JP6527077B2 - オベチコール酸の調製、使用および固体形態 - Google Patents
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Description
本発明は、FXRに対するアゴニストであるオベチコール酸(obeticholic
acid)、オベチコール酸の調製のプロセス、オベチコール酸を含有する医薬製剤、およびその治療用途に関する。
に関する。
本願は、化学構造:
本願は、非常に純粋なオベチコール酸を調製するプロセスに関する。本願のプロセスを、スキーム1に示す。このプロセスは、6工程合成であり、その後に、非常に純粋なオベチコール酸を製造するための1回の精製工程が行われる。
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、および
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4A)をNaOHと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)を形成する工程、
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)をNaOHと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)を形成する工程、
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)をCH3CHOと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4A)を形成する工程、
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4A)をNaOHと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)を形成する工程、
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)をCH3CHOと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)を形成する工程、
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)をNaOHと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)を形成する工程、
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)をLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)を形成する工程、
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)をCH3CHOと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4A)を形成する工程、
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4A)をNaOHと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)を形成する工程、
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)をLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)を形成する工程、
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)をCH3CHOと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)を形成する工程、
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)をNaOHと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)を形成する工程、
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸(KLCA)をCH3OHおよ
びH2SO4と反応させて3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)をLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)を形成する工程、
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)をCH3CHOと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4A)を形成する工程、
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4A)をNaOHと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)を形成する工程、
E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5A)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸(KLCA)をCH3OHおよ
びH2SO4と反応させて3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)をLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)を形成する工程、
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)をCH3CHOと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)を形成する工程、
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)をNaOHと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)を形成する工程、
E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、オベチコール酸形態1を調製するプロセスに関する。
工程1は、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸(KLCA)をCH3OHおよびH2SO4と反応させて3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)を形成することである。工程1の1つの実施形態において、この反応混合物は約3時間加熱され、そしてこの反応混合物のpHは、水性塩基性溶液で約6.5〜約8.0のpH値に調整される。1つの実施形態において、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)の単離は、活性炭での処理をさらに包含する。1つの実施形態において、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)の単離は、活性炭での処理をさらに含まない。1つの実施形態において、活性炭での処理なしでの3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)の単離は、より高い収率を与える。1つの実施形態において、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸(1)をCH3OHおよびH2SO4と反応させることは、メタノール中で行われる。1つの実施形態において、上記塩基性溶液はNaOH水溶液である。1つの実施形態において、上記pH値は約7.0〜約7.5である。
工程2は、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)をLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)を形成することである。1つの実施形態において、工程2は、極性非プロトン性溶媒中で約−10℃〜約−30℃の温度で行われる。1つの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである。1つの実施形態において、この温度は、約−20℃〜約−25℃である。1つの実施形態において、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)をLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させることは、約2時間撹拌される。
工程3は、3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステル(3)をCH3CHOと反応させて3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)を形成することである。1つの実施形態において、工程3は、極性非プロトン性溶媒中で約−50℃〜約−70℃の温度で、BF3の存在下で行われる。1つの実施形態において、この極性非プロトン性溶媒は、ジクロロメタンである。1つの実施形態において、このBF3は、アセトニトリル中16重量%の溶液である。1つの実施形態において、この温度は約−60℃〜約−65℃である。
工程4は、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)をNaOHと反応させてE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)を形成することである。1つの実施形態において、工程4の前に、工程3からの残渣は約45℃〜約60℃に加熱されて、残留量の溶媒が除去される。1つの実施形態において、この温度は約49℃〜約55℃である。1つの実施形態において、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(4)をNaOHと反応させるエステル加水分解反応は、約20℃〜約25℃で、メタノール、水、およびNaOH溶液中で行われる。
化合物5は、代替的方法に従って調製され得る。1つの実施形態において、化合物4は、不活性反応容器に入れられる。約50℃(最高)で、残留量の溶媒(例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン)は、減圧下で留去され得る。その残渣がメタノールに溶解され、そして冷却される。水道水および苛性ソーダ(50重量%のNaOH)が添加される。1つの実施形態において、この反応混合物は、約20℃〜約25℃で約4時間撹拌される。この溶液は水道水で希釈され、そしてトルエンが添加される。撹拌後、相が分離され、そして下の水層が不活性反応容器に移される。その有機層は廃棄される。酢酸エチルエステルおよびクエン酸の溶液が、この水層を激しく撹拌する間に添加される。相が分離され、そして下の水層が廃棄される。その有機層は、不活性反応容器に移される。この有機層から酢酸エチルエステルが留去され、また酢酸エチルエステルで置換される。1つの実施形態において、この操作は、留出物の水含有量が約1%以下になるまで、または一定の沸点に達するまで、繰り返される。この懸濁物は、約20℃〜約25℃に冷却され、そして化合物5が単離され、そして不活性な条件で遠心分離しながら酢酸エチルエステルで洗浄される。乾燥は、タンブル乾燥機中減圧下で約60℃で行われる。
工程5は、E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)を形成することである。工程5は、1段階(水素化と異性化とを一緒に)で行われても、2段階(水素化の後に異性化)で行われてもよい。1つの実施形態において、工程5は、約90℃〜約110℃の温度および約4bar〜約5barの圧力で行われる。1つの実施形態において、後処理中に、この反応混合物の有機相は、活性炭で処理される。1つの実施形態において、この圧力は約4.5bar〜約5.5barである。別の実施形態において、この圧力は約5barである。1つの実施形態において、この水素化反応混合物は、約1時間撹拌されてもよい。1つの実施形態において、E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)とPd/Cおよび水素ガスとの反応は、約100℃に加熱され、そして約2時間〜約5時間撹拌される。1つの実施形態において、E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸(5)とPd/Cおよび水素ガスとの反応は、約100℃に加熱され、そして約3時間撹拌される。
工程6は、3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(6)をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成することである。1つの実施形態において、工程6は、約85℃〜約110℃の温度で塩基性水溶液中で行われる。1つの実施形態において、この温度は約90℃〜約95℃である。1つの実施形態において、この塩基性水溶液はNaOH水溶液である。1つの実施形態において、この塩基性水溶液は、50重量%のNaOH溶液と水との混合物である。1つの実施形態において、化合物6とNaBH4との反応混合物は、約3時間〜約5時間撹拌された。別の実施形態において、反応混合物は、約4時間撹拌された。
工程7は、結晶オベチコール酸形態Cのオベチコール酸形態1への変換である。1つの実施形態において、工程7は、結晶オベチコール酸形態CをNaOH水溶液に溶解させ、そしてHClを添加する工程を包含する。
不純物2は3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸(3α−hydroxy−6α−ethyl−7−cheto−5β−cholan−24−oic acid)である。
不純物3は6β−エチルケノデオキシコール酸(6β−ethylchenodeoxycholic acid)である。
不純物4は3α,7α−ジヒドロキシ−6−エチリデン−5β−コラン−24−酸(3α,7α−dihydroxy−6−ethyliden−5β−cholan−24−oic acid)である。
不純物5はケノデオキシコール酸(chenodeoxycholic acid)である。
不純物6は3α(3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイルオキシ)−7α−ヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸(3α(3α,7α−dihydroxy−6α−ethyl−5β−cholan−24−oyloxy)−7α−hydroxy−6α−ethyl−5β−cholan−24−oic acid)(6ECDCA二量体)である。
NMTは「以下(not more than)」のことをいう。
オベチコール酸は現在、医薬品有効成分として、非結晶性固体として開発されている。オベチコール酸の開発を促進する目的で、初期の結晶化および多形の研究が、結晶形態が手に入れやすいか否か、そしてそうであれば、開発に適切であるか否かを決定する目的で、行われた。種々の溶媒中でのこの物質の挙動のより良い理解を与えるために設計された、予備的な溶解度スクリーニングの後に、この物質は、ゲルを形成する傾向を有し、そしておそらく結晶化し得ないと考えられた。次いで、広範な多形スクリーニングが行われ、可能な限り多くの関連する多形を同定および特徴付けする目的で、この物質を、より広範囲の溶媒および結晶化条件に曝(さら)した。このスクリーニング中に、5つの異なる固体形態が見出された。
本願は、実質的に純粋なオベチコール酸およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはアミノ酸結合体:
オベチコール酸は、経口投与に用いられるものである。1つの実施形態において、この製剤は、FXRにより媒介される疾患および状態の予防および治療のための、経口投与となる。1つの実施形態において、この製剤は、オベチコール酸形態1を含む。別の実施形態において、この製剤は、実質的に純粋なオベチコール酸を含む。
ductopenia)」および「進行性閉塞性胆管症」としても公知)は、肝臓の先天性または後天性の疾患であり、そして移植された肝臓同種移植片の慢性拒絶の主要な形態のうちの1つである。先天性の形態において、肝臓と小腸との間の総胆管が遮断されているかまたは存在しない。後天性の型は、最も頻繁には、自己免疫疾患の背景で起こり、そして移植された肝臓同種移植片の慢性拒絶の主要な形態のうちの1つである。
HSE=社内仕様書
USP−NF=米国薬局方国民医薬品集
Ph Eur=欧州薬局方
JP=日本薬局方
*提示されたオベチコール酸の量は、APIが無水物であり100%純粋であると仮定している。実際の量は、使用される製剤原料ロットの力価に基づいて調整され、そしてこれに対応して、微結晶セルロースの量が減少される。
オベチコール酸(オベチコール酸形態1、オベチコール酸の実質的に純粋な形態、およびオベチコール酸の結晶形態が含まれる)、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはアミノ酸結合体は、種々の医療目的に有用である。オベチコール酸は、FXRにより媒介される疾患および状態の予防または治療の方法において使用され得る。1つの実施形態において、この疾患または状態は、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染症、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、進行性線維症に起因する肝臓損傷、肝線維症、ならびに心臓血管疾患(アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂質血症が含まれる)から選択される。1つの実施形態において、オベチコール酸形態1は、トリグリセリドを低下させる方法において使用され得る。1つの実施形態において、結晶オベチコール酸は、トリグリセリドを低下させる方法において使用され得る。オベチコール酸形態1または結晶オベチコール酸は、HDLを増大させ得る。オベチコール酸形態1または結晶オベチコール酸の他の効果としては、アルカリホスファターゼ(ALP)、ビリルビン、ALT、AST、およびGGTの低下が挙げられる。
