CN111346097A - 一种组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种组合物及其制备方法，所述组合物包括4‑羟基‑2‑甲基‑N‑(5‑甲基‑2‑噻唑基)‑2H‑1,2‑苯并噻嗪‑3‑甲酰胺‑1,1‑二氧化物、水溶性辅料及口服固体制剂药学上可接受辅料，将4‑羟基‑2‑甲基‑N‑(5‑甲基‑2‑噻唑基)‑2H‑1,2‑苯并噻嗪‑3‑甲酰胺‑1,1‑二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀。本发明组合物在酸性介质中的体外溶出显著提高，且产品稳定性有明显改善。

Description

一种组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物组合物及其制备方法。
背景技术
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，分子式为：C14H13N3O4S2，其化学结构式为：
Figure BDA0001916631290000011
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物可选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)的活性，从而阻断前列腺素的合成，对炎症部位的前列腺素生物合成的抑制作用强于对胃粘膜或肾脏的前列腺素生物合成，胃肠道安全性较好，对肾脏毒性小，较其它非甾体抗炎药更具有安全性。具有镇痛、抗炎、解热作用，临床适用于缓解骨关节炎、疼痛性骨关节炎、类风湿性关节炎及关节强硬性脊椎炎的症状。
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物的制剂开发存在一些问题，首先，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物为难溶性药物，其溶解性质有明显的pH依赖性，酸性介质中溶解度低，碱性介质中溶解度高。其次，现有制剂产品的稳定性有待提高。
采用一般的制粒或直接混合工艺均不能显著提升4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物片在酸性介质中的溶出；单独将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物微粉化在其他介质中溶出有一定提升，但在酸性介质中仍未明显提高；上述方法对4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物制剂的稳定性均没有改善。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中存在的上述缺陷，提供一种4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物组合物，该组合物在酸性介质中溶出显著提高，且稳定性明显改善。
本发明的另一个目的是提供所述组合物的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一种组合物，包括4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物、水溶性辅料及口服固体制剂药学上可接受辅料，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀，所述水溶性辅料优选为多羟基化合物，进一步优选为糖类化合物。
所述糖类化合物是乳糖、甘露醇、淀粉、葡萄糖、山梨糖中的一种或多种，优选是乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种。
所述口服固体制剂药学上可接受辅料包括填充剂、粘合剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、润滑剂、助流剂；4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物、水溶性辅料、填充剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂和助流剂的重量比为1：(2.0-25.0)：(5.0-20.0)：(0.5-4.0)：(0.5-4.0)：(1.0-5.0)：(0.1-0.5)：(0.1-0.5)。
优选地，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物、水溶性辅料、填充剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂和助流剂的重量比为1：(3.7-21.4)：(6.4-14.0)：(1.3-2.0)：(1.3-2.0)：(2.0-3.0)：(0.21-0.26)：(0.21-0.4)。
所述填充剂是乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉、淀粉-乳糖中的一种或多种；所述粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述pH调节剂是枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙中的一种或多种；所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种；所述助流剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种。
所述填充剂是乳糖、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖中的一种或多种；所述粘合剂是聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或两者的混合物；所述pH调节剂是枸橼酸钠；所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种；所述助流剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
所述粉碎是使用气流粉碎机进行粉碎。
将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎至粒径不大于60μm。
本发明所述组合物的制备方法，包括将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀。
所述粉碎是使用气流粉碎机进行粉碎。
将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎至粒径不大于60μm。
将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎，再与填充剂、粘合剂、崩解剂和pH调节剂混合，湿法制粒，加入润滑剂、助流剂总混，压片。
所述湿法制粒采用高效湿法制粒机制软材，开启搅拌后，开启低剪切加入水或粘合剂水溶液，加入完毕后开启高剪切，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，湿颗粒采用流化床干燥。
湿法制粒采用高效湿法制粒机制软材，开启搅拌3～4min优选2min后，开启低剪切加入水或粘合剂水溶液，加入完毕后开启高剪切6～7min优选5min，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，湿颗粒采用流化床30～40℃干燥。
在对4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物组合物的制备方法进行深入研究后发现，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后气流粉碎机粉碎，再与其他填充剂、粘合剂、崩解剂等混合，湿法制粒，加入润滑剂、助流剂总混，压片，得到的组合物在酸性介质中溶出显著提高，稳定性明显提高，且该方法操作简单，对设备要求低，易实现产业化规模的放大与正式生产。
有益效果：相对于现有技术，本发明具有以下优点：
1、本发明提供的组合物在酸性介质中溶出显著提高，且稳定性明显改善。
2、本发明提供的制备方法操作简单、对设备要求低，易实现产业化规模的放大与正式生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物片剂
表1
Figure BDA0001916631290000031
Figure BDA0001916631290000041
制备过程：将辅料分别过40目筛；将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、枸橼酸钠混合均匀，加入湿法制粒机中，开启搅拌2min后，开启低剪切加入聚维酮水溶液，加入完毕后开启高剪切5min，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，流化床30～35℃干燥，加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，压片。
实施例2
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物片剂
表2
Figure BDA0001916631290000042
制备过程：将辅料分别过40目筛；将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物经气流粉碎机粉碎至粒径不大于60μm；将粉碎后的4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、枸橼酸钠混合均匀，加入湿法制粒机中，开启搅拌2min后，开启低剪切加入聚维酮水溶液，加入完毕后开启高剪切5min，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，流化床30～35℃干燥，加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，压片。
实施例3
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物片剂
表3
Figure BDA0001916631290000051
制备过程：将辅料分别过40目筛；将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与乳糖混合后经气流粉碎机粉碎至粒径不大于60μm，然后将其与微晶纤维素、交联聚维酮、枸橼酸钠混合均匀，加入湿法制粒机中，开启搅拌2min后，开启低剪切加入聚维酮水溶液，加入完毕后开启高剪切5min，出料，摇摆制粒机20～40筛网制粒，流化床30～35℃干燥，加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，压片。
实施例4
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物片剂
表4
Figure BDA0001916631290000052
Figure BDA0001916631290000061
制备过程：将辅料分别过40目筛；将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与甘露醇混合后经气流粉碎机粉碎至粒径不大于60μm，然后将其与预胶化淀粉、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、枸橼酸钠混合均匀，加入湿法制粒机中，开启搅拌2min后，开启低剪切加入纯水，加入完毕后开启高剪切5min，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，流化床30～35℃干燥，加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，压片。
实施例5
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物片剂
表5
Figure BDA0001916631290000062
制备过程：将辅料分别过40目筛；将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与淀粉混合后经气流粉碎机粉碎至粒径不大于60μm，然后将其与纤维素-乳糖、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、枸橼酸钠混合均匀，加入湿法制粒机中，开启搅拌2min后，开启低剪切加入纯水，加入完毕后开启高剪切5min，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，流化床35～40℃干燥，加入滑石粉、硬脂酸镁总混，压片。
实施例6
4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物片剂
表6
Figure BDA0001916631290000071
制备过程：将辅料分别过40目筛；将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与1/2处方量的乳糖混合后经气流粉碎机粉碎至粒径不大于60μm，然后将其与剩余乳糖、羧甲基淀粉钠、聚维酮、枸橼酸钠混合均匀，加入湿法制粒机中，开启搅拌2min后，开启低剪切加入纯水，加入完毕后开启高剪切5min，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，流化床35～40℃干燥，加入二氧化硅、硬脂酸镁总混，压片。
实施例7酸性介质中溶出曲线考察
按2015版中国药典四部通则，采用桨法，转速75转/分，温度37±0.5℃，以pH1.0盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液为介质，HPLC测定溶出度，结果见表7，结果显示：样品3～6的在酸性介质中的溶出均较样品1～2有显著提高。
表7实施例1～6的酸性介质中溶出曲线(％)
Figure BDA0001916631290000072
Figure BDA0001916631290000081
实施例8稳定性考察
按2015版中国药典进行影响因素试验，分别将样品1～6置于高温(60℃)、高湿(92.5％RH)和光照(5000lx)条件下放置10天，取样HPLC测定有关物质，结果见表8，结果显示：样品3～6的总杂明显优于样品1～2。
表8影响因素试验-有关物质(％)
Figure BDA0001916631290000082

