MX2014003673A - Formulaciones basadas en dispersiones solidas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden un producto disperso sólido compuesto por un agente activo que comprende al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno o una unidad como donante de protones y un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable y a métodos apropiados para preparar tales formulaciones.

Description

FORMULACIONES BASADAS EN DISPERSIONES SÓLIDAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden un producto de dispersión sólida de un agente activo que tiene al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno o una unidad como donante de protones y un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable, y métodos apropiados para preparar tales formulaciones.

Antecedentes de la Invención La administración de fármacos que son poco solubles en agua sigue representando un desafío importante para los farmacéuticos. Para poder superarlo, se ha intentado usar sólidos amorfos en lugar de cristales en las formulaciones farmacéuticas. Los sólidos amorfos son las formas físicas preferidas, debido a que pueden disolverse más rápidamente que los sólidos cristalinos cuando se los pone en contacto con un medio líquido como los fluidos gástricos. La facilidad con la que puede tener lugar la disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía que es necesaria para que ocurra la disolución de un fármaco amorfo es menor que la que suele ser necesaria para que ocurra la disolución de una fase sólida cristalina o microcristalina.

En este contexto, es imprescindible tomar medidas para estabilizar los fármacos amorfos y para contrarrestar su tendencia a los cambios físicos y químicos. Una modalidad para estabilizar los fármacos en estados amorfos puede estar basada en la formación de soluciones sólidas en matrices poliméricas.

Se ha mencionado que los copolímeros injertados de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) que pueden disolverse o dispersarse en el agua son útiles para formar dispersiones sólidas con diversas fármacos (ver WO 2007/051743 y WO 2009/013202). Tales copolímeros injertados, pueden formarse polvos fluidos que pueden ser mezclados con facilidad con diversos agentes activos líquidos o sólidos y que pueden procesarse por medio de una fusión combinada con una extrusión. En particular, fue posible obtener una capacidad de extrusión y de procesamiento excelente cuando se usó un copolímero injertado de polivinil caprolactama, poliacetato de vinilo y poli(etilenglicol). Cuando se usan copolímeros injertados de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol), también pueden obtenerse productos dispersos sólidos transparentes, estables y poco susceptibles a la recristalización del agente activo que se ha dispersado en ellos. Más aun, en muchos casos, estos copolímeros injertados pueden dar como resultado un incremento en la solubilidad y la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles que se usan en las dispersiones sólidas.

Sin embargo, ios presentes inventores han observado que, con determinadas combinaciones de agentes activos y copolímeros injertados de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol), pueden formarse dispersiones sólidas caracterizadas por una capacidad de dispersión baja en los medios acuosos, de manera tal que puede limitarse la liberación y la biodisponibilidad de los agentes activos dispersos. En particular, esto sucede cuando se usan agentes activos que comprenden unidades como donantes de enlaces de hidrógeno o unidades como donantes de protones. En este contexto, se cree que los copolímeros injertados de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) actúan como aceptores de enlaces de hidrógeno, de modo tal que pueden formarse enlaces de hidrógeno fuertes con los agentes activos dispersos.

El objetivo principal de la presente invención es proporcionar un perfil de liberación deseable de aquellos agentes activos que comprenden unidades como donantes de enlaces de hidrógeno o unidades como donantes de protones, a partir de productos dispersos sólidos compuestos por copolímeros injertados de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol).

Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que este problema puede ser resuelto mediante la incorporación de un modificador de pH en el producto disperso sólido.

Por lo tanto, la invención proporciona una formulación que comprende una formulación que comprende un producto de dispersión sólida que comprende un producto de dispersión sólida que comprende: (a) un agente activo que comprende al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno o una unidad como donante de protones, (b) un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable y (c) un modificador del pH farmacéuticamente aceptable. En la invención también proporciona un método para producir una formulación como las que se describen en el presente, en donde combinar íntimamente un agente activo que comprende al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno o una unidad como donante de protones, un modificador del pH farmacéuticamente aceptable y un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa aquí, se refiere a un compuesto que no causa toxicidad aguda cuando se administra la formulación de la invención que comprende que en una cantidad que se requiere para el tratamiento médico o cosmético o profilaxis médica, o que se toma por el consumo de la ingesta máxima recomendada de un producto alimenticio que comprende la formulación de la invención. Convenientemente, todos los componentes de la formulación de la presente invención son farmacéuticamente aceptables.

Como se usa en la presente, el término "modificador del pH" hace referencia a un compuesto que es útil para generar un ambiente alcalino (un "modificador del pH alcalino") o ácido (un "modificador del pH ácido") cuando se disuelve en agua.

El término "unidad como donante de enlaces de hidrógeno", como se usa en la presente, hace referencia a una unidad que comprende un átomo de hidrógeno unido a un átomo relativamente electronegativo, como un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, que no se disocia (liberar un protón) en las soluciones acuosas básicas.

Entre los ejemplos de unidades como donantes de enlaces de hidrógeno, pueden mencionarse los grupos amino primario, amino secundario, hidroxi, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfamoilo, sulfinamoilo y ureido.

El término "unidad como donante de protones", como se usa en la presente, hace referencia a una unidad que comprende un átomo de hidrógeno ácido y que puede disociarse en una solución acuosa básica. Preferiblemente, las unidades como donantes de protones en los agentes activos de acuerdo con la presente invención tienen un pKa de entre 3.0 a 5.5, por ejemplo, de entre 4.0 y 5.0.

La unidad como donante de protones puede ser una unidad ácida orgánica, en donde el átomo de hidrógeno ácido está unido a un heteroátomo, como un átomo de oxígeno o de nitrógeno. Entre los ejemplos de unidades como donantes de protones, pueden mencionarse los grupos carboxi, sulfo y sulfino, de los cuales se prefieren en particular los grupos carboxi.

