CN107648190B - 奥贝胆酸组合物及其制备方法 - Google Patents

奥贝胆酸组合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107648190B
CN107648190B CN201610592221.1A CN201610592221A CN107648190B CN 107648190 B CN107648190 B CN 107648190B CN 201610592221 A CN201610592221 A CN 201610592221A CN 107648190 B CN107648190 B CN 107648190B
Authority
CN
China
Prior art keywords
obeticholic acid
mixing
temperature range
mixture
freeze
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201610592221.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107648190A (zh
Inventor
林巧平
陈曦
王晓华
李晓强
邹丽敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd, Jiangsu Simcere Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hainan Simcere Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN201610592221.1A priority Critical patent/CN107648190B/zh
Publication of CN107648190A publication Critical patent/CN107648190A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107648190B publication Critical patent/CN107648190B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体地说涉及一种可用于口服的奥贝胆酸药物组合物及其制备方法。具体而言，所涉及奥贝胆酸组合物，其特征在于该药物组合物中含有奥贝胆酸环糊精包合物，环糊精可选自α‑CD、β‑CD、γ‑CD、羟丙基‑α‑CD、羟丙基‑β‑CD、羟丙基‑γ‑CD、羧甲基‑β‑CD、二甲基‑β‑CD、磺丁基醚‑β‑CD中的一种或几种的组合；所涉及一种制备奥贝胆酸组合物的方法，其特征在于包括研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法中的一种或几种。

