JPH11507326A

JPH11507326A - 腫瘍組織の選択的治療用医薬物質

Info

Publication number: JPH11507326A
Application number: JP8528780A
Authority: JP
Inventors: クロイツ、ヴェルナー
Original assignee: クロイツ、ヴェルナー
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 1999-06-29
Also published as: DE19680202D2; EP0817623B1; ATE253902T1; DE59610819D1; EP0817623A1; US5985927A; WO1996030003A1; AU5099696A

Abstract

(57)【要約】本発明によれば、強力な細胞毒性作用を腫瘍組織に対して広範に亘り選択的に示す医薬物質が提供される。本発明は、ガン細胞の細胞外液がpH７以下の酸性領域にあるが、これに対して生理学的pH値は７−7.5 であることに基くものである。従って本発明によれば、pH値＜７においてプロトン化されるか又はかかるpH値において有る物質を遊離し、その結果該プロトン化化合物又は遊離物質が、非プロトン化化合物又は当該物質遊離前の化合物よりも細胞に対してより強力な傷害・破壊作用を及ぼすに到る、治療用有効物質として使用するための化合物が提案される。本発明に従った化合物は、腫瘍細胞の酸性細胞外液においてプロトン化されるか又は細胞傷害作用を及ぼすのである。

Description

【発明の詳細な説明】腫瘍組織の選択的治療用医薬物質本発明は、健全な組織を実質的に攻撃することなく選択的に腫瘍を駆逐・治療する新規な医薬物質に係わる。従って、かかる新規な医薬物質は、特にガン治療に適しているのである。化学療法において使用せられる現行技術水準に係わる医薬品は、原則として部分的成果しかもたらさない、即ちこれらの薬剤は、最終的な治癒にはつながらないのである。現行技術水準において使用せられる物質は、往々にして特定の種類の腫瘍においてのみ作用を発揮する場合が多い。これまでに公知となっている化学療法剤のもう一つの欠点は、頻繁に見られる傷害的な副作用であるが、その理由は、化学療法剤が一般的に活発に分裂する組織に対して細胞障害作用を及ぼすためである。かかる公知の化学療法剤は、ガン転移を阻止する場合においても満足するべきものでなく、このことが、これまでガン治療において決定的な成果を挙げられなかった主要な理由の一つである。健常組織や血液中のpH値がほぼ7.2 ないし7.5 であるのに対して、腫瘍組織は細胞外液中においては、その平均pH値がほぼ6.5 ないし7.0 にまで低下していること及びガン細胞表面のpH値もやはり５まで低下していることが、これまでに知られており、例えばDE-A 44 07 484やTumor Biol.，1994，15: 304-310において報告されている通りである。これらの刊行物においては、完全な細胞傷害性を有する、身体に固有の免疫細胞が、pH７以上の若干塩基性である細胞液中においてのみガン標的細胞に対して作用を及ぼすため、腫瘍細胞におけるpH領域が低下することによって自然の免疫防御が阻害されることが明らかにされている。DE-A 44 07 484においては従って、酸性となっているガン細胞の細胞外液を通常の生理学的pH水準である７ないし7.5 にまで戻すこと及びこれによって身体に固有の免疫防御を高めることによってガン細胞を駆逐・治療することとが提案されている。このためには、ガン細胞の酸性である細胞外液を、人為的なアルカリ性化対策によるか又は酸性化プロセスそれ自体を阻害することによって、生理学的pH値である７ないし7.5 にまで上げるわけである。DE-A 44 07 484において記載されている医薬品は、当該化学療法に於ける一つの進歩であるが、しかしながら身体に固有の免疫防御の他に腫瘍細胞を選択的に駆逐・治療しかつこれによって相対的に副作用の少ない化学療法剤として使用することを可能ならしめる医薬品を開発し、提供することが希求されている。