Como alternativa, la unidad como donante de protones puede ser una unidad ácida que comprende grupos CH. El átomo de hidrógeno ácido en las unidades ácidas que comprenden grupos CH pueden estar unidos a un átomo de carbono adyacente a un grupo que puede actuar como un donante de electrones fuerte (por ejemplo en un éster, cetona o aldehido) o a un grupo sulfonilo, ciano, trifluorometilo o nitro, es decir, puede estar unido a un átomo de carbono en una posición alfa con relación a cualquiera de los grupos que se han enumerado. De esta manera, puede producirse un efecto inductivo, que puede dar como resultado la polarización del enlace entre el átomo de carbono alfa y el átomo de hidrógeno ácido. Cuando se desprotonan, las unidades ácidas que comprenden grupos CH dan como resultado aniones que quedan estabilizados por la resonancia.

En modalidades preferidas, el agente activo comprende al menos un grupo carboxi o una unidad ácida que comprende grupos CH.

En una modalidad de la invención, el agente activo es un compuesto no iónico.

En particular, el agente activo que comprende el producto de dispersión sólida que se describe en el presente documento puede seleccionarse de agentes farmacéuticamente activos, agentes cosméticamente activos y complementos nutricionales.

En particular, la invención puede usarse a aquellos compuestos que son insolubles en agua o poco solubles en agua (o "lipof ílicos"). Se considera que un compuesto es insoluble en agua o poco soluble en agua cuando su solubilidad en agua a una temperatura de 25°C (y a un pH de 7.0) es de 1 g/100 mi o menos, particularmente cuando es de 0.1 g/100 mi, de 0.05 g/100 mi o incluso de 0.01 g/100 mi, o menos.

Ejemplos de agentes farmacéuticamente activos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a: el ácido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanoico (el ibuprofeno), el ácido 2-{4-[(4-clorofenil)carbonil]fenoxi}-2-metilpropanoico (el ácido fenofíbrico), el ácido (2S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanoico (el naproxeno) y sus formas estereoquímicas isoméricas.

El término "formas estereoquímicas isoméricas" hace referencia a todas las formas estereoisoméricas que pueden tomar los ingredientes activos. En particular, los centros estereogénicos pueden presentar una configuración R o S, y los ingredientes activos que comprenden uno o más enlaces dobles pueden presentar una configuración E o Z.

Un .producto disperso sólido como los que se describen en la presente puede comprender entre aproximadamente 1 hasta 60% en peso, por ejemplo, hasta 40% en peso, hasta 30% en peso, hasta 20% en peso o entre aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso de un agente activo, con relación al peso total del producto.

El copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable que se usa en los productos dispersos sólidos de acuerdo con la presente invención es un polímero termoplástico que puede actuar como un solvente sólido que puede fundirse. Se forma una matriz para la dispersión, y en particular para la disolución, del agente activo y el modificador de pH. Preferiblemente, el polímero puede disolverse o dilatarse al menos parcialmente en un medio acuoso, particularmente bajo las condiciones de uso, y más precisamente bajo las condiciones fisiológicas que suelen hallarse en el tracto digestivo (cuando la formulación se administra por vía oral). Más preferiblemente, el polímero es soluble en agua.

El término "copolímero injertado" hace referencia a un copolímero que está compuesto por cadenas provenientes de un primer polímero injertadas en cadenas provenientes de un segundo polímero. En otras palabras, un copolímero injertado comprende cadenas provenientes de un polímero que "sobresalen" de manera lateral de las cadenas provenientes de un segundo polímero, que presenta una composición química diferente.

El copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) que se usa en los productos dispersos sólidos de acuerdo con la presente invención es un copolímero, en donde hay cadenas provenientes de un copolímero de unidades de N-vinillactama y acetato de vinilo que sobresalen de manera lateral de las cadenas provenientes de un polialquilenglicol.

En general, los métodos para producir estos copolímeros injertados son conocidos en la técnica. A modo de ejemplo, es posible obtenerlos polimerizando unidades de N-vinillactama y acetato de vinilo en presencia de un poli(alquilenglicol). La polimerización preferiblemente se inicia con radicales libres, y preferiblemente se lleva a cabo en una solución en un solvente orgánico no acuoso o en una mezcla de solventes no acuosos y solventes acuosos. A modo de ejemplo, en WO 2009/013202 y en WO 2007/051743 se describen diversos métodos apropiados para producir copolímeros injertados de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) útiles en el contexto de la presente invención.

El copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable que se usa en los productos dispersos sólidos descrito en el presente documento que comprende: (i) de 10 a 50% en peso de unidades de poli(alquilenglicol), (ii) de 30 a 80% en peso de unidades de N-vinillactama y (iii) de 10 a 50% en peso de unidades de acetato de vinilo. Preferiblemente, el copolímero injertado comprende: (i) de 10 a 35% en peso de unidades de poli(alquilenglicol), (ii) de 30 a 70% en peso de unidades de N-vinillactama y (iii) de 15 a 35% en peso de unidades de acetato de vinilo. Más preferiblemente, el copolímero injertado comprende: (i) de 10 a 30% en peso de unidades de poli(alquilenglicol), (ii) de 40 a 60% en peso de unidades de N-vinillactama, y (iii) de 15 a 35% en peso de unidades de acetato de vinilo. Aún más preferiblemente, el copolímero injertado comprende: (i) de 10 a 20% en peso de unidades de poli(alquilenglicol), (ii) de 50 a 60% en peso de unidades de N-vinillactama y (iii) de 25 a 35% en peso de unidades de acetato de vinilo. En cada uno de los casos, el resultado de la suma de los porcentajes en los que están presentes los componentes (i), (ii) y (iii) es de al menos 95% en peso, de al menos 99% en peso, y preferiblemente de 100% en peso, con relación al peso total del copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol).

Las unidades de N-vinillactama del copolímero injertado pueden ser unidades de N-vinilcaprolactama, unidades de N-vinilpirrolidona o mezclas de éstas, y preferiblemente son unidades de N-vinilcaprolactama.

