CN107976506B - 一种奥贝胆酸有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种分离度好、检测有关物质多、检测效率高的奥贝胆酸有关物质的检测方法。该方法可以提高奥贝胆酸相关原料和制剂产品的检测效率和检测精度,为保证药品质量和用药安全提供了方法保障。
Description
技术领域
该发明涉及药物检测领域,具体为一种奥贝胆酸有关物质的检测方法。
背景技术
奥贝胆酸(Obeticholic Acid)又名6-乙基鹅去氧胆酸,是人初级胆汁酸中鹅脱氧胆酸(CDCA)的一种新型衍生物,为法尼酯衍生物X受体(FXR)的天然配体。奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂,通过活化法尼醇X受体,间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶,因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成,用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发成功,是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物,已于2016年5月被FDA批准上市。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效、甚至对人体健康有害的物质,在药物生产过程中,杂质的主要来源包括两个方面:1、由于所用原料不纯或者原料反应过程中反应未完全,以及反应的中间产物、反应的副产物等造成药品原料中杂质的存在,被统一称为有关物质;2、由于原料生产过程中反应的溶媒、催化剂等溶剂的残留所造成的杂质。药物的杂质与药品安全性的关系是一个受多因素影响的复杂关系,通常药物中的杂质大多具有潜在的生物活性,有的甚至与药物相互作用从而影响药物的效能和安全,严重的可能产生毒性作用。药物中的所有杂质都会不同程度地影响药物的稳定和安全,因此在药物的研究、生产、贮存和临床应用等方面,必须保证药物的纯度,降低药物的杂质,才能保证药物的有效和安全。
在奥贝胆酸的合成过程中会产生多个重要的有关物质杂质,这些有关物质如果过多引入药物成品中,将会导致严重的用药安全性问题。因此,在原料药合成阶段和制剂阶段都需要对这些有关物质进行严格控制。薄层色谱法作为一种半定量方法,同时由于灵敏度受操作条件影响较大,所以有时难以满足快速、准确分析的需要。对此,有专利文献CN105294801A报道了高效液相色谱法,其采用条件为十八烷基硅烷键合硅胶柱、0.1%甲酸水溶液和乙腈为流动相、柱温为20~35℃、流动相流速为0.5~1.0ml/min、梯度洗脱方式进行分析,检测器为蒸发光散射检测器。但该方法仅能检测出奥贝胆酸样品中的部分杂质,存在杂质检测不全的现象,且一些杂质间的分离度不高,无法实现准确分析。因此寻求一种能够有效分离且尽可能多的检出奥贝胆酸中有关物质的高效液相色谱法,对于奥贝胆酸的精确质量控制具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于为解决上述技术问题,本发明提供一种分离度好、检测有关物质多、检测效率高的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其包含以下步骤:
取奥贝胆酸供试品溶液进样,按照液相色谱条件进行检测,其中所用高效液相色谱条件为:色谱柱十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相A为三氟乙酸水溶液,流动相B为三氟乙酸乙腈溶液,采用梯度方式洗脱。
本发明所提供的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述梯度洗脱程序为:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 50-60 | 40-50 |
29 | 50-60 | 40-50 |
38 | 15-20 | 80-85 |
48 | 15-20 | 80-85 |
50 | 5-10 | 90-95 |
60 | 5-10 | 90-95 |
60.01 | 50-60 | 40-50 |
65 | 50-60 | 40-50 |
其中所述梯度洗脱程序优选为:
其中所述梯度洗脱程序更优选为:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
本发明所提供的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱条件中,流动相A为0.01%-0.1%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.01%-0.1%三氟乙酸乙腈溶液;优选流动相A为0.05%-0.1%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.05%-0.1%三氟乙酸乙腈溶液;优选流动相A为0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.05%三氟乙酸乙腈溶液。
本发明所提供的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱条件中,色谱柱柱温为30-45℃;优选色谱柱柱温为40℃-45℃;最优选40℃。
本发明所提供的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱条件中,流动相流速为0.5-1.5ml/min;优选流动相流速为1.0ml/min。
本发明所提供的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱条件中,样品进样量为10-30μl;优选样品进样量为20μl。
本发明所提供的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱条件中,所用的检测器为蒸发光散射检测器(ELSD检测器)。
本发明所提供奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述供试品溶液的制备方法为取适量奥贝胆酸,精密称定,加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含10mg的溶液即得。
本发明进一步提供一种奥贝胆酸有关物质的检测方法,其包含以下步骤:
(1)供试品溶液的制备:取适量奥贝胆酸,精密称定,加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含10mg的溶液即得。
(2)色谱条件:色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相A为0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.05%三氟乙酸乙腈溶液,采用梯度方式洗脱;流动相流速为0.5-1.5ml/min,色谱柱柱温为30-45℃,样品进样量为10-30μl,采用ELSD检测器;其中,梯度洗脱程序为:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 50-60 | 40-50 |
29 | 50-60 | 40-50 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 50-60 | 40-50 |
65 | 50-60 | 40-50 |
(3)测定:吸取供试品溶液注入液相色谱仪,照高效液相色谱法测定。优选地,本发明进一步提供一种奥贝胆酸有关物质的检测方法,包含以下步骤:
(1)供试品溶液的制备:取适量奥贝胆酸,精密称定,加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含10mg的溶液即得。
