CN104039354A - 基于固体分散物的配制物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及配制物，所述配制物包含活性剂及药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物的固体分散物产物，所述活性剂具有氢键供体部分及质子供体部分中的至少一者，以及制备此类配制物的方法。

Description

基于固体分散物的配制物
本发明涉及配制物，所述配制物包含活性剂及药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物的固体分散物产物，所述活性剂具有至少一个氢键供体部分或质子供体部分，以及制备此类配制物的方法。
药物科学家日益面对递送水难溶性药物的挑战。为应对这个挑战，已经尝试在医药配制物中使用无定形固体代替晶体。无定形固体是优选的物理形式，因为它们在与液体介质(例如胃液)接触时与结晶固体相比更快速地溶解。易于溶解可至少部分归因于以下事实：溶解无定形药物所需的能量少于溶解结晶或微结晶固体相所需的能量。
必须预作安排以便稳定无定形药物并且抵抗其经历物理及化学变化的倾向。一种稳定药物的无定形状态的方式涉及形成药物于聚合基质中的固溶体。
已经报导，水溶性或水分散性聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物能够与药物形成固体分散物，参见WO 2007/051743及WO 2009/013202。此类接枝共聚物形成可容易地与液体或固体活性剂混合并且通过熔融挤出进行处理的可流动粉末。具体地，聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(乙二醇)接枝共聚物已经显示出色的可挤出性及易处理性。聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物可提供透明且清澈的固体分散物产物，此类产物是稳定的并且抵抗其中所分散的活性剂再结晶。而且，在许多情况下，此类接枝共聚物可提高难溶性药物在用于固体分散物中时的溶解度及生物利用度。
然而，本发明人已经观察到，聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物与某些活性剂形成在水性介质中仅具有低分散性的固体分散物，低分散性会损害所分散的活性剂的释放及生物利用性。这尤其适用于具有氢键供体部分或质子供体部分的活性剂。认为，聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物作为氢键受体而与所分散的活性剂形成强的氢键。
本发明的主要目的是提供具有氢键供体部分或质子供体部分的活性剂从其与聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物的固体分散物产物的所需释放性质。
令人惊奇地，现在已经发现，这个问题可通过向固体分散物产物中纳入pH调节剂来解决。
因此，本发明提供包含固体分散物产物的配制物，所述固体分散物产物包含以下物质：
(a) 具有氢键供体部分及质子供体部分中的至少一者的活性剂，
(b) 药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物，及
(c) 医药上可接受的pH调节剂。
本发明进一步提供产生如本文所述的配制物的方法，其中，使具有至少一个氢键供体部分或质子供体部分的活性剂、药学上可接受的pH调节剂及药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物充分掺和。
如本文中所使用，术语“药学上可接受的”是指当将包含其的本发明配制物以医学或美容治疗或医学预防所需要的量或通过服用最高推荐摄入量的包含本发明配制物的营养产品而吸收的量给药时不会造成剧烈毒性的化合物。便利地，本发明配制物的所有组分都是药学上可接受的。
