CN108329279A - 一种4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，提供了一种4‑碘‑3‑甲基异恶唑‑5‑甲醛的合成方法；该合成方法包括：(1)缩合反应：以丙酮肟为原料与2,2‑二乙氧基乙酸乙酯缩合得到5‑(二乙氧基甲基)‑3‑甲基‑4,5‑二氢异恶唑‑5‑醇；(2)酰化反应：以5‑(二乙氧基甲基)‑3‑甲基‑4,5‑二氢异恶唑‑5‑醇为原料经甲磺酰氯发生芳构化得到5‑(二乙氧基甲基)‑3‑甲基异恶唑；(3)碘代反应：以5‑(二乙氧基甲基)‑3‑甲基异恶唑为原料在乙腈中用碘代丁二酰亚胺碘代得到4‑碘‑3‑甲基异恶唑‑5‑甲醛。该制备方法的反应路线短，原料成本低，操作简单，适合于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的合成方法。
背景技术
异恶唑是一种非常重要的化合物，具有较高的生物活性和药理、生理活性。诸多临床实验表明异恶唑衍生物在抗菌消炎，抗肿瘤，降低血糖，治疗某些免疫性疾病等方面有较好的效果。某些异恶唑衍生物还表现出抑制杂草和土壤细菌的功效，被应用于农药和杀虫剂领域。另外，异恶唑化合物还是一类重要的有机合成砌块，广泛应用于有机合成领域。
在异恶唑衍生物系列中，4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛是一个新的化合物，能够通过不同类型的有机化学反应，如过渡金属催化的偶联反应，与胺的缩合反应，加成反应，还原胺化等，可以更加方便快捷的合成出一系列芳基异恶唑衍生物。比如，该化合物经过偶联反应和缩合反应等一系列反应得到的中间体可以用于布罗莫结构蛋白抑制剂的合成(WO2013/184878)；Qian等人最新发现的可以作为靶向泛素化调节剂与多肽的抑制剂的双功能化合物，其中的骨架也能用该化合物通过偶联、缩合和加成反应来构建(WO2017/030814)。到目前为止，关于4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的合成并没有文献报道。其相关类似物，比如4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲酸和4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醇的合成倒是有几篇文献涉及。
Hylse等人用乙醛肟为原料经氯代后与丙炔醇发生3+2反应构建异恶唑环，再用NIS碘代得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醇。其再经过氧化会得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛，不过并没有相关文献报道。该方法用的丙炔醇价格比较昂贵，导致产品成本较高。(Angewandte Chemie-International Edition 2017,56,41,12586)
Flores等人用丙酮缩二甲醇为原料经缩合反应，羟胺关环，硫酸芳构化构建异恶唑羧酸，再用丁基锂和碘反应得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲酸。目前为止，没有从该化合物到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的文献。这个构建异喹啉的方法成本较低，但是上碘一步收率只有29％，总收率偏低。(Synthetic Communications 2013,43,17,2326)
Nordqvist等人用乙酰丙酮酸乙酯为原料经缩合，硫酸关环构建异恶唑乙酯，再经水解，还原，碘代能够得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醇。该路线合成3-甲基异恶唑-5-甲酸收率较高，不过要合成4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛需要经过六步反应，路线较长，整个过程比较繁琐费时。(ChemMedChem 2017,12,1,50)
总体来说，目前没有合成4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的文献报道。而且使用相关类似物比如4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲酸和4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醇为原料转化成4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的路线一般存在原料成本高，收率低或路线较长等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种操作简单，成本较低，能够工业化的4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案，包括：
(1)缩合反应：以丙酮肟为原料与2,2-二乙氧基乙酸乙酯缩合得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇；
(2)酰化反应：以5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇为原料经甲磺酰氯发生芳构化得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑；
(3)碘代反应：以5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑为原料在乙腈中用碘代丁二酰亚胺碘代得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛。
本合成方法的反应路线如下所示：
步骤(1)包括：将丙酮肟溶于四氢呋喃中，滴加丁基锂，滴加2,2-二乙氧基乙酸乙酯，反应完全后淬灭，萃取，浓缩得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇；
步骤(2)包括：将5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇溶于二氯乙烷中，加入碱，滴加甲磺酰氯，反应完全后萃取，水洗，浓缩得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑；
步骤(3)包括：将5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑加入乙腈中，加入碘代丁二烯胺亚胺，滴加酸，加热反应至完全，浓缩，萃取，水洗，浓缩得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛。
其中，步骤(1)中2,2-二乙氧基乙酸乙酯与丙酮肟的摩尔比为1:1.8-2.0。
其中，步骤(1)中2,2-二乙氧基乙酸乙酯与丁基锂的摩尔比为1:4.5-5.0。
其中，步骤(2)中碱包括吡啶，三乙胺，叔丁醇钾，氢氧化钾或二异丙基乙基胺中的一种。
其中，步骤(3)中酸包括醋酸，硫酸，三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种。
其中，步骤(3)中5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑与碘代丁二烯胺亚胺的摩尔比为1:1.8-2.0。
本发明有益效果：
本发明方法以便宜易得的丙酮肟为原料，经过三步反应得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛。整个反应路线短，原料成本较低，操作简单，适合于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。
实施例1：5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇的制备：
将丙酮肟500g(6.84mol，1.8eq)加入四氢呋喃10L中，降温至0-10℃。滴加2.5M正丁基锂6.84L(17.1mol，4.5eq)，控制内温0-20℃。加毕，混合物于-5-0℃搅拌0.5小时。滴加2,2-二乙氧基乙酸乙酯670g(3.80mol，1.0eq)，控制内温-5-0℃。滴毕，于0-15℃搅拌3小时。滴加20％柠檬酸水溶液15L，调节pH＝2，控制内温小于15℃。静置分液，水相用乙酸乙酯3.0Lx2萃取，有机相合并，用饱和食盐水3L洗涤。有机相减压浓缩至干，直接用于下一步反应，得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇，收率78％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):4.57(s,1H),3.75-3.81(m,4H),3.14(ab,J＝18Hz,1H),2.82(ab,J＝18Hz,1H),2.02(s,3H),1.21-1.28(m,6H)。
实施例2：5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑的制备：
将得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇2 300g(1.48mol，1.0eq)加入二氯乙烷3L中，将反应液降到0-10℃。加入二异丙基乙基胺497g(3.85mol，2.6eq)。滴加甲磺酰氯212g(1.85mol，1.25eq)，控内温0-15℃。滴毕，25℃反应12h。加入水1L，用20％柠檬酸调节pH＝5-6，静置分液。有机相用饱和食盐水1L洗涤。有机相减压浓缩至干得到粗品，经减压蒸馏得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑3 222g，收率81％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):6.21(s,1H),5.63(s,1H),3.66(q,4H),2.33(s,3H),1.27(t,6H)。
实施例3：4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的制备：
将5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑3 300g(1.62mol，1.0eq)加入乙腈1.5L中，加入碘代丁二烯胺亚胺656g(2.92mol，1.8eq)。滴加三氟乙酸0.5L，滴毕，升温至65-75℃反应12h。减压浓缩至无液体明显流出，降至室温。加入5％碳酸钠溶液1L，水相用乙酸乙酯900mLx2萃取。有机相合并，依次用5％保险粉溶液500mL，饱和食盐水500mL洗涤。有机相减压浓缩至干得粗品，过短硅胶垫，用乙酸乙酯/石油醚＝1/7冲洗，滤液浓缩至干得4(4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛)261g，收率68％。
H1NMR(400MHz,CDCl3):9.86(s,1H),2.37(s,1H)。
Claims (7)
1.一种4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛的合成方法，其特征在于,包括：
(1)缩合反应：以丙酮肟为原料与2,2-二乙氧基乙酸乙酯缩合得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇；
(2)酰化反应：以所述5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇为原料经甲磺酰氯发生芳构化得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑；
(3)碘代反应：以所述5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑为原料在乙腈中用碘代丁二酰亚胺碘代得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)包括：将丙酮肟溶于四氢呋喃中，滴加丁基锂，滴加2,2-二乙氧基乙酸乙酯，反应完全后淬灭，萃取，浓缩得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇；
步骤(2)包括：将所述5-(二乙氧基甲基)-3-甲基-4,5-二氢异恶唑-5-醇溶于二氯乙烷中，加入碱，滴加甲磺酰氯，反应完全后萃取，水洗，浓缩得到5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑；
步骤(3)包括：将所述5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑加入乙腈中，加入碘代丁二烯胺亚胺，滴加酸，加热反应至完全，浓缩，萃取，水洗，浓缩得到4-碘-3-甲基异恶唑-5-甲醛。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述2,2-二乙氧基乙酸乙酯与所述丙酮肟的摩尔比为1:1.8-2.0。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述2,2-二乙氧基乙酸乙酯与所述丁基锂的摩尔比为1:4.5-5.0。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的所述碱包括吡啶，三乙胺，叔丁醇钾，氢氧化钾或二异丙基乙基胺中的一种。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中的所述酸包括醋酸，硫酸，三氟乙酸或对甲苯磺酸中的一种。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)中所述5-(二乙氧基甲基)-3-甲基异恶唑与所述碘代丁二烯胺亚胺的摩尔比为1:1.8-2.0。
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Non-Patent Citations (1)
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| MIN JEONG CHOI ET AL.,: "Synthesis and Biological Evaluation of Aryloxazole Derivatives as Antimitotic and Vascular-Disrupting Agents for Cancer Therapy", 《J. MED. CHEM.》 * |
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