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において使用される特定の用語が、ここにまとめられる。
この合成手順において言及される化合物番号は、スキーム1およびこれらの工程の各々に対応する反応において見出される化合物番号をいう。
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸(KLCA;500.0g,1.28mol)を、メチルアルコール(2500mL)を使用して、酸触媒(硫酸,1.0mL)の存在下でエステル化し、そして62℃〜64℃まで約3時間加熱して、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステル(1)を得た。この反応において、メチルアルコールは、メチル化剤および反応溶媒として働く。後処理のために、そのpH値を、水酸化ナトリウム溶液(2N)を用いてpH7.0〜7.5に調整した。この溶液を活性炭(25g)で約30分間処理し、そして濾過して固体炭素を除去した。あるいは、この溶液を活性炭で処理しなかった。生成物を沈殿させるために、10℃〜15℃の水(625mL)を15分間かけて添加し、そして種晶用物質を添加した。この反応混合物を10℃〜15℃で1時間撹拌する。別の水(1875mL)を約20〜25分間かけて添加した。生成物の懸濁物を10℃〜15℃で30分間撹拌した。この生成物を遠心分離で単離し、そしてメタノールと水との混合物(1:1,350mL)で洗浄した。この湿った物質の水含有量をKarl Fischer(KF)によって定量した。この物質をタンブル乾燥機中減圧下NMT70℃で乾燥させた。この物質はまた、乾燥させずとも次の工程で使用し得る。その収量(乾燥生成物に基づいた計算)は501.4g(1.24mol,96.8%)である。
残留する水およびメタノールを含む化合物1(60.69g,150mmol,乾燥物質として計算)を不活性な条件下で反応容器に入れ、そしてテトラヒドロフラン(THF,363mL)に溶解させた。水およびメタノールを、約65℃および標準圧力での繰り返しの共沸蒸留により除去した。必要に応じて、THFをその残渣に添加し、そしてこの蒸留を約4回繰り返した。残りの溶液は、その最終水含有量が0.05%以下(Karl
Fischer滴定)でなければならない。この溶液を−20℃〜−25℃に予め冷却し、次いでクロロトリメチルシラン(73.33g,675mmol,4.5当量)を約30分〜45分で添加した。窒素雰囲気下で、リチウムジイソプロピルアミド(28%のLDA溶液,900mmol)およびTHF(504mL)を別の不活性な条件の反応容器に入れ、そして−20℃〜−25℃に冷却した。化合物1、THF(84mL)、およびクロロトリメチルシランの冷却された乾燥溶液を、−20℃〜−25℃のLDA溶液に注入した。次いで、この反応混合物を約2時間撹拌した。後処理のために、この反応混合物を、2℃〜8℃の予め冷却したクエン酸の水溶液(300mL中34.6g)に添加した。この添加の後に、その水相を分離し、そして廃棄した。その有機相から、液体を最高50℃での減圧蒸留により除去した。単離された残渣は、化合物3およびいくらかの残留溶媒を含有しており、これを次の工程に「そのまま」使用した。
THF中の化合物3(164.68g,300mmol,乾燥物質として計算)の溶液を不活性な条件の反応容器に入れた。50℃の最高温度で、残留量のTHFを減圧留去した。その残渣の水含有量を、反応進行の目的で、0.5%以下に制限した(Karl Fisch er滴定)。次いで、その残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解させ、そして−60℃〜−65℃に予め冷却した。次いで、アセトアルデヒド(33.8mL,600mmol)を添加した。窒素雰囲気下で、ジクロロメタン(700mL)および三フッ化ホウ素(アセトニトリル中16重量%の溶液,318g,750mmol)アセトニトリル錯体を別の反応容器に入れ、次いで−60℃〜−65℃に冷却した。−60℃〜−65℃で、化合物3の乾燥溶液を添加した。この反応混合物を−60℃〜−65℃で約2時間撹拌し、23℃〜28℃まで加熱し、さらに約3時間撹拌し、そして加水分解/後処理のために約2℃〜10℃に冷却した。後処理のために、この反応器からの冷却溶液を、予め冷却した50重量%の苛性ソーダの水溶液(40mL)および660mLの水に添加した。約10分間の激しい撹拌の後に、相を分離し、そして(下の)有機層を別の反応容器に移した。この有機層から、溶媒をNMT50℃での蒸留によって可能な限り除去した。その残渣(化合物4ならびにいくらか残っているアセトニトリルおよびジクロロメタンからなるもの)をドラムに送出した。化合物4A(E/Z−異性体の混合物)もまた、工程3について上に記載された手順によって調製され得る。
化合物4(258.37g,600mmol,乾燥物質として計算)を不活性な条件の反応容器に入れた。NMT50℃の温度で、残留量の溶媒を減圧留去した。その残渣をメタノール(360mL)に溶解させ、そして水(54mL)および苛性ソーダ50重量%(54mL)を添加した。この反応混合物を49℃〜53℃まで加熱し、そしてこの温度で少なくとも2時間撹拌した。この反応混合物のpHをチェックし、そして12より高いことを確認した。このpHが12より低い場合、さらなるNaOHを添加し、そして2時間の反応時間を繰り返す。この溶液を水(1000mL)で希釈し、そしてその温度を25℃〜35℃に調整した。後処理のために、反応混合物を少なくとも30分間静置した。この相を分離し、そして下の水層を別の反応容器に移し、そしてその有機層を廃棄した。酢酸エチル(1400mL)および水性クエン酸(480mL中244g)を、この水層に激しく撹拌しながら添加した。この反応混合物を25℃〜35℃で10分間撹拌した。相を分離し、そして下の水層を廃棄した。酢酸エチルをその有機層から留去し、また酢酸エチル(800mL)で置換した。留出物の水含有量がNMT1%になるまで、または一定の沸点に達するまで、この操作を繰り返した。この懸濁物を20℃〜25℃に冷却し、30分間撹拌し、次いで生成物を単離し、そして酢酸エチル(100mL,3〜4回)で洗浄した。乾燥を、タンブル乾燥機中、減圧下、約60℃で行った。その収量として、118.71g(KLCAから47.5%)の粗製化合物5を得た。化合物4A(E/Z異性体の混合物)もまた、化合物5A(E/Z異性体の混合物)を生成するための出発物質として使用され得る。
精製した化合物5(110g,264mmol)、水(1100mL)、50%の苛性ソーダ溶液(35.8mL,682mmol)およびパラジウム触媒(Pd/C,11g)の混合物を、水素化反応容器に入れた。その温度を25℃〜35℃に調整し、そしてこの反応容器を窒素(2bar)で3回、次いで(1bar)水素で3回放出置換した。これらの圧力値は、周囲圧力(=0bar)と相対的な値として与えられた。5barの水素圧力を加え、そしてこの反応混合物を100℃まで(α位の異性化のため)1.5時間にわたって加熱し、次いで4.5bar〜5barの水素圧力を維持しながら3時間撹拌した。次いで、この反応混合物を40℃〜50℃に冷却した。後処理のために、Pd/Cが濾別される。この濾液に、酢酸n−ブチル(1320mL)および塩酸(67.8mL,815mmol,37%)を添加した。その水相を分離し、そして廃棄した。その有機相を活性炭(5.5g)で40〜50℃にて約10分間処理した。この活性炭を濾別し、そしてその濾液を蒸留により濃縮し、そして得られた懸濁物を2〜3時間以内で15℃〜20℃に冷却した。沈殿した化合物6を単離し、そして酢酸n−ブチル(160mL)で洗浄した。この生成物を圧力濾過器を使用して濾過した。乾燥を、圧力濾過器中、減圧下、約60℃で行った。これは、89.8g(81.2%)の化合物6をもたらす。化合物5A(E/Z異性体の混合物)を、化合物6を調製するために、工程5において使用し得る。
化合物6(86g,205.4mmol)、水(688mL)および50%の水酸化ナトリウム溶液(56.4mL)の混合物を、50重量%の水酸化ナトリウム溶液(1.5mL)と水(20mL)との混合物中で、90℃〜105℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(7.77g,205.4mmol)と反応させた。この反応混合物を加熱還流させ、そして少なくとも3時間撹拌した。後処理のために、この反応が完了した後に、この反応混合物を約80℃に冷却し、そして冷却した反応容器に移した。30℃〜50℃で、酢酸n−ブチル(860mL)および水(491mL)中のクエン酸(320.2g,無水物)を添加した。その水相を分離し、そしてそれが酸性であることを確認するためにそのpH値をチェックした後に、廃棄した。その有機相を移して蒸留した。その残渣を酢酸n−ブチルで希釈する。そして15℃〜20℃にゆっくりと冷却し、そして粗製オベチコール酸を、遠心分離を使用して濾過した。この湿った生成物を酢酸n−ブチルから結晶化させた。生成物であるオベチコール酸を単離し、そして不活性な条件の圧力濾過器内で酢酸n−ブチルで洗浄した(43mL,4回)。乾燥を、圧力濾過器中、減圧下、約80℃で行った。これは、67.34g(77.9%)の結晶オベチコール酸をもたらした。結晶オベチコール酸の同定および特徴付けに関する全詳細については、実施例3を参照のこと。
結晶オベチコール酸形態C(58g)を水(870mL)および苛性ソーダ溶液(50%,8.7mL,166mmol)に30℃〜40℃で溶解させた。この混合物を、全ての固体が溶解するまで撹拌した。その生成物を、以下の後処理を使用して沈殿させた。このオベチコール酸溶液を、フィルタを通して水(870mL)中に希釈された塩酸(37%,16.05mL,193mmol)に30℃〜40℃でゆっくりと添加した。この懸濁物を30℃〜40℃で約30分間撹拌し、次いで20℃以下(NMT20℃)に冷却した。その生成物を単離し、そして不活性な条件の圧力濾過器中で水を用いて洗浄した(465mL,6回)。乾燥を、圧力濾過器中、減圧下、NMT50℃の温度で行った。これは、53.2g(91.7%)のオベチコール酸形態1をもたらした。
化合物5は、本願のプロセスのための主要な中間体である。この化合物を酢酸エチルから単離し、次いでエタノールから結晶化させた。この非常に純粋な化合物5は、化合物6、ならびにその後の結晶オベチコール酸形態Cおよびオベチコール酸形態1(実質的に純粋なオベチコール酸を含む)の、効率的かつ高収率の製造を可能にする。
B−10−35%−30−60%−1−90%(9);1mL/min;35℃;UVA=200nm;ohne MS;25mLを使用した、粗製化合物5のUVクロマトグラムである。その後、単離した画分を、新たに開発したUPLC/MS法で別々に分析した。精密イオン追跡の評価のために、850.61914±3ppmの準分子イオン[2M+NH4]を使用した。大きい方のピークの画分、小さい方のピークの画分、およびこれらの2つのサンプルの、得られたクロマトグラムを図4(A〜D)に示す。このMS研究は、品質管理方法2によってRT 27.457分およびRT 28.078分において生成された2つのピークは、式C26H40O4を有する2つの異性体であることを示した。この式は、E/Z異性体について推定される構造と一致する。従って、UPLC−MS法の開発は、3α−ヒドロキシ−エチリデン−7−ケト−5β−コール−24酸のE/Z異性体が、高い分解能でクロマトグラフィーにより分離可能であることを示した。FR−ICR質量分析計からの精密なMSデータは、E/Z異性体について推定される構造と一致する。両方の異性体について、同じ式C26H40O4が誘導された。
D=二重線
T=三重線
Q=四重線
M=多重線
DD=二重線の二重線
DT=三重線の二重線。
スキーム1および実施例1の工程6からの生成物の固体状態での全ての特徴付けは、オベチコール酸が結晶性であることを示した。この結晶形態は、形態Cの標識を付けられる。以下は、結晶オベチコール酸形態Cの特徴付けを要約する表である:
DSC(示差走査熱量測定)データを、34位置のオートサンプラーを備え付けたMettler DSC 823eで収集した。この機器を、エネルギーおよび温度について、認証されたインジウムを使用して較正した。典型的には、ピンホール付きアルミニウム皿中の0.5〜1mgの各サンプルを、10℃・min−1で25℃から350℃まで加熱した。50ml・min−1での窒素パージをこのサンプル上に維持した。機器の制御およびデータ分析のソフトウェアは、STARe v 9.20であった。
Bruker AXS C2 GADDS
X線粉末回折パターンを、Bruker AXS C2 GADDS回折計で、Cu Kα放射線(40kV,40mA)、自動サンプル位置設定のための自動XYZステージレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar二次元領域検出器を使用して収集した。X線光学部品は、0.3mmのピンホールコリメータに連結された、単一Goebel多層ミラーから構成された。毎週の性能チェックを、認証標準品であるNIST 1976コランダム(平板)を使用して行った。
9.0.0.2またはv 13.0.0.2を使用して分析および表示した。
X線粉末回折パターンを、Siemens D5000回折計で、Cu Kα放射線(40kV,40mA)、θ−θゴニオメーター、V20の発散および受容スリット、黒鉛二次モノクロメーターならびにシンチレーションカウンターを使用して収集した。この機器は、認証されたコランダム標準物質(NIST 1976)を使用して性能をチェックする。データ収集のために使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD
Commander v2.3.1であり、そしてデータを、Diffrac Plus EVA v 11,0.0.2またはv 13.0.0.2を使用して分析および表示した。
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:4s・ステップ−1
Bruker AXS D8 Advance
X線粉末回折パターンを、Bruker D8回折計で、Cu Kα放射線(40kV,40mA)、θ−2θゴニオメーターならびにV4の発散および受容スリット、GeモノクロメーターおよびLynxeye検出器を使用して収集した。この機器を、認証されたコランダム標準物質(NIST 1976)を使用して性能をチェックする。データ収集のために使用したソフトウェアは、Diffrac Plus XRD Commander v 2.5.0であり、そしてデータを、Diffrac Plus EVA v 11.0.0.2またはv 13.0.0.2を使用して分析および表示した。
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5s・ステップ−1
本発明のプロセスの工程6から単離された粉末のXRPDを、Bruker AXS D8 Advanceで収集した。図5を参照のこと。このX線ディフラクトグラムに対応するデータを以下の表に与える。データ収集のために使用したソフトウェアは、Diff rac Plus XRD Commander v2.6.1であり、そしてデータを、Diffrac Plus EVA v13.0.0.2またはv15.0.0.0を使用して分析および表示した。サンプルを、周囲条件下で平板標本として、受け取ったままの状態の粉末を使用して実施した。サンプルを、研磨したゼロバックグラウンド(510)シリコンウエハ内に切り開かれた空洞にゆるやかに詰めた。このサンプルを、分析中、それ自身の面内で回転させた。このデータ収集の詳細は、以下のとおりである:
・角度範囲:2〜42°2θ
・ステップサイズ:0.05°2θ
・収集時間:0.5s・ステップ−1
吸着等温曲線を、DVS Intrinsic Controlソフトウェアv 1.0.0.30によって制御されるSMS DVS固有吸湿分析装置(Intrinsic moisture sorption anlyzer)を使用して得た。このサンプルの温度を、機器の制御によって25℃に維持した。湿度を、200ml・min−1の合計流量の乾燥窒素と湿潤窒素との混合気流によって、制御した。相対湿度を、サンプルの近くに配置した較正済みRotronicプローブ(1.0〜100%RHのダイナミックレンジ)によって測定した。%RH(相対湿度)の関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和)を、微量天秤(精度±0.005mg)によって常にモニターした。
各サンプルの水含有量を、Mettler Toledo DL39 Coulometerで、Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを使用して測定した。秤量した固体サンプルを、白金TGA皿の上の容器に導入し、この容器をsuba sealに接続して水の侵入を防いだ。1回の滴定あたり約10mgのサンプルを使用し、そして二重の測定を行った。
40℃および75%RH(相対湿度)でのオベチコール酸の安定性を、以下のように決定した。オベチコール酸のサンプルを湿度チャンバに40℃/75%RHで1週間貯蔵した。サンプルをXRPDによって再度分析して、変化していないことが判明した。
以下の表は、オベチコール酸錠剤の定量的組成を示す。5mg、10mg、および25mgの製剤を、フェーズ3の臨床試験物質として使用してきた。
HSE=社内仕様書
USP−NF=米国薬局方国民医薬品集
Ph Eur=欧州薬局方
JP=日本薬局方
*提示されたオベチコール酸の量は、APIが無水物であり100%純粋であると仮定している。実際の量は、使用される製剤原料ロットの力価に基づいて調整され、そしてこれに対応して、微結晶セルロースの量が減少される。
オベチコール酸形態1とは、オベチコール酸の非結晶形態をいう。この形態のオベチコール酸は、合成中間体としての結晶オベチコール酸を介して製造され得る。オベチコール酸形態1は、薬学的に活性な成分として使用され得る。オベチコール酸形態1を、以下のように特徴付けおよび分析した。
