WO2018227988A1 - 丙肝治疗药物 Ravidasvir 的制备方法 - Google Patents

丙肝治疗药物 Ravidasvir 的制备方法 Download PDF

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WO2018227988A1
WO2018227988A1 PCT/CN2018/075918 CN2018075918W WO2018227988A1 WO 2018227988 A1 WO2018227988 A1 WO 2018227988A1 CN 2018075918 W CN2018075918 W CN 2018075918W WO 2018227988 A1 WO2018227988 A1 WO 2018227988A1
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acetone
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杨百灵
单波
朱峰
古德蒙森克里斯蒂安
沈海均
吴欢
吴劲梓
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歌礼生物科技（杭州）有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical technology, in particular to a preparation method of a hepatitis C treatment drug Ravidasvir (ASC16).
  • Hepatitis C known as hepatitis C virus
  • HCV hepatitis C virus
  • HCV hepatitis C virus
  • the global infection rate of hepatitis C virus is about 3%. It is estimated that about 180 million people are infected with hepatitis C virus, and about 35,000 new cases of hepatitis C are reported each year. Hepatitis C global epidemic can lead to chronic inflammation, necrosis and fibrosis in the liver, and some patients can develop cirrhosis or even hepatocellular carcinoma
  • Hepatitis C is extremely harmful to the health and life of patients and has become a serious social and public health problem.
  • the world's leading large pharmaceutical companies have developed a variety of drugs for the treatment of hepatitis C.
  • the Previdio company Ravidasvir (ASC16, structure shown in the following formula I) is a highly effective NS5A inhibitor, which has entered the clinical stage in China.
  • the preparation method of ASC16 is disclosed in the patent application WO2013/123092 of the company of the company.
  • the kilogram feed also requires column chromatography for purification.
  • Column chromatography has low purification efficiency and is difficult to adapt to the requirements of large-scale industrial production. Therefore, it is of great social and economic significance to develop a new Ravidasvir preparation process, reduce production costs and increase production efficiency.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • the preparation method of Ravidasvir provided by the invention comprises the following steps:
  • a compound of the formula B4 is reacted with a benzoic acid pinacol ester in the presence of potassium acetate and a Pd(dppf)Cl 2 dichloromethane complex (Pd(dppf)Cl 2 .DCM) in tetrahydrofuran; After the reaction is completed, post-treatment to obtain a compound of the formula B5;
  • the mass ratio of Pd(dppf)Cl 2 .DCM to the boranoic acid pinacol ester is 1:35.
  • the post-treatment is: cooling, filtering; adding activated carbon to the filtrate, stirring, filtering, and concentrating the filtrate, adding isopropanol, stirring and dissolving, and then distilling to dryness under reduced pressure.
  • the temperature of the isopropanol used to wash the filter cake is from -5 to 0 °C.
  • the concentration of the aqueous potassium carbonate solution is from 0.5 mol/L to 1.0 mol/L.
  • the mass ratio of Pd(dppf)Cl 2 .DCM to the compound of the formula B5 is 1:40.
  • step (2) of the method of the present invention after the first acetone is crystallized to obtain a crude wet product of the compound of the formula C3, the crude wet product of the compound represented by the formula C3 is firstly dissolved in dichloromethane, and then decompressed. Distillation to dryness; then acetone is added to the crude wet product of the compound shown by C3 to carry out a second acetone crystallization, centrifugation, and drying to obtain a compound of the formula C3. Test results indicate that this additional procedure can remove more coupling impurities in the subsequent second acetone crystallization.
  • the concentration of the hydrochloric acid ethanol solution is 12.5 wt%.
  • the extracting further comprises subjecting the organic layer to pickling and caustic washing, respectively, and purifying the water.
  • the pickling and caustic washing are carried out using a 1 wt% aqueous solution of citric acid and a 5 wt% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, or 1 wt% of acetic acid and 5 wt% of sodium carbonate solution, respectively.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure, and then dissolved in methanol, and distilled under reduced pressure to be evaporated, and then methanol is added again, and the concentrated product is dissolved in methanol.
  • acetone is used for the crystallization of the compound represented by the formula C3, and after two acetone crystallization, most of the coupling impurities and other trace impurities in the finished product can be removed.
