CN101522175A - 非甾体抗炎药的速溶制剂 - Google Patents

非甾体抗炎药的速溶制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101522175A
CN101522175A CNA2007800361455A CN200780036145A CN101522175A CN 101522175 A CN101522175 A CN 101522175A CN A2007800361455 A CNA2007800361455 A CN A2007800361455A CN 200780036145 A CN200780036145 A CN 200780036145A CN 101522175 A CN101522175 A CN 101522175A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mole
nsaid
alkali
steroidal anti
inflammatory drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800361455A
Other languages
English (en)
Inventor
P·格鲁贝尔
P·克拉斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Losan Pharma GmbH
Original Assignee
Losan Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Losan Pharma GmbH filed Critical Losan Pharma GmbH
Publication of CN101522175A publication Critical patent/CN101522175A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

制备可溶的非甾体抗炎药(NSAID)的方法，该方法包含以下步骤：提供包含固体非甾体抗炎药和第一种碱的混合物，所述第一种碱选自以0.1M水溶液或分散液存在时具有pH至少11的碱，和将非甾体抗炎药与第一种碱在基本上干燥的状态下反应；通过该方法获得的可溶的非甾体抗炎药和包含其的药物组合物。

Description

非甾体抗炎药的速溶制剂
发明领域
本发明涉及可溶的非甾体抗炎药(NSAID)、特别是颗粒形式的非甾体抗炎药，包含其的药物剂型以及制备可溶的NSAID和NSAID颗粒的方法。
发明背景
非甾体抗炎药(NSAID)具有抗炎镇痛活性并广泛应用于治疗疼痛。这类药物的共同缺点是其溶解性差。然而，水溶性对于药物的吸收和生物利用度而言是至关重要的；溶解性差导致不希望的活性起效延迟。特别是在疼痛治疗中，需要和非常希望快速起效。
而且，非甾体抗炎药的溶解性是高度依赖pH的。非甾体抗炎药通常仅在pH值高于6.5时溶解，因此活性成分仅在肠道中吸收而不是在胃中。当与酸性的胃液接触时，化学结构中具有酸基团的非甾体抗炎药形成粘性团块。由于肠的最上段(十二指肠)中的pH主要位于5和6之间，所以活性成分主要在肠的下段吸收，这导致进一步的延迟。由于生理原因导致的肠道pH条件的变化可以造成额外的延迟。
借助药学措施例如将活性成分微粉化或者研制快速崩解的薄膜包衣片进行了许多尝试来加快起效。然而，由于起效主要依赖于肠道中的pH，这些尝试没有显著地改善所述情况。
通过使用具有良好水溶性的非甾体抗炎药的盐例如萘普生钠，获得了明显的改进。
DE 4410470 A1公开了包含摩尔比例为1:0.8至1:1.5的萘普生和精氨酸的药物组合物。据称，这些组合物导致镇痛作用的加速起效。为了改善流变性质，其可以另外包含碳酸氢钠或碳酸氢钾。
WO 03/061630公开了含有活性成分如萘普生、活性亲脂性物质、表面活性剂和脂类的自分散或自乳化的片剂。该片剂与水接触后自发形成微乳剂，并且改善或促进了亲脂性药物在胃肠道中的分布。
CA 2363528涉及具有快速的溶出速率的含萘普生的片剂。该片剂包含萘普生钠和喷雾干燥的甘露醇。
WO 97/18245公开了萘普生或其可药用盐、未取代或取代的β-环糊精和羟胺的三元包合络合物。当在相同pH下与萘普生和β-环糊精的二元络合物相比时，这些三元络合物具有更好的味道。另外，所述的络合物增加了药物的水溶性。
EP 1679301 A1涉及非甾体抗炎药和寡(3-羟基丁酸)的酯。据称，3-羟基丁酸的寡聚物消除非甾体抗炎药对胃肠道粘膜的刺激，并且促进药物渗透过细胞膜。而且，所述的酯表现出通过胃肠道的快速药物转运和降低的药物毒性。
US 5,183,829涉及非甾体抗炎药的口服液体组合物，据称证明了其在胃液中良好的可再现的分布以及活性成分被个体较好的吸收。该组合物含有一种或多种溶于乙二醇-多元醇-乙醇溶媒中的非甾体抗炎药以及一种或多种所选择的分散剂，如聚乙烯吡咯烷酮。
没有已知的组合物是完全令人满意的。对于实现快速起效并且能以低成本进行生产的非甾体抗炎药的剂型仍有很大需求。
发明概述
本发明目的是提供新的和更经济的制备可溶的非甾体抗炎药(NSAID)形式的方法。
本发明进一步的目的是提供新的以非常有效的方式帮助制备可溶的非甾体抗炎药形式、特别是萘普生的颗粒的方法。
本发明的另一个目的是提供非甾体抗炎药新的颗粒和其他的药物剂型，特别是口服剂型，其提供了血药浓度水平的快速增加和镇痛作用的快速起效。
根据这些目的，公开并要求保护制备可溶的非甾体抗炎药的方法，优选为颗粒形式，该方法的步骤为：提供包含固体NSAID和第一种碱的混合物，所述的第一种碱选自在水中以0.1M溶液或分散液存在时具有pH值至少11的碱，和将NSAID与碱在基本上干燥的状态下反应。该方法导致形成不需干燥即可直接进一步加工的可溶的NSAID。此外，提供了通过所述方法获得的新的可溶的非甾体抗炎药颗粒以及包含所述颗粒的新的药物剂型。
发明详述
已经令人惊讶地发现，通过将非甾体抗炎药与碱在基本上干燥的状态下发生反应的一个步骤能够直接获得可溶的非甾体抗炎药。而且，所得的可溶的非甾体抗炎药通常不需干燥就适合于直接使用或进一步加工，例如用于形成片剂。本发明的可溶的非甾体抗炎药优选为颗粒的形式。
与之相反，非甾体抗炎药的盐的常规制备和制粒是多步骤的过程，其通常包括通过在水性介质中溶解非甾体抗炎药和碱来制备盐，将其分离，盐的干燥和制粒，如果可能的话，还包括颗粒的干燥。尽管很难完成这些已知盐的制粒，但是按照本发明的方法能够毫无困难地获得可溶的非甾体抗炎药颗粒。
而且，本发明的方法允许将水溶性赋形剂加入反应混合物中，并且已经令人惊讶地发现以这种方式获得的非甾体抗炎药和非甾体抗炎药颗粒，其为纯的非甾体抗炎药的盐形式和与水溶性赋形剂的物理混合物形式，都具有优良的物理-工艺性质，如流动性和可压性。在不意欲限制本发明范围的条件下，认为这些优点至少部分地是由于存在不同的多晶型物和/或无定形的形式；当使用一种以上的碱时，也可以形成混合晶体。
此外，通过碱的选择和组合、水溶性赋形剂的加入以及所加入的水量，本发明的方法和所得颗粒的性质能够在很大程度上根据需要而变化。
本发明的方法包含以下步骤：
(i)提供包含固体非甾体抗炎药和第一种碱的混合物，和
(ii)在基本上干燥的状态下使所述的非甾体抗炎药与碱发生反应。
在本发明的范围内，术语“可溶的非甾体抗炎药”是指非甾体抗炎药(NSAID)的水溶性的形式，其中至少部分的非甾体抗炎药以盐形式存在，即，已经通过在基本上干燥的状态下直接与固体形式的碱反应而转化为更易溶解形式的非甾体抗炎药化合物。优选地，基本上全部该非甾体抗炎药都以盐的形式存在。
该活性成分选自含有至少一个羧基的非甾体抗炎药家族。特别优选在其结构中包含至少2个芳香环的非甾体抗炎药。这些环可以是碳环或杂环并且可以形成稠环系统，例如萘环系统。该非甾体抗炎药优选地选自芳基羧酸类和/或芳基链烷酸类。优选的芳基羧酸是二氟尼柳、氟芬那酸、甲灭酸和尼氟酸。优选的芳基链烷酸是芳香乙酸，例如舒林酸、吲哚美辛、托美丁、双氯芬酸；芳基丙酸，例如氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、噻洛芬酸、酮洛芬和萘普生。最优选的非甾体抗炎药是萘普生、阿西美辛、芬布芬、吲哚美辛、托美丁及其混合物，特别是萘普生。
在本发明方法中所用的第一种碱选自在水中以0.1M溶液或分散液存在时具有pH值至少11的碱。
优选的第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾和三碱价的磷酸钠和磷酸钾以及它们的混合物。
术语“三碱价的磷酸钠和磷酸钾”包括磷酸三钠、磷酸三钾、磷酸二钠一钾和磷酸二钾一钠，包括其水合物；优选的是磷酸三钠和磷酸三钾。
根据本发明优选的实施方案，非甾体抗炎药可以与两种或更多种不同的碱反应。因此，混合物可以含有至少第二种碱和任选的更多的碱。第二种碱和任选的更多的碱可以选自上面所述的碱。另外，任何在水中以0.1M溶液或分散液存在时具有至少7.5、更优选具有至少9的pH的碱适合作为第二种碱或更多的碱。适合于用作第二种碱或更多的碱的可药用碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、三碱价的磷酸钠和磷酸钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、柠檬酸二钠、柠檬酸二钾、酒石酸二钠、酒石酸二钾、丙二酸二钠、丙二酸二钾、琥珀酸二钠、琥珀酸二钾、苹果酸二钠、苹果酸二钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠、醋酸钾、丙酸钠、丙酸钾、N-甲基葡糖胺、精氨酸和赖氨酸。
优选地，第二种或更多的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、三碱价的磷酸钠和磷酸钾、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、N-甲基葡糖胺、精氨酸和赖氨酸。
在一个优选的方面，反应混合物可以因此包含两种或更多种碱，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、三碱价的磷酸钠和磷酸钾。
在另一个优选的方面，反应混合物除了一种或多种选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、三碱价的磷酸钠和磷酸钾的碱之外，可以包含至少一种选自柠檬酸三钠、柠檬酸三钾的碱。
把碳酸钾用作碱的优点是通常能够在不需冷却的特别温和条件下实现增溶反应。而且，当非甾体抗炎药与至少等摩尔量的碳酸盐反应时，未观察到重量损失，即没有释放二氧化碳；显然碳酸盐转化成相应的碳酸氢盐。
通常不优选将碳酸氢盐并且特别是碳酸氢钠用作制备本发明的可溶的非甾体抗炎药颗粒的碱，这是由于其热分解从而形成碳酸钠、CO2和水。
但是，在颗粒中存在由碳酸盐反应形成的碳酸氢盐是有利的，因为其改善并稳定了颗粒在胃液中的溶解。令人惊讶地是，已经发现这类颗粒优于非甾体抗炎药的盐和碳酸氢盐的简单的物理混合物，这可能是由于通过非甾体抗炎药和碳酸盐的反应在原位形成碳酸氢盐，从而与非甾体抗炎药的盐形成了紧密混合物。该混合物不能通过非甾体抗炎药的盐和碳酸氢盐的简单混合来获得。
