KR101593472B1 - 플라본 유도체 및 그를 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

플라본 유도체 및 그를 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항암 활성을 가지는 플라본 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물을 제공한다.

Description

플라본 유도체 및 그를 포함하는 항암제 조성물 {Flavone Derivatives and Anti-Cancer Agents Comprising the Same}
본 발명은 우수한 항암 활성을 가지는 플라본 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
우리나라에서의 암 발생률을 보면, 모든 암의 연령표준화발생률 추이는 1999년 10만명당 219.9명에서 2010년 304.8명으로 증가하여 연평균 3.5%의 증가가 관찰된다. 또한, 우리나라의 암 사망률의 경우, 2001년 10만명당 122.9명에서 2011년 142.8명으로 증가되어 사회적 문제가 심각해지고 있는 실정이다.
항암화학치료는 암의 치료나 조절, 또는 완화의 목적으로 사용되고 있다. 각각의 목적에 따른 다양한 약물이 개발되었고, 암에 걸렸을 때의 생존율이 증가하는 추세에 있다. 하지만 많은 항암제들은 암세포에만 선택적으로 작용하지 못해 구역, 구토 그리고 골수기능장애 등 여러 심각한 부작용을 나타내고 있다.
생약에서 추출되는 천연물을 선도화합물로 이용하여 신물질을 합성할 시 독성 및 부작용이 적게 나타나는 동시에 그 천연물이 지닌 활성을 더욱 증가시킬 수 있다는 장점이 있어 많은 연구에서 응용되고 있다.
구체적으로 하기 화학식 A의 바이칼레인과 같은 플라본 화합물은 유방암, 위암 등 다양한 암세포주에서 암세포 증식 억제 효과나 아포토시스(apoptosis)를 유도한다고 알려져 있다[Lee, J.-H. 등, Anticancer Res. 2008, 28, 1701-1712, Wong, B. C. Y. 등, Carcinogenesis . 2001, 22, 1349-1354].
[화학식 A]
Figure 112014022191992-pat00001
또한 하기 화학식 B의 트라이메톡시바이칼레인은 바이칼레인의 트라이하이드록시기를 트라이메톡시기로 치환한 유도체로서, 바이칼레인보다 좋은 암세포 독성 효과를 나타낸다고 알려져 있다[Liao, H.-L. 등, Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1162-1165].
[화학식 B]
Figure 112014022191992-pat00002
그러나 상기 화합물들은 의약으로 개발되기에는 항암 활성이 불충분한 문제가 있었다.
Lee, J.-H. 등, Anticancer Res. 2008, 28, 1701-1712 Wong, B. C. Y. 등, Carcinogenesis. 2001, 22, 1349-1354 Liao, H.-L. 등, Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1162-1165
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위한 것으로, 본 발명의 한 목적은 암세포주에 대한 선택적인 세포독성이 증가된 신규한 플라본 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 플라본 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 플라본 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 Ⅰ의 플라본 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112014022191992-pat00003
상기 화학식에서,
R1은 수소 또는 메틸기이고,
R2는 하기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 치환기이며,
[화학식 Ⅱ]
Figure 112014022191992-pat00004
[화학식 Ⅲ]
Figure 112014022191992-pat00005
상기 화학식에서,
R3는 아릴기이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C6의 알킬기 또는 아릴기이거나, 결합되어 있는 질소원자와 함께 4 내지 6원의 헤테로사이클을 형성한다.
본 명세서에서 C1-C6의 알킬기는 탄소수 1 내지 6개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 아릴기는 아로메틱기와 헤테로아로메틱기 및 그들의 부분적으로 환원된 유도체를 모두 포함한다. 상기 아로메틱기는 5 내지 15각형으로 이루어진 단순 또는 융합 고리형이며, 헤테로아로메틱기는 산소, 황 또는 질소를 하나 이상 포함하는 아로메틱기를 의미한다. 대표적인 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 피리디닐(pyridinyl), 푸라닐(furanyl), 티오페닐(thiophenyl), 인돌릴(indolyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 테트라히드로나프틸 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 C1-C6의 알킬기 및 아릴기는 한 개 또는 그 이상의 수소가 C1-C6의 알킬기, C2-C6의 알케닐기, C2-C6의 알키닐기, C3-C10의 시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로알킬옥시, C1-C5의 할로알킬기, C1-C5의 알콕시기, C1-C5의 티오알콕시기, 아릴기, 아실기, 히드록시, 티오(thio), 할로겐, 아미노, C1-C5의 알콕시카보닐, 카복시, 카바모일, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 플라본 유도체는,
R2가 화학식 Ⅱ의 치환기이고,
R3는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 할로알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐, C1-C5의 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴기인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 플라본 유도체는,
R2가 화학식 Ⅱ의 치환기이고,
R3는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 할로알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐, C1-C5의 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 플라본 유도체는,
R2가 메타에 위치한 화학식 Ⅱ의 치환기이고,
R3는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 할로알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐, C1-C5의 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔인 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 플라본 유도체는,
R2가 화학식 Ⅲ의 치환기이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이거나, 결합되어 있는 질소원자와 함께 4 내지 6원의 헤테로사이클을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 플라본 유도체는,
R2가 화학식 Ⅲ의 치환기이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소; 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔이거나, 결합되어 있는 질소원자와 함께 4-메틸피페라진을 형성하는 화합물이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 플라본 유도체는,
R2가 화학식 Ⅲ의 치환기이고,
R4는 페닐로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딘 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔이며,
R5는 수소인 화합물이다.
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기산염 및 유기산염이 모두 포함될 수 있으며, 예를 들어 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염, 토실레이트산염 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 중 대표적인 화합물은 하기 그룹에서 선택된다.
N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-1);
4-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-2);
3-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-3);
2-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-4);
4-클로로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-5);
4-플루오로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-6);
4-나이트로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-7);
4-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-8);
3-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-9);
메틸 4-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-10);
4-(트라이플루오로메틸)-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-11);
4-메틸-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-12);
4-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-13);
3-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-14);
2-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-15);
N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-16);
3-브로모-N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-17);
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-18);
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-3-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-19);
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-2-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-20);
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-21);
N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-22);
4-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-23);
3-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-24);
2-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-25);
4-클로로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-26);
4-플루오로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-27);
4-나이트로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-28);
4-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-29);
3-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-30);
메틸 4-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-31);
4-(트라이플루오로메틸)-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-32);
4-메틸-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-33);
4-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-34);
3-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-35);
2-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-36);
N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-37);
N-메틸-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-38);
N-아이소프로필-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-39);
N-페닐-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-40);
N-p-토릴-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-41);
N-(4-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-42);
N-(3-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-43);
N-(2-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-44);
3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-45);
N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-46);
N-(4-시아노페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-47);
N-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-48);
N-(4-브로모페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-49);
5,6,7-트라이메톡시-2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-4H-크로멘-4-온(Ⅰ-50);
N-(피리딘-4-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-51);
N-(피리딘-3-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-52);
N-(피리딘-2-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-53);
N-벤질-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-54);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-메틸벤즈아마이드(Ⅰ-55);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-아이소프로필벤즈아마이드(Ⅰ-56);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-페닐벤즈아마이드(Ⅰ-57);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-p-토릴벤즈아마이드(Ⅰ-58);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-59);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-60);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-61);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-62);
N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-63);
N-(4-시아노페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-64);
N-(4-클로로페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-65);
5-하이드록시-6,7-다이메톡시-2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-4H-크로멘-4-온(Ⅰ-66);
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(피리딘-3-일)벤즈아마이드(Ⅰ-67); 및
N-벤질-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-68).
한편으로, 본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 Ⅰ의 플라본 유도체 중 R2가 화학식 Ⅱ의 치환기인 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
(ⅰ) 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
(ⅱ) 하기 화학식 3의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
(ⅲ) 하기 화학식 4의 화합물의 나이트로기를 아민기로 환원 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ⅳ) 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 커플링 반응시키는 단계를 포함한다.
[반응식 1]
Figure 112014022191992-pat00006
상기 반응식에서,
R1 및 R3는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 (ⅰ)에서는 화학식 1의 화합물에 바람직하게는 염화티오닐을 반응시킨 후, 화학식 2의 화합물을 바람직하게는 보론 트라이플루오라이드와 같은 루이스 산의 존재 하에 커플링 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다.
상기 화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 화합물은 상업적으로 구입하여 사용하거나, 공지된 방법으로 직접 제조하여 사용할 수 있다.
상기 단계 (ⅱ)에서는 화학식 3의 화합물을 바람직하게는 요오드를 촉매로 사용하여 고리화 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득한다.
상기 단계 (ⅲ)에서는 화학식 4의 화합물의 나이트로기를 아민기로 환원 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득한다.
이 때 환원제로는 염화주석(Ⅱ)(2수화물)을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (ⅰ) 내지 (ⅲ)은 기존에 알려진 플라본 합성 방법을 참조하여 진행할 수 있다[Kim. D. H. 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 700-705].
상기 단계 (ⅳ)에서는 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 커플링 반응시켜 아마이드 결합이 존재하는 화학식 Ⅰa의 플라본 유도체를 제조한다.
이때 탄산 칼륨을 염기로 사용하고 아세톤을 용매로 사용하여 반응을 진행하는 것이 바람직하다.
상기 화학식 6의 화합물은 상업적으로 구입하여 사용하거나, 공지된 방법으로 직접 제조하여 사용할 수 있다.
상기 화학식 Ⅰa의 플라본 유도체 중 R1이 수소인 화합물은 단계 (ii)에서 수득한 화학식 4의 화합물 중 5번 위치의 메톡시기를 히드록시기로 치환 반응시키는 단계를 추가로 포함하여 제조할 수 있다.
이러한 치환 반응은 공지된 방법[Li, S. M. 등, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3381-3389]에 따라 수행할 수 있는데, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 삼브롬화알루미늄 등을 사용할 수 있고, 삼염화붕소를 사용하는 것이 바람직하다.
반응용매로는 메틸렌 클로라이드를 사용할 수 있으며, 반응온도는 78 ℃가 바람직하다.
다른 한편으로, 본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 Ⅰ의 플라본 유도체 중 R2가 화학식 Ⅲ의 치환기인 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
(ⅰ‘) 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 커플링 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
(ⅱ‘) 하기 화학식 9의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
(ⅲ‘) 하기 화학식 10의 화합물을 탈에스테르화 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
(ⅳ‘) 하기 화학식 11의 화합물과 하기 화학식 12의 화합물을 커플링 반응시키는 단계를 포함한다.
[반응식 2]
Figure 112014022191992-pat00007
상기 반응식에서,
R1, R4 및 R5는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 (ⅰ‘)에서는 화학식 7의 화합물과 화학식 8의 화합물을 바람직하게는 소듐 메톡사이드의 존재 하에 커플링 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득한다.
이때 반응용매로는 메탄올이 바람직하며, 반응온도는 상온이 바람직하다.
화학식 7의 화합물은 상업적으로 구입하여 사용할 수 있으며, 화학식 8의 화합물은 상업적으로 구입한 3,4,5-트라이메톡시페놀을 이용하여 공지된 방법[Chen. D. Z., Yang. J. 등, J. Asian Nat. Prod. Res. 2010, 12, 124-128]에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 (ⅱ‘)에서는 화학식 9의 화합물에서 고리를 형성시켜 화학식 10의 화합물을 수득한다.
이때 요오드가 촉매로써 바람직하게 사용된다. 반응용매로는 다이메틸설폭사이드(DMSO)가 사용되고, 반응온도는 110 ℃에서 환류 교반하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (ⅰ‘)과 (ⅱ’)는 기존에 알려진 플라본 합성 방법을 참조하여 진행할 수 있다[Chen. D. Z., Yang. J. 등, J. Asian Nat. Prod. Res. 2010, 12, 124-128].
상기 단계 (ⅲ‘)에서는 바람직하게는 수산화칼륨을 이용하여 화학식 10의 화합물을 탈에스테르화 반응시켜 화학식 11의 화합물을 수득한다.
이때 반응용매로는 메탄올이 바람직하고, 반응온도는 70 ℃에서 환류 교반하는 것이 바람직하다.
상기 단계 (ⅲ‘)은 기존에 알려진 합성 방법을 참조하여 진행할 수 있다[Khurana. J. M. 등, Monatsh. Chem. 2004, 135, 8387].
상기 단계 (ⅳ‘)에서는 화학식 11의 화합물과 화학식 12의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 Ⅰb의 플라본 유도체를 제조한다.
이때 바람직하게는 아인산 트라이메틸에스터, 요오드 그리고 염기를 사용한다.
상기 염기로는 N,N-다이아이소프로필에틸아민(N,N-Diisopropylethylamine), 트라이에틸아민, 피리딘, 4-다이메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine), 탄산칼륨, 수산화나트륨 등을 사용할 수 있으며, 트라이에틸아민이 바람직하다.
반응용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토나이트릴, 다이옥세인, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone) 등을 사용할 수 있고, 이 중에서 메틸렌 클로라이드가 바람직하다. 반응온도는 상온에서 진행하는 것이 바람직하다.
화학식 12의 화합물은 상업적으로 구입하여 사용하거나, 공지된 방법으로 직접 제조하여 사용할 수 있다.
상기 단계 (ⅳ‘)는 기존에 알려진 커플링 반응을 참조하여 진행할 수 있다[Luo. Q. L. 등, Eur. J. Org. Chem. 2011, 69166922].
상기 화학식 Ⅰb의 플라본 유도체 중 R1이 수소인 화합물은 단계 (iv')에서 수득한 화학식 Ib의 화합물 중 5번 위치의 메톡시기를 하이드록시기로 치환 반응시키는 단계를 추가로 포함하여 제조할 수 있다.
이러한 치환 반응은 공지된 방법[Li, S. M. 등, Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 3381-3389]에 따라 수행할 수 있는데, 삼염화붕소, 삼브롬화붕소, 삼브롬화알루미늄 등을 사용할 수 있고, 삼염화붕소를 사용하는 것이 바람직하다.
반응용매로는 메틸렌 클로라이드를 사용할 수 있으며, 반응온도는 0 ℃가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 우수한 항암 활성을 나타낸다(시험예 1 참조).
따라서, 본 발명의 일 실시형태는 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 침착, 이식, 좌약) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내주사 또는 복강내주사일 수 있다. 본 발명에 따른 항암제 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 항암제 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.01 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 항암제 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1 kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ의 플라본 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 암세포의 성장을 효과적으로 저해하는 효과를 가지므로, 암의 치료나 조절, 또는 완화에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