従って、本発明の課題の一つは、腫瘍組織に対して顕著に選択的で強力な細胞傷害作用を及ぼす医薬物質を提供することである。かかる課題は、本特許請求の範囲の対象によって解決されるであろう。 DE-A 44 07 484においては、腫瘍組織の細胞外液のpH値を上げ、かくして身体に固有の免疫防御物質によって腫瘍組織を破壊する試みが行われているのであるが、これに対して本明細書においては別の異なる方法が記載されるであろう。即ち、腫瘍組織における細胞外液は、pH値に関する限り全く変化させるべきではなく、寧ろ細胞外腫瘍組織において低下しているpH値が、pH値に感受性を示す物質− 即ち、酸性の体液中においてプロトン化され且つこのようにプロトン化された状態においてのみ細胞傷害性作用を発揮する物質、又は酸性体液中において分解し且つかかる状態で細胞傷害性作用を発揮する物質を遊離するような錯体物質−に対するタ−ゲット領域として機能するべきものとするのである。かかる物質又は錯体物質は、pH感受性を有しているため、ガン腫瘍組織及び転移領域においてのみ活性化され、その故に理想的なガン治療薬となるのである。また特に強調されるべきことは、このような新規のガン治療薬は、特殊な種類のガンとは無関係に一般的に広くあらゆる種類の腫瘍に作用を及ぼす、ということである。本発明に従えば、プロトン化後に細胞傷害作用を発揮する化合物が好ましい。本発明は、本発明に係る化合物に関連して更に詳細に説明記載するが、以下の記載は、腫瘍組織の酸性細胞液中において分解し、かかる状態で細胞傷害作用を発揮する錯体化合物についても有意に適用される。このようなプロトン化された化合物は、種々の態様で作用を発揮することが可能である。また、このような化合物は、プロトン化を受けた後可逆的に腫瘍細胞膜を透過し、かくしてプロトンキャリア−として腫瘍細胞膜上のプロトン勾配を破壊することが可能である。このようにして得られる効果としては、細胞外pH値の上昇と細胞内部におけるpH値の低下が挙げら、これによって腫瘍細胞の細胞死が招来され得る。副作用として生じることは、DE-A 44 07 484においても記載されているように、この様な物質には、細胞外液中のpH値の上昇によるガン細胞傷害作用の他に自然の免疫防御反応が伴うことである。また、細胞膜を経由して細胞膜外の水性相から細胞膜内の水性相に移動するのではなく、細胞膜内において形成され、細胞膜を経由・通過するプロトン輸送を可能とするような化合物を使用することも可能である。このような化合物は、プロトンに対する一定の細孔を形成する、即ちその濃度勾配の方向においてプロトンの拡散を自由に行わせるか又はかかる拡散を制約・限定するとしても僅少でしかないものである。また、プロトン化された状態でプロトン形成剤となり且つカチオン特異的、アニオン特異的又は細胞基質特異的に作用する化合物も有用であり、この場合例えば Na⁺、K⁺、Cl^-、アミノ酸又は砂糖に対する透過細孔も可能である。本発明に従って特に好ましくは、このような化合物としては、酸性の細胞液中でプロトン化を受けた後毒性を示し、細胞毒としての作用を発揮するものである。医薬物質として使用するうえで本発明に従った好ましい化合物は、pH値が７以下であるか、好ましくは6.5p以下である場合にプロトン化され且つこのようにプロトン化された状態でガン細胞に対して毒性を発揮するに到る分子部分を有するものである。かかるプロトン化は、好ましくはpH値が５以上、特に好ましくは６以上の場合に生起する。このような化合物は、所望のpH値において可逆的なプロトン化を確実に生起させるために、好ましくは一定の解離平衡を示すものである。本発明に従ったこれら化合物はそれ以外に、有効性の濃度範囲において生理学的に信頼性の高いものでなくてはならず、その毒性限界値が、好ましくは200 mg/k g 体重／日と400 mg/kg 体重／日との間にあるものである。