, 다시 1N HCl 용액으로 pH 2로 조절하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 여액을 감압 농축시켜 상기 표제화합물 (4.97 mol, 100%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 6.90 (s, 1H), 2.35 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, MeOD) δ 161.05, 160.82, 158.16, 109.46, 9.81
4-3) 4-아이오도-3-메틸아이소옥사졸-5-카르복실릭산 (화학식 13)의 제조
3-메틸아이소옥사졸-5-카르복실산 (0.66 mmol)을 무수 THF (5 mL)와 함께 용기에 넣고 드라이아이스를 이용해 -78℃를 만들고 반응용기를 교반하였다. 온도를 -30℃로 올리고 30분 후에 -78℃로 온도를 내리고 여기에 무수 THF (1 mL)에 녹인 아이오딘 (I2, 0.8 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 5시간 교반한고, 반응이 더 이상 진행되지 않으면 상온으로 온도를 올린 후, 1N HCl (2 mL)를 첨가 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 과포화 아황산나트륨 (Na2SO3) 수용액으로 씻어준 후, NaCl로 다시 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축시켰다. 컬럼크로마토그래피 (용출액: 디클로로메탄/MeOH, 5/2)로 분리 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
수율 29%; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 2.34 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, MeOD) δ 163.99, 159.88, 157.70, 67.76, 11.06
4-4) (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-이이오도-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화학식 14)의 제조
4-아이오도-3-메틸아이소옥사졸-5-카르복실릭 (0.12 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI 0.18 mmol), 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt, 0.18 mmol)과 N-메틸 몰폴린 (NMM, 0.18 mmol)을 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 넣고 30분간 교반하였다. 여기에 3,5-디메톡시페닐 피페라진 (0.14 mmol)을 넣고 다시 30분 상온 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 디클로로메탄으로 추출 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 후 감압 농축하고 컬럼크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산, 3/5)로 분리 정제하여 상기 표제화합물을 얻었다.
수율 40%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.10-6.08 (m, 3H), 3.94-3.90 (t, J = 4.64 Hz, 5.31 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.67-3.63 (t, J = 4.50 Hz, 5.31 Hz, 2H), 3.30-3.27 (t, J = 5.03 Hz, 5.16 Hz, 2H), 3.24-3.21 (t, J = 4.95 Hz, 4.91 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)
4-5) (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(퓨란-2-일)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화학식 d)의 제조
(4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-이이오도-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (0.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4, 0.01 mmol), 2-페닐보로닉산 (0.2 mmol)을 디옥산 (6 mL)에 넣고 여기에 수용액 상태의 탄산나트륨 (Na2CO3, 0.25 mmol)을 첨가한 후, 10시간동안 환류 가열하였다. 반응이 완결됨을 확인한 후, 상온으로 냉각시킨 후 규조토를 이용해 여과하고 여액은 감압 농축하였다. 컬럼크로마토그래피 (용출액: 에틸아세테이트/헥산. 1/5)에서 분리 정제하여 상기 표제화합물 (42 mg, 64%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 6.71-6.69 (dd, J = 0.68 Hz, 3.41 Hz, 1H), 6.50-6.48 (dd, J = 1.83 Hz, 3.42 Hz, 1H), 6.07 (s, 3H), 3.94 (t, J = 4.86 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.51 (t, J = 4.61 Hz, H), 3.28 (t, J = 5.11 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.10 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.58, 158.30, 157.83, 157.44, 152.65, 143.09, 142.95, 111.62, 111.55, 109.78, 95.80, 92.50, 55.28, 49.73, 49.35, 46.47, 42.24, 11.59
하기의 실시예는 상기한 대표합성예를 이용하여 합성된 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 일례이다.
실시예 1. (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 1)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.73 (dd, J = 1.65 Hz, 8.28 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.18 Hz, 1H), 6.50-6.45 (td, J = 2.24 Hz, 5.94 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.63, 160.64, 159.86, 152.10, 140.40, 137.80, 130.42, 129.94, 129.06, 128.75, 127.61, 109.37, 105.35, 103.25, 55.21, 49.33, 46.25, 14.02
실시예 2. (4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 2)
수율 90%; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.75-7.72 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.95 (t, 2H), 6.83-6.79 (m, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.70, 159.84, 158.89, 156.50, 147.40, 140.42, 137.75, 130.41, 129.09, 128.78, 127.63, 118.74, 118.67, 115.84, 115.62, 50.60, 50.32, 46.88, 42.33, 14.06
실시예 3. (4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 3)
수율 40%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.73 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.87-6.83 (td, J = 1.61 Hz, 8.68 Hz, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.82 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.68, 159.88, 156.95, 140.31, 139.39, 139.31, 137.78, 130.41, 129.08, 128.79, 127.62, 124.58, 123.36, 123.28, 119.22, 116.38, 116.18, 50.66, 50.22, 47.09, 42.44, 14.06
실시예 4. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 4)
수율 53%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.73 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 5H), 7.14 (d,1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 (d, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.28 (br s,2H), 2.73 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.77, 159.87, 150.87, 140.67, 137.66, 131.75, 131.44, 130.38, 129.74, 129.17, 128.81, 128.61, 127.67, 127.12, 122.77, 119.44, 116.90, 112.89, 48.86, 46.58, 14.07
실시예 5. (4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 5)
수율 75%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.21 (q, J = 7.97 Hz, 1H), 6.63-6.50 (m, 3H),3.91 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 165.38, 161.68, 159.87, 152.38 (d, J = 38.7 Hz), 140.58, 137.71, 130.37 (d, J = 39.3 Hz), 129.12, 128.77, 127.64, 111.73, 111.70, 107.02, 106.74, 103.54, 103.21, 48.92, 48.23, 14.03
실시예 6. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 6)
수율 75%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.26 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.06 Hz, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 6.89 (t, J = 5.09 Hz, 1H), 3.90-3.46 (m, 6H), 3.34 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.67, 161.32, 160.06, 157.77, 140.42, 137.81, 130.42, 129.08, 128.75, 128.56, 127.60, 127.11, 110.54, 46.71, 43.34, 14.03
실시예 7. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 7)
수율 53%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 3H), 3.89 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 161.74, 159.86, 151.74, 140.58, 137.69, 135.05, 130.38, 130.20, 129.16, 128.80, 127.65, 120.33, 116.48, 114.52, 50.22, 48.80, 46.62, 42.13, 14.07
실시예 8. (4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 8)
수율 63%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 1.61 Hz, 8.31 Hz, 2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 3.96 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.10 (br s, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 161.62, 159.98, 148.41, 140.19, 137.86, 130.73, 130.42, 129.04, 128.92, 128.78, 127.70, 127.61, 124.41, 120.50, 51.30, 50.87, 47.26, 42.64, 14.06
실시예 9. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 9)
수율 78%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 2H), 7.50-7.37 (m, 5H), 6.89-6.86 (m, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.34 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H)
실시예 10. (4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 10)
수율 85%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.48, 159.99, 150.48, 140.04, 138.11, 136.26, 130.99, 130.49, 129.39, 128.96, 128.75, 127.59, 124.51, 120.00, 53.44, 51.88, 47.54, 42.93, 21.14, 17.33, 14.03
실시예 11. (4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 11)
수율 91%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 1.04 Hz, 7.15 Hz, 2H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.28-7.18 (m, 4H), 3.77 (br s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 2.17 (br s, 2H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.48, 159.74, 139.98, 137.90, 136.01, 133.03, 130.45, 130.28, 128.91, 128.70, 128.48, 127.54, 61.92, 52.75, 52.38, 46.87, 42.30, 13.99
실시예 12. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 12)
수율 24%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 7.50 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.30 (t, J = 7.91 Hz, 7.53 Hz, 2H), 6.96-6.86 (m, 3H), 3.93 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.62, 159.87, 150.75, 140.38, 137.82, 130.43, 129.25, 129.06, 128.76, 127.61, 127.12, 120.72, 116.74, 50.22, 47.88, 14.03
실시예 13. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 13)
수율 95%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 6.18 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.47 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H),, 2.98 (br s, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.25, 159.98, 151.42, 140.09, 137.93, 132.87, 130.42, 129.00, 128.75, 127.62, 127.31, 125.53, 124.03, 50.22, 47.88, 14.01
실시예 14. (4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 14)
수율 76%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.98 Hz, 1H), 3.92 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.50, 159.98, 148.21, 140.02, 138.00, 133.40, 132.61, 131.90, 130.49, 128.97, 128.75, 127.60, 127.15, 119.15, 51.97, 47.57, 42.99, 34.31, 20.70, 17.59, 14.03
실시예 15. (4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 15)
수율 62%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.75 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.14 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.07 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 2.35 Hz, 8.13 Hz, 1H), 3.92 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.57, 159.84, 149.02, 140.26, 137.88, 137.32, 130.46, 130.27, 129.02, 128.75, 127.60, 118.77, 114.43, 53.44, 49.97, 46.85, 42.37, 20.12, 18.78, 14.02
실시예 16. (4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 16)
수율 65%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.86 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.64 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.50, 160.01, 150.71, 140.04, 138.18, 138.00, 131.34, 130.49, 128.98, 128.75, 127.60, 125.95, 125.66, 116.81, 52.07, 47.55, 42.95, 20.60, 14.03, 13.84
실시예 17. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-p-토일피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 17)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.42 Hz, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.18 (br s, 2H), 2.88 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.60, 159.85, 148.65, 140.30, 137.85, 130.44, 130.36, 129.77, 129.04, 128.76, 127.60, 117.10, 51.23, 50.33, 20.43, 14.03
실시예 18. (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 18)