Description

奥贝胆酸组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体地说涉及一种可用于口服的奥贝胆酸药物组合物及其制备方法。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界范围内最普遍的一种肝脏疾病和肝功能检测异常的最常见诱因，包含一系列的疾病状态。从最初单纯的脂肪变性(肝硬化)发展至病理性的非酒精性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，进一步引起肝纤维化，甚至导致肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等终末期肝病。NASH的发病常常与肥胖症、胰岛素抵抗、线粒体功能异常、II型糖尿病等相关。奥贝胆酸(OCA)是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体FXR。临床前和临床研究提示，奥贝胆酸可用于治疗或预防FXR介导的疾病或病况、心血管疾病或胆汁郁积性肝病，并且可用于降低HDL胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯或抑制纤维变性。
Figure BDA0001059331050000011
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)具有如式1的结构，其它名称为INT-747、3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅脱氧胆酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA和胆烷-24-酸,6-乙基-3,7-二羟基-,(3α,5β,6α,7α)-。属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。
现有文献对于奥贝胆酸的制备、用途和固体形式申请了专利,其中申请公布号CN104781272A，涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物。
奥贝胆酸为白色粉末，在水中不溶，具有引湿性。制备成片剂时，在60℃高温放置下会产生二聚体杂质，为了能够提高奥贝胆酸的稳定性，本发明人对制剂的处方进行了大量的筛选，采用环糊精包合和冷冻干燥或喷雾干燥联合的制备工艺，制备得到了具有高稳定性的奥贝胆酸制剂。
发明内容
本发明的目的主要是提供一种具有高稳定性的奥贝胆酸片及其制备方法，通过处方和工艺来改善此类药物多高温的极不稳定性，使制得的片剂产品质量稳定。
为实验上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
一种奥贝胆酸组合物，其特征在于该药物组合物中含有奥贝胆酸环糊精包合物。
其中，环糊精选自α-CD、β-CD、γ-CD、羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD中的一种或几种的组合。
更优选的，该药物组合物中含有奥贝胆酸环糊精包合物的重量百分比计为7.5％～56.5％，
主药奥贝胆酸与环糊精的比例按重量份计为1:1～100，优选1:1～50，更优选1:2～40更优选1:2～20。
更优选的，该药物组合物中还含有重量百分比38.5％～83.5％的填充剂，4％～8％的崩解剂，0.5％～2％的润滑剂，0％～2％助流剂。
其中，填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖、纤维素-预胶化淀粉、甘露醇-预胶化淀粉中的一种或多种，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或两种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种。
本发明还涉及一种制备奥贝胆酸组合物的方法，其特征在于包括研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法中的一种或几种。其特征在于冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃；研磨的时间：1～2h；超声时间：1～2h；喷雾干燥的条件：进风口温度：100℃～140℃；蠕动泵：8～12r/min。
具体实施方式：
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但 不应将此理解为本发明上述主体范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
表1奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000031
制备过程：
a、称取50g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，加入余量的胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合2min，得混合物III；
d、压片，欧巴代II包衣。
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.13kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为42秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为100％。
实施例2
表2奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000041
制备过程：
a、称取50g磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物I过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入乳糖、预胶化淀粉、交联聚维酮混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、压片，欧巴代II包衣。
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.21kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为44秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为96％。
实施例3
表3奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000042
Figure BDA0001059331050000051
制备过程：
a.称取50gα-环糊精溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b.将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合10min，再加入处方量一半的滑石粉，混合1min，得混合物II；
c.混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的滑石粉，混合1min，得混合物III；
d.采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.19kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为43秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为94％。
实施例4
表4奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000052
制备过程：
a、称取50gγ-环糊精溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的聚乙二醇6000，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的聚乙二醇6000，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.41kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为45秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为93％。
实施例5
表5奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000061
制备过程：
a、称取10g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再 加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.83kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为40秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为98％。
实施例6
表6奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000071
制备过程：
a、称取25g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.32kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为39秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为98％。
实施例7
表7奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000081
制备过程：
a、称取40g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.71kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为39秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为100％。
实施例8
表8奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000091
制备过程：
e、称取100g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
f、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
g、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
h、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(4)按此方法制备的片剂，硬度为6.68kg；
(5)按此方法制备的片剂，其崩解时限为42秒；
(6)按此方法制备的片剂，其溶出度为99％。
实施例9
表9奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000101
制备过程：
a、称取80g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌2h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.03kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为38秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为100％。