제조예 1: 2-(3-아미노페닐)-5,6,7-트라이메톡시-4H-크로멘-4-온(5a)
단계 1: ( E )-1-(6-하이드록시-2,3,4-트라이메톡시페닐)-3-(3-나이트로페닐)프롭-2-엔-1-온 (3a)
3-나이트로신남산(화학식 1a, 5.0 g, 25.9 mmol)를 벤젠(25 mL)에 용해시키고, 염화티오닐(19 mL, 258 mmol)을 가한 후, 6시간 동안 85 ℃에서 환류 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 반응 혼합물을 증류시킨 후 별도의 정제 과정 없이 다음 반응을 진행시켰다.
얻어진 3-나이트로신나모일 클로라이드(3-nitrocinnamoyl chloride)와 3,4,5-트라이메톡시페놀(화학식 2, 4.76 g, 25.89 mmol)을 톨루엔(40 mL)에 용해시키고 30분 동안 115 ℃에서 환류 교반하였다. 반응 혼합물에 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 이더레이트(Boron trifluoride diethyl etherate)(25 mL)를 가한 후 1 시간 동안 계속하여 환류 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 상온에서 식힌 후, 반응 혼합물에 물을 가한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:n-헥산 = 4:1)로 정제하여 표제 화합물(6.95 g, 19.3 mmol, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (1H, s, -OH), 8.55 (1H, s, Ar-2'), 8.26 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-4'), 8.22 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 7.74 (1H, t, J = 8.3, 7.7 Hz, Ar-5'), 7.70~7.68 (2H, d like, H-α, H-β), 6.40 (1H, s, H-5), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.84 (3H, s, -OCH3), 3.70 (3H, s, -OCH3).
단계 2: 5,6,7-트라이메톡시-2-(3-나이트로페닐)-4H-크로멘-4-온 (4a)
상기 단계 1에서 얻은 화합물 3a(2.71 g, 7.54 mmol)를 다이메틸설폭사이드(DMSO, 70 mL)에 용해시키고, 요오드(406 mg, 0.6 mmol)를 가한 후 5 시간 동안 110 ℃에서 환류 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 상온에서 식힌 후 반응 혼합물에 얼음물을 가하였다. 10분이 지나고 반응 혼합물에 티오황산 나트륨 포화용액을 가하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하여 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 고체 혼합물을 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(1.99 g, 5.57 mmol, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (1H, t, J = 2.0, Ar-2'), 8.56~8.49 (1H, m, Ar-4'), 8.49~8.38 (1H, m, Ar-6'), 7.85 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-5'), 7.33 (1H, s, H-3), 7.05 (1H, s, H-8), 3.98 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3).
단계 3: 2-(3-아미노페닐)-5,6,7-트라이메톡시-4H-크로멘-4-온 (5a)
상기 단계 2에서 얻은 화합물 4a(2.0 g, 5.58 mmol)를 에탄올(100 mL)에 용해시키고, 염화주석(Ⅱ)(2수화물)(3.78 g, 16.75 mmol)을 가한 후 2.5 시간 동안 90 ℃에서 환류 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 상온에서 식힌 후 물을 가하고 반응 혼합물의 pH가 9가 될 때까지 탄산수소나트륨 포화용액을 가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 소금물로 한번 세척하였다. 유기층만 모아 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 80:1)로 정제하여 고체 상태의 표제 화합물(1.60 g, 4.88 mmol, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.30~7.23 (3H, m, Ar- 2',4',5'), 7.16 (1H, s, H-3), 6.83~6.80 (1H, m, Ar-6'), 6.60 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3).
제조예 2: 2-(4-아미노페닐)-5,6,7-트라이메톡시-4H-크로멘-4-온 (5b)
단계 1: (E)-1-(6-하이드록시-2,3,4-트라이메톡시페닐)-3-(4-나이트로페닐)프롭-2- 엔-1-온 (3b)
상기 제조예 1 중 단계 1에서 합성한 화합물 3a와 동일한 합성 방법으로 4-나이트로신남산(화학식 1b, 1.00 g, 5.18 mmol)와 3,4,5-트라이메톡시 페놀(화학식 2, 1.09 g, 5.18 mmol)을 사용하여 표제 화합물(770 mg, 2.14 mmol, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 12.03 (1H, s, -OH), 8.27 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3', 5'), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2', 5'), 7.70 (1H, d, J = 15.7 Hz, H-3), 7.65 (1H, d, J = 15.7 Hz, H-2), 6.40 (1H, s, H-8), 3.85 (6H, s, OCH3), 3.70 (3H, s, - OCH3)
단계 2: 5,6,7-트라이메톡시-2-(4-나이트로페닐)-4H-크로멘-4-온 (4b)
상기 제조예 1 중 단계 2와 동일한 합성 방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3b(1.96 g, 5.48 mmol)와 요오드(449.4 mg, 1.77 mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.52 g, 4.25 mmol, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.40~8.32 (4H, m, Ar-2', 3', 5', 6'), 7.27 (1H, s, H-3), 7.02 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3).
단계 3: 2-(4-아미노페닐)-5,6,7-트라이메톡시-4H-크로멘-4-온 (5b)
상기 제조예 1 중 단계 3과 동일한 합성 방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4b(1.52 g, 4.27 mmol)와 염화주석(Ⅱ)(2수화물)(2.89 g, 12.81 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.10 g, 3.36 mmol, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3', 5'), 7.15 (1H, s, H-3), 6.66 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2', 6'), 6.48 (1H, s, H-8), 5.92 (2H, s, -NH2), 3.39 (3H, s, -OCH3), 3.79 (3H, s, - OCH3), 3.75 (3H, s, -OCH3).
제조예 3: 2-(3-아미노페닐)-5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4H-크로멘-4-온(5c)
단계 1: 5-하이드록시-6,7-다이메톡시-2-(3-나이트로페닐)-4H-크로멘-4-온 (4c)
상기 제조예 1 중 단계 2에서 얻은 화합물 4a(1.5 g, 4.2 mmol)를 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후 -78 ℃에서 교반하였다. 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드)를 차가워진 반응 혼합물에 천천히 적가한 후 2.5시간 동안 78 ℃에서 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 차가운 반응 혼합물에 메탄올을 천천히 적가한 후 상온에서 식혀주었다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후 물을 첨가하여 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층만 모아 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 고체 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드:메탄올 = 80:1)로 분리하거나 재결정(메틸렌 클로라이드/n-헥산)하여 표제 화합물(1.17 g, 3.42 mmol, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (1H, s, -OH), 8.82 (1H, t, J = 1.9 Hz, Ar-2'), 8.58~8.52 (1H, m, Ar-4'), 8.46~8.41 (1H, m, Ar-6'), 7.87 (1H, t, J = 8.1 Hz, Ar-5'), 7.27 (1H, s, H-3), 7.07 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.75 (3H, s, -OCH3).
단계 2: 2-(3-아미노페닐)-5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4H-크로멘-4-온 (5c)
상기 제조예 1 중 단계 3과 동일한 합성 방법으로 상기 단계 1에서 수득한 화합물 4c(227 mg, 0.66 mmol)와 염화주석(Ⅱ)(2수화물)(717 mg, 3.31 mmol)을 사용하여 표제 화합물(147 mg, 0.46 mmol, 71%)을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (1H, s, -OH), 7.25~7.18 (3H, m, Ar-2', 4', 5'), 6.87 (1H, s, H-3), 6.84~6.76 (2H, m, H-8, Ar-6'), 5.40 (2H, s, -NH2), 3.94 (3H, s, -OCH3), 3.74 (3H, s, - OCH3).
실시예 1: N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-1)
상기 제조예 1에서 수득한 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)를 아세톤(5 mL)에 용해시키고 탄산 칼륨(211.1 mg, 1.53 mmol)를 가하여 5 분 간 교반 후 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride, 43 μL, 0.37 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스 하의 상온에서 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 물을 가한 다음 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층만 모아 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 고체 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 n-헥산을 같이 사용하여 재결정시켜 순수한 고체 상태의 표제 화합물(121 mg, 0.28mmol, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (1H, s, -NH-), 8.40 (1H, s, Ar-2'), 8.05~7.98 (3H, m, Ar-6', 2'', 6''), 7.79 (1H, d J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.65~7.52 (4H, m, Ar-5', 3'', 4'', 5''), 7.14 (1H, s, H-3), 6.71 (1H, s, H-8), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, - OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 166.4, 160.8, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.5, 135.2, 132.5, 132.0, 130.1, 129.1(2C), 128.4(2C), 123.9, 122.0, 118.3, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 2: 4-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-2)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 4-브로모벤조일 클로라이드(4-bromobenzoyl chloride, 80 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(133 mg, 0.26 mmol, 85%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (1H, s, -NH-), 8.37 (1H, t, J = 1.5 Hz, Ar-2'), 8.02~7.98 (1H, m, Ar- 6'), 7.96 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 7.82~7.76 (3H, m, Ar-4', 3'', 5''), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5’), 7.13 (1H, s, H-3), 6.71 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.4, 160.8, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.3, 134.3, 132.2(2C), 132.0, 130.5(2C), 130.2, 126.3, 124.0, 122.2, 118.4, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 3: 3-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-3)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 3-브로모벤조일 클로라이드(3-bromobenzoyl chloride, 48 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(136 mg, 0.26 mmol, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (1H, s, -NH-), 8.37 (1H, t, J = 1.4, 2.0 Hz, Ar-2''), 8.20 (1H, t, J = 2.0 Hz, Ar-2'), 8.03~7.98 (2H, m, Ar-4'', 6''), 7.85~7.79 (2H, m, Ar-4', 6'), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5''), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5’), 7.14 (1H, s, H-3), 6.71 (1H, s, H-8) 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 164.8, 160.8, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.2, 137.4, 135.2, 132.0, 131.4, 130.9, 130.2, 127.6, 124.0, 122.4, 122.3, 118.4, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 4: 2-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-4)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 2-브로모벤조일 클로라이드(2-bromobenzoyl chloride, 48 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(85 mg, 0.16 mmol, 54%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (1H, s, -NH-), 8.35 (1H, s, Ar-2'), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-4'), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6''), 7.60 (1H, d, J = 7.3 Hz, Ar-3'), 7.56 (1H, t, J = 8.3, 7.8 Hz, Ar-5'), 7.53 (1H, t, J =7.8 Hz, Ar-4''), 7.45 (1H, td, J = 7.8, 7.3, 1.4 Hz, 5'') 7.09 (1H, s, H-3), 6.68 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, - OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 166.8, 160.8, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.3, 139.5, 133.4, 132.2, 132.1, 130.4, 129.6, 128.4, 123.0, 122.2, 119.6, 117.3, 112.8, 108.5, 97.7, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 5: 4-클로로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-5)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 4-클로로벤조일 클로라이드(4-chlorobenzoyl chloride, 47 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(104 mg, 0.22 mmol, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (1H, s, -NH-), 8.37 (1H, s, Ar-2'), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-2'', 6''), 8.03~7.98 (1H, m, Ar-6'), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-4'), 7.65 (2H, d, J = 8.3, Ar-3'', 5''), 7.56 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-5'), 7.13 (1H, s, H-3), 6.71 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, - OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.3, 160.8, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.3, 137.3, 133.9, 132.0, 130.3(2C), 130.1, 129.2(2C), 124.0, 122.2, 118.4, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 6: 4-플루오로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-6)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 4-플루오로벤조일 클로라이드(4-fluorobenzoyl chloride, 44 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(111 mg, 0.24 mmol, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (1H, s, -NH-), 8.37 (1H, t, J = 1.4 Hz, Ar-2'), 8.12~8.06 (2H, m, Ar- 2'', 6''), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz, Ar-6'), 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.56 (1H, t, J = 8.3, 7.8 Hz, Ar-5'), 7.40 (2H, t like, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 7.14 (1H, s, H-3), 6.70 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, - OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.3, 160.8, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.4, 132.0, 131.7, 131.6, 131.2, 131.1, 130.1, 124.0, 122.1, 118.4, 116.2, 116.0, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 7: 4-나이트로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-7)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 4-나이트로벤조일 클로라이드(4-nitrobenzoyl chloride, 47 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(139 mg, 0.29 mmol, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.78 (1H, s, -NH-), 8.40 (3H, m, Ar-2', 3'', 5''), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-2'', 6''), 8.01 (1H, m, Ar-6') 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5'), 7.13 (1H, s, H-3), 6.72 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 164.7, 160.7, 158.3, 154.6, 152.3, 149.9, 140.8, 140.6, 140.0, 132.0, 130.2, 129.9(2C), 124.3(2C), 124.0, 122.5, 118.4, 112.8, 108.4, 97.7, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 8: 4-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-8)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 4-시아노벤조일 클로라이드(4-cyanobenzoyl chloride, 60 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(114 mg, 0.25 mmol, 82%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (1H, s, -NH-), 8.38 (1H, s, J = 2.0 Hz, Ar-2'), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar- 2'', 6''), 8.06 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-3'', 5''), 8.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz, Ar-4'), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.57 (1H, t, J = 8.3, 7.8 Hz, Ar-5'), 7.13 (1H, s, H-3), 6.71 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, - OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.0, 160.7, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.1, 139.2, 133.2(2C), 132.0, 130.2, 129.2(2C), 124.0, 122.5, 118.9, 118.4, 114.7, 112.8, 108.4, 97.7, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 9: 3-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-9)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 3-시아노벤조일 클로라이드(3-cyanobenzoyl chloride, 60 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(112 mg, 0.24 mmol, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (1H, s, -NH-), 8.46 (1H, s, Ar-2''), 8.37 (1H, t, J = 1.9 Hz, Ar-2'), 8.30 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6''), 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4''), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.9 Hz, Ar-4'), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.79 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5''), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5'), 7.13 (1H, s, H-3), 6.72 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 164.5, 160.7, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.1, 136.2, 135.9, 133.2, 132.1, 132.0, 130.6, 130.2, 123.9, 122.4, 119.0, 118.3, 112.8, 112.2, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 10: 메틸 4-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-10)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 메틸 4-(클로로카보닐)벤조에이트(methyl 4-(chlorocarbonyl)benzoate, 73 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(100 mg, 0.20 mmol, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (1H, s, -NH-), 8.39 (1H, dd, J = 1.9, 1.4 Hz, Ar-2'), 8.12 (4H, s, Ar- 2'', 3'', 4'', 5''), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz, Ar-4'), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-6'), 7.57 (1H, t, J = 8.3, 7.8 Hz, Ar-5'), 7.14 (1H, s, H-3), 6.72 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.91 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 166.3, 165.5, 160.8, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.2, 139.3, 132.9, 132.0, 130.2, 129.9(2C), 128.8(2C), 124.0, 122.4, 118.4, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1, 53.1.