X線粉末回折パターンを、Bruker AXS C2 GADDS回折計で、Cu Kα放射線(40kV,40mA)、自動サンプル位置設定のための自動XYZステージレーザービデオ顕微鏡、およびHiStar二次元領域検出器を使用して収集した。X線光学部品は、0.3mmのピンホールコリメータに連結された、単一Goebel多層ミラーから構成される。ビームの発散(すなわち、サンプル上のX線ビームの有効サイズ)は、約4mmであった。θ−θ連続走査モードを、20cmのサンプル−検出器間距離で使用した。これは、3.2°〜29.7°の有効2θ範囲を与える。典型的には、サンプルをX線ビームに120秒間曝露した。データ収集のために使用したソフトウェアは、GADDS for WNT 4.1.16であり、そしてデータを、Diffrac Plus EV A v 9.0.0.2またはv 13.0.0.2を使用して分析および表示した。
NMRスペクトルを、DRX400コンソールにより制御される、オートサンプラーを備え付けたBruker 400 MHz機器で収集した。自動化された実験結果を、標準Bruker装填実験を使用してTopspin v 1.3(パッチレベル8)で実行するICON NMR v4.0.4(build 1)を使用して取得した。非ルーチン分光法について、データをTopspin単独の使用により取得した。他に記載されない限り、サンプルをd6−DMSO中で調製した。オフライン分析を、ACD SpecManager v 9.09(build 7703)を使用して実施した。
データを、ユニバーサルATRサンプリングアクセサリを取り付けたPerkin−Elmer Spectrum Oneで収集した。これらのデータを、Spectrum
v5.0.1ソフトウェアを使用して収集および分析した。図18を参照のこと。
DSCデータを、50位置のオートサンプラーを備え付けたTA Instruments Q2000で収集した。この機器を、エネルギーおよび温度較正について、認証されたインジウムを使用して較正した。典型的には、ピンホール付きアルミニウム皿中の0.5〜3mgの各サンプルを、10℃・min−1で25℃から300℃まで加熱した。50ml・min−1での窒素パージをこのサンプル上に維持した。機器制御ソフトウェアは、Advantage for Q Series v2.8.0.392およびThermal Advantage v4.8.3であり、そしてデータを、Universal Analysis v4.3Aを使用して分析した。変調DSCのために、サンプルを先と同様に調製し、そして皿を2℃・min−1で25℃から200℃まで加熱した。変調条件は、0.20℃の振幅および40sの周期性であった。サンプリング間隔は1sec/ptであった。
サンプルを、Leica LM/DM偏光顕微鏡で、画像捕捉のためにデジタルビデオカメラを用いて研究した。少量の各サンプルをスライドガラス上に置き、個々の粒子を可能な限り分離してシリコーン油中に標本化し、そしてカバーガラスで覆った。。サンプルを、適切な倍率で、λ着色フィルタにカップリングした部分偏光で観察した。
吸着等温曲線を、SMS Analysis Suiteソフトウェアによって制御されるSMS DVS固有吸湿分析装置を使用して得た。このサンプルの温度を、機器の制御によって25℃に維持した。湿度を、200ml・min−1の合計流量の乾燥窒素と湿潤窒素との混合気流によって、制御した。相対湿度を、サンプルの近くに配置した較正済みRotronicプローブ(1.0〜100%RHのダイナミックレンジ)によって測定した。%RHの関数としてのサンプルの重量変化(質量緩和)を、微量天秤(精度±0.005mg)によって常にモニターした。
各サンプルの水含有量を、Mettler Toledo DL39 Coulometerで、Hydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを使用して測定した。秤量した固体サンプルを、白金TGA皿の上の容器に導入し、この容器をsuba sealに接続して水の侵入を防いだ。1回の滴定あたり約10mgのサンプルを使用し、そして二連の測定を行った。
pKa測定データを、D−PASアタッチメントを備えたSirius GlpKa機器で収集した。測定を25℃で、水溶液中でUVにより、およびメタノール水混合物中で電位差測定法により、行った。滴定媒質を、0.15MのKCl(aq)でイオン強度調整(ISA)した。メタノール水混合物中で見出された値を、Yasuda−Shedlovsky外挿法によって、0%の共溶媒に対して補正した。これらのデータを、Refinement Proソフトウェアv1.0を使用して改良した。pKa値の予測を、ACD pKa予測ソフトウェアv9を使用して行った。
データを、Sirius GlpKa機器での電位差滴定によって、3種類の比率のオクタノール:イオン強度調整(ISA)水を使用して収集し、Log P、Log Pion、およびLog Dの各値を生成した。これらのデータを、Refinement Proソフトウェアv1.0を使用して改良した。Log P値の予測は、ACD v9およびSyracuse KOWWIN v1.67ソフトウェアを使用して行った。
オベチコール酸の単結晶X線構造を、0.1℃/minで5℃までの冷却、その後、RT/50℃で8h成熟化するサイクルを1週間行った後に、アセトニトリル溶液からのオベチコール酸の再結晶から得た結晶から決定した(図34を参照のこと)。この構造は、形態Gと一致し、そしてシミュレートしたXRPDパターンを、この物質についての参照パターンとして作製した。形態Gは、オベチコール酸の、例えばアセトニトリル中の溶液を冷却することによって調製され得る。
固体オベチコール酸の物理的状態は、被験体(例えば、ラット)に経口投与される場合の、この分子の生物学的利用率に影響を与え得る。以下に記載される研究を行って、単回の経口投与後の血漿中動態および腸吸収の効率、ならびにオベチコール酸の固体の非結晶形態および結晶形態の薬物動態を評価した。オベチコール酸形態1(非結晶性)または形態Fの投与後の、時間に対するオベチコール酸の血漿中濃度のプロフィール、tmax、CmaxおよびAUCを、比較した(図37〜図38を参照のこと)。
使用した試験物質は、オベチコール酸形態1(非結晶性)および結晶形態Fであった。形態Fは、アセトニトリルまたはニトロメタンからの成熟によって調製され得る。処方物を、水中でpH4の懸濁物として調製した。研究モデルは、約225〜約250gの成体雄性Sprague Dawleyラット(Harlan Laboratories)である。1回の投薬経路あたり6匹の動物を使用した。投薬量は、PO 20mg/kg/5mLである。これらの動物を一晩絶食させ、その後、オベチコール酸の処方物で処置した。経口投与を、経胃強制給餌(gastric gavage)によって行った。
使用して実施した。
2種類の固体形態について、20mg/Kg 体重(b.w)の単回用量を経口投与した後のオベチコール酸の平均血漿中濃度を、図37に報告する。これらの値は、各処方物についての6セットの実験の平均である。標準偏差をこのグラフ中に報告する。
オベチコール酸形態1(非結晶性)(すなわち、形態1)および結晶形態Fの融点を、通常の方法を使用して測定した。ケノデオキシコール酸およびウルソデオキシコール酸の融点を、参照化合物として測定した。測定は三連で実施した。結晶形態について、その固体から液体の状態への転移は、融点(Tm)として規定され、一方で、非結晶形態については、ガラス転移温度(Tg)として規定される。表に、セ氏の℃とケルビン°Kとの両方で表された測定値を報告する。
CDCAおよびUDCAについて得られた値は、以前に報告された値と一致し、ここでUDCAの融点は、CDCAの融点より高い。形態1のガラス転移温度Tg(102〜112℃)は、形態Fの融点Tm(120〜124℃)より低い。この観察されたパターンは、2つの固体形態が比較される場合の、以前の報告データと一致する。形態Fは、より高い温度(235〜237℃)に、さらなる転移を有する。
示差走査熱量測定(DSC)分析を行って、オベチコール酸の結晶形態および非結晶形態の融点および物理的状態をよりよく規定した。使用した器具は、Mettler Toledo DSCモデル821eであった。それぞれ約4〜5mgの形態1および形態Fをこの分析に供した。これらの化合物を、10℃/minの加熱速度で30〜300℃の温度範囲に曝露した。
オベチコール酸形態1(非結晶性)(すなわち、形態1)および結晶形態Fの水への溶解度を、当該分野において公知である手順に従って測定した。要約すれば、固体を低pH(HCl 0.1mol/L)の水に懸濁させ、そして25℃で1週間、わずかに撹拌しながら平衡化させた。この飽和溶液を濾過し、そして溶液中の化合物の濃度をHPLC−ES−MS/MSによって測定した。
放射標識されたオベチコール酸を、以下のスキームに従って調製した。
5mmのチューブ(Norell,Inc.507−HP)内で30℃で記録し、そしてVarian VNMRS−400で、1Hについて400MHzで収集した。化学シフト(δ)は、テトラメチルシラン(TMS=0.00ppm)に相対的であり、ppmで表される。LC−MS/MSを、EST(−)電離モードで作動するAccela−Thermo Finnigan LCQ Fleetで、イオントラップ質量分析計で測定した。HPL Cを、Agilent 1200シリーズ(カラム:Xterra MS
C8,250×4.6mm,5μm,40℃)で、ラインβ−Ramで測定した。比活性を、LSA(液体シンチレーション分析器,Perkin Elmer,Tri−Carb 2900TR)で測定した。
1H−NMR (CDC13, Varian, 400 MHz): 8 0.65 (3H, s); 0.93 (3H, d, J= 6.0 Hz), 1.01 (3H, s), 1.06−1.49 (12H, m), 1.62−2.04 (7H, m), 1.69 (3H, d, J= 6.8 Hz), 2.18−2.28 (2H, m), 2.32−2.43 (2H, m), 2.58 (1H, dd, J= 12.8, 4.0 Hz), 3.62−3.70 (1H, m),
3.67 (3H, s), 6.18 (1H, q, J= 6.8 Hz)。
1H−NMR (CDCI3, Varian, 400 MHz); 8 0.63 (3H, s), 0.92 (3H, d, J= 6.0 Hz), 0.99 (3H, s), 1.04−1.50 (13H, m), 1.61−2.01 (7H, m), 1.67 (3H, d, J= 7.2 Hz), 2.21−2.28 (2H, m), 2.35−2.41 (2H, m), 2.56 (1H, dd, J= 12.8, 4.0 Hz), 3.58−3.69 (1H, m),
6.16 (1H, q,J= 7.2 Hz)。
1H−NMR (MeOD−d4, Varian, 400 MHz): 8 0.71 (311, s), 0.75−0.84 (1H, m), 0.81 (3H,
t, J = 7.4 Hz), 0.92−1.01 (1H, m), 0.96 (3H, d, J= 6.4 Hz), 1.06−1.38 (7H, m), 1.25 (3H, s), 1.41−1.96 (1211, m), 2.01−2.05 (1H, m), 2.11−2.24 (2H, m), 2.30−2.37 (1H, m), 2.50 (1H, t, J= 11.4 Hz), 2.80−2.85 (1H, m), 3.42−3.49 (1H, m)。
1H−NMR (CDCl3, Varian, 400 MHz): 8 0.66 (3H, s), 0.88 (311, s), 0.93 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.93 (3H, d, I = 6.4 Hz), 0.96−1.04 (1H, m), 1.08−1.52 (14H, m), 1.51−1.60 (1011, m), 2.22−2.30 (111, m), 2.36−2.44 (1H, m), 3.38−3.45 (111, m), 3.71 (IH, s)。
LC−MS/MS (MS: LCQ Fleet): MS Calcd.: 421.56; MS Found: 421.07 [M−H]−。
Radio TLC:シリカ60 F254のTLCプレート、および移動相はEtOA cである。放射化学的純度は98.90%であり、Rf=0.675。
HPLC (Agilent 1200シリーズ):移動相;アセトニトリル:5mMのリン酸緩衝液(pH=3):MeOH=450:450:100。放射化学的純度は98.19%(β−ram)であり、Rt=20.00min。
(1) 約4.2°、約6.4°、約9.5°、約12.5°、および約16.7°の2θに固有ピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる結晶オベチコール酸形態C。
(2) 図5に記載されるものと実質的に同様なX線回折パターンによって特徴付けられる結晶オベチコール酸形態C。
(3) 約4.2°、約6.4°、約9.5°、約12.5°、約12.6°、約15.5°、約15.8°、約16.0°、約16.7°および約19.0°の2θに固有ピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる、項目1に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(4) 約4.2°、約6.4°、約8.3°、約9.5°、約11.1°、約12.2°、約12.5°、約12.6°、約15.5°、約15.8°、約16.0°、約16.3°、約16.7°、約18.6°および約19.0°の2θに固有ピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる、項目1または項目3に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(5) 約4.2°、約6.4°、約8.3°、約9.5°、約11.1°、約12.2°、約12.5°、約12.6°、約15.5°、約15.8°、約16.0°、約16.3°、約16.7°、約17.0°、約17.8°、約18.6°、約18.8°、約19.0°、約20.5°および約20.9°の2θに固有ピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる、項目1または項目3〜4のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(6) 前記X線回折パターンが、Cu Kα放射線を使用する回折計で収集される、項目1〜5のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(7) 約12.0〜約12.8、および約15.4〜約21.0に固有ピークを含むX線回折パターンによって特徴付けられる、項目1〜6のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(8) 約98±2℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる結晶オベチコール酸形態C。
(9) 約98±2℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによってさらに特徴付けられる、項目1〜8のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(10) 合成中間体としてのオベチコール酸の結晶形態を含む、オベチコール酸形態1を調製するためのプロセス。
(11) 結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程を包含する、オベチコール酸形態1を調製するためのプロセス。
(12) 3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、および
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、項目11に記載のプロセス。
(13) E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、項目11〜12のいずれか1項に記載のプロセス。
(14) 3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させてE−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程,
E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、項目11〜13のいずれか1項に記載のプロセス。
(15) 3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させて3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程、
E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させてE−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、項目11〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
(16) 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルを形成する工程、
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させてE−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程、
E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させてE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、項目11〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
