CN106986910A - 奥贝胆酸中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了奥贝胆酸中间体的制备方法，包括以下步骤：合成化合物5(3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸)、纯化化合物5(3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸)。在化合物5的制备过程中，关键的点是溶剂选用的是氢氧化钠水溶液，不使用其他的有机溶剂。后处理过程中不使用有机溶剂溶解化合物5，而是采用调酸使其析出的方式，简化了操作规程，提高了收率。在化合物5的纯化过程中，使用了一种全新的体系达到纯化的目的。避免了加热，简化了的操作，提高了收率。
Description
技术领域
本发明涉及一中药物中间体制备方法，具体涉及奥贝胆酸中间体的制备方法。
背景技术
奥贝胆酸可用于治疗或预防FXR介导的疾病或病况、心血管疾病或胆汁郁积性肝病，并且可用于降低HDL胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯或抑制纤维变性，
奥贝胆酸；
奥贝胆酸中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(化合物5)是制备奥贝胆酸重要的一个中间体，该中间体的纯度(光化学纯度)直接影响后续中间体及奥贝胆酸的纯度，因此该中间体是一个关键中间体。
现有制备奥贝胆酸中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷-24-酸(化合物5)的方法中均使用了甲醇，存在甲醇与水的分离困难(甲醇水互溶)，后续操作复杂，能耗高化合物5的纯化收率较低等缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有制备方法中使用甲醇，甲醇与水互溶分离困难后续操作复杂，目的在于提供奥贝胆酸中间体的制备方法，解决现有技术方法中由于甲醇与水不分离后续操作复杂的问题。
本发明通过下述技术方案实现：
奥贝胆酸中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成化合物5：
化合物5，包括以下子步骤：
a、将化合物4加入反应瓶中，再向反应瓶中加入氢氧化钠水溶液并加热至50～60℃，溶解搅拌至反应完全后加水稀释，加水稀释后的反应液降温至室温，
化合物4；
b、在步骤a中加水稀释降温后的反应液中加入二氯甲烷萃取，静置分液后获取水相；
c、用HCl溶液调节步骤b中获取的水相的pH至4.0～5.0后过滤，滤饼用水洗后置于45～55℃鼓风干燥箱干燥完全得化合物5；
S2、纯化化合物5：步骤S1中合成的化合物5使用四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液打浆，得到高收率的纯品化合物5。所述步骤a中氢氧化钠水溶液采用质量分数为20％的氢氧化钠水溶液。所述步骤c中HCl溶液为3当量浓度的HCl。
本发明采用化合物4制备化合物5的方程式如下为：
本发明在化合物5的制备中未使用甲醇，只使用20％的氢氧化钠水溶液为溶剂，避免甲醇与水不分离后续操作复杂的问题，并且，在萃取过程中使用二氯甲烷代替乙酸乙酯，避免出现有机溶剂分解，使用新的纯化方法提高化合物5的收率。
所述步骤S2中步骤S1中合成的化合物5使用四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液室温打浆2h后过滤，滤饼使用甲基叔丁基醚洗涤干燥后获得纯品化合物5。所述步骤S2中干燥温度为40～50℃。在化合物5的纯化过程中，使用了一种全新的体系达到纯化的目的。避免了加热，简化了的操作，提高了收率。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、本发明奥贝胆酸中间体的制备方法未使用甲醇，在化合物5的制备过程中，溶剂选用的是氢氧化钠水溶液，不使用甲醇后续处理简单；
2、本发明奥贝胆酸中间体的制备方法后处理过程中不使用有机溶剂溶解化合物5，而是采用调酸使其析出的方式，简化了操作规程，提高了化合物5的收率；
3、本发明奥贝胆酸中间体的制备方法在化合物5的纯化过程中，使用了一种全新的体系达到纯化的目的。避免了加热，简化了的操作，提高了收率。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明奥贝胆酸中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成化合物5：
化合物5，包括以下子步骤：
a、将化合物4加入反应瓶中，再向反应瓶中中加入氢氧化钠水溶液并加热至50～60℃，溶解搅拌至反应完全后加水稀释，加水稀释后的反应液降温至室温，
化合物4；
b、在步骤a中加水稀释降温后的反应液中加入二氯甲烷萃取，静置分液后获取水相；
c、用HCl溶液调节步骤b中获取的水相的pH至4.0～5.0后过滤，滤饼用水洗后置于45～55℃鼓风干燥箱干燥完全得化合物5；
S2、纯化化合物5：步骤S1中合成的化合物5使用四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液打浆，得到高收率的纯品化合物5。所述步骤a中氢氧化钠水溶液采用质量分数为20％的氢氧化钠水溶液。所述步骤c中HCl溶液为3当量浓度的HCl。
所述步骤S2中步骤S1中合成的化合物5使用四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液室温打浆2h后过滤，滤饼使用甲基叔丁基醚洗涤干燥后获得纯品化合物5。所述步骤S2中干燥温度为40～50℃。
本发明在化合物5的制备中未使用甲醇，只使用20％的氢氧化钠水溶液为溶剂，避免甲醇与水不分离后续操作复杂的问题，并且，在萃取过程中使用二氯甲烷代替乙酸乙酯，避免出现有机溶剂分解，使用新的纯化方法提高化合物5的收率。在化合物5的纯化过程中，使用了一种全新的体系达到纯化的目的。避免了加热，简化了的操作，提高了收率
实施例2
基于实施例1，奥贝胆酸中间体的制备方法具体实施方式为：将化合物4(6250g)加入反应瓶中，向反应瓶中加入20％氢氧化钠水溶液(1875ml)，加热至50～60℃搅拌至反应完全，加水(31250ml)稀释后降温至室温；加入二氯甲烷(18750ml*2)萃取两次，静置分液，弃二氯甲烷相，获取水相；水相用3N HCl溶液调节体系pH至4.0～5.0，体系析出大量固体，室温搅拌20～30min，过滤滤饼用水(12.5L)洗后置于45～55℃鼓风干燥箱干燥完全得化合物5(4650g)，收率78％(已公开的专利CN 104781272 A中收率47.5％和64.8％)；化合物5粗品(4650g)使用四氢呋喃(4650ml)和甲基叔丁基醚(13950ml)的混合溶液室温打浆2h，将体系过滤，滤饼使用甲基叔丁基醚(4650ml)洗涤，于40～50℃干燥得化合物5纯品(3840g)，收率82.6％(已公开的专利CN 104781272 A中收率66％)。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、合成化合物5：
包括以下子步骤：
a、将化合物4加入反应瓶中，再向反应瓶中中加入氢氧化钠水溶液并加热至50～60℃，溶解搅拌至反应完全后加水稀释，加水稀释后的反应液降温至室温，
b、在步骤a中加水稀释降温后的反应液中加入二氯甲烷萃取，静置分液后获取水相；
c、用HCl溶液调节步骤b中获取的水相的pH至4.0～5.0后过滤，滤饼用水洗后置于45～55℃鼓风干燥箱干燥完全得化合物5；
S2、纯化化合物5：步骤S1中合成的化合物5使用四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液打浆，得到高收率的纯品化合物5。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中氢氧化钠水溶液采用质量分数为20％的氢氧化钠水溶液。
3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c中HCl溶液为3当量浓度的HCl。
4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中步骤S1中合成的化合物5使用四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液室温打浆2h后过滤，滤饼使用甲基叔丁基醚洗涤干燥后获得纯品化合物5。
5.根据权利要求4所述的奥贝胆酸中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中干燥温度为40～50℃。
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