  • Methanol was used for recrystallization during the preparation of the compound of formula C5.
  • the preparation method provided by the present invention does not use column chromatography operation throughout the entire process. Therefore, the process of the invention is simple in operation, short in production cycle, low in solvent cost, and more suitable for scale-up production.
  • the heavy metal palladium is removed by using activated carbon before recrystallization, instead of the prior art method of removing palladium by using a silica gel column, which makes the operation simpler, wherein Pd(dppf)Cl in step (1) and step (2) is used. 2.
  • the use of DCM is reduced to less than 5% by weight, which greatly saves production costs.
  • the preparation method of the invention also avoids the use of dioxane, which is more environmentally friendly and operator friendly.
  • the present invention uses HOPO as a condensing agent, and studies have shown that it produces less isomer by-products than condensing agents such as HATU, HOBT or TBTU, and is more advantageous for subsequent recrystallization.
  • the method is purified, and the yield is obviously improved to 80-90%, that is, the before and after steps of the present invention cooperate with each other to produce an unexpected technical effect.
  • the method of the invention is not only more suitable for industrial large-scale production, but also the yield of some steps is comparable to the prior art literature, and the yield of some steps is 20% higher than the prior art. the above. In the production scale of the tonnage, the economic benefit from a 20% increase in yield is enormous. Therefore, the method of the present invention is a production method more suitable for large industrial production of Ravidasvir.
  • Figure 1 is a 1 H NMR spectrum of the compound of formula B5.
  • Figure 2 is a 1 H NMR spectrum of the compound of formula C3.
  • Figure 3 is a 1 H NMR spectrum of the compound of formula C4.
  • Figure 4 is a 1 H NMR spectrum of the compound of formula C5.