El poli(alquilenglicol) constituye el esqueleto de los copolímeros injertados. Preferiblemente, como base para los injertos se usan poli(alquilenglicoles) caracterizados por un peso molecular promedio de entre 1,000 a 100,000, de entre 1,500 a 35,000, o en particular, de entre 1,500 a 10,000. El peso puede calcularse en función del valor de hidroxilo, el cual puede determinarse de acuerdo con el procedimiento DIN 53240. La unidad de alquilo del poli(alquilenglicol) puede ser un alquilo entre C a C22> lineal o ramificado, y en particular, es un alquilo entre C a C 8, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, tridecilo u octadecilo. A modo de ejemplo, el poli(alquilenglicol) puede seleccionarse entre los poli(etilenglicoles), los poli(propilenglicoles), los politetrahidrofuranos, los poli(butilenglicoles), que pueden obtenerse a partir del 2-etiloxirano o el 2 ,3-dimetiloxirano, los copolímeros que pueden obtenerse a partir del óxido de etileno, el óxido de propileno o el óxido de butileno, como los copolímeros de bloques de poli(etilenglicol) y poli(propilenglicol), y las mezclas de cualquiera de ellos. Preferiblemente, el poli(alquilenglicol) se selecciona entre los poli(etilenglicoles) y las mezclas de lo mismo.

Apropiadamente, los copolímeros injertados que pueden usarse en el contexto de la invención se caracterizan por un valor de K de acuerdo con Fikentscher (determinado en una solución al 1% en peso en etanol a 31-41°C) de entre 10 a 60, y preferiblemente de entre 15 a 40.

En una modalidad de la invención, el copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) es un copolímero injertado de polivinilcaprolactama, poliacetato de vinilo y poli(etilenglicol).

En una modalidad preferida de la invención, el copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) es un copolímero injertado de polivinilcaprolactama, poliacetato de vinilo y poli(etilenglicol) que se caracteriza por un peso molecular promedio, determinado por medio de una cromatografía basada en la permeabilidad en un gel, que se encuentra en el intervalo de entre 90,000 a 140,000, y por una temperatura de transición al vidrio de 70°C. A modo de ejemplo, el copolímero injertado puede ser Soluplus® (que se encuentra disponible en BASF AG, Ludwigshafen , Alemania).

El producto disperso sólido que se describe en la presente comprende al menos un modificador del pH farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en una proporción de entre 0.5 a 20% en peso, de entre 0.5 a 10% en peso o de entre 1 a 6%, con relación a su peso total.

Preferiblemente, el modificador del pH que se usa en el contexto de la presente invención es un compuesto soluble en agua que es sólido a temperatura ambiente.

De acuerdo con una modalidad de la invención, el modificador del pH farmacéuticamente aceptable es un modificador del pH ácido. Los modificadores del pH ácidos pueden tomar la forma de ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables, como el ácido sulfámico, o de ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, como los ácidos carboxílicos monobásicos, dibásicos o polibásicos, los ácidos monosulfónicos, disulfónicos o polisulfónicos o las sales ácidas de cualquiera de ellos, por ejemplo, las sales ácidas de amonio, las sales ácidas de metales alcalinos o las sales ácidas de metales alcalinos térreos de cualquiera de los ácidos inorgánicos y orgánicos que se han mencionado.

Los ácidos carboxílicos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse como modificadores del pH en el contexto de la presente invención incluyen los ácidos alifáticos monocarboxílicos, dicarboxílicos o tricarboxílicos, por ejemplo, los que comprenden entre 2 a 8 átomos de carbono, y en particular, los que comprenden entre 4 a 6 átomos de carbono. Los ácidos carboxílicos de este tipo pueden estar saturados o no.

Entre los ejemplos de ácidos monocarboxílicos apropiados, puede mencionarse el ácido sórbico, el ácido glucónico, el ácido láctico, el ácido glucólico y el ácido ascórbico. Entre los ejemplos de ácidos dicarboxílicos apropiados, puede mencionarse el ácido adípico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido glutárico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido málico, el ácido tartárico, el ácido tartrónico, el ácido múcico, el ácido glutámico y el ácido aspártico. Entre los ejemplos de ácidos tricarboxílicos apropiados, puede mencionarse el ácido cítrico.

En modalidades particulares de la invención, el modificador del pH ácido es el ácido cítrico (C6H807) o el ácido ascórbico (C6H806).

De acuerdo con otra modalidad de la invención, el modificador del pH farmacéuticamente aceptable es un modificador del pH alcalino. Entre los ejemplos de modificadores del pH alcalino que pueden usarse en el contexto de la invención, pueden mencionarse las sales básicas farmacéuticamente aceptables de diversos ácidos orgánicos o inorgánicos, los aminoácidos básicos, ios óxidos metálicos y los hidróxidos metálicos.

Las sales básicas farmacéuticamente aceptables de los ácidos orgánicos comprenden las sales básicas de los metales alcalinos o de los metales alcalinos térreos de los ácidos orgánicos apropiados, entre los que se encuentran los que se mencionan en el contexto de los modificadores del pH ácido en la presente.

Las sales básicas farmacéuticamente aceptables de los ácidos inorgánicos comprenden las sales básicas de los metales alcalinos o de los metales alcalinos térreos de los ácidos inorgánicos apropiados, entre las que puede mencionarse el carbonato de sodio, el carbonato de calcio, el hidrógeno carbonato de sodio, el hidrógeno carbonato de potasio, el hidrógeno fosfato de sodio y el carbonato de magnesio.

Los óxidos metálicos y los hidróxidos metálicos farmacéuticamente aceptables incluyen los óxidos y los hidróxidos básicos de los metales alcalinos o de los metales alcalinos térreos. Entre los ejemplos de tales compuestos de este tipo, puede mencionarse el óxido de magnesio y el hidróxido de magnesio.