수율 87%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.76 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.38 Hz, 2H), 7.04-6.99 (td, J = 0.89 Hz, 7.29 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.85 Hz, 1H), 3.93 (s,br, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.50, 160.01, 150.64, 140.07, 137.97, 132.71, 131.18, 130.49, 128.98, 128.75, 127.60, 126.69, 123.90, 119.21, 51.76, 47.51, 42.91, 17.75, 14.02
실시예 19. (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 19)
수율 44%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.73 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.81 Hz, 1H), 6.71-6.67 (dd, J = 2.84 Hz, 8.88 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.71, 159.86, 150.08, 140.71, 137.63, 132.98, 130.61, 130.39, 129.15, 128.77, 127.67, 123.37, 117.98, 115.92, 49.11, 48.92, 14.03
실시예 20. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 20)
수율 81%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.16 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.51-7.35 (m, 4H), 6.67-6.58 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.46-3.39 (br, 4H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.64, 160.00, 158.81, 148.01, 140.46, 137.82, 137.69, 130.41, 129.07, 128.75, 128.56, 127.60, 114.01, 104.18, 44.96, 44.88, 14.03
실시예 21. (4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 21)
수율 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.73 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 2.90 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.26 (s, 6H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.66, 159.87, 150.87, 140.30, 138.85, 137.82, 130.42, 129.06, 128.78, 127.59, 122.65, 114.73, 49.80, 49.43, 46.89, 42.37, 21.59, 14.06
실시예 22. (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 22)
수율 70%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.73 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.85 (t, J = 1.63 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.61 Hz, 2H), 3.89 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.74, 159.88, 152.03, 140.81, 137.60, 135.60, 130.37, 129.19, 128.78, 127.68, 119.86, 114.40, 48.40, 47.95, 14.03
실시예 23. (4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 23)
수율 98%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.69 (dd, J = 1.69 Hz, 8.01 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 7H), 7.31-7.26 (m, 4H), 7.21-7.16 (td, J = 1.09 Hz, 7.12 Hz, 2H), 4.20 (s, 1H), 3.78 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 (br s, 2H), 2.16 (br s, 2H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.38, 159.70, 141.88, 139.86, 137.99, 130.46, 128.86, 128.69, 128.60, 127.85, 127.51, 127.20, 51.76, 51.34, 50.69, 47.08, 42.53, 13.93
실시예 24. (4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 24)
수율 70% ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.75 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.87-6.83 (dd, J = 1.80 Hz, 7.66 Hz, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 3.09 (s. br, 2H), 2.79 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.59, 160.00, 150.37, 137.82, 134.24, 130.44, 129.04, 128.76, 127.78, 127.63, 127.54, 125.34, 118.72, 50.23, 49.88, 14.02
실시예 25. (4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 25)
수율 82%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.70 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 3H), 7.36-7.26 (4H), 4.65-4.62 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.39-3.23 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.56 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 161.54, 159.81, 145.85, 139.72, 138.06, 133.29, 130.53, 128.96, 128.74, 128.61, 127.56, 125.85, 71.25, 43.30, 38.36, 25.35, 14.02
실시예 26. (4-벤질피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 26)
수율 85%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.70 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 5H), 3.79 (br s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (br s, 2H), 2.19 (br s, 2H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.45, 159.74, 139.91, 137.97, 137.41, 130.48, 129.07, 128.89, 128.70, 128.32, 127.53, 127.31, 62.75, 52.80, 52.44, 46.90, 42.30, 13.98
실시예 27. (4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 27)
수율 89%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.70 (m, 2H), 7.44-7.23 (m, 8H), 4.62 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.19 (m, 2H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.43, 159.78, 147.34, 139.58, 138.17, 130.52, 128.89, 128.72, 128.48, 127.51, 127.39, 124.29, 71.34, 43.42, 38.60, 38.40, 37.70, 25.32, 13.94
실시예 28. (4-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 28)
수율 93%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.69 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 2.17 (br s, 2H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.47, 159.73, 147.72, 146.80, 139.91, 137.95, 131.31, 130.47, 128.89, 128.70, 127.53, 122.17, 109.31, 107.90, 100.94, 62.45, 52.71, 52.28, 46.92, 42.28, 13.98
실시예 29. (4-(3-에톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 29)
수율 50%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.73 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.12 Hz, 1H), 6.48-6.43 (td, J = 2.19 Hz, 7.90 Hz, 2H), 6.41-6.39 (t, J = 2.22 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.92 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.93 Hz, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.61, 159.98, 159.87, 152.06, 140.38, 137.81, 130.42, 129.91, 129.06, 128.76, 127.60, 109.27, 105.91, 103.81, 63.37, 49.41, 46.72, 42.26, 14.85, 14.02
실시예 30. (4-(2,3-디클로로벤질)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 30)
수율 96%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (br s, 2H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.55, 159.75, 140.00, 137.86, 137.65, 133.23, 132.49, 130.43, 129.21, 128.97, 128.73, 128.57, 127.55, 127.01, 59.73, 52.83, 52.49, 46.91, 42.32, 14.03
실시예 31. 3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물번호 31)
수율 21%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.34-7.29 (t, J = 7.93 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.03-6.99 (dd, J = 2.26 Hz, 8.04 Hz, 1H), 6.21-5.63 (d, br, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.29 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 169.31, 161.68, 159.90, 151.00, 140.61, 137.72, 134.40, 130.40, 129.39, 129.12, 128.77, 127.64, 119.75, 118.36, 115.81, 49.88, 47.52, 14.03
실시예 32. (4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 32)
수율 96%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.72 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.35 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.17 Hz, 1H), 6.29-6.27 (dd, J = 2.05 Hz, 8.41 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3089 (br s, 2H), 3.40 (br s, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.75 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 161.68, 159.82, 148.28, 146.71, 142.35, 140.32, 137.79, 130.40, 129.08, 128.78, 128.45, 127.62, 109.86, 108.20, 101.04, 100.65, 51.25, 51.00, 46.94, 42.39, 14.05
실시예 33. (4-아이소프로필-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 33)
수율 69.2%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.44-6.55 (m, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.23-1.25 (d, J = 6.00 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.8, 160.6, 159.2, 152.2, 151.8, 137.5, 130.0, 109.3, 105.2, 103.1, 55.2, 49.6, 26.8, 21.5, 14.2
실시예 34. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 34)
수율 78%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.68 (m, 2H), 7.17 (t, J = 8.03 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.81 (t, J = 2.24 Hz, 1H), 6.75 (dt, J = 2.03 Hz, 8.32 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 170.17, 159.74, 151.99, 135.76, 135.08, 130.18, 129.69, 120.26, 119.10, 116.49, 115.74, 114.56, 112.52, 55.39, 49.27, 29.70, 14.03
실시예 35. 3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물번호 35)
수율 36%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.74 (dd, J = 1.81 Hz, 8.22 Hz, 2H), 7.43-7.27 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.06-7.05 (m, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.28 (br s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 161.80, 159.87, 150.79, 140.79, 137.58, 130.35, 130.07, 129.20, 128.80, 127.68, 123.54, 120.51, 119.03, 113.20, 48.47, 46.41, 42.02, 14.07
실시예 36. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 36)
수율 40%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 1.74 Hz, 1H), 7.33-7.30 (dt, J = 1.84 Hz, 6.48 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.91-6.82 (m, 3H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.45 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.99 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.47, 160.03, 151.76, 149.81, 149.10, 140.74, 136.98, 135.07, 130.19, 123.16, 120.62, 120.62, 120.35, 120.20, 116.49, 114.51, 111.16, 111.01, 110.73, 55.98, 55.93, 49.21, 46.62, 42.14, 14.03
실시예 37. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 37)
수율 79%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.31 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.93-6.75 (m, 4H), 3.91 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.94 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H)
실시예 38. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-하이드록시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 38)
수율 40%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.13 (m, 5H), 6.87-6.82 (m, 3H), 6.75-6.71 (dd, J = 2.27 Hz, 8.26 Hz, 1H), 6.48 (br s, OH), 3.90 (br s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H)
실시예 39. 소디움 3-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)페닐포스페이트 (화합물번호 39)
수율 90%; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48-7.42 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.35 (br s, 2H), 3.30 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H)
실시예 40. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 40)
수율 60%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39 (d, J = 1.89 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.18 (t. J = 7.97 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.76-6.73 (dd, J = 1.92 Hz, 8.52 Hz, 1H), 5.81 (br s, OH), 3.94 (s, 3H), 3.93 (br s, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 161.55, 160.16, 151.75, 146.71, 146.62, 140.84, 136.83, 135.07, 130.21, 122.59, 121.29, 120.38, 116.53, 114.72, 114.54, 110.17, 56.05, 49.29, 46.60, 42.12, 14.07