(17)3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸をCH3OHおよびH2SO4と反応させて3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程、
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルを形成する工程、
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させてE−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程、
E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させてE−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程、ならびに
結晶オベチコール酸をオベチコール酸形態1に変換する工程
を包含する、項目11〜16のいずれか1項に記載のプロセス。
(18) 前記結晶オベチコール酸が形態Cである、項目10〜17のいずれか1項に記載のプロセス。
(19) 結晶オベチコール酸形態Cが、図5に記載されるものと同様なX線回折パターンによって特徴付けられる、項目18に記載のプロセス。
(20) 前記結晶オベチコール酸形態Cが酢酸n−ブチルから結晶化される、項目18または19のいずれか1項に記載のプロセス。
(21) 結晶オベチコール酸形態Cをオベチコール酸形態1に変換する工程が、結晶オベチコール酸形態CをNaOH水溶液に溶解させる工程、およびHClを添加する工程を包含する、項目11〜17のいずれか1項に記載のプロセス。
(22) 単離された結晶オベチコール酸形態Cを、減圧下約80℃で乾燥させる、項目21に記載のプロセス。
(23) 3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて結晶オベチコール酸を形成する工程が、約85℃〜約110℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、項目12〜17のいずれか1項に記載のプロセス。
(24) 前記温度が約90℃〜約105℃である、項目23に記載のプロセス。
(25) 前記塩基性水溶液がNaOH水溶液である、項目23〜24のいずれか1項に記載のプロセス。
(26) 前記塩基性水溶液が、50重量%のNaOH溶液と水との混合物である、項目25のいずれか1項に記載のプロセス。
(27) E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−2
4−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程が、約20℃〜約40℃の温度および約4bar〜約5barの圧力で行われる、項目13〜17のいずれか1項に記載のプロセス。(28) 反応混合物の有機相が活性炭で処理される、項目27に記載のプロセス。
(29) 前記温度が約25℃〜約35℃である、項目27〜28のいずれか1項に記載のプロセス。
(30) 前記圧力が約4.5bar〜約5.5barである、項目27〜29のいずれか1項に記載のプロセス。
(31) 水素化反応混合物を約1時間撹拌することが許容される、項目27〜30のいずれか1項に記載のプロセス。
(32) E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させる工程が、約100℃に加熱され、そして約2時間〜約5時間撹拌される、項目27〜31のいずれか1項に記載のプロセス。
(33) E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させる工程が、約100℃に加熱され、そして約3時間撹拌される、項目27〜32のいずれか1項に記載のプロセス。
(34) E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させてE−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程が、約20℃〜約60℃の温度で行われる、項目14〜17のいずれか1項に記載のプロセス。
(35) 前記温度が約20℃〜約25℃である、項目34に記載のプロセス。
(36) E−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させる工程が、メタノール、水、およびNaOH溶液中で行われる、項目34〜35のいずれか1項に記載のプロセス。
(37) 前記NaOH溶液が50重量%の水溶液である、項目34〜36のいずれか1項に記載のプロセス。
(38) 3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させてE−またはE/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で、約−50℃〜約−70℃の温度で、BF3の存在下で行われる、項目15〜17のいずれか1項に記載のプロセス。
(39) 前記極性非プロトン性溶媒がジクロロメタンである、項目38に記載のプロセス。
(40)前記BF3が、アセトニトリル中16重量%の溶液である、項目38〜39のいずれか1項に記載のプロセス。
(41) 前記温度が約−60℃〜約−65℃である、項目38〜40のいずれか1項に記載の
プロセス。
(42) 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で約−10℃〜約−30℃の温度で行われる、項目16〜17のいずれか1項に記載のプロセス。
(43) 前記極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、項目42に記載のプロセス。
(44) 前記温度が約−20℃〜約−25℃である、項目42〜43のいずれか1項に記載のプロセス。
(45) 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させる工程が約2時間撹拌される、項目42〜44のいずれか1項に記載のプロセス。
(46) 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸をCH3OHおよびH2SO4と反応させて3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程が、約3時間加熱され、そして反応混合物のpHが、水性塩基性溶液で約6.5〜約8.0のpH値に調整される、項目17に記載のプロセス。
(47) 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルの単離が、活性炭の添加をさらに包含する、項目46に記載のプロセス。
(48) 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸をCH3OHおよびH2SO4と反応させる工程がメタノール中で行われる、項目46〜47のいずれか1項に記載のプロセス。
(49) 前記塩基性溶液がNaOH水溶液である、項目46〜48のいずれか1項に記載のプロセス。
(50) 前記pHが約7.0〜約7.5である、項目46〜49のいずれか1項に記載のプロセス。
(51) 項目10〜50のいずれか1項に記載のプロセスによって生成された化合物E/Z−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸であって、そのE/Z異性体比が、約50%より大きいか、約60%より大きいか、約70%より大きいか、約80%より大きいか、約83%より大きいか、約85%より大きいか、約90%より大きいか、約93%より大きいか、約95%より大きいか、または約99%より大きい、化合物。
(52) 前記E/Z比がHPLCによって決定される、項目51に記載の化合物。
(53) 前記比が約80%より大きい、項目51〜52のいずれか1項に記載の化合物。
(54) 前記比が約83%より大きい、項目51〜53のいずれか1項に記載の化合物。
(55) 前記比が約85%より大きい、項目51〜54のいずれか1項に記載の化合物。
(56) 前記比が約90%より大きい、項目51〜55のいずれか1項に記載の化合物。
(57) 前記比が約93%より大きい、項目51〜56のいずれか1項に記載の化合物。
(58) 前記比が約95%より大きい、項目51〜57のいずれか1項に記載の化合物。
(59)前記比が約99%より大きい、項目51〜58のいずれか1項に記載の化合物。(60) 約98%より大きい力価を有する、オベチコール酸、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸結合体。
(61) 前記オベチコール酸が約98%より大きい力価を有する、項目60に記載のオベチコール酸。
(62) 前記オベチコール酸の力価が、水、硫酸灰分、残留溶媒、および他の有機不純物の量を引くことによって決定されている、項目60に記載のオベチコール酸。
(63) 約98.5%より大きい力価を有する、項目61〜62のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(64) 約99.0%より大きい力価を有する、項目61〜63のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(65) 約99.5%より大きい力価を有する、項目61〜64のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(66) 前記オベチコール酸が、6−エチルウルソデオキシコール酸、3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸、6β−エチルケノデオキシコール酸、3α,7α−ジヒドロキシ−6−エチリデン−5β−コラン−24−酸、ケノデオキシコール酸、および3α(3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイルオキシ)−7α−ヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸から選択される、合計約2%未満の1種または1種より多くの不純物を含む、項目61〜65のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(67) 前記オベチコール酸が、合計約1.5%未満の不純物を含む、項目66に記載のオベチコール酸。
(68) 前記オベチコール酸形態1が、合計約1.4%未満の不純物を含む、項目66〜67のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(69) 前記オベチコール酸が、約1.2%未満の水を含む、項目66〜68のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(70) 前記オベチコール酸が、約1.0%未満の水を含む、項目66〜69のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(71) 前記オベチコール酸が、合計約0.15%未満の6−エチルウルソデオキシコール酸および3α,7α−ジヒドロキシ−6−エチリデン−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜70のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(72) 前記オベチコール酸が、合計約0.06%未満の6−エチルウルソデオキシコール酸および3α,7α−ジヒドロキシ−6−エチリデン−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜71のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(73) 前記オベチコール酸が、合計約0.05%未満の6−エチルウルソデオキシコール酸および3α,7α−ジヒドロキシ−6−エチリデン−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜72のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(74) 前記オベチコール酸が、約0.15%未満の3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜73のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(75) 前記オベチコール酸が、約0.06%未満の3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜74のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(76) 前記オベチコール酸が、約0.05%未満の3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜75のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(77) 前記オベチコール酸が、約0.15%未満の6β−エチルケノデオキシコール酸を含む、項目66〜76のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(78) 前記オベチコール酸が、約0.06%未満の6β−エチルケノデオキシコール酸を含む、項目66〜77のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(79) 前記オベチコール酸が、約0.05%未満の6β−エチルケノデオキシコール酸を含む、項目66〜78のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(80) 前記オベチコール酸が、約3%未満のケノデオキシコール酸を含む、項目66〜79のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(81) 前記オベチコール酸が、約1%未満のケノデオキシコール酸を含む、項目66〜80のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(82) 前記オベチコール酸が、約0.2%未満のケノデオキシコール酸を含む、項目66〜81のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(83) 前記オベチコール酸が、約0.15%未満の3α(3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイルオキシ)−7α−ヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜82のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(84) 前記オベチコール酸が、約0.06%未満の3α(3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイルオキシ)−7α−ヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜83のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(85) 前記オベチコール酸が、約0.05%未満の3α(3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイルオキシ)−7α−ヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸を含む、項目66〜84のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(86) 前記オベチコール酸がオベチコール酸形態1である、項目61〜85のいずれか1項に記載のオベチコール酸。
(87) 結晶オベチコール酸、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸結合体であって、前記結晶オベチコール酸が形態Cである、結晶オベチコール酸、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはアミノ酸結合体。
(88) 前記結晶オベチコール酸が、約90%より大きい力価を有する、項目87に記載の結晶オベチコール酸。
(89) 前記オベチコール酸形態Cの力価が、水、硫酸塩灰分、残留溶媒、および他の有機不純物の量を引くことによって決定されている、項目88に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(90) 前記溶媒和物が水和物である、項目87に記載の結晶オベチコール酸形態C。(91) 約92%より大きい力価を有する、項目88〜90のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(92) 約94%より大きい力価を有する、項目88〜91のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(93) 約96%より大きい力価を有する、項目88〜92のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(94) 約98%より大きい力価を有する、項目88〜93のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(95) 約99%より大きい力価を有する、項目88〜94のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(96) 前記結晶オベチコール酸形態Cが、6−エチルウルソデオキシコール酸、3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸、6β−エチルケノデオキシコール酸、3α,7α−ジヒドロキシ−6−エチリデン−5β−コラン−24−酸、ケノデオキシコール酸、および3α(3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−オイルオキシ)−7α−ヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸から選択される、合計約4%未満の1種または1種より多くの不純物を含む、項目87〜95のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(97) 前記不純物の合計が、約3.8%未満である、項目96に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(98) 前記不純物の合計が、約3.6%未満である、項目96〜97のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸形態C。