本発明に従ったこれらの化合物は、医薬物質として使用するため適当な水溶性を有しているべきであり、かかる水溶性としては、好ましくは少なくともほぼ20 mg/ml、特に好ましくは少なくとも30 mg/mlである。専門家は、本発明に従って医薬物質として使用される化合物を、以下において記載するように既存の情報に基ずき一般的な専門知識と幾つかの簡単な実験を用いて調製することが可能である。従って、問題となる該当化合物の種々の毒性も、 FACScan-やXTT-ELISA-技法を用いて実験的に測定することが可能であろう。何れの方法も現行の技術水準において公知である。例えばK-562、Raji又はDaudi 等のガン細胞培養株を分散させたものは、これら二つの技法を用いて、また粘着性ガン細胞培養株は、XTT-ELISA 技法のみを用いて検討することが可能であろう。これらの物質が単核血球細胞(MNC's)に及ぼす毒性を検討するために、FACS- 及びXTT-技法を使用することも可能であろう。FACS- 技法においては、死亡細胞の割合を沃化プロピジウム−染色法により、またXTT-方法の場合はホルマザン中でのミトコンドリア脱水酵素によるXTT-改良法で検出測定する。これらの方法は、例えばTumor-Biologie 1994，15，304及びBeohringer Mannheim 社−ドイツ−の Biochemiekatalog 0392.C 73.3.1465554 1CB，Cat．No.．1465 015 に記載されている。 pH- 感受性である毒性物質を評価するために、予め定めた異なるpH値、例えばpH 5.5、6.0、6.5、7.0及び7.5 において、選別した物質を腫瘍細培養胞株並びMNC' s に対して例えば４時間及び24時間作用させて、その後に死滅したガン細胞の数を測定するのである。これと平行して、pH- 感受性物質を加えることなく、比較対照測定を行い、pH特異性に従ってガン細胞に対して特性作用を発揮し且つpH> ７なるpH領域においてMNC's 及び赤血球に対して毒性を全く示さないか又は示しても極微でしかない場合は、当該物質は治療目的のために適合しているのである。このように定義された実験条件下において行った培養細胞株でのインビトロ測定値によって、専門家は自らの一般的な専門知識を用いて、本発明に従ってガン細胞を攻撃・治療するために適した化合物を見出すことが出来る。なお注目するべきことは、何れの種類の腫瘍も固有の平均細胞内pH値を有していることであって、例えばその値は、乳腫瘍の場合はほぼ6.7 でありまた大腸腫瘍の場合はほぼ6.9 である、ということである。当該治療を生理学的pH値の直近傍で行わざるを得ず、その結果健常細胞及び血液細胞が危険に暴露されるという事態を回避するために、グルコ−ス投与によりアチド−ジスを誘導させることによって腫瘍組織の細胞外pH値をほぼpH単位として0.5 だけ低下させればよい。本発明に従った好ましい化合物は例えば、一つの芳香環系と一つの共役結合したカルボキシル基、ヒドロキシル基、スルホ基及び／又はアミノ基を有する化合物である。当該芳香環系としては、フェニル基若しくはナフチル基又は原子数が５乃至10であるヘテロ芳香環系−ここで１又は２の原子がヘテロ原子、好ましくは窒素原子又は酸素原子である−が該当する。例えばピリジンを挙げることが出来る。特に好ましくは、当該芳香環系は、フェニル基である。このような芳香環系は、プロトン化又は脱プロトン化が所望のpH領域において生起するように、当該カルボキシル基、水酸基、スルホ基及び／又はアミノ基の解離恒数を置換基の誘起効果又はメソメリ−効果によって適当に変化させることが出来る置換基を有していてもよい。芳香環系を適当に置換することによって如何なる機構で解離恒数が増加又は減少せしめられるかは、既に公知であり、有機化学の一般的教科書から窺い知ることが出来る。サリチル酸及びアセチルサリチル酸は、本発明によれば好ましくない。