如本文中所使用，术语“pH调节剂”是指当溶解在水中时能够产生碱性(“碱性pH调节剂”)或酸性(“酸性pH调节剂”)环境的化合物。
如本文中所使用，术语“氢键供体部分”是指包含连接到相对负电性原子(例如氧原子或氮原子)的氢原子并且在碱性水溶液中不解离(释放质子)的部分。
示例性氢键供体部分选自伯氨基、仲氨基、羟基、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、氨磺酰基、氨亚磺酰基(sulfinamoyl)及脲基。
如本文中所使用，术语“质子供体部分”是指包含酸性氢原子并且能够在碱性水溶液中解离而释放质子的部分。优选地，用于本发明的活性剂的质子供体部分具有3.0到5.5、例如4.0到5.0的pKa值。
质子供体部分可为有机酸部分，其中，酸性氢结合到例如氧或氮等杂原子。此类质子供体部分的实例包括羧基、磺基及亚磺基；羧基是尤其优选的。
或者，质子供体部分可为CH-酸性部分。CH-酸性部分中的酸性氢原子结合到与强吸电子基团相邻(即，在α位)的碳原子，此类强吸电子基团是例如羰基(例如，在酯、酮或醛中)、磺酰基、氰基、三氟甲基或硝基，它施加诱导效应而使α-碳原子与由此酸性氢原子之间的键极化。CH-酸性部分包括去质子化时形成共振稳定的阴离子的部分。
在优选的实施方案中，活性剂具有至少一个羧基或CH-酸性部分。
在本发明的一个实施方案中，活性剂是非离子化合物。
具体地，包含在本文所述固体分散物产物中的活性剂可选自药学活性剂、化妆品活性剂及营养补充剂。
本发明尤其可用于水不溶性或水难溶性(或“亲脂性”)化合物。当化合物在25℃下在水中的溶解度(在pH 7.0下)为1 g/100 ml或更小时，具体地，当溶解度为0.1 g/100 ml、0.05 g/100 ml或甚至0.01 g/100 ml或更小时，化合物视为水不溶性或水难溶性的。
本发明药学活性剂的实例包括但不限于：
(RS)-2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸[布洛芬(ibuprofen)]，
2-{4-[(4-氯苯基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸[非诺贝酸(fenofibric acid)]，
(2S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸[萘普生(naproxen)]
及它们的立体化学异构形式。
术语“立体化学异构形式”定义活性成分可具有的所有可能的立体异构形式。具体地，立体中心可具有R-构型或S-构型，并且含有一个或一个以上双键的活性成分可具有E-构型或Z-构型。
本文所述的固体分散物产物可包含相对于产物的总重量约1重量%到至多60重量%、例如至多40重量%、至多30重量%、至多20重量%或约1重量%到至多约10重量%的活性剂。
用于本文所述的固体分散物产物中的药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物是能够作为固体可熔融溶剂的热塑性聚合物。它形成用于分散并且具体地用于溶解活性剂及pH调节剂的基质。优选地，所述聚合物便利地在使用条件下、具体地如果配制物打算用于口服给药，那么在消化道中的生理条件下在水性介质中可至少部分溶解或溶胀。最优选地，所述聚合物是水溶性聚合物。
术语“接枝共聚物”是指第一聚合物的链接枝到第二聚合物的链上的共聚物。换句话说，接枝共聚物具有从具有不同化学组成的聚合物链的侧面“长出来”的一种聚合物链。
用于所述固体分散物产物中的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物是共聚物，其中，N-乙烯基内酰胺/乙酸乙烯酯共聚物的链从聚亚烷基二醇链的侧面长出来。