실시예 41. 소디움 4-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐포스페이트 (화합물번호 41)
수율 80%; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.52 (s, 1H), 7.36-7.24 (m, 3H), 7.13-7.12 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.39-3.32 (br, 4H), 2.56 (s, 3H)
실시예 42. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 42)
수율 34%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.20-7.15 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 6.90-6.82 (m, J = 1.89 Hz, 8.39 Hz, 3H), 6.76-6.73 (dd, J = 1.87 Hz, 8.34 Hz, 1H), 5.78 (br s, OH), 3.92 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 160.23, 158.18, 155.41, 151.82, 147.32, 145.80, 140.32, 135.06, 130.18, 123.71, 120.31, 119.92, 116.47, 114.57, 113.90, 110.66, 55.98, 49.56, 47.89, 14.07
실시예 43. N-(3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드 (화합물번호 43)
수율 31%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.69 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 5H), 7.16 (t, J = 7.99 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 168.45, 161.72, 159.87, 151.35, 140.47, 139.03, 137.73, 130.35, 129.53, 129.13, 128.80, 127.59, 112.21, 111.68, 108.29, 49.41, 48.95, 46.73, 42.22, 24.68, 14.05
실시예 44. N-(3-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)페닐)아세트아미드 (화합물번호 44)
수율 96%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.82 Hz, 1H), 6.83-6.80 (M, 2h), 6.72-6.69 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.09 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 168.77, 161.65, 159.75, 151.75, 140.02, 138.73, 137.73, 134.97, 130.86, 130.19, 129.35, 123.35, 120.44, 120.22, 118.80, 116.42, 114.52, 53.49, 49.14, 48.59, 46.57, 42.11, 24.43, 13.97
실시예 45. 1-(4-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)에탄온 (화합물번호 45)
수율 94%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.73 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.45 (br s, 4H), 3.12 (br s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 196.45, 161.79, 159.91, 153.49, 140.79, 137.60, 130.37, 129.19, 128.79, 128.54, 127.67, 113.96, 47.89, 46.58, 26.16, 14.06
실시예 46. (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 46)
수율 70%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.68 (m, 4H), 7.57-7.48 (m, 5H), 5.40 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.12 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
실시예 47. (4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 47)
수율 54%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.73 (dd, J = 1.65 Hz, 8.26 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.90 Hz, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.59 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)
실시예 48. (4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 48)
수율 92%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.72 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.31 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.54 (br s, 2H), 2.23 (br s, 2H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 164.27, 161.80, 161.36, 159.58, 139.57, 137.76, 136.00, 133.30,129.59, 129.51, 128.52, 126.66, 115.66, 115.61, 61.94, 52.92, 52.45, 46.90, 42.38, 14.00
실시예 49. (4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 49)
수율 33%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.77 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 6.99-6.97 (d, J = 5.74 Hz, 1H), 6.77-6.74 (dd, J = 2.29 Hz, 6.08 Hz, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.92 (br s, 1H), 1.60 (s, 6H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 164.33, 161.86, 161.48, 159.67, 150.77, 150.51, 140.03, 137.69, 129.69, 129.61, 129.08, 126.61, 117.11, 115.87, 115.65, 114.89, 113.23, 72.57, 49.97, 49.56, 46.89, 42.47, 31.81, 14.03
실시예 50. (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 50)
수율 90%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.79 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 164.32, 161.85, 161.36, 159.82, 150.44, 139.66, 137.86, 136.33, 131.03, 129.65, 129.57, 129.41, 126.70, 124.59, 120.05, 115.87, 115.65, 52.09, 51.58, 47.58, 43.03, 21.16, 17.36, 14.03
실시예 51. (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 51)
수율 62%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77 (td, J = 1.70 Hz, 7.59 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 4.50 (br, 4H), 3.55 (br, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 162.04, 159.42, 139.43, 139.24, 138.29, 136.24, 133.99, 131.14, 131.02, 130.95, 130.45, 130.41, 128.50, 124.93, 121.03, 118.52, 118.34, 115.94, 115.65, 54.00, 21.09, 19.52, 14.03
실시예 52. (4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물번호 52)
수율 35.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.78 (m, 1H), 7.10-7.36 (m, 3H), 6.56-6.64 (m, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.76-3.86 (m, 4H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.34-3.36 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 160.7, 149.0, 146.8, 143.5, 141.2, 141.0, 130.5, 130.4, 124.4, 119.1, 115.9, 115.7, 113.9, 113.6, 107.0, 61.1, 56.2, 50.2, 29.7, 28.0, 13.9
실시예 53. (4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 53)
수율 70%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.72 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.77 Hz, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 1.69 (s, 1H, OH), 1.56 (s, 6H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.69, 159.85, 149.38, 141.41, 140.35, 137.77, 130.39, 129.08, 128.78, 127.61, 125.39, 116.38, 72.09, 53.45, 49.34, 46.81, 42.33, 31.68, 14.05
실시예 54. (4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 54)
수율 33%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.77 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 3.92 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.80 (br s, 1H), 1.56 (s, 6H)
실시예 55. (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 55)
수율 37%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.54 (m, 2H), 7.44-7.37 (qd, J = 2.2 Hz, 8.02 Hz, 1), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.94 (br s, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.37, 159.68, 150.42, 138.97, 138.53, 136.32, 132.50, 131.01, 130.33, 130.22, 129.42, 124.59, 123.21, 120.03, 115.95, 115.67, 114.69, 114.35, 51.51, 47.53, 21.13, 17.33, 13.98
실시예 56. (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 56)
수율 62%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.77 (td, J = 1.76 Hz, 7.51 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.56 (br s, 2H), 2.93 (br s, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.43, 159.51, 158.09, 150.59, 140.43 (d, J = 10.2 Hz), 136.25, 134.59, 130.99, 130.70 (d, J = 33.3 Hz), 130.33 (d, J = 10.5 Hz), 129.39, 124.49 (t, J = 13.5 Hz), 119.98, 119.00 (d, J = 54.9 Hz), 116.08 (d, J = 86.7), 51.61, 47.42, 42.83, 21.16, 17.36, 14.00
실시예 57. (4-(3-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 57)
수율 20%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.38-7.63 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.73 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.47 (br s, 2H), 2.98 (br s, 2H), 2.71 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.52, 159.66, 150.42, 138.56, 136.33, 134.71, 132.19, 130.99, 130.01, 129.45, 128.97, 127.64, 125.61, 124.61, 120.08, 49.68, 47.22, 21.13, 17.32, 14.00
실시예 58. (4-(4-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 58)
수율 38%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.50 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.62 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.74 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.37, 159.72, 150.41, 139.38, 138.23, 136.35, 134.88, 131.02, 129.42, 128.94, 124.61, 120.03, 51.93, 51.62, 47.59, 43.02, 21.15, 17.35, 14.02
실시예 59. (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 59)
수율 54%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.72 (td, J = 1.58 Hz, 7.51 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 3.86 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.64, 161.32, 159.43, 158.01, 152.14, 140.02, 135.59, 135.10, 130.89, 130.78, 130.30, 130.26, 124.62, 124.58, 119.79, 118.85, 118.67, 116.06, 115.77, 114.43, 48.39, 14.02
실시예 60. (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 60)
수율 32%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.11-7.04 (tt, J = 0.97 Hz, 2.51 Hz, 8.27 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.63 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 164.54, 161.55, 161.28, 159.55, 152.01, 139.85, 139.81, 138.12, 135.63, 132.49, 132.38, 130.35, 130.25, 123.31, 123.28, 119.95, 116.16, 115.88, 114.50, 114.46, 48.66, 46.37, 42.05, 14.00
실시예 61. (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 61)
수율 36%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.79 (m, 2H), 7.14-7.09 (td, J = 2.15 Hz, 8.60 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 1.68 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.69 Hz, 2H), 3.90 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 3.07 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 164.81, 161.47, 159.69, 152.02, 140.55, 137.49, 135.64, 129.77, 129.66, 126.56, 119.94, 115.90, 115.61, 114.44, 48.43, 46.88, 46.23, 14.02
실시예 62. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 62)
수율 38%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.72 (td, J = 1.27 Hz, 7.51 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.05 (s, 3H), 3.79 (br s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.53 (br s, 2H), 3.21-2.96 (br, 4H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.56, 161.36, 159.38, 152.77, 140.19, 134.83, 130.78, 130.67, 130.30, 130.26, 124.54, 124.49, 118.94, 118.75, 116.06, 115.78, 95.71, 92.34, 55.26, 49.30, 14.19
실시예 63. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 63)
수율 33%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.52 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 6.05 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.49 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 3.00 (br s, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 164.56, 161.55, 161.49, 161.30, 159.53, 152.64, 139.37, 138.31, 132.22, 132.44, 130.34, 130.23, 123.25, 123.21, 116.06, 115.77, 114.73, 114.42, 95.74, 92.44, 55.27, 49.30, 46.70, 42.30, 30.91, 13.99
실시예 64. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 64)
수율 60%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.78 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.05 (s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 3.02 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 164.76, 161.58, 161.45, 161.37, 159.67, 152.65, 140.08, 137.68, 129.68, 129.57, 126.64, 115.86, 115.57, 95.73, 92.42, 55.26, 49.63, 48.56, 13.97
실시예 65. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 65)
수율 60%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.72 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 6.05-6.01 (m, 3H), 3.91 (br s, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.42 (br s, 2H), 3.23 (br s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.67, 161.52, 159.85, 152.68, 140.40, 137.76, 130.40, 129.09, 128.77, 127.61, 95.68, 92.35, 55.26, 49.42, 30.91, 14.04
실시예 66. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸사이아졸-5-일)메탄온 (화합물번호 66)
수율 67%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.63 (td, J = 1.68 Hz, 7.52 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.25-7.20 (td, J = 1.15 Hz, 7.54 Hz, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.04 (t, J = 1.95 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.06 Hz, 2H), 3.76 (s, 8H), 3.37 (br s, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 166.58, 162.14, 161.47, 152.71, 147.36, 131.36, 130.95, 130.84, 127.46, 124.59, 122.17, 116.30, 116.01, 95.63, 92.25, 55.26, 50.24, 49.03, 44.44, 19.26
실시예 67. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(3-메틸-4-페닐아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 67)
수율 51%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.27 (m, 5H), 6.05-5.99 (d, J = 1.97 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.01 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.65 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (t, J = 4.45 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 4.86 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 4.78 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.50, 158.68, 158.47, 152.60, 129.04, 128.95, 128.69, 95.74, 92.41, 55.28, 49.38, 49.27, 46.42, 42.11, 10.73
실시예 68. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 68)
수율 63%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.07-6.04 (m, 3H), 3.85 (t, J = 4.76 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.55 (t, J = 4.57 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 4.96 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 4.87 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.55, 159.76, 159.47, 158.23, 158.03, 152.65, 131.50, 131.47, 130.88, 130.77, 124.62, 124.57, 116.24, 116.15, 116.03, 115.86, 115.02, 95.76, 92.47, 77.46, 77.24, 76.61, 55.27, 49.56, 49.23, 46.40, 42.18, 10.46
실시예 69. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 69)
수율 44%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.41 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 3H), 6.06 (t, J = 2.04 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 2.06 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.45 (t, J = 4.74 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 5.05 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 164.48, 161.56, 161.20, 158.91, 158.57, 158.12, 152.55, 130.65, 130.54, 130.35, 130.24, 124.80, 124.75, 119.29, 119.26, 116.15, 115.85, 115.79, 115.52, 95.80, 92.55, 55.27, 49.65, 49.26, 46.42, 42.21, 10.68
실시예 70. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 70)
수율 38%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.36 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.09-6.02 (m, 4H), 3.84 (t, J = 4.38 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.46 (t, J = 4.32 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.89 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 4.83 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.56, 158.78, 158.58, 158.23, 152.56, 130.95, 130.84, 119.65, 116.21, 115.92, 95.79, 92.53, 55.27, 49.68, 49.30, 46.40, 42.19, 10.63
실시예 71. (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(퓨란-2-일)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 71)
수율 64%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.49 (m, 1H), 6.71-6.69 (dd, J = 0.68 Hz, 3.41 Hz, 1H), 6.50-6.48 (dd, J = 1.83 Hz, 3.42 Hz, 1H), 6.07 (s, 3H), 3.94 (t, J = 4.86 Hz, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.51 (t, J = 4.61 Hz, H), 3.28 (t, J = 5.11 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 5.10 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 161.58, 158.30, 157.83, 157.44, 152.65, 143.09, 142.95, 111.62, 111.55, 109.78, 95.80, 92.50, 55.28, 49.73, 49.35, 46.47, 42.24, 11.59
실시예 72. (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸사이아졸-5-일)메탄온 (화합물번호 72)
수율 51%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.65 (td, J = 1.75 Hz, 7.56 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.84-6.83 (t, J = 1.63 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 1.67 Hz, 2H), 3.76-3.42 (br, 4H), 3.13 (br s, 2H), 2.92-2.79 (br, 7H); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 166.72, 162.22, 161.43, 158.12, 152.08, 147.48, 135.55, 131.39, 131.35, 130.99, 130.88, 127.18, 124.63, 124.58, 122.14, 121.96, 119.77, 116.27, 115.98, 114.39, 48.10, 19.24
실시예 73. (4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 73)
수율 33%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.73 (td, J = 1.77 Hz, 7.52 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.35-6.28 (m, 3H), 3.85-3.56 (br, 4H), 3.19-3.08 (br, 4H), 2.59 (s, 3H)
실시예 74. (4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 74)
수율 35%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.74 (td, J = 1.74 Hz, 7.53 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.01-7.00 (dd, J = 2.06 Hz, 8.08 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.06 Hz, 1H), 3.98-3.56 (br, 4H), 2.90 (br s, 2H), 2.70 (br s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
실시예 75. (4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 하이드로클로라이드 (화합물번호 75)
수율 12%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.59 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.18-7.12 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.76-3.63 (br, 4H), 2.60 (s, 3H)
실시예 76. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 76)
수율 61.2%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.75 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 1H), 7.10-7.34 (m, 3H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 3.84 (br, 2H), 3.53 (br, 2H), 3.18 (br, 2H), 3.01 (br, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.6, 161.3, 159.4, 158.0, 151.9, 140.1, 130.8, 135.1, 130.8, 130.3, 124.6, 130.2, 124.6, 118.8, 116.5, 116.1, 115.8, 114.5, 48.9, 42.0, 14.0
실시예 77. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 77)
수율 72.7%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.79 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 3H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.75-6.78 (m, 1H), 3.69 (br, 2H), 3.57 (br, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.06 (br, 2H), 2.89-2.95 (t, J = 9.00 Hz, 2H), 1.41-1.46 (t, J = 7.50 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.8, 161.4, 159.4, 158.0, 151.9, 139.9, 135.0, 130.7, 130.6, 130.3, 124.5, 120.2, 119.0, 118.8, 116.4, 116.0, 115.7, 114.5, 49.3, 48.9, 41.7, 21.7
실시예 78. (4-(2-클로로페닐)-2-에틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 78)
수율 57.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.57 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 7.36-7.35 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, 1H), 3.64 (br, 4H), 2.88-3.15 (br, 6H), 1.40-1.46 (t, J = 9.00 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.1, 159.2, 151.8, 139.9, 138.7, 135.0, 133.3, 131.5, 130.4, 130.3, 130.2, 130.1, 127.1, 120.3, 116.4, 114.5, 48.8, 21.8, 11.0
실시예 79. (4-(2-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 79)
수율 50.9%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.55 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 1H), 6.84-6.85 (m, 1H), 6.77-6.78 (m, 1H), 6.70-6.71 (m, 1H), 3.61 (br, 4H), 2.95 (br, 4H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.9, 159.1, 151.8, 140.2, 138.8, 135.0, 133.3, 131.5, 130.5, 130.2, 127.1, 120.2, 116.4, 114.5, 48.7, 14.1
실시예 80. (4-(tert-부틸)-2-에틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 80)
수율 89.5%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.23 (m, 1H), 6.79-6.90 (m, 3H), 3.90 (br, 2H), 3.49 (br, 2H), 3.26 (br, 2H), 3.19 (br, 2H), 2.75-2.83 (q, J = 7.61 Hz, 2H), 1.32-1.36 (m, 12H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.7, 161.1, 151.9, 136.5, 135.1, 130.2, 120.4, 116.6, 114.6, 31.9, 29.3, 21.7, 11.4
실시예 81. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-아이소프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 81)
수율 89.6%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.27 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 3H), 3.81-3.84 (m, 4H), 3.31-3.40 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 4H), 2.77-2.85 (q, J = 7.62 Hz, 2H), 1.31-1.36 (t, J = 7.59 Hz, 3H), 1.23-1.26 (d, J = 6.87 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.0, 159.3, 152.1, 151.9, 137.2, 135.1, 130.2, 120.1, 116.3, 114.4, 49.1, 44.4, 29.7, 25.9, 21.9, 21.5, 11.2
실시예 82. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-아이소프로필-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 82)
수율 76.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.27 (m, 1H), 6.80-6.91 (m, 3H), 3.84-3.87 (m, 4H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.25-1.29 (d, J = 6.87 Hz, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.9, 159.2, 152.2, 151.9, 137.5, 135.1, 130.2, 120.2, 116.4, 114.4, 49.2, 25.8, 21.5, 14.2
실시예 83. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 83)
수율 54.5%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.75 (m, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.95-6.96 (m, 2H), 6.85-6.86 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 3.88-3.89 (br, 2H), 2.83-2.88 (t, J = 7.62 Hz, 2H)), 1.38-1.43 (t, J = 7.61 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 160.3, 160.1, 151.8, 140.8, 136.6, 135.0, 130.2, 129.2, 123.1, 120.2, 116.4, 114.5, 114.1, 55.3, 49.0, 46.6, 42.2, 21.8, 11.1