(99) 項目10〜50のいずれか1項に記載のプロセスにより製造されたオベチコール酸形態1、および薬学的に許容されるキャリアを含有する、薬学的組成物。
(100) 結晶オベチコール酸および薬学的に許容されるキャリアを含有する薬学的組成物。
(101)前記結晶オベチコール酸が形態Cである、項目100に記載の薬学的組成物。(102) 被験体において、FXRにより媒介される疾患または状態を治療または予防する方法であって、有効量の、項目60〜86のいずれか1項に記載のオベチコール酸形態1、または項目10〜50のいずれか1項に記載のプロセスにより製造されたオベチコール酸形態1、または項目99に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。(103) 被験体において、FXRにより媒介される疾患または状態を治療または予防する方法であって、有効量の、項目1〜9もしくは87〜98のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸、または項目100〜101のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(104) 前記疾患または前記状態が、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝臓疾患、慢性肝臓疾患、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、C型肝炎感染症、アルコール性肝臓疾患、原発性胆汁性肝硬変(PBC)、進行性線維症に起因する肝臓損傷、肝線維症、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高コレステロール血症、および高脂質血症を含む心臓血管疾患から選択される、項目102〜103のいずれか1項に記載の方法。
(105) 被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法であって、有効量の、項目60〜86のいずれか1項に記載のオベチコール酸形態1、または項目10〜50のいずれか1項に記載のプロセスにより製造されたオベチコール酸形態1、または項目99に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(106) 被験体においてトリグリセリドを低下させるための方法であって、有効量の、項目1〜9もしくは87〜98のいずれか1項に記載の結晶オベチコール酸、または項目100〜101のいずれか1項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
Claims (17)
- 1重量%未満のケノデオキシコール酸(CDCA)を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
結晶化によって粗製3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を精製して、E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を提供する工程、
精製されたE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を塩基性溶液の存在下でPd/Cおよび水素ガスと反応させて水素化して、3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を製造する工程、
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH 4 と反応させて還元して、粗製オベチコール酸を形成する工程、
粗製オベチコール酸を、酢酸n−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程、および
結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸へ変換する工程
を含む、プロセス。 - 前記変換する工程が、結晶オベチコール酸をNaOH水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチを含む、請求項1に記載のプロセス。
- エタノールを用いる結晶化によって、粗製3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を精製する工程およびE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を単離する工程を含む請求項1〜2のいずれか一項に記載のプロセス。
- 3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させて、粗製3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のプロセス。
- 3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させて、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載のプロセス。
- 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて、3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のプロセス。
- 3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸をCH3OHおよびH2SO4と反応させて、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて、オベチコール酸を形成することが、85℃〜110℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記精製されたE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を塩基性溶液の存在下でPd/Cおよび水素ガスと反応させて、3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程が、90℃〜110℃の温度で行われる、請求項1〜8のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させて、粗製3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程が、20℃〜60℃の温度で行われる、請求項4〜9のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させて、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−50℃〜−70℃の温度で三フッ化ホウ素(BF3)溶媒和錯体の存在下で行われる、請求項5〜10のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて、3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルを形成する工程が、極性非プロトン性溶媒中で−10℃〜−30℃の温度で行われる、請求項6〜11のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸をCH3OHおよびH2SO4と反応させて、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程が、3時間加熱され、そして該反応混合物のpHが水性塩基性溶液で調整される、請求項7〜12のいずれか一項に記載のプロセス。
- 1重量%未満のケノデオキシコール酸(CDCA)を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸をCH3OHおよびH2SO4と反応させて、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が加熱され、そして該反応混合物のpHが水性塩基性溶液で調整される、工程;
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて、3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で行われる、工程;
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させて、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が三フッ化ホウ素(BF3)溶媒和錯体の存在下で、極性非プロトン性溶媒中で行われる、工程;
3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させて、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程;
結晶化によって、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を精製して、E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を提供する工程;
塩基性溶液の存在下で、精製されたE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて、3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程;
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて粗製オベチコール酸を形成する工程であって、該反応が塩基性水溶液中で行われる、工程;
粗製オベチコール酸を酢酸n−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程;ならびに
結晶オベチコール酸をNaOH水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチによって、結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸に変換する工程
を含む、プロセス。 - 1重量%未満のケノデオキシコール酸(CDCA)を含む非結晶性オベチコール酸を調製するプロセスであって、該プロセスが、
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸をCH3OHおよびH2SO4と反応させて、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が3時間加熱され、そして該反応混合物のpHが水性塩基性溶液で調整される、工程;
該3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを活性炭で処理する工程;
3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをLi[N(CH(CH3)2)2]およびSi(CH3)3Clと反応させて、3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−10℃〜−30℃の温度で行われ、該極性非プロトン性溶媒がテトラヒドロフランである、工程;
3α,7−ジトリメチルシリルオキシ−5β−コラ−6−エン−24−酸メチルエステルをCH3CHOと反応させて、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルを形成する工程であって、該反応が極性非プロトン性溶媒中で−50℃〜−70℃の温度で三フッ化ホウ素(BF3)溶媒和錯体の存在下で行われ、該三フッ化ホウ素溶媒和錯体が三フッ化ホウ素アセトニトリル錯体である、工程;
3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸メチルエステルをNaOHと反応させて、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程であって、該反応が20℃〜60℃の温度で行われる、工程;
結晶化によって、3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を精製して、E−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸を提供する工程;
塩基性溶液の存在下で、精製されたE−3α−ヒドロキシ−6−エチリデン−7−ケト−5β−コラン−24−酸をPd/Cおよび水素ガスと反応させて、3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸を形成する工程であって、該反応が90℃〜110℃の温度で行われる、工程;
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸をNaBH4と反応させて粗製オベチコール酸を形成する工程であって、該反応が85℃〜110℃の温度で塩基性水溶液中で行われる、工程;
粗製オベチコール酸を、酢酸n−ブチルを用いて結晶化することによって、結晶オベチコール酸を調製する工程;ならびに
結晶オベチコール酸をNaOH水溶液に溶解させることおよび塩酸クエンチによって、結晶オベチコール酸を非結晶性オベチコール酸に変換する工程
を含む、プロセス。 - 前記非結晶性オベチコール酸が、89〜94℃に吸熱点の値を有する示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムによって特徴付けられる、請求項1〜15のいずれか一項に記載のプロセス。
- 前記非結晶性オベチコール酸が、以下の図10または図11に記載のX線回折パターンのいずれか1つによって特徴付けられる、請求項1〜16のいずれか一項に記載のプロセス。
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US9814733B2 (en) * | 2012-12-31 | 2017-11-14 | A,arin Pharmaceuticals Ireland Limited | Compositions comprising EPA and obeticholic acid and methods of use thereof |
PL2986624T3 (pl) | 2013-04-17 | 2020-11-16 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroaktywne steroidy 19-NOR do stosowania w sposobach leczenia |
US9725481B2 (en) | 2013-04-17 | 2017-08-08 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof |
WO2014169836A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor neuroactive steroids and methods of use thereof |
US9512165B2 (en) | 2013-04-17 | 2016-12-06 | Sage Therapeutics, Inc. | 19-nor C3, 3-disubstituted C21-N-pyrazolyl steroids and methods of use thereof |
CA2918735C (en) | 2013-07-19 | 2023-08-01 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
EP3035940B1 (en) | 2013-08-23 | 2018-10-17 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
CA2949834A1 (en) | 2014-05-28 | 2015-12-03 | James Macormack Wells | Methods and systems for converting precursor cells into gastric tissues through directed differentiation |
ES2768718T3 (es) | 2014-05-29 | 2020-06-23 | Bar Pharmaceuticals S R L | Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1 |
WO2015195962A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
WO2016045480A1 (zh) * | 2014-09-28 | 2016-03-31 | 上海源力生物技术有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法 |
NZ769042A (en) | 2014-10-16 | 2023-12-22 | Sage Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating cns disorders |
