KR20140069215A - 고체 분산체를 기본으로 하는 제형 - Google Patents

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사무엘 키예레마텡
게르트 보이르레
슈펜야 바르네케
지몬 쿨만
울리히 베스테트
위르겐 바이스
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아비에 도이치란트 게엠베하 운트 콤파니 카게
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Abstract

본 발명은, 수소 결합 공여체 모이어티(donor moiety)(예: 이부프로펜, 페노피브르산 또는 나프록센) 및 양성자 공여체 모이어티 중 1개 이상을 갖는 활성제 및 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체의 고체 분산체 생성물을 포함하는 제형, 및 상기 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

고체 분산체를 기본으로 하는 제형{FORMULATIONS BASED ON SOLID DISPERSIONS}
본 발명은, 1개 이상의 수소 결합 공여체 모이어티(moiety) 또는 양성자 공여체 모이어티를 갖는 활성제 및 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체의 고체 분산체 생성물을 포함하는 제형(formulation), 및 상기 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
약제학적 과학자들은 물에 난용성인 약물을 전달하는 도전에 점차 직면하게 된다. 이러한 도전에 부합하기 위하여, 약제학적 제형에서 결정 대신에 무정형 고체를 사용하는 것을 시도해왔다. 무정형 고체는, 이들이 위액과 같은 액체 매질과 접촉되는 경우에 결정성 고체보다 신속히 용해되기 때문에 바람직한 물리적 형태이다. 용해의 용이성은, 적어도 부분적으로, 무정형 약물의 용해에 필요한 에너지가 결정성 또는 미세결정성 고체상의 용해에 필요한 에너지보다 적다는 사실에 기인할 수 있다.
무정형 약물을 안정화시키고, 물리적 및 화학적 변화를 경험하는 이들의 경향에 대응하는 대비가 이루어져야만 한다. 약물의 무정형 상태를 안정화시키는 한 방법은 중합체성 매트릭스 중의 약물의 고용체를 형성함을 포함한다.
수용성 또는 수분산성 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체가 약물과의 고체 분산체를 형성할 수 있다고 보고되어 왔다(참조: WO 2007/051743 및 WO 2009/013202). 상기 그래프트 공중합체는, 액체 또는 고체 활성제와 용이하게 혼합될 수 있고, 용융 압출에 의해 가공될 수 있는, 유동성 분말을 형성한다. 특히, 폴리비닐카프로락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(에틸렌 글리콜)그래프트 공중합체는 우수한 압출성 및 용이한 가공성을 나타내었다. 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는, 그 안에 분산된 활성제의 재결정화에 대해 안정하고 저항성이 있는 투명하고 맑은 고체 분산체를 제공할 수 있다. 또한, 다수의 경우에, 상기 그래프트 공중합체는, 고체 분산체에 사용되는 경우에, 난용성인 약물의 용해도 및 생체이용률(bioavailability)을 개선할 수 있다.
그럼에도 불구하고, 특정 활성제에 대해, 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는, 상기 분산된 활성제의 방출 및 생체이용률을 손상시키는 수성 매질에서 단지 낮은 분산성을 갖는 고체 분산체를 형성하는 것이 본 발명자에 의해 관찰되었다. 이는 특히 수소 결합 공여체 모이어티 또는 양성자 공여체 모이어티를 갖는 활성제에 적용된다. 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는 분산된 활성제에 대해 강한 수소 결합을 형성하는 수소 결합 수용체로서 작용하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 주요 목적은, 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체를 사용하여, 수소 결합 공여체 모이어티 또는 양성자 공여체 모이어티를 갖는 활성제들의 고체 분산체 생성물로부터의 바람직한 방출 프로필을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 이 과제는 pH 개질제를 고체 분산체 생성물 내로 혼입시킴으로써 해결될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은
(a) 수소 결합 공여체 모이어티 및 양성자 공여체 모이어티 중 1개 이상을 갖는 활성제,
(b) 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체, 및
(c) 약제학적으로 허용되는 pH 개질제를 포함하는, 고체 분산체 생성물을 포함하는 고체 분산체 생성물을 포함하는 제형을 제공한다.
본 발명은, 본원에 기술된 바와 같은 제형의 제조 방법으로서, 1개 이상의 수소 결합 공여체 모이어티 또는 양성자 공여체 모이어티를 갖는 활성제, 약제학적으로 허용되는 pH 개질제 및 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체를 친밀하게 블렌딩(blending)하는, 제조 방법을 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"은, 화합물로서, 상기 화합물을 포함하는 본 발명의 제형이 의학적 또는 향장용 치료나 의학적 예방에 필요한 양으로 투여되는 경우에 급성 독성을 야기하지 않는 상기 화합물, 또는 본 발명의 제형을 포함하는 영양 생성물의 권장된 최대 섭취 소비에 의해 흡수되는 화합물을 말한다. 편의상, 본 발명의 제형의 모든 성분들은 약제학적으로 허용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "pH 개질제"는, 물에 용해되는 경우에 알칼리성("알칼리성 pH 개질제") 환경 또는 산성("산성 pH 개질제") 환경을 생성할 수 있는 화합물을 말한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "수소 결합 공여체 모이어티(hydrogen bond donor moiety)"는, 비교적 전기음성 원자(예를 들면, 산소 원자 또는 질소 원자)에 부착된 수소 원자를 포함하고, 염기성 수용액에서 해리되지(양성자를 방출하지) 않는 모이어티를 말한다.
수소 결합 공여체 모이어티의 예는 1급 아미노, 2급 아미노, 하이드록시, 카바모일, 티오카바모일, 설파모일, 설피나모일 및 우레이도로부터 선택된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "양성자 공여체 모이어티(proton donor moiety)"는, 산성 수소 원자를 포함하는 모이어티로서, 염기성 수용액에서 해리되어 양성자를 방출하는 모이어티를 말한다. 바람직하게는, 본 발명에 사용된 활성제의 양성자 공여체 모이어티는 3.0 내지 5.5, 예를 들면, 4.0 내지 5.0의 pKa 값을 갖는다.
양성자 공여체 모이어티는 유기산 모이어티일 수 있고, 여기서, 산성 수소는 헤테로 원자(예: 산소 또는 질소)에 결합된다. 상기 양성자 공여체 모이어티의 예로는 카복시, 설포 및 설피노가 포함되며; 카복시인 것이 특히 바람직하다.
대안으로, 양성자 공여체 모이어티는 CH-산성 모이어티일 수 있다. CH-산성 모이어티에서의 산성 수소 원자는, 예를 들면, 카보닐(예: 에스테르, 케톤 또는 알데히드에서), 설포닐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로 그룹과 같은 강한 전자 구인 그룹에 인접한, 즉, 알파 위치에 있는 탄소 원자에 결합되고, 상기 강한 전자 구인 그룹은 상기 알파-탄소 원자와 상기 언급한 바에 따른 산성 수소 원자 사이의 결합을 분극화시키는 유도 효과를 발휘한다. CH-산성 모이어티는, 탈양성자화되는 경우에 공명-안정화된 음이온을 형성하는 모이어티를 포함한다.
바람직한 실시형태에서, 활성제는 1개 이상의 카복시 그룹 또는 CH-산성 모이어티를 갖는다.
본 발명의 한 실시형태에서, 활성제는 비-이온성 화합물이다.
특히, 본원에 기술된 고체 분산체 생성물에 포함되는 활성제(들)는 약제학적 활성제, 향장적 활성제, 및 영양 보충제로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 수불용성 또는 수난용성(또는 "친유성(lipophilic)") 화합물에 대해 특히 유용하다. 화합물은 25℃(pH 7.0)에서 화합물의 수용해도가 1g/100㎖ 이하인 경우에, 특히, 화합물의 수용해도가 0.1g/100㎖, 0.05g/100㎖ 또는 심지어 0.01g/100㎖ 이하인 경우에 수불용성 또는 수난용성인 것으로 고려된다.
본 발명에 따른 약제학적 활성제의 예는, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다:
(RS)-2-(4-(2-메틸프로필)페닐)프로판산 [이부프로펜],
2-{4-[(4-클로로페닐)카보닐]페녹시}-2-메틸프로판산 [페노피브르산],
(2S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일)프로판산 [나프록센]
및 이의 입체화학적 이성체 형태.
용어 "입체화학적 이성체 형태"는, 활성 성분이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있고, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 활성 성분은 E- 또는 Z-배위를 가질 수 있다.
본원에 기술된 고체 분산체 생성물은 생성물의 총 중량에 대해 약 1 내지 60 중량%, 예를 들면, 40중량% 이하, 30중량% 이하, 20중량% 이하, 또는 약 1 내지 약 10중량%의 활성제(들)를 포함할 수 있다.
본원에 기술된 고체 분산체 생성물에 사용되는 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는, 고체 용융성 용매로서 작용할 수 있는 열가소성 중합체이다. 그것은 활성제(들) 및 pH 개질제(들)의 분산, 및 특히 용해를 위한 매트릭스를 형성한다. 바람직하게는, 상기 중합체는, 편의상 사용 조건 하에, 특히, 제형이 경구 투여하기 위한 것으로 의도되는 경우 소화관의 생리학적 조건 하에, 수성 매질에서 적어도 부분적으로 가용성이거나 팽윤성이다. 보다 바람직하게는, 상기 중합체는 수용성 중합체이다.
용어 "그래프트 공중합체"는, 제1 중합체의 쇄가 제2 중합체 쇄 상에 그래프트되는 공중합체를 말한다. 달리 말하면, 그래프트 공중합체는 상이한 화학적 조성을 갖는 중합체 쇄의 측부(side)로부터 "성장되어 나가는(growing out)" 한 종류의 중합체 쇄를 갖는다.
기술된 고체 분산체 생성물에 사용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는, N-비닐락탐/비닐아세테이트 공중합체의 쇄가 폴리알킬렌 글리콜 쇄의 측부로부터 성장되어 나간 공중합체이다.
상기 그래프트 공중합체의 제조 방법은 일반적으로 당해 분야에 공지되어 있다. 그들은 폴리(알킬렌 글리콜)의 존재 하에 N-비닐락탐 및 비닐아세테이트의 중합에 의해 수득될 수 있다. 중합은, 바람직하게는 유리 라디칼에 의해 개시되고, 바람직하게는 비-수성 유기 용매 또는 비수성 및 수성 용매의 혼합물 중의 용액에서 수행된다. 본 발명에 유용한 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체의 적합한 제조 방법은, 예를 들면, WO 2009/013202 및 WO 2007/051743에 기술되어 있다.
본원에 기술된 고체 분산체 생성물에 사용되는 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는,
(i) 10 내지 50중량% 폴리(알킬렌 글리콜) 모이어티,
(ii) 30 내지 80중량% N-비닐락탐 모이어티, 및
(iii) 10 내지 50중량% 비닐 아세테이트 모이어티를 포함한다.
바람직하게는, 상기 그래프트 공중합체는,
(i) 10 내지 35중량% 폴리(알킬렌 글리콜) 모이어티,
(ii) 30 내지 70중량% N-비닐락탐 모이어티, 및
(iii) 15 내지 35중량% 비닐 아세테이트 모이어티를 포함한다.
보다 바람직하게는, 상기 그래프트 공중합체는,
(i) 10 내지 30중량% 폴리(알킬렌 글리콜) 모이어티,
(ii) 40 내지 60중량% N-비닐락탐 모이어티, 및
(iii) 15 내지 35중량% 비닐 아세테이트 모이어티를 포함한다.
상기 그래프트 공중합체는,
(i) 10 내지 20중량% 폴리(알킬렌 글리콜) 모이어티,
(ii) 50 내지 60중량% N-비닐락탐 모이어티, 및
(iii) 25 내지 35중량% 비닐 아세테이트 모이어티를 포함하는 것이 특히 바람직하다.
각 경우에, (i), (ii) 및 (iii)의 합은 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체의 총 중량의 95중량% 이상, 99중량% 이상 및 바람직하게는 100중량%를 구성한다.
그래프트 공중합체의 N-비닐락탐 모이어티는 N-비닐카프로락탐 또는 N-비닐피롤리돈 모이어티나 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 N-비닐카프로락탐 모이어티이다.
폴리(알킬렌 글리콜)은 그래프트 공중합체의 골격을 구성한다. 수 평균 분자량이 1,000 내지 100,000, 1,500 내지 35,000, 또는 특히 1,500 내지 10,000인 폴리(알킬렌 글리콜)이 그래프트 기재로서 바람직하게 사용된다. 분자량은, DIN 53240에 따라 측정된 산화물실 값을 기준으로 하여 측정한다. 폴리(알킬렌 글리콜)의 알킬 모이어티는 분지형 또는 직쇄형 C1 내지 C22 알킬 모이어티, 특히 C1 내지 C18 알킬 모이어티, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 트리데실 및 옥타데실로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 폴리(알킬렌 글리콜)은, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리테트라하이드로푸란; 2-에틸옥시란 또는 2,3-디메틸옥시란으로부터 수득된 폴리(부틸렌 글리콜); 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 및/또는 부틸렌 옥사이드로부터 수득된 공중합체(예: 폴리(에틸렌 글리콜) 폴리(프로필렌 글리콜) 블록 공중합체); 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 폴리(알킬렌 글리콜)은 폴리(에틸렌 글리콜) 및 이의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명에 따라 적합하게 사용되는 그래프트 공중합체는 Fikentscher에 따른 K 값이 10 내지 60, 바람직하게는 15 내지 40(31 내지 41℃에서 에탄올 중 1중량% 용액에서 측정함)이다.
본 발명의 한 실시형태에서, 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는 폴리비닐카프로락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(에틸렌 글리콜) 그래프트 공중합체이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체는, 겔 투과 크로마토그래피로 측정된 수 평균 분자량이 90,000 내지 140,000의 범위이고, 유리 전이 온도는 70℃인, 폴리비닐카프로락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(에틸렌 글리콜) 그래프트 공중합체[예: Soluplus®(제조원: BASF AG, Ludwigshafen, Germany)]이다.
본원에 기술된 고체 분산체 생성물은, 고체 분산체 생성물의 총 중량당, 예를 들면, 0.5 내지 20중량%, 0.5 내지 10중량% 또는 1 내지 6중량%의 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 pH 개질제(들)를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용된 pH 개질제는, 주위 온도에서 고체인 수용성 화합물이다.
본 발명의 한 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 pH 개질제는 산성 pH 개질제이다. 상기 산성 pH 개질제는 약제학적으로 허용되는 무기산(예: 설팜산) 및 약제학적으로 허용되는 유기산(예: 모노-, 디- 또는 폴리염기성 카복실산 및 모노-, 디- 또는 폴리-설폰산)과, 이들의 산성 염, 예를 들면, 유기산 또는 무기산의 산성 암모늄염, 산성 알칼리 금속염 및 산성 알칼리 토 금속염을 포함한다.
본 발명의 pH 개질제로서 유용한 약제학적으로 허용되는 카복실산은, 지방족 모노-, 디- 및 트리-카복실산, 예를 들면, 탄소 원자수가 2 내지 8개, 및 특히 탄소 원자수가 4 내지 6개인 모노-, 디- 및 트리-카복실산을 포함한다. 상기 카복실산은 포화 또는 불포화될 수 있다. 적합한 모노-카복실산의 예로는 소르브산, 글루콘산, 락트산, 글리콜산 및 아스코르브산이 포함된다. 적합한 디-카복실산의 예로는 아디프산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 타르트론산, 뮤신산(mucic acid), 글루탐산 및 아스파르트산이 포함된다. 적합한 트리-카복실산의 예로는 시트르산이 포함된다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 산성 pH 개질제는 시트르산(C6H8O7) 또는 아스코르브산(C6H8O6)이다.
본 발명의 다른 실시형태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 pH 개질제는 알칼리성 pH 개질제이다. 상기 알칼리성 pH 개질제의 예로는 유기산 및 무기산의 약제학적으로 허용되는 염기성 염, 염기성 아미노산, 금속 산화물 및 금속 수산화물이 포함된다.
유기산의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염으로는 유기산의 염기성 알칼리 금속염 및 염기성 알칼리 토 금속염이 포함된다. 상기 유기산은 산성 pH 개질제로서 본원에 기술된 유기산일 수 있다.
무기산의 적합한 약제학적으로 허용되는 염으로는 무기산의 염기성 알칼리 금속염 및 알칼리 토 금속염, 및 특히 인산 또는 탄산의 염기성 염이 포함된다. 예를 들면, 상기 염은 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 인산 수소 나트륨 및 탄산 마그네슘으로부터 선택될 수 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 금속 산화물 및 금속 수산화물로는, 각각 염기성 알칼리 금속 산화물 및 알칼리 토 금속 산화물, 또는 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 토 금속 수산화물이 포함된다. 상기 화합물의 예로는 산화 마그네슘 및 수산화 마그네슘이 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 아미노산으로는 아르기닌 및 리신, 및 이들의 염기성 염이 포함된다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 알칼리성 pH 개질제는 트리나트륨 시트레이트(Na3C6H5O7), 산화 마그네슘(MgO) 또는 탄산 나트륨(Na2CO3)이다.
본원에 기술된 고체 분산체 생성물은 1개 이상의 그래프트 공중합체 (b)의 매트릭스를 포함하고, 여기서, 1개 이상의 활성제(들) 및 1개 이상의 pH 개질제(들)가 균질하게 분포된다. 바람직하게는, 성분 (a), (b) 및 (c)의 합은 고체 분산체 생성물의 70중량% 이상, 80중량% 이상, 90중량% 이상, 95중량% 이상, 99중량% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 100중량%를 구성한다.
다양한 첨가제, 예를 들면, 윤활제, 충전제, 붕해제, 보존제 또는 안정화제(예: 항산화제, 광 안정화제, 라디칼 스캐빈저(radical scavenger) 및 미생물 공격에 대한 안정화제), 염료(예: 아조 염료), 유기 또는 무기 안료(예: 산화 철 및 이산화 티탄) 또는 천연 기원의 염료들뿐만 아니라, 제형의 향 및/또는 냄새를 변경하거나 차단하는 화합물(예: 감미료, 향미제 및 취기제(odorant))도 본 발명의 제형에 포함될 수 있다.
고체 분산체 생성물의 매트릭스는 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체에 의해 형성된다. 고체 분산체 생성물에서 활성제(들)는 필수적으로 비-결정성 상태로 존재하는 것이 특히 바람직하다. 이는, 활성제(들)의 필수적으로 무정형인 도메인이 매트릭스에 산재된(interspersed) 상태, 및 활성제(들)가 매트릭스에 분자상으로 분산된 상태를 포함한다. 중합체 상에의 활성제(들)의 상기 분산체가, 활성제 및 중합체의 시스템이 화학적으로 및 물리적으로 철저히 균일하거나 균질하도록 존재하는 경우에, 상기 고체 분산체는 "고용체(solid solution)" 또는 "분자 분산체(molecular dispersion)"라 칭할 것이다. 분자 분산체의 상태는 중합체 상에 활성제의 최대 가능한 균질화에 상응한다.
공지되어 있는 분석 방법, 예를 들면, 시차 주사 열량측정법(DSC) 또는 X-선 산란 측정(WAXS 측정)을 사용하여 상기 고체 분산체의 상태를 조사할 수 있다. 필수적으로 비-결정성 상태의 DSC 분석 측정은 결정성 순수 물질에 의해 발생하고 일반적으로 흡열성인 용융 피크가 결여되어 있다. 필수적으로 비-결정성인 상태를 확인하기 위한 다른 가능성은 WAXS 분석에서 전형적인 X-선 회절 신호의 강도의 감소 및/또는 부재이다.
본원에 기술된 고체 분산체 생성물의 제조에 적용시킬 수 있는 고체 분산체를 제조하는 다양한 방법이 당해 분야에 공지되어 있다.
고체 분산체 생성물은, 산소 또는 질소 원자에 결합된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 1개 이상의 활성제, 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 pH 개질제 및 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체를 블렌딩하고; 상기 블렌드(blend)를 가열하여 균질한 용융물을 수득하며; 이 용융물을 고화시켜 고체 분산체 생성물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 용어 "용융물(melt)" 및 "용융(melting)"은 광범위하게 해석되어야 한다. 본원에서 목적을 위해, 이들 용어는 고체 상태에서 액체 상태로의 변경을 의미할 뿐만 아니라, 유리질 상태 또는 고무상 상태로의 전이를 나타낼 수 있고, 여기서, 혼합물의 한 성분은 다른 성분에 다소 균질하게 포매(embedded)될 수 있다. 특별한 경우에, 한 성분은 용융될 것이고, 다른 성분(들)은 용융물에 용해됨으로써, 용액을 형성할 것이고, 이는 냉각시, 유리한 용해 특성을 갖는 고체 분산체를 형성할 수 있다. 블렌딩 및 가열은, 가열을 위한 재킷형(jacketed) 혼합기 또는 니더(kneader)에서 편리하게 수행한다.
본 발명의 제형을 제조하는 바람직한 방법은:
(a) 활성제(들); pH 개질제(들) 및 그래프트 공중합체(들)를 블렌딩하는 단계;
(b) 상기 블렌드를 가열하여 균질한 용융물을 수득하는 단계;
(c) 이로써 수득한 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 통과시키는 단계;
(d) 상기 용융물을 고화시켜 고체 분산체 생성물을 수득하는 단계를 포함한다.
단계 a) 내지 단계 c)는 이 목적에 적합한 하나 이상의 장치, 예를 들면, 압출기 또는 니더 압출기에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 압출기의 혼합 섹션에서 블렌드에 혼합 작용을 가한다.
압출기는 자체가 공지되어 있다. 압출기는, 세로 방향으로 몇몇의 섹션으로 나뉘는 하우징(housing) 또는 배럴(barrel)을 포함한다. 압출기의 상류측에, 활성제(들), pH 개질제(들) 및 그래프트 공중합체(들), 및 임의의 추가의 성분(예: 본원에 기술된 첨가제)을 공급하기 위한 개구(opening)가 제공된다. 일반적으로, 호퍼(hopper)는 이 개구 상에 위치됨으로써, 일반적으로 분말 형태인 성분들이 압출기의 배럴로 용이하게 공급될 수 있도록 한다. 배럴은 다이(die)의 이송 방향으로 말단에 있고, 여기서 분산체가 배출된다.
압출기는 1개 이상의 회전축을 포함한다. 대안으로, 이는 2 또는 6개 이하의 회전축을 포함할 수 있다. 축은 동-회전(co-rotating) 또는 역-회전(counter-rotatintg)할 수 있다. 처리 부재는 밀접하게 맞물린(intermesh) 축에 인접하게 배치된다.
각각의 축은 다른 하나 뒤에 있는 하나에 축 방향으로 배치된 복수의 처리 부재를 갖는다. 처리 부재는 공급 및 이송 섹션, 1개 이상의 혼합 섹션 및 방출 섹션을 한정한다. 공급 및 이송 섹션은 압출기의 호퍼에 근접하게, 상류에서 가장 멀리 배치되고, 1개 이상의 혼합 섹션은 공급 및 이송 섹션의 하류에 배치되며, 방출 섹션은 압출기의 방출 개구에 근접하게, 하류에서 가장 멀리 배치된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하류(downstream)"는 물질이 압출기에서 이송되는 방향, 즉, 이송 방향을 말한다.
배출 섹션뿐만 아니라, 공급 및 이송 섹션의 처리 부재는 스크류-형 부재에 의해 형성된다. 바람직하게는, 이들 스크류형 부재는 공급 방향을 갖는 엔드리스 스크류(endless screw) 및 균일한 피치 플라이트(pitch flight)를 형성한다. 따라서, 공급 및 이송 섹션에서, 분말은 압출기로 공급되어, 하류 방향으로 이송된다.
혼합 섹션(들)에서, 처리되는 물질은 혼합 또는 니딩(kneading)에 의해 균질화된다. 패들 장치 또는 니딩 블록(kneading block)은 통상적으로 약제학적 혼합물을 니딩하고 가소화하는데 사용되어 왔다. 이들 니딩 블록은 말단 방향의 각도에서 서로 어긋난 캠 디스크(cam disk)로 이루어진다. 캠 디스크는 압출기의 일반적인 이송 방향에 대해 수직인 접경면(abutting face)을 갖는다. 대안으로, 혼합 섹션(들)은 스크류형 부재로부터 유도된 혼합 부재를 포함한다. "스크류형 부재로부터 유도된" 혼합 부재는 이의 기본 형태가 스크류 부재의 기본 형태이지만, 이송 효과 이외에 화합 또는 혼합 효과를 발휘하도록 개질된 부재를 의미하는 것으로 의도된다. 기본적인 스크류형 부재는 포지티브-플라이트(positive-flight)(포지티브-공급, "오른손방향(right-handed)") 스크류 부재를 가질 수 있고, 역-플라이트(reverse-flight)(네가티브-공급, "왼손방향(left-handed)") 스크류 부재, 또는 이들의 조합을 가질 수 있다. 바람직한 혼합 부재는 스크류형 부재로 변하는 홈(groove)에 의해 형성된 복수의 동심형 링(concentric ring) 부분을 갖는다. 따라서, 혼합 부재는 연속형 스크류 플라이트를 갖고, 이는 단지 링 부분에 의해 변한 홈에 의해서만 차단된다. 유리하게, 혼합 부재는 전단 작용 및 신장에 의해 압출기 하우징과 링 부분 사이에 환형 갭(annular gap)을 통해 물질을 구동하는 압력 생성을 우선 야기하는 링 부분 사이에 스크류 부분을 포함하며; 이어서, 압력은 다시 감소된다.
압출기 축은 바람직하게는 (마지막) 혼합 섹션 후에 배열되고, 역-플라이트 부재에 의해 정의되는 하나 이상의 역-플라이트 섹션(들)을 추가로 포함할 수 있다. 역-플라이트 부재는 압출기의 일반적인 이송 방향을 정의하는 공급 및 이송 섹션에 배열될 수 있는 스크류-형 부재에 비해 역-플라이트를 갖는 스크류를 갖는다. 따라서, 역-플라이트 부재는 압출기의 일반적인 이송 방향에 대해 반대 방향으로 물질을 이송하고, 원하는 정도의 혼합 및/또는 균질화를 허용하기에 충분한 배압(back-pressure)을 생생하도록 작용한다. 역-플라이트 부재는 압출기에서 이송된 물질을 넣도록 고안된다. 따라서, 이것은 배압 부재라고도 칭할 수 있다.
용융물을 균질화시키고, 매트릭스에 활성제를 효율적으로 분산시키거나 또는 바람직하게는 용해시키기 위해 압출기로 공급되는 물질을 용융시킨다. "용융(melting)"은, 한 성분이 다른 성분에 균질하게 포매될 수 있는 액체 또는 고무상 상태로의 전이를 의미한다. 용융은 일반적으로 중합체의 연화점보다 높게 가열함을 포함한다. 일반적으로, 최대 용융 온도는 50 내지 260℃, 예를 들면, 100 내지 190℃의 범위 내이고, 바람직하게는 160℃ 이하, 예를 들면, 140℃ 이하이거나, 120℃ 이하이다. 고체 분산체 생성물을 형성하는데 최적인 최대 용융 온도는 용융 압출되는 혼합물의 조성에 따라, 예를 들면, 생성물로 혼입될 활성제의 양 및 융점에 따라 좌우된다. 혼합물의 적어도 일부는 사용된 온도에서 가소화되어야만 한다. 편의상, 용융 압출될 혼합물의 성분 중 어떠한 것도 분해되지 않는 온도가 선택되어야 한다.
용융 압출될 혼합물의 유리 전이 온도 및 용융 점도는 유리 전이 온도가 높은 열가소성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시알킬셀룰로즈 또는 하이드록시알킬전분을 첨가하여 조절할 수 있다. 낮은 유리 전이 온도를 달성하기 위해, 가소화제, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 400이 첨가될 수 있다.
압출기로 공급되는 물질로부터 용융물을 형성하기 위하여 압출기 하우징을 가열한다. 작업 온도는 또한 압출기의 종류 또는 사용된 압출기 내의 입체구조의 종류에 의해 결정될 것임을 이해할 수 있을 것이다. 압출기에서 성분들을 용융시키고, 혼합하고, 용해시키는데 필요한 에너지의 일부분은 가열 부재에 의해 제공될 수 있고, 한편, 압출기에서 물질의 마찰 및 전단은 또한 혼합물에 실질적인 양의 에너지를 제공하고, 성분들의 균질한 용융물의 형성을 도울 수 있다.
활성제의 균질한 분포 및 충분한 분산도를 수득하기 위하여, 용융물은 충분한 길이의 시간 동안 용융 압출기의 가열된 배럴(barrel)에 유지한다.
압출기로부터 배출된 압출물은 페이스트형(pasty) 내지 점성(viscous)의 범위이다. 압출물을 고화시키기 전에, 압출물은 실제로 임의의 바람직한 형태로 직접 성형할 수 있다. 압출물의 성형은 편의상 2개의 역-회전 롤러들의 표면에 서로 매칭되는 함몰부(depression)가 있는 2개의 역-회전 롤러를 갖는 캘린더(calender)에 의해 수행할 수 있다. 광범위한 정제 형태는, 상이한 형태의 함몰부를 갖는 롤러들을 사용함으로써 수득할 수 있다. 롤러가 이들의 표면에 함몰부를 갖지 않으면, 필름이 수득될 수 있다. 대안으로, 압출물은 사출-성형(injection-moulding)에 의해 원하는 형태로 성형한다. 대안으로, 압출물은 프로필 압출시키고, 고화 전[고온-절단(hot-cut)] 또는 고화 후[저온 절단(cold-cut)]에 피스로 절단한다.
임의로, 상기 용융 압출 공정으로부터 생성된 고체 분산체 생성물은 과립으로 분쇄하거나 연마한다. 이어서, 과립은 치밀화시킬 수 있다. 치밀화(compacting)는, 이에 의해 과립을 포함하는 분말 덩어리가 고압 하에 응축되어 다공성이 낮은 치밀체(예: 정제)를 수득하는 공정을 의미한다. 분말 덩어리의 압축은, 일반적으로 정제 프레스기(tablet press)에서, 보다 구체적으로는 2개의 이동 펀치 사이의 스틸 다이에서 이루어진다.
대안으로, 고체 분산체 생성물은, 산소 또는 질소 원자에 결합된 1개 이상의 수소 원자를 갖는 1개 이상의 활성제, 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 pH 개질제 및 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체를 적절한 용매에 용해시키고, 이어서, 용매를 제거함으로써 제조할 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 디메틸포름아미드일 수 있다. 임의의 건조 방법, 예를 들면, 분무 건조, 유동층(fluidized-bed) 건조, 롤러 건조, 초임계 건조, 동결건조, 진공 건조 또는 증발이 용매를 제거하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 제형의 경구 투여를 위해, 과립, 캡슐제, 펠릿, 분말 또는 정제를 포함하는 다양한 용량 형태가 사용될 수 있다.
과립은 본 발명의 제형의 고체 입자로 이루어지고, 각각의 입자는 분말 입자의 응집체를 나타낸다. 윤활제가 과립의 치밀화에 바람직하게 사용된다. 적절한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Mw가 1,000 내지 6,000임), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등으로부터 선택된다. 사용자에게 1회 용량 제제로, 예를 들면, 작은 백(샤쉐(sachet)), 종이 백 또는 작은 병에 충전된 과립으로, 또는 적절한 치수를 요하는 다중용량 제제로 제공될 수 있다. 그러나, 많은 경우에, 상기 과립은 실제 약물 형태를 나타내지 않고, 특정 약물 형태, 예를 들면, 정제로 압착될 정제 과립, 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 캡슐제 과립, 또는 본 발명의 과립이나 섭취 전 물에 넣기 위한 경구 현탁제용 과립의 제조시 중간체이다.
캡슐제로서, 본 발명의 제형은 일반적으로 함께 고정된 2 피스로 구성된 경질 쉘(shell), 또는 연질의 1-피스, 밀폐 쉘로 충전되며, 이는 형태 및 크기가 변할 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 제형은 적합한 중합체의 매트릭스로, 즉, 마이크로캡슐 및 미세소구체(microspherule)에 감싸거나(encase) 봉입하거나(envelope) 포매시킬(embed) 수 있다. 경질 및 연질 캡슐은 주로 젤라틴으로 이루어지고, 한편, 후자는 적합한 함량의 가소화 물질(예: 글리세롤 또는 소르비톨)을 갖는다. 경질 젤라틴 캡슐은 고체 점조도(solid consistency)를 갖는 본 발명의 제형, 예를 들면, 과립, 분말 또는 펠릿을 수용하기 위해 사용된다. 연질 젤라틴 캡슐은, 특히, 반고체 점조도, 및 경우에 따라, 또한 점성 액체 점조도를 갖는 제형에 적합하다.
펠릿은 직경이 약 0.5 내지 2 ㎜인 입자 크기 범위의 본 발명의 제형의 과립이다. 좁은, 바람직하게는 0.8 내지 1.2 ㎜인 입자 크기 분포, 및 필수적으로 둥근 형태 둘 다가 바람직하다.
정제는 특히 경구용 고체 제제이다. 본 발명의 범위 내에서 "경구 투여"의 의미는, 특히, 용어 "경구를 통한 투여(peroral administration)" 또는 "섭취(ingestion)"의 의미이므로, 정제는 위장관에서 활성제의 흡수 또는 작용을 위한 것이다. 특정 실시형태는 코팅 정제(coated tablet), 층상 정제(layered tablet), 라미네이트 정제(laminated tablet), 저작가능한 정제(chewable tablet) 또는 환제(pill)이다. 본 발명의 제형은 일반적으로 적어도 일부의 필요한 정제 부형제, 예를 들면, 결합제, 충전제, 활택제와 윤활제, 및 붕해제를 포함한다. 또한, 본 발명의 제형의 정제는 필요에 따라 다른 적합한 부형제, 예를 들면, 정제화를 보조하는 부형제, 예를 들면, 윤활제 및 활택제, 예를 들면, 탈크 및 실리콘, 특히 수소화된 형태의 동물성 또는 식물성 지방 및 실온에서 고체인 지방을 포함한다. 코팅 정제는 또한 적합한 코팅 물질, 예를 들면, 코팅 보조제를 갖는 필름 코팅제, 특히 하기에 언급되는 것들을 포함한다. 코팅 정제는 특히 당-코팅 정제 및 필름-코팅 정제를 포함한다.
분말은 일반적으로 1㎜ 미만의 입자 크기를 갖는 본 발명의 제형의 미세하게 분산된 고체이다. 과립에 대한 상기 설명이 상응하게 적용된다.
본원에 기술된 고체 분산체 생성물은, pH 개질제(들)를 포함하지 않는 고체 분산체에 비하여 수성 매질에서의 보다 높은 분산률 및 수성 매질에 포함된 활성제(들)의 보다 높은 방출률을 갖는다. 고체 분산체 생성물로부터 활성제의 방출은 37℃의 온도 및 50 rpm의 교반 속도에서 USP 장치 2 (패들) 및 500 ㎖ 용해 매질을 사용하여 미국 약전(United States Pharmacopeia)(USP 33, 2010)의 챕터 <711> 용해에 따라 측정할 수 있다. 용해된 활성제(들)은 HPLC 및 UV/Vis 광도측정법에 의해 검출할 수 있다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1: DSC(시차 주사 열량계) 장치를 사용한 고체 분산체 생성물의 제조
적절한 양의 활성제(페노피브르산 또는 나프록센), 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체 (Soluplus®) 및 약제학적으로 허용되는 pH 개질제(트리나트륨 시트레이트, 탄산 나트륨, 산화마그네슘 또는 시트르산)를 샘플 용기로 칭량하여 각각의 샘플에 대해 약 200㎎의 총 중량을 제공했다. 대략 0.50 내지 0.75 ㎖의 테트라하이드로푸란의 첨가 후, 각각의 샘플은 2시간 동안 교반했다. 탈이온수 몇 방울을 탄산 나트륨 또는 트리나트륨 시트레이트를 함유하는 샘플에 첨가하여 pH 개질제의 용해를 용이하게 했다. 이어서, 샘플을 실온에서 진공 하에 증발 건조시켜 고체 분산체 필름을 형성했다. 각각의 고체 분산체 필름 대략 70 ㎎을 수집하고, 160㎕ 알루미늄 DSC 팬에 부하하여, 3℃/min의 가열속도로 154℃로 가열했다. 따라서, 원통형 고체 분산체 샘플이 수득되었다.
실시예 2: 고온 용융 압출에 의한 고체 분산체 생성물의 제조
각각의 샘플을 위해 적절한 양의 활성제(페노피브르산 또는 나프록센), 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체(Soluplus®; BASF AG, Ludwigshafen, Germany에서 입수가능함) 및 약제학적으로 허용되는 pH 개질제(트리나트륨 시트레이트, 탄산 나트륨, 산화마그네슘 또는 시트르산)와 1중량% Aerosil을 혼합했다. 혼합물은 온도 프로필 Z1=110℃, Z2=170℃, Z3=170℃를 갖는 압출기를 사용하여 고온 용융 압출에 의해 처리하였다.
실시예 3: 고체 분산체 생성물의 분산성
고체 분산체 생성물은 pH 개질제 트리나트륨 시트레이트의 존재 또는 부재 하에 페노피브르산 및 Soluplus®로부터 제조했다. 상기 고체 분산체 생성물의 조성은 표 1에 나타내어져 있다. 고체 분산체 생성물의 분산성은 실온에서 탈이온수에서 측정했다.
고체 분산체 생성물의 조성
참조 생성물 생성물 #1 생성물 #2
페노피브르산 10중량% 10중량% 10중량%
Soluplus® 90중량% 88중량% 85중량%
트리나트륨 시트레이트 2중량% 5중량%
생성물 #1 및 #2는 각각 4시간 또는 0.5시간 후 각각 완전히 분산되었고, 한편, 참조 생성물의 분산은 심지어 24시간 후에도 관찰되지 않았다.
실시예 4: 고체 분산체 생성물로부터의 약물 방출
고체 분산체 생성물은, 시트르산, 탄산 나트륨 및 산화마그네슘으로부터 선택되는 pH 개질제의 존재 또는 부재 하에 페노피브르산("Feno acid") 또는 나프록센 및 Soluplus®로부터 제조했다. 각각의 고체 분산체 생성물 중 약 70 ㎎의 원통형 샘플은, 75 ㎖의 탈이온수 또는 인산염 완충액(pH 6.8)을 함유하는 용기에 가했다. 용기는 250 rpm의 회전 속도 및 37℃의 온도에서 Heidolph 플랫폼 쉐이커에서 진탕시켰다. 규칙적인 시간 간격으로, 500 ㎕의 샘플을 각각의 용액으로부터 취하고, 메탄올로 희석시키고, Shimadzu UV/Vis-1800 장치에서 UV 분광학에 의해 그것을 함유하는 희석된 약물의 양에 대해 분석했다.
pH 개질제를 포함하는 각각의 샘플은 pH 개질제의 부재하의 상응하는 샘플에 비하여 상당히 개선된 약물 방출 속도를 나타냈다(참조: 도 1 내지 도 8)

Claims (18)

  1. (a) 수소 결합 공여체 모이어티(donor moiety) 및 양성자 공여체 모이어티 중 1개 이상을 갖는 활성제,
    (b) 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체, 및
    (c) 약제학적으로 허용되는 pH 개질제
    를 포함하는 고체 분산체 생성물을 포함하는 제형(formulation).
  2. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 1개 이상의 수소 결합 공여체 모이어티를 갖는, 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수소 결합 공여체 모이어티가 1급 아미노, 2급 아미노, 하이드록시, 카바모일, 티오카바모일, 설파모일, 설피나모일 및 우레이도로부터 선택되는, 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 1개 이상의 양성자 공여체 모이어티를 갖는, 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 양성자 공여체 모이어티가 유기산 모이어티 및 CH-산성 모이어티로부터 선택되는, 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가 비이온성인, 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제가, 25℃에서의 수용해도가 1 g/100 ㎖ 이하인 화합물인, 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 활성제가 (RS)-2-(4-(2-메틸프로필)페닐) 프로판산, 2-{4-[(4-클로로페닐)카보닐]펜옥시}-2-메틸프로판산 및 (2S)-2-(6-메톡시나프탈렌-2-일) 프로판산으로부터 선택되는, 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그래프트 공중합체가
    (i) 10 내지 50중량%의 폴리(알킬렌 글리콜) 모이어티,
    (ii) 30 내지 80중량%의 N-비닐락탐 모이어티, 및
    (iii) 10 내지 50중량%의 비닐 아세테이트 모이어티를 포함하는, 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 N-비닐락탐 모이어티가 N-비닐카프로락탐 모이어티인, 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 개질제가 알칼리성 pH 개질제인, 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 알칼리성 pH 개질제가 유기산 및 무기산의 염기성 염, 염기성 아미노산, 금속 산화물 및 금속 수산화물로부터 선택되는, 제형.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 pH 개질제가 산성 pH 개질제인, 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 산성 pH 개질제가 모노-, 디- 또는 폴리염기성 카복실산, 모노-, 디- 또는 폴리-설폰산 및 이들의 산성 염으로부터 선택되는, 제형.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 분산체 생성물의 중량에 대해 0.5 내지 20중량%의 pH 개질제를 포함하는, 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제형의 제조 방법으로서,
    1개 이상의 수소 결합 공여체 모이어티 또는 양성자 공여체 모이어티를 갖는 활성제, 약제학적으로 허용되는 pH 개질제 및 약제학적으로 허용되는 폴리비닐락탐 폴리비닐아세테이트 폴리(알킬렌 글리콜) 그래프트 공중합체를 친밀하게 블렌딩(blending)하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 제형의 제조 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    (a) 활성제, pH 개질제 및 그래프트 공중합체를 블렌딩하는 단계;
    (b) 상기 블렌드(blend)를 가열하여 균질한 용융물을 수득하는 단계;
    (c) 이로써 수득한 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 통과시키는 단계; 및
    (d) 상기 용융물을 고화시켜 고체 분산체 생성물을 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단계 (b)가 압출기에서 수행되며, 압출기의 혼합 섹션에서 상기 블렌드에 혼합 작용을 가하는, 방법.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2859583C (en) * 2011-12-16 2020-02-18 Allergan, Inc. Ophthalmic compositions comprising polyvinyl capralactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer
US20150190346A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-09 Verastem, Inc. Compositions and methods for treatment of abnormal cell growth
CN104857515B (zh) * 2014-02-25 2020-01-10 中国科学院上海药物研究所 一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂
CN105769753B (zh) * 2016-04-19 2019-10-29 浙江工业大学 一种温敏凝胶基质及其制备方法与应用
CN106937943A (zh) * 2017-04-20 2017-07-11 上药东英（江苏）药业有限公司 一种培哚普利及其盐的soluplus复合物固体分散体及其制备
AU2018294561B2 (en) * 2017-06-30 2023-12-07 Acrotech Biopharma, Inc. New oral formulations of belinostat
TW202019416A (zh) * 2018-07-30 2020-06-01 日商中外製藥股份有限公司 乙內醯脲衍生物的固體分散體
CN113015561A (zh) * 2018-11-27 2021-06-22 高露洁-棕榄公司 具有释放部件的口腔护理器具

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5071643A (en) * 1986-10-17 1991-12-10 R. P. Scherer Corporation Solvent system enhancing the solubility of pharmaceuticals for encapsulation
DE60039379D1 (de) * 1999-02-10 2008-08-21 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische feste Dispersionen
US6264981B1 (en) * 1999-10-27 2001-07-24 Anesta Corporation Oral transmucosal drug dosage using solid solution
DE102005053066A1 (de) 2005-11-04 2007-05-10 Basf Ag Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen
WO2008037809A1 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Transmucosal administration of fibrate compounds and delivery system therefor
WO2009013202A1 (de) 2007-07-26 2009-01-29 Basf Se Verfahren zur herstellung von durch pfropfpolymerisation in lösung erhaltenen copolymeren auf basis von polyethern in fester form
CN102164583B (zh) * 2008-09-25 2013-11-06 巴斯夫欧洲公司 聚醚基和乙烯基单体基共聚物作为包含固体活性成分的剂型用粘合剂的用途
JP2012522029A (ja) * 2009-03-31 2012-09-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 水に難溶性の物質の製剤を製造する方法
WO2010130728A2 (de) * 2009-05-13 2010-11-18 Basf Se Feste pharmazeutischen zubereitungen enthaltend copolymere auf basis von polyethern in kombination mit wasserschwerlöslichen polymeren
WO2011063164A2 (en) * 2009-11-18 2011-05-26 Steady Sleep Rx Co., Inc. Sustained release cannabinoid medicaments
JP2013511565A (ja) * 2009-11-24 2013-04-04 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア フィルム様医薬剤形
US9594073B2 (en) * 2010-02-18 2017-03-14 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Test solvent for evaluating the compatibility of biologically active substances and graft copolymers

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