产生此类接枝共聚物的方法在本领域中众所周知。它们可通过使N-乙烯基内酰胺与乙酸乙烯酯在聚(亚烷基二醇)存在下聚合来获得。聚合优选地由自由基引发，并且优选地在溶液中在非水性有机溶剂或非水性溶剂与水性溶剂的混合物中实施。适用于产生可用于本发明的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物的方法描述于例如WO 2009/013202及WO 2007/051743中。
用于本文所述的固体分散物产物中的药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物包含
(i) 10重量%到50重量%的聚(亚烷基二醇)部分，
(ii) 30重量%到80重量%的N-乙烯基内酰胺部分，及
(iii) 10重量%到50重量%的乙酸乙烯酯部分。
优选地，所述接枝共聚物包含
(i) 10重量%到35重量%的聚(亚烷基二醇)部分，
(ii) 30重量%到70重量%的N-乙烯基内酰胺部分，及
(iii) 15重量%到35重量%的乙酸乙烯酯部分。
更优选地，此类接枝共聚物包含
(i) 10重量%到30重量%的聚(亚烷基二醇)部分，
(ii) 40重量%到60重量%的N-乙烯基内酰胺部分，及
(iii) 15重量%到35重量%的乙酸乙烯酯部分。
尤其优选地，所述接枝共聚物包含
(i) 10重量%到20重量%的聚(亚烷基二醇)部分，
(ii) 50重量%到60重量%的N-乙烯基内酰胺部分，及
(iii) 25重量%到35重量%的乙酸乙烯酯部分。
在每一种情况下，(i)、(ii)及(iii)的总和构成聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物的总重量的至少95重量%、至少99重量%并且优选地100重量%。
接枝共聚物的N-乙烯基内酰胺部分可为N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮部分或它们的混合物，并且优选地为N-乙烯基己内酰胺部分。
聚(亚烷基二醇)构成接枝共聚物的主链。具有1,000到100,000、1,500到35,000或具体地1,500到10,000的数量平均分子量的聚(亚烷基二醇)优选用作接枝基础。基于根据DIN 53240测定的羟基值确定分子量。聚(亚烷基二醇)的烷基部分可选自支链或直链C1到C22烷基部分，具体地C1到C18烷基部分，例如甲基、乙基、正丁基、异丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基及十八烷基。例如，聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)；聚(丙二醇)；聚四氢呋喃；从2-乙基环氧乙烷或2,3-二甲基环氧乙烷获得的聚(丁二醇)；从环氧乙烷、环氧丙烷及/或环氧丁烷获得的共聚物，例如聚(乙二醇)聚(丙二醇)嵌段共聚物；或它们的混合物。优选地，聚(亚烷基二醇)选自聚(乙二醇)及其混合物。
根据本发明使用的接枝共聚物适宜具有10到60、优选地15到40的根据Fikentscher的K值(在1重量%的于乙醇中的溶液中在31-41℃下测定)。
在本发明的一个实施方案中，聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物是聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(乙二醇)接枝共聚物。
在本发明的优选实施方案中，聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物是通过凝胶渗透色谱法测定数量平均分子量在90,000到140,000范围内并且玻璃转变温度为70℃的聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(乙二醇)接枝共聚物，例如Soluplus® (可从BASF AG, Ludwigshafen, Germany购得)。
