CN105461603A - 一种福多司坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种福多司坦的制备方法，以L-半胱氨酸与氧杂环丁烷为原料，在碱性条件下通过升温促使反应完成，产品通过加入95%乙醇析出，重结晶得到精品福多司坦，产品收率≥90%，HPLC纯度≥99.5%，最大单杂≤0.1%。整个过程易于控制，操作简便，适合工业化生产，是一条能满足市场对福多司坦原料药需求的合成路线。

Description

一种福多司坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种福多司坦的制备方法，属医药技术领域。
背景技术
福多司坦，化学名：(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羟丙基硫代)丙酸，由日本三菱制药株式会社和SSP制药株式会社研制，于2001年10月首次在日本上市。为半胱氨酸衍生物，对慢性呼吸系统疾病有多重药理作用：抑制气道黏液过度分泌作用，抑制杯状细胞过度形成；具有黏液修复作用；浆液性气道分泌亢进作用以及抗炎症作用。由于具有药效强，副作用小，适应症广，市场潜力大等优点，福多司坦将成为慢性呼吸系统疾病祛痰的第一选择用药．
目前该化合物的合成方法主要分为两种：
（1）碱性条件下，L-半胱氨酸与卤代丙醇反应：
该方法存在收率较低的问题。
（2）L-半胱氨酸与烯丙醇反应进行制备：
例如中国专利200510059733.3采用此法，将L-半胱氨酸与丙烯醇在热引发条件下制备福多司坦，此工艺虽然比较简单，但产品的杂质多，纯度低（≤95%），收率也低（70-80%）；中国专利申请200910244823.8利用微波法合成福多司坦，该方法反应时间短，收率高，但微波法不适合工业化生产；中国专利申请201410554898.7、文献《祛痰药福多司坦的合成研究》等采用紫外光催化的自由基反应制备福多司坦，该法合成条件温和，产品收率高，但光反应同样存在难以工业化的问题；中国专利201310040183.5采用金属与过氧化物催化合成福多司坦，该方法具有收率高，产品纯度高等特点，但易残留重金属，造成产品重金属超标。
发明内容
本发明的目的是提供一种福多司坦的制备方法。
本发明的技术方案是一种福多司坦的制备方法，其特征在于以水作溶剂，碱性条件下，L-半胱氨酸与氧杂环丁烷反应制备福多司坦。
根据本发明，优选的，为了维持反应的碱性条件，所用碱选自无机碱，优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾或碳酸钠，更优选氢氧化钠。
根据本发明，优选的，L-半胱氨酸：水：无机碱的投料质量比为1：5-10：0.2-0.45。
根据本发明，优选的，L-半胱氨酸与氧杂环丁烷的投料摩尔比为1:1.1-2，优选1:1.3。
根据本发明，优选的，反应温度优选30-60℃，更优选40-50℃。
更为详细的，一种福多司坦的制备方法，可以通过下列操作进行：
室温条件下，将L-半胱氨酸溶于一定量水后，加入无机碱，低温下滴加氧杂环丁烷，滴毕升至室温搅拌一定时间，再升温至40-50℃搅拌一定时间，冷却至室温，用盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原溶剂量的1/6-1/10，热过滤后加入乙醇析晶；得到的固体再用乙醇重结晶，烘干即为成品福多司坦。
本发明的有益效果是以L-半胱氨酸与氧杂环丁烷为原料，碱性条件下通过升温促使反应完成，重结晶得到精品福多司坦，产品收率≥90%，HPLC纯度≥99.5%，且最大单杂≤0.1%，该工艺简单，反应条件温和，原子利用率高，收率高且易进行工业化，是一条能满足市场对福多司坦原料药需求的绿色合成路线。
具体实施方式：
为更好的理解本发明内容，下面结合具体实施例作进一步说明，但本发明不仅局限于此。
实施例1
室温条件下，将L-半胱氨酸20g溶于200mL水中，加入7.2g氢氧化钠，搅拌1小时，降温至0-10℃，将12.5g氧杂环丁烷滴加至反应体系之中，滴毕升至室温搅拌2小时，升温至40-50℃搅拌6小时，冷却至室温，用6mol/L的盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原体积的1/10，升温至80℃热过滤，滤液缓慢加入600mL95%乙醇，加毕降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼用30mL乙醇淋洗，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品29.0g。将得到的粗品加入至1000ml四口瓶中，加入20%乙醇水溶液570mL，升温至50-60℃，全部溶解后，逐渐降温至室温搅拌1h，降温至0-10℃，搅拌2h,过滤，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品28.0g，经HPLC分析，含量为99.5%。收率94.6%。
实施例2
室温条件下，将L-半胱氨酸20g溶于200mL水中，加入4.0g氢氧化钠，搅拌1小时，降温至0-10℃，将19.2g氧杂环丁烷滴加至反应体系之中，滴毕升至室温搅拌2小时，升温至40-50℃搅拌8小时，冷却至室温，用6mol/L的盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原体积的1/10，升温至80℃热过滤，滤液缓慢加入600mL95%乙醇，加毕降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼用30mL乙醇淋洗，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品27.9g。将得到的粗品加入至1000ml四口瓶中，加入15%乙醇水溶液550mL，升温至50-60℃，全部溶解后，逐渐降温至室温搅拌1h，降温至0-10℃，搅拌2h,过滤，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品26.8g，经HPLC分析，含量为99.6%。收率90.4%。
实施例3