根据进一步优选的实施方案，反应混合物可以包含氢氧化钠和/或氢氧化钾作为唯一的碱。优选地，在该实施方案中可以使用等摩尔量的氢氧化物和非甾体抗炎药。虽然在该增溶反应中理论上应该形成非甾体抗炎药的钠盐和/或钾盐，但是获得了在各种性质上与常规获得的盐显著不同的改进的颗粒。而且，本方法避免了对常规获得的盐制粒的困难。
本发明进一步优选的实施方案涉及唯一地使用含钾的碱例如碳酸钾的方法。优选地，使用接近等摩尔量的碱和非甾体抗炎药。非甾体抗炎药钾不能在市场上获得。
正如所希望的那样，本发明使非甾体抗炎药部分或完全的溶解成为可能。溶解的程度主要取决于所用碱的量。一般来说，优选完全溶解非甾体抗炎药。在碳酸钠和碳酸钾的情况下，1摩尔通常足够使2摩尔非甾体抗炎药完全溶解。另一方面，可以过量地使用碱，未反应的量的碱保留在颗粒中作为赋形剂。
通常每摩尔非甾体抗炎药所用的碱的总量为0.5至4摩尔，优选0.7至4摩尔，更优选0.8至3摩尔，甚至更优选0.8至2.5摩尔，最优选0.8至1.5或0.9至2.5摩尔。所述碱存在的量应当使对应于2毫摩尔非甾体抗炎药的量的颗粒在置于100ml水中时pH为6-12，优选7-10。最优选的每摩尔非甾体抗炎药所用碱的量通常是约0.7至1.2摩尔，例如0.95至1.1摩尔，特别是在仅使用强碱(即，以0.1M的浓度溶解或分散于水中时pH为至少11的碱)的情况下。
如果存在柠檬酸三钠、柠檬酸三钾的话，每摩尔非甾体抗炎药优选使用总量为0.05至0.7摩尔、更优选0.1至0.5摩尔、最优选0.1至0.3摩尔、例如约0.2摩尔的柠檬酸三钠、柠檬酸三钾。
尽管优选强碱以固体形式与非甾体抗炎药混合，但是其他的碱，例如甘氨酸盐，特别是甘氨酸钠和甘氨酸钾，也可以通过将甘氨酸与合适的碱反应在原位进行制备，优选与钠和/或钾的碱反应，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。优选在加入非甾体抗炎药和任何其他组分之前将甘氨酸与碱反应。
本发明也涉及由以上方法获得的可溶的非甾体抗炎药颗粒。特别优选包含混合的非甾体抗炎药钠盐和钾盐的可溶的非甾体抗炎药颗粒。
在以下特别优选的实施方案中描述了本发明的方法。根据本发明的一个方面，提供了制备可溶的非甾体抗炎药的方法，优选颗粒形式，该方法包含以下步骤：提供包含固体非甾体抗炎药和第一种碱的混合物，所述第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钠一水合物、N-甲基葡糖胺、甘氨酸钾和三碱价的磷酸钠和磷酸钾以及它们的混合物，和在基本上干燥的状态下将非甾体抗炎药与碱发生反应。
混合物优选包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.5至1.5摩尔、优选0.8至1.2摩尔、最优选0.9至1.2摩尔的第一种碱。除了第一种碱，混合物还可以包含其他的碱性化合物。优选地，相对于每摩尔非甾体抗炎药，碱性化合物的总量为至少0.8摩尔，优选0.9至1.5摩尔的碱性化合物。碱性化合物的混合物中优选包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为至少0.8摩尔的第一种碱。
优选以下述方法调整碱的量：使相当于2毫摩尔非甾体抗炎药的量的可溶的非甾体抗炎药颗粒在100ml水中pH值为6-12，并且优选7-10。
特别优选的实施方案是根据本发明的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、甘氨酸钠或甘氨酸钾。优选的碱是氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾、碳酸钠。
在本发明方法优选的实施方案中，发生反应的混合物包含两种或更多种、优选3种碱性化合物。更优选地，反应混合物包含第一种碱和第二种碱，所述第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、甘氨酸钠和甘氨酸钾，所述第二种碱选自三碱价的磷酸钠、三碱价的磷酸钾、柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、赖氨酸、精氨酸、生理学上安全的有机胺如葡甲胺。更优选第一种碱选自氢氧化钠、碳酸钾、甘氨酸钠和甘氨酸钾，和第二种碱选自氢氧化钾、碳酸钠和三碱价的磷酸钠和磷酸钾。
在本发明方法的另一个优选的实施方案中，反应混合物包含至少一种碱，其以0.1M的水溶液或分散液存在时具有7.5至<11、优选7.5至10的pH值。这种碱优选地选自柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、精氨酸、葡甲胺和赖氨酸。
在本发明进一步优选的方法中，反应混合物包含至少一种含钠的碱和至少一种含钾的碱。含钠的碱和含钾的碱优选以1:20至20:1、更优选1:9至9:1的摩尔比例存在。这些碱优选地选自含氢氧化物的碱和含碳酸盐的碱。
根据特别优选的实施方案，反应混合物包含氢氧化钠以及氢氧化钾或碳酸钾作为一种或多种碱性化合物，更优选相对于每摩尔非甾体抗炎药至少0.5摩尔、甚至更优选至少0.9摩尔的氢氧化钠。
根据另一个特别优选的本发明方法的实例，反应混合物包含碳酸钾以及碳酸钠或氢氧化钠作为一种或多种碱性化合物，更优选相对于每摩尔非甾体抗炎药至少0.75摩尔、甚至更优选至少0.85摩尔的碳酸钾。
根据本发明，非甾体抗炎药和所述的一种或多种碱性化合物在基本上干燥的状态下发生反应。如本文所用，术语“在基本上干燥的状态下”或“以基本上干燥的形式”优选地表示在下述条件下进行该方法：除了形成水合物所需量之外的游离水的量相对于每摩尔非甾体抗炎药不超过2摩尔、优选不超过1摩尔，即，混合物优选地包含水的量为：相对于每摩尔非甾体抗炎药而言，超出形成固体水合物所需量以外的水量不超过2摩尔。更优选地，加入游离水的量不超过形成水合物所需量以外相对于每1摩尔非甾体抗炎药0.5摩尔的量，或者仅加入形成水合物所需的量的游离水。最优选的是完全不加入水。可以存在痕量的水，这是因为反应原料(即非甾体抗炎药、碱和任选的赋形剂)一般在使用前未经干燥，因此可能包含痕量的水。
具体而言，混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药低于2.5摩尔的水，优选相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.1-2摩尔、更优选0.1-1.2摩尔的水。在另一个优选的实施方案中，在游离水相对于每摩尔非甾体抗炎药不超过1摩尔、优选不超过0.5摩尔的条件下或者甚至完全不存在游离水的条件下进行该方法。
加入水能够加速反应和/或能够将可溶的非甾体抗炎药转化成吸湿性较低的水合形式。具体地讲，例如萘普生和一种或多种含钠的碱的反应产物通常形成稳定水合物，其包含相对于每1摩尔萘普生最多约2摩尔的水。本发明方法的优点是所获得的可溶的非甾体抗炎药或非甾体抗炎药颗粒是固态、干燥的产品，其在使用前或进一步加工之前通常不需要干燥。
例如，对于每摩尔非甾体抗炎药，在1摩尔水溶性赋形剂和0.8摩尔水存在下0.95摩尔氢氧化钠和0.1摩尔氢氧化钾的反应得到了可溶的萘普生水合物，其不需要进一步干燥。
而且，如果例如1摩尔萘普生与0.95摩尔碳酸钠、0.1摩尔碳酸钾、1摩尔甘氨酸和0.3摩尔氯化钾剧烈地混合并加热到约50℃，随后按照每1摩尔萘普生加入1.1摩尔的水，得到了自由流动的、完全干燥的、高水溶性的萘普生化合物，其可以进一步加工成片剂。但是，如果萘普生与湿敏性的活性成分或赋形剂相组合，那么在进一步加工前干燥萘普生化合物可能是有利的。
如果在所述组分的干燥混合之后直接加入水，该混合物无需加热并且毫无问题地转化成所述的高水溶性的干燥非甾体抗炎药颗粒。相反地，如果将1摩尔非甾体抗炎药与0.9摩尔碳酸钾和0.15摩尔氢氧化钾的混合物加热，则在约50-60℃的温度下在短时间内(例如约1小时)形成高水溶性的、精细的非甾体抗炎药颗粒。如果对于每摩尔非甾体抗炎药在搅拌下加入0.3摩尔水(约1.5％)，该混合物令人惊讶地在20分钟内转化成高水溶性的非甾体抗炎药颗粒。然而，该物质仍然令人惊讶地保持固体粉末或细颗粒。
根据本发明的进一步优选的实施方案，在本发明的方法中使用少量的非水液体，其选自：脂肪族C1-C4醇如乙醇和特别是异丙醇，丙酮以及它们的混合物。所用的非水液体的量应当优选相对于每摩尔非甾体抗炎药不超过0.25摩尔，并且更优选不超过0.1摩尔，且游离水和非水制粒液体的总量优选相对于每摩尔非甾体抗炎药不超过2.5摩尔。根据另一个优选的实施方案，反应在基本上无水但存在如上定义的非水液体的情况下进行。在第三优选的实施方案中，反应在基本上没有水和非水制粒液体的情况下通过加热反应混合物来进行，其中主要的热量是由放热的溶解过程形成。
如果在溶解过程中使用非水液体，优选使用碳酸钠、碳酸钾或其混合物作为第一种碱，更优选使用相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.8-1.2摩尔碳酸钾和0-0.4摩尔碳酸钠。
反应混合物优选地还包含一种或多种可药用的赋形剂，特别是口服剂型中常规使用的赋形剂，例如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和抗沉淀剂。这些赋形剂可以在所述的非甾体抗炎药与一种或多种碱发生反应之前或者反应之后加入到非甾体抗炎药和碱的混合物中。将赋形剂加入反应混合物可以例如改善流动性、降低吸湿性、改善压片性质以及改善颗粒和片剂的溶解速率。
优选的填充剂是水溶性的、中性到酸性的物质，其以0.1M的水溶液或分散液存在时具有5-7的pH，例如糖类，如蔗糖；己糖，例如异麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇；盐，例如氯化钾、硫酸钾、醋酸钾、氯化钠、硫酸钠和氯化镁；聚合的化合物，例如非交联的聚乙烯吡咯烷酮，例如聚维酮K25至K90，纤维素衍生物例如羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素，α-环糊精，β-环糊精，γ-环糊精，淀粉(例如玉米淀粉)，微晶纤维素，分子量为200至20000的聚乙二醇(例如PEG 6000)；尿素，甘氨酸，甘油，丙二醇以及它们的混合物。
特别优选的是中性的并且是水溶性的赋形剂，其具有在水中约7的pH和37℃下在水中至少5％(w/w)的溶解度，例如氯化钾、甘露醇、异麦芽糖醇、聚合的化合物、非交联的聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、微晶纤维素、表面活性剂、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、甘氨酸及其混合物，更优选甘氨酸和/或氯化钾。