本文所述的固体分散物产物包含至少一种药学上可接受的pH调节剂；例如，按照固体分散物产物的总重量，0.5重量%到20重量%、0.5重量%到10重量%或1重量%到6重量%的pH调节剂。
优选地，用于本发明的pH调节剂是在环境温度下为固体的水溶性化合物。
根据本发明的一个实施方案，药学上可接受的pH调节剂是酸性pH调节剂。此类酸性pH调节剂包括药学上可接受的无机酸，例如氨基磺酸；及药学上可接受的有机酸，例如一元羧酸、二元羧酸或多元羧酸及单磺酸、二磺酸或多磺酸，以及其酸性盐，例如有机酸或无机酸的酸性铵盐、酸性碱金属盐及酸性碱土金属盐。
可用作本发明的pH调节剂的药学上可接受的羧酸包括脂肪族单羧酸、二羧酸及三羧酸，例如具有2个到8个碳原子并且具体地具有4个到6个碳原子的羧酸。此类羧酸可为饱和的或不饱和的。适宜的单羧酸的实例包括山梨酸、葡糖酸、乳酸、羟基乙酸及抗坏血酸。适宜的二羧酸的实例包括己二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、丙醇二酸、粘酸、谷氨酸及天冬氨酸。适宜的三羧酸的实例包括柠檬酸。
在本发明的具体实施方案中，酸性pH调节剂是柠檬酸(C6H8O7)或抗坏血酸(C6H8O6)。
根据本发明的另一个实施方案，药学上可接受的pH调节剂是碱性pH调节剂。此类碱性pH调节剂的实例包括药学上可接受的有机酸及无机酸的碱性盐、碱性氨基酸、金属氧化物及金属氢氧化物。
适宜的药学上可接受的有机酸的碱性盐包括有机酸的碱性碱金属盐及碱性碱土金属盐。此类有机酸可为本文中描述为酸性pH调节剂的有机酸。
适宜的药学上可接受的无机酸的盐包括无机酸的碱性碱金属盐及碱土金属盐，并且具体地磷酸或碳酸的碱性盐。例如，所述盐可选自碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠及碳酸镁。
适宜的药学上可接受的金属氧化物及金属氢氧化物分别包括碱性碱金属氧化物及碱土金属氧化物，或碱金属氢氧化物及碱土金属氢氧化物。此类化合物的实例是氧化镁及氢氧化镁。
适宜的药学上可接受的碱性氨基酸包括精氨酸及赖氨酸，以及其碱性盐。
在本发明的具体实施方案中，碱性pH调节剂是柠檬酸三钠(Na3C6H5O7)、氧化镁(MgO)或碳酸钠(Na2CO3)。
本文所述的固体分散物产物包含至少一种接枝共聚物(b)的基质，其中均匀地分布有至少一种活性剂(a)及至少一种pH调节剂(c)。优选地，组分(a)、(b)及(c)的总和构成固体分散物产物的至少70重量%、至少80重量%、至少90重量%、至少95重量%、至少99重量%，并且最优选地100重量%。
多种添加剂可包括于本发明配制物中，例如润滑剂、填充剂、崩解剂、防腐剂或稳定剂，稳定剂例如抗氧化剂、光稳定剂、自由基清除剂及对抗微生物攻击的稳定剂；染料，例如偶氮染料，有机或无机颜料例如铁氧化物或二氧化钛，或天然来源的染料，以及改变或遮蔽配制物的味道及/或气味的化合物，例如甜味剂、矫味剂及加味剂。
固体分散物产物的基质由药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物形成。尤其优选地，固体分散物产物中的活性剂以基本上未结晶的状态存在。这涵盖活性剂的基本上无定形域散布在基质中的状态及活性剂以分子形式分散在基质中的状态。当活性剂于聚合物相中的所述分散物使得活性剂与聚合物的体系在化学上及在物理上遍及一致或均匀时，此类固体分散物将称为“固溶体”或“分子分散物”。分子分散物的状态对应于活性剂于聚合物相中的最大可能的均匀化。
可使用已知的分析方法来研究此类固体分散物的状态，例如差示扫描量热法(DSC)或广角X射线散射测定(WAXS测定)。基本上未结晶状态的DSC分析测定缺少在结晶纯净物质的情况下出现的熔融峰并且通常为吸热的。鉴定基本上未结晶状态的另一种可能性是在WAXS分析中典型的X射线衍射信号的强度的降低及/或不存在。
本领域中已知多种可应用于产生本文所述的固体分散物产物的产生固体分散物的方法。