实施例10
表10奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000102
Figure BDA0001059331050000111
制备过程：
a、称取200g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌2h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(7)按此方法制备的片剂，硬度为6.64kg；
(8)按此方法制备的片剂，其崩解时限为35秒；
(9)按此方法制备的片剂，其溶出度为102％。
实施例11
表11奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000112
Figure BDA0001059331050000121
制备过程：
a、称取40g羟丙基-β-CD于研钵中，称取5g奥贝胆酸加入，研磨1h，至两者完全均匀得混合物I；
b、往混合物I中按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.82kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为44秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为89％。
实施例12
表12奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000122
制备过程：
a、称取40g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，超声1h至得均一溶液后冷冻干燥，制得冻干混合物I；
b、将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的助流剂胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c、混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d、采用压片机进行压片
预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.58kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为38秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为98％。
实施例13
表12奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000131
制备过程：
a.称取40g羟丙基-β-CD溶解于纯水，称取5g奥贝胆酸加入环糊精溶液中，搅拌1h至得均一溶液后喷雾干燥，进风口温度：110℃；蠕动泵：12r/min，得混合物I；
b.将冻干混合物过45目筛，按处方比例加入处方量一半的胶态二氧化硅混合2min，再加入微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠混合10min，再加入处方量一半的硬脂酸镁，混合1min，得混合物II；
c.混合物II进行干法制粒，收集20-80目之间的颗粒，将剩余的胶态二氧化硅加入颗粒 中，混合1min，再加入剩余的硬脂酸镁，混合1min，得混合物III；
d.压片，欧巴代包衣增重4％。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.98kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为33秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为97％。
实施例14(比较实施例)
表13奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000141
制备过程：
奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉，混合物粒径d(0.9)为15.12μm，与处方中微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、半量硬脂酸镁、半量胶态二氧化硅混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量硬脂酸镁与半量胶态二氧化硅压制成片。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为7.63kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为56秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为96％。
实施例15(比较实施例)
表14奥贝胆酸片制备
Figure BDA0001059331050000142
Figure BDA0001059331050000151
制备过程：
奥贝胆酸与羧甲淀粉钠、微晶纤维素混匀，加入硬脂酸镁混合，压片，包衣。
检测结果：
(1)按此方法制备的片剂，硬度为6.17kg；
(2)按此方法制备的片剂，其崩解时限为50秒；
(3)按此方法制备的片剂，其溶出度为89％。
崩解时限的检测方法：按照中国药典2015版四部通则0921崩解时限检查法项下的方法进行检查。
溶出度的检测方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931)以pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为前60分钟每分钟50转，60分钟改为200转，依法操作，经90分钟后，取5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、45分钟、60分钟、90分钟的点，注入液相色谱进样。另取奥贝胆酸对照品适量，用溶出介质pH6.8磷酸盐缓冲液制成5.6μg/ml溶液，同法测定，计算每片的溶出量。
溶出测定色谱条件如下：
色谱柱：Agilent SB-C18proshell 120,4.6×100mm 2.7μm
流动相：5mM磷酸氢二钾(磷酸调ph至2.5)—乙腈(30:70)
流速：0.8ml/min
波长：192nm
柱温：50℃
进样量：500μl
测定实施例1～14中制得片剂的溶出曲线，结果如表15所示。
表15实施例1～13在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度
Figure BDA0001059331050000152
Figure BDA0001059331050000161
含量均匀度的测定方法：取制得的供试品180mg，置于100ml容量瓶中，加70％乙腈超声使其溶解，加70％乙腈稀释至刻度，摇匀，于800r/min离心10min，取上清液。平行操作十份。另取奥贝胆酸对照品20mg，精密称定，置于100ml容量瓶中，加70％乙腈适量超声10min，加70％乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。将供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪测定，进样体积500μl，计算每片的含量，应符合规定(中国药典2015版四部通则0941)。
含量测定色谱条件如下：
色谱柱：Agilent SB-C18proshell 120,4.6×100mm 2.7μm
流动相：5mM磷酸氢二钾(磷酸调ph至2.5)—乙腈(30:70)
流速：0.8ml/min
波长：192nm
柱温：50℃
进样量：100μl
对实施例1～14中制得片剂的含量均匀度进行考察，结果如表16所示。
表16实施例1～13含量均匀度(％)检查结果
Figure BDA0001059331050000162
Figure BDA0001059331050000171
有关物质测定方法：取本品，精密称定，加溶剂适量[乙腈-水(70：30)]溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，作为供试品溶液。
有关物质测定色谱条件如下：
色谱柱：Agilent SB-C18 4.6×150mm，1.8μm
流动相A:0.05％三氟乙酸乙腈溶液流动相B：0.05％三氟乙酸水溶液
梯度
Figure BDA0001059331050000172
流速：0.8ml/min
柱温：45℃
进样量：20μl
STOP T:30min POST T:5min
ELSD参数：Alltech 3300漂移管温度70℃气体流速：2.0ml/min
由于本品中的二聚体杂质对稳定敏感，对实施例1～13制得的片剂进行有60℃和40℃/75％加速考察，结果见表16、表17。
表16实施例1～14中有关物质加速结果(60℃)
时间 0时 5D 15D 1M 2M 3M
实施例1 0.03％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％
实施例2 0.04％ 0.05％ 0.08％ 0.10％ 0.18％ 0.24％
实施例3 0.03％ 0.08％ 0.10％ 0.21％ 0.27％ 0.31％
实施例4 0.03％ 0.07％ 0.13％ 0.22％ 0.31％ 0.33％
实施例5 0.03％ 0.06％ 0.12％ 0.26％ 0.35％ 0.37％
实施例6 0.03％ 0.05％ 0.11％ 0.18％ 0.27％ 0.29％
实施例7 0.03％ 0.04％ 0.04％ 0.05％ 0.05％ 0.05％
实施例8 0.03％ 0.03％ 0.05％ 0.05％ 0.05％ 0.05％
实施例9 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％
实施例10 0.03％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％
实施例11 0.03％ 0.11％ 0.18％ 0.27％ 0.29％ 0.33％
实施例12 0.04％ 0.04％ 0.05％ 0.05％ 0.05％ 0.05％
实施例13 0.03％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％
实施例14 0.03％ 0.22％ 0.29％ 0.36％ 0.45％ 0.46％
实施例15 0.03％ 0.21％ 0.31％ 0.38％ 0.49％ 0.50％
表17实施例1～14中有关物质加速结果(40℃/75％RH)
时间 0时 10D 1M 2M 3M 6M
实施例1 0.03％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.05％ 0.06％
实施例7 0.03％ 0.03％ 0.05％ 0.05％ 0.05％ 0.05％
实施例8 0.03％ 0.04％ 0.04％ 0.05％ 0.05％ 0.05％
实施例9 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.04％ 0.05％ 0.05％
实施例10 0.03％ 0.04％ 0.04％ 0.05％ 0.05％ 0.05％
实施例14 0.03％ 0.05％ 0.11％ 0.15％ 0.32％ 0.50％
实施例15 0.03％ 0.06％ 0.15％ 0.19％ 0.37％ 0.52％