室温条件下，将L-半胱氨酸20g溶于100mL水中，加入9.0g氢氧化钠，搅拌1小时，降温至0-10℃，将10.5g氧杂环丁烷滴加至反应体系之中，滴毕升至室温搅拌2小时，升温至40-50℃搅拌5小时，冷却至室温，用6mol/L的盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原体积的1/6，升温至85℃热过滤，滤液缓慢加入300mL95%乙醇，加毕降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼用30mL乙醇淋洗，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品28.4g。将得到的粗品加入至1000ml四口瓶中，加入30%乙醇水溶液560mL，升温至50-60℃，全部溶解后，逐渐降温至室温搅拌1h，降温至0-10℃，搅拌2h,过滤，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品27.2g，经HPLC分析，含量为99.5%。收率91.9%。
实施例4
室温条件下，将L-半胱氨酸20g溶于150mL水中，加入7.5g氢氧化钠，搅拌1小时，降温至0-10℃，将14.4g氧杂环丁烷滴加至反应体系之中，滴毕升至室温搅拌2小时，升温至30-40℃搅拌7小时，冷却至室温，用6mol/L的盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原体积的1/8，升温至80℃热过滤，滤液缓慢加入300mL95%乙醇，加毕降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼用30mL乙醇淋洗，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品28.2g。将得到的粗品加入至1000ml四口瓶中，加入15%乙醇水溶液560mL，升温至50-60℃，全部溶解后，逐渐降温至室温搅拌1h,降温至0-10℃，搅拌2h，过滤，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品27.1g，经HPLC分析，含量为99.6%。收率91.4%。
实施例5
室温条件下，将L-半胱氨酸20g溶于200mL水中，加入9.0g碳酸钠，搅拌1小时，降温至0-10℃，将12.5g氧杂环丁烷滴加至反应体系之中，滴毕升至室温搅拌2小时，升温至50-60℃搅拌7小时，冷却至室温，用6mol/L的盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原体积的1/10，升温至80℃热过滤，滤液缓慢加入600mL95%乙醇，加毕降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼用30mL乙醇淋洗，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品28.7g。将得到的粗品加入至1000ml四口瓶中，加入20%乙醇水溶液570mL，升温至50-60℃，全部溶解后，逐渐降温至室温搅拌1h，降温至0-10℃，搅拌2h,过滤，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品26.8g，经HPLC分析，含量为99.6%。收率90.5%。
实施例6
室温条件下，将L-半胱氨酸100g溶于1000mL水中，加入45g氢氧化钠，搅拌1小时，降温至0-10℃，将62.3g氧杂环丁烷滴加至反应体系之中，滴毕升至室温搅拌2小时，升温至40-50℃搅拌6小时，冷却至室温，用6mol/L的盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原体积的1/10，升温至80℃热过滤，滤液缓慢加入2000mL95%乙醇，加毕降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼用150mL乙醇淋洗，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品145.2g。将得到的粗品加入至5L四口瓶中，加入30%乙醇水溶液2860mL，升温至50-60℃，全部溶解后，逐渐降温至室温搅拌1h，降温至0-10℃，搅拌2h,过滤，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品139.2g，经HPLC分析，含量为99.7%。收率94.1%。
实施例7
室温条件下，将L-半胱氨酸100g溶于1000mL水中，加入36g氢氧化钠，搅拌1小时，降温至0-10℃，将62.3g氧杂环丁烷滴加至反应体系之中，滴毕升至室温搅拌2小时，升温至40-50℃搅拌6小时，冷却至室温，用6mol/L的盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原体积的1/10，升温至80℃热过滤，滤液缓慢加入2000mL95%乙醇，加毕降温至0-10℃搅拌2小时，过滤，滤饼用150mL乙醇淋洗，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品145.2g。将得到的粗品加入至5L四口瓶中，加入30%乙醇水溶液2860mL，升温至50-60℃，全部溶解后，逐渐降温至室温搅拌1h，降温至0-10℃，搅拌2h,过滤，40-50℃鼓风干燥至恒重得粗品139.0g，经HPLC分析，含量为99.6%。收率94.0%。

Claims (6)

1.一种福多司坦的制备方法，其特征在于，以水作溶剂，碱性条件下，L-半胱氨酸与氧杂环丁烷反应制备福多司坦。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，维持碱性条件所用的碱选自无机碱，优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾或碳酸钠，更优选氢氧化钠。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，L-半胱氨酸：水：无机碱的投料质量比为1：5-10：0.2-0.45。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，L-半胱氨酸与氧杂环丁烷的投料摩尔比为1:1.1-2，优选1:1.3。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度优选30-60℃，更优选40-50℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，室温条件下，将L-半胱氨酸溶于一定量水后，加入无机碱，低温下滴加氧杂环丁烷，滴毕升至室温搅拌一定时间，再升温至40-50℃搅拌一定时间，冷却至室温，用盐酸调节pH至6，减压蒸馏至原溶剂量的1/6-1/10，热过滤后加入乙醇析晶；得到的固体再用乙醇重结晶，烘干即为成品福多司坦。
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