固体分散物产物可通过以下方式产生：掺和至少一种具有至少一个结合到氧或氮原子的氢原子的活性剂、至少一种药学上可接受的pH调节剂及至少一种药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物；加热掺合物以便获得均匀熔体；及使熔体固化以便获得固体分散物产物。术语“熔融(melt及melting)”应在广义上进行解释。出于本发明的目的，这些术语不仅意指从固体状态至液体状态的改变，而且还可指转变成玻璃状态或橡胶状态，以及混合物的一种组分可能更均匀或更不均匀地包埋到另一种组分中。在具体情况下，一种组分将熔融并且其它一种或一种以上组分将溶解在熔体中，由此形成溶液，所述溶液在冷却后可形成具有有利的溶解性质的固体分散物。掺和及加热便利地在装护套以便加热的混合机或捏和机中实施。
产生本发明配制物的优选方法包括：
(a) 掺和活性剂、pH调节剂及接枝共聚物；
(b) 加热掺合物以便获得均匀熔体；
(c) 对由此获得的熔体强迫使其通过一个或一个以上喷嘴；及
(d) 使熔体固化以便获得固体分散物产物。
步骤a)到c)可在一种或一种以上适于这个目的的设备(例如挤出机或捏和挤出机)中实施。优选地，使掺合物在挤出机的混合部分中经历混合作用。
挤出机本身已知。挤出机包括在纵向方向上分成若干个部分的外壳或圆筒。在挤出机的上游侧，提供开口以便给料活性剂、pH调节剂及接枝共聚物以及任何其它组分，例如本文所述的添加剂。通常，在这个开口上放置储料漏斗，由此通常呈粉末形式的成分可容易地进给到挤出机的圆筒中。圆筒在传送方向上以排出分散物的模具为末端。
挤出机包括至少一个转轴。或者，其可包括两个或至多六个转轴。转轴可为共转式或对转式的。处理元件布置在紧密地互相啮合的相邻转轴上。
每一个转轴带有多个在轴向上一个接另一个后面布置的处理元件。处理元件界定进料及传送部分、至少一个混合部分及卸料部分。进料及传送部分位于上游最远处，接近挤出机的储料漏斗；至少一个混合部分位于进料及传送部分的下游；并且卸料部分位于下游最远处，接近挤出机的卸料开口。如本文中所使用，术语“下游”是指材料在挤出机中的传送方向，即传送方向。
进料及传送部分以及卸料部分的处理元件由螺杆型元件形成。优选地，这些螺杆型元件形成具有进料方向及等螺距螺纹的蜗杆。因此，在进料及传送部分中，将粉末进料到挤出机中并在下游方向传送。
在混合部分中，通过混合或捏和使打算处理的材料均匀化。桨式构件或捏和部件已经便利地用于药物混合物的捏和及增塑。这些捏和部件由在外围方向上以一定角度互相偏置的凸轮盘组成。凸轮盘具有垂直于挤出机中的总体传送方向的邻接面。或者，混合部分由包括衍生自螺杆型元件的混合元件的处理元件界定。“衍生自螺杆型元件”的混合元件打算意指基本形状为螺杆元件的形状但已经修改以使其除传送效应以外还发挥复合或混合效应的元件。潜在的螺杆型元件可具有正向螺纹(正向进给，“右旋”)螺杆元件，可具有反向螺纹(负向进给，“左旋”)螺杆元件或它们的组合。优选的混合元件具有多个通过将凹槽转变成螺杆型元件而形成的同心环部分。因此，混合元件具有连续的螺杆螺纹，它仅由经转变的凹槽以环部分中断。有利地，混合元件在环部分之间包括螺杆部分，其首先造成压力堆积，对通过挤出机外壳与环部分之间的环形间隙的物质施加剪切作用及拉长；随后压力再次降低。
挤出机转轴可进一步包括一个或一个以上反向螺纹部分，其优选地布置在(最后的)混合部分之后并且由反向螺纹元件界定。反向螺纹元件相对于可布置在进料及传送方向上并且界定挤出机的总体传送方向的螺杆型元件具有反向螺纹的螺杆。因此，反向螺纹元件在相对于挤出机的总体传送方向相反的方向上传送物料并且用以产生足够的背压以便实现需要程度的混合及/或均匀化。反向螺纹元件经设计以便装载挤出机中传送的材料。因此，它也可称为背压元件。