適当な化合物は従って、下記の構造を有する：は、０又はそれ以上、好ましくは０ないし３、特に好ましくは０若しくは１である：Ｘは、カルボキシル基、水酸基、スルホ基及び／又はアミノ基である：残基Ｒは、基Ｘの解離恒数が所望のpH領域内に納まるように選択される、相互に独立した任意の置換基である：またｎは、１ないし５までの整数である）。好ましくは、Ｘは、カルボキシル基又は水酸基であり、また残基Ｘは一緒になって好ましくは、電子吸引効果をもたらすものである。残基Ｒとして適したものは、例えばアミノ基、水酸基、場合によってはC_1-10-アルキルで置換されたアミノ基、ニトロ基やシアノ基、ハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子、炭素原子数が10個までのアルコキシ残基及び炭素原子数が10個までのエステル残基若しくはスルホン酸残基である。これらの残基Ｒは、残基Ｘが７以上であるpH値において脱プロトン化された状態で存在し（又はアミノ基の場合は、-NH₂として存在する）且つ所望のpH領域、例えばほぼ6.5 においてはプロトン化されているように選択される。このような化合物は、前記した慣用方法によって、脱プロトン化された状態ではプロトン化された状態におけるよりも細胞毒性が実質的に大幅に低くなるように選択されるのである。特に効果の高いものとしては、２、４-ジヒドロキシ安息香酸４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸ハロゲン化２−ヒドロキシ安息香酸桂皮酸それらの誘導体及びジニトロフェノ−ルであることが判っている。活性の高い誘導体の例としては、下記のものが挙げられる：４−アセトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸４−プロピオン酸エステル−２−ヒドロキシ安息香酸４−コハク酸エステル−２−ヒドロキシ安息香酸４−グルタ−ル酸エステル−２−ヒドロキシ安息香酸４−アセトアミノ−２−アセトキシ安息香酸２、４−ジアセトキシ安息香酸５−クロロ−２−アセトキシ安息香酸５−ブロモ−２−アセトキシ安息香酸３−フルオロ桂皮酸３、４−ジフルオロ桂皮酸 pH<７において分解し且つ毒性物質を遊離する分子錯体としては例えば、胆汁酸又は脂肪酸と例えばNopol（6,6−ジメチル−２−ノルピネン−２−エタノ−ル）などの錯体形成性毒性物質とから成る錯体が該当する。一つの好ましい実施態様においては、２又はそれ以上の本発明に従った化合物を、混合物として投与するか又は夫々の作用が適当に補完されるように短い間隔をおいて相前後して順次投与する。２、４−ジヒドロキシ安息香酸の４−コハク酸エステル、トランス−３、４−ジフルオロ桂皮酸及び２、４−ジニトロフェノ−ルの効果を検討した。この際、既に先に述べた方法であるFACScan 技法及びELISA 技法を使用した。第 1A 図において、２、４−ジヒドロキシ安息香酸の４−コハク酸エステルがＫ−562 −ガン細胞に対して及ぼす効果を示してある。毒性作用がほぼpH 6.5において生じまた pH 5.7においてその最大値に到達することが明らかであろう。第 1A 図においては、同一化合物が単核血球細胞(MNC's)に対して及ぼす作用態様が示してある。細胞外液の pH 値が、健常組織や血球細胞における一般的なpH値と同様に7.2 ないし7.4 である場合は、特記するべき格別の毒性は全く確認することが出来ないのである。第 2A 図においては、トランス−３、４−ジフルオロ桂皮酸がＫ−56 2 −ガン細胞に対して及ぼす効果を示してある。顕著な細胞毒性作用は、細胞外液のpHが 6.5以下になった時に初めて生成することが明らかであろう。第 2B 図においては、同一化合物がMNC'sに対して及ぼす作用が図示してある。２、４− ジニトロフェノ−ルにおける相当する数値が、第 3A 図及び第 3B 図に示してある。上記にて挙げた化合物の置換基において若干の変更・変化を加えることによって、解離平衡の pH 領域、即ち当該化合物のプロトン化が生起する pH 領域を高い方へ又は低い方へ変動せしめることが可能である、ということは専門家にとって明白なことである。