Claims (14)

1.一种组合物，包括4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物、水溶性辅料及口服固体制剂药学上可接受辅料，其特征在于，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀，所述水溶性辅料优选为多羟基化合物，进一步优选为糖类化合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述糖类化合物是乳糖、甘露醇、淀粉、葡萄糖、山梨糖中的一种或多种，优选是乳糖、甘露醇、淀粉中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述口服固体制剂药学上可接受辅料包括填充剂、粘合剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、润滑剂、助流剂；4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物、水溶性辅料、填充剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂和助流剂的重量比为1：(2.0-25.0)：(5.0-20.0)：(0.5-4.0)：(0.5-4.0)：(1.0-5.0)：(0.1-0.5)：(0.1-0.5)。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物、水溶性辅料、填充剂、崩解剂、粘合剂、pH调节剂、润滑剂和助流剂的重量比为1：(3.7-21.4)：(6.4-14.0)：(1.3-2.0)：(1.3-2.0)：(2.0-3.0)：(0.21-0.26)：(0.21-0.4)。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述填充剂是乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖、甘露醇-淀粉、淀粉-乳糖中的一种或多种；所述粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述pH调节剂是枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙中的一种或多种；所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种；所述助流剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇6000中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述填充剂是乳糖、微晶纤维素、淀粉、纤维素-乳糖中的一种或多种；所述粘合剂是聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或两者的混合物；所述pH调节剂是枸橼酸钠；所述润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种；所述助流剂是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述粉碎是使用气流粉碎机进行粉碎。
8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎至粒径不大于60μm。
9.权利要求1所述组合物的制备方法，其特征在于，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎，再与口服固体制剂药学上可接受辅料混合均匀。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述粉碎是使用气流粉碎机进行粉碎。
11.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎至粒径不大于60μm。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，将4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物与水溶性辅料混合后粉碎，再与填充剂、粘合剂、崩解剂和pH调节剂混合，湿法制粒，加入润滑剂、助流剂总混，压片。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述湿法制粒采用高效湿法制粒机制软材，开启搅拌后，开启低剪切加入水或粘合剂水溶液，加入完毕后开启高剪切，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，湿颗粒采用流化床干燥。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，湿法制粒采用高效湿法制粒机制软材，开启搅拌3～4min优选2min后，开启低剪切加入水或粘合剂水溶液，加入完毕后开启高剪切6～7min优选5min，出料，摇摆制粒机20～40目筛网制粒，湿颗粒采用流化床30～40℃干燥。
CN201811575510.6A 2018-12-22 2018-12-22 一种组合物及其制备方法 Active CN111346097B (zh)

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