(2)色谱条件:色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相A为0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.05%三氟乙酸乙腈溶液,采用梯度方式洗脱;流动相流速为1.0ml/min,色谱柱柱温为40℃,样品进样量为20μl,采用ELSD检测器;其中,梯度洗脱程序为:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
(3)测定:吸取供试品溶液注入液相色谱仪,照高效液相色谱法测定。
本申请发明人经过大量的实验研究,最终建立了可以有效检测奥贝胆酸有关物质的高效液相色谱方法。采用本发明之前所能获得的现有技术,对奥贝胆酸有关物质的分离效果有限,对于同样的样品最多可以分离出8个色谱峰,且分离度有限。但是本发明采用的分析方法对于同样的样品可以分离出10个色谱峰,且分离度更好。
附图说明
图1为对比例1中的高效液相色谱图
图2为对比例2中的高效液相色谱图
图3为试验1中的高效液相色谱图
图4为试验2中的高效液相色谱图
图5为试验3中的高效液相色谱图
图6为试验4中的高效液相色谱图
图7为试验5中的高效液相色谱图
图8为试验6中的高效液相色谱图
图9为试验7中的高效液相色谱图
图10为实施例1中的高效液相色谱图
图11为实施例2中的高效液相色谱图
图12为实施例3中的高效液相色谱图
图13为实施例4中的高效液相色谱图
图14为实施例5中的高效液相色谱图
图15为实施例6中的高效液相色谱图
图16为实施例7中的高效液相色谱图
图17为实施例8中的高效液相色谱图
图18为实施例9中的高效液相色谱图
具体实施方式
对比例1
采用专利CN105294801A公开的分析方法检测:
色谱柱:Agilent Extend-C18 5μm 4.6×250mm
柱温:30℃
流动相:流动相A-0.1%甲酸水溶液,流动相B-乙腈
流速:1.0ml/min
梯度:
进样量:10μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法只分离获得8个有关物质色谱峰。
对比例2
供应商提供的色谱条件:
色谱柱:Agilent Extend-C18 5μm 4.6×250mm
柱温:40℃
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 70 | 30 |
20 | 40 | 60 |
25 | 5 | 95 |
45 | 5 | 95 |
45.01 | 70 | 30 |
50 | 70 | 30 |
进样量:20μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法只分离获得8个有关物质色谱峰。
色谱条件对于检测结果的影响
试验1
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
流速:1ml/min,柱温:40℃,进样量:20μl
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液;流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液。梯度条件如下:
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的7种成分。
试验2
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
流速:1ml/min,柱温:40℃,进样量:20μl
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液;流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液。梯度条件如下:
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的8种成分。
试验3
色谱柱:Inertsil ODS-3 4.6×250mm 5μm
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液;流动相B-甲醇:乙腈=1:1,梯度条件如下:
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的8种成分。
试验4
色谱柱:Inertsil ODS-3 4.6×250mm 5μm
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液;流动相B-甲醇:乙腈=1:1,梯度条件如下:
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的8种成分。
试验5
色谱柱:Waters symmetry C18 5μm 4.6×250mm
流速:1ml/min,柱温:40℃,进样量:20μl
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液;流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液。梯度条件如下:
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的8种成分。
试验6
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
流速:1ml/min,柱温:40℃,进样量:20μl
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液;流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液。梯度条件如下:
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的8种成分,但分离度较差。
试验7
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
流速:1ml/min,柱温:40℃,进样量:20μl
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液;流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液。梯度条件如下:
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的5种成分,且分离度较差。
具体实施方式
实施例1
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:30℃
流动相:流动相A-0.01%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.01%三氟乙酸乙腈溶液
流速:0.5ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
进样量:10μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的8种成分。
实施例2
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:35℃
流动相:流动相A-0.01%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.01%三氟乙酸乙腈溶液
流速:0.8ml/min
梯度:
进样量:10μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的9种成分。
实施例3
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:40℃