  • Figure 5 is a 1 H NMR spectrum of the compound Ravidasvir.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种丙肝治疗药物 Ravidasvir (式I所示化合物，ASC16) 的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1) 式 B4 化合物与联硼酸频那醇酯在 Pd(dppf)Cl 2.DCM 催化下反应生成式B5化合物；(2) 式 C2 化合物在 Pd(dppf)Cl 2.DCM 催化下与B5反应生成式C3化合物；(3) 式 C3 化合物采用盐酸乙醇溶液脱去 Boc 保护基，得到式 C4 化合物；(4) 式 C4 化合物与MOC-L-缬氨酸在 HOPO 存在下反应生成式 C5 化合物；(5) 利用盐酸乙醇溶液使式 C5 化合物成盐，结晶，得到产品 Ravidasvir。本发明的方法采用 HOPO 作为缩合剂，减少了异构体副产物的产生，也避免了使用柱层析纯化方法。本发明采用重结晶的纯化方法，各步收率高，操作简单，生产成本低，非常适于工业化大生产。

Description

丙肝治疗药物Ravidasvir的制备方法 技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体地涉及丙肝治疗药物Ravidasvir(ASC16)的制备方法。
背景技术
丙肝，全称为丙型病毒性肝炎，是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等途径传播。据世界卫生组织的统计，全球丙肝病毒的感染率约为3％，估计约1.8亿人感染了丙肝病毒，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌
(HCC)。丙肝对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。
世界著名的大型医药公司已经开发了多种治疗丙肝的药物。其中，Presidio公司开发的Ravidasvir(ASC16，结构如以下式I所示)是一种高效的NS5A抑制剂，日前在中国已经进入临床阶段。
Figure PCTCN2018075918-appb-000001
在Presidio公司的专利申请WO2013/123092中，公开了ASC16的制备方法。在该专利申请的制备方法的多个步骤中，公斤级的投料也需要采用柱层析进行纯化。柱层析纯化效率低，难以适应工业化大生产的要求。因此，开发新的Ravidasvir的制备工艺，降低生产成本，提高生产效率，具有重要的社会意义和经济意义。
发明内容
本发明中用到的缩写如下：
MeOH：甲醇             EtOH：乙醇         DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃           EtOH.HCl：盐酸乙醇溶液
Pd(dppf)Cl 2.DCM：Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷络合物
MOC-L-缬氨酸：N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸
HOPO：2-羟基吡啶-N-氧化物
EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
本发明的目的是提供一种改进的Ravidasvir(式I所示化合物)的制备方法，该方法的工艺路线如下所示。
Figure PCTCN2018075918-appb-000002
本发明提供的Ravidasvir的制备方法包括以下步骤：
(1)式B4所示化合物与联硼酸频那醇酯在醋酸钾和Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl 2.DCM)存在下，在四氢呋喃中回流反应；反应结束后，经后处理得到式B5所示化合物；
(2)将四氢呋喃、式B5所示化合物、式C2所示化合物混合后，再加入碳酸钾水溶液、Pd(dppf)Cl 2.DCM，回流反应；反应结束后，降至室温，分出有机相，减压浓缩；向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭，搅拌，过滤，滤液减压浓缩后采用丙酮进行第一次丙酮结晶，过滤，得到式C3所示化合物的粗湿品；然后向式C3所示化合物的粗湿品加入丙酮进行第二次丙酮结晶，得到式C3所示化合物；
(3)将式C3所示化合物和乙醇混合，加入盐酸乙醇溶液反应，脱去叔丁氧羰基(Boc保护基)，得到式C4所示化合物；
(4)将N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸(MOC-L-缬氨酸)、2-羟基吡啶-N-氧化物(HOPO)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和二氯甲烷混合，然后加入式C4所示化合物；滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)进行反应；反应结束后，加水萃取；将有机层减压浓缩，向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭，加热搅拌，过滤；滤液减压浓缩至干；将浓缩产物用甲醇溶解，然后将所得甲醇溶液缓慢滴加入水中，析晶，得到式C5所示化合物；
(5)利用盐酸乙醇溶液使式C5所示化合物成盐。
在本发明方法的步骤(1)中，Pd(dppf)Cl 2.DCM与联硼酸频那醇酯的质量比为1∶35。在本发明方法的步骤(1)中，所述后处理为：冷却，过滤；向滤液中加入活性炭，搅拌，过滤，滤液浓缩后，加入异丙醇搅拌溶清，然后减压蒸馏至干，再次加入异丙醇，升温至80～85℃，搅拌至少1小时；再缓慢降温至-5～0℃，且搅拌至少3小时；离心，并用异丙醇洗涤湿品，干燥，得到式B5所示化合物。优选地，洗涤滤饼所用的异丙醇的温度为-5～0℃。