실시예 11: 4-(트라이플루오로메틸)-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-11)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride, 55 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(109 mg, 0.21 mmol, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (1H, s, -NH-), 8.39 (1H, t, J = 1.9, 1.4 Hz, Ar-2'), 8.20 (2H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'', 6''), 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz, Ar-6'), 8.95 (2H, d, J = 7.8 Hz, Ar-3'', 5''), 7.82 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.58 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5'), 7.13 (1H, s, H-3), 6.72 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, - OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.2, 160.7, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.2, 139.0, 132.1, 130.2, 129.3(4C), 126.1, 126.1, 124.0, 122.4, 118.4, 112.8, 108.5, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 12: 4-메틸-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-12)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 4-메틸벤조일 클로라이드(4-methylbenzoyl chloride, 44 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(129 mg, 0.29 mmol, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (1H, s, -NH-), 8.39 (1H, s, Ar-2'), 8.04~8.00 (1H, m, 6'), 7.92 (2H, d, J = 7.8 Hz, 2'', 6''), 7.78 (1H, d, J = 7.8, Ar-4'), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar- 5'), 7.37 (2H, d, J = 7.8 Hz, Ar-3'', 5''), 7.14 (1H, s, H-3) 6.70 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3), 2.40 (3H, s, -CH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 166.2, 160.9, 158.3, 154.6, 152.3, 142.5, 140.6, 140.6, 132.3, 131.9, 130.1, 129.6(2C), 128.4(2C), 123.9, 121.9, 118.3, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1, 21.7.
실시예 13: 4-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-13)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(50 mg, 0.17 mmol)와 4-메톡시벤조일 클로라이드(4-methoxybenzoyl chloride, 25 μL, 0.18 mmol)를 사용하여 표제 화합물(59 mg, 0.12 mmol, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (1H, s, -NH-), 8.38 (1H, s, 2'), 8.01 (3H, d, J = 8.6 Hz, Ar-6', 2'', 6''), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.54 (1H, t, J = 8.6, 7.8 Hz, Ar-5'), 7.14 (1H, s, H-3), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-3'', 5''), 6.70 (1H, s, H-8), 3.97 (3H, s, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.7, 162.7, 160.9, 158.3, 154.7, 152.3, 140.7, 140.6, 131.9, 160.3(2C), 130.1, 127.2, 123.9, 121.8, 118.3, 114.3(2C), 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1, 56.1.
실시예 14: 3-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-14)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 3-메톡시벤조일 클로라이드(3-methoxybenzoyl chloride, 50 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(125 mg, 0.26 mmol, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1H, s, -NH-), 8.39 (1H, t, J = 1.9 Hz, Ar-2'), 8.01 (1H, td, J = 8.3, 1.0 Hz, Ar-6'), 7.80 (1H, td, J = 7.8, 1.0 Hz, Ar-4'), 7.61~7.52 (3H, m, Ar- 5', 2'', 6''), 7.48 (1H, t, J = 8.3, 7.8 Hz, Ar-5''), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz, Ar-4''), 7.14 (1H, s, H-3), 6.71 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 166.1, 160.8, 159.9, 158.3, 154.6, 152.3, 140.6, 140.4, 136.6, 132.0, 130.3, 130.1, 124.0, 122.1, 120.5, 118.4, 118.2, 113.6, 112.8, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1, 56.0.
실시예 15: 2-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-15)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 2-메톡시벤조일 클로라이드(2-methoxybenzoyl chloride, 49 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(119 mg, 0.25 mmol, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1H, s, -NH-), 8.36 (1H, s, Ar-2'), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-6'), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.67 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz, Ar-6''), 7.57~7.50 (2H, m, Ar-4', 5'), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-3''), 7.14 (1H, s, H-3), 7.09 (1H, t, J = 8.3 Hz, Ar-5''), 6.71 (1H, s, H-8), 3.99 (3H, s, - OCH3), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.5, 160.9, 158.3, 157.2, 154.7, 152.3, 140.6, 160.4, 132.9, 132.1, 130.4, 130.2, 125.2, 123.3, 121.9, 121.2, 117.6, 112.8, 112.7, 108.4, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1, 56.6.
실시예 16: N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-16)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 화합물 5a(100 mg, 0.31 mmol)와 피페로닐로일 클로라이드(piperonyloyl chloride, 68 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(133 mg, 0.27 mmol, 91%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (1H, s, -NH-), 8.36 (1H, s, Ar-2'), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-6'), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-2''), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-4'), 7.56 (1H, s, Ar-7''), 7.54 (1H, t, J = 8.3 Hz, Ar-5'), 7.14 (1H, s, H-3), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-3''), 6.70 (1H, s, H-8), 6.15 (2H, s, Ar-5''), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 165.3, 160.9, 158.3, 154.6, 152.3, 150.9, 148.1, 140.6(2C), 131.9, 130.1, 129.0, 123.9, 123.6, 121.9, 118.3, 112.8, 108.7, 108.4(2C), 102.6, 97.8, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 17: 3-브로모-N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-17)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 3에서 합성한 화합물 5c(70 mg, 0.22 mmol)와 3-브로모벤조일 클로라이드(3-bromobenzoyl chloride, 32 μL, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(99.3 mg, 0.20 mmol, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (1H, s, -OH), 10.58 (1H, s, -NH-), 8.42 (1H, s, Ar-2''), 8.19 (1H, s, Ar-2'), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.87~7.80 (2H, m, Ar-4'', 6''), 7.57 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5'), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5''), 6.93 (1H, s, H-3), 6.88 (1H, s, H-8), 3.94 (3H, s, -OCH3), 3.74 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 182.9, 164.8, 164.0, 159.6, 153.4, 152.7, 140.3, 137.3, 135.2, 132.7, 131.7, 131.4, 130.9, 130.3, 127.6, 124.6, 122.8, 122.4, 118.8, 106.0, 105.9, 92.2, 60.7, 57.2.
실시예 18: N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-18)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 3에서 합성한 화합물 5c(70 mg, 0.22 mmol)와 4-메톡시벤조일 클로라이드(4-methoxybenzoyl chloride, 34 μL, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(79 mg, 0.17 mmol, 78%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (1H, s, -OH), 10.28 (1H, s, -NH-), 8.40 (1H, s, Ar-2'), 8.04~7.95 (3H, m, Ar-6', 2'', 6''), 7.76 (1H, d, J = 7.4 Hz, Ar-4'), 7.51 (1H, t, J = 8.2, 7.4 Hz, Ar-5''), 7.06 (2H, J = 8.2 Hz, Ar-3'', 5''), 6.85 (1H, s, H-3), 6.81 (1H, s, H-8), 3.92 (3H, s, -OCH3), 3.84 (3H, s, -OCH3), 3.73 (3H, s, - OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 182.8, 165.7, 164.1, 162.7, 159.5, 153.4, 152.7, 140.7, 132.6, 131.6, 130.3(2C), 130.1, 127.2, 124.4, 122.1, 118.5, 114.3(2C), 106.0, 105.7, 92.1, 60.7, 57.1, 56.4.
실시예 19: N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-3-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-19)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 3에서 합성한 화합물 5c(70 mg, 0.22 mmol)와 3-메톡시벤조일 클로라이드(3-methoxybenzoyl chloride, 33 μL, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(89 mg, 0.20 mmol, 89%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (1H, s, -OH), 10.43 (1H, s, -NH-), 8.42 (1H, s, Ar-2'), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-6'), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-4'), 7.60~7.51 (3H, m, Ar-5', 2'', 6''), 7.64 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-5'') 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz, Ar-4''), 6.89 (1H, s, H-3), 6.84 (1H, s, H-8), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.84 (3H, s, - OCH3), 3.74 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 182.9, 166.1, 164.1, 159.9, 159.5, 153.4, 152.7, 140.5, 136.6, 132.7, 131.7, 130.3, 130.2, 124.5, 122.5, 120.5, 118.7, 188.2, 113.6, 106.0, 105.8, 92.1, 60.7, 57.1, 56.0.
실시예 20: N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-2-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-20)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 3에서 합성한 화합물 5c(100 mg, 0.35 mmol)와 2-메톡시벤조일 클로라이드(2-methoxybenzoyl chloride, 47.25 μL, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(66 mg, 0.15 mmol, 46%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (1H, s, -OH), 10.34 (1H, s, -NH-), 8.40 (1H, s, Ar-2'), 7.97 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-4'), 7.68 (1H, d, J = 7.3 Hz, Ar-6''), 7.56~7.49 (2H, m, Ar-5', 4''), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-3''), 7.08 (1H, t, J = 7.3 Hz, Ar-5''), 6.90 (1H, s, H-3), 6.85 (1H, s, H-8), 3.92 (6H, s, -OCH3), 3.74 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 182.9, 165.5, 164.1, 159.5, 157.2, 153.4, 152.7, 140.4, 133.0, 132.7, 131.8, 130.4, 130.3, 125.1, 123.9, 122.3, 121.2, 117.9, 112.7, 106.0, 105.8, 92.2, 60.7, 57.1, 56.6.
실시예 21: N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-21)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 3에서 합성한 화합물 5c(70 mg, 0.22 mmol)와 피페로닐로일 클로라이드(piperonyloyl chloride, 45 mg, 0.25 mmol)를 사용하여 표제 화합물(94 mg, 0.20 mmol, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (1H, s, -OH), 10.25 (1H, s, -NH-), 8.38 (1H, s, Ar-2'), 7.99 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-2''), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz, AR-4'), 7.53 (1H, s, Ar- 7''), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-5'), 7.05 (1H, d, J =7.8 Hz, Ar-3''), 6.85 (1H, s, H-3), 6.81 (1H, s, H-8), 6.13 (2H, s, 5''), 3.91 (3H, s, -OCH3), 3.73 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 182.8, 165.3, 164.1, 159.5, 153.4, 152.7, 150.9, 148.1, 140.6, 132.6, 131.6, 130.1, 128.9, 124.3, 123.6, 122.2, 118.5, 108.6, 108.3, 106.0, 105.7, 102.6, 92.1, 60.7, 57.1.
실시예 22: N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-22)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 벤조일 클로라이드(benzoyl chloride, 43 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(111 mg, 0.25 mmol, 61%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (1H, s, -NH- ), 8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 8.04~7.96 (4H, m, 3', 5', 3'', 5'') 7.65~7.59 (1H, m, Ar-4''), 7.59~7.52 (2H, m, Ar-2', 6'), 7.24 (1H, s, H-3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, - OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 166.6, 160.6, 158.1, 154.6, 152.2, 142.9, 140.4, 135.3, 132.5, 129.1(2C), 128.4(2C), 127.4(2C), 126.2, 120.7(2C), 112.8, 107.2, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 23: 4-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-23)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-브로모벤조일 클로라이드(4-bromobenzoyl chloride, 80 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(40 mg, 0.08 mmol, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (1H, s, -NH-), 8.09 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 7.94 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-3', 5'), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-2', 6'), 7.23 (1H, s, H-3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.6, 160.6, 158.2, 154.6, 152.2, 142.6, 140.4, 134.3, 132.2(2C), 130.6(2C), 127.4(2C), 126.4, 126.4, 120.7(2C), 112.8, 107.3, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 24: 3-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-24)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 3-브로모벤조일 클로라이드(3-bromobenzoyl chloride, 48 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(117 mg, 0.22 mmol, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (1H, s, -NH-), 8.17 (1H, t, J = 2.0 Hz, Ar-2''), 8.09 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3', 5'), 8.01~7.96 (3H, m, 2', 6', 6''), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4''), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5''), 7.23 (1H, s, H-3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.0, 160.6, 158.2, 154.6, 152.2, 142.5, 140.4, 137.4, 135.2, 131.4, 131.0, 127.7, 127.4(2C), 126.5, 122.4, 120.8(2C), 112.8, 107.3, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 25: 