실시예 84. (2-(tert-부틸)-4-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 84)
수율 78.2%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.82 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 3.90 (br, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.50 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.04 (br, 2H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 17.1, 160.3, 160.1, 149.3, 141.5, 136.1, 135.4, 130.6, 129.5, 123.2, 117.9, 116.0, 114.1, 55.3, 50.7, 34.0, 28.6, 28.3
실시예 85. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 85)
수율 75.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.76 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 1H), 3.89 (br, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.25 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.80-2.85 (t, J = 7.43 Hz, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.03-1.08 (t , J = 7.37 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8, 160.2, 160.1, 151.8, 140.9, 136.6, 135.1, 130.2, 129.2, 123.1, 120.3, 116.5, 114.5, 114.1, 55.3, 49.0, 30.1, 20.5, 13.8
실시예 86. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 86)
수율 94.0%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.41 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H), 6.71-6.75 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 8H), 3.46 (br, 2H), 3.23 (br, 2H), 3.08 (br, 2H), 2.84-2.89 (q, J = 7.62 Hz, 2H), 1.38-1.41 (t, J = 7.59 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 160.1, 151.8, 149.8, 149.0, 140.7, 136.8, 135.1, 130.2, 123.3, 120.7, 120.3, 116.5, 114.5, 111.1, 110.8, 55.9, 49.2, 48.8, 46.6, 42.1, 11.2
실시예 87. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 87)
수율 70.0%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.42 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.81-6.89 (m, 3H), 6.71-6.74 (m, 1H), 3.88-3.91 (m, 8H), 3.45 (br, 2H), 3.22 (br, 2H), 2.99 (br, 2H), 2.79-2.84 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.01-1.06 (t, J = 7.35 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.8, 160.1, 151.8, 149.7, 149.0, 140.8, 136.8, 135.0, 130.2, 123.3, 120.7, 120.3, 116.5, 114.5, 111.1, 110.8, 55.9, 49.2, 48.8, 46.6, 42.2, 30.1, 13.8
실시예 88. (2-(tert-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 88)
수율 80.4%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.49 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 6.83-6.90 (m, 3H), 6.72-6.76 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 8H), 3.48 (br, 2H), 3.24 (br, 2H), 3.04 (br, 2H), 1.46 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.2, 151.8, 149.7, 148.9, 140.9, 136.6, 135.0, 130.2, 123.5, 120.8, 120.3, 116.4, 114.5, 111.1, 111.1, 55.9, 49.3, 46.5, 33.9, 28.6, 14.2
실시예 89. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 89)
수율 71.7%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.44 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 6.70-6.73 (m, 1H), 3.86-3.90 (m, 8H), 3.45 (br, 2H), 3.21 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.81-2.86 (m, 1H) 2.08-2.12 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 3H), 1.33-1.40 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.2, 151.8, 149.7, 148.9, 140.9, 136.5, 135.0, 130.2, 123.4, 120.8, 120.2, 116.4, 114.4, 111.1, 110.9, 55.9, 49.3, 46.6, 37.6, 30.5, 25.7, 14.2
실시예 90. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 90)
수율 23.6%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.27 (m, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 8H), 3.45 (br, 2H), 3.22 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.83-2.91 (q, J = 7.62 Hz, 2H) 1.37-1.42 (t, J = 7.15 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.6, 159.9, 163.4, 151.7, 140.6, 138.8, 137.3, 1345.0, 130.2, 125.9, 120.4, 116.5, 114.5, 114.4, 105.0, 60.9, 56.2, 49.3, 46.6, 21.8, 14.2
실시예 91. (2-(tert-부틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 91)
수율 42.9%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.27 (m, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 3.83-3.87 (m, 11H), 3.46 (br, 2H), 3.21 (br, 2H), 3.03 (br, 2H), 1.43 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.7, 160.0, 153.3, 151.7, 140.8, 138.7, 137.1, 134.9, 130.2, 126.2, 120.3, 116.4, 114.5, 105.3, 60.9, 56.2, 33.9, 28.6, 20.9
실시예 92. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-프로필-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 92)
수율 52.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.16 (m, 3H), 6.80-6.82 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.44 (br, 2H), 3.20 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 2.78-2.83 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.00-1.05 (t, J = 7.35 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.7, 160.0, 153.3, 152.0, 140.7, 138.8, 137.3, 135.0, 130.1, 126.0, 120.3, 116.4, 114.5, 105.1, 60.9, 56.2, 30.0, 21.0, 20.5, 13.8
실시예 93. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 93)
수율 17.7%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.20 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.73-6.85 (m, 1H), 3.89 (br, 8H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (br, 2H), 3.24 (br, 2H), 3.05 (br, 2H), 2.88-2.89 (m, 1H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 3H), 1.35-1.43 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.8, 160.1, 153.3, 151.7, 140.7, 138.7, 137.0, 135.1, 130.2, 126.1, 120.4, 116.5, 114.5, 105.1, 60.7, 56.2, 49.3, 46.6, 42.2, 37.6, 30.6, 25.6, 14.2
실시예 94. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 94)
수율 42.6%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.79 (m, 1H), 7.09-7.33 (m, 4H), 6.84-6.86 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 3.65 (br, 2H), 3.45 (br, 2H), 3.18 (br, 2H), 3.08 (br, 2H), 2.89-2.91 (m, 1H), 2.89-2.91 (m, 2H), 1.70-1.73 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.35-1.44 (m, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.3, 159.6, 158.0, 151.9, 139.6, 135.0, 134.9, 130.6, 130.5, 130.2, 124.5, 120.1, 119.1, 118.9, 116.4, 115.9, 115.7, 114.5, 48.9, 37.5, 30.6, 25.6
실시예 95. (2-(tert-부틸)-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 95)
수율 44.9%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.84 (m, 1H), 7.06-7.34 (m, 4H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 2H), 3.86 (br, 2H), 3.57 (br, 2H), 3.20 (br, 2H), 3.08 (br, 2H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.4, 159.6, 158.0, 151.9, 139.7, 135.0, 134.8, 130.6, 130.5, 130.2, 124.5, 120.2, 119.2, 118.9, 116.4, 115.9, 115.6, 114.5, 48.9, 34.0, 28.6
실시예 96. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 96)
수율 67.7%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.44 (m, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 6.80-6.87 (m, 3H), 3.95 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 3.27 (br, 2H), 3.14 (br, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.2, 159.8, 156.5, 152.0, 135.0, 131.6, 130.2, 129.3, 124.9, 123.9, 123.7, 120.2, 116.5, 115.9, 115.7, 114.6, 49.4, 49.0, 46.7, 41.8
실시예 97. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 97)
수율 42.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.86 (m, 2H), 7.08-7.21 (m, 3H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 3.91 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.05 (br, 2H), 2.85-2.92 (q, J = 6.83 Hz, 2H), 1.39-1.44 (t, J = 7.56 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 164.7, 161.4, 159.8, 151.8, 140.3, 137.4, 135.1, 131.1, 129.3, 126.7, 116.8, 116.5, 115.7, 22.8, 21.8, 13.4, 10.3
실시예 98. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 98)
수율 50.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.83 (m, 2H), 7.08-7.15 (m, 3H), 6.77-6.87 (m, 2H), 6.74 -6.76 (m, 1H), 3.90 (br, 2H), 3.49 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.03 (br, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.7, 161.5, 160.0, 151.7, 140.3, 137.5, 135.1, 131.1, 130.0, 129.3, 126.6, 117.3, 115.7, 48.9, 46.6, 14.1, 13.0
실시예 99. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 99)
수율 82.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.61 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 6.73-6.86 (m, 3H), 3.90 (br, 2H), 3.48 (br, 2H), 3.24 (br, 2H), 3.02 (br, 2H), 2.85-2.92 (q, J = 7.61 Hz, 2H), 1.39-1.44 (t, J = 7.57 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.7, 164.5, 161.2, 159.6, 151.7, 139.6, 138.0, 135.0, 132.5, 131.1, 139.4, 122.7, 119.5, 117.2, 115.5, 49.2, 21.7, 11.9
실시예 100. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 100)
수율 40.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.59 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.77-6.78 (m, 1H), 3.93 (br, 2H), 3.50 (br, 2H), 3.27 (br, 2H), 3.03 (br, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 161.4, 160.0, 151.7, 139.6, 138.2, 135.1, 132.5, 130.4, 123.3, 120.4, 116.6, 116.1, 115.8, 114.8, 114.6, 48.9, 4.68, 14.0
실시예 101. (4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 101)
수율 45.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.58 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 1H), 7.07-7.22 (m, 2H), 6.42-6.53 (m, 3H), 3.94 (br, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.26 (br, 2H), 3.01 (br, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 161.5, 160.6, 159.5, 152.0, 139.4, 138.3, 132.5, 130.4, 130.3, 130.0, 116.1, 114.7, 109.4, 105.4, 103.3, 55.2, 49.3, 46.8, 42.4, 14.0
실시예 102. (4-(2-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 102)
수율 60.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.40 (m, 4H), 7.15-7.17 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 3H), 3.92-3.99 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.18-3.29 (m, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.9, 151.9, 135.5, 135.0, 130.4, 130.3, 130.2, 129.7, 127.9, 127.3, 120.2, 116.5, 114.6, 49.3, 49.0, 46.4, 41.4
실시예 103. (4-(2-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 103)
수율 55.7%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.43 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.46-6.56 (m, 3H), 3.95-3.99 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.40-3.42 (m, 2H), 3.30-3.38 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.9, 160.7, 152.3, 135.6, 130.4, 130.3, 130.0, 129.7, 127.9, 127.3, 109.4, 105.3, 103.3, 55.2, 49.7, 49.4, 46.6, 41.6
실시예 104. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 104)
수율 76.6%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.40 (m, 5H), 6.81-6.88 (m, 3H), 3.91 (br, 2H), 3.58 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.15 (br, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.9, 164.2, 160.9, 151.9, 137.5, 137.5, 137.4, 135.1, 130.5, 130.4, 130.2, 122.8, 120.3, 117.1, 116.9, 116.5, 114.6, 114.3, 49.2, 47.2, 42.1
실시예 105. (4-(3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 105)
수율 66.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.43 (m, 1H), 7.11-7.27 (m, 4H), 6.45-6.55 (m, 3H), 3.91 (br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (br, 2H), 3.24 (br, 2H), 3.13 (br, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.8, 164.2, 160.9, 160.6, 152.2, 137.7, 130.4, 130.0, 122.8, 117.0, 116.8, 114.6, 114.3, 109.4, 105.3, 103.2, 55.2, 49.5, 47.5, 42.2
실시예 106. (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 106)
수율 76.0%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.48 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 3H), 6.77-6.88 (m, 3H), 3.79 (br, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.19 (br, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.5, 165.2, 161.9, 151.9, 135.0, 131.5, 131.4, 130.2, 129.6, 129.4, 120.3, 116.5, 115.8, 115.5, 114.6, 53.5, 49.2
실시예 107. (4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 107)
수율 61.0%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.48 (m, 2H), 7.09-7.23 (m, 3H), 6.46-6.56 (m, 3H), 3.67-3.79 (m, 7H), 3.20 (br, 4H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.5, 165.1, 161.8, 160.7, 152.3, 131.6, 131.6, 130.0, 129.5, 129.4, 115.8, 115.5, 109.4, 105.3, 103.2, 55.2, 49.6
실시예 108. (4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 108)
수율 49.2%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.77 (m, 1H), 7.07-7.36 (m, 4H), 6.41-6.50 (m, 3H), 3.87 (br, 2H), 3.77 (br, 2H), 3.51 (br, 2H), 3.20 (br, 2H), 2.96 (br, 2H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.6, 161.3, 159.3, 128.0, 152.2, 140.2, 134.8, 130.8, 130.7, 130.3, 129.9, 124.6, 118.9, 118.7, 109.4, 105.3, 103.2, 102.9, 55.2, 49.3, 14.2
실시예 109. (4-(3-클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 109)
수율 44.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.73 (m, 1H), 7.06-7.32 (m, 4H), 6.52-6.64 (m, 3H), 3.66-3.87 (m, 1H), 3.54-3.64 (m, 5H), 3.50-3.51 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.78-1.80 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.1, 160.6, 158.4, 148.6, 148.0, 140.5, 135.5, 135.0, 134.6, 130.6, 130.5, 130.1, 124.5, 118.9, 118.8, 116.5, 116.4, 115.9, 115.7, 111.7, 110.0, 109.8, 50.9, 48.5, 47.0, 45.1, 26.9, 24.2
실시예 110. (4-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 110)
수율 5.4%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.60 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.48-6.57 (m, 3H), 3.79-3.86 (m, 7H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.20-3.22 (m, 4H), 2.06 (s, 3H)
실시예 111. (2-에틸-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 111)
수율 84.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.44 (m, 2H), 7.07-7.24 (m, 3H), 6.44-6.54 (m, 3H), 3.93-3.96 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.44-3.47 (m, 2H), 3.24-3.27 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 2H), 2.88-2.90 (m, 1H), 1.39-1.44 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.7, 159.8, 152.3, 131.5, 131.4, 130.6, 129.9, 129.2, 116.0, 115.9, 109.3, 105.3, 55.2, 49.4, 49.4, 46.9, 41.9, 14.2
실시예 112. (4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 112)
수율 20.9%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.83 (m, 2H), 7.08-7.21 (m, 3H), 6.42-6.52 (m, 3H), 3.90-3.91 (br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.03 (br, 2H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.4, 160.6, 159.7, 152.1, 140.0, 137.7, 130.0, 129.7, 129.6, 126.6, 115.9, 115.6, 109.4, 105.4, 103.3, 60.4, 49.3, 46.8, 42.3, 14.2
실시예 113. (2-메틸-4-(3-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 113)
수율 20.9%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.62 (m, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 2H), 6.42-6.50 (m, 3H), 3.91 (br, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.48 (br, 2H), 3.24 (br, 2H), 3.02 (br, 2H), 2.83-2.91 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 1.38-1.43 (t, J = 7.50 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.4, 160.6, 159.7, 152.1, 140.0, 137.7, 130.0, 129.7, 129.6, 126.6, 115.9, 115.6, 109.4, 105.4, 103.3, 60.4, 49.3, 46.8, 42.3, 14.2
실시예 114. (2-에틸-4-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 114)
수율 50.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.86 (m, 2H), 7.07-7.20 (m, 3H), 6.42-6.52 (m, 3H), 3.91 (br, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50 (br, 2H), 3.25 (br, 2H), 3.04 (br, 2H), 2.84-2.92 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 1.38-1.44 (t, J = 9.00 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 165.6, 164.7, 161.4, 160.7, 152.1, 140.0, 137.5, 130.0, 129.8, 129.7, 126.8, 115.8, 115.5, 109.4, 105.4, 103.2, 55.2, 49.7, 42.4, 21.0, 11.1
실시예 115. (4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 115)
수율 50.1%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.77 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 6.53-6.70 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 3.90-3.94 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 2H), 3.51-3.57 (m, 4H), 3.36-3.40 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 1H), 1.76-1.78 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 161.1, 160.8, 148.1, 136.0, 129.4, 129.3, 129.2, 116.6, 115.7, 115.4, 110.1, 109.8, 49.4, 48.7, 48.4, 45.5, 27.2, 24.1, 13.9
실시예 116. (4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 116)
수율 23.4%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.52 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.00-7.04 (m, 1H), 6.53-6.56 (m, 2H), 6.41-6.42 (m, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.63-1.65 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.5, 161.3, 160.9, 136.0, 130.2, 130.1, 122.8, 116.6, 115.9, 115.6, 114.4, 114.0, 110.1, 109.8, 50.4, 49.3, 48.4, 45.4, 27.1, 24.1, 14.2, 13.9
실시예 117. (4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 117)
수율 87.6%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.75 (m, 1H), 6.96-7.33 (m, 3H), 6.47-6.68 (m, 3H), 3.88 (br, 1H), 3.43-3.56 (m, 7H), 2.54 (s, 3H), 2.11 (br, 1H), 1.76 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 161.1, 160.6, 158.0, 149.2, 148.5, 140.5, 135.9, 135.1, 130.6, 130.5, 124.4, 118.9, 118.7, 116.4, 115.9, 115.6, 110.1, 109.9, 50.9, 49.1, 47.0, 29.7, 26.9, 24.2, 13.9
실시예 118. (4-(3-클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 118)
수율 28.8%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.73 (m, 2H), 6.97-7.07 (m, 3H), 6.47-6.65 (m, 3H), 3.91-3.93 (m, 1H), 3.56-3.89 (m, 6H), 3.35-3.39 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.12-2.16 (m, 1H), 1.77-1.80 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 164.6, 161.0, 148.6, 139.6, 135.5, 130.6, 129.3, 126.5, 116.7, 115.7, 115.5, 111.5, 111.3, 110.0, 109.7, 50.4, 48.4, 47.5, 46.3, 45.5, 27.3, 24.2, 14.0
실시예 119. (4-(3,5-디메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 119)
수율 30.3%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.76 (m, 1H), 7.07-7.34 (m, 4H), 5.89-5.91 (m, 2H), 5.83-5.84 (m, 1H), 3.87-3.89 (m, 1H), 3.76-3.78 (m, 6H), 3.42-3.66 (m, 7H), 2.55 (s, 3H), 2.13-2.17 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 162.0, 148.7, 134.5, 130.6, 124.4, 119.0, 118.8, 116.0, 115.7, 91.5, 91.2, 88.5, 55.2, 51.4, 48.4, 46.3, 45.2, 27.0, 13.9
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4?12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
[실험예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대해서는 하기 실험예에 나타낸 바와 같은 방법으로 약효를 테스트 하였다.
실험예 1. in vitro 조건에서 HL60 세포주 생장 억제 효과
10% FBS가 첨가된 RPMI1640 배지를 사용하여 HL60 세포를 배양하였다. 실험화합물은 DMSO에 용해하여 10 ㎎/㎖ 농도로 만든 후에, 인산완충용액(PBS)으로 연속 희석하여 최종 농도를 100 ㎍/㎖ 내지 0.03 ㎍/㎖ 범위로 조절하였다. 96 웰-마이크로 플레이트에 6.0×104 세포/㎖의 세포가 함유된 배지 180 ㎕와 상기에서 준비한 연속 희석된 실험화합물 용액 20 ㎕를 가하고, 37℃, 5% CO2 조건에서 3 일간 배양하였다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드 (MTT)를 인산완충용액에 용해시켜 1.25 ㎎/㎖ 농도의 용액을 제조하여 각 웰에 50 ㎕씩 가하고, 37℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. 그 결과로 형성된 포르마잔(formazan) 결정을 DMSO 150 ㎕에 용해하였으며, 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
각 실험화합물에 대한 IC50 측정 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
실험화합물　 IC50 (μM) 실험화합물　 IC50 (μM)
화합물번호 1 0.035 화합물번호 59 0.060
화합물번호 2 2.009 화합물번호 60 0.042
화합물번호 3 0.147 화합물번호 61 0.052
화합물번호 4 0.153 화합물번호 62 0.010
화합물번호 5 0.045 화합물번호 63 0.028
화합물번호 6 14.815 화합물번호 64 0.039
화합물번호 7 0.039 화합물번호 65 0.019
화합물번호 8 0.124 화합물번호 66 0.097
화합물번호 9 15.841 화합물번호 67 0.152
화합물번호 10 0.146 화합물번호 68 0.165
화합물번호 11 12.277 화합물번호 69 0.152
화합물번호 12 0.039 화합물번호 70 0.475
화합물번호 13 0.120 화합물번호 71 0.191
화합물번호 14 0.101 화합물번호 72 0.157
화합물번호 15 0.043 화합물번호 73 0.186
화합물번호 16 0.035 화합물번호 74 0.229
화합물번호 17 1.049 화합물번호 75 0.153
화합물번호 18 0.031 화합물번호 76 0.039
화합물번호 19 0.124 화합물번호 77 0.139
화합물번호 20 1.866 화합물번호 78 0.132
화합물번호 21 0.035 화합물번호 79 0.099
화합물번호 22 0.042 화합물번호 80 NC
화합물번호 23 12.766 화합물번호 81 1.628
화합물번호 24 0.133 화합물번호 82 0.887
화합물번호 25 13.271 화합물번호 83 1.446
화합물번호 26 23.146 화합물번호 84 NC
화합물번호 27 NC 화합물번호 85 NC
화합물번호 28 21.733 화합물번호 86 NC
화합물번호 29 0.151 화합물번호 87 NC
화합물번호 30 NC 화합물번호 88 NC
화합물번호 31 0.071 화합물번호 89 NC
화합물번호 32 0.251 화합물번호 90 NC
화합물번호 33 2.415 화합물번호 91 NC
화합물번호 34 NC 화합물번호 92 NC
화합물번호 35 0.040 화합물번호 93 NC
화합물번호 36 NC 화합물번호 94 NC
화합물번호 37 NC 화합물번호 95 1.234
화합물번호 38 0.105 화합물번호 96 NC
화합물번호 39 1.343 화합물번호 97 0.169
화합물번호 40 0.086 화합물번호 98 0.040
화합물번호 41 0.303 화합물번호 99 0.317
화합물번호 42 NC 화합물번호 100 0.034
화합물번호 43 0.329 화합물번호 101 NC
화합물번호 44 0.208 화합물번호 102 NC
화합물번호 45 NC 화합물번호 103 NC
화합물번호 46 NC 화합물번호 104 NC
화합물번호 47 NC 화합물번호 105 NC
화합물번호 48 NC 화합물번호 106 NC
화합물번호 49 NC 화합물번호 107 NC
화합물번호 50 0.358 화합물번호 108 0.056
화합물번호 51 0.319 화합물번호 109 NC
화합물번호 52 NC 화합물번호 110 NC
화합물번호 53 NC 화합물번호 111 0.607
화합물번호 54 NC 화합물번호 112 0.112
화합물번호 55 0.204 화합물번호 113 0.201
화합물번호 56 2.435 화합물번호 114 0.411
화합물번호 57 0.345 화합물번호 115 NC
화합물번호 58 NC
실험예 2. HUVEC 성장 억제 효과
본 발명의 화합물이 혈관파괴약물 (VDA)로 작용하는지 알아보기 위해 HUVEC 혈관신생 억제 확인 실험을 실시하였다. 세포독성 효과와 구별하기 위하여 HUVEC 혈관성장 억제 분석을 통해 비교하였다.