在本发明方法的步骤(2)中，所述碳酸钾水溶液的浓度为0.5mol/L至1.0mol/L。
在本发明方法的步骤(2)中，Pd(dppf)Cl 2.DCM与式B5所示化合物的质量比为1∶40。
在本发明方法的步骤(2)中，在第一次丙酮结晶得到式C3所示化合物的粗湿品后，先将式C3所示化合物的粗湿品用二氯甲烷溶清，然后减压蒸馏至干；然后向C3所示化合物的粗湿品加入丙酮进行第二次丙酮结 晶，离心、干燥，得到式C3所示化合物。试验结果表明，增加这个操作步骤可以在后面的第二次丙酮结晶中除去更多的偶联杂质。
在本发明方法的步骤(3)和(5)中，所述盐酸乙醇溶液的浓度为12.5wt％。
在本发明方法的步骤(4)中，所述萃取还包括将有机层分别进行酸洗和碱洗，以及纯化水洗涤。优选地，所述酸洗和碱洗分别采用1wt％的柠檬酸水溶液与5wt％的碳酸氢钠水溶液，或1wt％的醋酸与5wt％的碳酸钠溶液进行。
优选地，在步骤(4)中，滤液减压浓缩至干，然后加入甲醇溶解、减压蒸馏至无液滴后再次加入甲醇，将浓缩产物用甲醇溶解。
在本发明提供的制备方法中，式C3所示化合物的制备过程中使用了丙酮进行两次结晶，经过两次丙酮结晶，可以除去成品中绝大部分的偶联杂质和其他微量杂质。在式C5所示化合物的制备过程中使用了甲醇进行重结晶。本发明提供的制备方法全程未采用柱层析操作。因此，本发明的工艺方法操作简单，生产周期短，溶剂成本低，更适合放大生产。
在发明的方法中，重结晶前先用活性炭除去重金属钯，取代现有技术中采用硅胶柱除去钯的方法，使得操作更加简单，其中步骤(1)和步骤(2)中Pd(dppf)Cl 2.DCM的使用量降低到5wt％以下，大大节约了生产成本。同时，本发明的制备方法还避免了二氧六环的使用，对环境和操作人员更加友好。
在式C5所示化合物的制备反应中，本发明使用HOPO作为缩合剂，研究表明其相对于HATU、HOBT或TBTU等缩合剂，产生的异构体副产物更少，更有利于后续使用重结晶的方法进行纯化，收率明显提高，达到80-90％，即本发明的前后步骤相互协同，产生预料不到的技术效果。
与现有技术文献WO2013/123092相比，本发明的方法不仅更适合工业化大生产，而且有些步骤的收率与现有技术文献相当，有些步骤的收率还要比现有技术高出20％以上。在吨级的生产规模上，收率提高20％所产生的经济效益是巨大的。因此，本发明的方法是一种更加适于Ravidasvir工业化大生产的生产方法。
附图的简要说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1是式B5所示化合物的 1HNMR图谱。
图2是式C3所示化合物的 1HNMR图谱。
图3是式C4所示化合物的 1HNMR图谱。
图4是式C5所示化合物的 1HNMR图谱。
图5是化合物Ravidasvir的 1HNMR图谱。
实施发明的最佳方式
为了更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，现结合附图和实施例进一步阐述本发明，应当理解，本发明的具体实施例仅是用于说明目的，而非对本发明的限制。
实施例1
式B5所示化合物的合成
Figure PCTCN2018075918-appb-000003
在反应釜中加入1410kg四氢呋喃，150.0kg B4，100.5kg醋酸钾，94.5kg联硼酸频那醇酯，2.7kg Pd(dppf)Cl 2.DCM；加热升温至回流(60～75℃)。搅拌至少12小时；HPLC检测反应至反应完全(B4≤0.50％)；冷却溶液至20～25℃，过滤并用四氢呋喃淋洗滤饼至淋洗液无色。滤液及淋洗液都合并至另一反应釜中，加入18.0kg活性炭，搅拌至少1h；过滤活性炭并用四氢呋喃淋洗滤饼至滤液无色；滤液减压蒸馏后加入477.0kg异丙醇，搅拌至少30分钟，减压蒸馏至干，以除去残留的THF，减少产物B5的损失。反应釜中再加入477.0kg异丙醇，升温至80～85℃，搅拌至少1小时；再缓慢降温至-5～0℃，且搅拌至少3小时；离心，并用353.0kg异丙醇(-5～0℃)洗涤得湿品；在45～55℃下真空干燥，得B5(收率70～80％)。
LCMS(ESI)m/z:490(M+1)； 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0-11.9(m,1H),8.25-8.22(m,2H),7.95-7.90(m,2H),7.85-7.80(m,1H),7.72-7.65(m,2H),4.90-4.80(m,1H),3.65-3.50(m,1H),3.40-3.30(m,1H),2.30-2.15(m,1H),2.10-1.30(m,3H),1.45-1.35(m,3H),1.34(s,12H),1.17(m,6H)。
实施例2
式C3所示化合物的合成
Figure PCTCN2018075918-appb-000004