2-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-25)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 2-브로모벤조일 클로라이드(2-bromobenzoyl chloride, 48 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(84 mg, 0.16 mmol, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (1H, s, -NH-), 8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3', 5'), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2',6'), 7.74 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6(1H, td, J = 7.3, 1.0 Hz, Ar-4''), (1H, td, J = 7.3, 1.0 Hz, Ar-4''), ) 7.60 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz, Ar-3''), 7.52 (1H, td, J = 7.3, 1.0 Hz, Ar-4''), 7.45 (1H, td, J = 7.8, 1.0 Hz, Ar-5''), 7.23 (1H, s, H-3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 166.8, 160.6, 158.2, 154.6, 152.2, 142.5, 140.4, 139.4, 133.4, 132.1, 129.6, 128.4, 127.5(2C), 126.5, 120.1(2C), 119.6, 112.8, 107.3, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 26: 4-클로로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-26)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-클로로벤조일 클로라이드(4-chlorobenzoyl chloride, 47 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(85 mg, 0.18 mmol, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (1H, s, -NH-), 8.08 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 8.01 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-3', 5'), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-2', 6'), 7.23 (1H, s, H-3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 135.4, 160.6, 158.2, 154.6, 152.2, 142.7, 140.5, 137.4, 133.9, 130.4(2C), 129.2(2C), 127.4(2C), 120.8(2C), 112.8, 107.3, 98.0, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 27: 4-플루오로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-27)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-플루오로벤조일 클로라이드(4-fluorobenzoyl chloride, 44 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(111 mg, 0.25 mmol, 81%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (1H, s, -NH-), 8.11~8.05 (4H, m, Ar-2', 3', 5', 6'), 7.98 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-2'', 6''), 7.39 (2H, t like, J = 8.7 Hz, Ar-3'', 5''), 7.23 (1H, s, H- 3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.4, 163.9, 160.6, 158.2, 154.6, 152.2, 142.8, 140.4, 131.7, 131.3, 131.2, 127.4(2C), 126.3, 120.7(2C), 116.2, 116.0, 112.8, 107.2, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 28: 4-나이트로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-28)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-나이트로벤조일 클로라이드(4-nitrobenzoyl chloride, 68 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(109 mg, 0.23 mmol, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (1H, s, -NH-), 8.39 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 8.22 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 8.11 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3', 5'), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2', 6'), 7.23 (1H, s, H-3), 6.78 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 175.6, 164.1, 159.8, 157.4, 153.9, 151.5, 149.2, 141.6, 140.1, 139.7, 129.3(2C), 126.7(2C), 126.1, 123.5(2C), 120.1(2C), 112.1, 106.7, 97.3, 61.8, 60.9, 56.4.
실시예 29: 4-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-29)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-시아노벤조일 클로라이드(4-cyanobenzoyl chloride, 61 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(33 mg, 0.07 mmol, 23%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.76 (1H, s, -NH-), 8.14 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 8.05 (2H, d, J = 8.87Hz, Ar-3', 5'), 7.99 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-2', 6'), 7.23 (1H, s, H-3), 6.78 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.2, 160.5, 158.2, 154.6, 152.2, 142.4, 140.5, 139.2, 133.2(2C), 129.3(2C), 127.4(2C), 126.7, 120.8(2C), 118.9, 114.7, 112.8, 107.3, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 30: 3-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-30)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 3-시아노벤조일 클로라이드(3-cyanobenzoyl chloride, 61 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(90 mg, 0.20 mmol, 64%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (1H, s, -NH-), 8.44 (1H, dd, J = 1.9, 1.4 Hz, Ar-2''), 8.28 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6''), 8.12~8.07 (3H, m, 3', 5', 4''), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2', 6'), 7.78 (1H, t, J = 7.7 Hz, Ar-5''), 7.23 (1H, s, H-3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 164.7, 160.5, 158.2, 154.6, 152.2, 142.4, 140.4, 136.2, 135.9, 133.3, 132.1, 130.6, 127.4(2C), 126.6, 120.7(2C), 118.9, 112.8, 112.2, 107.3, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 31: 메틸 4-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-31)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 메틸 4-(클로로카보닐)벤조에이트(methyl 4-(chlorocarbonyl)benzoate, 73 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물 (88 mg, 0.18 mmol, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (1H, s, -NH-), 8.13~8.07 (6H, m, Ar-3', 5', 2'', 3'', 5'', 6'',), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2', 6'), 7.23 (1H, s, H-3), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.91 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 166.3, 165.7, 160.6, 158.2, 154.6, 152.2, 142.6, 140.4, 139.3, 132.9, 129.9(2C), 128.9(2C), 127.4(2C), 126.6, 120.8(2C), 112.8, 107.3, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1, 53.1.
실시예 32: 4-(트라이플루오로메틸)-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-32)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드(4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride, 46 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(103 mg, 0.21 mmol, 67%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (1H, s, -NH-), 8.18 (2H, d, J = 7.8, Ar-2'', 6''), 8.10 (2H, d, J = 8.3, Ar-3', 5'), 8.00 (2H, d, J = 8.3, Ar-2', 6'), 7.94 (2H, d, J = 8.8, Ar-3'', 5''), 7.23 (1H, s, H-3), 6.78 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.4, 160.6, 158.2, 154.6, 152.2, 142.5, 140.5, 139.1, 129.4(4C), 127.4(2C), 126.6, 126.2, 126.1, 120.8, 112.8, 107.3, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
실시예 33: 4-메틸-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-33)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-메틸벤조일 클로라이드(4-methylbenzoyl chloride, 48 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(89 mg, 0.20 mmol, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44 (1H, s, -NH-), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 8.00 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-3', 5'), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-2', 6'), 7.23 (1H, s, H-3), 6.76 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3), 2.40 (3H, d, -CH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 166.3, 160.7, 158.1, 154.6, 152.2, 143.0, 142.6, 140.4, 132.3, 129.7(2C), 128.5(2C), 127.4(2C), 126.1, 120.6(2C), 112.8, 107.2, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1, 21.7.
실시예 34: 4-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-34)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 4-메톡시벤조일 클로라이드(4-methoxybenzoyl chloride, 50 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(113 mg, 0.24 mmol, 79%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (1H, s, -NH-), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2'', 6''), 8.02~7.97 (4H, m, Ar-2', 3', 5', 6'), 7.23 (1H, s, H-3), 7.08 (2H, d, J = 8.8, Ar-3'',5''), 6.76 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, - OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.9, 162.8, 160.7, 158.1, 154.6, 152.2, 143.1, 140.4, 130.4(2C), 127.3(2C), 127.2, 126.0, 120.6(2C), 114.4(2C), 112.8, 107.1, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1, 56.1.
실시예 35: 3-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-35)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 3-메톡시벤조일 클로라이드(3-methoxybenzoyl chloride, 50 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(91 mg, 0.19 mmol, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (1H, s, -NH-), 8.08 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-3', 5'), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-2', 6'), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6''), 7.51 (1H, s, Ar-2''), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5''), 7.24 (1H, s, H-3), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz, Ar-4''), 6.77 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 166.3, 160.6, 159.9, 158.1, 154.6, 152.2, 142.8, 140.4, 136.6, 130.3, 127.4(2C), 126.3, 120.7(2C), 120.6, 118.3, 113.7, 112.8, 107.2, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1, 56.0.
실시예 36: 2-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-36)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 2-메톡시벤조일 클로라이드(2-methoxybenzoyl chloride, 49 μL, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(108 mg, 0.23 mmol, 75%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (1H, s, -NH-), 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3', 5'), 7.93 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2', 6'), 7.64 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz, Ar-6''), 7.52 (1H, td, J = 7.8, 2.0 Hz, Ar-4''), 7.23 (1H, s, H-3), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-3''), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5''), 6.76 (1H, s, H-8), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.91 (3H, s, - OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.7, 160.6, 158.1, 157.1, 154.6, 152.2, 142.7, 140.4, 132.9, 130.3, 127.5(2C), 126.1, 125.5, 121.1, 120.1(2C), 112.8, 112.7, 107.2, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1, 56.6.
실시예 37: N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-37)
실시예 1과 동일한 합성 방법으로 제조예 2에서 합성한 화합물 5b(100 mg, 0.31 mmol)와 피페로닐로일 클로라이드(piperonyloyl chloride, 68 mg, 0.37 mmol)를 사용하여 표제 화합물(91 mg, 0.19 mmol, 62%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (1H, s, -NH-), 8.06 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3', 5'), 7.98 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-2', 6'), 7.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz, Ar-7''), 7.54 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-2''), 7.26 (1H, s, H-3), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz, Ar-3''), 6.76 (1H, s, H-8), 6.15 (2H, s, Ar-5''), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 176.3, 165.5, 160.7, 158.1, 154.6, 152.2, 151.0, 148.1, 143.0, 140.4, 129.0, 127.3(2C), 126.1, 123.8, 120.6(2C), 112.8, 108.7, 108.4, 107.1, 102.6, 98.0, 62.5, 61.7, 57.1.
제조예 4: 3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산(11)
단계 1: ( E )-메틸 3-(3-(6-하이드록시-2,3,4-트라이메톡시페닐)-3-옥소프롭-1-에닐)벤조에이트(9)
메틸 3-폼일벤조에이트(화학식 7, 1370 mg, 6.06 mmol)와 1-(6-하이드록시-2,3,4-트라이메톡시페닐)에탄온(화학식 8, 1491 mg, 9.08 mmol)을 메탄올(25 ml)에 용해시키고, 소듐 메톡사이드(1309 mg, 24.22 mmol)을 가하여 상온에서 8 시간 이상을 반응시켰다. 반응 종결 시, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 pH 중성으로 만든 후 노란색 침전물이 생기면 거름종이로 거른 후 물로 세척하였다. 걸러진 고체를 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:9)로 정제하여 표제 화합물(1329 mg, 3.57 mmol, 59%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.60 (1H, s, -OH), 8.31 (1H, br s, Ar-2'), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-4'), 8.00 (1H, d, J = 15.7 Hz, H-β), 7.83 (1H, d, J = 15.7 Hz, H-α), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 7.50 (1H, t, J = 7.7, Ar-5'), 6.31 (1H, s, H-5), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.92 (3H, s, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3).
단계 2: 메틸 3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조에이트(10)
상기 단계 1에서 얻은 화합물 9(1651 mg, 4.43 mmol)를 다이메틸설폭사이드(DMSO, 15 ml)에 용해시키고, 요오드(113 mg, 0.44 mmol)를 가한 후 8 시간 이상 동안 110 ℃에서 환류 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 상온에서 식힌 후 반응 혼합물에 얼음물을 가하였다. 10분이 지나고 반응 혼합물에 티오황산 나트륨 포화용액을 가하고 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하여 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 고체 혼합물을 메틸렌 클로라이드/n-헥산으로 재결정하여 표제 화합물(1451 mg, 3.92 mmol, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.59 (1H, t, J = 1.6 Hz, Ar-2'), 8.19 (1H, m, Ar-6'), 8.05 (1H, m, Ar-4'), 7.60 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 6.87 (1H, s, H-3), 6.73 (1H, s, H-8), 4.01 (3H, s, -OCH3), 4.00 (3H, s, -OCH3), 3.99 (3H, s, -OCH3), 3.93 (3H, s, -OCH3).
단계 3: 3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤조산(11)
상기 단계 2에서 얻은 화합물 10(164 mg, 0.44 mmol)을 메탄올(5 ml)에 용해시키고, 수산화칼륨(110 mg, 2.2 mmol)을 가한 후 8시간 이상 동안 70 ℃에서 환류 교반하였다. 반응이 종결됐을 시 상온에서 식힌 후 묽은 염산으로 반응 혼합물을 pH 중성으로 만들었다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3번 추출하고 소금물로 한번 세척하였다. 유기층만 모아 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 별도의 정제 과정 없이 표제 화합물(152 mg, 0.43 mmol, 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (1H, br s, Ar-2'), 8.31 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.70 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.26 (1H, s, H-3), 6.88 (1H, s, H-8), 3.98 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3).
실시예 38: N-메틸-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-38)