上記にて例示した全ての化合物は、水溶性が 30 mg/ml 以上である。上記にて挙げた三つの例示化合物は、動物モデルを用いてそれぞれのインヴィボ許容性について検討した。動物モデルとして、種々のヒト腫瘍を移植することが出来るヌ−ドマウスを選択し、これによって明確に規定された再現性のある条件下においてこれらの物質の治療有効性を検討することが可能である。第４図においては、このような動物実験を文書化して示してあるが、現行技術水準において普通であり且つ以下において図示するように、ル−チンな方法が用いられるのである。これらのヌ−ドマウスには、細胞外液の pH 値が7.2-7.3 なる生理的 pH 値に近似したほほ 6.9である小細胞肺腫瘍（LXFS 650）を移植する。治療物質として、第１図におけると同様に２、４−ジヒドロキシ安息香酸（物質(1)）を用い、腫瘍移植後３−４週間において、直径が５−７mmの腫瘍を有する15匹のマウスを３つの群に分ける：第一の５匹の群は、比較対照群として治療を行うことなく飼育し、また第二の５匹の群においては、物質(1)を 200 mg/kg/日の濃度で使用し、さらに第三の５匹の群では、この物質を 400 mg/kg日の濃度で尾静脈内に注入する。この実験においては、連続した４日に４回の尾静脈内注入を行ったが、これによって生じた静脈損傷のため、これ以上の注射が出来なかった。第７日、第 10日、第14日及び第17日に、これら腫瘍の容量を測定した。第４図から明らかなように、400 mg/kg/日の場合、第７日後に成長停止に達して、10日まで続き、その後治療を最早や続行しなかったために腫瘍は再び成長し始めるのである。200 mg/kg/日の場合においては、微弱な作用が第 10 日になって初めて生起する。本発明に従った化合物は、自体公知の態様において配合。処方されて哺乳動物、好ましくはヒトに使用する医薬品にすることが出来る。本発明に従った化合物は、かかる医薬品においては、腸管内投与又は腸管外・非経口投与に適している有機又は向きの医薬用担体との混合物として存在し、含まれる。本発明に従った化合物の経口投与は、錠剤、カプセル、散剤として又は例えば分散液剤、エマルジョン剤又はシロップ剤などの溶液剤など液状として行うのが、特に好ましい。錠剤として配合・処方する場合は、例えばクエン酸ナトリウム、乳糖、微結晶性セルロ−スやデンプン等の通常の医薬用担体、例えば無水硅酸、水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムやタルク等の潤剤並びに例えばデンプンのり、グルコ−ス、乳糖、アラビアゴム、マンニット、マグネシウムトリシリケ−トやタルク等の結合剤を使用する。本発明に従った化合物を液体として投与する場合は、通常の液状担体を使用することが可能である。当該専門分野において公知であり且つ関連する模範文献において記載されているような注射剤や注入剤の処方も、同様に好ましい。本発明に従った化合物の剤型は、それぞれの具体的化合物によって大幅に異なり、治療するべき患者の病状、治療対象となる疾患の重篤度や種類また投与する物質が有し得る副作用によって決定することが出来る。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年６月２５日【補正内容】特許請求の範囲１．下記式で表される、少なくとも二種の異なる化合物と薬剤学的に許容される、不活性な医薬品用担体とを含有する医薬品：（上式において、Ｒ₁は、水素であり、エステル基又はエ−ル基で補完され，またＲ₂は、その都度独立してアミノ基、水酸基、エステル基、エ−テル基又はハロゲン原子であってもよく、更にｎは、１ないし５までの整数であり、その結果当該化合物は、７以下のpH値においてプロトン化された状態で存在し且つ該プロトン化化合物が、非プロトン化化合物よりも細胞に対してより強力な傷害・破壊作用を及ぼすに到る）。２．少なくとも二種の異なる該化合物が混合物として存在する、請求項１において記載された医薬品。