在反应釜R-1中加入1200kg纯化水，85.0kg碳酸钾，搅拌溶清得碳酸钾水溶液(0.513mol/L)；在反应釜R-2中加入1108kg四氢呋喃，120.0kg B5，90.0kg C2搅拌溶清；将碳酸钾水溶液从反应釜R-1转入至R-2中，加入3.0kg Pd(dppf)Cl 2.DCM；升温至回流(65～75℃)搅拌至少12小时；取样分析至合格(C2≤0.10％)；降温至20～25℃分层；减压蒸馏至无液滴；在反应釜R-2中加入2215kg乙酸乙酯，搅拌溶解，加入44.0kg活性炭，升温至65～70℃搅拌1～2小时；降温至20～25℃，过滤活性炭，用乙酸乙酯淋洗滤饼；减压蒸馏至无液滴后加入942kg丙酮，在20～30℃下搅拌6～12小时后离心，用共约185kg丙酮淋洗滤饼，得C3粗湿品；向反应釜R-2投入离心粗湿品和3323kg二氯甲烷，搅拌溶清，减压蒸馏至无液滴；反应釜中加入1938kg丙酮，在20～30℃下搅拌16～18小时后离心，用185kg丙酮漂洗滤饼，得C3精制湿品；在45～55℃下真空干燥，至干燥失重≤3.0％后降温卸料，得干品C3(收率45～60％)。
LCMS(ESI)m/z:649(M+1)； 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.4-12.3(m,1H),12.0-11.8(m,1H),8.30-7.52(m,10H),5.08-4.75(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.45-3.32(m,2H),2.37-1.82(m,8H),1.42-1.10(m,18H)。
实施例3
式C4所示化合物的合成
Figure PCTCN2018075918-appb-000005
在反应釜中投入90.0kg C3，640kg乙醇；保持温度低于30℃(20～30℃)， 加入485kg(12.5％)盐酸乙醇溶液；在20～30℃下搅拌至少16小时，取样检测(C3≤0.10％)至合格；加入792kg四氢呋喃在20～30℃搅拌至少3h；离心得C4粗湿品；反应釜中投入离心粗湿品，401kg四氢呋喃和356kg乙醇，搅拌至少1h；离心得C4第一次打浆湿品；反应釜中投入第一次打浆湿品，793kg四氢呋喃，搅拌至少1h；离心得C4第二次打浆湿品；在50～55℃下真空干燥，至干燥失重≤5.0％后降温卸料，得C4干品(收率70～90％)。
LCMS(ESI)m/z:449(M+1)； 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.8-10.6(m,br,1H),10.3-9.90(m,br,1H),8.66(s,1H),8.40-8.30(m,2H),8.20-7.95(m,5H),7.92-7.85(m,2H),5.25-5.12(m,2H),3.48-3.60(m,4H),2.62-2.51(m,3H),2.50-2.45(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.17-2.00(m,2H).
实施例4
式C5所示化合物的合成
Figure PCTCN2018075918-appb-000006
向反应釜中投入42.6kg MOC-L-缬氨酸，27.0kg HOPO，46.2kg EDCI，1600kg二氯甲烷，在20～25℃下搅拌溶清，向反应釜中加入60.0kg C4；在30℃以下缓慢滴加92kg DIPEA；在25～30℃下搅拌至少2h；取样分析(C4≤0.10％)至合格；向反应釜R-1中加入1200kg纯化水搅拌分层；有机层分别用1％的柠檬酸溶液(1200kg)，5％的碳酸氢钠(600kg×2)，纯化水(600kg×2)分别洗涤，减压蒸馏至无液滴；反应釜中加入540kg乙酸乙酯及6.0kg活性炭，加热升温至60～65℃搅拌至少2h；降温至25～30℃过滤并用270kg乙酸乙酯淋洗；减压蒸馏至无液滴；向反应釜R-1中加入200kg甲醇，搅拌至少30min；减压蒸馏至无液滴后再加入163kg甲醇，搅拌至溶清得C5/甲醇溶液，反应釜中加入1200kg纯化水并将C5/甲醇溶液缓慢滴加入反应釜中，搅拌至少2h；离心，用纯化水漂洗得C5离心湿品；在45～55℃下真空干燥得C5干品(收率80～90％)。
LCMS(ESI)m/z:763(M+1)； 1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.6-12.3(m,2H),7.74(s,2H),7.65-7.60(m,1H),7.55-7.48(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.30-7.22(m,3H),5.00-4.82(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.42-3.33(m,2H),2.30-2.18(m,2H),2.02-1.30(m,6H),1.39(s,6H),1.06(m,12H)。
实施例5
成盐酸盐
Figure PCTCN2018075918-appb-000007
向反应釜中加入60.0kg C5，142kg乙醇，211kg乙酸正丁酯；搅拌至溶清，加入43.6kg(12.5％)的盐酸乙醇溶液；搅拌至少30min，将料液过滤至结晶釜中，并用57kg乙醇和53kg乙酸正丁酯淋洗过滤系统；缓慢升温至60～65℃加入0.3kg ASC16晶种，在60～65℃下保温搅拌至少24h；离心，用190kg乙酸正丁酯漂洗得到的ASC16离心湿品；在55～60℃下真空干燥得ASC16干品，收率80％。