Los aminoácidos básicos farmacéuticamente aceptables incluyen la arginina, la lisina y las sales básicas de éstas.

En modalidades particulares de la invención, el modificador del pH alcalino es el citrato de trisodio (Na3C6H507), el óxido de magnesio (MgO) o el carbonato de sodio (Na2C03).

Los productos dispersos sólidos que se describen en la presente comprenden una matriz que está compuesta por al menos un copolímero injertado (b), en donde hay al menos un agente activo (a) y al menos un modificador del pH (c) distribuidos de manera homogénea. Preferiblemente, el resultado de la suma de los porcentajes en los que están presentes los componentes (a), (b) y (c) es de al menos 70% en peso, de al menos 80% en peso, de al menos 90% en peso, de al menos 95% en peso, de al menos 99% en peso, y más preferiblemente de 100% en peso, con relación al peso del producto disperso sólido.

En las formulaciones de acuerdo con la presente invención, pueden incluirse diversos aditivos, por ejemplo, lubricantes, rellenos, desintegrantes, conservantes o estabilizadores, los cuales pueden tomar la forma de antioxidantes, estabilizadores ante la luz, capturadores de radicales o estabilizadores ante los ataques de microbios, colorantes, tales como los colorantes del tipo azo, los pigmentos orgánicos o inorgánicos, tales como los óxidos de hierro o el dióxido de titanio, o los colorantes de origen natural, o compuestos apropiados para alterar o enmascarar el sabor y/o el aroma de las formulaciones, como es el caso de los edulcorantes, los saborizantes o los aromatizantes.

Según se ha indicado, la matriz de un producto disperso sólido puede estar formada por un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable. En particular, resulta preferible que los agentes activos en el producto disperso sólido estén presentes en un estado esencialmente no cristalino. Lo cual comprende un estado en el que hay dominios esencialmente amorfos de los agentes activos dispersos en la matriz, así como un estado en el que las moléculas que constituyen los agentes activos están dispersas en la matriz.

Cuando la dispersión de los agentes activos en la fase compuesta por el polímero es tal que el sistema que comprende el agente activo y el polímero es uniforme u homogéneo desde los puntos de vista químico y físico, la dispersión sólida se conoce como una "solución sólida" o una "dispersión molecular". El estado de una dispersión molecular está asociado a la máxima homogenización posible del agente activo en la fase polimérica.

Para determinar el estado de las dispersiones sólidas, puede recurrirse al uso de métodos analíticos conocidos, como es el caso de la calorimetría diferencial de barrido (DSC por sus siglas en inglés) o las determinaciones de la dispersión de los rayos X en un ángulo amplio (WAXS por sus siglas en inglés). Por medio de una determinación basada en una DSC con un compuesto en un estado esencialmente no cristalino, no puede determinarse el pico asociado a la fusión, que tiende a ser endotérmico, lo cual solamente suele ser posible cuando se usa la sustancia cristalina pura. Otra modalidad para identificar un estado esencialmente no cristalino es en función de la disminución en la intensidad de las señales de difracción que suelen producirse en presencia de los rayos X en los análisis WAXS, y/o en función de su ausencia completa.

En la técnica se conocen diversos métodos con los que pueden producirse dispersiones sólidas apropiadas para elaborar productos dispersos sólidos como los que se describen en la presente.

En este contexto, los productos dispersos sólidos pueden producirse combinando al menos un agente activo que comprende al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de oxígeno o a un átomo de nitrógeno, al menos un modificador del pH farmacéuticamente aceptable y al menos un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable; calentando la combinación hasta obtener una mezcla fundida homogénea; y permitiendo que la mezcla fundida se solidifique, de manera tal de obtener un producto disperso sólido. El término "mezcla fundida" ha de ser interpretado de manera amplia, y en el contexto de la presente, tan solo hace referencia al producto que se obtiene como resultado de la transición desde un estado sólido hasta un estado líquido, lo que también comprende la transición desde un estado vidrioso hasta un estado gomoso, en donde es posible que uno de los componentes de la combinación se incrusta de una manera más o menos homogénea en los otros. En determinados casos, uno de los componentes se fundirá, mientras que los otros podrán disolverse en el primero, con lo que podrá formarse una mezcla fundida, que al enfriarse, podrá formar una dispersión sólida que presente propiedades de disolución ventajosas. La mezcla y el calentamiento podrán llevarse a cabo en dispositivos apropiados, por ejemplo, en dispositivos mezcladores que comprendan camisas dentro de las cuales pueda aplicarse calor.

Un método preferido para producir una formulación de acuerdo con la presente invención comprende: (a) combinar los agentes activos, los modificadores del pH y los copolímeros injertados; (b) calentar la combinación hasta obtener una mezcla fundida homogénea; (c) hacer pasar la mezcla fundida obtenida a través de una o más toberas; y (d) permitir que la mezcla fundida se solidifique, de manera tal de obtener un producto disperso sólido.

Las etapas (a) a (c) pueden llevarse a cabo en uno o más aparatos apropiados para cada propósito, por ejemplo, en un extrusor de cualquier tipo. Preferiblemente, la combinación se mezcla en la sección correspondiente de un extrusor.

Los extrusores son dispositivos conocidos. Están compuestos por una sección de alojamiento que está dividida en diversos compartimientos longitudinales. En la parte anterior, los extrusores suelen presentar una abertura a través de la cual pueden introducirse, en el contexto de la presente invención, los agentes activos, los modificadores del pH y los copolímeros injertados, así como cualquier otro componente, como es el caso de los aditivos que se describen en la presente. Usualmente, hay una tolva asociada a la abertura que se ha mencionado, merced a la cual puede facilitarse la introducción de los ingredientes, que usualmente toman la forma de polvos, en la sección de alojamiento del extrusor. La sección de alojamiento suele desembocar en un molde, desde el cual suele salir la dispersión resultante.