使进料到挤出机中的物质熔融，以便使熔体均匀并且将活性剂有效地分散或优选地溶解在基质中。“熔融”意指转变成液体或橡胶状态，其中一种组分可能更均匀地包埋于另一种组分中。熔融通常涉及在高于聚合物的软化点下加热。通常，最高熔融温度在50℃到260℃、例如100℃到190℃的范围内，并且优选地不高于160℃，例如不高于140℃，或不高于120℃。对于形成固体分散物产物最理想的最高熔融温度取决于打算熔融挤出的混合物的组成，例如取决于打算纳入到产物中的活性剂的量及熔点。至少一部分混合物必须在所用温度下可塑化。便利地，所选择的温度应使得打算熔融挤出的混合物的任一种组分都不会分解。
打算熔融挤出的混合物的玻璃转变温度及熔体粘度可通过添加具有高玻璃转变温度的热塑性聚合物(例如聚乙烯基吡咯烷酮、羟基烷基纤维素或羟基烷基淀粉)进行调整。可添加增塑剂(例如丙二醇或聚乙二醇400)以便实现较低的玻璃转变温度。
加热挤出机的外壳，以便由进料到挤出机的物质形成熔体。应了解，工作温度还由挤出机的类型或所用挤出机内构造的类型决定。熔融、混合及溶解挤出机中的组分所需能量的一部分可由加热元件提供，而挤出机中的物料的摩擦及剪切也可提供混合物以大量能量并且帮助形成组分的均匀熔体。
为获得活性剂的均匀分布及足够的分散程度，使熔体在熔融挤出机的加热的圆筒中保持足够长的时间。
从挤出机出来的挤出物从糊状到粘性不等。在使挤出物固化之前，可使挤出物直接成形为实际上任何需要的形状。挤出物的成形可便利地由具有两个对转式辊筒(其表面上具有相互匹配的凹陷)的压延机实施。可通过使用具有不同凹陷形式的辊筒获得宽范围的片剂形式。如果辊筒在其表面上不具有凹陷，那么可获得膜。或者，可通过射出模制将挤出物模制成需要的形状。或者，使挤出物经历型材挤出(profile extrusion)并在凝固之前(热切)或之后(冷切)切割成片。
任选地，将由此类熔融挤出过程得到的固体分散物产物研磨或碾磨成颗粒。随后可压紧颗粒。压紧意指在高压下压缩包含颗粒的粉末团块以便获得具有低孔隙度的压紧物(例如片剂)的过程。粉末团块的压缩通常在压片机中，更具体地在位于两个移动的冲头之间的钢模具中实施。
或者，固体分散物产物可通过以下方式产生：将至少一种具有至少一个结合到氧或氮原子的氢原子的活性剂、至少一种药学上可接受的pH调节剂及至少一种药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物溶解在适宜的溶剂中，并且随后移除溶剂。适宜的溶剂可为有机溶剂，例如乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、丙酮及二甲基甲酰胺。可使用任何干燥方法来移除溶剂，例如喷雾干燥、流化床干燥、辊筒干燥、超临界干燥、冻干、真空干燥或蒸发。
对于本发明配制物的口服给药，可使用多种剂型，包括颗粒剂、胶囊、丸剂、散剂或片剂。
颗粒剂由本发明配制物的固体颗粒组成，每一个颗粒代表粉末粒子的聚结物。优选地在压紧颗粒中使用润滑剂。适宜的润滑剂选自聚乙二醇(例如，具有1,000到6,000的Mw)、硬脂酸镁及硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠等。可提供使用者以单剂量制剂，例如将颗粒剂包装在小袋(囊剂)、纸袋或小瓶中，或需要适当的尺寸的多剂量制剂。然而，在许多情况下，此类颗粒剂并不代表实际的药物形式，而是在具体药物形式的制造中的中间体，例如打算压实成片剂的片剂颗粒、打算包装到硬明胶胶囊中的胶囊颗粒或打算在摄入前置于水中的速溶颗粒剂或用于口服混悬剂的颗粒。
作为胶囊，通常将本发明配制物包装到由适配在一起的两片组成的硬壳中或单片密闭软壳中，此类壳的形状及大小可以变化。还可将本发明配制物装入或囊封或包埋在适宜的聚合物基质中，即微胶囊及微球。硬胶囊及软胶囊主要由明胶组成，而后者具有适宜含量的增塑物质，例如甘油或山梨醇。硬明胶胶囊用以容纳具有固体稠度的本发明配制物，例如颗粒剂、散剂或丸剂。软明胶胶囊尤其适于具有半固体稠度并且如果需要也可为粘性液体稠度的配制物。
丸剂是粒径在约0.5 mm到2 mm直径范围内的本发明配制物的颗粒。优选具有窄粒径分布(优选地0.8 mm到1.2 mm)并且基本上呈圆形。