LCMS(ESI)m/z:763(M+1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.5(s,br,2H),15.0(s,1H),8.62(s,1H),8.35(s,1H),8.26(s,1H),8.20-8.17(m,1H),8.14-8.12(m,1H),8.09-8.05(m,2H),8.01-7.97(m,2H),7.94-7.90(m,1H),7.37-7.30(m,2H),5.36-5.32(m,1H),5.28-5.24(m,1H),4.21-4.13(m,2H),4.11-4.04(m,2H),3.92-3.82(m,2H),3.56(s,6H),2.50-2.35(m,2H),2.35-2.30(m,1H),2.30-1.90(m,7H),1.00-0.75(m,12H)。

Claims (10)

  1. 一种制备式I所示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
    (1)式B4所示化合物与联硼酸频那醇酯在醋酸钾和Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷络合物存在下，在四氢呋喃中回流反应，反应结束后，经后处理得到式B5所示化合物；
    (2)将四氢呋喃、式B5所示化合物、式C2所示化合物混合后，再加入碳酸钾水溶液、Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷络合物，回流反应；反应结束后，降至室温，分出有机相，减压浓缩；向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭，搅拌，过滤，滤液减压浓缩后采用丙酮对浓缩产物进行第一次丙酮结晶，过滤，得到式C3所示化合物的粗湿品；然后向式C3所示化合物的粗湿品加入丙酮进行第二次丙酮结晶，得到式C3所示化合物；
    (3)将式C3所示化合物和乙醇混合，加入盐酸乙醇溶液反应，脱去叔丁氧羰基保护基，得到式C4所示化合物；
    (4)将N-(甲氧羰基)-L-缬氨酸、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和二氯甲烷混合，然后加入式C4所示化合物，滴加N,N-二异丙基乙胺进行反应；反应结束后，加水萃取；将有机层减压浓缩，向浓缩产物加入乙酸乙酯和活性炭，加热搅拌，过滤；滤液减压浓缩至干；将浓缩产物用甲醇溶解，然后将所得的甲醇溶液缓慢滴加入水中，析晶，得到式C5所示化合物；
    (5)利用盐酸乙醇溶液使式C5所示化合物成盐。
    Figure PCTCN2018075918-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，Pd(dppf)Cl 2二氯甲烷络合物与联硼酸频那醇酯的质量比为1∶35。
  3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述后处理为：冷却，过滤；向滤液中加入活性炭，搅拌，过滤，滤液浓缩后，加入异丙醇搅拌溶清，然后减压蒸馏至干，再次加入异丙醇，升温至
    80～85℃，搅拌至少1小时；再缓慢降温至-5～0℃，且搅拌至少3小时；离心，并用异丙醇洗涤，干燥，得到式B5所示化合物。
  4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于，洗涤滤饼所用的异丙醇的温度为-5～0℃。
  5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述碳酸钾水溶液的浓度为0.5mol/L至1.0mol/L。
  6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，Pd(dppf)Cl 2 二氯甲烷络合物与式B5所示化合物的质量比为1∶40。
  7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，在第一次丙酮结晶得到式C3所示化合物的粗湿品后，先将式C3所示化合物的粗湿品用二氯甲烷溶清，然后减压蒸馏至干；然后向C3所示化合物的粗湿品加入丙酮进行第二次丙酮结晶，离心、干燥，得到式C3所示化合物。
  8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)和步骤(5)中，所述盐酸乙醇溶液的浓度为12.5wt％。
  9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述萃取还包括将有机层分别进行酸洗和碱洗，以及纯化水洗涤；优选地，所述酸洗和碱洗分别采用1wt％的柠檬酸水溶液与5wt％的碳酸氢钠水溶液，或1wt％的醋酸与5wt％的碳酸钠溶液进行。。
  10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，在30℃以下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺，滴完后在室温下搅拌反应；
    优选地，在步骤(4)中，滤液减压浓缩至干，然后加入甲醇溶解、减压蒸馏至无液滴后再次加入甲醇，将浓缩产物用甲醇溶解。
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