Los extrusores tienden a comprender al menos un eje rotativo. Como alternativa, pueden comprender dos o hasta seis ejes rotativos, los cuales pueden rotar en el mismo sentido o en sentidos opuestos. Puede haber elementos de procesamiento interconectados dispuestos en los ejes rotativos adyacentes.

En este contexto, cada uno de los ejes puede comprender diversos elementos de procesamiento en una disposición axial consecutiva, que pueden definir la sección a través de la cual se introducen los ingredientes, la sección a través de la cual se obtiene el producto, al menos una sección donde puede llevarse a cabo la mezcla y una sección de descarga. La sección a través de la cual se introducen los ingredientes y la sección a través de la cual se obtiene el producto tienden a localizarse en la porción anterior del extrusor, cerca de la tolva, al menos una sección donde puede llevarse a cabo la mezcla suele estar localizada detrás de la sección a través de la cual se introducen los ingredientes, y la sección de descarga tiende a estar localizada hacia el extremo posterior del extrusor, cerca de la abertura de descarga correspondiente. El término "posterior", como se usa en la presente, hace referencia a la localización hasta donde se dirige el material a través del extrusor.

Los elementos de procesamiento que se encuentran en la sección a través de la cual se introducen los ingredientes, en la sección a través de la cual se obtiene el producto y en la sección de descarga pueden estar compuestos por elementos con forma de tornillos. Preferiblemente, estos elementos con forma de tornillos forman un tornillo sin fin que está orientado de manera uniforme hacia la sección a través de la cual se introducen los ingredientes, con lo que evidentemente puede facilitarse la introducción de los ingredientes en forma de polvo en el extrusor y su transporte hasta el extremo posterior.

En al menos una sección donde puede llevarse a cabo la mezcla, el material que se desea procesar se homogeniza por medios apropiados, para lo cual puede haber elementos del tipo de los álabes o bloques de mezcla presentes. Estos bloques de mezcla pueden tomar la forma de levas dispuestas en un ángulo apropiado, que pueden presentar caras perpendiculares a la dirección en la que fluyen los ingredientes a través del extrusor. Como alternativa, al menos una sección donde puede llevarse a cabo la mezcla puede comprender uno o más elementos de procesamiento adicionales que también pueden ser útiles para realizar la mezcla de los ingredientes, y que por ejemplo, pueden tomar la forma de tornillos, lo que evidentemente implica que los elementos tienen el aspecto de un tornillo, pero que ha sido modificado para posibilitar el transporte de los ingredientes a través del extrusor. Estos elementos pueden girar en el sentido positivo u horario o en el sentido negativo u antihorario, aunque también se contempla la posibilidad de que haya una combinación de elementos que giren en los dos sentidos. Un elemento de mezcla preferido podrá tomar la forma de un tornillo, que podrá estar compuesto por diversas porciones anulares concéntricas y por ranuras continuas que solamente estarán interrumpidas por las porciones anulares. Ventajosamente, el elemento de mezcla podrá comprender porciones en forma de tornillos entre las porciones anulares, en una disposición tal que pueda producirse un incremento en la presión que sea útil para transportar los ingredientes a través del espacio anular que pueda haber entre la sección de alojamiento y las porciones anulares del extrusor.

El eje del extrusor también podrá comprender una o más secciones que giren en sentidos contrarios, que preferiblemente podrán estar localizadas después de la última sección donde pueda realizarse la mezcla. Estas secciones podrán comprender otros elementos con forma de tornillos que presenten disposiciones diferentes de las que se han definido, que una vez más sean útiles para seguir transportando los ingredientes a través del extrusor, en presencia de otras modificaciones o en ausencia de ellas. También es posible que los ingredientes sean transportados en una dirección opuesta a la dirección habitual, con el propósito de generar un incremento en la presión y obtener el grado de mezcla y/o de homogenización deseado. En otras palabras, las una o más secciones que giren en sentidos contrarios podrán ser útiles para modificar el flujo de los ingredientes en el extrusor, por lo que también podrán conocerse como elementos apropiados para ejercer una presión negativa.

Las sustancias que se introducen en el extrusor se funden para homogenizarlas y para dispersar el agente activo en la matriz de manera eficiente, o preferiblemente para disolverlo. Según se ha indicado, el término "fusión" hace referencia a la transición desde un estado sólido hasta un estado líquido, lo que también comprende la transición desde un estado vidrioso hasta un estado gomoso, donde es posible que uno de los componentes de la combinación se incrusta de manera homogénea en los otros. La fusión suele estar basada en la aplicación de suficiente calor para superar el punto de fusión del componente que se desea fundir, que en este caso ha de ser un polímero. En el contexto de la presente invención, la temperatura máxima que puede aplicarse para llevar a cabo la fusión se encuentra en el intervalo de entre 50 a 260°C, por ejemplo, entre 100 a 190°C, y preferiblemente no es superior a 160°C, por ejemplo, no es superior a 140°C o no es superior a 120°C. En cualquier caso, la temperatura que se aplique para llevar a cabo la fusión de un producto disperso sólido determinado dependerá de la composición de la mezcla que se desee fundir y extruir. En otras palabras, podrá depender de la cantidad del agente activo que haya en el producto y de su punto de fusión. Al menos parte de la mezcla podrá plastificarse a la temperatura que se alcance. En particular, se alcanzará una temperatura que no dé como resultado la descomposición de ninguno de los componentes de la mezcla que se desee fundir y extruir.

La temperatura de transición al vidrio y la viscosidad de la mezcla que se desee fundir y extruir podrán ajustarse mediante la adición de polímeros termoplásticos apropiados, que por ejemplo, podrán caracterizarse por una temperatura de transición al vidrio elevada, como es el caso de las polivinilpirrolidonas, las hidroxialquilcelulosas o los hidroxialquilalmidones. También podrán ajustarse plastificadores como el propilenglicol o el polietilenglicol 400 para obtener una temperatura de transición al vidrio más baja.

La sección de alojamiento del extrusor podrá calentarse para fundir la mezcla de sustancias que se desee introducir en él. Ha de apreciarse que las temperaturas de trabajo eventualmente serán determinadas en función del tipo de extrusor que se use o de la configuración que se seleccione para la operación. Una parte de la energía que se use para fundir, combinar o disolver los componentes en el extrusor podrá proveerse mediante el uso de elementos de calentamiento apropiados, aunque la aplicación de fricción y presión sobre los ingredientes en el también podrá ser útil para introducir una energia sustancial en la mezcla que comprenda los ingredientes que se hayan introducido y para contribuir a la formación de una mezcla más homogénea.

Con el objeto de obtener una distribución homogénea y un grado de dispersión suficiente del agente activo, la mezcla fundida podrá mantenerse en la sección de alojamiento caliente del extrusor durante un período de tiempo apropiado.

La fracción extruida que se obtenga a partir del extrusor podrá tener una consistencia entre pastosa y viscosa. Antes de permitir que la fracción extruida se solidifique, podrá dársele cualquier forma que se desee, lo cual podrá realizarse con dos moldes rotativos que presenten cavidades correspondientes. De esta manera, podrán elaborarse tabletas con diversas formas. Si los moldes no presentan cavidades, pueden obtenerse películas. Como alternativa, a la fracción extruida puede dársele la forma deseada por medio de un procedimiento de moldeo por inyección. Aun otra posibilidad puede estar relacionada con la realización de una extrusión de perfil con la fracción extruida, que puede estar seguida por el corte en trozos del producto, antes de la solidificación (en cuyo caso el corte se conoce como un corte caliente) o después de ella (en cuyo caso el corte se conoce como un corte frío).

Opcionalmente, el producto disperso sólido que se obtiene como resultado de la fusión y la extrusión puede triturarse o molerse hasta obtener gránulos, los cuales posteriormente pueden compactarse. En este contexto, la compactación es un proceso en el cual se somete un conjunto de gránulos con una masa determinada a una presión elevada, de manera tal de obtener un producto compacto y poco poroso, por ejemplo, una tableta. Para este propósito, puede recurrirse al uso de una prensa para tabletas, que por ejemplo, puede comprender un molde de acero en dos placas móviles.

Como alternativa, el producto disperso sólido puede obtenerse disolviendo al menos un agente activo que comprende al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de oxígeno o a un átomo de nitrógeno, al menos un modificador del pH farmacéuticamente aceptable y al menos un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de poliviniio y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable en un solvente apropiado, para luego eliminar el solvente. En este contexto, un solvente apropiado puede ser un solvente orgánico, como el etanol, el isopropanol, el n-butanol, el isobutanol, el acetato de etilo, la acetona o la dimetilformamida. Para eliminar el solvente, puede recurrirse a cualquier método apropiado, que puede estar basado en un procedimiento de secado, como es el caso del secado por aspersión, el secado en un lecho fluido, el secado por compresión, el secado a una temperatura supercrítica, la liofilización, el secado al vacío o la evaporación.

En el contexto de una administración oral, las formulaciones de acuerdo con la presente invención pueden tomar la forma de cualquier forma de dosificación apropiada, como es el caso de los gránulos, las cápsulas, los pellets, los polvos o las tabletas.

Los gránulos pueden estar compuestos por partículas sólidas pequeñas que pueden obtenerse a partir de formulaciones de acuerdo con la presente invención, cada una de las cuales puede definirse a su vez como una aglomeración de partículas de polvo. En el procedimiento de compactación en el que se obtienen los gránulos, preferiblemente se usa un lubricante, como es el caso del polietilenglicol (que por ejemplo, puede tener un peso molecular de entre 1,000 y 6,000), el estearato de magnesio, el estearato de calcio o el estearil fumarato de sodio, entre otros. La administración puede realizarse en una sola ocasión, por ejemplo, si se usan gránulos envasados en una bolsa pequeña (un saché), una bolsa de papel o una botella pequeña, o en más de una ocasión, para lo cual han de usarse otras formas apropiadas. Sin embargo, los fármacos no suelen usarse en forma de gránulos, sino que éstos tienden a usarse como intermediarios en la manufactura de otras formas, como es el caso de las tabletas, las cápsulas de gelatina dura, otras formas de administración inmediata o las suspensiones de uso oral, que pueden ser el resultado de la disolución de los gránulos en agua.

Cuando las formulaciones de acuerdo con la presente invención toman la forma de cápsulas, éstas suelen comprender dos partes con paredes duras que encierran un núcleo más blando, cuya forma y tamaño pueden variar. También es posible que las formulaciones de acuerdo con la presente invención se introduzcan o se incrustan en una matriz compuesta por un polímero apropiado, de manera tal de obtener microcápsulas o microesférulas. Las cápsulas blandas o duras suelen estar compuestas principalmente por gelatina, y las cápsulas duras en particular también tienden a comprender sustancias apropiadas para que tenga lugar una reacción de plastificación, entre las que puede mencionarse el glicerol y el sorbitol. Más aun, las cápsulas de gelatina duras pueden usarse para alojar aquellas formulaciones de acuerdo con la presente invención que se caracterizan por una consistencia sólida, como es el caso de aquellas que inicialmente toman la forma de gránulos, polvos o pellets. Las cápsulas de gelatina blandas pueden resultar particularmente apropiadas para alojar aquellas formulaciones de acuerdo con la presente invención que se caracterizan por una consistencia semisólida, o incluso aquellas formulaciones de acuerdo con la presente invención que se caracterizan por una consistencia líquida y viscosa.