３．更にグルコ−スを含有する、請求項１又は２において記載された医薬品。４．抗腫瘍剤として使用するための、請求項１ないし３において記載された医薬品５．腫瘍治療用の医薬品を製造するために請求項１において定義された化合物の少なくとも異なる二種を使用する用途。６．請求項１において定義された化合物の少なくとも異なる二種れ以上の化合物を薬剤学的に許容される、不活性な医薬品用担体と一体に混合することを特徴とする、腫瘍治療用医薬品を製造する方法。７．請求項１において定義された化合物の少なくとも二種をガンを治療するために使用する用途。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．pH値が７以下である場合にプロトン化されるか又はある物質を遊離し、かくしてプロトン化された化合物又は遊離された物質が、該当する非プロトン化物質又は当該物質遊離前の化合物よりも細胞に対して強力な傷害作用を及ぼし、その結果治療用有効物質として使用できることを特徴とする化合物。２．該プロトン化又は物質遊離が、５ないし７まで、特に６ないし７までののpH 値において生起することを特徴とする、請求項１において記載された化合物。３．該プロトン化物質又は遊離物質が、細胞膜を介したプロトン勾配、カチオン勾配又はアニオン勾配を破壊し、それらの濃度勾配に沿って該細胞膜を経由して細胞質基質を輸送するものであるか又は該細胞膜を通過することが可能である細胞毒を生成するものであることを特徴とする、請求項１又は２において記載された化合物。４．化合物が一定の解離平衡を有するものであることを特徴とする、請求項１ないし３において記載された化合物。５．化合物の水溶性が少なくとも 20 mg/ml であることを特徴とする、請求項１ないし４において記載された化合物。６．下記式で表される請求項１ないし５において記載された化合物。いし３である：Ｘは、カルボキシル基、水酸基、スルホ基又はアミノ基である：Ｒは独立して、アミノ基、水酸基、場合によってはC_1-10-アルキルで置換されたアミノ基、ニトロ基若しくはシアノ基、ハロゲン原子、又は炭素原子数が10個までのアルコキシ残基、エステル残基若しくはスルホン酸残基である：またｎは、１ないし５までの整数である）。７．下記式で表される請求項６項において記載された化合物。（上式において、Ｒ₁は、水素であり、エステル基又はエ−ル基で補完され，またＲ₂は、その都度独立してアミノ基、水酸基、エステル基、エ−テル基又はハロゲン原子であってもよい：またｎは、請求項６において定義された通りである）。８．下記式で表される請求項６項において記載された化合物。（上式において、ｎ及びＲは、請求項６において定義された通りである）。９．下記式で表される請求項６項において記載された化合物。（上式において、ｎ及びＲは、請求項６において定義された通りである）。 10．該化合物が、７以下のpH値において分解し且つ元の出発分子錯体よりも細胞に対して強力な傷害作用を及ぼす物質を遊離することを特徴とする、請求項１ないし３の内の一項において記載された化合物。 11．抗腫瘍剤として使用するための、請求項１ないし10の内の一項において記載された化合物。 12．請求項１ないし11の内の一項において記載された化合物と薬剤学的に許容される、不活性な医薬品担体とを含有する医薬品。 13．請求項１ないし11の内の一項において記載された，少なくとも二種の異なる化合物から成る混合物を含有する請求項12において記載された医薬品。 14．更にグルコ−スを含有する、請求項12又は13において記載された医薬品。 15．腫瘍治療用の医薬品を製造するために請求項１ないし10の内の一項において記載された化合物を使用する用途。 16．請求項１ないし10の内の一項において記載された一種又はそれ以上の化合物を薬剤学的に許容される、不活性な医薬品担体と一体に混合することを特徴とする、腫瘍治療用医薬品を製造する方法。 17．請求項１ないし10の内の一項において記載された化合物をガンを治療するために使用する用途。