HUVEC은 MCTT로부터 구입하여 EGM 배지(Lonza)를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건에서 3 내지 7일간 배양하였다. 실험화합물은 DMSO에 용해하여 1 ㎎/㎖ 농도로 만들어 -20℃에서 보관하여 사용하였고, 세포에 처리 시 최종 농도는 0.1%로 하였다.
1) HUVEC 혈관신생 억제 효과
96 웰 플레이트에 마그리젤 (magrigel, BD) 50 uL를 넣고 37℃에서 1시간 동안 굳도록 하였다. 상기 마그리젤 위에 HUVEC 5×103 세포/well이 되도록 플레팅하고 4시간 동안 배양하였다. 그 후 1시간 동안 실험화합물을 처리하고, EGM 배지로 씻어주었다. 다시 EGM 배지를 넣어준 후 24시간 동안 배양하였다. HUVEC 혈관신생 억제 효과는 0.1% DMSO를 처리한 대조군(control)에 비해 혈관의 수가 감소하는 정도로 평가하였다.
2) HUVEC 성장 억제 효과
T6 웰 플레이트에 HUVEC 5×103 세포/well이 되도록 플레팅하고 24시간 동안 배양하였다. 그 후 1시간 동안 실험화합물을 처리하고, EGM 배지로 씻어주었다. 다시 EGM 배지를 넣어준 후 2일 동안 배양하였다. HUVEC 성장 억제 효과는 GI50으로 나타내었다.
실험화합물 HUVEC 혈관신생 억제 효과
(ng/mL)(a) 		HUVEC 성장 억제 효과 (GI50)(b) (ng/mL) b/a
화합물번호 5 100 1052 10.5
화합물번호 7 100 463 4.6
화합물번호 12 300 9631 32.1
화합물번호 15 300 3522 11.7
화합물번호 16 100 380 3.8
화합물번호 18 100 1732 17.3
화합물번호 21 100 356 3.6
화합물번호 22 100 191 1.9
화합물번호 35 100 2520 25.2
화합물번호 38 1000
화합물번호 40 300
화합물번호 59 100
화합물번호 60 100
화합물번호 61 300
화합물번호 62 30
화합물번호 63 100
화합물번호 64 300
화합물번호 65 30 319 10.6
화합물번호 76 30 319 10.6
화합물번호 98 1000
화합물번호 99 1000
화합물번호 100 1000
화합물번호 112 1000
화합물번호 113 1000
AC7739 30 600　 20
S516 30 　1250 41.7
실험예 3. 대사안정성 실험
본 발명의 화합물이 경구투여용 항암제로서 사람과 쥐(mouse)에 대한 마이크로좀 대사안정성을 확인하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
1) in vitro에서 대사안정성 실험
실험화합물과 대조화합물(propranolol, verapamil)은 각각 DMSO에 녹여 10 mg/mL 용액을 제조하고, 50% 아세토니트릴로 희석하여 0.5 mM 농도의 용액으로 준비하였다.
1.5 mL 튜브에 실험화합물과 대조물질 각각을 2 uL씩 넣고, 마이크로솜 혼합액 (20 mg/mL 마이크로솜 2.5 uL + 50 mM K.P buffer (pH 7.4)) 100 uL를 넣었다. NADPH 발생제 (10 mM NADP 20 uL + 25 mM G-6-P 20 uL + 25 mM MgCl2 20 uL + 1 unit/uL G-6-P DH 0.1 uL + 50 mM K.P buffer (pH 7.4)) 100 uL을 넣고 37℃ 수조에서 60 분간 반응시켰다. NADP를 넣지 않은 시료를 대조군(control)으로 사용하였으며, 시료는 n=2로 하였다.
반응이 종료되면 시료에 아세토니트릴 200 uL를 넣어 반응을 정지시키고, 충분히 교반한 후 원심분리(13000 rpm, 5분) 하였다. 원심분리된 상층액을 액체 크로마토그래피로 분석하였다. 대사안정성은 하기 수학식 1에 의해 계산하였다.
[수학식 1]
Figure pat00008
[액체 크로마토그래피 분석조건]
① 이동상: 0.5% 포름산 수용액+100% 아세토니트릴
이동상 시간(분)
0 1 3 4.5 4.6 6.5
0.5% 포름산 수용액 90 90 0 0 90 90
100% 아세토니트릴 10 10 100 100 10 10
② 컬럼: Zorbox SB-C18 (3.5 um, 2.1 × 30 mm id, Agilent)
③ 유량: 0.35 mL/min
④ Mass scan range: m/z 200~700 (ESI positive mode)
⑤ Fragment voltage: 70 eV
⑥ 시료 주입량: 10 uL
실험화합물 대사안정성
인간(%) 쥐(%)
화합물번호 7 13.5 2.0
화합물번호 16 29.8 83.6
화합물번호 18 33.8 1.4
화합물번호 21 25.6 12.0
화합물번호 22 66.3 43.4
화합물번호 35 8.0 1.6
화합물번호 40 70.3 72.5
화합물번호 59 82.3 49.0
화합물번호 60 75.9 40.7
화합물번호 61 71.8 31.1
화합물번호 62 15.0 16.6
화합물번호 63 11.3 11.6
화합물번호 64 12.9 5.6
화합물번호 65 15.8 0.7
화합물번호 76 15.8 0.7
Propranto 158.5 65.5
Verapamil 45.7 34.6
CYT997 54.6 87.5
2) in vivo에서 대사안정성 실험
사람 암종 유래 종양 이식 연구 시험에 사용되는 수컷 BALB/c 누드마우스(4 주령)를 중앙실험동물(주)또는 오리엔트로부터 입수하여 사용하였다. 격리된 무균 사육시설에서 멸균사료 및 음수를 자유롭게 공급하였고, 사육실내온도는 23±0.5℃를 유지하였다.
종양 이식 연구에 필요한 사람의 암세포주인 HCT116(human colorectal carcinoma, CCL-247), PC-3(human prostate adenocarcinoma, CRL-1435), A549(human lung carcinoma, CCL-185)를 ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA)로부터 입수하여 사용하였다.
HCT116 세포 배양에는 10% 열-비활성화 태아소혈청(Gibco BRL)과 1% 항생-항진균제 (Gibco BRL)를 첨가한 McCoy'5A(Gibco BRL) 배지를 사용하였고, 37℃, 5% CO2 세포배양기에서 배양하였다. PC-3과 A549의 세포 배양에는 10% 열-비활성화 태아소혈청(Gibco BRL)과 1% 항생-항진균제(Gibco BRL)를 첨가한 RPM1640(Gibco BRL) 배지를 사용하였고, 37℃, 5% CO2 세포배양기에서 배양하였다.
사람 유래 암종 in vivo 종양 이식 연구는 다음과 같이 실시하였다.
in vitro 에서 증식한 사람 유래 암 세포주(HCT116, PC-3, A549)를 BALB/c 누드마우스의 복부 피하에 주사하여 체내에서 증식하도록 한 후, 20 내지 25 일째 경추 탈구법으로 치사시켜 각각의 마우스에서 증식된 고형 암을 무균적으로 분리하여 결합 또는 괴사조직, 피부 등을 제거한 신선한 암 조직을 취하였다. 암 조직을 무균 상태에서 50 ㎎으로 나눈 후 16 게이지의 트로카(trocar)에 끼워 마우스 상복부의 피하에 이식하였다.
사람 유래 암 세포주를 BALB/c 누드마우스에 이식하고 15 내지 30일 경과 후 일정한 크기로 증식된 마우스만을 선택하여 실험에 사용하였으며, 각각의 실험군은 암 이식 후 종양 크기가 100 내지 200 mm3 이상 성장하였을 때 실험을 시작하였다.
복강 투여시 실험화합물의 용매로는 식염수 또는 크레모포어/에탄올/식염수= 1:1:8 부피비로 섞어서 사용하였으며, 각각의 투여 스케줄에 맞추어 약물을 마우스 10 g 당 0.1 ㎖의 용량으로 주사하였다. 경구 투여시에는 모든 약물의 용매로 0.5% 디클로로메탄을 사용하였으며, 마우스 10 g 당 0.1 ㎖의 용량으로 투여하였다.