甘氨酸促进非甾体抗炎药的溶解并改善所得颗粒的可压性和溶解性。如上所述，甘氨酸可以通过与碱反应形成甘氨酸盐。因此优选使用超过与碱发生反应的量的甘氨酸。优选地，反应混合物含有相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.3-2摩尔、更优选0.2-1.5摩尔、甚至更优选0.7-1.3摩尔和最优选0.4-1摩尔的甘氨酸。
优选的崩解剂包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。
优选的助流剂是二氧化硅和滑石粉。
抗沉淀剂是特别优选的可以引入反应混合物的赋形剂。在胃中的酸性条件下，可溶的NSAID颗粒的非甾体抗炎药的盐可以转化成相应的非甾体抗炎药的酸形式，其形成不稳定的过饱和溶液。能够使这些非甾体抗炎药的过饱和溶液稳定和/或在酸性条件下延迟非甾体抗炎药沉淀的所有物质都适合于作为抗沉淀剂。
优选的抗沉淀剂是保护性胶体、表面活性剂、明胶、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、抗坏血酸棕榈酸酯、蔗糖脂肪酸酯，例如蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯，特别是HLB比值>12的表面活性剂。
如果可溶的非甾体抗炎药颗粒含有碳酸盐或碳酸氢盐，由于碳酸盐和碳酸氢盐与胃中的酸性环境接触后释放二氧化碳，那么使用表面活性剂是特别有利的。在存在表面活性剂的情况下，二氧化碳形成泡沫并因此在片剂或颗粒周围产生碱性的微环境，其延缓了更多胃液的渗入。这样就使十二指肠中吸收特别迅速，血药水平特别迅速地增加。
另一个特别优选的抗沉淀剂是非交联的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选按照约0.01-0.3:1、更优选约0.05:1至0.2:1和最优选约0.1:1至0.15:1的PVP/NSAID重量比将PVP加入反应混合物。
也可以将润滑剂例如硬脂酸镁和硬脂酸加入反应混合物中，但优选在反应之后将其加入可溶的颗粒中。
反应混合物可以优选含有按混合物的总重量计最多约50％、更优选最多约40％和最优选最多约30％(w/w)的赋形剂。如果存在的话，赋形剂的量通常为至少约1％(w/w)。但是，反应混合物也可以完全不含赋形剂。
水溶性的赋形剂优选以相对于每摩尔非甾体抗炎药最多20摩尔、优选0.25-4摩尔、更优选0.5-1.5摩尔的量使用。
通常优选反应混合物包含按重量计为1-20％、优选1-15％、更优选1-9％、最优选4-7％的聚合物。根据另一个优选的实施方案，混合物包含按重量计为0-4％和甚至更优选0-3％的聚合物。特别地，反应混合物包含按重量计为0-9％、优选1-9％的聚乙烯吡咯烷酮或纤维素酯例如羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、黄原胶。除非另有说明，否则本文所说明的这些和其他重量百分数是按混合物的总重量计。
溶解反应不需冷却或加热在温和条件下就能够进行。优选非甾体抗炎药和碱的反应在20-150℃、优选20-120℃、更优选20-90℃或20-65℃的温度下进行，但也可能是更高的温度。如果使用非水液体，反应优选地在40-60℃、优选50-60℃的温度下进行。
根据本发明的方法通常有轻微至剧烈的放热。然而，加热反应混合物有时可能是有益的，例如加热到约35-50℃以使反应启动或加速。但是，当使用氢氧化物或氢氧化物的混合物时，冷却可能是必需的或需要的，特别是在大批量的情况下。
为了使溶解反应加速，优选使用小粒径的颗粒形式的非甾体抗炎药和碱。有利地是，至少95％的非甾体抗炎药颗粒具有小于100μm的粒度和/或至少95％的碱颗粒具有小于150μm、优选小于75μm的粒度，其由筛分来测定。优选地，非甾体抗炎药具有小于60μm的平均粒度。粒度按照DIN66144测定。
令人惊讶的是，本发明的方法能够在制备口服药物剂型中常规使用的任何装置中进行，特别是混合器，例如湿法混合器、配有切碎机和叶轮压紧机的湿法混合器、配有叶轮和切碎机的真空混合器、流化床制粒机、真空制粒机和挤压机。混合器可以包含用于在所述容器中冷却和/或加热混合物的装置。
可溶的非甾体抗炎药可以通过例如粉碎、制粒、干燥、挤压、压实和/或填充到小药囊或棒状包装中来进一步处理。如上文所解释的，在某些情况下非甾体抗炎药化合物能够通过形成水合物而结合水，以至于产物能够进一步加工成例如片剂，并且即使加入水或在反应中形成水也不需干燥。
反应时间取决于所用的具体制备方法、碱的选择、温度、粒度、赋形剂的存在、加水的量等。通常，反应时间可以是几秒到几小时的范围。溶解反应的进程可以通过取样并测定其水溶解度来检查。在反应开始时，溶解性很差的非甾体抗炎药漂浮在水的表面。溶解反应的过程改善了非甾体抗炎药晶体被水的润湿。当没有保持不溶的非甾体抗炎药时，溶解完成。如果颗粒不含溶解性差的赋形剂如填充剂的话，在溶解完成后通常形成澄清的溶液。
当不需要加热和冷却时，可以将非甾体抗炎药和碱简单地置于常规的混合容器中并进行混合，直到获得所需的颗粒。例如，如果1摩尔萘普生与0.4摩尔碳酸钠、0.8摩尔碳酸钾和0.3摩尔水剧烈地混合，反应混合物的温度将增加到约40℃，并且非甾体抗炎药在约30分钟之内完成溶解。对可溶的萘普生进行干燥不是必需的。
还优选以下述方法得到可溶的非甾体抗炎药颗粒：将1摩尔非甾体抗炎药与约0.9摩尔碳酸钾、约0.1摩尔Na2CO3、按1摩尔非甾体抗炎药重量计5％的蔗糖棕榈酸酯和最多0.3摩尔的水(优选不含任何水)在20-65℃下反应。
本发明非甾体抗炎药的可溶颗粒也可以在合适的湿法混合器中制备。在湿法混合器中加工的优选的组合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.8-1.2摩尔碳酸钾和0-0.4摩尔NaOH和/或Na2CO3，以及任选的其他赋形剂，例如聚维酮K25和/或表面活性剂，如十二烷基硫酸钠或蔗糖单硬脂酸酯。
优选在50-60℃范围内剧烈搅拌并且不加水来进行溶解。令人惊讶地发现，整个溶解过程能够在干燥状态下在40-55℃的温度下(即，低于非甾体抗炎药的熔点)、在无水条件下完成。可以加入痕量的非水液体如乙醇、丙酮和特别是相对于每摩尔非甾体抗炎药0.25摩尔量的异丙醇而使反应加速。例如，每摩尔的萘普生(206mg)使用约6mg溶剂。在这种情况下，反应将在30分钟内完成。在真空条件下，反应产物的干燥能够在少于5分钟之内完成。
为了简化对非甾体抗炎药与碱性化合物反应的控制，所述的混合容器可以包含冷却和/或加热混合物的装置。优选地，混合容器或湿法混合器配有叶轮和切碎机。
在混合容器中处理之后，为了增大颗粒结构，可以在例如流化床制粒机中对可溶的非甾体抗炎药进一步处理。
例如，将0.4摩尔氢氧化钠、0.4摩尔碳酸钠、0.3摩尔磷酸三钾、0.8摩尔甘氨酸和1摩尔水在混合器中搅拌10分钟。加入1摩尔萘普生和5％(w/w)的聚维酮K25，并将整个混合物用叶轮和切碎机处理约1小时。在整个反应中，混合物保持干燥和可流动的。在约1小时后，完成溶解。反应终点通过产物容易地溶解于水来指示。例如，对应于400mg萘普生的量的颗粒在少于30秒之内完全溶于水中，并且形成澄清溶液。然后，可以将颗粒转移至流化床制粒机中，并用例如7％(w/w)聚维酮K90的水溶液处理，得到粗颗粒，其可以容易地压制成片芯。
包含非水液体和/或碳酸盐的混合物可以有利地在真空制粒机中加工。例如，如果使用含钾的碱，优选使用在与非甾体抗炎药的中和反应中不生成水的碱，例如碳酸钾和/或甘氨酸钾，并且优选使用非水液体，优选乙醇或异丙醇。优选以相对于每摩尔非甾体抗炎药为0-0.25摩尔、优选0-0.1摩尔的量加入非水液体。真空制粒导致形成干燥的、可溶的非甾体抗炎药颗粒，其是自由流动的并且不需要进一步干燥。
根据本发明的可选的实施方案，非甾体抗炎药、碱和任选的赋形剂的混合物在合适的压片机中压制。为了获得颗粒，所压制的产物混合物优选在反应之后进行粉碎。可以用常规的压片机例如滚筒压片机(干式压片机)或者通过将反应混合物压成片(重击)来完成压制。压实物或片可以在合适的筛例如旋转筛上破碎。令本领域技术人员非常惊讶的是，例如在1摩尔萘普生和1.05摩尔碳酸钾的压制过程中，由压制产生的机械应力和因此产生的热量足够获得完全干燥的可溶颗粒，其完全是水溶性的。
在本发明方法特别优选的实施方案中，所述的混合器是挤压机，更优选挤压式制粒机，最优选双螺杆挤压机。挤压机优选包含8至12个桶、一个或几个活性成分的重量分析加料器、碱性成分和赋形剂、螺杆、螺杆轴、桶的加热/冷却系统、出口冲模和/或挤出物切割器。
优选连续地进行挤压过程。
通过选择螺杆的几何形状、转速和安装在螺杆轴上的螺杆元件，挤压式制粒机提供了自由变化的复合压力和成型温度。根据预期用途，桶可以使用多种长度的组合，其温度可以按照需要进行控制。
根据螺杆的转速，挤压式制粒机中的物料平均驻留时间可以变化。对于挤压过程一般来说优选约30-120秒的驻留时间。通常物料通过约0.5mm至几厘米直径的出口冲模排出。优选以圆柱形的绳形式排出物料。根据挤出物的温度，物料可以立即研磨或在冷却之后研磨。借助于合适的喷嘴，可溶的物质也可以以意大利面类型的条带或者宽度5cm且高度0.5mm的条带形式挤出。这些条带通常在空气中冷却几秒之后固化，随后可以研磨成结构良好的颗粒。
对于挤压而言，第一种碱优选地选自氢氧化钠、氢氧化钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、磷酸三钠、磷酸三钾及其混合物。在挤压过程中特别优选使用氢氧化钠和/或氢氧化钾作为第一种碱，优选地与其他的碱一起使用。通过单独使用氢氧化钠和/或氢氧化钾或K2CO3或者与其他的碱一起使用，能够加速溶解过程。与氢氧化物的反应是特别迅速的、高放热的、产生等摩尔量的水，并且如果存在其他的碱的话，能加速共同存在的碱的反应。
非甾体抗炎药与固体形式的氢氧化钾和氢氧化钠在相对于每摩尔非甾体抗炎药仅存在0-1摩尔水的条件下的直接反应(溶解)，在现有技术中以前没有记载。该反应的中和产生的热量如此之高，以至于在搅拌一批约10kg的原料时，混合物的温度无需外部加热就可以升至约100℃。在更大的批量中，温度甚至可以升到使混合物褪色和产物分解的程度。例如500kg规模的批量生产，可能发生易爆的不可控的热反应，其导致产物的完全分解并严重危及生产人员。
根据本发明，通过使用连续运转的挤压机制粒机来进行非甾体抗炎药的溶解反应，可以克服现有技术中的该问题。可以通过例如冷却挤压机的桶和/或在挤压过程中熔化非甾体抗炎药的晶体点阵来消耗热能，从而简单地排出中和热。本领域技术人员以前未曾设想过，把在基本上干燥状态下非甾体抗炎药与碱性氢氧化物的直接、可控的反应作为可能的反应途径。
优选用重量分析加料器将反应各组分加入挤压机，例如非甾体抗炎药、碱或碱的混合物、水和优选的其他水溶性赋形剂。碱和水溶液的热量和中和的热量差不多导致了非甾体抗炎药的自发溶解，并且根据所用的冷却条件，获得了颗粒形式或流体分散体系形式的可溶物料，其在冷却后的几秒内转化为固态。
在本发明的挤压过程的典型实施方案中，相对于每摩尔非甾体抗炎药，使用0.95摩尔氢氧化钠和0.05摩尔氢氧化钾、0.7摩尔甘氨酸、0.7摩尔氯化钾(作为水溶性赋形剂)、按1摩尔非甾体抗炎药计为2.5％的十二烷基硫酸钠和0.75摩尔水。