Claims (5)

1.一种奥贝胆酸组合物，其特征在于该药物组合物中含有重量百分比为7.5％～56.5％的奥贝胆酸环糊精包合物，还含有重量百分比为38.5％～83.5％的填充剂，4％～8％的崩解剂，0.5％～2％的润滑剂，0％～2％助流剂，所述奥贝胆酸与环糊精的比例按重量份计为1:8～20，所述填充剂选自预胶化淀粉和微晶纤维素，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠；所述助流剂选自胶态二氧化硅；所述润滑剂选自硬脂酸镁；所述奥贝胆酸环糊精包合物的制备方法选自超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法中任意一种。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸组合物，其特征在于所述的奥贝胆酸环糊精包合物中的环糊精选自α-CD、β-CD、γ-CD、羟丙基-α-CD、羟丙基-β-CD、羟丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD中的一种或几种的组合。
3.根据权利要求1所述的奥贝胆酸组合物，其特征在于冷冻干燥的条件为：预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸组合物，其特征在于超声波法的条件为：超声时间：1～2h，预冻温度范围-20℃～-45℃；抽真空的参数：压力小于等于20pa、温度范围-25℃～-10℃；干燥条件为：压力小于等于20pa、温度范围15℃～40℃。
5.根据权利要求1所述的奥贝胆酸组合物，其特征在于喷雾干燥法的条件为：喷雾干燥的条件：100℃～140℃；蠕动泵：8～12r/min。
CN201610592221.1A 2016-07-26 2016-07-26 奥贝胆酸组合物及其制备方法 Active CN107648190B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610592221.1A CN107648190B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 奥贝胆酸组合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610592221.1A CN107648190B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 奥贝胆酸组合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107648190A CN107648190A (zh) 2018-02-02
CN107648190B true CN107648190B (zh) 2021-04-27

Family

ID=61126920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610592221.1A Active CN107648190B (zh) 2016-07-26 2016-07-26 奥贝胆酸组合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107648190B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522616A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Tokyo Tanabe Co Ltd Bile acid inclusion compound and injection containing the same
CN104781272A (zh) * 2012-06-19 2015-07-15 英特塞普特医药品公司 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522616A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Tokyo Tanabe Co Ltd Bile acid inclusion compound and injection containing the same
CN104781272A (zh) * 2012-06-19 2015-07-15 英特塞普特医药品公司 奥贝胆酸的制备、用途和固体形式

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Improvement of water solubility and dissolution rate of ursodeoxycholic acid and chenodeoxycholic acid by complexation with natural and modified β-cyclodextrins;C.A.Ventura,et al;《International Journal of Pharmaceutics》;19971231;第149卷;第1-13页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107648190A (zh) 2018-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101290626B1 (ko) 보리코나졸이 포함된 약물 제제 및 그 제조 방법
CN101657186A (zh) 剂型用粒状材料
Onishi et al. In vivo evaluation of chondroitin sulfate-glycyl-prednisolone for anti-arthritic effectiveness and pharmacokinetic characteristics
CN111888335A (zh) 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法
US11318115B2 (en) Oral pharmaceutical composition of Tecovirimat and preparation method thereof
CN102813656B (zh) 5-甲基四氢叶酸或其盐的稳定药物组合物
CN104666262B (zh) 一种利伐沙班片
CN107648190B (zh) 奥贝胆酸组合物及其制备方法
CN106265526A (zh) 一种抗真菌药物泊沙康唑的固体分散体及制备方法与应用
CN109922807A (zh) 维拉佐酮包合物及其组合物和制备方法
CN1899277B (zh) 大黄酸或大黄酸类化合物的复合物、其制备方法及其在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用
EP1713452A2 (en) Sustained release pharmaceutical composition of indapamide
CN106974891A (zh) 治疗抑郁症的奥氮平口腔崩解片的制备方法
CN109464442A (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠药物组合物及其制备方法
CN102755300A (zh) 一种伏立康唑组合物及其制备方法
EP3395371B1 (en) Drug inclusion compound, preparation thereof, and preparation method therefor
CN106913538B (zh) 一种醋酸阿比特龙舌下片剂及其制备方法
CN101314045A (zh) 桂利嗪的磺丁基醚-β-环糊精包合物及其制剂和制备方法
CN114377147A (zh) 一种阿伐曲泊帕包合物、组合物及其制备方法
CN114917233A (zh) 一种包含核苷类似物的药物组合物及其制备方法和应用
EP3395346B1 (en) Oral preparation and preparation method therefor
CN106310229A (zh) 一种马昔瑞林薄膜衣片及其制备方法
CN103191071B (zh) 一种厄贝沙坦分散片及其制备方法
Potti et al. Quality by Design approach for Optimization and Development of Cyclodextrin-Surfactant Complex Based Formulations for Bioavailability Enhan-cement of Valsartan
KR20130048165A (ko) 안정성이 향상된 엔테카비어를 함유하는 약학적 조성물 및 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20201224

Address after: 570311 No. 2 Yaogu No. 3 Road, Xiuying District, Haikou City, Hainan Province

Applicant after: Hainan Simcere Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 210042 699 Xuanwu Road, Xuanwu District, Nanjing, Jiangsu -18

Applicant before: JIANGSU SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant