CN106822005A - 奥贝胆酸组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种拥有良好溶出效果的奥贝胆酸组合物及其制备方法，该组合物包括奥贝胆酸、共微载体及口服固体制剂药学上可接受辅料。制备方法将奥贝胆酸与共微载体粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀；或者将奥贝胆酸粉碎，再与共微载体、口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀，所得组合物的溶出度有大幅提高。

Description

奥贝胆酸组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有奥贝胆酸的药物组合物及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全世界范围内最普遍的一种肝脏疾病和肝功能检测异常的最常见诱因，包含一系列的疾病状态。从最初单纯的脂肪变性(肝硬化)发展至病理性的非酒精性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis,NASH)，进一步引起肝纤维化，甚至导致肝硬化、肝功能衰竭和肝癌等终末期肝病。NASH的发病常常与肥胖症、胰岛素抵抗、线粒体功能异常、II型糖尿病等相关。奥贝胆酸(OCA)是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸的类似物，能够选择性激活胆汁酸核受体FXR。临床前和临床研究提示，奥贝胆酸可用于治疗或预防FXR介导的疾病或病况、心血管疾病或胆汁郁积性肝病，并且可用于降低HDL胆固醇、降低哺乳动物的甘油三酯或抑制纤维变性。
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)具有如式1的结构，其它名称为INT-747、3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基-鹅脱氧胆酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA和胆烷-24-酸,6-乙基-3,7-二羟基-,(3α,5β,6α,7α)-。属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。
现有文献对于奥贝胆酸的制备、用途和固体形式申请了专利,其中申请公布号CN104781272 A，涉及奥贝胆酸或其药学上可接受的盐、溶剂合物或氨基酸缀合物。
本发明通过多种制剂手段提高奥贝胆酸的溶出度。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种奥贝胆酸组合物，以提高奥贝胆酸的溶出度。
本发明所述奥贝胆酸组合物通过如下技术方案实现：
本发明组合物包括奥贝胆酸、共微载体及口服固体制剂药学上可接受辅料。
其中共微载体选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素及其衍生物中的一种或多种。优选的，所述淀粉选自玉米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和预胶化羟丙基淀粉中的一种或几种，更优选玉米淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种。
进一步的，共微载体与奥贝胆酸的重量比为0.5:1～6:1，优选1:1～5:1。
其中，将奥贝胆酸与共微载体粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀；或者将奥贝胆酸粉碎，再与共微载体、口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀。更进一步的，将奥贝胆酸与共微载体混合后粉碎或者将奥贝胆酸粉碎至粒径为5～50μm，优选粒径为5～20μm。
再进一步，口服固体制剂药学上可接受辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。各组分用量占组合物总重量的比例为：奥贝胆酸1.0％～15％，共微载体4％～80％，填充剂10％～80％，崩解剂：2％～10％，润滑剂：0.25％～4％，助流剂：0％～4％；优选各组分用量占组合物总重量的比例为：奥贝胆酸2.5％～12.5％，共微载体20％～60％，填充剂15％～70％，崩解剂：4％～8％，润滑剂：0.5％～2％，助流剂：0％～2％。
其中填充剂选自乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、纤维素-乳糖、纤维素-淀粉、甘露醇-淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、教练羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种；所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或两种。
本发明的另一目的在于提供上述奥贝胆酸组合物的制备方法，特征如下：将奥贝胆酸与共微载体粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀；或者将奥贝胆酸粉碎，再与共微载体、口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀，制成片剂。
更具体的，将奥贝胆酸粉碎，再与共微载体、口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀；或者将奥贝胆酸与共微载体粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀，混合均匀后，压缩成大片状，粉碎成20-80目大小的颗粒，外加润滑剂和助流剂压制成片。其中，外加润滑剂的量为润滑剂的0～100％，优选1/3～2/3。外加助流剂的量为助流剂的0～100％，优选1/3～2/3。
此外，奥贝胆酸与共微载体的混合物的粉碎方式包括研磨粉碎、气流粉碎等，可采用球磨机、气流粉碎机、胶体磨等设备进行、制成片剂的工艺包括湿法制粒、干法制粒、直接压片。
本发明的优势在于，克服现有技术缺陷，提高了组合物的溶出度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述，但不限制本发明。
本发明所用奥贝胆酸是指奥贝胆酸无定型。
下述所用奥贝胆酸是根据公告号为WO2013192097A1的专利文献制备所得。
实施例1
表1奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸粉碎至粒径15.76μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例2
表2奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与乳糖混合后碎粉粒径至17.88μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例3
表3奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后粉碎至16.56μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例4
表4奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与甘露醇混合后粉碎粒径至18.59μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例5
表5奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉、乳糖混合后碎粉粒径至18.06μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例6
表6奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与甘露醇、乳糖混合后碎粉粒径至18.45μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加润滑剂与助流剂压制成片。
实施例7
表7奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉、甘露醇混合后碎粉粒径至18.33μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例8
表8奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至16.37μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例9
表9奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至15.94μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例10
表10奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至16.03μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例11
表11奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后粉碎粒径至14.37μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例12
表12奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至14.23μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例13
表13奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至15.12μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例14
表14奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至15.67μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例15
15奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至6.73μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例16
表16奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至15.33μm，与处方中填充剂、崩解剂、1/3量(质量比)润滑剂、1/3量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加2/3润滑剂与2/3助流剂压制成片。
实施例17
表17奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至40.76μm，与处方中填充剂、崩解剂、2/3润滑剂、2/3助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加1/3量润滑剂与1/3量助流剂压制成片。
实施例18
表18奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至6.33μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例19
表19奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后粉碎粒径至17.60μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例20
表20奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至15.33μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例21
表21奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至15.77μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例22
表22奥贝胆酸片制备
制备过程：奥贝胆酸与预胶化淀粉混合后碎粉粒径至16.23μm，与处方中填充剂、崩解剂、半量润滑剂、半量助流剂混合均匀，压缩成大片状后粉碎成20-80目大小的颗粒，外加半量润滑剂与半量助流剂压制成片。
实施例23溶出度考察
按中国药典2010版附录(附录XC)，采用桨法，转速50转/分，温度37±0.5℃，以PH6.8磷酸盐为介质，HPLC测定溶出度，结果如下：
5min 10min 15min 30min 45min 60min 90min
样品1 30％ 41％ 49％ 59％ 68％ 76％ 85％
样品2 24％ 31％ 46％ 52％ 65％ 77％ 83％
样品3 51％ 71％ 78％ 82％ 87％ 90％ 97％
样品4 23％ 31％ 49％ 57％ 62％ 75％ 79％
样品5 28％ 32％ 42％ 52％ 64％ 77％ 84％
样品6 26％ 38％ 49％ 60％ 74％ 77％ 82％
样品7 25％ 33％ 43％ 50％ 64％ 80％ 84％
样品8 47％ 61％ 74％ 78％ 81％ 87％ 94％
样品9 50％ 71％ 82％ 85％ 89％ 94％ 99％
样品10 49％ 64％ 77％ 81％ 84％ 89％ 94％
样品11 47％ 65％ 70％ 79％ 81％ 89％ 95％
样品12 51％ 72％ 84％ 87％ 90％ 95％ 99％
样品13 45％ 80％ 83％ 85％ 85％ 86％ 96％
样品14 42％ 76％ 78％ 82％ 85％ 87％ 96％
样品15 52％ 73％ 85％ 88％ 90％ 94％ 99％
样品16 50％ 66％ 78％ 86％ 87％ 90％ 98％
样品17 48％ 66％ 76％ 82％ 85％ 88％ 94％
样品18 53％ 62％ 78％ 87％ 89％ 91％ 97％
样品19 47％ 72％ 80％ 86％ 90％ 92％ 97％
样品20 50％ 73％ 80％ 89％ 92％ 94％ 97％
样品21 43％ 66％ 78％ 86％ 87％ 90％ 99％
样品22 48％ 72％ 78％ 82％ 86％ 91％ 96％