아인산 트라이메틸에스터(0.07 ml, 0.63 mmol)을 메틸렌 클로라이드(4 ml)에 넣은 후 얼음을 사용하여 약 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 요오드(160 mg, 0.63 mmol)를 넣어 용액에 용해시켰다. 요오드가 완전히 다 녹으면 상기 제조예 4에서 수득한 화합물 11(150 mg, 0.42 mmol)와 트라이에틸아민(0.29 ml, 2.11 mmol)을 차례대로 넣은 후 10 분간 반응시켰다. 그 후, 메틸아민 염산염(methylamine hydrochloride, 57 mg, 0.84 mmol)을 반응 혼합물에 적하한 후 10 분간 반응을 더 진행시켰다. 그 후 얼음을 빼고 상온에서 3시간 정도 반응을 진행하였다. 반응이 종결됐을 시 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 적당히 적가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출한 유기층을 1M 염산수용액, 물 그리고 소금물로 차례대로 세척해준 후 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제하고, 메틸렌 클로라이드와 n-헥산을 같이 사용하여 재결정시켜 순수한 고체 상태의 표제 화합물(137 mg, 0.37 mmol, 88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.35 (1H, br s, Ar-2'), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.49 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.45 (1H, m, -NH-), 6.75 (1H, s, H-3), 6.62 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.92 (3H, s, -OCH3), 3.87 (3H, s, -OCH3), 3.09, 3.08 (3H, two s, -CH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.2, 167.6, 160.4, 158.0, 154.4, 152.3, 140.4, 135.9, 131.6, 129.9, 129.1, 128.2, 124.8, 112.6, 108.5, 96.4, 62.1, 61.5, 56.4, 27.0.
실시예 39: N-아이소프로필-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-39)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(405 mg, 1.14 mmol), 아이소프로필아민(isopropylamine, 0.19 ml, 2.27 mmol), 트라이에틸아민(0.32 ml, 2.27 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.20 ml, 1.71 mmol), 요오드(433 mg, 1.71 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(10 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(384 mg, 0.97 mmol, 85 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.33 (1H, br s, Ar-2'), 7.86~7.89 (2H, m, Ar-4', 6'), 7.50 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 6.81 (1H, s, H-3), 6.62 (1H, s, H-8), 6.55 (1H, d, J = 7.5 Hz, -NH-), 4.34 (1H, m, -CH-), 3.98 (3H, s, -OCH3), 3.96 (3H, s, -OCH3), 3.90 (3H, s, -OCH3), 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz, -CH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d) δ 177.3, 166.1, 160.4, 158.2, 154.8, 152.7, 140.7, 136.2, 132.3, 129.4, 129.3, 128.7, 125.2, 113.1, 109.1, 96.7, 62.4, 61.8, 56.6, 42.5, 23.1(2C).
실시예 40: N-페닐-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-40)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(150 mg, 0.42 mmol), 아닐린(aniline, 0.08 ml, 0.84 mmol), 트라이에틸아민(0.12 ml, 0.84 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.07 ml, 0.63 mmol), 요오드(160 mg, 0.63 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(4 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(132 mg, 0.31 mmol, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.73 (1H, s, -NH-), 8.31 (1H, br s, Ar-2'), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.97 (2H, d, J = 7.8, Ar-2'', 6''), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.42 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.39 (2H, t, J = 7.8 Hz, Ar-3'', 5''), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-4''), 6.67 (1H, s, H-3), 6.45 (1H, s, H-8), 3.92 (3H, s, -OCH3), 3.83 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d) δ 177.6, 166.2, 160.6, 158.3, 154.5, 152.2, 140.4, 139.1, 137.2, 131.5, 130.9, 129.4, 129.2(2C), 128.3, 124.9, 124.6, 120.6(2C), 112.7, 108.6, 96.4, 62.2, 61.6, 56.7.
실시예 41: N-p-토릴-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-41)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 4-톨루이딘(4-toluidine, 120 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.16 ml, 1.12 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(144 mg, 0.32 mmol, 58%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.33 (1H, s, -NH-), 8.32 (1H, br s, Ar-2'), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.79 (2H, d, J = 8.1, Ar-2'', 6''), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.45 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz, Ar-3'', 5''), 6.70 (1H, s, H-3), 6.48 (1H, s, H-8), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.86 (3H, s, -OCH3), 3.79 (3H, s, -OCH3), 2.35 (3H, s, -CH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.3, 165.7, 160.3, 158.1, 154.3, 152.0, 140.2, 136.9, 136.2, 134.0, 131.3, 130.5, 129.5(2C), 129.1, 128.1, 124.7, 120.4(2C), 112.5, 108.4, 96.2, 62.0, 61.4, 56.4, 21.0.
실시예 42: N-(4-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-42)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 4-아니시딘(4-anisidine, 137 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.16 ml, 0.12 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(206 mg, 0.45 mmol, 80%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.46 (1H, s, -NH-), 8.31 (1H, br s, Ar-2'), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.83 (2H, d, J = 8.8, Ar-2'', 6''), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.43 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 6.68 (1H, s, H-3), 6.46 (1H, s, H-8), 3.92 (3H, s, -OCH3), 3.84 (3H, s, -OCH3), 3.82 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.3, 165.6, 160.4, 158.1, 156.4, 154.3, 152.0, 140.1, 136.9, 132.0, 131.3, 130.6, 129.1, 128.0, 124.6, 122.0(2C), 114.1(2C), 112.5, 108.4, 96.2, 62.0, 61.4, 56.4, 55.5.
실시예 43: N-(3-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-43)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(150 mg, 0.42 mmol), 3-아니시딘(3-anisidine, 0.10 ml, 0.84 mmol), 트라이에틸아민(0.12 ml, 0.84 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.07 ml, 0.63 mmol), 요오드(160 mg, 0.63 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(4 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(147 mg, 0.32 mmol, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.70 (1H, s, -NH-), 8.32 (1H, br s, Ar-2'), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.71 (1H, br s, Ar-2''), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.48 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-6''), 7.43 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.27 (1H, t, J = 8.1 Hz, Ar-5''), 6.71 (1H, m, Ar-4''), 6.68 (1H, s, H-3), 6.48 (1H, s, H-8), 3.92 (3H, s, -OCH3), 3.82 (6H, s, -OCH3, -OCH3), 3.75 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.4, 165.9, 160.3, 160.1, 158.1, 154.3, 151.9, 140.1, 140.0, 136.8, 131.2, 130.7, 129.6, 129.1, 128.1, 124.6, 112.6, 112.4, 110.2, 108.4, 106.0, 96.2, 62.0, 61.4, 56.4, 55.3.
실시예 44: N-(2-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-44)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(150 mg, 0.42 mmol), 2-아니시딘(2-anisidine, 0.09 ml, 0.84 mmol), 트라이에틸아민(0.12 ml, 0.84 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.07 ml, 0.63 mmol), 요오드(160 mg, 0.63 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(4 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(110 mg, 0.24 mmol, 57%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.61 (1H, s, -NH-), 8.53 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 8.48 (1H, br s, Ar-2'), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6''), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-4'), 7.63 (1H, t, J = 7.7, Ar-5'), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5''), 7.04 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-4''), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-3''), 6.87 (1H, s, H-3), 6.73 (1H, s, H-8), 4.00 (3H, s, -OCH3), 3.99 (3H, s, -OCH3), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.93 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.1, 164.3, 160.0, 158.1, 154.5, 152.5, 148.2, 140.6, 136.2, 132.4, 129.4, 129.0, 128.9, 127.4, 125.3, 124.4, 121.2, 120.0, 112.9, 110.0, 108.8, 96.5, 62.2, 61.6, 56.5, 55.9.
실시예 45: 3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-45)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 3,4,5-트라이메톡시아닐린(3,4,5-trimethoxyaniline, 206 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.16 ml, 1.12 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(225 mg, 0.43 mmol, 77%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.40 (1H, s, -NH-), 8.38 (1H, br s, Ar-2'), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz, Ar-6'), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz, Ar-4'), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz, Ar-5'), 7.29 (2H, s, Ar-2'', 6''), 6.72 (1H, s, H-3), 6.59 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.87 (6H, s, -OCH3, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.84 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.4, 165.7, 160.5, 158.2, 154.4, 153.3(2C), 152.1, 140.2, 136.8, 134.9, 134.7, 131.4, 130.6, 129.3, 128.3, 124.6, 112.5, 108.6, 98.0(2C), 96.2, 61.9, 61.4, 61.0, 56.4, 56.1(2C).
실시예 46: N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-46)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 3,4-(메틸렌다이옥시)아닐린(3,4-(methylenedioxy)aniline, 154 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.24 ml, 1.68 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(194 mg, 0.41 mmol, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.51 (1H, s, -NH-), 8.30 (1H, br s, Ar-2'), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.61 (1H, br s, Ar-7''), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5'), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz, Ar-2''), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-3''), 6.69 (1H, s, H-3), 6.46 (1H, s, H-8), 5.97 (2H, s, Ar-5''), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.83 (3H, s, -OCH3), 3.77 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.4, 165.6, 160.4, 158.1, 154.3, 152.0, 147.8, 144.2, 140.2, 136.8, 133.1, 131.3, 130.6, 129.2, 128.1, 124.6, 113.5, 112.5, 108.4, 108.1, 103.0, 101.2, 96.2, 62.0, 61.4, 56.4.
실시예 47: N-(4-시아노페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-47)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 4-아미노벤조나이트릴(4-aminobenzonitrile, 133 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.16 ml, 1.12 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(181 mg, 0.40 mmol, 71%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.50 (1H, s, -NH-), 8.40 (1H, br s, Ar-2'), 8.18 (2H, d, J = 8.7, Ar-2'', 6''), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-6'), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-4'), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz, Ar-3'', 5''), 7.49 (1H, t, J = 8.0, Ar-5'), 6.65 (1H, s, H-3), 6.61 (1H, s, H-8), 3.94 (3H, s, -OCH3), 3.70 (6H, s, -OCH3, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d, MeOD-d) δ 178.3, 166.3, 161.0, 158.6, 154.8, 152.3, 143.1, 140.6, 135.5, 133.2(2C), 131.7, 131.0, 129.6, 129.3, 125.3, 120.7(2C), 119.1, 112.5, 108.2, 106.9, 96.3, 62.1, 61.5, 56.5.
실시예 48: N-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-48)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 4-클로로아닐린(4-chloroanline, 143 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.16 ml, 1.12 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(191 mg, 0.41 mmol, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.12 (1H, s, -NH-), 8.52 (1H, br s, Ar-2'), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.92 (2H, d, J = 8.8, Ar-2'', 6''), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.47 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 6.78 (1H, br s, H-3), 6.60 (1H, s, H-8), 3.92 (3H, s, -OCH3), 3.71 (3H, s, -OCH3), 3.67 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.6, 165.7, 160.5, 158.2, 154.3, 151.8, 140.1, 137.8, 136.4, 131.2, 131.0, 129.2, 128.9, 128.7(2C), 128.2, 124.6, 121.4(2C), 112.3, 108.5, 96.1, 61.9, 61.4, 56.4.
실시예 49: N-(4-브로모페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-49)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 4-브로모아닐린(4-bromoanline, 193 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.16 ml, 1.12 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(188 mg, 0.37 mmol, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.08 (1H, s, -NH-), 8.49 (1H, br s, Ar-2'), 8.02 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.87 (2H, d, J = 8.8, Ar-2'', 6''), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.47 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz, Ar-3'', 5''), 6.74 (1H, br s, H-3), 6.61 (1H, s, H-8), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.72 (3H, s, -OCH3), 3.69 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d, MeOD-d) δ 178.3, 165.9, 161.0, 158.6, 154.8, 152.3, 140.6, 137.7, 135.9, 132.0, 131.6, 131.0(2C), 129.5, 129.0, 125.1, 122.5(2C), 117.3, 112.5, 108.2, 96.6, 62.2, 61.6, 56.6.
실시예 50: 5,6,7-트라이메톡시-2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-4H-크로멘-4-온(Ⅰ-50)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 1-메틸피페라진(1-methylpiperazine, 0.12 ml, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.32 ml, 2.24 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:20)를 통해 반응 혼합물을 정제하여 순수한 표제 화합물(97 mg, 0.22 mmol, 39%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.91 (1H, brs, Ar-2'), 7.83 (1H, d, J = 7.1 Hz, Ar-6'), 7.42~7.52 (2H, m, Ar-4', 5'), 6.67 (1H, s, H-3), 6.60 (1H, s, H-8), 3.92 (6H, s, -OCH3, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.78 (2H, brs, Ar-2'', 6''), 3.41 (2H, brs, Ar-2'', 6''), 2.46 (2H, brs, Ar-3'', 5''), 2.32 (2H, brs, Ar-3'', 5''), 2.27 (3H, s, -CH3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3-d)
δ 176.0, 168.3, 158.9, 156.9, 153.5, 151.5, 139.5, 135.5, 131.3, 128.4, 128.1, 126.1, 123.8, 111.9, 107.8, 95.3, 61.2, 60.5, 55.3, 53.9, 53.5, 46.5, 44.8, 40.8.
실시예 51: N-(피리딘-4-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-51)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(100 mg, 0.28 mmol), 4-아미노피리딘(4-aminopyridine, 53 mg, 0.56 mmol), 트라이에틸아민(0.12 ml, 0.84 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.07 ml, 0.42 mmol), 요오드(106 mg, 0.42 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(3 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:15)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(64 mg, 0.15 mmol, 53%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.49 (1H, s, -NH-), 8.56 (2H, d, J = 6.1 Hz, Ar-3'', 5''), 8.36 (1H, br s, Ar-2'), 8.06 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.99 (2H, d, J = 6.1, Ar-2'', 6''), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.48 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 6.69 (1H, s, H-3), 6.53 (1H, s, H-8), 3.94 (3H, s, -OCH3), 3.75 (3H, s, -OCH3), 3.70 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d, MeOD-d) δ 178.3, 166.7, 160.9, 158.6, 154.8, 152.3, 149.8, 146.7, 140.6, 135.2, 131.7, 131.0, 129.6, 129.5, 125.4, 114.7, 112.5, 108.2, 96.6, 62.1, 61.5, 56.5.
실시예 52: N-(피리딘-3-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-52)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(200 mg, 0.56 mmol), 3-아미노피리딘(3-aminopyridine, 106 mg, 1.12 mmol), 트라이에틸아민(0.24 ml, 1.68 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.1 ml, 0.84 mmol), 요오드(213 mg, 0.84 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:15)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(60 mg, 0.14 mmol, 25%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 10.19 (1H, s, -NH-), 9.08 (1H, br s, Ar-2''), 8.49 (2H, m, Ar-2', 6''), 8.37 (1H, br s, Ar-4''), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz, Ar-6'), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz, Ar-4'), 7.51 (1H, t, J = 7.9, Ar-5'), 7.32 (1H, br s, Ar-5''), 6.68 (1H, s, H-3), 6.63 (1H, s, H-8), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3), 3.72 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d) δ 177.8, 166.5, 160.7, 158.5, 154.6, 152.1, 145.4, 142.3, 140.4, 136.4, 136.1, 131.6, 131.3, 129.6, 128.7, 127.6, 125.0, 123.8, 112.7, 108.8, 96.4, 62.2, 61.7, 56.7.
실시예 53: N-(피리딘-2-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-53)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(100 mg, 0.28 mmol), 2-아미노피리딘(2-aminopyridine, 53 mg, 0.56 mmol), 트라이에틸아민(0.12 ml, 0.84 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.05 ml, 0.42 mmol), 요오드(106 mg, 0.42 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(3 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(15 mg, 0.03 mmol, 12%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.15 (1H, brs, -NH-), 8.52 (1H, s, Ar-2'), 8.45 (1H, brs), 8.30 (1H, brs), 8.07 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.82 (1H, t, J = 7.8), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, brs), 6.90 (1H, s, H-3), 6.73 (1H, s, H-8), 4.00 (3H, s, -OCH3), 3.99 (3H, s, -OCH3), 3.92 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d) δ 177.3, 165.2, 160.0, 158.3, 154.8, 152.7, 151.5, 147.5, 140.8, 139.4, 135.3, 132.7, 130.0, 129.8, 129.7, 125.2, 120.5, 114.9, 113.2, 109.3, 96.8, 62.4, 61.8, 56.7.
실시예 54: N-벤질-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-54)
실시예 38과 동일한 합성 방법으로 화합물 11(150 mg, 0.42 mmol), 벤질아민(benzylamine, 0.09 ml, 0.84 mmol), 트라이에틸아민(0.12 ml, 0.84 mmol), 아인산 트라이메틸에스터(0.07 ml, 0.63 mmol), 요오드(160 mg, 0.63 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(4 ml)를 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 38과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(118 mg, 0.26 mmol, 63%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.40 (1H, s, -NH-), 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 7.84 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-4'), 7.71 (1H, m, Ar-2'), 7.47 (1H, t, J = 7.7, Ar-5'), 7.36 (2H, d, J = 7.3, Ar-2'', 6''), 7.29 (2H, t, J = 7.3 Hz, Ar-3'', 5''), 7.22 (1H, m, Ar-4''), 6.75 (1H, s, H-3), 6.56 (1H, s, H-8), 4.67 (2H, d, -CH2-), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.87 (3H, s, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 177.1, 166.8, 160.2, 157.9, 154.4, 152.3, 140.4, 138.3, 135.5, 131.8, 129.7, 129.1, 128.7(2C), 128.5, 127.9(2C), 127.5, 125.1, 112.7, 108.6, 96.4, 62.1, 61.5, 56.4, 44.2.
실시예 55: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-메틸벤즈아마이드(Ⅰ-55)
실시예 38에서 합성한 N-메틸-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-38, 70 mg, 0.19 mmol)을 메틸렌 클로라이드(3 ml)에 용해시키고 얼음을 사용하여 약 0 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.57 ml, 0.57 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응을 약 3시간 정도 0 ℃에서 진행시켰다. 반응이 종결됐을 시 메탄올을 반응 혼합물에 천천히 적가하였다. 30분 정도 반응을 더 진행시킨 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:50)를 통해 반응 혼합물을 정제하고, 메틸렌 클로라이드와 n-헥산을 같이 사용하여 재결정시켜 순수한 고체 상태의 표제 화합물(45 mg, 0.13 mmol, 66%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 12.56 (1H, s, -OH), 8.31 (1H, brs, Ar-2'), 7.91 (2H, m, Ar-4', 6'), 7.56 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 6.62 (2H, s, H-3, -NH-), 6.54 (1H, s, H-8), 3.94 (3H, s, -OCH3), 3.91 (3H, s, -OCH3), 3.09, 3.08 (3H, two s, -CH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 182.5, 167.2, 162.8, 159.1, 153.2, 152.9, 135.8, 132.7, 131.8, 129.7, 129.4, 128.7, 125.1, 106.2, 106.0, 90.8, 60.9, 56.4, 27.0.
실시예 56: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-아이소프로필벤즈아마이드(Ⅰ-56)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 39에서 합성한 N-아이소프로필-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-39, 74 mg, 0.19 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.28 ml, 0.28 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(3 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:50)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(58 mg, 0.15 mmol, 82 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 12.58 (1H, s, -OH), 8.33 (1H, brs, Ar-2'), 7.93 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.56 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 6.66 (1H, s, H-3), 6.58 (1H, s, H-8), 6.21 (1H, d, J = 6.4 Hz, -NH-), 4.34 (1H, m, -CH-), 3.97 (3H, s, -OCH3), 3.92 (3H, s, -OCH3), 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz, -CH3);
13C NMR (100 MHz, CDCl3-d) δ 182.5, 165.8, 162.9, 159.1, 153.2, 152.8, 136.1, 132.7, 131.6, 129.7, 129.2, 128.6, 125.1, 106.2, 105.9, 90.8, 60.8, 56.4, 42.3, 22.8(2C).
실시예 57: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-페닐벤즈아마이드(Ⅰ-57)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 40에서 합성한 N-페닐-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-40, 70 mg, 0.16 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.48 ml, 0.48 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:50)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(60 mg, 0.14 mmol, 90 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (1H, s, -OH), 10.42 (1H, s, -NH-), 8.61 (1H, brs, Ar-2'), 8.30 (1H, d, J = 7.4 Hz, Ar-6'), 8.17 (1H, d, J = 7.4 Hz, Ar-4'), 7.80 (2H, d, J = 7.4, Ar-2'', 6''), 7.75 (1H, t, J = 7.4, Ar-5'), 7.40 (2H, t, J = 7.4 Hz, Ar-3'', 5''), 7.13~7.18 (2H, m, H-3, Ar-4''), 7.01 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 182.3, 164.5, 162.7, 158.9, 152.8, 152.0, 138.9, 135.8, 132.0, 131.2, 130.8, 129.4, 129.2, 128.7(2C), 125.3, 123.9, 120.5(2C), 105.6, 105.4, 91.8, 60.0, 56.5.
실시예 58: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-p-토릴벤즈아마이드(Ⅰ-58)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 41에서 합성한 N-p-토릴-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-41, 70 mg, 0.16 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.47 ml, 0.47 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:50)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(54 mg, 0.13 mmol, 79 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (1H, s, -OH), 10.33 (1H, s, -NH-), 8.60 (1H, br s, Ar-2'), 8.28 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 8.15 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.73 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.68 (2H, d, J = 8.3, Ar-2'', 6''), 7.19 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-3'', 5''), 7.17 (1H, s, H-3), 7.00 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3), 2.30 (3H, s, -CH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.1, 165.0, 163.5, 159.7, 153.5, 152.7, 137.0, 136.5, 133.7, 132.7, 131.8, 131.5, 130.1, 129.8, 129.7(2C), 126.0, 121.3(2C), 106.3, 106.1, 92.5, 60.7, 57.2, 21.2.
실시예 59: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-59)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 42에서 합성한 N-(4-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-42, 70 mg, 0.15 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.45 ml, 0.45 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:50)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(51 mg, 0.11 mmol, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (1H, s, -OH), 10.31 (1H, s, -NH-), 8.60 (1H, brs, Ar-2'), 8.29 (1H, d, J = 7.0 Hz, Ar-6'), 8.16 (1H, d, J = 7.0 Hz, Ar-4'), 7.69~7.73 (3H, m, Ar-5', 2'', 6''), 7.18 (1H, s, H-3), 7.01 (1H, s, H-8), 6.97 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar-3'', 5''), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.76 (6H, s, -OCH3, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.1, 164.8, 163.5, 159.7, 156.5, 153.5, 152.7, 136.5, 132.8, 132.6, 131.8, 131.5, 130.1, 129.8, 125.9, 122.9, 114.5, 106.3, 106.1, 92.5, 60.7, 57.2, 55.9.
실시예 60: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-60)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 43에서 합성한 N-(3-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-43, 60 mg, 0.13 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.39 ml, 0.39 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(4 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(41 mg, 0.09 mmol, 71 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (1H, s, -OH), 10.40 (1H, s, -NH-), 8.60 (1H, brs, Ar-2'), 8.31 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.75 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.50 (1H, brs, Ar-2''), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-6''), 7.29 (1H, t, J = 8.1 Hz, Ar-5''), 7.19 (1H, s, H-3), 7.02 (1H, s, H-8), 6.73 (1H, dd, J = 8.1, 2 Hz, Ar-4''), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.78 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 182.3, 164.6, 162.7, 159.4, 158.9, 152.8, 152.0, 140.0, 135.7, 132.0, 131.1, 130.8, 129.5, 129.4, 129.2, 125.3, 112.7, 109.4, 106.2, 105.6, 105.4, 91.8, 60.0, 56.5, 55.0.
실시예 61: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-61)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 44에서 합성한 N-(2-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-44, 70 mg, 0.15 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.45 ml, 0.45 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(50 mg, 0.11 mmol, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (1H, s, -OH), 9.77 (1H, s, -NH-), 8.65 (1H, brs, Ar-2'), 8.30 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 8.16 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-4'), 7.70~7.75 (2H, m, Ar-5', Ar-6''), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-5''), 7.20 (1H, s, H-3), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-3''), 7.00~7.02 (2H, m, Ar-4'', H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.85 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.1, 164.9, 163.5, 159.7, 153.5, 152.8, 152.7, 136.0, 132.7, 131.8, 131.6, 130.2, 129.9, 127.1, 127.0, 126.1, 126.0, 120.9, 112.2, 106.3, 106.1, 92.5, 60.8, 57.2, 56.4.
실시예 62: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-62)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 45에서 합성한 3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-45, 84 mg, 0.16 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.48 ml, 0.48 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:50)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(21 mg, 0.04 mmol, 26 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 12.56 (1H, s, -OH), 8.38 (1H, s, -NH-), 8.24 (1H, brs, Ar-2'), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 7.95 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.64 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5'), 7.08 (2H, s, Ar-2'', 6''), 6.62 (1H, s, H-3), 6.55 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.90 (9H, s, -OCH3, -OCH3, -OCH3), 3.86 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d) δ 182.5, 164.8, 162.7, 159.2, 153.5(2C), 153.2, 152.8, 136.2, 135.1, 133.9, 132.8, 131.9, 130.1, 129.6, 129.1, 125.0, 106.2, 106.1, 98.0, 90.9, 61.0, 60.9, 56.5, 56.2(2C).
실시예 63: N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-63)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 46에서 합성한 N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-46, 50 mg, 0.11 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.33 ml, 0.33 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(3 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:99)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(18 mg, 0.04 mmol, 36 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (1H, s, -OH), 10.37 (1H, s, -NH-), 8.57 (1H, brs, Ar-2'), 8.29 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.74 (1H, t, J = 7.8 Hz, Ar-5'), 7.44 (1H, d, J = 1.7 Hz, Ar-7''), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.7 Hz, Ar-2''), 7.15 (1H, s, H-3), 7.01 (1H, s, H-8), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-3''), 6.03 (2H, s, Ar-5''), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.0, 165.1, 163.5, 159.7, 153.5, 152.6, 147.7, 144.2, 136.3, 133.7, 132.7, 131.8, 131.5, 130.2, 129.9, 125.9, 114.5, 108.7, 106.2, 106.1, 103.4, 101.8, 92.5, 60.8, 57.2.
실시예 64: N-(4-시아노페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-64)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 47에서 합성한 N-(4-시아노페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-47, 70 mg, 0.15 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.46 ml, 0.46 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(34 mg, 0.08 mmol, 50 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (1H, s, -OH), 10.79 (1H, s, -NH-), 8.60 (1H, brs, Ar-2'), 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 8.16 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 8.01 (2H, d, J = 8.6, Ar-2'', 6''), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-3'', 5''), 7.76 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.18 (1H, s, H-3), 7.01 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.1, 166.0, 163.3, 159.7, 153.5, 152.7, 143.9, 136.0, 133.9(2C), 132.8, 132.0, 131.7, 130.4, 130.2, 126.3, 121.0(2C), 119.7, 106.4, 106.3, 106.1, 92.6, 60.8, 57.3.
실시예 65: N-(4-클로로페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-65)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 48에서 합성한 N-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-48, 70 mg, 0.15 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.45 ml, 0.45 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:60)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(51 mg, 0.11 mmol, 75 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (1H, s, -OH), 10.53 (1H, s, -NH-), 8.60 (1H, brs, Ar-2'), 8.31 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar-6'), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar-4'), 7.84 (2H, d, J = 8.3, Ar-2'', 6''), 7.75 (1H, t, J = 7.5, Ar-5'), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz, Ar-3'', 5''), 7.17 (1H, s, H-3), 7.01 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.76 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 182.8, 165.2, 163.1, 159.4, 153.3, 152.5, 138.3, 136.0, 132.5, 131.7, 131.4, 129.9, 129.8, 129.1(2C), 128.0, 125.8, 122.5(2C), 106.1, 105.9, 92.3, 60.5, 57.0.
실시예 66: 5-하이드록시-6,7-다이메톡시-2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-4H-크로멘-4-온(Ⅰ-66)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 50에서 합성한 5,6,7-트라이메톡시-2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-4H-크로멘-4-온(Ⅰ-50, 61 mg, 0.14 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.42 ml, 0.42 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(4 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:30)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(14 mg, 0.03 mmol, 24 %)을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3-d) δ 12.59 (1H, s, -OH), 8.00 (1H, brs, Ar-2'), 7.93 (1H, dt, J = 6.9, 2.1 Hz, Ar-6'), 7.55~7.60 (2H, m, Ar-4', 5'), 6.70 (1H, s, H-3), 6.59 (1H, s, H-8), 3.98 (3H, s, -OCH3), 3.93 (3H, s, -OCH3), 3.88 (2H, brs, Ar-2'', 6''), 3.51 (2H, brs, Ar-2'', 6''), 2.58 (2H, brs, Ar-3'', 5''), 2.43 (2H, brs, Ar-3'', 5''), 2.37 (3H, s, -CH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d) δ 182.8, 169.4, 163.0, 159.3, 153.5, 153.3, 137.0, 133.1, 132.2, 130.2, 129.5, 127.6, 125.4, 106.6, 106.4, 91.0, 61.1, 56.6, 55.4, 54.8, 47.8, 46.1, 42.2.
실시예 67: 3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(피리딘-3-일)벤즈아마이드(Ⅰ-67)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 52에서 합성한 N-(피리딘-3-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-52, 40 mg, 0.09 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.27 ml, 0.27 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(3 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:40)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(9 mg, 0.02 mmol, 24 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 12.55 (1H, s, -OH), 8.83 (1H, brs, -NH-), 8.36~8.42 (4H, m, Ar-2', 2'', 4'', 6''), 8.06 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-6'), 8.00 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-4'), 7.67 (1H, t, J = 7.7, Ar-5'), 7.39 (1H, brs, Ar-5''), 6.66 (1H, s, H-3), 6.56 (1H, s, H-8), 3.95 (3H, s, -OCH3), 3.90 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, CDCl3-d, MeOD-d) δ 183.1, 166.5, 163.6, 159.6, 153.8, 152.6, 144.7, 141.8, 136.1, 135.5, 132.9, 131.8, 131.2, 129.8, 129.7, 129.1, 125.9, 124.3, 106.3, 105.9, 91.4, 60.9, 56.5.
실시예 68: N-벤질-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-68)
실시예 55와 동일한 합성 방법으로 실시예 54에서 합성한 N-벤질-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-54, 70 mg, 0.16 mmol), 삼염화붕소(1 M in 메틸렌 클로라이드, 0.48 ml, 0.48 mmol) 그리고 메틸렌 클로라이드(5 ml)을 사용하여 합성하고, 컬럼 크로마토그래피(메탄올:메틸렌 클로라이드 = 1:50)를 통해 반응 혼합물을 정제한 후, 실시예 55과 같이 재결정 과정을 거쳐 순수한 표제 화합물(63 mg, 0.15 mmol, 91 %)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (1H, s, -OH), 9.26 (1H, t, J = 5.8 Hz, -NH-), 8.57 (1H, brs, Ar-2'), 8.24 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-6'), 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz, Ar-4'), 7.70 (1H, t, J = 7.8, Ar-5'), 7.34~7.37 (4H, m, Ar-2'', 3'', 5'', 6''), 7.27~7.28 (1H, m, Ar-4''), 7.11 (1H, s, H-3), 7.00 (1H, s, H-8), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz, -CH2-), 3.94 (3H, s, -OCH3), 3.75 (3H, s, -OCH3);
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 183.0, 165.9, 163.5, 159.6, 153.5, 152.7, 140.1, 135.6, 132.7, 131.6, 131.5, 130.1, 129.7, 129.1(2C), 128.0(2C), 127.6, 125.6, 106.1, 106.0, 92.4, 60.7, 57.2, 43.5.
시험예 1: MTT 검색법을 이용한 세포 독성 시험
본 발명에 따른 플라본 유도체의 암세포에 대한 세포 독성 시험을 MTT 검색법을 이용하여 수행하였다.
A549(인간폐암세포주), Hep G2(인간간암세포주), MCF-7(인간유방암세포주) 그리고 A431(피부암세포주)는 한국세포주은행(Korean Cell Line Bank, KCLB)에서 구입하여 시험에 사용하였다. 모든 세포는 10%(v/v) 열 비활성화(heat inactivated) 우태아혈청(Fetal Bovine Serum: FBS)이 포함된 DMEM(Gibco BRL)을 배양액으로 하여, 이산화탄소배양기 (humidified 5% CO2, 37 ℃)에서 배양하였고, 2-3일 간격으로 계대하였다.
96 웰 플레이트에 웰당 5 × 103개의 세포를 분주하여 이산화탄소배양기 (humidified 5% CO2, 37 ℃)에서 배양하였다. 각 웰에 다양한 농도의 합성 화합물들을 처리하여 이산화탄소배양기(5% CO2, 37 ℃)에서 48 시간 동안 배양하여 세포가 약물에 노출되는 시간을 조절하였다. 15 μL의 염색 시료 (CellTiter96, Promega, Madison, WI)를 각 웰에 가하여 이산화탄소배양기 (humidified 5% CO2, 37 ℃)에서 4 시간 동안 배양하였다. 배양 뒤에, 100 μL의 solubilization Solution/Stop Mix(CellTiter96, Promega, Madison, WI)를 각 웰에 가하고 포르마잔 결정을 완전히 용해시키기 위하여 플레이트를 밀봉한 용기에 넣어 습기 있는 실온의 조건에서 하룻밤 동안 두었다. 광학적 농도는 마이크로플레이트 리더(VersaMax, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 570nm 파장에서 흡광도를 측정하여 각각의 농도로 처리된 합성 화합물들의 % Inhibition 값과 IC50 값으로 나타내었다.
화합물명 Hep G2 MCF-7
% inhibition (10 μM) IC50 % inhibition (10 μM) IC50
N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-1) 43.11 11.70±1.79 35.9 12.14±2.77
4-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-2) 46.54 8.85±1.55 57.46 9.65±1.69
3-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-3) 62.47 10.91±1.11 62.34 6.34±2.50
2-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-4) 35.81 23.12±7.46 43.21 54.96±16.57
4-클로로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-5) 49.92 21.30±6.99 47.82 8.78±2.20
4-플루오로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-6) 58.65 47.18±29.32 49.79 14.71±6.84
4-나이트로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-7) 28.06 18.79±2.22 37.87 20.07±4.48
4-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-8) 63.99 10.23±1.02 54.13 12.67±1.31
3-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-9) 47.95 11.91±2.96 36.48 41.73±17.53
메틸 4-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-10) 25.29 28.77 30.34±12.55
4-(트라이플루오로메틸)-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-11) 48.04 61.09±3.73 36.41 10.57±0.45
4-메틸-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-12) 56.95 9.75±0.79 58.52 8.32±1.06
4-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-13) 60.33 22.20±10.62 58.12 6.87±1.04
3-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-14) 58.07 7.06±1.55 60.1 7.67±1.54
2-메톡시-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-15) 69.16 7.53±2.55 71.73 15.29±1.91
N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-16) 66.46 5.94±1.36 71.16 9.12±1.26
3-브로모-N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-17) 43.12 44.79±5.59 63.41　 6.94±0.49
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-4-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-18) 3.25 82.24 2.05±0.06
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-3-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-19) 2.87 29.63 35.64±11.91
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)-2-메톡시벤즈아마이드(Ⅰ-20) 5.24　 89.51　 1.83±0.51
N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-21) 45.26　 45.07±12.35 62.39　 8.47±1.26
N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-22) 24.78 　 34.48 　
4-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-23) 29.13 　 12.04 　
3-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-24) 43.64 　 26.34 　
2-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-25) 26.2 　 32.09 　
4-클로로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-26) 15.7 　 9.33 　
4-플루오로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-27) 2.83 　 1.02 　
4-나이트로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-28) 45.37 　 32.97 　
4-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-29) 28.43 　 16.85 　
3-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-30) 37.46 　 31.02 　
메틸 4-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-31) 23.25 　 12.97 　
4-(트라이플루오로메틸)-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-32) 12.21 　 5.41 　
4-메틸-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-33) 31.58 　 6.35 　
4-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-34) 9.25 　 17.05 　
3-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-35) 35.91 　 29.52 　
2-메톡시-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-36) 16.56 　 6.21 　
N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-37) 42.45 　 24.07 　
바이칼레인 1.25 5.24
트라이메톡시바이칼레인 19.99 2.06
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 플라본 유도체들은 대부분 공지의 화합물인 바이칼레인 및 트라이메톡시바이칼레인보다 훨씬 강력한 암세포에 대한 세포 독성 효과를 나타냈다. 특히 Hep G2(인간간암세포주)에는 화합물 Ⅰ-15의 % inhibition at 10 μM 값이 69.16 %로 세포 독성 효과가 가장 크게 나타났으며, MCF-7(인간유방암세포주)에는 화합물 Ⅰ-20의 IC50 값이 1.83으로 세포 독성 효과가 가장 크게 나타났다.
화합물명 A549 Hep G2 MCF-7 A431
% inhibition (10 μM) IC50 % inhibition (10 μM) IC50 % inhibition (10 μM) IC50 % inhibition (10 μM) IC50
N-메틸-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-38) 4.00 　 14.99 　 0.16 　 0.17 　
N-아이소프로필-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-39) 4.95 　 16.91 　 5.29 　 6.76 　
N-페닐-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-40) 24.68 　 5.52 　 17.92 　 39.9 14.70
±1.06
N-p-토릴-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-41) 61.11 9.28
±0.50		 34.1 16.13
±1.42		 59.46 5.82
±0.20		 56.95 10.90
±0.13
N-(4-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-42) 44.01 12.07±0.31 18.61 　 46.59 11.25±1.35 60.44 5.49
±0.16
N-(3-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-43) 49.14 14.56±0.72 5.4 　 48.59 13.4
±0.80		 59.78 9.14
±0.44
N-(2-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-44) 75.14 2.35
±0.15		 20.4 　 58.47 5.05
±0.06		 75.31 0.36
±0.01
3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-45) 76.99 2.29
±0.19		 32.13 　 64.47 3.64
±0.21		 80.53 0.41
±0.02
N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-46) 43.87 17.23±0.80 24.97 　 46.47 13.29±1.04 61.06 11.63±0.20
N-(4-시아노페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-47) 22.47 　 10.32 　 24.49 　 40.76 　
N-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-48) 57.83 　 68.73 19.10±2.30 55.93 　 55.7 　
N-(4-브로모페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-49) 58.86 　 25.22 　 68.1 12.31±2.51 50.17 　
5,6,7-트라이메톡시-2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-4H-크로멘-4-온(Ⅰ-50) 6.45 　 14.01 　 2.82 　 -3.41 　
N-(피리딘-4-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-51) 52.56 24.31±2.81 15.17 　 47.53 13.49±1.59 65.73 2.99
±0.13
N-(피리딘-3-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-52) 40.57 　 18.1 　 40.23 　 58.19 　
N-(피리딘-2-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-53) 21.48 　 9.82 　 10.12 　 55.65 10.02±0.61
N-벤질-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-54) 62.02 4.86
±0.27		 19.1 　 35.09 8.44
±0.34		 66.53 0.80
±0.11
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-메틸벤즈아마이드(Ⅰ-55) 9.13 　 10.92 　 6.2 　 13.73 　
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-아이소프로필벤즈아마이드(Ⅰ-56) 54.64 　 69.23 　 53.93 　 72.04 12.24±1.63
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-페닐벤즈아마이드(Ⅰ-57) 47.06 26.70±0.90 55.27 15.03±0.56 55.09 　 55.81 9.39
±0.19
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-p-토릴벤즈아마이드(Ⅰ-58) 48.08 12.69±1.18 64.15 9.65
±0.52		 55.05 　 61.09 6.53
±0.34
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-59) 46.53 　 64.93 9.23
±0.99		 53.38 　 63.42 5.94
±0.84
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-60) 43.72 　 9.48 　 45.5 　 46.86 　
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-61) 30.39 　 22.12 　 37.99 　 39.28 　
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-62) 69.94 4.94±0.38 62.46 16.11±1.41 61.07 7.44±0.89 75.67 2.08±0.11
N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-63) 47.89 　 58.2 　 37.83 　 56.28 　
N-(4-시아노페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-64) 78.43 7.16±0.48 15.74 　 77.66 7.12±0.42 58.46 14.30±2.45
N-(4-클로로페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-65) 43.75 19.46±0.65 58.06 14.12±0.62 48.12 　 44.45 17.96±0.09
5-하이드록시-6,7-다이메톡시-2-(3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-4H-크로멘-4-온(Ⅰ-66) 23.34 　 19.86 　 12.14 　 9.67 　
3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(피리딘-3-일)벤즈아마이드(Ⅰ-67) 8.36 　 1.82 　 19.43 　 14.89 　
N-벤질-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-68) 30.31 　 21.24 　 27.48 　 26.72 　
바이칼레인 2.12 1.25 5.24 >100　 1.96
트라이메톡시바이칼레인 6.36 19.99 2.06 >100 3.35
표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 플라본 유도체들은 대부분 공지의 화합물인 바이칼레인과 트라이메톡시바이칼레인보다 훨씬 강력한 암세포에 대한 세포 독성 효과를 나타냈다. 특히 A549(인간폐암세포주)와 MCF-7(인간유방암세포주)에는 화합물 Ⅰ-64의 % inhibition at 10 μM 값이 각각 78.43 %와 77.66 %로 세포 독성 효과가 가장 크게 나타났고, Hep G2(인간간암세포주)에는 화합물 Ⅰ-56의 % inhibition at 10 μM 값이 69.23 %로 세포 독성 효과가 가장 크게 나타났으며, A431(피부암세포주)에는 Ⅰ-45가 % inhibition at 10 μM 값이 80.53 %로 암세포 독성 효과가 가장 좋았다.
상기 표로부터 본 발명의 화합물들이 바이칼레인 또는 트라이메톡시바이칼레인에 비해 약 3.5배 이상 강력한 암세포 증식 억제 효과를 보임을 확인할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 플라본 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112015090393037-pat00008

    상기 화학식에서,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R2는 하기 화학식 Ⅱ 또는 화학식 Ⅲ의 치환기이며,
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112015090393037-pat00009

    [화학식 Ⅲ]
    Figure 112015090393037-pat00010

    상기 화학식에서,
    R3는 C1-C6의 알킬기, 브로모, C1-C5의 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔이고,
    R4 는 페닐로 치환된 C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔이며,
    R5는 수소이다.
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  8. 제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 플라본 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-1);
    4-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-2);
    3-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-3);
    2-브로모-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-4);
    4-나이트로-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-7);
    4-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-8);
    3-시아노-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-9);
    메틸 4-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-10);
    4-메틸-N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-12);
    N-(3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-16);
    3-브로모-N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-17);
    N-(3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-21);
    N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-22);
    4-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-23);
    3-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-24);
    2-브로모-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-25);

    4-나이트로-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-28);
    4-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-29);
    3-시아노-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-30);
    메틸 4-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐카바모일)벤조에이트(Ⅰ-31);

    4-메틸-N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-33);

    N-(4-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)페닐)벤조[d][1,3]다이옥솔-5-카복사아마이드(Ⅰ-37);

    N-페닐-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-40);
    N-p-토릴-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-41);
    N-(4-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-42);
    N-(3-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-43);
    N-(2-메톡시페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-44);
    3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-45);
    N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-46);
    N-(4-시아노페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-47);
    N-(4-클로로페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-48);
    N-(4-브로모페닐)-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-49);

    N-벤질-3-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-54);

    3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-페닐벤즈아마이드(Ⅰ-57);
    3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-p-토릴벤즈아마이드(Ⅰ-58);
    3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(4-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-59);
    3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-60);
    3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(2-메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-61);
    3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)-N-(3,4,5-트라이메톡시페닐)벤즈아마이드(Ⅰ-62);
    N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-63);
    N-(4-시아노페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-64);
    N-(4-클로로페닐)-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-65); 및
    N-벤질-3-(5-하이드록시-6,7-다이메톡시-4-옥소-4H-크로멘-2-일)벤즈아마이드(Ⅰ-68).
  9. (ⅰ) 하기 화학식 1의 화합물과 하기 화학식 2의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계;
    (ⅱ) 하기 화학식 3의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계;
    (ⅲ) 하기 화학식 4의 화합물의 나이트로기를 아민기로 환원 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (ⅳ) 하기 화학식 5의 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 커플링 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112015090393037-pat00011

    상기 반응식에서,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R3는 C1-C6의 알킬기, 브로모, C1-C5의 알콕시카보닐, 시아노 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔이다.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (ii)에서 수득한 화학식 4의 화합물 중 5번 위치의 메톡시기를 히드록시기로 치환 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ia의 화합물의 제조방법.
  11. (ⅰ‘) 하기 화학식 7의 화합물과 하기 화학식 8의 화합물을 커플링 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계;
    (ⅱ‘) 하기 화학식 9의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 수득하는 단계;
    (ⅲ‘) 하기 화학식 10의 화합물을 탈에스테르화 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (ⅳ‘) 하기 화학식 11의 화합물과 하기 화학식 12의 화합물을 커플링 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112015090393037-pat00012

    상기 반응식에서,
    R1은 수소 또는 메틸기이고,
    R4는 페닐로 치환된 C1-C6의 알킬기; 또는 C1-C6의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 할로겐 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤조[d][1,3]다이옥솔이며,
    R5는 수소이다.
  12. 제11항에 있어서, 단계 (iv')에서 수득한 화학식 Ib의 화합물 중 5번 위치의 메톡시기를 하이드록시기로 치환 반응시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 Ib의 화합물의 제조방법.
  13. 제1항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 플라본 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항암제 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN108623549A (zh) * 2017-03-16 2018-10-09 上海度德医药科技有限公司 一种Tecarfarin的制备方法
CN110950828B (zh) * 2019-11-05 2021-08-17 中国人民解放军第二军医大学 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用
CN111170979B (zh) * 2020-01-06 2022-02-08 厦门大学 漳州水仙中生物活性化合物(s)-4′-羟基-7-甲氧基黄烷酮的制备方法
CN113045526A (zh) * 2021-03-29 2021-06-29 上海诗丹德标准技术服务有限公司 浙麦冬来源化合物及其应用、药物组合物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012. Vol. 22, pp. 700-705*
Bull. Korean Chem. Soc. 2013. Vol. 34, No. 8, pp. 2507-2510 (2013.08.20.)*
Eur. J. Org. Chem. 2011. Issue 34, pp. 6916-6922*

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