CN117024501A (zh) | 2014-10-16 | 2023-11-10 | 萨奇治疗股份有限公司 | 靶向cns障碍的组合物和方法 |
JP6804438B2 (ja) | 2014-10-17 | 2020-12-23 | チルドレンズ ホスピタル メディカル センター | 多能性幹細胞を使用するヒト小腸のin vivoモデル、並びにそれを作製、及び使用する方法 |
US10266560B2 (en) | 2014-11-06 | 2019-04-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
DK3221333T3 (da) * | 2014-11-19 | 2019-09-30 | Nzp Uk Ltd | 6-alfa-alkyl-3,7-dionsteroider som mellemprodukter til fremstilling af steroide FXR-modulatorer |
KR102527821B1 (ko) | 2014-11-19 | 2023-05-02 | 엔제트피 유케이 리미티드 | 스테로이드 FXR 조절인자를 제조하기 위한 중간체로서의 6α-알킬-6,7-다이온 스테로이드 |
EA033445B1 (ru) | 2014-11-19 | 2019-10-31 | Nzp Uk Ltd | 5-бета-6-алкил-7-гидрокси-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr |
EA033427B1 (ru) | 2014-11-19 | 2019-10-31 | Nzp Uk Ltd | 6-алкил-7-гидрокси-4-ен-3-оновые стероиды в качестве промежуточных соединений для получения стероидных модуляторов fxr |
WO2016086115A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
CA2968404A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
PT3224269T (pt) | 2014-11-27 | 2020-06-01 | Sage Therapeutics Inc | Composições e métodos para tratamento de distúrbios do snc |
CN105777835B (zh) * | 2014-12-25 | 2020-02-14 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种制备鹅去氧胆酸类似物的方法 |
CN105801653B (zh) * | 2014-12-30 | 2018-04-17 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥贝胆酸的晶型a及其制备方法 |
CN105859814A (zh) * | 2015-01-23 | 2016-08-17 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种奥贝胆酸化合物及其药物组合物 |
SI3250210T1 (sl) | 2015-01-26 | 2021-07-30 | Sage Therapeutics, Inc. | Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj |
US11311557B2 (en) | 2015-02-06 | 2022-04-26 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
CN107249594A (zh) | 2015-02-11 | 2017-10-13 | 英安塔制药有限公司 | 作为fxr/tgr5激动剂的胆汁酸类似物及其使用方法 |
CN105985395A (zh) * | 2015-02-13 | 2016-10-05 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 一种奥贝胆酸化合物及含有该化合物的药物组合物 |
CN105985396A (zh) * | 2015-02-16 | 2016-10-05 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物 |
WO2016134301A2 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
KR20170125927A (ko) * | 2015-03-09 | 2017-11-15 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | 골밀도의 조절 방법 |
SG11201707263XA (en) | 2015-03-31 | 2017-10-30 | Enanta Pharm Inc | Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
PE20180034A1 (es) | 2015-04-07 | 2018-01-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas para terapias combinadas |
CN105777836A (zh) * | 2015-04-09 | 2016-07-20 | 厦门蔚扬药业有限公司 | 奥贝胆酸的多晶型物及其制备方法 |
WO2016168553A1 (en) * | 2015-04-17 | 2016-10-20 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated obeticholic acid |
PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
CN106290594B (zh) * | 2015-05-27 | 2020-07-17 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 测定奥贝胆酸片溶出含量的方法 |
CN105294801A (zh) * | 2015-07-02 | 2016-02-03 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 6-乙基鹅去氧胆酸异构体的合成及其分离测定方法 |
CZ2015504A3 (cs) | 2015-07-16 | 2017-01-25 | Zentiva, K.S. | Krystalické formy obeticholové kyseliny |
EP3124080A1 (en) * | 2015-07-28 | 2017-02-01 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Semisynthetic bile acids for injection lipolysis |
CN105085597B (zh) * | 2015-08-28 | 2017-03-29 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法 |
CN106478756A (zh) * | 2015-09-02 | 2017-03-08 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | Oca-e单晶及其制备方法和用途 |
CN108348543A (zh) * | 2015-09-21 | 2018-07-31 | 英特塞普特医药品公司 | 促进肝再生的方法 |
JP2018528230A (ja) | 2015-09-24 | 2018-09-27 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 胆汁酸誘導体の調製のための方法および中間体 |
AU2016335765B2 (en) | 2015-10-07 | 2022-01-06 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Farnesoid X receptor modulators |
CN106589039B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-12-17 | 苏州朗科生物技术股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物 |
CN106589038A (zh) * | 2015-10-15 | 2017-04-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法 |
CN106632564B (zh) * | 2015-10-30 | 2021-04-13 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 奥贝胆酸盐及其无定形物和药物组合物 |
CN106668027A (zh) * | 2015-11-05 | 2017-05-17 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 奥贝胆酸药物组合物及其制备方法 |
KR20180067699A (ko) * | 2015-11-06 | 2018-06-20 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | 오베티콜산 및 이의 유도체의 제조 방법 |
CN106749466B (zh) * | 2015-11-23 | 2019-05-21 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法 |
CN105315320B (zh) * | 2015-11-30 | 2017-03-08 | 山东省药学科学院 | 一种制备奥贝胆酸的方法 |
CN106810586A (zh) * | 2015-12-01 | 2017-06-09 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 奥贝胆酸晶型ⅱ及其制备方法和用途 |
CN106810587A (zh) * | 2015-12-01 | 2017-06-09 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 制备无定型奥贝胆酸的方法 |
CN106822005A (zh) * | 2015-12-03 | 2017-06-13 | 江苏先声药业有限公司 | 奥贝胆酸组合物及其制备方法 |
CN106854229A (zh) * | 2015-12-08 | 2017-06-16 | 陈剑 | 一类脂肪酸盐,其制备及其在医药上的应用 |
CN105481925B (zh) * | 2015-12-17 | 2018-06-22 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种奥贝胆酸及其中间体的制备方法 |
EA201891491A1 (ru) * | 2015-12-22 | 2018-11-30 | Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. | Полиморфные кристаллические формы обетихолевой кислоты |
CN105399793A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-03-16 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种胆烷酸的制备方法 |
CN106916195A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 奥贝胆酸中间体的纯化方法 |
WO2017115324A1 (en) * | 2016-01-01 | 2017-07-06 | Lupin Limited | Solid forms of obeticholic acid and processes thereof |
CN105566429B (zh) * | 2016-01-22 | 2020-12-01 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种奥贝胆酸1型的制备方法 |
CN105646633B (zh) * | 2016-01-22 | 2020-05-26 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种制备奥贝胆酸1型的方法 |
CN105646634A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-06-08 | 中国药科大学 | 奥贝胆酸杂质的制备方法 |
CN108541255B (zh) * | 2016-02-02 | 2019-06-14 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种甾体类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
KR20180104662A (ko) * | 2016-02-04 | 2018-09-21 | 신알엑스 파마, 엘엘씨 | 장애 치료를 위한 중수소화된 돔페리돈 조성물 및 방법 |
EP3414256B1 (en) * | 2016-02-10 | 2022-01-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Purification process involving amine salt of obeticholic acid |
US10323061B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl containing bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
WO2017147137A1 (en) | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzoic acid derivatives of bile acid as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
US10364267B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-07-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
CN107126419B (zh) * | 2016-02-26 | 2020-06-19 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法 |
CN106008639B (zh) * | 2016-03-11 | 2019-01-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于预防或治疗fxr-介导疾病的胆烷酸化合物 |
CN105541953B (zh) * | 2016-03-15 | 2017-11-21 | 成都市新功生物科技有限公司 | 一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法 |
CN107188917A (zh) * | 2016-03-15 | 2017-09-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 奥贝胆酸盐及其药物组合物 |
MX2018011813A (es) | 2016-03-28 | 2019-01-24 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Medicina obtenida mediante la combinacion de agonista fxr y arb. |
US11161871B2 (en) | 2016-03-31 | 2021-11-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Crystalline form of obeticholic acid and preparation method therefor |
ES2901598T3 (es) | 2016-03-31 | 2022-03-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Comprimido recubierto con película que tiene una alta estabilidad química del ingrediente activo |
JPWO2017170858A1 (ja) * | 2016-03-31 | 2019-02-14 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 溶出性に優れた経口製剤 |
EP3228306A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-11 | ratiopharm GmbH | Complex compound comprising obeticholic acid and cyclodextrin and pharmaceutical formulation comprising the complex compound |
US10752654B2 (en) | 2016-04-04 | 2020-08-25 | Dipharma Francis S.R.L. | Method for preparing a farnesoid X receptor agonist |
TW201738254A (zh) * | 2016-04-19 | 2017-11-01 | 英特賽普醫藥品公司 | 奧貝膽酸及其衍生物之製備方法 |
CA3016641A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Children's Hospital Medical Center | Methods for the in vitro manufacture of gastric fundus tissue and compositions related to same |
CN105859817A (zh) * | 2016-05-09 | 2016-08-17 | 成都宇西医药技术有限公司 | 一种制备3α-羟基-6-乙烯基-7-酮基-5β-胆烷酸的方法 |
CN107400154A (zh) * | 2016-05-18 | 2017-11-28 | 北京凯因科技股份有限公司 | 一种制备3α,7α-二-羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸的方法 |
GB201608777D0 (en) | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Compounds |
GB201608776D0 (en) | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Methods and compounds |
CN106046094A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-10-26 | 福建广生堂药业股份有限公司 | 一种奥贝胆酸二聚体杂质及其制备方法 |
CN105859818A (zh) * | 2016-05-31 | 2016-08-17 | 四川瑞希康生物医药有限公司 | 一种奥贝胆酸α晶型及其制备方法、药物组合物和用途 |
WO2017208165A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Process for preparation of obeticholic acid |
CN105997909A (zh) * | 2016-06-02 | 2016-10-12 | 中国药科大学 | 一种奥贝胆酸口崩片及其制备方法 |
CA2968836A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-13 | Gilead Sciences, Inc. | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
SG11201810600WA (en) | 2016-06-13 | 2018-12-28 | Gilead Sciences Inc | Fxr (nr1h4) modulating compounds |
CN106083971B (zh) * | 2016-06-17 | 2017-11-14 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸的制备方法 |
CZ2016385A3 (cs) | 2016-06-28 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny |
CN107540720B (zh) * | 2016-06-29 | 2021-03-02 | 常州市第四制药厂有限公司 | 3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷酸晶型H及其制备方法和应用 |
CN109689673B (zh) | 2016-07-11 | 2023-03-14 | 萨奇治疗股份有限公司 | C17、c20和c21取代的神经活性类固醇及其使用方法 |
AU2017296295B2 (en) | 2016-07-11 | 2022-02-24 | Sage Therapeutics, Inc. | C7, C12, and C16 substituted neuroactive steroids and their methods of use |
CN107648190B (zh) * | 2016-07-26 | 2021-04-27 | 海南先声药业有限公司 | 奥贝胆酸组合物及其制备方法 |
CN106279331B (zh) * | 2016-07-27 | 2019-06-14 | 宋火良 | 胆酸类肝病治疗药物 |
CN107674106B (zh) * | 2016-08-01 | 2021-06-22 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种奥贝胆酸二聚体的制备方法 |
CN106279335A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法 |
EP3287467A1 (en) | 2016-08-22 | 2018-02-28 | ratiopharm GmbH | Preparation of obeticholic acid comprising continuous flow process steps |
CN107778339A (zh) * | 2016-08-29 | 2018-03-09 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法 |
CN115490744A (zh) * | 2016-08-29 | 2022-12-20 | 山东新时代药业有限公司 | 一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸的制备方法 |
EP3293196A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-14 | Hexal AG | Process for purifying obeticholic acid |
CN106478757B (zh) * | 2016-09-27 | 2019-01-18 | 华南理工大学 | 一种3α,7α-二羟基-6α-乙基胆烷酸的制备方法 |
WO2018064441A1 (en) * | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Intercept Pharmaceuticals, Inc | Crystalline forms of a bile acid derivative |
CN107976506B (zh) * | 2016-10-25 | 2020-05-12 | 成都弘达药业有限公司 | 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法 |
US20190298775A1 (en) | 2016-11-04 | 2019-10-03 | Children's Hospital Medical Center | Liver organoid compositions and methods of making and using same |
EP3548038B1 (en) * | 2016-11-29 | 2022-04-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparation of sulfonylurea bile acid derivatives |
WO2018106628A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Children's Hospital Medical Center | Colonic organoids and methods of making and using same |
US20180243263A1 (en) * | 2016-12-09 | 2018-08-30 | Cadila Healthcare Ltd. | Treatment for primary biliary cholangitis |
CN108614038B (zh) * | 2016-12-13 | 2022-05-17 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种测定奥贝胆酸原料药有关物质的方法 |
CN106749472B (zh) * | 2016-12-30 | 2019-02-22 | 江苏开元医药化工有限公司 | 一种3α-羟基-6α-乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸的制备方法 |
CN106645497A (zh) * | 2017-01-03 | 2017-05-10 | 山东省药学科学院 | 一种奥贝胆酸及其制剂中有关物质的检测方法 |
US10954713B2 (en) | 2017-01-18 | 2021-03-23 | Tremco Incorporated | Structural bonding composite |
WO2018152171A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
CN106892954B (zh) * | 2017-02-23 | 2019-04-30 | 广州隽沐生物科技有限公司 | 奥贝胆酸的制备工艺 |
BR112019018418A2 (pt) * | 2017-03-08 | 2020-04-14 | Intercept Pharmaceuticals Inc | formas cristalinas do ácido obeticólico |
JP6906626B2 (ja) | 2017-03-28 | 2021-07-21 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 肝疾患を処置するための治療的組み合わせ |
CN108659086A (zh) * | 2017-03-29 | 2018-10-16 | 杭州源昶医药科技有限公司 | 一种奥贝胆酸的合成方法 |
JP7136802B2 (ja) | 2017-04-07 | 2022-09-13 | エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | スルホニルカルバマート胆汁酸誘導体の調製のためのプロセス |
CN106986910A (zh) * | 2017-04-19 | 2017-07-28 | 成都百特万合医药科技有限公司 | 奥贝胆酸中间体的制备方法 |
KR102352224B1 (ko) | 2017-04-20 | 2022-01-18 | 대웅바이오(주) | 연속흐름반응을 이용한 담즙산 유도체의 제조 방법 |
WO2018211413A1 (en) * | 2017-05-15 | 2018-11-22 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Solid forms of obeticholic acid and process for preparation |
CZ2017298A3 (cs) | 2017-05-26 | 2018-12-05 | Zentiva, K.S. | Amorfní formy obeticholové kyseliny |
CN107286160A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-10-24 | 毛佳婧 | 一种抗肝炎药物的哌啶并吡啶并吡唑‑锌配合物的制备方法 |
US11364226B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-06-21 | Cinrx Pharma, Llc | Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation |
CN109280071A (zh) * | 2017-07-19 | 2019-01-29 | 东莞东阳光药物研发有限公司 | 奥贝胆酸的晶型及其制备方法 |
CA3070837A1 (en) | 2017-07-24 | 2019-01-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically labeled bile acid derivatives |
KR102388809B1 (ko) | 2017-08-03 | 2022-04-21 | (주)메디톡스 | 담즙산류를 제조하기 위한 방법 |
CN107383139A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法 |
CN109485687A (zh) * | 2017-09-12 | 2019-03-19 | 成都弘达药业有限公司 | 奥贝胆酸的晶型j及其制备方法 |
US10611793B1 (en) | 2017-11-27 | 2020-04-07 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of obeticholic acid salts |
WO2019106043A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Hexal Ag | Pharmaceutical composition comprising obeticholic acid |
KR20200096596A (ko) * | 2017-12-08 | 2020-08-12 | 세이지 테라퓨틱스, 인크. | Cns 장애의 치료를 위한 중수소화 21 -[4-시아노-피라졸-1 -일]-19-노르-프레간-3. 알파-올-20-온 유도체 |
WO2019145977A1 (en) * | 2018-01-25 | 2019-08-01 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 3α,7α-DIHYDROXY6α-ETHYL-5β-CHOLAN-24-OIC ACID |
CN108440629A (zh) * | 2018-03-16 | 2018-08-24 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种制备奥贝胆酸中间体及奥贝胆酸的方法 |
WO2019197962A1 (en) * | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd | Crystalline forms of (3α, 5β, 6α, 7α)-6-ethyl-3, 7-dihydroxycholan-24-oic acid (obeticholic acid) and processes thereof |
CN110655550A (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-07 | 江苏海悦康医药科技有限公司 | (E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法 |
CN108794558B (zh) * | 2018-07-03 | 2020-05-22 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种反应条件温和的奥贝胆酸制备方法 |
GB201812382D0 (en) | 2018-07-30 | 2018-09-12 | Nzp Uk Ltd | Compounds |
US20210261599A1 (en) * | 2018-08-24 | 2021-08-26 | Solara Active Pharma Sciences Limited | Process for the Preparation of Obeticholic Acid and Intermediates Used In the Process Thereof |
KR20210089705A (ko) * | 2018-11-08 | 2021-07-16 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | 오베티콜산의 사용 방법 |
CN109535217B (zh) * | 2018-11-13 | 2020-04-14 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的精制方法 |
CN113302190A (zh) | 2019-01-15 | 2021-08-24 | 吉利德科学公司 | Fxr(nr1h4)调节化合物 |
JP2022519906A (ja) | 2019-02-19 | 2022-03-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Fxrアゴニストの固体形態 |
BR112021024109A2 (pt) | 2019-05-30 | 2022-03-22 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composições farmacêuticas compreendendo um agonista fxr e um fibrato para uso no tratamento de doença hepática colestática |
BR112021024033A2 (pt) | 2019-05-31 | 2022-02-08 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroativos e suas composições |
WO2021029656A1 (ko) * | 2019-08-14 | 2021-02-18 | 주식회사 바이오톡스텍 | 하이드로퀴논 유도체, 및 오베티콜릭산을 포함하는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
CN112824425B (zh) * | 2019-11-21 | 2023-10-03 | 成都西岭源药业有限公司 | 一种6-位烯基取代胆酸化合物及其制备方法和应用 |
US20230201222A1 (en) * | 2020-05-13 | 2023-06-29 | Children's Hospital Medical Center | Alleviation of liver injury by activating the signaling pathway mediated by farnesoid x receptor |
WO2022051321A1 (en) | 2020-09-03 | 2022-03-10 | Coherus Biosciences, Inc. | Fixed dose combinations of chs-131 and a fxr agonist |
KR102526452B1 (ko) * | 2020-10-28 | 2023-04-27 | (주)델로 | 관절 구조를 포함하는 토이 로봇 |
CN114644670A (zh) * | 2020-12-17 | 2022-06-21 | 四川弘远药业有限公司 | 奥贝胆酸和对氨基苯甲酸的共晶及其制备方法 |
CN114236027B (zh) * | 2021-12-22 | 2024-01-12 | 中山百灵生物技术股份有限公司 | 一种(E)-6-亚乙基-3α-羟基-7-酮基-5β-胆甾烷-24-酸的检测方法 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4072695A (en) * | 1972-09-21 | 1978-02-07 | Intellectual Property Development Corporation | 3α,7α-Dihydroxy-cholanic acid derivatives |
IT1137459B (it) * | 1981-04-14 | 1986-09-10 | Erregierre Spa | Prodesso per la preparazione di acido ursodeossicolico ad alta purezza |
DE3366932D1 (en) | 1982-07-29 | 1986-11-20 | Lehner Ag | New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
IT1206112B (it) | 1983-04-29 | 1989-04-14 | Lehner Ag | Nuovi derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
IT1212835B (it) | 1983-08-18 | 1989-11-30 | Lehner Ag | Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
US4892868A (en) | 1984-08-17 | 1990-01-09 | Gipharmex, S.P.A. | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions |
IT1196377B (it) | 1984-12-21 | 1988-11-16 | Lehner Ag | Derivati di acidi biliari,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
IT1223313B (it) | 1987-10-20 | 1990-09-19 | Gipharmex Spa | Derivati di acidi biliari loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
JPH0320265A (ja) | 1989-02-10 | 1991-01-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 |
US5175320A (en) | 1989-04-17 | 1992-12-29 | Giuliani S.P.A. | Fluorinated bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
IT1229570B (it) | 1989-04-17 | 1991-09-04 | Giuliani Spa | Derivati fluorurati di acidi biliari, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
US5055477A (en) | 1989-12-13 | 1991-10-08 | Mitsubishi Kasei Corporation | Pyrazolyl acrylic acid derivatives, useful as systemic fungicides for plant and material protection |
WO1997028149A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
GB9606805D0 (en) | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
EP0921798A1 (en) | 1996-07-12 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment of leptine resistance |
JP3600713B2 (ja) * | 1997-08-06 | 2004-12-15 | 東京応化工業株式会社 | ポジ型ホトレジスト組成物 |
US6008237A (en) | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
ATE413386T1 (de) | 1998-01-29 | 2008-11-15 | Amgen Inc | Ppar-gamma modulatoren |
JP3146187B2 (ja) * | 1998-06-26 | 2001-03-12 | 高砂香料工業株式会社 | ジホスフィンオキシドの新規な製造方法 |
JP2002528721A (ja) | 1998-10-23 | 2002-09-03 | グラクソ グループ リミテッド | 核内受容体のリガンド用のアッセイ |
EP1140079B1 (en) | 1998-12-23 | 2009-06-03 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
WO2000040965A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Tularik, Inc. | Fxr receptor-mediated modulation of cholesterol metabolism |
ATE330632T1 (de) | 1999-03-26 | 2006-07-15 | Hope City | Selektion von fxr-rezeptormodulatoren |
EP1473042B1 (en) | 1999-03-26 | 2006-06-21 | City of Hope | Screening for FXR receptor modulators |
US20020132223A1 (en) | 1999-03-26 | 2002-09-19 | City Of Hope | Methods for modulating activity of the FXR nuclear receptor |
BR0011743A (pt) | 1999-06-11 | 2002-03-05 | Allergan Sales Inc | Método para modular a atividade de receptor de fxr |
US6906057B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-06-14 | Allergan, Inc. | Methods for modulating FXR receptor activity |
US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
EP1284728A4 (en) | 1999-10-22 | 2004-05-19 | Merck & Co Inc | MEDICINES FOR TREATING ADDICTIC ADDICTION |
US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US6777446B2 (en) | 2000-09-05 | 2004-08-17 | Tularik, Inc. | FXR modulators |
US20020119958A1 (en) | 2001-02-13 | 2002-08-29 | Shinichiro Tojo | Therapeutic agent for hyperlipidemia |
CA2440680C (en) | 2001-03-12 | 2010-06-01 | Roberto Pellicciari | Steroids as agonists for fxr |
WO2002084286A1 (fr) | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de criblage |
EP1423113A4 (en) | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
DE60131967D1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-31 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
WO2003016280A1 (en) | 2001-08-13 | 2003-02-27 | Lion Bioscience Ag | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
CN1612866A (zh) * | 2001-11-14 | 2005-05-04 | 特瓦制药工业有限公司 | 无定形和结晶形的氯沙坦钾及其制备方法 |
US20030144360A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-07-31 | Allergan Sales, Inc. | Composition and method for modulating BAR/FXR receptor activity |
US20050107475A1 (en) | 2002-03-21 | 2005-05-19 | Jones Stacey A. | Methods of using farnesoid x receptor (frx) agonists |
WO2003086303A2 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | The University Of Chicago | Farnesoid x-activated receptor agonists |
US6987121B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis |
ITMI20021532A1 (it) | 2002-07-12 | 2004-01-12 | Roberto Pellicciari | Composti chimici |
WO2004048349A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Smithkline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
EP1696910A4 (en) | 2003-09-26 | 2009-12-09 | Smithkline Beecham Corp | COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS |
EP1568706A1 (en) * | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Novel steroid agonist for FXR |
TW200603818A (en) * | 2004-03-11 | 2006-02-01 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugates of hydroxyethyl starch and erythropoietin |
DK2712617T3 (en) | 2004-03-12 | 2017-02-13 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Treatment of fibrosis with Fxr ligands. |
US7902237B2 (en) * | 2004-08-10 | 2011-03-08 | Exelixis, Inc. | Heterocyclic compounds as pharmaceutical agents |
US20060252670A1 (en) * | 2004-10-14 | 2006-11-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient |
JP2008539243A (ja) * | 2005-04-25 | 2008-11-13 | ジェネーラ・コーポレーション | スクアラミンジラクテートの多形塩形態および無定形塩形態 |
ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
JP2007077123A (ja) | 2005-09-16 | 2007-03-29 | Shiono Chemical Co Ltd | 非晶質セフジニル、その製造方法およびこれを含有する経口投与用医薬組成物 |
CA2656320C (en) | 2006-06-27 | 2015-04-28 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr ligands for the prevention or treatment of fxr-mediated diseases or conditions |
EP1894924A1 (en) * | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
CL2007003035A1 (es) * | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
EP1947108A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-23 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | TGR5 modulators and methods of use thereof |
EA017714B1 (ru) | 2007-01-19 | 2013-02-28 | Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. | Модуляторы tgr5 и способы их применения |
US8338628B2 (en) | 2007-08-28 | 2012-12-25 | City Of Hope | Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives |
EP2222645B1 (en) * | 2007-11-15 | 2013-03-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Benzimidazole derivatives and their use as fxr agonists |
WO2010014836A2 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Tgr5 modulators and methods of use thereof |
US20110190242A1 (en) * | 2008-09-23 | 2011-08-04 | Resolvyx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the treatment of inflammatory disease |
WO2010059853A1 (en) | 2008-11-19 | 2010-05-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Tgr5 modulators and method of use thereof |
BR112012004284B8 (pt) | 2009-08-25 | 2021-05-25 | Ahab Sheps Jonathan | ácidos biliares poli-hidroxilados para tratamento de transtornos biliares |
CN102121547B (zh) * | 2010-12-23 | 2013-01-16 | 拉卡萨安吉拉股份有限公司 | 用于管道接头的衬套和采用该衬套的管道接头 |
CN102372757B (zh) | 2011-10-31 | 2013-01-16 | 安徽科宝生物工程有限公司 | 酯化法制备猪胆汁中鹅去氧胆酸的方法 |
EP3336097B1 (en) | 2012-06-19 | 2020-08-19 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of the non-crystalline form of obeticholic acid |
-
2013
- 2013-06-17 EP EP17202916.7A patent/EP3336097B1/en active Active
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