Claims (11)

1.一种奥贝胆酸组合物，其特征在于：该组合物包括奥贝胆酸、共微载体及口服固体制剂药学上可接受辅料。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：共微载体选自乳糖、甘露醇、淀粉、二氧化硅、微晶纤维素及其衍生物中的一种或多种。优选的，所述淀粉选自玉米淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、预胶化淀粉和预胶化羟丙基淀粉中的一种或几种，更优选玉米淀粉、木薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：共微载体与奥贝胆酸的重量比为0.5:1～6:1，优选1:1～5:1。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：将奥贝胆酸与共微载体粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀；或者将奥贝胆酸粉碎，再与共微载体、口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀。
5.根据权利4要求所述的组合物，其特征在于：将奥贝胆酸与共微载体混合后粉碎或者将奥贝胆酸粉碎至粒径为5～50μm。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述口服固体制剂药学上可接受辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂；各组分用量占组合物总重量的比例为：奥贝胆酸1.0％～15％，共微载体4％～80％，填充剂10％～80％，崩解剂：2％～10％，润滑剂：0.25％～4％，助流剂：0％～4％；优选各组分用量占组合物总重量的比例为：奥贝胆酸2.5％～12.5％，共微载体20％～60％，填充剂15％～70％，崩解剂：4％～8％，润滑剂：0.5％～2％，助流剂：0％～2％。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述填充剂选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、纤维素‐乳糖、纤维素‐预胶化淀粉、甘露醇‐预胶化淀粉中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇6000中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于：所述助流剂选自二氧化硅、胶态二氧化硅中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物可以通过以下步骤制备：将奥贝胆酸粉碎，再与共微载体、口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀；或者将奥贝胆酸与共微载体粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀，混合均匀后，再压缩成大片状，粉碎成20-80目大小的颗粒，外加润滑剂和助流剂压制成片。
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CN111346097A (zh) * 2018-12-22 2020-06-30 江苏先声药业有限公司 一种组合物及其制备方法

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