片剂是尤其用于口服使用的固体制剂。在本发明范围内，“口服给药”的含义具体地是术语“经口给药”或“摄取”的含义，因此片剂是用于在胃肠道中吸收活性剂或使活性剂在胃肠道中起作用。具体的实施方案是包衣片剂、分层片剂、层压片剂、具有改善的活性剂释放的片剂、基质片剂、泡腾片剂、咀嚼片剂或丸剂。本发明配制物通常包含至少一部分必需的片剂赋形剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂及润滑剂，以及崩解剂。如果需要，本发明配制物的片剂还可包含其它适宜的赋形剂，例如帮助压成片剂的赋形剂，例如润滑剂及助流剂，例如滑石粉及硅酮、动物或植物脂肪，尤其呈氢化形式并且在室温下为固体的那些。包衣片剂另外包含适宜的包衣材料，例如具有包衣助剂的膜包衣剂，尤其下文提到的那些。包衣片剂具体地包括糖包衣片剂及膜包衣片剂。
散剂是粒径通常小于1 mm的本发明配制物的微细分散的固体。上文关于颗粒剂的陈述对应地适用。
本文所述的固体分散物产物与不包含pH调节剂的固体分散物相比在水性介质中具有较高的分散率并且所包含的活性剂以较高的释放率释放到水性介质中。活性剂从固体分散物产物的释放可根据美国药典(United States Pharmacopeia) (USP 33, 2010)的第<711>篇溶出(Dissolution)使用USP设备2 (桨板)及500 ml溶解介质在37℃的温度及50 rpm的搅拌速度下测定。可借助HPLC及UV/Vis光度测定法检测溶出的活性剂。
由以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例1：使用DSC (差示扫描量热法)设备制备固体分散物产物
称取合适量的活性剂(非诺贝酸或萘普生)、药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物(Soluplus®)及药学上可接受的pH调节剂(柠檬酸三钠、碳酸钠、氧化镁或柠檬酸)到试样容器中，以便对于每一份试样获得约200 mg的总重量。在添加大约0.50 ml到0.75 ml四氢呋喃后，将每一份试样搅拌2 h。向含有碳酸钠或柠檬酸三钠的试样中添加数滴去离子水，以便促进pH调节剂的溶解。随后将试样在真空中在室温下蒸发到干燥以便形成固体分散物膜。收集到大约70 mg各固体分散物膜，装载到160 µl DSC铝盘中，并以3℃/min的加热速率加热到154℃。由此获得圆柱形固体分散物试样。
实施例2：通过热熔融挤出制备固体分散物产物
对于每一份试样将合适量的活性剂(非诺贝酸或萘普生)、药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物(Soluplus®，可从BASF AG, Ludwigshafen, Germany购得)及药学上可接受的pH调节剂(柠檬酸三钠、碳酸钠、氧化镁或柠檬酸)与1重量%的Aerosil混合。使用挤出机通过热熔融挤出处理混合物，其中温度分布为Z1=110℃，Z2=170℃，Z3=170℃。
实施例3：固体分散物产物的分散性
由非诺贝酸及Soluplus®在有或没有pH调节剂柠檬酸三钠的情况下制备固体分散物产物。所述固体分散物产物的组成显示于表1中。在去离子水中在室温下测定固体分散物产物的分散性。
表1：固体分散物产物的组成
参照产物 产物#1 产物#2
非诺贝酸 10重量% 10重量% 10重量%
Soluplus® 90重量% 88重量% 85重量%
柠檬酸三钠 - 2重量% 5重量%
尽管产物#1及产物#2分别在4 h或0.5 h后完全分散，但甚至在24 h后也未观察到参照产物的分散。
实施例4：从固体分散物产物的药物释放
由非诺贝酸(“Feno acid”)或萘普生及Soluplus®在有或没有选自柠檬酸、碳酸钠及氧化镁的pH调节剂的情况下制备固体分散物产物。对于每一份固体分散物产物，将约70 mg的圆柱形试样置于含有75 ml去离子水或磷酸盐缓冲液(pH 6.8)的容器中。将容器在Heidolph平台振荡器上在250 rpm的旋转速度及37℃的温度下振荡。以规律的时间间隔，从每一份溶液取500 µl试样，用甲醇稀释，并通过UV光谱法在Shimadzu UV/Vis-1800设备上针对其含有的稀释药物的量进行分析。