Cuando se dice que las formulaciones de acuerdo con la presente invención toman la forma de pellets, esto implica que toman la forma de gránulos cuyo diámetro varía entre aproximadamente 0.5 a 2 mm. En este contexto, la distribución del valor del diámetro suele ser estrecha, preferiblemente se encuentra en el intervalo de entre 0.8 a 1.2 mm, y los pellets preferiblemente son redondos.

Las tabletas son preparaciones sólidas que resultan particularmente apropiadas para una administración por vía oral. El término "administración por vía oral", como se usa en la presente, es sinónimo de los términos "administración por vía peroral" y "administración por ingestión", y en cualquier caso hacer referencia a una forma de administración que da como resultado la absorción o la acción del agente activo en cuestión en el tracto gastrointestinal. Entre los ejemplos de formas apropiadas para una administración por vía oral, pueden mencionarse las tabletas recubiertas, las tabletas con capas, las tabletas con láminas, las tabletas desde las cuales el agente activo puede liberarse con una modalidad modificada, las tabletas que comprenden matrices, las tabletas efervescentes, las tabletas masticables y las pildoras. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención suelen comprender al menos una parte de los excipientes que son necesarios para elaborarlas, como es el caso de los aglutinantes, los rellenos, los deslizantes, los lubricantes o los desintegrantes. De ser necesario las formulaciones de acuerdo con la presente invención que toman la forma de tabletas también pueden comprender otros excipientes apropiados, entre los que pueden mencionarse aquellos excipientes que son útiles precisamente para elaborar las tabletas, como es el caso de los lubricantes o los deslizantes. Entre los ejemplos particulares de excipientes que puede haber en las tabletas de acuerdo con la presente invención, puede mencionarse el talco, la silicona, las grasas animales y las grasas vegetales, especialmente las grasas vegetales hidrogenadas o las grasas vegetales que son sólidas a temperatura ambiente. Evidentemente, las tabletas recubiertas también comprenderán materiales que sean útiles para proporcionar los recubrimientos, como es el caso de los agentes que son apropiados para generar películas y los agentes que son útiles coadyuvantes para el proceso de recubrimiento propiamente dicho. Las tabletas de acuerdo con la presente invención preferiblemente toman la forma de tabletas recubiertas con azúcar o de tabletas recubiertas con películas.

Los polvos son formas sólidas finamente dispersas que también pueden elaborarse a partir de las formulaciones de acuerdo con la presente invención. Suelen estar compuestos por partículas de menos de 1 mm. Las consideraciones restantes relacionadas con los polvos han de ser similares a las que se han aplicado para los gránulos.

Los productos dispersos sólidos que se describen en la presente suelen caracterizarse por una tasa de dispersión más bien elevada de los agentes activos en los medios acuosos, particularmente en comparación con aquellas dispersiones que no comprenden uno o más modificadores del pH. La liberación de los agentes activos desde los productos dispersos sólidos puede determinarse de acuerdo con lo que se describe en el capítulo correspondiente a la disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 33, 2010), es decir, el capítulo 11. En este contexto, puede usarse el aparato de acuerdo con la USP 2 (que comprende álabes) y 500 mi de un medio de disolución apropiado, a una temperatura de 37°C y con agitación a una velocidad de 50 rpm. Los agentes activos ya disueltos pueden detectarse por medio de una HPLC o un procedimiento fotométrico con radiación UV/visible.

La invención se ilustra con mayor detalle a través de los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplo 1. Preparación de productos dispersos sólidos mediante el uso de un aparato de DSC (caloría de barrido diferencial) Se pesó la cantidad apropiada de un agente activo determinado (ácido fenofíbrico o naproxeno), de un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable (Soluplus®) y de un modificador del pH farmacéuticamente aceptable (citrato de trisodio, carbonato de sodio, óxido de magnesio o ácido cítrico) y se colocó en un recipiente apropiado para alojar muestras, de manera tal de obtener muestras caracterizadas por un peso total de aproximadamente 200 mg. Después de agregar entre aproximadamente 0.50 a aproximadamente 0.75 mi de tetrahidrofuranio, cada una de las muestras se agitó durante 2 horas. Se aplicaron unas pocas gotas de agua desionizada sobre las muestras que comprendían carbonato de sodio o citrato de trisodio para facilitar la disolución del modificador del pH. Luego se evaporaron las muestras ya desecadas al vacío, a temperatura ambiente, de modo tal de obtener películas dispersas sólidas. Se recolectaron porciones de aproximadamente 70 mg de cada una de las películas dispersas sólidas, se las colocó en una plancha de aluminio apropiada para poner en práctica una DSC de 160 µ? y se llevó a cabo un calentamiento hasta alcanzar una temperatura de 154°C, con una velocidad de calentamiento de 3°C/minutos. De esta manera, se obtuvieron películas dispersas sólidas con una forma cilindrica.

Ejemplo 2. Preparación de productos dispersos sólidos por medio de una fusión combinada con una extrusión a una temperatura elevada Se pesó la cantidad apropiada para cada muestra de un agente activo determinado (ácido fenofíbrico o naproxeno), de un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable (Soluplus®, de BASF AG, Ludwigshafen, Alemania) y de un modificador del pH farmacéuticamente aceptable (citrato de trisodio, carbonato de sodio, óxido de magnesio o ácido cítrico) y se combinó con 1% en peso de Aerosil. Las mezclas resultantes se sometieron a un procesamiento que estuvo basado en una reacción de fusión combinada con una extrusión a una temperatura elevada, mediante el uso de un extrusor que presentó una temperatura Z1 de 110°C, una temperatura Z2 de 170°C y una temperatura Z3 de 170°C.

Ejemplo 3. Capacidad de dispersión de diversos productos dispersos sólidos Se prepararon diversos productos dispersos sólidos con ácido fenofíbrico y Soluplus®, con la adición de citrato de trisodio como modificador del pH o sin él. La composición de los productos dispersos sólidos que se obtuvieron se detalla en la Tabla 1. La capacidad de dispersión de estos productos dispersos sólidos se determinó en agua desionizada a temperatura ambiente.