在优选的实施方案中，将直径约1mm的固体氢氧化钠小片与甘氨酸、氯化钾、十二烷基硫酸钠和水一起加到挤压机中，在挤压机中它们几秒内就形成溶液或分散液。该混合物与随后加入的非甾体抗炎药自发地反应，得到高水溶性的非甾体抗炎药化合物。
对于挤压而言，每摩尔非甾体抗炎药所加水的量优选为0-1.5摩尔、更优选0.6-1摩尔。非甾体抗炎药和氢氧化物之间的中和反应形成了额外的水。
具有高水溶性的碱如氢氧化钾可以有利地溶解于水以便将其加入反应中。不过，当然也可以将碱以固体形式加入。如果需要与本文所公开的其他碱性化合物一同加入的话，每摩尔非甾体抗炎药优选使用总量最多1.2摩尔的碱性氢氧化物、优选一种或两种不同的碱性氢氧化物。优选相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.8-0.95摩尔氢氧化钠和0.02-0.3摩尔氢氧化钾或碳酸钾的混合物。
在挤压过程中也优选使用一种或多种水溶性赋形剂，优选甘氨酸、氯化钾、十二烷基硫酸钠、尿素、己糖以及特别是甘氨酸和/或氯化钾。这些可溶的赋形剂的量相对于每摩尔非甾体抗炎药为0-20摩尔、优选0.25-4摩尔、并且最优选0.5-1.5摩尔。每摩尔非甾体抗炎药优选使用0.2-1.5摩尔、优选0.7-1.3摩尔、更优选0.4-1摩尔的量的甘氨酸，每摩尔非甾体抗炎药优选使用0.3-1摩尔的量的氯化钾。
为了改善颗粒的结构和其流动性能，使用0.9摩尔碳酸钾和0.1-0.2摩尔氢氧化钠或Na2CO3是有利的。钠碱产生相应的非甾体抗炎药的钠盐，其通常比钾盐更有粘性，因此充当粘合剂。少量的钠盐显著地改善了所挤出颗粒的整体结构。因此，通过混合钠碱和钾碱，可以用简单的方法调节可溶颗粒的物理-工艺性质和物理-化学性质，例如可压性、对冲头的粘性、溶解速率和吸湿性。
如果对该溶解反应主要使用含钠的碱，则在挤压过程中优选氢氧化钠。在这种情况下，每1摩尔非甾体抗炎药优选加入0-1摩尔范围内的量的水。也形成了自由流动的、干燥的可溶颗粒。这些颗粒含有非甾体抗炎药的钠盐，其可以通过形成水合物来结合水。因此，这些颗粒通常不必进行干燥。
由于令人惊讶的简单制备方法和使用廉价的赋形剂，该可溶性的非甾体抗炎药化合物的生产成本非常低。由于不需要干燥步骤，从而实现了额外的节约。
本领域技术人员无法预料，通过选择赋形剂和挤压过程的条件可以直接地和以有利的成本制备很高可压性的可溶的非甾体抗炎药颗粒。
用于通过挤压来制备本发明的非甾体抗炎药颗粒的最初反应混合物优选含有(对于每1摩尔非甾体抗炎药而言)：0.8摩尔-1.2摩尔氢氧化钠、0-0.3摩尔氢氧化钾或碳酸钾或磷酸三钾、0.2-2摩尔甘氨酸、0-1摩尔氯化钾、按1摩尔非甾体抗炎药的重量计1-4％的十二烷基硫酸钠和0-1.5摩尔水；优选0.9-1.05摩尔氢氧化钠、0.05-0.15摩尔氢氧化钾或碳酸钾、0.4-1摩尔甘氨酸、0.25-0.7摩尔氯化钾、1.5-3％的十二烷基硫酸钠和0.6-1.2摩尔水。这些颗粒特别适合于每小时生产600.000片以上的高性能压片机。由这些颗粒制备的片芯具有例如10.5mm的直径，没有表现出顶裂的倾向，并且达到130N以上的硬度。
本发明的可溶非甾体抗炎药颗粒的另一个具体和特别优选的形式是：在20-85℃下将1摩尔非甾体抗炎药与约0.95摩尔氢氧化钠和约0.05摩尔氢氧化钾或碳酸钾；约0.5摩尔甘氨酸；约0.3摩尔氯化钾；按1摩尔非甾体抗炎药的重量计约2％的蔗糖棕榈酸酯和任选的最多1.2摩尔、优选约0.8摩尔的水反应所获得的颗粒。
通过挤压方法制备的可溶的非甾体抗炎药的盐具有比常规制备的颗粒更高的堆密度，因此能够更好地将其压制成例如片剂。
此外，通常与原料一起引入挤压机的空气能以小气泡的形式混入挤出物。由此制备的颗粒具有多孔结构，其额外地改善了可压性。孔的大小为例如5-30μm。多孔结构可经光栅电子显微镜证实。
在溶解过程完成之后，由上述方法形成的细颗粒能够借助例如干法压制或湿法制粒而转化成较粗颗粒。例如，根据本发明所获得的可溶的非甾体抗炎药颗粒可以与少量的水性造粒液体(例如，非交联的聚乙烯吡咯烷酮如聚维酮K17至K90的5-20％(w/w)溶液)一起进行喷雾从而结合细颗粒部分。喷雾溶液能够有利地包含其他常用的水溶性或水不溶的赋形剂，所述的赋形剂可改善颗粒的可压性和/或避免粘附在冲头上。
本发明方法所获得的可溶性非甾体抗炎药颗粒的特征在于多种优点。
完全没有预料到的是：该可溶性非甾体抗炎药颗粒具有极好的流动性、可压性、溶解性并且特别是高溶解速率。而且，其具有在溶液中的高稳定性和很好的生物利用度。其具有良好的压片性质，能够加工成具有高硬度的药物剂型例如片剂，在水性介质和胃液中表现为快速崩解和溶出，并显示出快速起效的镇痛作用。
本发明方法所获得的可溶性非甾体抗炎药具有出色的结构特征以及物理-工艺和物理化学性质。根据本发明制备的非甾体抗炎药颗粒溶于水或以片剂吞服，能在短时间内得到活性成分的高血药浓度。
它们优于非甾体抗炎药的纯钾盐或钠盐，并且能够借助普通分析方法容易地区别于已知的盐。如果将甘氨酸用作添加剂，所述差异会特别显著。例如，如果1摩尔萘普生与0.95摩尔氢氧化钠和0.2摩尔甘氨酸反应，会形成独特的新萘普生化合物，其在差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、粉末X-射线和红外光谱(IR)中表现出显著的变化。即使是痕量的甘氨酸也会对DSC热分析图有强烈的影响。萘普生钠以前的尖锐的熔化峰消失，并且可观察到宽的熔化范围。脱水所需的热量显著下降。显然形成了可溶的萘普生钠/甘氨酸的混合晶体。通过粉末X-射线衍射图谱清楚地证实其不是固化的无定形物质。没有发现未反应的萘普生。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含通过本发明方法制备的可溶的非甾体抗炎药或可溶的非甾体抗炎药颗粒。该药物组合物优选为药物剂型，特别是固体剂型，例如片剂、薄膜包衣片、糖包衣片、填充在小药囊或棒状包装中的颗粒、胶囊剂或者栓剂。优选的剂型是片剂和颗粒。
除了可溶的非甾体抗炎药或非甾体抗炎药颗粒，该药物组合物也可以包含一种或多种碱性化合物。由于例如片剂在服用后暴露于酸性的胃液，通过其他的碱性辅料来保护可溶的非甾体抗炎药盐是有利的。这些其他的碱性化合物增加了片剂对抗胃中盐酸的缓冲容量，并且支持片剂的溶出过程和形成在酸性条件下溶解的非甾体抗炎药的过饱和溶液。所述的其他碱性化合物优选地选自碳酸氢钠和/或钾、碳酸钠、碳酸钾、三碱价的磷酸钠和磷酸钾及其混合物。特别优选的其他碱性辅料是以0.1M溶液存在时pH≤10的化合物，例如碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、柠檬酸二钾、磷酸氢二钠、柠檬酸二钠。
优选在压片过程之前将这些碱性化合物加入到最终的混合物中。也可以在溶解反应之后将其加入，例如加入挤压机或在溶解后加入湿法混合器。碳酸氢钾和碳酸氢钠应当在溶解过程之后加入到例如用于压片的最终混合物中。
药物组合物也可以包含一种或多种可药用的赋形剂。通常，可以使用所有常见的压片赋形剂，优选经常用于基于非甾体抗炎药的组合物的赋形剂。它们优选地选自：微晶纤维素(通常增加片剂硬度)；崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂和流动性改进剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉，以及特别是改善片剂溶出过程的高水溶性的赋形剂，例如尿素、一水合甜菜碱、硫酸钾、醋酸钾和己糖如甘露醇和山梨醇。
此外，可以将少量的甜味剂和/或芳香剂加入颗粒中。
该药物组合物也可以包含其他药物，例如抗组胺药、解充血药、抗酸药、镇痛药、祛痰药、麻醉剂及其组合。优选的药物是例如苯海拉明、马来酸氯苯那敏、马来酸溴苯那敏、苯丙醇胺、盐酸苯福林、盐酸伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、可待因和抗坏血酸钠。
可以在溶解之后将赋形剂和其他药物直接加入混合容器、制粒容器或最终混合物中。
组合物优选每剂型包含25-1000mg的非甾体抗炎药。萘普生或芬布芬的优选剂量是50、100、200、400、600和800mg，二氟尼柳的优选剂量是500和1000mg；氟比洛芬的优选剂量是150、200和300mg；吲哚美辛的优选剂量是25、50和100mg，酮洛芬的优选剂量是25、50、75mg；甲芬那酸的优选剂量是500和1000mg。
一般来说，最终的药物剂型优选含有按剂型的总重量计为0-95％、更优选3-40％、最优选约5-80％(w/w)的赋形剂。
片剂可以是未包衣的或包衣的，例如糖包衣和/或薄膜包衣。所有常见类型的糖或薄膜包衣材料都适合作为包衣材料。相对于片芯而言，对于糖包衣，包衣的量优选按片芯重量计为15-50重量％，对于薄膜包衣为1-10重量％、优选2.5-5重量％。
片剂或薄膜包衣片优选含有按剂型的总重量计为0-40％、更优选5-15％(w/w)的赋形剂。片剂优选含有润滑剂，例如约1％(w/w)的硬脂酸镁。
本发明的非甾体抗炎药颗粒可以容易地压制成片剂，优选在20-25℃和最大35％、优选最大30％相对湿度的条件下进行。本发明的颗粒出人意料地提供了极其坚硬的片剂，即使在较高的压片速度下。例如，直径为10.5mm、重量为约350mg并且含有200mg可溶的萘普生的圆形、两面凸起的片剂具有100-180N的硬度。但是，在根据欧洲药典的溶出试验中，在根据欧洲药典第12版(2005)的37℃和100rpm的人工胃液中，这些片剂在37℃水中的崩解仪中于2分钟之内或2.5-3分钟之内完全溶解。
通过水性包衣制备的薄膜片显示出3-4.5分钟的崩解时间。薄膜片在合适的包装材料例如PP-管或Alu/Alu-泡罩中、在40℃/75％相对湿度的压力条件下在化学和物理方面也是绝对稳定的。完全无法预料，在不使用昂贵的赋形剂例如纤维素和超级崩解剂的条件下可以制备具有极强机械稳定性和溶解速率的片剂。
虽然这些片剂比已知片剂显著更快地崩解，并且快速地提供活性成分的高血药浓度，但是它们能够以显著降低的生产成本进行制备。
本发明的非甾体抗炎药颗粒也适合于填充到密闭的小药囊或棒状包装中。含有例如200mg萘普生的颗粒在约15秒内溶解于20℃的150ml水中。由于加入少量的碱性碳酸盐(约150mg)用于非甾体抗炎药的溶解，其口味良好并且很难与纯水相区别。
可以在填充到小药囊或棒状包装之前将非甾体抗炎药颗粒与其他赋形剂混合，优选甜味剂、矫味剂、支持颗粒在水中溶出过程的水溶性赋形剂，例如上文所定义的赋形剂。填充到小药囊或棒状包装中的颗粒优选含有按剂型的总重量计为0-95％、更优选5-50％(w/w)的赋形剂。
实施例
通过以下实施例进一步阐述本发明。在实施例中，
Figure A200780036145D00261
表示非交联的聚乙烯吡咯烷酮，Aerosil表示二氧化硅。使用具有以下粒度的非甾体抗炎药和碱：至少95％的非甾体抗炎药颗粒具有小于100μm的粒度；至少95％的碱颗粒具有小于150μm的粒度。如果需要的话，根据实施例制备的片剂可以用糖包衣和/或薄膜包衣对其进行包衣。
实施例1-15
在表1中概述的实施例在可加热和可冷却的混合容器中实施。
表1
 