包含pH调节剂的各试样显示与不含pH调节剂的对应试样相比药物释放率的显著改善(见图1到8)。

Claims (18)

1.一种包含固体分散物产物的配制物，所述固体分散物产物包含
(a) 具有氢键供体部分及质子供体部分中的至少一者的活性剂，
(b) 药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物，及
(c) 医药上可接受的pH调节剂。
2.根据权利要求1所述的配制物，其中，所述活性剂具有至少一个氢键供体部分。
3.根据权利要求2所述的配制物，其中，所述氢键供体部分选自伯氨基、仲氨基、羟基、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、氨磺酰基、氨亚磺酰基及脲基。
4.根据权利要求1所述的配制物，其中，所述活性剂具有至少一个质子供体部分。
5.根据权利要求4所述的配制物，其中，所述质子供体部分选自有机酸部分及CH-酸性部分。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的配制物，其中，所述活性剂是非离子的。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的配制物，其中，所述活性剂是在25℃下在水中的溶解度为1 g/100 ml或更小的化合物。
8.根据权利要求1所述的配制物，其中，所述活性剂选自(RS)-2-(4-(2-甲基丙基)苯基)丙酸、2-{4-[(4-氯苯基)羰基]苯氧基}-2-甲基丙酸及(2S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的配制物，其中，所述接枝共聚物包含
(i) 10重量%到50重量%的聚(亚烷基二醇)部分，
(ii) 30重量%到80重量%的N-乙烯基内酰胺部分，及
(iii) 10重量%到50重量%的乙酸乙烯酯部分。
10.根据权利要求9所述的配制物，其中，所述N-乙烯基内酰胺部分是N-乙烯基己内酰胺部分。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的配制物，其中，所述pH调节剂是碱性pH调节剂。
12.根据权利要求11所述的配制物，其中，所述碱性pH调节剂选自有机酸及无机酸的碱性盐、碱性氨基酸、金属氧化物及金属氢氧化物。
13.根据权利要求1到10中任一项所述的配制物，其中，所述pH调节剂是酸性pH调节剂。
14.根据权利要求13所述的配制物，其中，所述酸性pH调节剂选自一元羧酸、二元羧酸及多元羧酸、单磺酸、二磺酸及多磺酸，以及其酸性盐。
15.根据权利要求1到14中任一项所述的配制物，其包含相对于所述固体分散物产物的重量0.5重量%到20重量%的所述pH调节剂。
16.一种产生根据权利要求1到15中任一项所述的配制物的方法，其中，使所述具有至少一个氢键供体部分或质子供体部分的活性剂、所述药学上可接受的pH调节剂及所述药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物充分掺和。
17.根据权利要求16所述的方法，所述方法包括以下步骤：
(a) 掺和所述活性剂、所述pH调节剂及所述接枝共聚物；
(b) 加热所述掺合物以便获得均匀熔体；
(c) 对所述由此获得的熔体强迫使其通过一个或一个以上喷嘴；及
(d) 使所述熔体固化以便获得固体分散物产物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，步骤(b)在挤出机中实施，并且使所述掺合物在所述挤出机的混合部分中经历混合作用。
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