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的10种成分,且分离度良好。
实施例4
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:45℃
流动相:流动相A-0.1%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.1%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1.0ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
进样量:20μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的10种成分,且分离度良好。
实施例5
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:40℃
流动相:流动相A-0.1%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.1%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1.5ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
进样量:30μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的10种成分,且分离度良好。
实施例6
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:40℃
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1.0ml/min
梯度:
进样量:20μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的10种成分,且分离度良好。
实施例7
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:40℃
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1.0ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 55 | 45 |
29 | 55 | 45 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 55 | 45 |
65 | 55 | 45 |
进样量:20μL
检测器:ELSD
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的10种成分,且分离度良好。
实施例8
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:30℃
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的10种成分,且分离度良好。
实施例9
色谱柱:Agilent poroshell 120 SB-C18 2.7μm 4.6×150mm
柱温:45℃
流动相:流动相A-0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B-0.05%三氟乙酸乙腈溶液
流速:1ml/min
梯度:
时间(min) | 流动相A(%) | 流动相B(%) |
0 | 60 | 40 |
29 | 60 | 40 |
38 | 15 | 85 |
48 | 15 | 85 |
50 | 5 | 95 |
60 | 5 | 95 |
60.01 | 60 | 40 |
65 | 60 | 40 |
检测:取供试品溶液进样分析。
实验结果:该方法能分离供试品溶液中的10种成分,且分离度良好。
Claims (13)
1.一种奥贝胆酸有关物质的检测方法,其包含以下步骤:取奥贝胆酸供试品溶液进样,按照高效液相色谱条件进行检测,其中所述高效液相色谱测定条件为:色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相A为0.05%-0.1%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.05%-0.1%三氟乙酸乙腈溶液,采用梯度洗脱方式,
其中所述梯度洗脱程序为:
。
2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述梯度洗脱程序为:
。
3.根据权利要求2所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,流动相A为0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.05%三氟乙酸乙腈溶液。
4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,色谱柱柱温为30-45℃。
5.根据权利要求4所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,色谱柱柱温为40℃-45℃。
6.根据权利要求5所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,色谱柱柱温为40℃。
7.根据权利要求1所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,流动相流速为0.5-1.5ml/min。
8.根据权利要求7所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,流动相流速为1.0ml/min。
9.根据权利要求1所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,样品进样量为10-30μl。
10.根据权利要求9所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,样品进样量为20μl。
11.根据权利要求1所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述高效液相色谱测定条件中,所用的检测器为蒸发光散射检测器。
12.根据权利要求1所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其中所述供试品溶液的制备方法为取适量奥贝胆酸,精密称定,加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含10mg的溶液。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的奥贝胆酸有关物质的检测方法,其包含以下步骤:
(1)供试品溶液的制备:取适量奥贝胆酸,精密称定,加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含10mg的溶液即得;
(2)色谱条件:色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相A为0.05%三氟乙酸水溶液,流动相B为0.05%三氟乙酸乙腈溶液,采用梯度方式洗脱;流动相流速为1.0ml/min,色谱柱柱温为40℃,样品进样量为20μl,采用蒸发光散射检测器;其中,梯度洗脱程序为:
(3)测定:吸取供试品溶液注入液相色谱仪,照高效液相色谱法测定。
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熊胆粉提取物中熊去氧胆酸和鹅去氧胆酸的HPLC-ELSD测定;李丽敏 等;《中国医药工业杂志》;20091231;第40卷;39-40、51页 * |
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