实施例 成分a) 加热b) 产物温度c) 备注
1 0.6摩尔NaOH0.5摩尔KOH1.0摩尔萘普生 (环境温度) 81℃ 高放热的；加入0.4摩尔水；颗粒状粉末，不需干燥即可压制成片芯
2 0.4摩尔NaOH0.4摩尔KOH0.4摩尔精氨酸1.0摩尔萘普生 38℃ 41℃ 加入0.5摩尔水，颗粒状粉末，可良好地压制成片芯
3 1.0摩尔K2CO3，0.1摩尔赖氨酸1.0摩尔萘普生 65℃ 86℃ 加入0.2摩尔水，吸湿性的细粉末，极好的可压性，极易溶于水
 
实施例 成分a) 加热b) 产物温度c) 备注
4 0.8摩尔K2CO3，0.3摩尔NaOH1.0摩尔酮洛芬 40℃ 74℃ 加入0.2摩尔水；流动性的颗粒，非常好的可压性
5 0.6摩尔K2CO3，0.1摩尔NaOH，0.2摩尔Na3PO4·12H2O1.0摩尔酮洛芬 (环境温度)40℃ 78℃ 可塑性物质；快速形成干粉，良好的可压性
6 0.8摩尔Na2CO3，0.2摩尔K2CO30.5摩尔尿素1.0摩尔托美丁 40℃ 45℃ 粘性固体物质；在溶解之后加入0.6摩尔水；立即形成干燥颗粒，良好的可压性
7 0.9摩尔NaOH，0.5摩尔甘氨酸0.1摩尔KHCO31％十二烷基硫酸钠1.0摩尔吲哚美辛 (环境温度) 62℃ 在溶解之后加入0.9摩尔水；立即形成干燥颗粒，良好的可压性
8 0.5摩尔NaOH，0.2摩尔Na2CO3，0.3摩尔N-甲基葡糖胺1.0摩尔萘普生 (环境温度) 49℃ 加入1.0摩尔水，立即形成颗粒状干粉，良好的可压性
9 0.2摩尔碳酸钠0.9摩尔K2CO3，0.8摩尔甘露醇1.0摩尔舒林酸 40℃ 48℃ 加入0.2摩尔异丙醇；立即形成干燥颗粒，良好的可压性
10 0.2摩尔碳酸钠1.0摩尔碳酸钾1.0摩尔碳酸氢钠1.0摩尔吲哚美辛 (环境温度) 64℃ 加入0.4摩尔异丙醇，立即形成颗粒状干粉，良好的可压性
 
实施例 成分a) 加热b) 产物温度c) 备注
11 0.8摩尔K2CO3，0.2摩尔Na2CO31.0摩尔非诺洛芬 (环境温度) 38℃ 在溶解之前加入0.1摩尔异丙醇；固态干燥物质
12 0.7摩尔K2CO3，0.2摩尔NaOH，0.7摩尔K2PO40.5摩尔KCl1.0摩尔氟比洛芬 (环境温度) 46℃ 在溶解之前加入0.2摩尔水；立即形成颗粒状干粉，在溶解之后加入KHCO3，良好的可压性
13 0.95摩尔NaOH，0.05摩尔K2CO3，0.6摩尔甘氨酸，0.5摩尔β-环糊精3％蔗糖棕榈酸酯，1.0摩尔萘普生 (环境温度) 79℃ 在与其他组分混合之前将NaOH和甘氨酸加入0.8摩尔水中；快速形成颗粒状粉末，良好的可压性
14 1.1摩尔NaOH，0.1摩尔KOH，1.0摩尔甘氨酸，10％麦芽糖醇1.0摩尔芬布芬 (环境温度) 72℃ 在加入芬布芬之前将NaOH、KOH和甘氨酸分散于1.0摩尔水中；可溶的颗粒，良好的可压性
15 0.4摩尔NaOH，0.1摩尔KOH，0.5摩尔柠檬酸三钠，1.0摩尔甘氨酸，8％甘露醇1％蔗糖棕榈酸酯 (环境温度) 42℃ 将NaOH、KOH、柠檬酸三钠和甘氨酸加入1.6摩尔水中，加入其他组分，颗粒，良好的可压性
a)碱和赋形剂的量分别以相对于每摩尔非甾体抗炎药的摩尔数和按非甾体抗炎药的重量计的重量％表示；Cit＝柠檬酸盐。
b)混合容器所加热到的温度；(环境温度)是指无需加热的转化。
c)温度表示反应混合物的最高温度。
所获得的全部颗粒都显示出所用非甾体抗炎药的完全溶解和所得的可溶形式的良好水溶性。根据欧洲药典，将1g颗粒置于900ml水中，在37℃于100rpm搅拌速度下在2型溶出仪中测定溶解速率。在所有情况中，活性成分都在60秒内溶解。与使用非甾体抗炎药的酸形式相反，所有颗粒立即变湿并沉到溶出容器的底部。
实施例16
a)在混合容器中将6.9kg(30摩尔)萘普生、2.25(30摩尔)甘氨酸和1.2kg(30摩尔)磨碎的氢氧化钠进行混合。在20分钟之内，剧烈搅拌的混合物的温度升至68℃，同时混合物转化成粘性物质。1g的该物质样品在37℃在50秒之内溶于100ml水中，从而表明完成溶解。在5分钟之内，边缓慢搅拌边将540g水加入到该温暖的物质中，其在10分钟内转化成粗颗粒。在约60℃下再过15分钟之后，将颗粒通过1.5mm的筛孔尺寸的筛网过筛。所获得的颗粒在105℃干燥30分钟的失重为9.9％w/w。颗粒样品在干燥器中在25℃和75％相对湿度条件下贮藏2个月，仅仅造成0.4％w/w的吸水量。
实施例17
将230kg(1000摩尔)萘普生与16kg(400摩尔)磨碎的氢氧化钠、47.7kg(450摩尔)碳酸钠、13.8kg(100摩尔)碳酸钾和7kg蔗糖单硬脂酸酯在混合容器中剧烈地混合。混合物温度升至约50℃，并且在30分钟之内形成轻微发粘的颗粒。1g颗粒样品在37℃在25秒之内溶于100ml水中。将可溶的颗粒转移至流化床制粒机中，并在约30℃的进风温度下用100L水喷雾。在70℃在30分钟之内干燥来测定失重，所得颗粒的含水量是8.2％w/w。颗粒在干燥器中在25℃和75％相对湿度条件下贮藏3个月，造成3.2％(w/w)的吸水量。
将流化床制粒机中所获得的颗粒与1.5％硬脂酸镁混合，压制成直径10.5mm并含有对应于200mg萘普生的活性成分量的片剂。该片剂硬度为50N-75N，在水中的崩解时间是5.6分钟。
实施例18
将223.1kg(970摩尔)萘普生和140kg(1013摩尔)碳酸钾和15kg聚维酮K25进行混合，并且不断地装填到滚筒压片机(Bepex滚筒)的加料斗中。借助在压片过程中产生的压力作用和热量，形成了可通过2.5mm筛网过筛并且可溶于水的物质。在环境合适的生产间(20-25℃，20％相对湿度)中，将筛过的产物压制成片剂。该片剂具有340mg的片重和对应于200mg萘普生的活性成分含量。圆形片的硬度是50N，在37℃下在水中的崩解时间是约2.2分钟。
实施例19
将459.3kg(1997摩尔)萘普生、84.8kg碳酸钠(800摩尔)、82.8kg碳酸钾(599摩尔)、40kg HPMC、15m Paxs(2％溶液)、9kg二氧化硅、7kg蔗糖单硬脂酸酯和16kg磨碎的氢氧化钠(400摩尔)加入混合容器中并剧烈混合。在120分钟内，温度升至49℃，并且粉末聚结成颗粒。1g颗粒样品在37℃下在30秒之内溶于100ml水中。无需加入任何的水就发生热增溶作用。
将此非常细的颗粒转移至流化床制粒机中，并用200kg 9％w/w甘氨酸水溶液喷雾来结合粉末部分；进风的温度是35℃。所得的颗粒基本上是无粉尘的，并且具有1.2％w/w的含水量(在70℃在30分钟内干燥来测定失重)。随后，将颗粒与25kg微晶纤维素和10kg硬脂酸镁混合15分钟，并将混合物压制成两面凸起的片剂，其具有365mg的片重和相当于200mg萘普生的活性成分含量。片剂的硬度是40-60N，并且根据欧洲药典测定的水中崩解时间是5.0-6.5分钟。
实施例20
在双螺杆挤压机的第1桶段中，每小时按重量加入由38.1kg NaOH和1.0kg二氧化硅组成的39.1kg混合物，以及60.0kg甘氨酸、25.76kg氯化钾、4.0kg碳酸钠、5.0kg十二烷基硫酸钠的粉末混合物。在第2桶段中，用齿轮泵每小时加入由17.5kg水和2kg KOH组成的19.5kg溶液。在第4段中，每小时按重量加入230kg萘普生，并且桶的第4和第5段保持在80℃。在桶的第6至第9段，将物质冷却至40℃。完全可溶的物质以约8mm直径的绳形式排出。物料处于固体结晶态并且立即用筛孔尺寸5.0mm和2.0mm的筛网研磨。该致密颗粒的粒度为0.1-2.0mm。
将365.9kg该颗粒与40kg碳酸氢钾和0.5kg硬脂酸混合15分钟。最终混合物被压制成两面凸起的片剂，其具有10.5mm直径和对应于200mg萘普生的片重(406mg)。该片剂具有完美的光滑表面、高机械稳定性和72.5N的平均硬度。在37℃下在水中的崩解时间是6.5-8.5分钟。
实施例21
在双螺杆挤压机的第1桶段中，每小时分别加入：3.91kg含有2.5％二氧化硅的NaOH混合物和通过第二个重量分析加料器加入8.0kg甘氨酸、4.96kg氯化钾、0.3kg十二烷基硫酸钠的混合物。在第2桶段中，在1小时之内用齿轮泵加入1.74kg水和0.49kg碳酸钾的溶液。在第3段中温度是60℃。在第4段中，每小时加入25.4kg酮洛芬。在桶的第4和第5段中温度是80℃。在随后3个桶段中，温度降至60℃并且裂隙模口保持在85℃。白色悬浮物通过模口以5cm/1mm维度的条带形式排出。借助25℃的冷却空气，该条带在5秒内在传送带上固化，可在10秒后研磨成具有0.1-2.0mm粒度分布的颗粒。将颗粒转移至流化床制粒机中，并用20.5kg的5％w/w聚维酮K90水溶液将100kg颗粒进行喷雾。进风温度是40℃。所得的颗粒基本上是无粉尘的，并且具有8.8w/w的含水量(在105℃在30分钟内干燥的失重)。随后将100kg颗粒与1.0kg硬脂酸混合。将最终的混合物压制成两面凸起的片剂，其具有80-110N硬度和根据欧洲药典测定的5.1-6.7分钟的水中崩解时间。根据实施例23对片芯进行正确的包衣。
实施例22
在旋转包衣锅中，将406kg根据实施例20所获得的并具有406mg片重(含有相当于200mg萘普生的量)的圆形两面凸起的片剂加热至45℃，然后用75kg的水性包衣分散液1进行包衣，该水性包衣分散液1含有：
Opadry II 85F                         13.5kg
(Colorcon有限公司，Dartford Kent DA26QD，英格兰)
褐色氧化铁                                   0.6kg
二氧化钛                                     0.9kg
水                                           60kg   
                                             75kg
包衣参数为：
进风温度                                     70℃
产物温度                                     35-45℃
在约2.5小时包衣时间之后，在相同的空气条件下将薄膜包衣片干燥20分钟。该薄膜包衣片根据欧洲药典测定的在37℃水中崩解时间为：
薄膜包衣片：                                  6.7-8.5分钟
把薄膜包衣片放入口中，典型的萘普生味道在6-9秒后出现。
包衣分散液2：
Eudragit E PO                                  0.8kg
(德固赛公司， GmbH D-64275 Darmstadt)
十二烷基硫酸钠                                 0.08kg
硬脂酸                                         0.12kg
糖精钠                                         0.08kg
滑石粉                                         0.4kg
褐色氧化铁                                     0.06kg
水                                             14.0kg
                                               15.5kg
在相同的条件下在1小时之内用包衣分散液2对薄膜包衣片喷雾。
采用包衣分散液1和2的薄膜包衣片的崩解时间几乎没有变化。该片剂在37℃水中于8.0-10.0分钟之内崩解。
在口中出现典型的萘普生味道的时间大大延长至约25-35秒。甜味剂可以在包衣分散液1和/或包衣分散液2中。可以将包衣分散液2另外进行矫味。
可以用其他熟知的常用包衣分散液代替包衣分散液1，与聚合物如甲基羟基丙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶等一起使用。
实施例23
将230kg萘普生、150kg碳酸钾、5kg碳酸钠和10kg十二烷基硫酸钠装填到配有外套(用于加热和冷却)、叶轮和切碎机的制粒机中。混合10分钟之后，将粉末混合物加热至38℃的产物温度。在轻柔搅拌下加入3kg异丙醇(0.8％)。搅拌70分钟之后，完成热增溶过程，1g颗粒可在37℃于10秒之内容易地溶于100ml水中。将颗粒在真空条件下干燥20分钟。
颗粒经1.25mm过筛，然后与外加润滑系统(流态化的硬脂酸镁)一起压制成两面凸起的片芯，其具有10.5mm直径和343mg片重(含有200mg萘普生)。
在20℃/25％相对湿度的室内条件下，该片剂可以容易地压制成90-110N的硬度。在水中的崩解时间是95-135秒。根据实施例23用包衣混悬液1和2对片芯进行包衣。在37℃水中崩解时间是3.7分钟。
用现行的欧洲药典所记载的搅拌桨法，测定萘普生从实施例22、23所得的薄膜包衣片中的释放，在以下两种介质中进行：
-1000ml 0.1M盐酸(人工胃液，pH1.2)
-1000ml USP缓冲液(pH7.2)，由50ml 0.2M KH2PO4水溶液和34.7ml0.2M NaOH水溶液制备，并加水至1000ml。
溶出曲线在图14中呈现，其采用搅拌桨法在0.1M HCl中在150rpm、37℃条件下测定。
实施例24
在挤压机桶的第1段中，每小时加入15kg碳酸钾、0.5kg碳酸钠和1.9kg蔗糖棕榈酸酯的混合物。在第3段中，每小时加入24.2kg非诺洛芬。在第3和4段加热至75℃，在6-9段中将物质冷却至40℃。排出可塑性物质，其可以在数秒内通过2.0mm筛孔尺寸的筛网进行研磨。不需加入任何水，就可形成高水溶性的萘普生颗粒。
筛过的颗粒与1％硬脂酸镁混合，并把对应于200mg萘普生的物质填充到1号HPMC-胶囊中。胶囊在37℃的水中崩解后，颗粒在35秒内溶解。
实施例25
将318mg根据实施例20的可溶颗粒(含有200mg萘普生)与50mg碳酸氢钾、116mg异麦芽糖醇、3mg阿斯帕坦、10mg葡萄柚矫味剂和3mg硬脂酸镁混合。将500mg混合物填充至铝-棒状包装(alu-stickpack)中。一个棒状包装的内容物在25秒之内无需搅拌便溶于20℃的100ml水中。可溶的萘普生颗粒变得漂浮并溶解。该可溶颗粒的基质含有在挤压过程中形成的微小CO2泡。

Claims (45)

1.制备可溶的非甾体抗炎药(NSAID)的方法，该方法包含下述步骤：提供包含固体NSAID和第一种碱的混合物，所述第一种碱选自以0.1M的水溶液或分散液存在时具有pH至少11的碱，和将NSAID与第一种碱在基本上干燥的状态下反应。
2.根据权利要求1的方法，其中可溶的非甾体抗炎药具有颗粒的形式。
3.根据权利要求1或2的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾和三碱价的磷酸钠和磷酸钾以及它们的混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中甘氨酸钠或甘氨酸钾通过甘氨酸与碱反应在原位制备。
5.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.8-1.2摩尔的第一种碱。
6.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为至少0.8摩尔、优选0.9-1.5摩尔的一种或多种碱性化合物。
7.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物还包含相对于每摩尔非甾体抗炎药不超过形成固体水合物所需的量1摩尔以上的量的水。
8.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为少于2.5摩尔的水，优选相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.1-2、更优选0.1-1.2摩尔的水。
9.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中非甾体抗炎药选自二氟尼柳、氟芬那酸、甲灭酸、尼氟酸、舒林酸、吲哚美辛、托美丁、双氯芬酸、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、噻洛芬酸、酮洛芬、阿西美辛和萘普生。
10.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物包含两种或更多种碱性化合物。
11.根据权利要求10的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、碳酸钾、甘氨酸钠和甘氨酸钾，并且其中混合物包含第二种碱，第二种碱选自氢氧化钾、碳酸钠和三碱价的磷酸钠和磷酸钾。
12.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物包含至少一种以0.1M的水溶液或分散液存在时具有7.5至<11的pH的碱。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的碱选自柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺。
14.根据权利要求10-13中任意一项的方法，其中混合物包含至少一种含钠的碱和至少一种含钾的碱。
15.根据权利要求14的方法，其中含钠的碱和含钾的碱以1:20到20:1、优选1:9到9:1的摩尔比例存在。
16.根据权利要求14-15中任意一项的方法，其中混合物包含氢氧化钠以及氢氧化钾或碳酸钾；或者碳酸钾以及碳酸钠或氢氧化钠。
17.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物还包含一种或多种可药用的赋形剂。
18.根据权利要求17的方法，其中所述一种或多种赋形剂选自填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂和抗沉淀剂。
19.根据权利要求17或18的方法，其中混合物包含一种或多种中性且水溶性的赋形剂，所述赋形剂具有在水中约7的pH和在37℃水中至少5％(w/w)、优选至少10％(w/w)、最优选至少15％(w/w)的溶解度。
20.根据权利要求17-19中任意一项的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为最多20摩尔、优选0.25-4摩尔、更优选0.5-1.5摩尔的赋形剂。
21.根据权利要求19或20的方法，其中所述一种或多种中性且水溶性的赋形剂选自氯化钾、甘露醇、异麦芽糖醇、聚合的化合物、非交联的聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、微晶纤维素、表面活性剂、十二烷基硫酸钠、蔗糖棕榈酸酯、甘氨酸及其混合物。
22.根据权利要求21的方法，其中混合物包含甘氨酸。
23.根据权利要求22的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.2-1.5摩尔、优选0.7-1.3摩尔、更优选0.4-1摩尔的甘氨酸。
24.根据权利要求21-23中任意一项的方法，其中混合物包含氯化钾。
25.根据权利要求24的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.3-1摩尔的氯化钾。
26.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物包含按混合物的总重量计为1-15％、优选1-9％、更优选4-7％重量的聚合的化合物。
27.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中反应在20-150℃、优选20-120℃、更优选20-90℃的温度下进行。
28.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中反应在混合容器中进行。
29.根据权利要求28的方法，其中所述的混合容器包括在该容器中冷却和/或加热混合物的装置。
30.根据权利要求28或29的方法，其中所述的混合容器是挤压机。
31.根据权利要求30的方法，其中第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甘氨酸钠、甘氨酸钾、磷酸三钠、磷酸三钾及其混合物。
32.根据权利要求31的方法，其中第一种碱包含氢氧化钠和/或氢氧化钾。
33.根据权利要求30-32中任意一项的方法，其中混合物包含氢氧化钠或者氢氧化钠和氢氧化钾的混合物。
34.根据上述权利要求中任意一项的方法，其中混合物还包含选自脂肪族的C1-C4醇、丙酮及其混合物的非水液体。
35.根据权利要求34的方法，其中混合物包含异丙醇。
36.根据权利要求34或35的方法，其中第一种碱选自碳酸钠和碳酸钾及其混合物。
37.根据权利要求36的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为0.8-1.2摩尔碳酸钾和0-0.4摩尔的碳酸钠。
38.根据权利要求34-37中任意一项的方法，其中反应在基本上无水的情况下进行。
39.根据权利要求34-38中任意一项的方法，其中混合物包含相对于每摩尔非甾体抗炎药为少于0.25摩尔的非水液体。
40.根据权利要求34-39中任意一项的方法，其中反应在40-60℃、优选50-60℃的温度下进行。
41.根据上述权利要求中任意一项的方法获得的可溶的非甾体抗炎药。
42.药物组合物，其包含根据权利要求41的可溶的非甾体抗炎药。
43.根据权利要求42的药物组合物，其还包含选自碳酸氢钠和/或碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、三碱价的磷酸钠和磷酸钾以及它们的混合物的碱性化合物。
44.根据权利要求42-43中任意一项的药物组合物，其还包含一种或多种可药用的赋形剂。
45.根据权利要求42-44中任意一项的药物组合物，其为片剂、薄膜包衣片、糖包衣片、小药囊或胶囊的形式。
CNA2007800361455A 2006-09-28 2007-08-30 非甾体抗炎药的速溶制剂 Pending CN101522175A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06121457.3 2006-09-28
EP06121457A EP1905427B1 (en) 2006-09-28 2006-09-28 Rapidly solubilising formulation of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101522175A true CN101522175A (zh) 2009-09-02