항종양 효과는 기준일의 종양 부피를 대조군과 비교하여 나타내는 종양 부피(tumor volume)의 종양억제율(inhibition rate, IR%)로 판정하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
종양의 크기 = (단경)2 × (장경)/2
Figure pat00009
그룹 투여량
(mg/kg)		 투여
방법		 종양억제율
(%)		 체중감소율
(%)		 생존수
(생존수/전체 마리수)
미 투여군 - (5일/1주)X2 -6.3 6/6
CYT997 25 35.2 -12.6 5/6
화합물번호 59 50 16.1 -10.8 6/6
100 42.3 -19 4/6
화합물번호 62 50 -8 -10 6/6
100 -28.7 7.4 6/6
본 발명의 화학식 1로 표시되는 신규 카르보아졸계 화합물은 암의 예방 및 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure pat00010

    상기 화학식 1에서,
    X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N); 또는 C-R3을 나타내고,
    Z는 산소원자(O); 또는 황원자(S)를 나타내고,
    Q는 질소원자(N); 또는 C-R4를 나타내고,
    R1은 C1-C6 알킬기; 아릴기; 또는 헤테로아릴기를 나타내고,
    R2는 아릴 C1-C6 알킬기; 헤테로아릴기; 또는 헤테로아릴 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R3은 C1-C6 알킬기; 또는 C1-C6 할로알킬기를 나타내고,
    R4는 하이드록시기를 나타내고,
    n은 1 내지 3의 정수를 나타내며,
    상기 아릴은 6 내지 10원의 방향족 고리기로서 할로, 하이드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 하이드록시알킬, 포스페이토, 소듐포스페이토, 카바모일, C1-C6 아실, 및 C1-C6 알킬아미도 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있으며,
    상기 헤테로아릴은 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 10원의 헤테로고리기를 나타낸다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N); C-(C1-C6 알킬); 또는 C-(C1-C6 할로알킬)을 나타내고,
    상기 Z는 산소원자(O); 또는 황원자(S)를 나타내고,
    상기 Q는 질소원자(N); 또는 C-OH를 나타내고,
    상기 R1은 C1-C6 알킬기; 페닐기; 할로, 하이드록시, C1-C6 알콕시, 포스페이토, 소듐포스페이토, 카바모일, 및 C1-C6 알킬아미도 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 또는 퓨라닐기를 나타내고,
    상기 R2는 벤즈하이드릴기; 페닐기; 할로, 하이드록시, 니트로, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알케닐, C1-C6 하이드록시알킬, 카바모일, C1-C6 아실, 및 C1-C6 알킬아마이드 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐기; 벤질기; 1 내지 3개의 할로 치환된 벤질기; 피리디닐기; 피리미디닐기; 벤조[d][1,3]디옥솔기; 또는 벤조[d][1,3]디옥솔 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    상기 n은 1 내지 3의 정수를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 X 및 Y는 서로 같거나 다른 것으로서 질소원자(N), C-(메틸), C-(에틸), C-(프로필), C-(tert-부틸), C-(사이클로헥실), 및 C-(트리플루오로메틸)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 2에 있어서,
    상기 R1은 아이소프로필기, tert-부틸기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,4,5-트리메톡시페닐기, 3-메톡시-4-하이드록시페닐기, 3-하이드록시-4-메톡시페닐기, 3-소듐포스페이토페닐기, 3-메톡시-4-소듐포스페이토페닐기, 3-아세트아미도페닐기, 또는 퓨란-2-일기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 2에 있어서,
    상기 R2는 벤즈하이드릴기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 2,3-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 3,5-디클로로페닐기, 2-니트로페닐기, 3-니트로페닐기, 4-니트로페닐기, 2-메틸페닐기, 3-메틸페닐기, 4-메틸페닐기, 2,3-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,5-디메틸페닐기, 2,6-디메틸페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,5-디메틸페닐기, 2-메틸-5-클로로페닐기, 2-(트리플루오로메틸)페닐기, 3-(트리플루오로메틸)페닐기, 4-(트리플루오로메틸)페닐기, 2-하이드록시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-하이드록시페닐기, 2-(하이드록시프로프-2-일)페닐기, 4-(프로프-1-엔-2-일)페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 2,3,4-트리메톡시페닐기, 3,4,5-트리메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 2-메톡시-5-클로로페닐기, 3-메톡시-4-하이드록시페닐기, 3-하이드록시-4-메톡시페닐기, 3-카바모일페닐기, 4-아세틸페닐기, 3-아세트아미도페닐기, 벤질기, 2-클로로벤질기, 3-클로로벤질기, 4-클로로벤질기, 2,3-디클로로벤질기, 피리딘-2-일기, 피리미딘-2-일기, 벤조[d][1,3]디옥솔기, 또는 벤조[d][1,3]디옥솔 C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    (4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 1);
    (4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 2);
    (4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 3);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 4);
    (4-(3-플루오로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 5);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 6);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 7);
    (4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 8);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 9);
    (4-(2,6-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 10);
    (4-(4-클로로벤질)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 11);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-페닐피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 12);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 13);
    (4-(2,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 14);
    (4-(3,4-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 15);
    (4-(2,3-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 16);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-p-토일피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 17);
    (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 18);
    (4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 19);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 20);
    (4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 21);
    (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 22);
    (4-벤즈하이드릴피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 23);
    (4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 24);
    (4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 25);
    (4-벤질피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 26);
    (4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 27);
    (4-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일메틸)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 28);
    (4-(3-에톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 29);
    (4-(2,3-디클로로벤질)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 30);
    3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)벤즈아미드 (화합물번호 31);
    (4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 32);
    (4-아이소프로필-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 33);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 34);
    3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)벤조니트릴 (화합물번호 35);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 36);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 37);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-하이드록시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 38);
    소디움 3-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)페닐포스페이트 (화합물번호 39);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 40);
    소디움 4-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)-2-메톡시페닐포스페이트 (화합물번호 41);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 42);
    N-(3-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)아세트아미드 (화합물번호 43);
    N-(3-(5-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카르보닐)-2-메틸옥사졸-4-일)페닐)아세트아미드 (화합물번호 44);
    1-(4-(4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-카르보닐)피페라진-1-일)페닐)에탄온 (화합물번호 45);
    (2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)(4-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 46);
    (4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(4-(프로프-1-엔-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 47);
    (4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 48);
    (4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 49);
    (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 50);
    (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 51);
    (4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-일)메탄온 (화합물번호 52);
    (4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 53);
    (4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(4-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 54);
    (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 55);
    (4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 56);
    (4-(3-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 57);
    (4-(4-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(2,5-디메틸페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 58);
    (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 59);
    (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 60);
    (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 61);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 62);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 63);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 64);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 65);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸사이아졸-5-일)메탄온 (화합물번호 66);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(3-메틸-4-페닐아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 67);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 68);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 69);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 70);
    (4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(퓨란-2-일)-3-메틸아이소옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 71);
    (4-(3,5-디클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸사이아졸-5-일)메탄온 (화합물번호 72);
    (4-(3,5-디플루오로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 73);
    (4-(5-클로로-2-메틸페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 74);
    (4-(5-클로로-2-메톡시페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 하이드로클로라이드 (화합물번호 75);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 76);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 77);
    (4-(2-클로로페닐)-2-에틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 78);
    (4-(2-클로로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 79);
    (4-(tert-부틸)-2-에틸옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 80);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-아이소프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 81);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-아이소프로필-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 82);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 83);
    (2-(tert-부틸)-4-(4-메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 84);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-메톡시페닐)-2-프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 85);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-에틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 86);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3,4-디메톡시페닐)-2-프로필옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 87);
    (2-(tert-부틸)-4-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 88);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 89);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 90);
    (2-(tert-부틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 91);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-프로필-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 92);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 93);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-사이클로헥실-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 94);
    (2-(tert-부틸)-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 95);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 96);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 97);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 98);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(2-에틸-4-(3-플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 99);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 100);
    (4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 101);
    (4-(2-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 102);
    (4-(2-클로로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 103);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 104);
    (4-(3-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 105);
    (4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로페닐)옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 106);
    (4-(4-플루오로페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 107);
    (4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 108);
    (4-(3-클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 109);
    (4-(4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 110);
    (2-에틸-4-(2-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 111);
    (4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 112);
    (2-메틸-4-(3-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 113);
    (2-에틸-4-(4-플루오로페닐)옥사졸-5-일)(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)메탄온 (화합물번호 114);
    (4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 115);
    (4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(3-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 116);
    (4-(3,5-디클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 117);
    (4-(3-클로로페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(4-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 118); 및
    (4-(3,5-디메톡시페닐)-1,4-디아제판-1-일)(4-(2-플루오로페닐)-2-메틸옥사졸-5-일)메탄온 (화합물번호 119);
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 상기 청구항 1 내지 6항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 함유되어 있는 항암용 약제조성물.
  8. 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 아졸 화합물과 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 헤테로고리화합물을 아미드화 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 카르보아졸계 화합물의 제조방법.
    Figure pat00011

    (상기 반응식에서, X, Y, Z, Q, R1, R2, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  9. ⅰ)하기 화학식 (Ⅳ)로 표시되는 4-할로아졸 화합물과 하기 화학식 (Ⅲ)으로 표시되는 헤테로고리화합물을 아미드화 반응시켜 하기 화학식 (Ⅴ)로 표시되는 4-할로카르보아졸계 화합물을 제조하는 과정; 및
    Figure pat00012

    (상기 반응식에서, X, Y, Z, Q, R2, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
    ⅱ) 하기 화학식 (Ⅴ)로 표시되는 4-할로카르보아졸계 화합물과 하기 화학식 (Ⅵ)으로 보로닉산 화합물을 스즈키 결합(Suzuki coupling) 반응시켜, 하기 화학식 1로 표시되는 카르보아졸계 화합물을 제조하는 과정;
    Figure pat00013

    (상기 반응식에서, X, Y, Z, Q, R1, R2, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다)
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 카르보아졸계 화합물의 제조방법.
  10. 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서,
    상기 아미드화 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), 하이드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt), 및 N-메틸 몰폴린 (NMM)의 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 카르보아졸계 화합물의 제조방법.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 스즈키 결합반응은 팔라듐 금속화합물과, 알칼리금속 또는 토금속의 염기 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 카르보아졸계 화합물의 제조방법.
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