Tabla 1. Composición de los productos dispersos sólidos Si bien los productos No. 1 y No. 2 se dispersaron por completo después de 4 horas y después de 0.5 horas, respectivamente, el producto de referencia todavía no se había dispersado después de 24 horas.

Ejemplo 4. Liberación de los fármacos desde diversos productos dispersos sólidos Se prepararon diversos productos dispersos con ácido fenofíbrico o naproxeno y Soluplus®, con la adición de un modificador del pH que se seleccionó entre el ácido cítrico, el carbonato de sodio y el óxido de magnesio o sin él. Se tomó una muestra cilindrica de 70 mg de cada uno de los productos dispersos sólidos resultantes y se colocó en un recipiente que comprendía 75 mi de agua desionizada o de un amortiguador a base de fosfato (con un pH de 6.8). El recipiente fue centrifugado en un dispositivo Heidolph, a una velocidad de 250 rpm y a una temperatura de 37°C. A intervalos de tiempo regulares, se tomó una muestra de 500 µ? de cada solución, se diluyó con metanol y se analizó la cantidad del fármaco diluida que contenía, sobre la base de una espectroscopia UV que se llevó a cabo en un aparato Shimadzu 1800, operado con radiación UV/visible.

En todas las muestras que comprendieron un modificador del pH, se observó que el fármaco se liberó a una velocidad mayor que en las muestras que no comprendieron modificadores del pH (ver Figuras 1 - 8).

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación que comprende un producto disperso sólido que comprende: (a) un agente activo que comprende al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno y una unidad como donante de protones, (b) un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable y (c) un modificador del pH farmacéuticamente aceptable, en donde el agente activo se selecciona entre los agentes activos farmacéuticamente, los agentes activos cosméticamente y los suplementos nutritivos y es un compuesto con una solubilidad en agua, a una temperatura de 25°C y un pH de 7.0, de 0.01 g/100 mi o menos.

2. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo comprende al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno.

3. La formulación de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la unidad como donante de enlaces de hidrógeno se selecciona entre los grupos amino primario, amino secundario, hidroxilo, carbamoilo, tiocarbamoilo, sulfamoilo, sulfinamoilo y ureido.

4. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo comprende al menos una unidad como donante de protones.

5. La formulación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la unidad como donante de protones se selecciona entre las unidades ácidas orgánicas y las unidades ácidas que comprenden grupos CH.

6. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde el agente activo no tiene un carácter iónico.

7. La formulación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente activo se selecciona entre el ácido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanoico, el ácido 2-{4-[(4-clorofenil)carbonil]fenoxi}-2-metilpropanoico y el ácido (2S)-2-(6-metoxin afta len-2-il)p ropa no ico.

8. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en donde el copolímero injertado comprende: (i) de 10 a 50% en peso de unidades de poli(alquilenglicol), (ii) de 30 a 80% en peso de unidades de N-vinillactama, y (iii) de 10 a 50% en peso de unidades de acetato de vinilo.

9. La formulación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las unidades de N-vinillactama son unidades de N-vinilcaprolactama.

10. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en donde el modificador del pH es un modificador del pH alcalino.

11. La formulación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el modificador del pH alcalino se selecciona entre las sales básicas de los ácidos orgánicos o de los ácidos inorgánicos, los aminoácidos básicos, los óxidos metálicos y los hidróxidos metálicos.

12. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en donde el modificador del pH es un modificador del pH ácido.

13. La formulación de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el modificador del pH ácido se selecciona entre los ácidos carboxílicos monobásicos, dibásicos o polibásicos, los ácidos monosulfónicos, disulfónicos o polisulfónicos y las sales ácidas de cualquiera de ellos.

14. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, en donde comprende de 0.5% a 20% en peso del modificador del pH, con relación al peso del producto disperso sólido.

15. La formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14, en donde la suma de los porcentajes en los que están presentes los componentes (a), (b) y (c) es de al menos 80% en peso, con relación al peso del producto disperso sólido.

16. Un método para producir una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15, en donde comprende combinar íntimamente un agente activo que comprende al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno o una unidad como donante de protones, un modificador del pH farmacéuticamente aceptable y un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende las siguientes etapas: (a) combinar el agente activo, el modificador del pH y el copolímero injertado; (b) calentar la combinación hasta obtener una mezcla fundida homogénea; (c) hacer pasar la mezcla fundida obtenida a través de una o más toberas; y (d) permitir que la mezcla fundida se solidifique, de manera tal de obtener un producto disperso sólido.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la etapa (b) se lleva a cabo en un extrusor y la combinación se mezcla en la sección apropiada del extrusor.

19. El uso de un modificador del pH farmacéuticamente aceptable, es en el incremento de la tasa de dispersión de un producto disperso sólido en un medio acuoso, con relación a la tasa de dispersión que podría obtenerse con un producto comparable en el mismo medio acuoso, así como en el incremento de la tasa de liberación de un agente activo desde un producto disperso sólido hasta un medio acuoso, con relación a la tasa de liberación que podría obtenerse desde un producto comparable hasta el mismo medio acuoso, en donde el agente activo comprende al menos una unidad como donante de enlaces de hidrógeno o una unidad como donante de protones, se selecciona entre los agentes activos farmacéuticamente, los agentes activos cosmetológicamente y los suplementos nutritivos y es un compuesto que presenta una solubilidad en agua, a una temperatura de 25°C y a un pH de 7.0, de 0.01 g/100 mi o menos, donde el producto disperso sólido comprende. (a) un agente activo, (b) un copolímero injertado de unidades de polivinillactama de polivinilo y polivinilacetato de poli(alquilenglicol) farmacéuticamente aceptable y (c) un modificador del pH farmacéuticamente aceptable, y en donde el producto comparable difiere del producto disperso sólido porque carece de un modificador del pH farmacéuticamente aceptable.