Family

ID=37685214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800361455A Pending CN101522175A (zh) 2006-09-28 2007-08-30 非甾体抗炎药的速溶制剂

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20100035937A1 (zh)
EP (1) EP1905427B1 (zh)
CN (1) CN101522175A (zh)
AT (1) ATE489077T1 (zh)
AU (1) AU2007302163A1 (zh)
BR (1) BRPI0717279A2 (zh)
CA (1) CA2664773A1 (zh)
DE (1) DE602006018467D1 (zh)
ES (1) ES2353900T3 (zh)
PL (1) PL1905427T3 (zh)
RU (1) RU2009109071A (zh)
WO (1) WO2008037557A2 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361714A (zh) * 2016-11-24 2017-02-01 江苏中邦制药有限公司 一种含萘普生的药物组合物的制备方法
CN106361756A (zh) * 2016-08-30 2017-02-01 山东百维药业有限公司 一种氨糖美辛肠溶片及其制备方法
CN111494307A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 北京普德康利医药科技发展有限公司 一种氟比洛芬注射液

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006226293B2 (en) 2005-03-22 2011-04-07 Losan Pharma Gmbh Solubilized ibuprofen
WO2012027366A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 President And Fellows Of Harvard College Acoustic waves in microfluidics
CN103249405A (zh) * 2010-08-23 2013-08-14 哈佛学院院长等 用于药物递送和其他应用的颗粒
ES2770575T3 (es) 2010-10-28 2020-07-02 Pacira Pharmaceuticals Inc Formulación de liberación sostenida de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo
RU2502507C2 (ru) * 2011-09-02 2013-12-27 Людмила Васильевна Безпалько Фармацевтическая композиция с противовоспалительной, кардио- и хондропротекторной активностью, действием против гастропатий, вызываемых нпвп, и способ ее получения
EP2954009A1 (de) 2013-02-08 2015-12-16 Basf Se Herstellung von anorganisch-organischen kompositmaterialien durch reaktive sprühtrocknung
US9138381B2 (en) 2013-02-08 2015-09-22 Basf Se Production of inorganic-organic composite materials by reactive spray-drying
US10258987B2 (en) 2014-06-26 2019-04-16 President And Fellows Of Harvard College Fluid infection using acoustic waves
JP6657379B2 (ja) 2015-08-27 2020-03-04 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 弾性波による分離
GB2546513B (en) * 2016-01-20 2020-09-16 Cubic Pharmaceuticals Ltd Process of preparing active pharmaceutical ingredient salts
WO2018094253A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Pacira Pharmaceuticals, Inc. Zinc meloxicam complex microparticle multivesicular liposome formulations and processes for making the same
WO2018111459A1 (en) * 2016-12-14 2018-06-21 Dow Global Technologies Llc Method for generating salts of pharmaceutical active ingredients
US11701658B2 (en) 2019-08-09 2023-07-18 President And Fellows Of Harvard College Systems and methods for microfluidic particle selection, encapsulation, and injection using surface acoustic waves

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6171617B1 (en) * 1996-02-20 2001-01-09 Losan Pharma Gmbh Effervescent ibuprofen preparation and process for the production thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5183829A (en) * 1991-09-27 1993-02-02 Applied Analytical Industries, Inc. Oral liquid compositions of non-steroidal anti-inflammatory drugs
IT1272149B (it) 1993-03-26 1997-06-11 Zambon Spa Composizione farmeceutiche ad attivita' analgesica
WO1997018245A1 (en) 1995-11-14 1997-05-22 Farmarc Nederland B.V. Complex of naproxen and beta-cyclodextrin
DE19624607A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Salzen von Säuregruppen tragenden pharmazeutischen Wirkstoffen
AU750125B2 (en) * 1997-08-27 2002-07-11 Hexal Ag New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
SK285706B6 (sk) 1999-12-09 2007-06-07 Reckitt Benckiser Healthcare (Uk) Limited Lisovaná tabletová kompozícia, spôsob jej prípravy a jej použitie
CA2363528A1 (en) 2001-11-19 2003-05-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung Immediate release tablet containing naproxen sodium
SE0200154D0 (sv) 2002-01-21 2002-01-21 Galenica Ab New process
EP1800667A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-27 Losan Pharma GmbH Rapidly solubilizing ibuprofen granulate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6171617B1 (en) * 1996-02-20 2001-01-09 Losan Pharma Gmbh Effervescent ibuprofen preparation and process for the production thereof

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106361756A (zh) * 2016-08-30 2017-02-01 山东百维药业有限公司 一种氨糖美辛肠溶片及其制备方法
CN106361714A (zh) * 2016-11-24 2017-02-01 江苏中邦制药有限公司 一种含萘普生的药物组合物的制备方法
CN111494307A (zh) * 2019-01-30 2020-08-07 北京普德康利医药科技发展有限公司 一种氟比洛芬注射液

Also Published As

Publication number Publication date
US20100035937A1 (en) 2010-02-11
DE602006018467D1 (de) 2011-01-05
PL1905427T3 (pl) 2011-05-31
EP1905427A1 (en) 2008-04-02
WO2008037557A2 (en) 2008-04-03
BRPI0717279A2 (pt) 2013-10-22
RU2009109071A (ru) 2010-11-10
ES2353900T3 (es) 2011-03-08
EP1905427B1 (en) 2010-11-24
AU2007302163A1 (en) 2008-04-03
CA2664773A1 (en) 2008-04-03
ATE489077T1 (de) 2010-12-15
WO2008037557A3 (en) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101522175A (zh) 非甾体抗炎药的速溶制剂
EP2559430B1 (en) Solubilized Ibuprofen
CA2368138C (en) Mechanically stable pharmaceutical presentation form containing liquid or semisolid surface-active substances
SU1443788A3 (ru) Способ получени твердой лекарственной формы
KR101232114B1 (ko) 용융 압출에 의해 제조된, 파라세타몰, ｎｓａｉｄ 및 당알콜 함유 과립
KR101434906B1 (ko) Ｎｓａｉｄ 및 파라세타몰을 포함하는 조성물
RU2356549C2 (ru) Композиция, включающая фенофибриновую кислоту, ее физиологически приемлемую соль или производное
SK8022002A3 (en) Compressed tablet composition, process for the preparation thereof and its use
CA3019508A1 (en) Oral preparation having exceptional elutability
CA2707453A1 (en) Pharmaceutical compositions
KR20140069215A (ko) 고체 분산체를 기본으로 하는 제형
CN101175485B (zh) 增溶的布洛芬
EA030982B1 (ru) Твердая галеновая форма с высоким содержанием фексофенадина и способ ее получения
CZ303694B6 (cs) Prípravek nesteroidního protizánetlivého léciva obsahující granulární a extragranulární kompozici a zpusob jeho prípravy
EP1800667A1 (en) Rapidly solubilizing ibuprofen granulate
KR100897218B1 (ko) 결정성 이속사졸 유도체 및 그의 약학 제제
CN111346097B (zh) 一种组合物及其制备方法
JP2023038181A (ja) 酢酸亜鉛錠剤
JP2022070674A (ja) イブプロフェンとトラネキサム酸との結晶
JP2024076228A (ja) ニンテダニブエタンスルホン酸塩錠剤
EP0535269A1 (en) Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives
Venkateshwarlu FORMULATION AND EVALUATION OF RITONAVIR TABLETS BY USING HOT MELT EXTRUSION METHOD

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20090902